KR800001289B1 - Process for 2-anilino-oxazdin compound - Google Patents

Abstract

Title compds.(I, R = H, lower alky1, alkoxy-lower alky1, dialkoxy-lower alky1; X2,X5,X6 = H, lower alky1, alkoxy, halogen; Q1 = eliminable group; Rf = hydroxy polyhaloisopropy1 group (IIa, Y = H, Cl, F), useful as antihypertensives, were prepd. by intrmolecular condensation of N-pheny1 urea(II). Thus, 4.1 g 4-(hexafluoro-2-hydroxy-2-propy1)-N-methylaniline and 1.9 g 2-chloroethy1 isocyanate were dissolved in diethy1 ether, recrystallized to give 5.5 g N-(2-chloroethy1)-N'-[4-(hexafluoro-2-hydroxy-2-hydroxy-2-propy1)pheny1 -N'-methylurea.

Description

2-아닐리노-옥사졸린의 제조방법Method for preparing 2-anilino-oxazoline

본 발명은 혈압강하작용을 나타내는 다음 구조식(Ⅰ)의 2-아닐리노-옥사졸린, 특히 하이드록시 폴리할로이소프로필 치환체를 가지는 2-아닐리노-옥사졸린 및 이들의 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.The present invention provides the preparation of 2-anilino-oxazoline of formula (I), especially 2-anilino-oxazoline having hydroxy polyhaloisopropyl substituents and their pharmaceutically nontoxic salts, which exhibits hypotensive action It is about a method.

상기 구조식에서In the above structural formula

R은 수소, 저급알킬, 알콕시-저급알킬 또는 디알콕시-저급알킬,R is hydrogen, lower alkyl, alkoxy-lower alkyl or dialkoxy-lower alkyl,

Rf는 다음 구조식(Ⅰa)의 하이드록시 폴리할로 이소프로필 그룹을 나타내며,Rf represents a hydroxy polyhalo isopropyl group of the following structural formula (Ia),

여기서 Y는 각각 수소, 염소 또는 불소를 나타낸다.Wherein Y represents hydrogen, chlorine or fluorine, respectively.

X₂는 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시, 하이드록시 저급알킬 또는 니트로를 나타내며X ₂ represents hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy, hydroxy lower alkyl or nitro

X₅와 X₆는 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 할로겐을 나타낸다.X ₅ and X ₆ each represent hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen.

본 명세서 특별히 명시하지 않는한 “저급알킬”은 측쇄 또는 직쇄의 C₁-C₄알킬, 예를들면 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸을 나타낸다. 마찬가지로 “저급알콕시”도 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 그룹 예를들면 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 t-부톡시를 나타낸다.Unless otherwise specified herein, "lower alkyl" refers to branched or straight chain C ₁ -C ₄ alkyl, such as methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl. Likewise "lower alkoxy" denotes a group having 1 to 4 carbon atoms, for example methoxy, ethoxy, isopropoxy or t-butoxy.

“알콕시-저급알킬”은 알킬부위에 2 내지 3개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부원에 1 내지 2개의 탄소원자를 가지는 그룹으로 예를들면 -CH₂·CH₂·OCH₃와 -CH₂·CH₂·O·CH₂·CH₃가 있다."Alkoxy-lower alkyl" is a group having 2 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety and 1 to 2 carbon atoms in the alkoxy moiety, for example -CH ₂ · CH ₂ · OCH ₃ and -CH ₂ · CH ₂ · O CH ₂ and CH ₃ .

“디알콕시-저급알킬”은 알킬부위에 2 내지 3개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부위에는 각각 1 내지 2개의 탄소원자를 가지는 그룹으로"Alkoxy-lower alkyl" is a group having 2 to 3 carbon atoms at the alkyl site and 1 to 2 carbon atoms at the alkoxy site, respectively.

를 들수 있다. “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 및 요드를 나타낸다.Can be heard. "Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Rf에서 -CY₃부위는 -CH₃또는 -CFY₂, 예를들어(-CFCl₂, -CF₂Cl, CF₃를 나탄낸다. 대표적인 Rf로는

와 특히

또는

가 있다.The -CY ₃ site in Rf represents -CH ₃ or -CFY ₂ , for example (-CFCl ₂ , -CF ₂ Cl, CF ₃ .

And especially

or

There is.

“약학적으르 무독한 염”은 통상의 용어로서 말레산, 프탈산, 석신산, 타타르산, 시트르산, 말산, 신남산, 황산, 염산, 브롬화수소산 및 인산과 같은 유기 및 무기산의 약학적으로 무독한 부가염을 달한다.“Pharmaceutical non-toxic salts” is a common term for pharmaceutically harmless organic and inorganic acids such as maleic acid, phthalic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, cinnamic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid. Add addition salts.

R은 메틸이 바람직하며, X₂와 X₆는 저급알킬이 유리하다.R is preferably methyl, and X ₂ and X ₆ are advantageously lower alkyl.

본 발명에 따라 얻어지는 구조식(Ⅰ)의 화합물로서 바람직한 것으로는 2-[4-(헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필)-N-메틸아닐리노]-2-옥사졸린이 있다.Preferred as compounds of formula (I) obtained according to the invention are 2- [4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) -N-methylanilino] -2-oxazoline.

본 발명에 따라 구조식(Ⅰ)의 치환된 우레이도 화합물은 다음과 같이 제조한다.According to the present invention, the substituted ureido compound of formula (I) is prepared as follows.

다음 구조식(Ⅳ)의 N-페닐우레아를 분자내 축합시키고 필요한 경우, 수득된 R이 수소식 구조식(Ⅰ)의 화합물을 N-알킬화하여 R이 저급알킬 또는 치환된 저급알킬인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 만들어 통상의 방법에 따라 유리시켜 구조식(Ⅰ)의 옥사졸린을 얻는다.Intramolecular condensation of the N-phenylurea of the following formula (IV) and, if necessary, the obtained R is N-alkylated to a compound of the formula (I) so that R is lower alkyl or substituted lower alkyl of formula (I) Compounds are made and liberated in accordance with conventional methods to afford the oxazoline of formula (I).

여기서 R,Rf,X₂,X₅및 X₆는 구조식(Ⅰ)에서와 같고 Q₁은 설폰산 에스테르 그룹이나 할로겐(바람직하기로는 염소)을 나타낸다.Wherein R, Rf, X ₂ , X ₅ and X ₆ are the same as in formula (I) and Q ₁ represents a sulfonic acid ester group or halogen (preferably chlorine).

축합반응은 전형적으로 N-페닐 우레아를 50내지 100℃의 온도로, 약 10% 이상의 물을 함유하는 수성알콜 매질과 같은 수성매질 중에서 가열하여 수행할 수 있다.The condensation reaction can typically be carried out by heating the N-phenyl urea in an aqueous medium such as an aqueous alcohol medium containing at least about 10% water at a temperature of 50 to 100 ° C.

임의의 N-알킬화 처리단계는 통상의 방법, 예를들어 구조식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트 에스테르와 반응시켜 수행할 수 있다.Any N-alkylation treatment step can be carried out by conventional methods, for example by reacting a compound of formula (I) with a suitable alkyl halide or alkylsulfonate ester.

구조식(Ⅳ)의 출발물질은 공진의 방법으로 제조할 수 있으며 예를들어 다음 구조식(Ⅱ)의 방향족 아민을 구조식 Q₁·CH₂·CH₂·NH·COOH의 카바민산의 반응성 유도체와 반응시킨 다음 통상의 방법으로 유리시켜 구조식(Ⅳ)의 페닐 우레아를 얻는다.The starting material of formula (IV) can be prepared by the method of resonance, for example by reacting the aromatic amine of formula (II) with a reactive derivative of carbamic acid of formula Q ₁ · CH ₂ · CH ₂ · NH · COOH It is then liberated by conventional methods to obtain phenyl urea of formula (IV).

여기서 R,Rf,X₂,X₅및 X₆는 구조식(Ⅳ)에서와 같다. 바람직한 카바민산의 반응성 유도체는 이소시아네이트(Q₁·CH₂·CH₂·NCO)이다.Where R, Rf, X ₂ , X ₅ and X ₆ are the same as in formula (IV). Preferred reactive derivatives of carbamic acid are isocyanates (Q ₁ · CH ₂ · CH ₂ · NCO).

상기 반응은 비극성 용매 그중에서도 에테르, 특히 디에틸 에테르와 방향족 탄화수소와 같은 불활성 매질 중에서 반응시키는 것이 적당하다. 반응온도와 반응시간은 실시예에서 바로 확인할 수 있으며 일반적으로 주위온도 내지 환류온도에서 반응물의 성질에 따라 1시간 이상 수시간 내지 약 1일간에 반응시킨다.The reaction is suitably reacted in a nonpolar solvent, in ether, in particular in an inert medium such as diethyl ether and aromatic hydrocarbons. The reaction temperature and the reaction time can be immediately confirmed in the examples and generally react at several hours or more for about 1 hour or more depending on the nature of the reactants at ambient temperature to reflux temperature.

구조식(Ⅱ)의 방향족 아민은 필요한 하이드록시폴리 할로이소프로필 그룹을 적당히 도입하여, 예를들면 적당한 폴리할로케톤이나 이외 수화물을 적당히 치환된 아닐린과 반응시켜서 제조할 수 있다(E. E. Gilbert, J. Org. Chem., 30, 1001, 1965 참조).Aromatic amines of formula (II) can be prepared by appropriate introduction of the required hydroxypoly haloisopropyl groups, for example by reaction of a suitable polyhaloketone or other hydrate with an appropriately substituted aniline (EE Gilbert, J. Org.Chem., 30, 1001, 1965).

다음의 실시예는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조차는 방법을 기술한 것이며 실시예 1은 출발물질의 제조에 관한 것이고 실시예 2는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 관한 것이다.The following examples describe the preparation of compounds of formula (I), Example 1 relates to the preparation of starting materials and Example 2 relates to the preparation of compounds of formula (I).

[실시예 1]Example 1

N-(2-클로로에틸)-N′-[4-(헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필)페닐]-N′-메틸우레아N- (2-chloroethyl) -N '-[4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) phenyl] -N'-methylurea

4.1g(15밀리몰)의 4-(의헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필)-N-메틸아닐린(E. E. Gilbert. J. Org. Chem., 30, 1001(1965))과 1.9g(18밀리몰)의 2-클로로에틸 이소시아네이트를 40ml의 디에틸 에테르 내에서 혼합시키고 밤새 방치한 다음 농축시켜서 6g의 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르에 녹이고 헥산을 첨가한 후 침전이 생길 때까지 디에틸에테르를 증발시킴으로써 재결정화시켜 5.5g의 N-(2-클로로에틸)-N′-[4-(헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필)페닐]-N′-메틸우레아를 회색빛을 띠는 백색고체로 얻는다. 융점 120 내지 121℃4.1 g (15 mmol) of 4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) -N-methylaniline (EE Gilbert. J. Org. Chem., 30, 1001 (1965)) and 1.9 g (18 mmol) 2-chloroethyl isocyanate was mixed in 40 ml of diethyl ether, left overnight and concentrated to give 6 g of beige solid. This solid was dissolved in diethyl ether, hexane was added, and then recrystallized by evaporation of diethyl ether until precipitation occurred. 5.5 g of N- (2-chloroethyl) -N '-[4- (hexafluoro- 2-hydroxy-2-propyl) phenyl] -N'-methylurea is obtained as a greyish white solid. Melting Point 120 ~ 121 ℃

[실시예 2]Example 2

2-1(4-헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필)-N-메틸아닐리노]-2-옥사졸린2-1 (4-hexafluoro-2-hydroxy-2-propyl) -N-methylanilino] -2-oxazoline

10.0g(26밀리몰)의 N-(2-클로에틸)-N′-[4-(헥사플루오로-2-하이드록시-2-프로필페닐]-N′-메틸우레아를 50ml의 메탄올과 100ml의 물 혼합물에 용해시키고 증기욕상에서 1시간 가열한다. 이를 농축하여 1N 중탄산나트륨 수용액과 디에틸에테르 사이에 분해시킨 후 200ml의 1N 염산으로 추출한다. 중탄산나트륨을 가하고 200ml의 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 건조, 농축시켜 7.8g의 표제화합물을 백색 고체로 얻는다. 융점 188 내지 190℃, 이의 염은 적당한 유기용매(예, 에테르)중에 유리염기를 용해시킨 용액을 원하는 산(예, 염산)으로 처리한 후 침전된 염을 여과해내는 것과 같은 표준법에 따라 제조할 수 있다. 하이드로 클로라이드염의 융점 147 내지 149℃10.0 g (26 mmol) of N- (2-chloroethyl) -N '-[4- (hexafluoro-2-hydroxy-2-propylphenyl] -N'-methylurea was dissolved in 50 ml of methanol and 100 ml of It is dissolved in a water mixture and heated in a steam bath for 1 hour, concentrated, decomposed between 1N aqueous sodium bicarbonate solution and diethyl ether, extracted with 200 ml of 1N hydrochloric acid, sodium bicarbonate is added, and extracted with 200 ml of diethyl ether. The extract was dried and concentrated to give 7.8 g of the title compound as a white solid, with a melting point of 188 to 190 ° C., the salt of which was dissolved in a suitable organic solvent (eg ether) with a desired acid (eg hydrochloric acid). After treatment, it can be prepared according to standard methods such as filtering out the precipitated salts.

전기 실시예와 유사한 방법에 따라서 다음과 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다.According to a method analogous to the above examples, the compound of formula (I) can be prepared.

을 유효성분으로 사용하는 약제의 경우, 정제 1정 또는 1캡슐당 1mg의 유효성분을 사용하는 것이 적당한 분량이다.In the case of a drug using as an active ingredient, it is appropriate to use 1 mg of the active ingredient per tablet or capsule.

고혈압 치료에는 여러가지의 약제가 알려져 있다. 예를들어 레제르핀은 어떤 환자에게는 혈압을 강하시키는데 유효하지만 다른 환자에게는 좋지 않은 부작용을 일으킨다. 기타 혈압강하제는 활성이 낮거나 또는 내성이 생기게 된다.Various drugs are known for the treatment of hypertension. For example, reserpin is effective in lowering blood pressure in some patients but has adverse side effects in others. Other antihypertensive agents are less active or develop intolerance.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 유용한 항 고혈압작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 더우기 이들 중 대표적인 화합물은 항고혈압제로 특히 유효하면서도 기지의 항고혈압제가 일으키는 부작용을 나타내지 않는다는 것도 밝혀졌다. 실험실 시험을 기초로 할 때, 본 발명의 구조식(Ⅰ) 화합물의 경우 투여시 유효 복용량 ED₅₀은 1일 0,01 내지 20mg/kg으로 간주된다. 예를들어 실시예 2의 화합물은 인체에 대한 1인 복용량이 약 0.6 내지 10mg/kg이다. 독성으로 보면 이 화합물은 100mg/kg의 용량에서도 치사량이 아니다. 1일 용량은 1일 1회 또는 수회의 복용단위로 투여할 수가 있다. 물론 정확한 투여량은 투여하려는 화합물의 용량범위 및 투여될 포유동물의 나이와 체중에 따라 다르다.It has been found that the compounds prepared according to the invention exhibit useful antihypertensive action. Moreover, representative compounds of these have been found to be particularly effective as antihypertensive agents but do not exhibit the side effects caused by known antihypertensive agents. Based on laboratory tests, the effective dose ED ₅₀ at the time of administration for the compound of formula (I) of the present invention is considered to be between 0,01 and 20 mg / kg per day. For example, the compound of Example 2 has a dose of about 0.6-10 mg / kg per person to the human body. Toxic, the compound is not lethal even at a dose of 100 mg / kg. The daily dose may be administered once or several times a day. The exact dosage will of course depend on the dosage range of the compound to be administered and the age and weight of the mammal to be administered.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 기타 약제, 예를들어 교감신경 β-수용체 차단제(예, 프로판올알하이드로클로라이드)와 함께 투여할 수도 있다. 본 화합물은 경구로 투여된다. 어느 경우든 약제내의 화합물의 물리성 성질에 따라 적당한 약학적 담체가 사용된다. 이런 담체는 유효화합물과 화학적으로 반응되지 않아야 한다. 유효화합물을 함유하는 제제로 대표적인 것은 정제, 캅셀제, 시럽제, 엘릭서제 또는 현탁액제가 있다.The compounds prepared according to the invention can also be administered in combination with other agents, such as sympathetic β-receptor blockers (eg propanolalhydrochloride). The compound is administered orally. In either case, a suitable pharmaceutical carrier is used depending on the physical properties of the compound in the medicament. Such carriers should not react chemically with the active compound. Representative agents containing active compounds include tablets, capsules, syrups, elixirs or suspensions.

Claims (1)

다음 구조식(Ⅳ)의 N-페닐 우레아를 분자내 축합시키고 필요한 경우, 수득된, R이 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 N-알킬화하여 R이 저급알킬 또는 치환된 저급알킬인 구조식(Ⅰ)의 화합물로 만들어, 생성될 구조식(Ⅰ)의 화합물을 유리형이나 약학적으르 무독한 염의 형태로 유리시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 아닐리노-2-옥사졸린 및 이들의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.Intramolecular condensation of the N-phenyl urea of the following formula (IV) and, if necessary, N-alkylated compounds of formula (I) wherein R is hydrogen, wherein R is lower alkyl or substituted lower alkyl. Aniline-2-oxazoline of formula (I) and pharmaceutically acceptable compounds thereof, characterized in that the compound of formula (I) to be produced is liberated in the form of a free or pharmaceutically inert salt. Process for preparing nontoxic salts.

상기 구조식에서 R은 수소, 저급알킬, 알콕시-저급알킬 또는 디알콕시-저급알킬, Rf는 구조식(Ⅰa)의 하이드록시 폴리할로이소프로필 그룹,Wherein R is hydrogen, lower alkyl, alkoxy-lower alkyl or dialkoxy-lower alkyl, Rf is a hydroxy polyhaloisopropyl group of formula (Ia),

여기서 Y는 각각 수소, 염소 또는 불소를 나타내며, X₂는 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시 또는 니트로이며 X₅와 X₆는 각각 수소, 저급알킬, 지급알콕시 또는 할로겐이고 Q₁은 반응조건하에서 HQ₁으로서 제거될 수 있는 반응성 그룹을 나타낸다.Where Y represents hydrogen, chlorine or fluorine, X ₂ is hydrogen, lower alkyl, halogen, lower alkoxy or nitro and X ₅ and X ₆ are each hydrogen, lower alkyl, tetraalkoxy or halogen and Q ₁ under reaction conditions Reactive groups that can be removed as HQ ₁ are shown.