KR810000599B1 - Process for preparing heterocyclic derivatives - Google Patents

Abstract

A process for manufacturing heterocyclic derivatives (I) used for effective antihistamines and antacids is described. Guanidine derivatives (1; X = S or NH: Y = O or S; m = 0-4: n = 1-4; R1 = H, halogen or C1-6 alkyl; R2 = H, C1-10 alkyl or C1-6 alkaloyl; A = 3,4-dioxocyclobutene-1,2-diol; B = C1-6 alkoxy) are prepared by reacting compound(II) and B-H compound.

Description

헤테로사이클 유도체의 제법Preparation of Heterocycle Derivatives

본 발명은 히스타민 H-2 길항제이며, 위산 분비를 억제하는 다음 일반식(1)의 구아니딘 유도체의 제조방법에 관한 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing a guanidine derivative of the following general formula (1), which is a histamine H-2 antagonist and inhibits gastric acid secretion.

동물체내에서 자연적으로 생기는 생리학적으로 유효 화합물인 히스타민은 활동과전중에 최소한 두개의 개개 분리 형태인 어떤 특별한 수용체와 결합할 수 있다고 주장되고 있다.It is claimed that histamine, a physiologically effective compound that occurs naturally in animals, can bind to any particular receptor, at least two separate forms, during activity.

그 첫째는 H-1 수용액(Ash and schild, Brit.J. Pharmac., 1966, 27, 427)로 명명되었으며, 이 수용체에서 히스타민의 작용은 메피라민과 같은 ＂항히스타민＂약제에 의하여 차단된다. 제2의 히스타민 수용체는 H-2수용체(Blck과 그의 동료 Nature, 1972, 236, 385)로 명명되었으며, 시메티딘과 같은 약제에 의하여 차단된다. H-2수용체에서 히스타민 작용의 하나는 위산분비의 억제이며, 따라서 이 능력을 가진 화합물은 위산도에 의하여 야기되었거나 악화된 소화기궤양 및 기타의 상태를 치료하는데 유용하다고 알려져 있다.The first was named H-1 aqueous solution (Ash and schild, Brit. J. Pharmac., 1966, 27, 427), and the action of histamine at this receptor is blocked by antihistamines such as mepyramine. The second histamine receptor was named H-2 receptor (Blck and his colleagues Nature, 1972, 236, 385) and is blocked by drugs such as cimetidine. One of the histamine actions in the H-2 receptor is inhibition of gastric acid secretion, and therefore compounds with this ability are known to be useful in treating gastrointestinal ulcers and other conditions caused or worsened by gastric acidity.

영국특허 제1,338,169호 및 제1,397,436호에는 4-위치에 측쇄를 가진 이미다졸 및 티아졸인 히스타민 H-2수용체 길항제가 기술되어 있으며, 그 말단에는 예컨대 우레아, 티오우레아, 구아니딘 또는 N-시아노구아니딘이 부착되어 있다. 만약 임의로 치환된 구아니디노기가 그와 같은 화합물의 2-위치에 삽입되어 있는 경우, 효과적인 히스타민 H-2수용체 길항제가 제조됨을 알았다.British Patent Nos. 1,338,169 and 1,397,436 describe histamine H-2 receptor antagonists, which are imidazoles and thiazoles having side chains at the 4-position, and at their ends, for example, urea, thiourea, guanidine or N-cyanoguanidine Attached. If an optionally substituted guanidino group is inserted at the 2-position of such a compound, it has been found that an effective histamine H-2 receptor antagonist is prepared.

본 발명에 따라 다음 일반식(1)의 구아니딘 유도체가 제공된다.According to the present invention there is provided a guanidine derivative of the following general formula (1).

식중, X는 황원자 또는 NH기이고, Y는 산소 또는 황원자, 직접결합, 메틸렌 또는 설피닐기 또는 시스 또는 트란스-비닐렌기이며, m은 0-4의 정수, n는 1-4의 정수(단, Y가 황 또는 산소원자 또는 설피닐기일때)이고 m은 1-4의 정수(단, Y가 산소원자 또는 설피닐기 일때)이며, n은 2-4의 정수이고, R¹은 수소 또는 할로겐원자 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며, R²는 수소원자, 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알카노일기, 또는 7-11개의 탄소원자를 갖는 아로일기이고, A는 3,4-디옥소싸이클로부텐-1,2-디일기, 또는 Z가 산소 또는 황원자 또는 일반식 NCN, HNO₂, CHON₂, NCONH₂, C(CN)₂, NCOR³, NSO₂R³또는 NR⁴인 일반식 C=Z의 기인바,Wherein X is a sulfur atom or NH group, Y is an oxygen or sulfur atom, a direct bond, a methylene or sulfinyl group or a cis or trans-vinylene group, m is an integer of 0-4, n is an integer of 1-4 Y is sulfur or an oxygen atom or sulfinyl group, m is an integer of 1-4 (where Y is an oxygen atom or sulfinyl group), n is an integer of 2-4, R ¹ is hydrogen or a halogen atom Or an alkyl group having 1-6 carbon atoms, R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1-10 carbon atoms, an alkanoyl group having 1-6 carbon atoms, or an aroyl group having 7-11 carbon atoms, A Is a 3,4-dioxocyclobutene-1,2-diyl group, or Z is an oxygen or sulfur atom or a general formula NCN, HNO ₂ , CHON ₂ , NCONH ₂ , C (CN) ₂ , NCOR ³ , NSO ₂ R ³ Or a group of general formula C = Z of NR ⁴ ,

식중, R³는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 6-12개의 탄소원자를 갖는 아릴기이며, R⁴는 수소원자 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.Wherein, R ³ is an aryl group having from 6 to 12 carbon atoms or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, R ⁴ is an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a hydrogen atom.

B는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오기 또는 일반식 NR⁵R⁶;B is an alkoxy or alkylthio group having 1-6 carbon atoms or general formula NR ⁵ R ⁶ ;

식중, R⁵및 R⁶는 같거나 상이하며, 수소원자, 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬리, 이중결합이 최소한 하나의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 3-10개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 산소원자가 최소한 2개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리되는 2-6개의 탄소원자를 갖는(제1하이드록시)알킬기, 산소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 3-10개의 탄소원자를 갖는 알콕시 알킬기, 질소원자가 최소한 2개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리되는 3-10개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노 알킬기, 또는 질소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 디알킬아미노알킬기이다.Wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different, hydrogen atom, alkyl having 1-10 carbon atoms, 3-10 having double bond separated from nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least one carbon atom Alkenyl groups having carbon atoms, oxygen groups having 2-6 carbon atoms (first hydroxy) separated from nitrogen atoms of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms, oxygen atoms having at least two carbon atoms ^An alkoxy alkyl group having 3-10 carbon atoms separated from the nitrogen atom of ⁵ R ⁶ , an alkylamino alkyl group having 3-10 carbon atoms wherein the nitrogen atom is separated from the nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms, or The nitrogen atom is a dialkylaminoalkyl group separated from the nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms.

상술한 일반식(1) 및 본 명세서를 통하여 양측쇄에 있는 2중 결합이 특별한 위치에 삽입되어 있음에도 불구하고, 여러가지 다른 호변이성형(tautomeric form)이 가능하며, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제조 방법의 관점에서 그 범위내에 그와 같은 호변이성형이 포함됨은 물론이다.Although the above-described general formula (1) and the double bonds in both side chains are inserted at special positions through the specification, various other tautomeric forms are possible, and the present invention provides a compound of the present invention and It is to be understood that such tautomerism is included within the scope of the production method.

R¹이 할로겐 또는 알킬기일때 R¹에 대한 특별한 값은 브롬원자 또는 메틸기이다.When R ¹ is a halogen or alkyl group, the particular value for R ¹ is a bromine atom or a methyl group.

R²가 알킬, 알카노일 또는 아로일기일때 R²에 대한 특별한 값은 메틸, n-부틸, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일기이다.Particular values for R ² when R ² is an alkyl, alkanoyl or aroyl group are methyl, n-butyl, acetyl, propionyl or benzoyl groups.

R³에 대한 특별한 값은 메틸 또는 P-톨릴기이다.Particular values for R ³ are methyl or P-tolyl groups.

R⁴에 대한 특별한 값은 메틸기이다.A special value for R ⁴ is the methyl group.

B가 알콕시 또는 알킬티오기일때 B에 대한 특별한 값은 메톡시, 에톡시 또는 메틸티오기이다.When B is an alkoxy or alkylthio group, the particular value for B is a methoxy, ethoxy or methylthio group.

R⁵또는 R⁶가 알킬, 알케닐, 사이클로알킬(제1하이드록시)알킬, 알콕시알킬 또느 디알킬아미노알킬기 일때 R⁵또는 R⁶에 대한 특별한 값은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-헥실, 알릴, 사이클로헥실, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸 또는 2-디에틸아미노에틸기이다.When R ⁵ or R ⁶ is an alkyl, alkenyl, cycloalkyl (primary hydroxy) alkyl, alkoxyalkyl or dialkylaminoalkyl group the particular values for R ⁵ or R ⁶ are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl and n-hexyl, allyl, cyclohexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-methoxyethyl or 2-diethylaminoethyl group.

다음은 일반식(1)이 구아니딘 유도체의 8가지 바람직한 특징이며, 이들 8가지 특징중의 어느 하나가 단독으로 또는 결합하여 상술한 일반식(1)의 구아니딘 유도체의 다른 일반적 특징과 결합하는 경우, 상술한 일반적 정의내에 속하는 화합물의 바람직한 종속-기가 얻어진다.The following are eight preferred features of the guanidine derivatives of formula (1), and any one of these eight features, alone or in combination with other general features of the guanidine derivatives of formula (1), Preferred dependent-groups of compounds which fall within the above general definition are obtained.

1. X는 황원자X is the sulfur atom

2. R¹은 수소원자2. R ¹ is hydrogen atom

3. R²수소원자 또는 알킬기3. R ² hydrogen atom or alkyl group

4. B는 R⁶가 수소원자인 일반식 NR⁵R⁶의 기4. B is a group of the general formula NR ⁵ R ⁶ in which R ⁶ is a hydrogen atom.

5. B는 알콕시 또는 알킬티오기5. B is an alkoxy or alkylthio group

6. A는 3,4-디옥소사이클로부렌-1,2-디일기 또는 일반식 C=Z의 기(Z는 산소 또는 황원자 또는 일반식 NCN, HNO₂또는 CHNO₂의 기이다)6. A is a 3,4-dioxocycloburene-1,2-diyl group or a group of the general formula C = Z (Z is an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NCN, HNO ₂ or CHNO ₂ )

7. Y는 황원자, m은 1, n=2, 또는 Y는 직접결합, m은 2, n는 2.7.Y is a sulfur atom, m is 1, n = 2, or Y is a direct bond, m is 2, n is 2.

8. B는 R⁵가 메틸기이고, R⁶가 수소 원자인 일반식 NR⁵R⁵의 기.8. B is a group of formula NR ⁵ R ⁵ in which R ⁵ is a methyl group and R ⁶ is a hydrogen atom.

본 발명의 방법에 의해 제조될수 있는 다음기의 화합물이 특히 바람직하다.Particular preference is given to the following compounds which can be prepared by the process of the invention.

2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-에틸구아니디노)에틸티오-메틸〕티아졸.2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-ethylguanidino) ethylthio-methyl] thiazole.

2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에틸티오-메틸〕티아졸.2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-methylguanidino) ethylthio-methyl] thiazole.

2-구아니디노-4-〔2-(2-니트로구아니디노)에틸티오 메틸〕-티아졸.2-guanidino-4- [2- (2-nitroguanidino) ethylthio methyl] -thiazole.

2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-(2-구아니디노에틸)티오메틸〕-티아졸.2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3- (2-guanidinoethyl) thiomethyl] -thiazole.

2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-(2-하이드록시에틸)구아니디노)-에틸티오메틸〕-티아졸.2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3- (2-hydroxyethyl) guanidino) -ethylthiomethyl] -thiazole.

2-구아니디노-4-〔4-(2-시아노-3-메틸구아니디노)부틸〕-티아졸.2-guanidino-4- [4- (2-cyano-3-methylguanidino) butyl] -thiazole.

2-(2-메틸구아니디노)-4-〔4-(2-시아노-3-메틸 구아니디노)-부틸〕티아졸.2- (2-methylguanidino) -4- [4- (2-cyano-3-methyl guanidino) -butyl] thiazole.

2-구아니디노-4〔4-(3-시아노-2-메틸이소우레이도)부틸〕-티아졸.2-guanidino-4 [4- (3-cyano-2-methylisoureido) butyl] -thiazole.

1-〔4-(2-구아니디노티아졸-4-일)부틸아미노〕-1-메틸-아미노-2-2-니트로에틸렌.1- [4- (2-guanidinothiazol-4-yl) butylamino] -1-methyl-amino-2-2-nitroethylene.

2-구아니디노-4〔4-(2-니트로구아니디노)부틸〕티아졸.2-guanidino-4 [4- (2-nitroguanidino) butyl] thiazole.

1-〔4-(2-구아니디노티아졸-4-일)부틸아미노〕-2-메틸-아미노싸이클로부텐-3,4-디온 및 제약적으로 허용되는 그의 산부가염.1- [4- (2-guanidinothiazol-4-yl) butylamino] -2-methyl-aminocyclobutene-3,4-dione and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.

본 발명의 방법에 의해 제조될수 있는 구아니딘 유도체의 제약적으로 허용되는 적당한 산부가염은 예컨대 염산, 불화수소산, 인산, 황산, 아세트산, 구연산 또는 말레인산으로 형성된 염이다.Pharmaceutically acceptable suitable acid addition salts of guanidine derivatives which can be prepared by the process of the invention are, for example, salts formed with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid or maleic acid.

본 발명의 방법은 다음 일반식(2)의 화합물을 일반식 B-H의 화합물을 일반식 B-H의 화합물과 반응시킴을 특징으로 한다.The method of the present invention is characterized by reacting a compound of formula (2) with a compound of formula B-H.

식중, R⁷은 치환성기이다.In formula, R <^7> is a substituent group.

본 발명의 제조방법으로 유리염기 및 산부가염 형태의 일반식(I)의 화합물을 제조하고자할때는, 유리염기 형태인 일반식(1)의 화합물을 제약적으로 허용되는 음이온을 제공하는 산과 반응시킨다.When preparing a compound of the general formula (I) in free base and acid addition salt form by the preparation method of the present invention, the compound of the general formula (1) in free base form is reacted with an acid providing a pharmaceutically acceptable anion.

상기 방법은 과잉의 B-H, 즉 과잉의 아민 R⁵R⁶NH를 물, 메탄올 또는 피리딘과 같은 희석제 또는 용매의 존재하에 임의로 사용하여 수행하거나 과잉의 알코올 R¹³OH 또는 티올 R¹³SH(R¹³은 1-6개의 탄소 원자를 알킬기)를 사용하여, 바람직하기로는 희석제나 용매로서 알콜 또는 티올의 나트륨염과 같은 염의 형태로 사용하여, 수행할 수 있다. R⁷은 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 메틸티오기와 같은 알콕시 또는 알킬티오기가 바람직하다.The process is carried out by the use of excess BH, ie excess amine R ⁵ R ⁶ NH, optionally in the presence of diluents or solvents such as water, methanol or pyridine or excess alcohol R ¹³ OH or thiol R ¹³ SH (R ¹³ 1-6 carbon atoms), preferably in the form of salts, such as sodium salts of alcohols or thiols, as diluents or solvents. R ⁷ is preferably an alkoxy or alkylthio group such as, for example, a methoxy, ethoxy or methylthio group.

본 발명은 가열, 예컨데 희석제 또는 용매의 비점까지 가열함으로서 촉진되거나 완결될수 있다.The present invention can be promoted or completed by heating, for example by heating to the boiling point of the diluent or solvent.

Y가 황 또는 산소원자일때, 일반식(3)의 중간물질은 일반식 Cl CHR'CO(CH₂)m Cl의 디클로로케톤을 다음, 일반식(18)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 다음 일반식(19)의 화합물을 D가 산소 또는 황원자인 일반식 HD-(CH₂)n-NH₂와 반응시켜 제조할 수 있다(실시예 1,2에서 예로서 기술하였다).When Y is sulfur or an oxygen atom, the intermediate of formula (3) is formed by reacting dichloroketone of formula Cl CHR'CO (CH ₂ ) m Cl with the compound of formula (18), and then a compound represented by the general formula (19) may be prepared by reacting a D number of the general formula _{HD- (CH 2) n-NH} 2 oxygen or sulfur atoms (for example, as was described in examples 1 and 2).

식중 R¹, R², X, Y, m 및 n은 상술한 바와 같다.Wherein R ¹ , R ² , X, Y, m and n are as described above.

Y가 직접결합, 메틸렌기 또는 시스 또는 트란스 비닐렌기 일때, 본 발명의 방법에 사용되는 일반식(3)의 중간 물질은 다음 일반식(20)의 브로모 케톤을 상술한 일반식(18)의 화합물과 반응시킨 다음, 프탈이미도 잔기를 가수분해하여 제조할 수 있다.(실시예 8, 9 또는 13에 예로서 기술하였다).When Y is a direct bond, methylene group or cis or transvinylene group, the intermediate of general formula (3) used in the process of the present invention is a compound of general formula (18) in which the bromo ketone of general formula (20) After reacting with the compound, phthalimido moieties can be prepared by hydrolysis (described as examples in Examples 8, 9 or 13).

Y가 시스 또는 트란스 비닐렌기일때, 일반식(20)의 중간물 질은 비티히 반응(witting reaction)에 의하여, 예컨대 일반식 BrCHR¹CO(CH₂)m CH=P(Ph)₃를 다음 일반식(21)의 알데히드와 반응(실시예 26 또는 28에 기술된 바와같이)시킨 다음 필요에 따라 이중결합을 이성화시켜 제조할 수 있다.When Y is a cis or trans vinylene group, the intermediate of formula (20) is followed by a Wittiing reaction, for example following formula BrCHR ¹ CO (CH ₂ ) m CH = P (Ph) ₃ . It can be prepared by reacting with an aldehyde of formula (21) (as described in Examples 26 or 28) and then isomerizing the double bond as needed.

R¹이 할로겐원자인 일반식(3)의 중간물질은 R¹이 수소원자인 일반식(3)의 화합물을 할로겐화하여 제조할 수 있다.The intermediate of formula (3) wherein R ¹ is a halogen atom can be prepared by halogenating the compound of formula (3) wherein R ¹ is a hydrogen atom.

본 발명의 방법에 사용되는 일반식(2)의 출발물질은 일반식(3)의 화합물을 R¹이 치환성기인 일반식 R⁷-A-R⁷의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다(실시예 1,4,9,11,13,15,16,18,20,22,23,24,26,28,30,31 또는 33).The starting material of formula (2) used in the process of the present invention can be prepared by reacting a compound of formula (3) with a compound of formula R ⁷ -AR ^{7 wherein} R ¹ is a substituent group (Example 1 , 4,9,11,13,15,16,18,20,22,23,24,26,28,30,31 or 33).

상술한 바와 같이 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 구아니딘 유도체는 히스타민 H-2길항제이며, 온혈동물의 위산분비를 억제하기 때문에 외상에 의한 스트레스궤양 및 위장출혈을 포함하여 위산도에 의하여 야기되었거나 악화된 소화성궤양 및 기타 상태의 치료에 유용하다.As described above, the guanidine derivative which can be prepared by the method of the present invention is a histamine H-2 antagonist and is caused by gastric acidity including stress ulcer and gastrointestinal bleeding due to trauma because it inhibits gastric acid secretion of warm-blooded animals. Useful for the treatment of exacerbated peptic ulcers and other conditions.

히스타민 H-2길항제 활성은 표준시험, 예컨대 기니아피그(모르모토)의 우심방을 임의로 박동시키는 히스타민-유도 양성 변시성 반응을 억제하는 일반식(1)의 화합물의 능력에 의하여 또는 개의 위점막으로 부터 얻어진 유리세포 현탁액에서 환석 AMP(포스포디에스테라제 억제제의 존재하에)의 농도에 있어 히스타민-유도 증가를 억제하는 능력에 의하여 입증될 수 있다.Histamine H-2 antagonist activity is standardized, such as by the ability of a compound of formula (1) to inhibit histamine-induced positive transmutation, which randomly beats the right atrium of guinea pigs (Mormoto) or from gastric mucosa of dogs. This can be demonstrated by the ability to inhibit histamine-induced increase in concentration of the cyclized AMP (in the presence of phosphodiesterase inhibitors) in the resulting free cell suspension.

기니아피그 우심방 시험은 다음과 같이 수행한다. 기니아피그 우심방을 산화 처리한 (95% D₂; 5% CO₂) 크랩스-한셀라이트(krebs-Hanseleit) 완충액(pH7.4)을 함유하는 자동온도조절 장치로 조절한(30℃) 조직욕(tissue bath 25ml)중에 1g 장력 (등장)에서 현탁시켰다. 조직을 2-4회 세척하면서 1시간 이상 방치하여 안정화시켰다. 각각의 수축을 스트레인 게이지 커플러(strain gauge coupler)를 통하여 힘-변위 전환기(force-displacement transducer)로 기록하였으며, 순간율은 장기 심박계로 감시하였다. 1μM 히스타민에 대한 조절반응은 조직을 3회 세척하여 방치시켜 기초율로 재평형시킨 후 얻어졌다. 15분동안 재평형 시킨후 시험 화합물을 소기하는 최종농도에 가하였다. 화합물 히스타민(1μM)을 첨가 10분후에 다시 가하여 길항제의 존재하에 히스타민에 대한 반응을 히스타민 조절반응과 비교하였다. 결과를 히스타민 조절반응의 백분율로서 나타내었다. 그 다음 H-2길항제의 명백한 해리상수를 표준 공정에 의하여 측정하였다.The guinea pig right atrium test is performed as follows. Tissue bath (30 ° C) controlled by a thermostat containing oxidized (95% D ₂ ; 5% CO ₂ ) crabs-Hanseleit buffer (pH7.4) oxidized to the guinea pig right atrium (tissue bath 25 ml) was suspended at 1 g tension (appear). Tissues were allowed to stand for at least 1 hour while washing 2-4 times to stabilize. Each contraction was recorded with a force-displacement transducer through a strain gauge coupler and the instantaneous rate was monitored by a long-term heart rate monitor. The regulatory response to 1 μM histamine was obtained after three washes of tissue and rebalancing at base rate. After equilibration for 15 minutes the test compound was added to the desired final concentration. Compound histamine (1 μM) was added again 10 minutes after the addition to compare the response to histamine to the histamine regulation in the presence of antagonists. Results are expressed as percentage of histamine regulatory response. The apparent dissociation constant of the H-2 antagonist was then measured by standard procedures.

2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-메틸구아니디노)에틸 설피닐 메틸〕티아졸(실시예 35) 이외에, 본 명세서에서 예증한 모든 화합물은 10μM의 욕조농도에서 또는 이하에서 기니아피그 심방시험에 대해 활성이 있으며, 그 이상의 유효화합물은 이 농도에서 반응의 완전 억제를 나타내었다.In addition to 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-methylguanidino) ethyl sulfinyl methyl] thiazole (Example 35), all compounds illustrated herein have a bath concentration of 10 μΜ. Active at or below the guinea pig atrial test, and more active compounds showed complete inhibition of the reaction at this concentration.

위산분비의 억제는 표준시험, 예컨데 정맥내, 위내 또는 경구적으로 투여하였을때, 예컨대 위루(

)가 있는 쥐, 고양이 또는 개에서 산성위액 분비를 억제하는 일반식(1)의 화합물의 능력에 의하여 입증될 수 있는데, 이들의 위액분비는 예컨대 펜타가 스트린 또는 히스타민과 같은 분비 촉진제의 투여에 의하여 자극된다.Inhibition of gastric acid secretion can be achieved in standardized trials, such as by intravenous, intragastric or oral administration,

Can be demonstrated by the ability of compounds of formula (1) to inhibit acidic gastric juice secretion in rats, cats or dogs), which is responsible for the administration of secretory promoters such as pentagastrin or histamine, for example. Is stimulated.

개에서의 시험은 다음과 같이 수행한다.The test in dogs is carried out as follows.

만성 위루를 가진 암컷 순종 비굴(beagle)(9-12kg)를 임의로 물만으로 철야 절식시켰다. 실험중에 개를 약간 세워놨다. 정맥투여로 본 시험 화합물을 연구한 경우, 누관은 열려있고, 30분 이상 기초분비가 없음을 확인한 후 염수(15ml/시간)에서 분비촉진제(0.5μ몰/kg/시간의 히스타민; 또는 2㎍/kg/시간의 펜타가스트린)의 연속 정맥주입을 시작했다. 위산시료를 매 15분마다 수집하였다. 각 시료의 용적을 측정하고, 1ml의 부분표본(aliguot)을 적정하여 0.1NaOH로 중화시켜 산농도를 측정하였다. 분비의 절정에 도달했을때(1-2시간), 시험화합물을 염수로하여 정맥 투여하였으며, 분비촉진제의 주입을 계속 지속시켜 2-3시간 더 위산시료를 수집하였다.Female purebred beagles (9-12 kg) with chronic gastric fistulas were fasted overnight with water only. The dog was a little upright during the experiment. When the test compound was studied by intravenous administration, the fistula was open and the basal secretion was confirmed for 30 minutes or longer, and then the secretory accelerator (0.5 μmol / kg / hour histamine in saline (15 ml / hour); or 2 µg / continuous intravenous infusion of pentagastrin (kg / hour) was started. Gastric samples were collected every 15 minutes. The volume of each sample was measured, and 1 mL aliguot was titrated and neutralized with 0.1 NaOH to determine the acid concentration. When the peak of secretion was reached (1-2 hours), the test compound was administered intravenously with saline, and the infusion of the secretagogue was continued to collect gastric acid samples for 2-3 hours.

위내 투여에 의한 시험 화합물을 조사할때, 30분이상 기초분비가 없음을 확인하고, 수중의 0.5% W/V 하이드록시 프로필 메틸 셀루로스 25ml 및 0.1% W/V ＂트윈＂80(트윈은 상표이다)을 함유한 시험 화합물을 누관투여 플러그(plug)를 통하여 위속에 주입하였다. 한시간후 누관을 다시 열고, 상술한 바와 같이 분비촉진제의 정맥주입을 즉시 시작하였다. 위산시료를 상술한 바와 같이 측정하고, 산분비의 절정 도달을 부형제로만 위내에 투여한 대조동물과 비교하였다.When examining the test compound by intragastric administration, it was confirmed that there was no basal secretion for more than 30 minutes, and 25 ml of 0.5% W / V hydroxypropyl methyl cellulose in water and 0.1% W / V Test compound was injected into the stomach via a fistula plug. After an hour, the fistula was reopened and immediate intravenous infusion of the secretagogue was initiated as described above. Gastric acid samples were measured as described above and the peak of acid secretion was compared with a control animal administered in the stomach only with excipients.

경구투여에 의한 시험화합물을 조사할때는, 물 15ml로 세척한 젤라틴 캅셀에 투여하였다. 1시간 후 누관을 열고 분비촉진제의 정맥내 주입을 즉시 시작하였다. 위산시료를 상술한 바와같이 측정하고 위분비의 절정도달을 투여하지 않는 대조용 동물의 것과 비교하였다.When examining the test compound by oral administration, it was administered to gelatin capsules washed with 15 ml of water. After 1 hour the fistula was opened and immediate intravenous infusion of the secretagogue was started. Gastric acid samples were measured as described above and compared to those of control animals that did not receive the gastric secretion.

한경우를 제외한 모든 경우에, 심방시험에서 얻어진 결과는 개 시험에서 활성이 있었다. 하나의 예외는 2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-메틸 구아니디노)에틸 설피닐 메틸〕티아졸 (실시예 35)이며, 이것은 심방시험에서 10μM에서 비활성이긴 하나 위내 투여했들때 개시험에서 산분비를 억제한다.In all but one case, the results obtained in the atrial test were active in the dog test. One exception is 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-methyl guanidino) ethyl sulfinyl methyl] thiazole (Example 35), which is inactive at 10 μM in atrial testing. When administered intragastrically, acid secretion is suppressed in dog trials.

생체내 시험에서 이 활성은 대사전환에 의한 것일 수 있다.In vivo testing this activity may be due to metabolic transformation.

개 시험중에 어떤 화합물도 명백한 독성 또는 부작용이 나타나지 않았다. 본 명세서에서 예시한 화합물중에서 임의로 선택한 다음 화합물들은 지시한 투여량에서 4 또는 5마리의 생쥐의 그룹에 위내 투여했을 때 명백한 독성이 나타나지 않았다.None of the compounds showed obvious toxicity or side effects during the dog test. The following compounds, optionally selected from among the compounds exemplified herein, did not show apparent toxicity when administered intragastrically to a group of 4 or 5 mice at the indicated doses.

본 발명의 방법에 의해 제조되는 구아니딘 유도체는 비-독성이며 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 구아니딘 유도체를 함유하는 제약조성물의 형태로 사용될 수 있다.Guanidine derivatives prepared by the process of the present invention may be used in the form of pharmaceutical compositions containing guanidine derivatives with non-toxic and pharmaceutically acceptable diluents or carriers.

제약조성물은 예컨대 경구, 직장, 비경구 또는 국부투여에 적당한 형태일 수 있는데, 이 목적으로 예컨대 정제, 캅셀, 수용액, 오일상용액 또는 현탁액, 유제, 분산성분말, 좌약, 무균주사 수용액 또는 오일상용액 또는 현탁액, 겔제, 크림, 연고 또는 로션과 같은 형태로 본 기술분야에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.Pharmaceutical compositions may be, for example, in a form suitable for oral, rectal, parenteral or topical administration, for example for tablets, capsules, aqueous solutions, oily solutions or suspensions, emulsions, dispersion powders, suppositories, sterile aqueous solutions or oily phases. It may be formulated by methods known in the art in the form of solutions or suspensions, gels, creams, ointments or lotions.

일반식(1)의 구아니딘 유도체 이외에, 또한 경구, 직장 또는 비-경구투여용의 제약조성물을 예컨대 수산화알루미늄-수산화 마그네슘 혼합물과 같은 제산제; 예컨대 펩스타틴과 같은 항 펩신 화합물; 예컨대 시메티딘과 같은 다른 히스타민 H-2 길항제; 예컨대 디하이드로카나덴솔리드, 카벤옥소론 또는 비스머스염과 같은 궤양치료제; 예컨대 이브프로펜, 인도메타신, 나프록센 또는 아스피린과 같은 항염증제; 예컨대 16, 16-디메틸프로스타글란딘 E₂와 같은 프로스타글란딘류; 예컨대 메피라민 또는 디펜히드라민과 같은 종래의 항히스타민류(히스타민 H-1 길항제); 예컨대 아트로핀 또는 프로판텔린 브로마이드와 같은 항클린제; 예컨대 디아제팜, 클로르디아 제폭사이드 또는 페노바비탈과 같은 항긴장제로 부터 선택된 하나 이상의 공지된 약제를 함유할 수 있거나 함께 투여할 수 있다.In addition to the guanidine derivatives of formula (1), pharmaceutical compositions for oral, rectal or non-oral administration may also be prepared by, for example, antacids such as aluminum hydroxide-magnesium hydroxide mixtures; Anti pepsin compounds such as, for example, pepstatin; Other histamine H-2 antagonists such as cimetidine; Ulcer therapeutic agents such as, for example, dihydrocanaden solids, carbenoxorone or bismuth salts; Anti-inflammatory agents such as, for example, ibpropene, indomethacin, naproxen or aspirin; Prostaglandins such as, for example, 16, 16-dimethylprostaglandin E ₂ ; Conventional antihistamines (histamine H-1 antagonists) such as mepyramine or diphenhydramine; Anticleaning agents such as, for example, atropine or propanetin bromide; It may contain or be administered together with one or more known agents selected from antitense agents such as, for example, diazepam, chlordiazepoxide or phenobarbital.

또한 국소투여용의 제약조성물은, 구아니딘 유도체 이외에, 예컨대 메피라민 또는 디펜히드라민과 같은 하나 이상의 종래의 항히스타민제(히스타민 H-1 길항제) 및/또는 예컨대 플루오시놀론 또는 트리암시놀콘과 같은 하나 이상의 스테로이드성 항염증제를 함유할 수 있다.Pharmaceutical compositions for topical administration may also contain, in addition to guanidine derivatives, one or more conventional antihistamines (histamine H-1 antagonists), such as mepyramine or diphenhydramine, and / or one or more such as, for example, fluorinolone or triamcinolone. It may contain steroidal anti-inflammatory agents.

국소제는 본 발명의 구아니딘 유도체를 1-10%W/W 함유할 수 있다. 바람직한 제약조성물은 예컨대 구아니딘 유도체를 10-500mg 함유하는 정제 또는 캅셀제와 같이 단위투여 형태로 경구 투여하기에 적당한 것이거나, 또는 예컨대 구아니딘 유도체를 0.1-10W/W 함유하는 무균수용액과 같은 정맥, 피하 또는 근육주사에 적당한 것이다.Topical agents may contain 1-10% W / W of the guanidine derivative of the present invention. Preferred pharmaceutical compositions are suitable for oral administration, eg, in unit dosage form, such as tablets or capsules containing 10-500 mg of guanidine derivatives, or intravenous, subcutaneous, such as sterile aqueous solutions containing 0.1-10 W / W of guanidine derivatives, for example. It is suitable for muscle injection.

제약조성물은 일반적으로 시메티딘에 사용했던 바와 동일한 일반적인 방법으로 위산도에 의하여 야기되었거나 악화된 위궤양 및 기타 상태의 치료용으로 인간에 투여할 수 있는데, 이것은 시메티딘에 대한 본 발명의 구아니딘 유도체의 효능을 위한 투여수준에 의하여 만들어진 공차에 의한 것이다. 따라서, 환자 각자는 경구 투여량으로 본 발명의 유도체를 구아니딘 유도체의 15-1,500mg; 바람직하기로는 20-200mg, 또는 정맥, 피하 또는 근육투여량으로 구아니딘 유도체의 1,5-150mg, 바람직하기로는 5-20mg를 투여할 수 있으며, 조성물은 매일 2-4회 투여된다. 직장투여량은 경구투여량과 거의 같다. 조성물은 이것이 매일 2-4회 투여될때의 유효량의 배수의 구아니딘 유도체의 양을 함유할때 때때로 보다 적은 회수로 투여할 수 있다.Pharmaceutical compositions can be administered to humans for the treatment of gastric ulcers and other conditions caused or worsened by gastric acidity in the same general manner as used for cimetidine, which is intended for the efficacy of the guanidine derivatives of the present invention on cimetidine. It is due to tolerances made by the level of administration. Thus, each patient was treated with an oral dosage of 15-1,500 mg of the guanidine derivative; Preferably 20-200 mg, or 1,5-150 mg, preferably 5-20 mg, of guanidine derivatives can be administered intravenously, subcutaneously or intramuscularly, and the composition is administered 2-4 times daily. Rectal doses are almost the same as oral doses. The composition may sometimes be administered in a smaller number of times when it contains an effective amount of guanidine derivative in multiples when administered 2-4 times daily.

실시예에 의거 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples.

[실시예 1]Example 1

메탄올(300ml)에 현탁시킨 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸) 티오메틸 〕-티아졸 하이드로클로라이드(9.12g)의 현탁액을 트리에틸아민(6.60g)으로 처리한 결과 맑은 연황색 용액이 얻어졌다. 디메틸(시아노이미도) 디티오 카보네이트(4.38g)를 가하여 얻어진 용액을 상온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 물에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출한 결과 황색 껌(gum)이 얻어졌다. 아세톤으로 분쇄한 결과 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)에틸티오메틸〕-티아졸(7.3g)이 핑크색 고체로서 얻어졌다. 융점 : 146-148℃Suspension of 2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl] -thiazole hydrochloride (9.12 g) suspended in methanol (300 ml) with triethylamine (6.60 g) resulted in clear lead. A yellow solution was obtained. The solution obtained by adding dimethyl (cyanoimido) dithio carbonate (4.38 g) was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate to give a yellow gum. Grinding with acetone gave 2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido) ethylthiomethyl] -thiazole (7.3 g) as a pink solid. Melting Point: 146-148 ℃

출발물질로서 사용한 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)티오메틸〕티아졸 하이드로클로라이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl] thiazole hydrochloride used as starting material can be prepared as follows.

아세톤(75ml)에 현탁시킨 아미디노티오우레아(16.8g)의 현탁액을 아세톤( 60ml)중에서 1,3-디클로로아세톤(18g)으로 처리하였다. 약간 발열반응이 있었으며, 결정성 현탁액은 점진적으로 고순도의 백색 고체로 변하였다. 상온에서 철야 교반한후 고체를 여별하고 아세톤으로 세척하였다. 에탄올로 결정시켰더니 2-구아니디노-4-클로로메틸 티아졸 하이드로클로로라이드가 얻어졌다. 융점 : 191-193℃A suspension of amidinothiourea (16.8 g) suspended in acetone (75 ml) was treated with 1,3-dichloroacetone (18 g) in acetone (60 ml). There was a slight exotherm and the crystalline suspension gradually turned to a high purity white solid. After stirring overnight at room temperature, the solid was filtered and washed with acetone. Crystallization with ethanol gave 2-guanidino-4-chloromethyl thiazole hydrochlorolide. Melting Point: 191-193 ℃

에탄올(40ml)에 용해시킨 2-아미노에탄티올 하이드로 클로라이드(4.52g)용액을 질소기류하에서 에탄올(60ml)에 용해시킨 나트륨에톡사이드(나트륨 2g으로 제조한것)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반한 후 에탄올(35ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-클로로메틸-티아졸하이드로 클로라이드(4.54g)의 용액을 온도를 0-2℃로 유지하면서 15분 이상 적가하였다. 첨가를 완료한후, 반응혼합물을 상온에서 16시간동안 교반하여 여과한 다음 여액을 농염산으로 산성화시켰다. 방치한 결과 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)티오메틸〕-티아졸 하이드로클로라이드가 백색 결정성 고체(4.56g)로서 침전되었다. 융점 : 268-270℃(분해)A 2-aminoethanethiol hydrochloride (4.52 g) solution dissolved in ethanol (40 ml) was added dropwise at 0 ° C to a solution of sodium ethoxide (prepared with 2 g of sodium) dissolved in ethanol (60 ml) under a nitrogen stream. . After stirring for 2 hours at 0 ° C., a solution of 2-guanidino-4-chloromethyl-thiazole hydrochloride (4.54 g) dissolved in ethanol (35 ml) was kept at 0-2 ° C. for at least 15 minutes. Added dropwise. After the addition was completed, the reaction mixture was stirred for 16 hours at room temperature, filtered and the filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid. As a result, 2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl] -thiazole hydrochloride precipitated as a white crystalline solid (4.56 g). Melting Point: 268-270 ℃ (Decomposition)

[실시예 2]Example 2

에탄올(25ml)에 혼합시킨 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소-티오우레이도)에틸티오메틸〕티아졸(1.1g)를 상온에서 70W/V 수용성 에틸아민( 5ml)로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 철야 교반하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올로부터 결정시킨 결과 2-구아니디노-4-2-(시아노-3-에틸구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸(0.52)이 얻어졌다. 융점 : 181-182℃2-Guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methyliso-thioureido) ethylthiomethyl] thiazole (1.1 g) mixed in ethanol (25 ml) was 70 W / V at room temperature. Treated with water-soluble ethylamine (5 ml). The mixture was stirred overnight at room temperature and the solution was evaporated to dryness. The residue was determined from methanol to give 2-guanidino-4-2- (cyano-3-ethylguanidino) ethylthiomethyl] thiazole (0.52). Melting Point: 181-182 ℃

[실시예 3]Example 3

에탄올(25ml)에 혼합시킨 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)에틸티오 메틸〕티아졸(1g) 및 30%W/V 수성 메틸아민(5ml)의 혼합물을 상온에서 5시간동안 교반한 다음 용액을 증발건조시켰다. 나머지 백색거품을 아세톤(10ml)에 용해시키고, 아세톤(12ml)에 용해시킨 말레인산(1g)의 용액을 가하였다. 침전된 백색 고체를 여과한 다음 메탄올로부터 결정시켰더니 2-구아니디노 -4〔2-(2-시아노-2-메틸구아니디노)-에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐말레이트가 얻어졌다. 융점 : 175-177℃2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido) ethylthio methyl] thiazole (1 g) and 30% W / V aqueous methyl mixed in ethanol (25 ml) The mixture of amines (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours and then the solution was evaporated to dryness. The remaining white foam was dissolved in acetone (10 ml) and a solution of maleic acid (1 g) dissolved in acetone (12 ml) was added. The precipitated white solid was filtered and then determined from methanol to give 2-guanidino-4 [2- (2-cyano-2-methylguanidino) -ethylthiomethyl] thiazole hydrogenmalate. Melting Point: 175-177 ℃

상기 반응에서 수성 메틸아민 대신 30W/V 에탄올성 메틸아민(17ml)으로 대치시켰을때 순수한 생성물이 얻어졌다.Pure reaction was obtained when the reaction was replaced with 30 W / V ethanol methylamine (17 ml) instead of aqueous methylamine.

상기 생성물의 다음의 산부가염은 통상의 방법에 의하여 얻어졌다.The next acid addition salt of the product was obtained by conventional methods.

* C₁₀H₁₇ClN₈S₂H₂O 에 대한 원소분석* Elemental Analysis of C ₁₀ H ₁₇ ClN ₈ S ₂ H ₂ O

이론치, C, 32.8; H, 5.2; N, 30.6%Theoretical, C, 32.8; H, 5.2; N, 30.6%

분석치, C, 33.1; H, 5.0; N, 30.6%Anal, C, 33.1; H, 5.0; N, 30.6%

[실시예 4]Example 4

냉각시킨 메탄올(20ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-〔(3-아미노프로필)티오메틸〕-티아졸 하이드로클로라이드(1.64g) 및 트리에틸아민(1.01g)의 용액을 디메틸(시아노이미도)-디티오카보네이트(0.73g)로 처리하고, 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 33%w/v의 에탄올성 메틸아민(12ml)을 가하고, 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨 결과, 갈색 껌이 얻어졌으며, 이 껌을 멜크 (Merck) 60F-254 제조 용접시에 적용한 다음 에틸아세테이트/암모니아(비중, 0.88 0/에탄올 6:1:1V/V/V로 용출시켰다. 연황색오일을 하이드로겐 말레이트염으로 전환시키고 생성물을 메탄올로부터 결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔3-(2-시아노-3-메틸구아니디노)프로필티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 : 175-177℃A solution of 2-guanidino-4-[(3-aminopropyl) thiomethyl] -thiazole hydrochloride (1.64 g) and triethylamine (1.01 g) dissolved in cooled methanol (20 ml) was diluted with dimethyl (sia). Noimido) -dithiocarbonate (0.73 g) and the solution was stirred at room temperature for 16 hours. 33% w / v ethanol methylamine (12 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solution was evaporated to give a brown gum, which was applied during welding of Merck 60F-254 and eluted with ethyl acetate / ammonia (specific gravity, 0.88 0 / ethanol 6: 1: 1 V / V / V). The conversion of the pale yellow oil to the hydrogen malate salt and the product determined from methanol resulted in 2-guanidino-4- [3- (2-cyano-3-methylguanidino) propylthiomethyl] thia. Sol hydrogen malate was obtained Melting point: 175-177 ° C

출발물질은 다음과 같이 제조할 수 있다.Starting materials can be prepared as follows.

에탄올(20ml)의 3-아미노프로판티올 하이드로클로라이드(2.54g)을 에탄올에 용해시킨 나트륨 에톡사이드(1g, 25ml중의 나트륨)의 용액에 0℃에서 질소기류하에 가하였다. 현탁액을 0℃에서 2시간동안 교반한 다음 에탄올(25ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드(2.27g)의 용액을 가하였다. 현탁액을 방치하여 상온으로 유지시킨 다음 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농염산으로 산성화시킨 결과 2-구아니디노-4-(3-아미노 프로필)티오메틸 티아졸 하이드로클로라이드가 얻어졌다. 융점 350℃Ethanol (20 ml) of 3-aminopropanethiol hydrochloride (2.54 g) was added to a solution of sodium ethoxide (1 g, sodium in 25 ml) dissolved in ethanol at 0 ° C. under a nitrogen stream. The suspension was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then a solution of 2-guanidino-4-chloromethylthiazole hydrochloride (2.27 g) dissolved in ethanol (25 ml) was added. The suspension was left to stand at room temperature and then stirred for 16 hours. The suspension was filtered and the filtrate was acidified with concentrated hydrochloric acid to afford 2-guanidino-4- (3-amino propyl) thiomethyl thiazole hydrochloride. Melting point 350 ℃

[실시예 5]Example 5

에탄올중의 메틸아민 대신 과잉의 적당한 아민을 사용하여 실시예 3에 기술된 방법을 반복한 결과 다음의 화합물이 얻어졌다.The procedure described in Example 3 was repeated using excess suitable amine instead of methylamine in ethanol to afford the following compound.

주 :Note:

1. 생성물은 전개용매로서 에틸아세테이트/암모니아(비중, 0880)/에탄올 6:1:1V/V/V를 사용하여 멜크 60F-254 접시상에서 분리용 박층 크로마토그라피하여 분리시켰다.1. The product was separated by thin layer chromatography for separation on a Melk 60F-254 dish using ethyl acetate / ammonia (specific gravity, 0880) / ethanol 6: 1: 1V / V / V as the developing solvent.

2.C₂₂H₃₃N₉S₂O₈O₅H₂O 에 대한 원소분석결과2. Elemental Analysis of C ₂₂ H ₃₃ N ₉ S ₂ O ₈ O ₅ H ₂ O

이론치 : C, 42.3; H, 5.45; N, 20.2%Theoretical: C, 42.3; H, 5. 45; N, 20.2%

분석치 : C, 42.2; H, 5.4; N, 20.2%Anal: C, 42.2; H, 5.4; N, 20.2%

3.C₁₉H₃₀N₈S₂O₄에 대한 분석결과3.Analysis of C ₁₉ H ₃₀ N ₈ S ₂ O ₄

이론치 : C, 45.8; H, 6.0; N, 22.5%Theoretic value: C, 45.8; H, 6.0; N, 22.5%

분석치 : C, 45.6; H, 6.0; N, 22.1%Anal: C, 45.6; H, 6.0; N, 22.1%

4. 에탄올로부터 재결정4. Recrystallization from ethanol

[실시예 6]Example 6

에탄올(25ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)에틸티오메틸〕티아졸(1.06g)을 질산은(0.60g), 이소프로필아민(5ml) 및 에탄올(20ml)의 교반 혼합물에 가하였다. 혼합물을 상온에서 4일동안 교반하여 여과한 다음 잔사를 메탄올(10ml)로 세척하였다. 결합된 여액을 증발 건조시키고 남은 조잡한 유리염기를 말레이트 염으로 전환시켰다. 이것을 메탄올/톨루엔으로 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-이소프로필 구아니디노)에틸티오-메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 : 162-165℃(분해)2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido) ethylthiomethyl] thiazole (1.06 g) dissolved in ethanol (25 ml) was dissolved in silver nitrate (0.60 g), To a stirred mixture of isopropylamine (5 ml) and ethanol (20 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 4 days, filtered, and the residue was washed with methanol (10 ml). The combined filtrates were evaporated to dryness and the remaining crude free base converted to the maleate salt. This was recrystallized from methanol / toluene to give 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-isopropyl guanidino) ethylthio-methyl] thiazole hydrogen maleate. Melting Point: 162-165 ℃ (Decomposition)

[실시예 7]Example 7

메탄올(10ml)에 혼합시킨 2-메톡시에틸아민(4g) 및 2-구아니디노- 4-〔 2-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)에틸티오 메틸〕티아졸(1g)의 혼합물을 상온에서 3일동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사의 조잡한 유리염기를 말레이트염으로 전환시키고, 이것을 에탄올로부터 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4 -〔2-(2-시아노-3(2-메톡시에틸)구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 : 195-161℃(분해)2-methoxyethylamine (4 g) and 2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido) ethylthio methyl] thiazole mixed in methanol (10 ml) ( 1 g) was stirred at room temperature for 3 days. The mixture was evaporated to dryness, the crude free base of the residue was converted to the maleate salt, which was recrystallized from ethanol to give 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3 (2-methoxyethyl) Guanidino) ethylthiomethyl] thiazole hydrogen malate was obtained. Melting Point: 195-161 ℃ (Decomposition)

2-메톡시에틸아민 대신 적당한 아민을 사용하여 상기 방법을 반복한 결과 다음의 화합물이 하이드로겐 말레이트염으로서 얻어졌다.The process was repeated using a suitable amine instead of 2-methoxyethylamine, and the following compound was obtained as the hydrogen maleate salt.

[실시예 8]Example 8

싸이클로헥실아민(4ml), 피리딘(6ml) 및 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)에틸티오 메틸〕티아졸(1g)의 혼합물을 상온에서 2주일동안 방치하엿다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사의 조잡한 유리 염기를 하이드로겐 말레이트염으로 전환시켰다. 이것을 메탄올/에테르로 재결정시켰더니 2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-3-싸이클로헥실구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 : 156-159℃A mixture of cyclohexylamine (4 ml), pyridine (6 ml) and 2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisothioureido) ethylthio methyl] thiazole (1 g) It was left at room temperature for 2 weeks. The mixture was evaporated to dryness and the crude free base of the residue was converted to hydrogen maleate salt. This was recrystallized from methanol / ether to give 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-cyclohexylguanidino) ethylthiomethyl] thiazole hydrogen malate. Melting Point: 156-159 ℃

[실시예 9]Example 9

디메틸(톨루엔-P-설포닐이미도)디티오카보네이트(0,90g), 트리에틸아민(0.69g), 에탄올(10ml) 및 2-구아니디노-4-(2-아미노에틸 티오메틸)티아졸 디하이드로 클로라이드(1.0g)의 혼합물 2시간 동안 상온에서 교반한 다음 3일 동안 방치하였다. 메틸아민의 에탄올성 용액(33W/V ; 3ml)을 가한 다음 혼합물을 3일동안 방치하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음 잔사를 하이드로겐 말레이트염으로 전환시키고, 이것을 물로 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔2-(2-톨루엔-P-설포닐-3-메틸구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 : 167-170℃Dimethyl (toluene-P-sulfonylimido) dithiocarbonate (0,90g), triethylamine (0.69g), ethanol (10ml) and 2-guanidino-4- (2-aminoethyl thiomethyl) thia A mixture of sol dihydro chloride (1.0 g) was stirred at room temperature for 2 hours and then left for 3 days. Ethanolic solution of methylamine (33 W / V; 3 ml) was added and the mixture was left for 3 days. The mixture was evaporated to dryness and then the residue was converted to hydrogen maleate salt, which was recrystallized from water to give 2-guanidino-4- [2- (2-toluene-P-sulfonyl-3-methylguanidino). Ethylthiomethyl] thiazole hydrogen maleate was obtained. Melting Point: 167-170 ℃

[실시예 10]Example 10

2-(2-n-부틸구아니디노)-4-(2-아미노에틸)-티오메틸티아졸 하이드로클로라이드(1.10g), 메틸이소티오시아네이트(0.70g), 트리에틸아민(0.90g) 및 메탄올(5ml)의 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반한 다음 물(25ml)로 희석시키고, 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출한 다음 결합한 추출물을 물(50ml)로 세척하였다. 유기층을 1N 염산(2×25ml)로 추출한 다음 결합한 수성층을 에틸 아세테이트(25ml)로 세척한 다음 수성 암모니아를 가하여 염기성으로 만들었다. 얻어진 유제를 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 물로 세척시켜 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하여 증발 건조시킨 결과 2-(2-n-부틸 구아니디노)-4-〔2-(3-메틸티오우레이도)에틸 티오메틸〕티아졸이 갈색 껌으로서 얻어졌다. 내표준시험으로서 테트라메틸실란을 사용한 d_b디메틸 설폭사이드에서의 n.m.r스펙트럼은 다음과 같은 공명을 가졌다. (L) : 0.6-1.5(7H, 다중선); 2.5(2H, 다중선); 2.75(3H, 3중선); 3-3.5(4H, 다중선); 3.33(2H, 단일선); 6.45(1H, 단일선); 6.7-7.6(넓은다중선).2- (2-n-butylguanidino) -4- (2-aminoethyl) -thiomethylthiazole hydrochloride (1.10 g), methylisothiocyanate (0.70 g), triethylamine (0.90 g) And a mixture of methanol (5ml) was stirred at room temperature for 4 hours, diluted with water (25ml), extracted with ethyl acetate (2x25ml) and the combined extracts were washed with water (50ml). The organic layer was extracted with 1N hydrochloric acid (2 × 25 ml) and the combined aqueous layers were washed with ethyl acetate (25 ml) and made basic by addition of aqueous ammonia. The resulting emulsion was extracted with ethyl acetate and then the extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. Filtration and evaporation to dryness yielded 2- (2-n-butyl guanidino) -4- [2- (3-methylthioureido) ethyl thiomethyl] thiazole as a brown gum. The nmr spectrum in d _b dimethyl sulfoxide using tetramethylsilane as a standard test had the following resonance. (L): 0.6-1.5 (7H, multiplet); 2.5 (2H, multiplet); 2.75 (3H, triplet); 3-3.5 (4H, multiplet); 3.33 (2H, singlet); 6.45 (1 H, singlet); 6.7-7.6 (wide polyline).

출발물질로서 사용한 2-(2-n-부틸구아니디노)-4-(2-아미노에틸)티오메틸티아졸 하이드로 클로라이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.2- (2-n-butylguanidino) -4- (2-aminoethyl) thiomethylthiazole hydrochloride used as starting material can be prepared as follows.

아세톤(10ml)에 용해시킨 1,3-디클로로아세톤(3.02g)의 용액을 상온에서 아세톤(25ml)에 현탁시킨(N-n-부틸아미디노)-티오우레아(4.04g)의 교반 현탁액에 가하였다. 얻어진 투명한 연황색 용액을 3일동안 교반한 다음 얼음에 냉각시키고, 침전된 고체를 여별한 다음 아세톤으로 세척한 결과 2-(2-n-부틸구아니디노)-4-클로로메틸-티아졸 하이드로 클로라이드가 얻어졌다.A solution of 1,3-dichloroacetone (3.02 g) dissolved in acetone (10 ml) was added to a stirred suspension of (N-n-butylamidino) -thiourea (4.04 g) suspended in acetone (25 ml) at room temperature. The resulting clear pale yellow solution was stirred for 3 days and then cooled on ice, the precipitated solid was filtered off and washed with acetone to give 2- (2-n-butylguanidino) -4-chloromethyl-thiazole hydro Chloride was obtained.

에탄올(30ml)에 용해시킨 2-아미노에탄티올 하이드로 클로라이드(1.85g)의 용액을 질소기류하에서 에탄올(50ml)에 용해시킨 나트륨(0.90g)의 교반용액에 가하였다.A solution of 2-aminoethanethiol hydrochloride (1.85 g) dissolved in ethanol (30 ml) was added to a stirred solution of sodium (0.90 g) dissolved in ethanol (50 ml) under a nitrogen stream.

용해시킨 2-(2-n-부틸 구아니디노)-4-클로로메틸티아졸 하이드로 클로라이드(2.20g)의 용액을 상기 혼합물에 적가한 다음 상온으로 가열하면서 3시간동안 교반하였다. 농염산(5ml) 및 물(15ml)의 혼합물을 가한 다음 혼합물을 증발 건조시켰다. 남은 껌상의 고체를 비등하는 에탄올(3×20ml)로 추출한 다음 남은 백색 고체를 버렸다. 결합한 에탄올성 추출물을 여과하고 여액을 증발 건조시킨 결과 2-(2-n-부틸 구아니디노)-4-(2-아미노-에틸)티오메틸 티아졸 하이드로 클로라이드가 두꺼운 껌으로 얻어졌다.A solution of dissolved 2- (2-n-butyl guanidino) -4-chloromethylthiazole hydrochloride (2.20 g) was added dropwise to the mixture and stirred for 3 hours while heating to room temperature. A mixture of concentrated hydrochloric acid (5 ml) and water (15 ml) was added and the mixture was evaporated to dryness. The remaining gum solid was extracted with boiling ethanol (3 × 20 ml) and the remaining white solid was discarded. The combined ethanol extract was filtered and the filtrate was evaporated to dryness to afford 2- (2-n-butyl guanidino) -4- (2-amino-ethyl) thiomethyl thiazole hydrochloride as a thick gum.

이것은 더 이상의 정제를 하지 않고 사용되었다.This was used without further purification.

[실시예 11]Example 11

에탄올(15ml)에 용해시킨 디에틸(N-시아노 이미도(카보네이트(1.59g)의 교반용액에, 상온에서 에탄올(25ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)티오메틸〕티아졸(2.5g)의 용액을 충분히 냉각시켜 약 20℃의 온도로 유지하면서 15분 이상 가하였다. 용액을 상온에서 30분 더 교반해준 다음 에탄올(3ml)에 용해시킨 디에틸(N-시아노이미도)카보네이트(0.318g)를 더 가하였다. 용액을 상온에서 15분동안 교반한 다음 감압하에서 증발 건조시킨 결과 연황색 페이스트(paste)가 얻어졌다. 이 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)에서 용해시키고 용액을 물(20ml, 2×10ml)로 세척한 다음 건조(황산 마그네슘)시키고, 감압하에서 증발시켰더니 소량의 에틸아세테이트를 함유한 1-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-에틸 이소우레이도)에틸티오메틸〕티아졸이 얻어졌다. 내표준시험으로서 테트라메틸실란을 사용한 CDCl₃에서의 n.m.n. 스펙트럼은 다음과 같은 공명을 가졌다. (L): 6.5(5H, 매우 넓음); 6.4(1H, 단일선); 4-4.5(에틸 아세테이트에 의하여 불명료); 3.6(2H, 단일선); 3.4(2H, 다중선) 2.7(2H, 다중선); 2.0(에틸아세테이트); 1.2-1.5(에틸아세테이트에 의하여 불명료).2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) dissolved in ethanol (25 ml) at room temperature in a stirred solution of diethyl (N-cyano imido (carbonate (1.59 g)) dissolved in ethanol (15 ml). A solution of thiomethyl] thiazole (2.5 g) was sufficiently cooled and added for 15 minutes while maintaining the temperature at about 20 ° C. The solution was stirred for 30 minutes at room temperature, and then diethyl (3 ml) dissolved in ethanol (3 ml) was used. N-cyanoimido) carbonate (0.318 g) was further added, and the solution was stirred at room temperature for 15 minutes and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield a pale yellow paste. ), The solution was washed with water (20 ml, 2 x 10 ml), dried (magnesium sulphate) and evaporated under reduced pressure to afford 1-guanidino-4- [2- (3- Cyano-2-ethyl isureido) ethylthiomethyl] thiazole was obtained. The nmn spectrum in CDCl ₃ using tetramethylsilane had the following resonances: (L): 6.5 (5H, very broad); 6.4 (1H, singlet); 4-4.5 (unclear by ethyl acetate); 3.6 (2H, singlet); 3.4 (2H, multiplet) 2.7 (2H, multiplet); 2.0 (ethyl acetate); 1.2-1.5 (unclear by ethyl acetate).

[실시예 12]Example 12

2-구아니디노-4-〔4-(3-시아노-2-에틸이소우레이도)에틸티오메틸〕티아졸(0.540g) 및 25-30W/V 수성 메틸아민 (3.5ml)의 혼합물을 105-110℃의 질소기류하에서 33분동안 교반해준 다음 상온에서 냉각시켰다. 맑은 용액에 물(2.0ml)을 첨가하였더니 오렌지색의 껌이 침전되었다. 혼합물을 30분동안 얼음에서 교반한 다음 상온에서 철야 방치하였다.A mixture of 2-guanidino-4- [4- (3-cyano-2-ethylisoureido) ethylthiomethyl] thiazole (0.540 g) and 25-30 W / V aqueous methylamine (3.5 ml) After stirring for 33 minutes in a nitrogen stream of 105-110 ℃ and cooled at room temperature. Water (2.0 ml) was added to the clear solution and orange gum precipitated. The mixture was stirred for 30 minutes on ice and then left overnight at room temperature.

조잡한 백색 고체(0.229g)을 수집하여 물(2ml)로 세척하고, 60℃에서 2시간동안 건조시킨 다음 수성 디메틸포름아미드로 재결정시켰더니 2-구아니디노-4-〔2-(2-시아노-메틸구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 159-161℃Crude white solid (0.229 g) was collected, washed with water (2 ml), dried at 60 ° C. for 2 hours and then recrystallized from aqueous dimethylformamide to give 2-guanidino-4- [2- (2-cyano -Methylguanidino) ethylthiomethyl] thiazole was obtained. Melting Point: 159-161 ℃

[실시예 13]Example 13

트리에틸아민(2.02g)을 메탄올(30ml)에 현탁시킨 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)티오메틸〕티아졸 디하이드로클로라이드(3.04g)의 현탁액에 가하였다. 디메틸(N-시아노이미도)카보네이트(1.14g)을 가하고, 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반해준 다음 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트(35ml)로 추출하고, 용액을 물(25ml, 10ml)로 세척한 다음 건조(황산 마그네슘)시킨 후 감압하에 증발시켰더니 2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소우레이도)에틸티오메틸〕티아졸 (2.16g)이 얻어졌다. 내표준 시험으로 테트라메틸실란을 사용한 CDCl₃d₆디메틸 설폭사이드에서 n.m.r의 스펙트럼은 다음과 같은 공명을 가졌다. (δ) : 7.7(1H, 매우 넓음); 6.7(4H, 넓음); 6.4(H, 단일선); 3.8(3H, 단일선); 3.6(2H, 단일선); 3.4(H₂O에 의하여 불명료); 2.7(2H, 넓은 3중선).Triethylamine (2.02 g) was added to a suspension of 2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl] thiazole dihydrochloride (3.04 g) suspended in methanol (30 ml). Dimethyl (N-cyanoimido) carbonate (1.14 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate (35 ml), the solution was washed with water (25 ml, 10 ml), dried (magnesium sulfate) and evaporated under reduced pressure. 2-guanidino-4- [2- (3-cyano) 2-methylisoureido) ethylthiomethyl] thiazole (2.16 g) was obtained. The spectrum of nmr in CDCl ₃ d ₆ dimethyl sulfoxide using tetramethylsilane as the standard test had the following resonance. (δ): 7.7 (1H, very wide); 6.7 (4H, wide); 6.4 (H, singlet); 3.8 (3H, singlet); 3.6 (2H, singlet); 3.4 (unclear by H ₂ O); 2.7 (2H, wide triplet).

[실시예 14]Example 14

2-구아니디노-4-〔2-(3-시아노-2-메틸이소우레이도)에틸티오메틸〕티아졸(1.88g) 및 30%W/V 수성메틸아민(6.0ml)의 혼합물을 상온에서 함께 교반하였다. 1시간 40분후 물(20ml)을 가한 다음 15분동안 교반을 계속했다.A mixture of 2-guanidino-4- [2- (3-cyano-2-methylisoureido) ethylthiomethyl] thiazole (1.88 g) and 30% W / V aqueous methylamine (6.0 ml) Stir together at room temperature. After 1 hour 40 minutes water (20 ml) was added and stirring continued for 15 minutes.

백색고체(1.265g)을 수집하여 물(3ml)로 세척시킨 다음 진공에서 철야 건조시켰다. 수성 디메틸 포름 아미드로 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4 -〔2-(2- 시아노-3-메틸구아니디노)에틸티오 메틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 160-161.5℃The white solid (1.265 g) was collected, washed with water (3 ml) and dried overnight in vacuo. Recrystallization with aqueous dimethyl formamide gave 2-guanidino-4- [2- (2-cyano-3-methylguanidino) ethylthio methyl] thiazole. Melting Point: 160-161.5 ℃

[실시예 15]Example 15

상온에서 에탄올(25ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)-티아졸 하이드로클로라이드 하이드로 브로마이드(0.4g)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (0.3ml)를 가한 다음 디메틸(시아노이미도)디티오카보네이트(0.18g)을 가하고 전체 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하엿다. 에탄올(30ml)에 용해시킨 33%W/V 메틸아민의 용액을 가한 다음 혼합물을 16시간동안 방치하였다. 소량의 목탄을 가하고, 혼합물을 2-3분동안 교반한 다음 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔존하는 껌은 용리제로서 클로로포름/메탄올/암모니아(비중, 0.880) 80 : 20 : 0.5V/V/V를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하였다. 정제된 생성물을 아세토니트릴로 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔4-(2-시아노-3-메틸구아니디노)-부틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 165-167.5℃Triethylamine (0.3 ml) was added to a stirred mixture of 2-guanidino-4- (4-aminobutyl) -thiazole hydrochloride hydrobromide (0.4 g) dissolved in ethanol (25 ml) at room temperature, followed by dimethyl ( Cyanoimido) dithiocarbonate (0.18 g) was added and the whole mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A solution of 33% W / V methylamine dissolved in ethanol (30 ml) was added and the mixture was left for 16 hours. A small amount of charcoal was added, the mixture was stirred for 2-3 minutes, then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The remaining gum was purified by column chromatography on silica gel using chloroform / methanol / ammonia (specific gravity, 0.880) 80: 20: 0.5V / V / V as eluent. The purified product was recrystallized from acetonitrile to give 2-guanidino-4- [4- (2-cyano-3-methylguanidino) -butyl] thiazole. Melting Point: 165-167.5 ℃

출발물질로서 사용된 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)티아졸 하이드로클로라이드 하이드로브로마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.2-guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazole hydrochloride hydrobromide used as starting material can be prepared as follows.

에탄올(300ml) 중의 N-(6-브로모-5-옥소헥실)프탈이미드(4.5g) 및 아미디노 티오우레아의 혼합물을 환류하에서 1시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 방치하여 냉각시킨 다음 2-구아니디노-4-(4-프탈이미도 부틸)티아졸 하이드로 브로마이드(4.3g)인 생성물을 여별하였다. 융점 : 218-221℃A mixture of N- (6-bromo-5-oxohexyl) phthalimide (4.5 g) and amidino thiourea in ethanol (300 ml) was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was left to cool and the product, 2-guanidino-4- (4-phthalimido butyl) thiazole hydrobromide (4.3 g), was filtered off. Melting Point: 218-221 ℃

물(50ml)중의 2-구아니디노-4-(4-프탈이미도부틸)티아졸 하이드로 브로마이드(3.43g) 및 수산화칼륨(1.68g)의 혼합물을 100℃에서 15분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2NHCl로서 PH 2까지 산성화시킨 다음 혼합물을 100℃에서 1시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하고 수성층을 증발 건조시킨 다음 잔사에 톨루엔을 가한 후 증발 건조시켰다. 얻어진 껌상의 고체를 메탄올에 용해시키고, 불용성 물질을 여별한 다음 여액을 증발 건조시켰더니 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)티아졸 하이드로 브로마이드 하이드로클로라이드가 얻어졌다. 50%V/ V 메탄올/물인 이온 교환컬럼〔엠벨라이트 IRA-400(OH)〕아래로 통과시키니 유리염기(1.2g)이 얻어졌다.A mixture of 2-guanidino-4- (4-phthalimidobutyl) thiazole hydrobromide (3.43 g) and potassium hydroxide (1.68 g) in water (50 ml) was heated at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was acidified to pH 2 with 2NHCl and then the mixture was heated at 100 ° C. for 1 hour. The cooled reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate, the aqueous layer was evaporated to dryness, toluene was added to the residue and evaporated to dryness. The obtained gum-like solid was dissolved in methanol, the insoluble matter was filtered off, and the filtrate was evaporated to dryness to afford 2-guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazole hydrobromide hydrochloride. Passed under an ion exchange column [Emblite IRA-400 (OH)], 50% V / V methanol / water, to give a free base (1.2 g).

[실시예 16]Example 16

PH를 12이상으로 유지하기에 충분한 수산화나트륨을 함유한 에탄올/물 3 : 1V/V(50ml)에 용해시킨 2-(2-메틸구아니디노)-4-〔4-프탈이미도부틸)티아졸 하이드로 브로마이드(0.65g)의 용액을 환류하에 15분 동안 가열하였다. 농염산으로 PH를 3으로 조절한 다음 용액을 환류하에 15분 더 가열하였다.Ethanol / water containing enough sodium hydroxide to keep the pH above 12: 2- (2-methylguanidino) -4- [4-phthalimidobutyl) thiazole dissolved in 1 V / V (50 ml) A solution of hydrobromide (0.65 g) was heated at reflux for 15 minutes. The pH was adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid and then the solution was heated for 15 more minutes under reflux.

용액에 묽은 수산화나트륨을 가하여 강한 염기성으로 만든 다음 증발 건조시켯다. 잔사를 물(30ml)에 용해시킨 다음 용액을 에틸 아세테이트(2×40ml)로 추출하였다. 결합시킨 에틸 아세테이트 추출물을 증발 건조시키고, 잔사(0.27g)를 에탄올 (10ml)에 용해시킨 다음 디메틸(시아노아미도)디티오 카보네이트(0.18g)로 처리하였다. 혼합물을 철야 방치시킨 결과 에탄올중의 2-(2-메틸구아니디노)-4-〔4-(3-시아노-2-메틸이소티온우레이도)부틸〕티아졸이 얻어졌다.Dilute sodium hydroxide was added to the solution to make it highly basic and then evaporated to dryness. The residue was dissolved in water (30 ml) and the solution extracted with ethyl acetate (2 × 40 ml). The combined ethyl acetate extracts were evaporated to dryness and the residue (0.27 g) was dissolved in ethanol (10 ml) and then treated with dimethyl (cyanoamido) dithio carbonate (0.18 g). The mixture was left overnight to yield 2- (2-methylguanidino) -4- [4- (3-cyano-2-methylisothioneureido) butyl] thiazole in ethanol.

출발물질로 사용한 2-(2-메틸구아니디노)-4-(4-프탈이미도부틸(-티아졸 하이드로 브로마이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.2- (2-methylguanidino) -4- (4-phthalimidobutyl (-thiazole hydrobromide) used as starting material can be prepared as follows.

가열한 에탄올(20ml)에 용해시킨 (N-메틸아미디노)티오우레아(0.4g)의 용액에 N-(6-브로모-5-옥소헥실)프탈이미도(1.5g)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열한 다음 냉각시키고 증발건조시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 분쇄한 다음 얻어진 고체를 여과하여 건조시켰더니 2-(2-메틸구아니디노)-4-(4-프탈이미도부틸)티아졸하이드로 브로마이드가 얻어졌다. 융점 : 210-212℃N- (6-bromo-5-oxohexyl) phthalimido (1.5 g) was added to a solution of (N-methylamidino) thiourea (0.4 g) dissolved in heated ethanol (20 ml). The mixture was heated at reflux for 1 h, then cooled and evaporated to dryness. The residue was triturated with acetonitrile and the solid obtained was filtered and dried to afford 2- (2-methylguanidino) -4- (4-phthalimidobutyl) thiazolehydrobromide. Melting Point: 210-212 ℃

[실시예 17]Example 17

에탄올(10ml)에 용해시킨 2-(2-메틸구아니디노)-4-〔4-(3-시아노-2-메틸이소티오 우레이도)부틸〕티아졸(0.38g)의 용액에 33%W/V 에탄올성 메틸아민(40ml)를 가하였다. 혼합물을 철야 교반한 다음 증발 건조시킨후 잔사를 물로 분쇄하였다. 얻어진 고체를 여과하고 건조시켰더니 2-(2-메틸구아니디노)-4-〔4-(2-시아노-3-메틸구아니디노)부틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 119-122℃33% in a solution of 2- (2-methylguanidino) -4- [4- (3-cyano-2-methylisothioureido) butyl] thiazole (0.38 g) dissolved in ethanol (10 ml) W / V ethanol methylamine (40 ml) was added. The mixture was stirred overnight and then evaporated to dryness and the residue triturated with water. The obtained solid was filtered and dried to afford 2- (2-methylguanidino) -4- [4- (2-cyano-3-methylguanidino) butyl] thiazole. Melting Point: 119-122 ℃

[실시예 18]Example 18

에탄올(10ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)티아졸(0.8g)의 용액에 디메틸(시아노이미도)디티오카보네이트(0.6g)을 가하였다. 혼합물을 철야 교반한 다음 백색침전물을 여별하고 아세토니트릴로 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔4-(3-시아노-2-메틸이소티오 우레이도)부틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 178-180℃Dimethyl (cyanoimido) dithiocarbonate (0.6 g) was added to a solution of 2-guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazole (0.8 g) dissolved in ethanol (10 ml). The mixture was stirred overnight and the white precipitate was filtered off and recrystallized from acetonitrile to give 2-guanidino-4- [4- (3-cyano-2-methylisothioureido) butyl] thiazole. Melting Point: 178-180 ℃

[실시예 19]Example 19

0.005g의 수산화나트륨(오일중의 50% W/W분산액)를 함유하는 메탄올(10ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-〔4-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)부틸〕티아졸(0.2g)을 환류하에 가열하였다. 4시간 후 혼합물을 목탄에서 여과하고 증발 건조시켰다. 잔사를 아세톤(10ml)에 용해시키고 아세톤중의 과잉의 말레인산을 가하여 염을 침전시켰다. 이것을 여과하여 건조시킨 결과 2-구아니디노-4-〔4-(3-시아노-2-메틸이소우레이도)부틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 얻어졌다. 융점 174~176℃2-guanidino-4- [4- (3-cyano-2-methylisothioureido) dissolved in methanol (10 ml) containing 0.005 g sodium hydroxide (50% W / W dispersion in oil) ) Butyl] thiazole (0.2 g) was heated to reflux. After 4 hours the mixture was filtered over charcoal and evaporated to dryness. The residue was dissolved in acetone (10 ml) and excess maleic acid in acetone was added to precipitate the salt. As a result of filtration and drying, 2-guanidino-4- [4- (3-cyano-2-methylisoureido) butyl] thiazole hydrogen maleate was obtained. Melting Point 174 ~ 176 ℃

[실시예 20]Example 20

아세토니트릴(15ml)중의 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸(티아졸(0.43g) 및 1,1-디(메틸티오)-2-니트로에틸렌(0.33g)의 혼합물을 환류하에 1시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 33%W/V에 탄올성 에틸아민(200ml)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 5일동안 교반한 다음 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 에탄올로 결정시킨 결과 1-〔4-(2-구아니디노티아졸-4-일)부틸아미노〕-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌이 얻어졌다. 융점 225℃(분해)A mixture of 2-guanidino-4- (4-aminobutyl (thiazole (0.43 g) and 1,1-di (methylthio) -2-nitroethylene (0.33 g)) in acetonitrile (15 ml) was refluxed. Heated for 1 hour The mixture was evaporated to dryness and tanolous ethylamine (200 ml) was added to 33% W / V The mixture was stirred at room temperature for 5 days and then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. As a result, 1- [4- (2-guanidinothiazol-4-yl) butylamino] -1-methylamino-2-nitroethylene was obtained.

[실시예 21]Example 21

에탄올중의 적당한 아민 및 메틸이소티오 시아네이트 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반하고, 무수 톨루엔(30ml)에 용해시킨 5-프탈이미도펜타노일 클로라이드( 1.8g)의 용액을 -78℃에서 디아조에탄의 에테르성 용액에 가한 다음 혼합물을 상온으로 상승시킨 다음 15시간 동안 방치하였다. 용액을 진공에서 증발 제거하고, 남은 오일을 아세톤에서 용해시킨 다음 이 용액에, 질소가 유리될때까지 농염산을 가하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 다음 톨루엔으로 공비(共沸)시켰다. 용매로서 20% V/V 에틸아세테이트/톨루엔을 사용하여 실리카 GF 254상에서 건조 컬럼 크로마토그라피하여 조잡한 물질을 정제한 결과 N-(6-클로로-5-옥소헵틸)프탈이미드(0.70g)이 얻어졌다. 융점 : 61-63℃A suitable mixture of amine and methylisothiocyanate in ethanol was stirred at room temperature for 1 hour, and a solution of 5-phthalimidopentanoyl chloride (1.8 g) dissolved in anhydrous toluene (30 ml) was diazoethane at -78 ° C. After adding to the ethereal solution of the mixture was raised to room temperature and left for 15 hours. The solution was evaporated off in vacuo, the remaining oil was dissolved in acetone and concentrated hydrochloric acid was added to this solution until nitrogen was liberated. The mixture was evaporated to dryness and then azeotropic with toluene. Purification of the crude material by dry column chromatography on silica GF 254 using 20% V / V ethyl acetate / toluene as solvent gave N- (6-chloro-5-oxoheptyl) phthalimide (0.70 g). lost. Melting Point: 61-63 ℃

무수 톨루엔에 용해시킨 6-프탈이미도헥사노일 클로라이드(2g)의 용액을 -78℃에서 디아조에탄의 에테르성 용액에 가하고 혼합물을 상온으로 상승시킨 다음 15시간 동안 방치하였다. 방치시킨 결과 고체가 용액으로 부터 결정화하였다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시킨 결과 1.43g의 황-녹색 오일이 얻어졌다. 이 오일을 아세톤에 용해시킨 다음 거품이 중단될때까지 농염산을 가하였다. 얻어진 황갈색 용액을 증발 건조시킨 다음 톨루엔으로 3회 공비시킨 결과 N-(7-클로로-6-옥소옥틸)프탈이미드(1.4g)이 얻어졌다. 더 이상의 정제는 실시하지 않고 사용했다.A solution of 6-phthalimidohexanoyl chloride (2 g) dissolved in anhydrous toluene was added to an ethereal solution of diazoethane at −78 ° C. and the mixture was allowed to rise to room temperature and then left for 15 hours. As a result of the solid, the solid crystallized from the solution. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness to afford 1.43 g of a sulfur-green oil. This oil was dissolved in acetone and concentrated hydrochloric acid was added until the foam stopped. The resulting yellowish brown solution was evaporated to dryness and then azeotropically with toluene three times to give N- (7-chloro-6-oxooctyl) phthalimide (1.4 g). No further purification was used.

N-(6-브로모-5-옥소헥실)프탈이미도 대신에 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 26의 제2 및 제3부분의 방법을 반복한 다음 표2 및 3의 화합물이 얻어졌다.The compounds of Tables 2 and 3 were obtained by repeating the methods of the second and third parts of Example 26 using suitable starting materials instead of N- (6-bromo-5-oxohexyl) phthalimido.

[표 2]TABLE 2

* 이 경우, 생성물은 전개 용매로서 클로로포름/메탄올/암모니아(비중, 0.880) 8 : 2 : 0.3 V/V/V를 사용하여 멜크 60F-254 플레이트 상에서 분리용 박층 크로마토그라피하여 정제하였다.In this case, the product was purified by thin layer chromatography for separation on Melk 60F-254 plates using chloroform / methanol / ammonia (specific gravity, 0.880) 8: 2: 0.3 V / V / V as the developing solvent.

[표 3]TABLE 3

주 :Note:

1.하이드로클로라이드 하이드로브로마이드 염으로서 유리됨1.Free as hydrochloride hydrobromide salt

2. 생성물을 유리염기로 전환시키고, 이것을 용매로서 클로로포름/메탄올/암모니아(비중, 0.880) 8 : 2 : 0.3 V/V/V를 사용하여 메르 60F-254 플레이트상에서 분리용 박층 크로마토그라피하여 정제시켰다.2. The product was converted to a free base, which was purified by thin layer chromatography for separation on a Mer 60F-254 plate using chloroform / methanol / ammonia (specific gravity, 0.880) 8: 2: 0.3 V / V / V as solvent. .

3. 디하이드로 클로라이드 염으로서 유리됨.3. liberated as dihydrochloride salt.

[실시예 22]Example 22

에탄올에 용해시킨 2-구아니디노-4-〔5-(3-시아노-2-메틸 이소티오우레이도)펜틸〕티아졸의 용액에 에탄올성 메틸아민(33% W/V, 15ml)을 가하였다. 혼합물을 철야 방치한 다음 증발 건조시키고, 잔사를 아세토니트릴로 결정시킨 결과 2-구아니디노-4〔5-(2-시아노-3-메틸-구아니디노)펜틸〕티아졸이 얻어졌다. 융점 109-113℃Ethanolic methylamine (33% W / V, 15 ml) in a solution of 2-guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methyl isothioureido) pentyl] thiazole dissolved in ethanol Was added. The mixture was left overnight and evaporated to dryness and the residue was crystallized from acetonitrile to give 2-guanidino-4 [5- (2-cyano-3-methyl-guanidino) pentyl] thiazole. Melting point 109-113 ℃

출발물질로서 사용한 2-구아니디노-4-〔5-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)펜틸〕티아졸은 다음과 같이 제조할 수 있다.2-Guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methylisothioureido) pentyl] thiazole used as starting material can be prepared as follows.

2-구아니디노-4-(5-아미노펜틸)티아졸 하이드로 클로라이드 브로마이드( 1.2g)에 묽은 수산화나트륨수용액(10ml)을 가하였다. 혼합물을 간단히 교반한 다음 백색 침전물(0.588g)을 여별하였다. 이 물질을 에탄올(10ml)에서 용해시키고 디메틸(시아노이미도)디티오 카보네이트(0.4g)를 가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 교반시킨 결과 2-구아니디노-4-〔5-(3-시아노-2-메틸 이소티오우레이도)펜틸〕티아졸이 얻어졌다.To 2-guanidino-4- (5-aminopentyl) thiazole hydrochloride bromide (1.2 g) was added dilute sodium hydroxide aqueous solution (10 ml). The mixture was briefly stirred and the white precipitate (0.588 g) was filtered off. This material was dissolved in ethanol (10 ml) and dimethyl (cyanoimido) dithio carbonate (0.4 g) was added. The mixture was stirred for 2.5 hours to give 2-guanidino-4- [5- (3-cyano-2-methyl isothioureido) pentyl] thiazole.

[실시예 23]Example 23

에탄올(15ml)에 용해시킨 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)-5-메틸티아졸 디하이드로클로라이드(0.56g)교반용액에 트리에틸아민(0.52ml)을 가한 다음 디메틸(시아노이미도)디티오 카보네이트(0.25g)을 가하고, 전체 혼합물을 상온에서 15시간동안 교반하였다. 에탄올(33% W/V : 20ml)에 용해시킨 메틸아민 용액을 가한 다음 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 남은 껌을 용매에서 클로로포름/메탄올/암모니아(비중, 0.88) 8 : 2 : 0.4를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제한 결과 2-구아니디노-4-〔4-(2-시아노-3-메틸-구아니디노)부틸-5-메틸 티아졸이 얻어졌다.Triethylamine (0.52 ml) was added to a 2-guanidino-4- (4-aminobutyl) -5-methylthiazole dihydrochloride (0.56 g) stirring solution dissolved in ethanol (15 ml), followed by dimethyl (sia). Noimido) dithio carbonate (0.25 g) was added and the whole mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Methylamine solution dissolved in ethanol (33% W / V: 20ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was evaporated to dryness and the remaining gum was purified by column chromatography on silica gel using chloroform / methanol / ammonia (specific gravity, 0.88) 8: 2: 0.4 in solvent to give 2-guanidino-4- [4- (2 -Cyano-3-methyl-guanidino) butyl-5-methyl thiazole was obtained.

생성물은 내표준시험으로서 테트라메틸실란을 사용한 d₆디메틸설폭사이드에서 다음의 n.m.r.스펙트럼을 가졌다. (δ=0) : 1.5(4H, 다중선); 2.1(3H, 단일선); 2.4(다중선, DMSO에 의하여 불명료); 2.6(3H, 2중선); 3.1(2H, 다중선); 3.3(단일선, H₂O); 6.8(6H, 다중선).The product had the following nmr spectrum in d ₆ dimethylsulfoxide using tetramethylsilane as standard test. (δ = 0): 1.5 (4H, multiplet); 2.1 (3H, singlet); 2.4 (multiline, obscure by DMSO); 2.6 (3H, doublet); 3.1 (2H, multiplet); 3.3 (single line, H ₂ O); 6.8 (6H, multiplet).

[실시예 24]Example 24

메탄올(15ml)에 혼합시킨 2-구아니디노-4-(4-아미노부틸)티아졸(0.17g) 및 1,2-디메톡시싸이클로부텐-3,4-디온(0.113g)의 혼합물을 상온에서 6시간동안 교반하고, 생성물인 1-〔4-(2-구아니디노티아졸-4-일)부틸 아미노〕-2-메톡시 싸이클로부텐-3,4-디온(0.05g)을 여별한 후 건조시켰다. 융점 179-180℃A mixture of 2-guanidino-4- (4-aminobutyl) thiazole (0.17 g) and 1,2-dimethoxycyclobutene-3,4-dione (0.113 g) mixed in methanol (15 ml) at room temperature After stirring for 6 hours, the product 1- [4- (2-guanidinothiazol-4-yl) butyl amino] -2-methoxy cyclobutene-3,4-dione (0.05 g) was filtered. And then dried. Melting point 179-180 ℃

[실시예 25]Example 25

메탄올(7ml)에 혼합시킨 1-〔4-(2-구아니디노 티아졸-4-일 )부틸아미노 〕-2-메톡시싸이클로부텐-3,4-디온(0.20g)의 혼합물에 에탄올(33% W/V : 7ml)중의 메틸아민을 가하였다. 전체 혼합물을 맑은 용액이 형성될 때까지 상온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건죄키고, 잔사를 메탄올로 분쇄하였다. 생성물인 1-〔4-(2-구아니디노티아졸-4-일부틸 아미노〕-2-메틸아미노싸이클로부텐-3,4-디온을 여별한 후 건조시켰다. 융점 184-186℃To a mixture of 1- [4- (2-guanidinothiazol-4-yl) butylamino] -2-methoxycyclobutene-3,4-dione (0.20 g) mixed with methanol (7 ml), ethanol ( Methylamine in 33% W / V: 7 ml) was added. The whole mixture was stirred at room temperature until a clear solution formed. The mixture was evaporated to dryness and the residue triturated with methanol. The product 1- [4- (2-guanidinothiazol-4-ylbutyl amino] -2-methylaminocyclobutene-3,4-dione was filtered off and dried.

[실시예 26]Example 26

에탄올에 용해시킨 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-프란스-에닐)-티아졸(0.066g)의 용액을 40℃에서 디메틸(시아노이미도)디티오카보네이트(0.038g)로 처리한 다음 용액을 상온에서 1시간동안 방치하였다. 용액으로 부터 결정화-연황색 고체를 수집한 결과 2-구아니디노-4-〔3-(3-시아노-2-메틸이소티오레이도)프로프 -1-트란스-에닐)티아졸이 얻어졌다. 융점 : 223-225℃(강렬한 분해)A solution of 2-guanidino-4- (3-aminoprop-1-fran-enyl) -thiazole (0.066 g) dissolved in ethanol was diluted at 40 ° C. with dimethyl (cyanoimido) dithiocarbonate (0.038). After treating with g), the solution was left at room temperature for 1 hour. The crystallization-light yellow solid was collected from the solution to give 2-guanidino-4- [3- (3-cyano-2-methylisothioreido) prop-1-trans-enyl) thiazole. lost. Melting Point: 223-225 ℃ (Intense Decomposition)

출발물질로 사용한 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-트란스-에닐)티아졸은 다음과 같이 제조할 수 있다.2-guanidino-4- (3-aminoprop-1-trans-enyl) thiazole used as starting material can be prepared as follows.

클로로포름(50ml)에 용해시킨 (3-클로로아세토닐리덴)트리페닐포스핀 (3.0g ) 및 2-프탈이미도 아세트알데히드(1.62g)의 용액을 환류하에 48시간 가열한 다음 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 에탄올로 부터 결정시킨 결과 N-(5-클로로-4-옥소펜트-2-트란스-에닐)프탈이미드(1.29g)가 얻어졌다. 융점 : 124-126℃A solution of (3-chloroacetonylidene) triphenylphosphine (3.0 g) and 2-phthalimido acetaldehyde (1.62 g) dissolved in chloroform (50 ml) was heated to reflux for 48 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. . The residue was determined from ethanol to give N- (5-chloro-4-oxopent-2-trans-enyl) phthalimide (1.29 g). Melting Point: 124-126 ℃

N-(5-클로로-4-옥소펜트-2-트란스-에닐)-프탈이미드(1.20g), 아미디노티오우레아(0.59g) 및 에탄올(20ml)의 혼합물을 혼류하에 1시간동안 가열하였다. 얻어진 용액을 냉각시킨 다음 여과하였더니 2-구아니디노-4-(3-프탈이미도프로프-1-트란스-에닐)티아졸 하이드로 클로라이드(0.97g)이 얻어졌다. 융점 : 238-240℃(분해)A mixture of N- (5-chloro-4-oxopent-2-trans-enyl) -phthalimide (1.20 g), amidinothiourea (0.59 g) and ethanol (20 ml) was heated under mixed flow for 1 hour. It was. The resulting solution was cooled and then filtered to give 2-guanidino-4- (3-phthalimidoprop-1-trans-enyl) thiazole hydrochloride (0.97 g). Melting Point: 238-240 ℃ (Decomposition)

2-구아니디노-4-(3-프탈이미드 프로프-1-트란스-에닐)티아졸 하이드로 클로라이드(0.97g), 히드라진 수화물(0.27g)및 메탄올(20ml)의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한 다음 증발 건조시켰다. 고체잔사를 2N HCl(20ml)와 함께 5분동안 교반한 다음 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 잔사를 물(10ml)에 용해시키고, 2N NaOH를 가하여 용액을 pH2로 조절한 후 염화나트륨으로 포화시킨 다음 에틸아세테이트로 5회 추출하였다. 결합한 에틸아세테이트 추출물을 건조시키고, 증발 건조시킨 결과 디하이드로 클로라이드로 특징지어지는 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-트란스-에닐)-티아졸(0.35g)이 얻어졌다. 융점 : 249-251℃(에탄올 수용액으로 결정시킨후).A mixture of 2-guanidino-4- (3-phthalimide prop-1-trans-enyl) thiazole hydrochloride (0.97 g), hydrazine hydrate (0.27 g) and methanol (20 ml) was refluxed for 2 hours. Heated and then evaporated to dryness. The solid residue was stirred with 2N HCl (20 ml) for 5 minutes and then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was dissolved in water (10 ml), the solution was adjusted to pH 2 by adding 2N NaOH, saturated with sodium chloride and extracted five times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried and evaporated to dryness to afford 2-guanidino-4- (3-aminoprop-1-trans-enyl) -thiazole (0.35 g) characterized by dihydro chloride. . Melting point: 249-251 ° C (after crystallization with ethanol aqueous solution).

[실시예 27]Example 27

2-구아니디노-4-〔3-(3-시아노-2-메틸이소티오우레이도)프로프-1-트란스-에닐 티아졸(0.11g) 및 33% W/V 에탄올성 메틸아민(2ml)의 혼합물을 상온에서 2시간동안 교반해준 다음 용액을 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올 및 아세토니트릴로 혼합물로 결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔3-(2-시아노-3-메틸구아니디노 )-프로프-1-트란스-에닐〕티아졸이 얻어졌다. 융점 : 213-216℃(분해)2-guanidino-4- [3- (3-cyano-2-methylisothioureido) prop-1-trans-enyl thiazole (0.11 g) and 33% W / V ethanol methylamine (2 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solution was evaporated to dryness. The residue was crystallized from a mixture with methanol and acetonitrile to give 2-guanidino-4- [3- (2-cyano-3-methylguanidino) -prop-1-trans-enyl] thiazole. lost. Melting Point: 213-216 ° C (Decomposition)

[실시예 28]Example 28

2-구아니디노-4-(4-프탈이미도부트-1-트란스-에닐)티아졸 하이드로 클로라이드(0.5g), 히드라진 무수물(0.2g) 및 메탄올(15ml)의 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 교반하였다. 용액을 냉각시키고, N,N,N',N',-테트라메틸 구아니딘(0.3g)으로 처리한 다음 증발 건조시킨 후 잔사를 2회 톨루엔(20ml)에 현탁시켜 증발 건조시켰다.A mixture of 2-guanidino-4- (4-phthalimidobut-1-trans-enyl) thiazole hydrochloride (0.5 g), hydrazine anhydride (0.2 g) and methanol (15 ml) was stirred under reflux for 1.5 hours. It was. The solution was cooled, treated with N, N, N ', N',-tetramethyl guanidine (0.3 g) and then evaporated to dryness and the residue suspended twice in toluene (20 ml) and evaporated to dryness.

에탄올(10ml)에 용해시킨 잔사의 용액을 40℃에서 디메틸(시아노이미도)디티오카보네이트(0.175g)로 처리한 다음 용액을 상온에서 2시간 방치한후 증발 건조시켰다. 잔사를 물(10ml)로 5분동안 교반한 다음 수성층을 따라 버리고 잔사를 10ml의 물로 더 세척하였다.The solution of the residue dissolved in ethanol (10ml) was treated with dimethyl (cyanoimido) dithiocarbonate (0.175g) at 40 ℃ and then the solution was left at room temperature for 2 hours and evaporated to dryness. The residue was stirred with water (10 ml) for 5 minutes then discarded along the aqueous layer and the residue was further washed with 10 ml of water.

잔사를 에탄올(5ml)중에서 33％W/V 메틸아민에 용해시키고, 용액을 상온에서 4시간동안 방치한 다음 증발 건조시켰다. 잔사를 용매로서 에틸아세테이트/에탄올/암모니아(비중, 0.880) 12 : 1 : 1V/V/V를 사용하여 멜크 60F-254 플레이트 상에서 분리용 박층 크로마토그라피하여 정제한 다음 Rf 0.3의 밴드(band)을 메탄올로 용리시킨 결과 하이드로겐 말레이트로서 특징지어지는 2-구아니디노-4-〔4-(2-시아노-3-메틸구아니디노)브트-1-트란스-에닐〕티아졸(0.08g)이 얻어졌다. 융점 : 163-165℃(분해)(메탄올/아세토니트릴로 부터 결정시킨후)The residue was dissolved in 33% W / V methylamine in ethanol (5 ml) and the solution was left at room temperature for 4 hours and then evaporated to dryness. The residue was purified by thin layer chromatography for separation on a Melk 60F-254 plate using ethyl acetate / ethanol / ammonia (specific gravity, 0.880) 12: 1: 1V / V / V as a solvent, and then the band of Rf 0.3 was purified. 2-guanidino-4- [4- (2-cyano-3-methylguanidino) but- l-trans-enyl] thiazole (0.08 g) characterized by hydrogen maleate as eluted with methanol ) Was obtained. Melting point: 163-165 ° C. (decomposition) (determined from methanol / acetonitrile)

출발물질로서 사용한 2-구아니디노-4-(4-프탈이미도 브트-1-트란스-에닐)티아졸 하이드로 클로라이드는 다음과 같이 제조할 수 있다.2-guanidino-4- (4-phthalimidobut-1-trans-enyl) thiazole hydrochloride used as starting material can be prepared as follows.

클로로포름(80ml)에 용해시킨(3-클로로아세토닐리덴)트리페닐포스핀(8.68 g) 및 3-프탈이미도 프로피은 알데히드(5g)의 용액을 환류하에 24시간동안 가열하였다. 용액을 증발 건조시키고 잔사를 에탄올로 분쇄시킨 다음 여과하였더니 N-(6-클로로-5-옥소헥스-3-트란스-에닐)프탈이미드(3.4g)이 얻어졌다.(3-chloroacetonylidene) triphenylphosphine (8.68 g) and 3-phthalimido propi dissolved in chloroform (80 ml) heated a solution of aldehyde (5 g) under reflux for 24 h. The solution was evaporated to dryness and the residue was triturated with ethanol and filtered to afford N- (6-chloro-5-oxohex-3-trans-enyl) phthalimide (3.4 g).

융점 : 132-135℃(에탄올로 부터 재결정시킨후)Melting Point: 132-135 ℃ (After Recrystallization from Ethanol)

N-(6-클로로-5-옥소헥스-3-트란스-에닐)프탈이미드(0.554g), 아미디노티오우레아(0.236g) 및 에탄올(30ml)의 혼합물을 환류하에 3.5시간동안 가열하였다. 혼합물을 방치하여 냉각시킨 다음 여과하였더니 2-구아니디노-4-(4-프탈이미도브트-1-트란스-에닐)티아졸 하이드로클로라이드가 얻어졌다.A mixture of N- (6-chloro-5-oxohex-3-trans-enyl) phthalimide (0.554 g), amidinothiourea (0.236 g) and ethanol (30 ml) was heated at reflux for 3.5 h. The mixture was left to cool and then filtered to afford 2-guanidino-4- (4-phthalimidobut-1-trans-enyl) thiazole hydrochloride.

융점 : 226℃(분해)Melting Point: 226 ° C (Decomposition)

[실시예 29]Example 29

2-구아니디노-4-〔2-(3-메틸티오우레이도)-에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트(1.0g), 염화 메틸(0.56g) 및 에탄올(10ml)의 혼합물을 환류하에 1.5시간동안 가열한후 냉각시켰다. 백색 결정성 침전을 여별하고 에테르로 세척하여 건조시켰다. 이 S-메틸이소티오우로늄염(0.50g)의 시료를 메틸아민(33 W/V, 10ml)의 에탄올성 용액과 함께 철야 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사검을 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 이 용액을 이온 교환수지 컬럼(IRA-400, OH

형)에 통과시키고 메탄올로 용리시켰다. 잔류하는 기포를 이소프로판올(5ml)에 용해시키고 용액을 아세톤(5ml)중의 말레인산(0.31g)용액으로 처리하였다. 맑은 용액이 탁해질때까지 에틸 아세테이트로 희석하고 철야 방치하였다. 백색침전을 여별하였더니 2-구아니디노-4-〔2-(2,3-디메틸 구아니디노)에틸-티오메틸〕티아졸 디(하이드로겐 말레이트)가 얻어졌다. 융점 126-129℃A mixture of 2-guanidino-4- [2- (3-methylthioureido) -ethylthiomethyl] thiazole hydrogen maleate (1.0 g), methyl chloride (0.56 g) and ethanol (10 ml) Heated under reflux for 1.5 hours and then cooled. The white crystalline precipitate was filtered off and washed with ether and dried. A sample of this S-methylisothiouronium salt (0.50 g) was stirred overnight with an ethanol solution of methylamine (33 W / V, 10 ml). The mixture was evaporated to dryness and the residue gum dissolved in methanol (10 ml). Ion exchange resin column (IRA-400, OH

Type) and eluted with methanol. The remaining bubbles were dissolved in isopropanol (5 ml) and the solution was treated with a solution of maleic acid (0.31 g) in acetone (5 ml). Dilute with ethyl acetate and leave overnight until the clear solution became cloudy. Filtration of the white precipitate gave 2-guanidino-4- [2- (2,3-dimethyl guanidino) ethyl-thiomethyl] thiazole di (hydrogen maleate). Melting Point 126-129 ℃

[실시예 30]Example 30

2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)-티오메틸〕티아졸 디하이드로 클로라이드(1.0g), 디메틸(메틸설포닐이미도)디티오카보네이트(0.67g), 트리에틸아민(0.85g) 및 에탄올(15ml)의 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하였다. 메틸아민의 에탄올 성용액(33% W/V, 3ml)을 가하고 혼합물을 철야 교반하였다. 증발건조시킨 후, 잔사검을 아세톤(10ml) 및 이소프로판올(10ml)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 여과하고 아세톤(10ml)중의 말레인사(0.90g)용액으로 처리하였다. 맑은 용액을 증기욕상에서 가온하고 탁해질때까지 에틸아세테이트로 희석하여 냉각되도록 방치하였다. 침전을 여별하고 에탄올로 부터 재결정시킨 결과 2-구아니디노-4-〔2-2-메틸설포닐-3-메틸구아니디노)에틸티오메틸〕티아졸 하이드로겐 말레이트가 백색분말로서 얻어졌다. 융점 : 168-170℃2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) -thiomethyl] thiazole dihydrochloride (1.0 g), dimethyl (methylsulfonylimido) dithiocarbonate (0.67 g), triethylamine (0.85 g) and ethanol (15 ml) were stirred at room temperature for 20 hours. Ethanol aqueous solution of methylamine (33% W / V, 3 ml) was added and the mixture was stirred overnight. After evaporation to dryness, the residue gum was dissolved in a mixture of acetone (10 ml) and isopropanol (10 ml). The solution was filtered and treated with a solution of maleic yarn (0.90 g) in acetone (10 ml). The clear solution was warmed in a steam bath and diluted with ethyl acetate until it became cloudy and allowed to cool. Precipitation was filtered and recrystallized from ethanol to give 2-guanidino-4- [2-2-methylsulfonyl-3-methylguanidino) ethylthiomethyl] thiazole hydrogen malate as a white powder. . Melting Point: 168-170 ℃

[실시예 31]Example 31

아세토니트릴(20ml)중의 2-구아니디노-4-〔(2-아미노메틸)-티오메틸〕티아졸 하이드로 클로라이드(0.46g)현탁액을 트리메틸아민(1ml)으로 처리하여 황색용액을 얻었다. 1,1-디(메틸티오)-2-니트로에틸렌(0.22g)을 가하고 혼합물을 환류하에 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔사를 에탄올(30ml)로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔사인 1-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오에틸아미노〕-1-메틸티오-2-니트로에틸렌을 33%W/V 에탄올성 메틸아민 용액(15ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 60시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 이를 4멜크 60F-254 플레이트에 가하고 클로로포름/메탄올/암모니아(비중, 0.880) 8 : 2 : 0.5 V/V/V로 용리시켯다. 얻어진 크림상 고체를 아세토니트릴로 부터 재결정시킨 결과 1-〔(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오-에틸아미 노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌이 얻어졌다. 융점 198℃(분해)A 2-guanidino-4-[(2-aminomethyl) -thiomethyl] thiazole hydrochloride (0.46 g) suspension in acetonitrile (20 ml) was treated with trimethylamine (1 ml) to give a yellow solution. 1,1-di (methylthio) -2-nitroethylene (0.22 g) was added and the mixture was heated to reflux for 16 h. The mixture was evaporated to dryness and the residue was stirred with ethanol (30 ml). The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue 1-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthioethylamino] -1-methylthio-2-nitroethylene was dissolved in 33% W / V ethanol methylamine solution (15 ml) The solution was stirred at rt for 60 h. The mixture was evaporated to dryness and added to a 4melk 60F-254 plate and eluted with chloroform / methanol / ammonia (specific gravity, 0.880) 8: 2: 0.5 V / V / V. The resulting creamy solid was recrystallized from acetonitrile to give 1-[(2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio-ethylamino-1-methylamino-2-nitroethylene. Melting Point 198 ° C (Decomposition)

[실시예 32]Example 32

디메틸 포름아미드(2ml)중의 1-〔2-(2-구아니디노 티아졸-4-일)에틸티오메틸아미노〕-2-메톡시싸이클로 부텐-3,4-디온(0.25g)의 교반용액에 에탄올성 메틸아민(33%, W/V, 2ml)을 가하였다. 혼합물을 상온에서 0.5시간동안 교반한 후 진공에서 증발 건조시켰다. 잔사에 에탄올을 가하여 여별하고 공기중에서 건조시켰더니 환식고체로서 1-〔2-(2-구아니디노 티아졸-4-일)에틸 티오메틸아미노〕-2-메틸아미노-싸이클로 부텐-3,4-디온(0.15g)이 얻어졌다. 융점 207-10℃Stirred solution of 1- [2- (2-guanidinothiazol-4-yl) ethylthiomethylamino] -2-methoxycyclobutene-3,4-dione (0.25 g) in dimethyl formamide (2 ml) To this was added ethanol methylamine (33%, W / V, 2 ml). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours and then evaporated to dryness in vacuo. Ethanol was added to the residue, and the mixture was filtered and dried in the air. Dione (0.15 g) was obtained. Melting point 207-10 ℃

[실시예 33]Example 33

메탄올(5ml)중의 2-구아니디노-4-〔(2-아미노에틸)티오메틸〕-티아졸 하이드로 클로라이드(0.30g)혼합물을 트리에틸아민(0.276ml)으로 처리하고 1,2-디메톡시싸이클로 부텐-3,4-디온(0.142g)용액을 가하기 전에 실온에서 5분간 교반하였다. 용액의 백색고체가 침전될때까지 약 15분간 실온에서 교반하였다.The 2-guanidino-4-[(2-aminoethyl) thiomethyl] -thiazole hydrochloride (0.30 g) mixture in methanol (5 ml) was treated with triethylamine (0.276 ml) and 1,2-dimethoxy The mixture was stirred for 5 minutes at room temperature before adding the butene-3,4-dione (0.142 g) solution to the cycle. Stir at room temperature for about 15 minutes until a white solid of solution precipitates.

생성물을 여별하고 건조시켰더니 1-〔2-(2-구아니디노-티아졸-4-일)에틸티오메틸아미노〕-2-메톡시-싸이클로 부텐-3,4-디온(0.28g)이 얻어졌다. 융점 : 186-188℃The product was filtered and dried to afford 1- [2- (2-guanidino-thiazol-4-yl) ethylthiomethylamino] -2-methoxy-cyclobutene-3,4-dione (0.28 g). lost. Melting Point: 186-188 ℃

[실시예 34]Example 34

에탄올(10ml)중의 조잡한 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-시스-에닐)티아졸 용액을 40℃에서 디메틸(시아노이미도)디티오 카보네이트(0.18g)로 처리하였다. 용액을 실온에서 4시간동안 유지한후 증발 건조시켰다. 잔사를 에틸아세테이트, 에탄올 및 수성 암모니아(비중 0.88)의 12 : 1 : 1 V/V 혼합물중에서 실리카겔 예비 t.l.C.플레이트상에서 크로마토그래피하고 Rf=0.3인 밴드를 에탄올로 용리하였더니 메탄올/아세토니트릴로 부터 재결정시킨후 2-구아니디노-4-〔4-(2-시아노-3-메틸 구아니디노)-부트-시스-1-에닐〕티아졸(0.09g)이 얻어졌다. 융점 : 224-226℃(분해)Crude 2-guanidino-4- (3-aminoprop-1-cis-enyl) thiazole solution in ethanol (10 ml) was treated with dimethyl (cyanoimido) dithiocarbonate (0.18 g) at 40 ° C. It was. The solution was kept at room temperature for 4 hours and then evaporated to dryness. The residue was chromatographed on a silica gel preparative tlC plate in a 12: 1: 1 V / V mixture of ethyl acetate, ethanol and aqueous ammonia (specific gravity 0.88) and eluted with ethanol in a band of Rf = 0.3 and recrystallized from methanol / acetonitrile. 2-guanidino-4- [4- (2-cyano-3-methyl guanidino) -but-cis-1-enyl] thiazole (0.09 g) was obtained after the reaction. Melting Point: 224-226 ° C (Decomposition)

출발물질로 사용된 조잡한 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-시스-에닐)티아졸은 다음과 같이 제조할 수 있다. 트리페닐포스핀(25g), 2-구아니디노-4-클로로메틸 티아졸 하이드로 클로라이드(20g) 및 에탄올(500ml)의 혼합물을 환류하여 16시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 여과하였더니 (2-구아니디노티아졸-4-일)메틸트리페닐-포스포늄 클로라이드 하이드로 클로라이드(38.4g)이 얻어졌다.Crude 2-guanidino-4- (3-aminoprop-1-cis-enyl) thiazole used as starting material can be prepared as follows. A mixture of triphenylphosphine (25 g), 2-guanidino-4-chloromethyl thiazole hydrochloride (20 g) and ethanol (500 ml) was heated to reflux for 16 hours. The solution was cooled and filtered to give (2-guanidinothiazol-4-yl) methyltriphenyl-phosphonium chloride hydrochloride (38.4 g).

융점 : 300℃Melting Point: 300 ℃

무수 디메틸 설폭사이드(10ml)중의 칼륨-t-부톡사이드(2.04g) 용액을 아르곤대기하에 교반된 (2-구아니디노 티아졸-4-일)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 하이드로 클로라이드(4.56g) 프탈이미도 아세트알데히드(1.76g) 및 무수 디메틸 설폭사이드(10ml) 혼합물에 30분 이상 가하였다. 혼합물을 30분 더 교반한후 물(100ml)에 가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반하고 여과하였다. 에틸아세테이트 및 메탄올의 9 : 1V/V 혼합물로 용리한 실리카겔 컬럼상에서 잔사를 크로마토그라피하고 용리물을 2-구아니디노-4-(4-프탈이미도-브트-트랜스-1-에틸)티아졸 및 2-구아니디노 -4-(4-프탈이미도-브트-시스-1-에닐)티아졸의 소기 혼합물을 함유하는 t.l.c. 유분에 의해 조정하고 트리페닐포스핀 산화물을 결합시켜 검(1.6g)을 얻었다.A solution of potassium-t-butoxide (2.04 g) in anhydrous dimethyl sulfoxide (10 ml) was stirred under argon atmosphere (2-guanidino thiazol-4-yl) methyltriphenylphosphonium chloride hydrochloride (4.56 g) Phthalimido was added to the mixture of acetaldehyde (1.76 g) and anhydrous dimethyl sulfoxide (10 ml) for at least 30 minutes. The mixture was stirred for another 30 minutes and then added to water (100 ml). The mixture was stirred for 10 minutes and filtered. The residue is chromatographed on a silica gel column eluted with a 9: 1V / V mixture of ethyl acetate and methanol and the eluate is 2-guanidino-4- (4-phthalimido-but-trans-1-ethyl) thiazole. And tlc containing the desired mixture of 2-guanidino-4- (4-phthalimido-but-cis-1-enyl) thiazole It adjusted with oil and triphenylphosphine oxide was combined and the gum (1.6g) was obtained.

검(0.8g)을 메탄올(15ml)에 용해시키고 용액을 하이드라진 수화물(0.18g)로 처리한 후 환류하에 증기욕상에서 1.5시간동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고 N,N,N',N'-테트라메틸 구아니딘(0.2g)로 처리하여 증발 건조시키고 잔사를 톨루엔( 20ml)에 2번 현탁시켜 증발건조 시켰더니 2-구아니디노-4-(3-아미노프로프-1-시스-에닐)티아졸을 함유하는 혼합물이 얻어진바, 그 이상의 정제없이 사용된다.The gum (0.8 g) was dissolved in methanol (15 ml) and the solution was treated with hydrazine hydrate (0.18 g) and then heated for 1.5 h in a steam bath under reflux. The solution was cooled, evaporated to dryness by treatment with N, N, N ', N'-tetramethyl guanidine (0.2 g), and the residue was evaporated to dryness by suspending twice in toluene (20ml). 2-Guanidino-4- ( A mixture containing 3-aminoprop-1-cis-enyl) thiazole was obtained and used without further purification.

[실시예 35]Example 35

실시예 3 또는 실시예 19에 기술된 공정을 적당한 출발물질을 사용하여 반복하였더니 다음 화합물이 얻어졌다.The process described in Example 3 or Example 19 was repeated with the appropriate starting material to afford the following compounds.

* n.m.r.에 의한 특징이 있는 생성물* products characterized by n.m.r.

** 생성물은 설폭사이드-CH₂SO(CH₂)₂-** Product is sulfoxide-CH ₂ SO (CH ₂ ) _2-

*** 원소 분석에 의한 특징이 있는 생성물*** Characterized by elemental analysis

* n.m.r.에 의한 특징이 있는 생성물* products characterized by n.m.r.

**

측쇄가 있는 생성물**

Products with branched chains

***

측쇄를 갖는 이 생성물은 H말레이트 염이다.***

This product with side chains is the H maleate salt.

Claims (1)

본문에 상술한 바와같이, 다음 일반식(2)의 화합물을 일반식 B-H의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 일반식(1)의 구아니딘 유도체의 제법.As described above in the main text, the following formula (2) is reacted with a compound of the general formula B-H to prepare a guanidine derivative of the general formula (1).

식중, X는 황원자 또는 NH기 이고, Y는 산소 또는 황원자, 직접결합, 메틸렌 또는 설피닐기 또는 시스 또는 트란스-비닐렌기이며, m은 0-4의 정수, n는 1-4의 정수(단, Y가 황 또는 산소원자 또는 설피닐기일때)이고 m은 1-4의 정수(단, Y가 산소원자 또는 설피닐기 일때)이며, n은 2-4의 정수이고, R¹은 수소 또는 할로겐원자 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며, R²는 수소원자, 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알카노일기, 또는 7-11개의 탄소원자를 갖는 아로일기이고, A는 3,4-디옥소싸이클로부텐-1,2-디일기, 또는 Z가 산소 또는 황원자 또는 일바식 NCN, HNO₂, CHON₂, NCONH₂, C(CN)₂, NCOR³, NSO₂R³또는 NR⁴인 일반식 C=Z의 기인바,Wherein X is a sulfur atom or NH group, Y is an oxygen or sulfur atom, a direct bond, a methylene or sulfinyl group or a cis or trans-vinylene group, m is an integer of 0-4, n is an integer of 1-4 Y is sulfur or an oxygen atom or sulfinyl group, m is an integer of 1-4 (where Y is an oxygen atom or sulfinyl group), n is an integer of 2-4, R ¹ is hydrogen or a halogen atom Or an alkyl group having 1-6 carbon atoms, R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1-10 carbon atoms, an alkanoyl group having 1-6 carbon atoms, or an aroyl group having 7-11 carbon atoms, A Is a 3,4-dioxocyclobutene-1,2-diyl group, or Z is an oxygen or sulfur atom or a heterocyclic NCN, HNO ₂ , CHON ₂ , NCONH ₂ , C (CN) ₂ , NCOR ³ , NSO ₂ R ³ Or a group of general formula C = Z of NR ⁴ , 식중, R³는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 6-12개의 탄소원자를 갖는 아릴기이며, R⁴는 수소원자 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이다.Wherein, R ³ is an aryl group having from 6 to 12 carbon atoms or an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, R ⁴ is an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a hydrogen atom. B는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알콕시 또는 알킬티오기 또는 일반식 NR⁵R^6, B is an alkoxy or alkylthio group having 1-6 carbon atoms or general formula NR ⁵ R ^6, 식중, R⁵및 R⁶는 같거나 상이하며, 수소원자, 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 이중결합이 최소한 하나의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 3-10개의 탄소원자를 갖는 알케닐기, 산소원자가 최소한 2개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리되는 2-6개의 탄소원자를 갖는(제1하이드록시)알킬기, 산소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 3-10개의 탄소원자를 갖는 알콕시 알킬기, 질소원자가 최소한 2개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리되는 3-10개의 탄소원자를 갖는 알킬아미노 알킬기, 또는 질소원자가 최소한 두개의 탄소원자에 의하여 NR⁵R⁶의 질소원자로부터 분리된 디알킬아미노알킬기이고 R⁷은 치환성기이다.Wherein R ⁵ and R ⁶ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1-10 carbon atoms, and a 3-10 carbon source in which a double bond is separated from the nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least one carbon atom Alkenyl group having a radical, an oxygen atom having 2-6 carbon atoms separated from a nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms (first hydroxy), a oxygen atom having at least two carbon atoms NR ⁵ An alkoxy alkyl group having 3-10 carbon atoms separated from the nitrogen atom of R ⁶ , an alkylamino alkyl group having 3-10 carbon atoms wherein the nitrogen atom is separated from the nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms, or a nitrogen source Is a dialkylaminoalkyl group which is separated from the nitrogen atom of NR ⁵ R ⁶ by at least two carbon atoms and R ⁷ is a substituent group.