KR800001137B1 - 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 유도체로 치환된 5(6)-벤젠 고리 화합물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

벤즈이미다졸-2-카르바메이트 유도체로 치환된 5(6)-벤젠 고리 화합물의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규한 화합물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 구충효과를 지닌, 벤젠 고리의 5(6)-위치에서 치환된 신규한 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 유도체에 관한 것이다.

여기에서 청구되고 묘사된, 5(6) 위치가 벤즈이미다졸-2-카르바메이트로 치환된 물질의 1위치의 이성체들은, 예를 들어, 미합중국 특허번호 제3,541,213호 및 제3,626,070호에 제시되어 있다.

또한, 관련된 항진균 화합물은 프랑스공화국 특허번호 제2.054,799호에 지시되어 있다.

본 발명의 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 유도체들로 치환된 신규한 벤젠고리 및 제약상 허용될 수 있는 그들의 염을 하기 일반 구조식(I)로 나타낼 수 있다.

상기 구조식에서, R은 1-4개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고,

은 1개 또는 2개의 이종원자를 갖는 5,6,7 또는 8각 이종환 고리이며,

치환은 5(6) 위치에서 일어난다.

상기 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 유도체들은 구충제 및 항진균제로서 유효하므로 제약 또는 공업업자들에게 공지되어질 것이다. 상기 화합물은 수용성의 주사용 용액으로 매우 유용하다.

[본 발명의 화합물]

본 발명에 대한 상기 정의에서, “이종환 고리”라는 용어는, 총 5,6,7 또는 8환 원자들을 포함하고 1개 또는 2개의 이종원자를 포함하는 치환 및 비(非)치환 이종환 고리를 뜻하며, 포화 및 1개 또는 올레핀 같이 2개가 불포화된 이종환 고리들로 포함된다.

이종환 고리는 1개의 수산, 페닐, 벤질 또는 옥소레디칼로 치환되거나, 또는, 1개 또는 2개의 알킬기로 치환될 수 있다. 만일 고리가 2개의 이종원자를 포함한다면, 2번째 이종원자는 질소, 산소 또는 유황이 될 수 있는데, 유황은 설파이드, 설폭사이드 또는 설폰 형태로 존재하며, 첨가되는 질소원자는 만일 고리속에 질소가 포함되어 있으면, 페닐, 벤질 또는 알킬기로 대치시킨다.

레디칼 형태로 표현된 대표적인 이종환 고리는, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 2-메틸피페리디노, 3-메틸피페리디노, 4-메틸피페리디노, 2,6-디메틸피페리디노, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 피페라지닐, 4-알킬피페라지닐(예 : 4-메틸피페라지닐), 4-페닐피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 몰포니노, 2,6-디메틸몰포니노, 4-옥소-1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소, -티아졸리딘-3-일, 티오몰포리노, 1-옥소-티오몰포리노, 1,1-디옥소-티오몰포리노, 피롤리닐, 퍼하이드로아제피닐, 퍼하이드로아조시닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로아지닐, 테트라하이드로티아지닐 및 그 동족류를 포함한다.

본 발명의 이종환고리의 부류(subgroup)는, 레디칼 형태로 표시되어 있는 하기의 이종환 고리를 포함한다.

즉, 4-하이드록시피페리디노, 2-메틸피페리디노, 3-메틸피페리디노, 4-메틸피페리디노, 2,6-디메틸피페리디노, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 피레라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-페닐피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 2,6-디메틸몰포리노, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 4-옥소-1,4-디하이드로피리딜, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 몰포리노, 티오몰포리노, 1-옥소-티오몰포리노 및 피롤리닐.

본 발명의 이종환고리의 다른 부류는, 역시 레디칼형태로 표시되어 있는 하기 이종환고리를 포함한다.

즉, 4-하이드록시피페리디노, 4-페닐피페리디노, 4-벤질피페리디노, 피레라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-페닐피페라지닐, 4-벤질피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 4-옥소-1,4-디하이드로피리딜, 티아졸리딘-3-일, 몰포리노, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티오몰포리노 및 피롤리닐.

벤즈이미다졸 고리의 제1위치에 있는 질소상의 수소는 하기 치환체들 중 하나로 치환될 수 있다. 즉 N-알킬카르바모일(예 : 메틸카르바모일 또는 n-부틸카르바모일), N,N-디알킬카르바모일, N-알콕시카르보닐카바모일, 페닐카르바모일, 시아노, 트리클로로메틸티오, 알킬티오, 페닐티오, 니트로페닐티오, 알킬설포닐, 페닐설피닐, 알카노일, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 알킬, 알케닐, 벤질, 벤조일, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 카르복시알킬, 하이드록시 및 종래의 에스테르류와 그드의 에스테르류 등.

상기화합물은 구조식(I)의 화합물로부터, 남아프리카공화국 특허 제74/6665에 기록된 바와 같이, 이소시아네이트와의 치환반응에 의해서 제조될 수 있다.

본 특허설명서 및 청구서에 사용된 “저급알킬”이란 용어는 1-4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄를 갖는 알킬기이므로, 제1급 제2급 및 제3급 알킬기를 포함한다. 대표적인 저급 알킬류는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. “알킬”이란 용어는 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 알킬기를 뜻하므로, “저급 알킬기”에 대해서 상술한 것들 및 예를들어, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실과 그 동종류를 포함한다. “알케닐”이란 용어는, 3-6개의 탄소원자를 갖고 있으며 이중 결합이 α-탄소원자상에 있을 수 없다면, 탄소-탄소의 이중결합을 1개 포함하는 불포화 탄화수소군을 의미한다.

대표적인 알케닐기는, 예를 들어, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 그 동종류이다. “알콕시”란 용어는 RO의 일반식을 갖는 군을 의미하는데, 여기에서 R₃는 상기 정의한 알킬기이다.

대표적인 알콕시기는 예를들어 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 핵실옥시 및 그 동종류이다. “알킬티오”와 “알킬설피닐”이란 용어는, R₃S-및

의 구조식을 갖는 군들을 의미하는데, 여기에서 R₃는 상기 정의한 알킬기이다. “알카노일”이란 용어는 아세틸프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일 및 그 동종류와 같이, 1-6개의 탄소원자를 갖는 카르복실산으로부터 유도된 알카노일기를 뜻한다.

상기 구조식(I)로 나타낸 본 발명의 화합물의 좋은 예는 하기 화합물들이다.

5(6)-(피롤리디날카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(4-하이드록시피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸;

5(6)-2(2,6-디메틸피페리디노 카르보닐)-2-카르보메톡시-아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딜카르보닐)-2-카르보메톡시-아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(4-메틸피페라지닐카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸;

5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(2,6-디메틸몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시-아미노벤즈이미다졸;

5(6)-티오몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸;

5(6)-(1-옥소티오몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸;

5(6)-(티아졸리딘 -3-일)-2-카르보메톡시벤즈이미다졸;

5(6)-(1-옥소-티아졸리딘-3-일)-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸;

5(6)-(2-메틸피페리디노 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸;

5(6)-3(3-메틸피페리디노 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸;

5(6)-(4-메틸피페리디노 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노-벤즈이미다졸;

및 대응하는 2-카르보에톡시아미노-,2-카로보프로폭시아미노,-또는 2-카르보부톡시아미노-화합물들.

상기 화합물중 5(6)-몰포리노 카르보닐-2-카르보메톡시-아미노벤즈이미다졸은, 특별히 상술한 장내기생충에 대한 실질적인 효과때문에 현재 채택된다.

본 화합물의 기본구조를 가지고 있으며, “제약상 허용할 수 있는 염”이란 용어는, 종래에 사용되어온 염들과 마찬가지로 무독성 무기 및 유기산으로부터 제조된 상기염들을 뜻한다.

상기 염류는 예를들어, 황산, 설폰산, 설팜산, 질산, 인산, 염산 및 그 동종류의 염류 및 초산, 구연산, 젖산, 팔미틴산, 주석산, 호박산, 말레인산, 안식향산 및 그 동종류의 염류이다.

[이용 및 적용]

본 발명의 화합물 및 그들의 제약상 허용할 수 있는 염류는 표유동물(인간 또는 동물)의 완전 및 불완전 기생하는 기생충에 대해서 광범위한 효과를 나타내는데, 예를들면, 트리코스트롱리루스(Trichostronglylus) 속, 헤몬큐스(Haemonchus)속, 오스터타기아(Ostertagia)속, 쿠페리아(Cooperia)속, 네마토디루스(Nematodirus)속 및 스트롱리오이데스(Stronglyoides)속 기생충 특히, 예를들어, 네마토스피로이데스 듀비우스(Nematospiroides dubius), 히멘오레피스 나나(Hymenolepis Nana), 시파시아 옵베라타(Syphacia obvelata) 및/또는 아스피큐루리스 테트라랍테라(Aspiculuris tetraptera), 특히 상기 화합물은 중요동물의 장내에 감염된 여러가지 기생충에 대해 높은 효력을 지님과 동시에 숙주동물에게 적은 독성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은, 또한 항 진균제로서도 유효하며, 특히 식물의 진균에 의한 질병을 치료하기 위한 계(系) 살진균제로서 유효하다.

상기 화합물의 투여량은 사용되는 실질 화합물 및 치료받을 동물의 몸무게에 따라 달라진다.

그러나, 일반적으로 1일 투여량은 치료받을 동물의 몸무게 1kg 당 0.5mg-100mg 정도이다. 효력을 지닌 내용물은 구충효과를 나타내기 위해 혼합사료 같은 동물의 먹이와, 또는 무독성 담체와 화합물을 섞어서 투여하는데 적합하도록 고려한다.

상기 담체는 예를들어 젤라틴 캡슐 같은, 효력을 지닌 내용물을 위한 경구적으로 성취되는 용기가 될 수도 있고 이런 성질의 의약품에 널리 사용되는, 옥수수전분, 백(白)테라, 유당, 서당, 인산칼슘, 젤라틴, 스테아린산, 한천, 팩턴 또는 그 동종류와 같은 일종의 부형제이다. 적당한 액체 담체의 예로서 땅콩유, 참기름 및 물이 있다.

의약품을 먹이에 혼합할 수 없는 경우에는, 매우 다양한 제형을 사용할 수 있다. 그러므로 고체담체가 사용된다면, 본 화합물은 정제 또는 캡슐형태로 투여될 수 있고, 만일 액체 담체가 사용된다면, 연질 젤라틴캡슐, 현탁액 또는 주사용 용액의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 매우 물에 잘 녹으므로 수용액 또는 현탁액이 좋다.

[제조방법]

일반적으로, 본 발명의 화합물은 6가지 기본 공정에 의해서 제조할 수 있다.

(A) 첫번 공정에서,

4-이종환카르보닐-1,2-페닐렌디아민화합물을 적당한 반응물과 반응시켜서 직접 본 발명의 생성물을 제조한다.

(B) 2번째 공정에서,

4-이종환 카르보닐-1,2-페닐린디아민을 적당한 반응물과 반응시켜서 티오유레이도 화합물인 중간체를 형성한 다음, 고리화하여 상기 일반 구조식(I)로 나타난 본 발명의 화합물을 제조한다.

(C) 3번째 공정에서는,

4-이종환 카르보닐-1,2-페닐렌디아민을 적당한 반응물과 반응시켜 2-아미노-5(6)-이종환 카르보닐벤즈이미다졸을 형성하는 것 및 상기 중간체와 카르복실화제를 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조하는 것이 포함된다.

(D) 4번째 공정에서는,

3,4-디아미노벤조의 산을 적당한 시약과 반응시켜, 5(6)위치가 카르복실산으로 치환된 벤즈이미다졸 카르바메이트로 한 다음 이종환 화합물과 반응시켜, 상기 일반 구조식(I)로 나타난 본 발명의 화합물을 제조한다.

(E) 5번째 공정에서는,

2-니트로-4-이종환 카르보닐-아닐린을 대응하는 2-니트로-4-헤테로싸이크릭 카르보닐-카르보알콕시티오유레이도벤젠으로 전환시킨 다음, 환원시켜 대응하는 2-아미노 화합물로 만든 후 고리화 하여 본 발명의 화합물을 제조한다.

(F) 6번째 공정에서는,

1-아실아미노-2-니트로-4-헤테로싸이크릭 카르보닐벤젠을 1-아실아미노-2-아미노-4-헤테로싸이크릭 카르보닐벤젠으로 환원시킨 다음, 1-아실아미노-2-카르보알콕시티오유레이도-4-헤테로싸이크릭 카르보벤젠이 되도록 반응시키고 그 다음에 -산 또는 염기로 처리하여 대응하는 1-아미노-2-카르보알콕시티오 유레이도 화합물로 만든다음, 고리화하여 본 발명의 화합물을 만들거나 또는 bis-카르보알콕시티오유레이도 화합물을 형성하도록 반응시킬 수도 있다.

본 발명의 원하는 화합물이 일단 얻어지면, 그것이 이종환 고리에 유황 원자를 갖고 있다면, 과산 예를 들어 과초산 같은 적당한 산화제와 적당한 용매하에서 반응시켜 유황을 설폭싸이드로, 설폭싸이드는 설폰으로 만드는데, 이때 온도는 하기와 같이 약 -30℃ -25℃이다.

본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 염으로 존재함을 알게 될 것이다. 같은몰의 유리염기와 상기한 적당한 유기 및 무기산을 반응시켜 유리 염기를 쉽게 염으로 바꿀 수 있다. 역으로, 적어도 1몰 당량의 유기 및 무기염기와 염을 반응시켜 염을 유리염기로 바꿀 수 있다.

반응 중간체인 모노 및 디-카르보알콕시티오유레이도 화합물도 역시 구충효과를 나타내므로 구충제로서 유용하다.

상기 6가지 기본공정을 위한 출발물질은 하기방법에 의해서 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정을 나타낸 전반응 도표는 아래와 같다.

(A) 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 첫번째 공정은 하기의 반응 구조식으로 나타낸다.

상기 구조식에서,

R 및

은 전에 밝힌바와 같고,

X는 하기 군에서 선택한다;

상기 일반식에서, Hal은 클로로, 브로모 또는 요도이고, R¹은 저급알킬, 탄소원자 7 또는 8개의 아르알킬, 또는 프로필렌설폰산같은 탄소 2-4개의 알켄설폰산 또는 나트륨, 칼륨 및 그 동종류같은 그들의 알칼리 금속염들이다.

일반적으로, 디아미노화합물은, 물같은 적당한 프로틱(protic)용매 또는 메탄올, 에탄올 같은 알코올에서 XCOOR 시약과 디아미노기를 약 20-100℃온도에서 환류하에 약

-6시간동안 반응시키면, 대응하는 벤즈이미다졸-2-카르바메이트 화합물로 전환된다.

오히려 디아미노화합물을, 상기 (A) 및 (C)단계에서 예시한 바와같이 직접 대응하는 벤즈이미다졸 2-카르바메이트 화합물로 바꾸는 것이 좋다. 즉,

(i) 1-모노 또는 이소티오유레아, 에를 들어 1,3-비스(메톡시카르보닐)-S-메틸 또, 1,3-비스(에톡시카르보닐)-S-메틸이소티오유레아 같은 1,3-비스(알콕시카르보닐)-S-알킬이소티오유레아와 디아미노 화합물을 반응시키거나 또는

(ii) 예를들어 비스(메톡시카르보닐) 시안아마이드같은 모노-또는 비스(알콕시카르보닐) 시안아마이드와 디아미노 화합물을 반응시키는데 이때 반응은 수성 알코올매질 예를들어 메탄올 수용액 또는 에탄올 수용액 조건하에, 약

-6시간동안 약 실온-반응매질의 환류온도 정도에서 진행시킨다. 반응매질은 충분량(예 : 1-2몰)의 초산처럼 pH가 약 4-6정도로 산성인 편이 좋다.

XCOOR시약 약 1-2몰(대체로 약 1.1몰)을 디아미노 화합물 매 몰당에 이용한다.

1-모노-또는 1,3-비스(알콜시카르보닐)-S-알킬이소티오유레아라고 생각되는 더욱 좋은 시약은 다음과 같이 제조된다.

즉, 티오유레아와 같은 몰의 알킬설페이트 또는 알킬클로로포메이트를 상승된 온도(예 : 약 20°-100℃)에서 반응시켜 S-알킬 이소티오유레아(또는 그들의 황산이나 염산염들)을 생성하고 난 다음, 알킬클로로 포메이트 과량몰(S-알킬 이소티오유레아 매몰당 알킬클로로포메이트 1몰 이상인데 전자 매몰당 후자 약 1.9-2.5몰이 좋다)을 약 0°-50℃의 낮은 온도에서 3시간동안, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 그 동종류 같은 적당한 수용성 염기 존재하에서 반응시킨다. 결과적으로 생성된 시약은 실질적으로 물에 불용성이므로 여과하여 본 발명의 공정에 사용된다.

또한, 희망하는 시약(II)는 염소첨가된 탄화수소(예 : 메틸렌클로라이드 및 그 동종류)벤젠, 톨루엔, 또는 다른 탄화수소용매를 사용하여 추출한다음 그 용매를 증발시켜 분리시킨다.

상기 시약은 본 발명의 공정을 수행하는데 있어서 있는 그대로 사용하는 것이 좋다.

(B) 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 2번째 공정은 하기의 반응구조식으로 나타낸다.

상기 구조식에서, Y는 수소, COR, COOR 또는 CSNHCOOR이고 W는 -NCS이다(예를들어, WCOOR은 알콕시카보니 이소티오시아네이트이다).

상기 반응구조식에서, 디아민은 적합한 시약과 반응하여 대응하는 일반구조식(IV)의 티오유레이도 화합물을 형성하는데 일반구조식(IV)의 Y는 H 또는 C(S)NHCOOR인 경우가 많다.

이 단계에서 디아민과 시약은, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드 같은 적당한 불활성 용매중에서 약 0-10℃의 온도로, 티오유레이도 화합물이 생성될때까지 반응시킨다.

상기 (D)단계에서 예시한 바와같이, (2) 또는 (6)단계에서 제조된 디아미도 화합물을, 대응하는 비스(카르보알콕시티오유레이도)화합물로 전환시키기 위해, 디아미노 화합물을 메톡시카르보닐이소티오시아네이트 또는 에톡시카르보닐 이소시아네이트같은 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트와 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 또는 디메틸포름아마이드같은 불활성 반응 매질중에서 반응시키는 것이 좋다. 상기 반응은 전형적으로 약 0°-60℃(일반적으로 실온)에서

시간-120시간동안 과량(일반적으로 약 2배몰)의 이소티오시아네이트 반응시약을 사용한다.

비스(카르보알콜시티오유레이도)화합물의 고리화는 Cu⁺⁺, Hg⁺⁺Pb⁺⁺및 그 동종류같은 적당한 금속이온 촉매하에서 진행하는데 초산과 물의 혼합액중의 초산구리가 더욱 좋다.

또한, 모노(카르브알콕시티오유레이도)-모노-아미노화합물에 대해서도 상기 처리를 하는데 일반적으로 약 40°-120℃에서

-24시간동안 실시한다. 카르브알콕시티오유레이도 화합물은, 역으로, 먼저 염화메틸 또는 디메틸설페이트 같은, 알킬할라이드 또는 디알킬설페이트를 사용하여 알킬화하여 S-알킬 카르브알콕시티오유레이도 화합물을 생성하고 그 다음 pH 약3-7에서 약 60-20℃(약 70℃가 좋다)로 가열시켜 고리화한다. 아직도, 상기 역의 고리화는, 카르브알콕시티오유레이도 화합물을 과초산과같은 과산으로 산화시켜 하기 일반 구조식으로 나타나는 화합물로 하고,

다시 산성 조건하에서 약 60-100℃로 가열하여 본 발명의 화합물을 제조한다.

참조 ; 아이·씨·아이(I.C.I)의 독일공보 제2,246,605호 (C) 본 발명의 화합물을 제조하는 세번째 공정에서는, 하기 반응 구조식에 따라, 4-헤테로싸이크릭 카르보닐-1,2-페닐렌디아민을 2-아미노-5(6)-헤테로싸이크릭 카르보닐벤즈이미다졸로 전환시키고 다시 본 발명의 화합물로 전환시킨다.

상기 반응 구조식에서, X 및 Hal은 상기 정의한 바와 같고, U는 클로로, 탄소원자 1-6개의 알콕시(RO-), 또는 탄소원자 1-6개의 알킬티오(RS-)이다.

2-아미노-벤즈이미다졸을 형성함에 있어서, XH 또는 HalCN화합물을 약 0-100℃온도에서 약 1-10시간동안 톨루엔, 염화메틸렌, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드퓨란, 물같은 적당한 용매속에서 디아민과 반응시킨다.

반응결과 생성된 2-아미노벤즈이미다졸을, 약 -20-100℃ 온도에서 적당한 유기 또는 무기용매, 예를 들어 톨루엔, 염화메틸렌, 알코올류(예 : 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 테트라하이드로퓨란, 피리딘 및 그 동종류 존재하에서 적당한 할로포르메이트 에스테르, 카르보네이트 또는 티오카르보네이트와 반응시키는데, 3급 아민류(트리메틸아민, 트리에틸아민, 기타 등등) 같은 유기 및 무기염기, 피리딘, 몰포린, 소디메톡움싸이드 같은 알카리금속 알콕싸이드, 및 그 동종류, 카르보네이트, 수산화 나트륨 같은 알카리금속하이드록싸이드 및 그 동종류의 존재하에서 반응시키면 더욱 좋다.

(D) 본 발명의 화합물을 제조하는 4번째 공정에서, 5(6)-카르복시-2-알콕시카르보닐아미노벤즈아미다졸의 카르복시기를 이종환 카르보닐

로 바꾸어 본 발명의 화합물로 만든다. 우선 카르복시기를 산염화 혹은 혼합무수물로 바꾼 다음 적당한 이종환 화합물과 반응시킨다.

일반적으로, 1화학당량의 이종환 염기

와 첨가되는 1화학당량의 유리염기는, 약 0-80℃에서 약

-24시간 동안 테트라하이드로퓨란, 벤젠 또는 염화메틸렌같은 불활성 용매 중에서 산 염화물 또는 무수물과 반응시켜 본 발명의 희망하는 화합물을 생성한다. 산 염화물 또는 혼합 무수물은 공지되어 온 종래의 방법에 의해서 대응하는 산과 티오닐클로라이드 또는 트리푸루오로아세트산 무수물로부터 쉽게 (E) 본 발명의 화합물을 제조하는 5번재 방법은 하기 반응 구조식으로 나타낸다.

이 경우에 있어서, 2-니트로-4-헤테로싸이크릭 카르보닐아닐린 화합물을 공정 : (B)에서 설명한 바와 같은 시약과 반응시켜 2-니트로-4-헤테로싸이크릭 카르보닐 페닐 티오유레이도 화합물을 생성한다.

그 다음, 상기 화합물의 니트로기를 메탄올 중에서 황산철 같은 적당한 환원제를 사용하여 환원시킴으로서 대응하는 아미노 화합물을 만들고, 공정(B)에서 설명한 과정에 따라 고리화하여 본 발명의 화합물을 생성한다.

역으로, 모노티오유레이도 화합물(VI)은 알콕시카르보닐 이소티오시아네이트와 더욱 반응시켜 비스 티오유레이도 화합물을 형성한 다음 단계(B)의 과정에 따라 고리화한다.

(F) 6번째 공정은 하기 반응 구조식으로 표시할 수 있다.

그러므로 이 과정에서 일반구조식(VIII)으로 나타난 니트로벤젠 화합물은 환원시켜 일반구조식(VII)으로 표시되는 아미노벤젠 화합물을 형성한다. 이 환원은 상기 또는 하기에 언급한 과정 중 어느 것을 사용해도 무방하다. 반응결과 생성한 아미노 벤젠 화합물은, 본 발명의 화합물을 제조하는 첫번째 과정으로서 단계(A)에서 사용한 적당한 시약과 아미노 벤젠 화합물 VII을 반응시켜서 대응하는 카르브알콕시 티오유레이도 화합물 VI를 생성한다. 카르브알콕시 티오유레이도 화합물 VI를 얻으면, 아실(일반구조식에서는 Ac로 표기)을 가수분해하여 IVa로 표시된 모노카르브알콕시티오유레이도 화합물을 형성할 수 있는 적당한 조건하에서, 적당한 강산 및 염기로 처리한다.

생성물을, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 단계(B)에서 언급한 바와 같이, 가열에 의해서 고리화할 수 있고 또는 시약과 반응을 더욱시켜 비스티오유레이도 화합물(IVb로 표시됨)로만든 다음 고리화하여 본 발명의 화합물을 형성할 수도 있다. 모노 및 비스카르브 알콕시티오유레이도 화합물은 둘다 구충효과를 나타내기 때문에 구충제로서 유용하다. 반응 중간체인 모노카르브알콕시 이소티오유레이도 화합물은 E부분, 즉 본 발명의 화합물을 제조하는 5번째 공정에서 언급한 바와같이, 형성된 모노카르브알콕시 이소티오유레이도 화합물의 위치 이성체이다.

[출발물질의 제조]

상기 단계(1) 및 (4)에서 예시한 바와 같이 3,4-디니트로벤조일클로라이드 또는 4-아세트아미도-3-니트로벤조일클로라이드를 적당한 이종환 화합물과 반응시키는 것은 염화벤조일을 출발물질로 하여 2당량의 이종환 염기

와, 또는 1당량의 이종환 염기+1당량의 트리에틸아민과 불활성용매(예 : 테트라하이드로퓨란, 벤젠 또는 염화메틸렌)중에서, 약 0-80℃에서 약

-24시간 동안 반응시키는 것이다.

유사한 방법으로, 상기 단계(D¹)에서 예시한 바와 같이, 5(6)-카르복시-2-카르브알콕시아미노벤즈이미다졸은 이종환염기와 반응하여 일반구조식(I)의 희망하는 화합물을 얻을 수 있다.

상기 후자 과정에서, 5(6)-카르복시-2-카르브알콕시아미노벤즈이미다졸은 우선 트리푸루오로아세트산, 알킬클로로포르메이트 또는 염화티오닐과 반응시켜 그의 활성 중간체로 전환시킨 다음 상기 설명한 이종환 염기와 반응시킨다.

상기 단계(2),(6) 및 (E)에서 예시한 바와 같이, 니트로기를 아미노기로 환원시키는 방법은 여러가지가 있다.

예를들어 백금/목탄 촉매상에서 수소를 사용하여 촉매 환원시킬 수 있다. 상기 환원반응-메탄올같은 불활성 용매하에서, 약 0-5℃(일반적으로 실온)의 온도에서 약

-2시간 동안 진행시킨다. 다른 적당한 불활성 용매로 에틸아세테이트, 초산 및 에탄올이 있다.

환원시키는 적당한 다른 방법은, 농염산하에서 니트로기를 함유하는 화합물과 염화 제1주석을 약 20-100℃범위의 온도(일반적으로 실온) 약

-6시간 동안 반응시키는 것이다.

염화 제1주석 시약은 과량을 사용해야 하는데, 일반적으로 출발물질 단위중량당 약 5부(중량단위)를 사용한다.

환원은 또한 “보라이드(boride)”촉매(예 : 황산 제1철염화코발트 및 황산니켈로부터 생성된 것 및 소디움 보로하이드리드)하에서 약 20°-환류온도 정도의 낮은 온도에서 약

-24시간 동안 하이드라진과 함께 소디움 디티오니트(메탄올 또는 에탄올 프로판올 같은 기타 다른 알칸올류의 염기성 수용액에 녹아있는 소디움 하이드로 설파이트)를 사용하여 진행시킨다. 또는 티트로기 함유 화합물을, 메탄올 수용액 중에서, 철가루 및 제1철염(예 : 황산 제1철 또는 염화 제1철)과 중성에서 약 1-6시간 환류시키면 환원되는데, 이때 초산 및 농염산 같은 적당한 반응매질 및 아연 같은 적당한 다름 금속들을 함께 반응시킨다.

상기 단계(3)에서 예시한 바와 같이, 4-아세트아미도-3-니트로벤조익 산은 티오닐 클로라이드와 불활성 희석제(예를들면, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름 등)를 사용 또는 사용 안하고 약 20-80℃에서 반응시키면 대응하는 염화벤조일로 전환된다.

상기 단계(5)에서 예시한 바와 같이 아세트아미도기 같은 아실아미노기를 아미노기로 전환시키는 방법은, 메탄올 수용액 중에서 약 20°-100℃에서 약

-24시간 동안 염산 같은 강산, 또는 수산화트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 같은 강염기와 함께 아실아미노기를 함유하는 화합물을 반응시키는 것이다. 단계(5)의 결과로 생성된 1-아미노-2-니트로-4-헤테로사이크릭 카르보질 벤젠은, 대응하는 5-카르복시 화합물을 처리하여 그들의 산 무수물 또는 산 할라이드를 형성한 다음 후자 화합물을 단계 (1) 및 (4)에서 상술한 예와 같은 이종환 염기와 반응시키므로써 제조될 수 있다.

이종환 고리

에 포함된 이종 유황우너자의 설폭사이드 또는 설폰 형태로의 전환, 또는 이미 설폭사이드 형태로 된 이종 유황원자의 설폰형태로의 전환은 처리될 화합물에 대해 불활성인 용매 중에서 빙초산, 질산 및 크롬산에 녹아있는 과산화 수소를 빙초산 또는 과산(예를 들어 과초산, 과벤조산, 메타클로로벤조익에시드, 과프탈산 또는 과트리푸루오로아세틱에시드)과 함께 처리하면 쉽게 진행된다. 적당한 용매물질의 예를들면 염화메틸렌 또는 크로로포름이 있다.

만일 처리될 화합물이 사용하려는 특정한 반응매질에 불용일 경우에는, 초산 또는 메탄올 같은 보조용매 물질을 사용해야 하는데 처리될 화합물을 용해할 수 있는 충분량을 사용해야 한다. 상기 반응은 대표적으로 약 -30℃ 실온 정도의 온도에서 약

-6시간 동안 실시한다. 이종유황원자를 설폰형태로 전환하거나 설폭싸이드를 설폰으로 전환하려면 과량이 산화제, 예를들어 처리될 화합물 매몰당 2몰의 과산을 사용하고 반응 조건은 특별히 주의할 필요가 없다. 선택적으로 상기 전환은 약 -20°-50℃범위의 온도에서 약

-12시간 동안 메탄올 수용액 및 아세토니트릴 수용액에 녹인 과옥소산염으로처리해 주면 진행된다.

상기 및 하기에서 묘사된, 그렇지 않으면 제시된, 각 공정단계에서, 대표적인 반응중간생성물은 반응혼합물로부터 분리되지 않는다. 그러나 만일 분리하고저 할 때에는 분리될 수가 있고 공정의 다음 단계에서 출발물질로 사용하기 전에 정제해야 한다. 상기 분리와 정제는 어떤 적당한 방법으로도 할 수 있다. 예를들어, 전형적인 분리 과정은 여과, 추출, 증발이고 전형적이 정제과정에는 결정화 및 박층크로마토그라피(thin-layer chromatography)와 컬럼 크로마토그라피(column chromatography)가 있다. 가장 적당한 분리 및 유리 과정은 이 분야에서 숙련된 실습에 의해서 어느 주어진 단계에 대해서도 채택될 수 있다.

본 발명의 범위내에 잇는 특정 화합물은 예를들어 상기 언급한 물질들로부터 적당한 출발출발물질을 선택하고, 상기 언급한 물질들로부터 적당한 출발물질을 선택하고, 상기 언급한 바와같이, 원하는 화합물을 제조하기 위한 특정한 반응단계 또는 단계들을 선택할 수 있다. 본 발표에서 본 발명의 범위 내에는 있으나 본 명세서에 특별시 묘사되지 않은 화합물을 포함한 특정 화합물의 제조는 이 분야에서 숙련된 자들에게는 명백하게 될 것이다.

하기 특별한 설명은 이 분야에서 숙련된 자들에게 본 발명을 더 명확하게 이해하고 응용할 수 있게 하기 위한 것이다. 이 설명은 본 발명의 범위를 한정짓는 것이 아니라 단지 그들의 대표적이고 실례적인 것이다.

[실시예 1]

1L의 물에 S-메틸 이소티오유로니움 설페이트 175g을 녹여 0℃로 냉각하고 162.5g의 메틸클로로포르메이트를 가한 다음 0-5℃의 물 750ml에 250g의 수산화칼륨을 녹인 용액을 가한다. 조생성물을 벤젠으로 추출하고 벤젠을 건조 증류하고 난 다음 그 잔류물을 메탄올로부터 재결정시킨다. 이렇게하여 1,3-비스(메톡시카르보닐)-5-메틸이소티오유레아를 얻는다.

비슷한 방법으로, 메틸클로로포르메이트 대신 에틸클로로포르메이트, 프로필클로로포르메이트 및 부틸클로로포르메이트를 사용하여 각각 1,3-비스(에톡시카르보닐)-S-메틸, 이소티오유레아, ,3-비스(프로폭시카르보닐)-S-메틸 이소티오 유레아 및 1,3-비스(부톡시카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아를 제조한다.

[실시예2]

티오유레아 7.6g(0.1몰) 및 물 10ml을 교반기, 냉각기, 피펫 및 온도계가 장치된 용량 200ml의 4-넥트 프라스크에서 혼합하고 그 혼합물을 교반한다. 실온에서 피펫을 사용하여 10.4g(0.11몰)의 메틸 플로로포르로포르메미트를 적가하고 티오유레아 결정이 완전히 용해할 때까지 약 20분 동안 방치한다. 혼합물을 가열하고 90-100℃ 범위와 온도에서 30분 동안 정치한다. 얼음물로 냉각시키고, 5℃의 온도를 유지하면서 12.3g(0.13몰)의 메틸 클로로포르메이트를 가한다. 그 다음, 피펫을 사용하여 45g의 25% 가성소다 수용액을 점차적으로 적가하여 pH 약 7로 맞춘다. 이와 같이하는데 30분이 소요된다. 온도는 10-15℃범위에서 2시간 동안 더 지속시킨다. 조생물을 벤젠으로 추출하고 벤젠은 건조 및 증발시킨 다음 그 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 1,3-비스(메톡시 카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아라고 생각되는 물질을 얻는다.

비슷한 방법으로 메틸 클로로포트메이트대신 에틸클로로 포르메이트, 프로필클로로포르메이트 및 부틸 클로로포르메이트를 사용하여 각각 1,3-비스(이톡시카르보닐-S-메틸 이소티오유레아, 1,3-비스(프로폭시카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아 및 1,3-비스(부톡시 카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아를 제조한다. 반응 결과 생성된 시약들은 하기 실시예에서 언급한 바와같이 적당한 페닐렌디아민과 반응한다.

[실시예 I-XII]

염화메틸렌 250ml에 17.4g(0.075몰)의 3,4-디니트로벤조일 클로라이드를 녹인 용액을 0-20℃에서 염화메틸렌 100ml에 13g(0.015몰)이 몰포린을 녹인 용액으로 처리한다. 용액을 20-25℃에서 2시간 방치하고 용매를 증발시킨 후 잔류물은 물에 녹인다. 메탄올로부터 재결정하여 4-몰포리노카르보닐-1,2-디니트로벤젠(융점 136-137℃)를 생성한다. 5% 팔리디움화한 목탄 1.7g 존재하에서, 메탄올 340ml에 녹인 17.0g의 4-몰포리노 카르보닐-1,2-디니트로벤젠을 40-50psi에서 3시간 동안 수소첨가한다. 반응 결과 생성된 1,2-디아미노-4-몰포리노 카르보닐벤젠 용액을 여과하고 약 170ml까지 농축하고, 14.0g의 1,3-비스메톡시 카르보닐-S-메틸 이소티오유레아, 170ml의 물 및 4ml의 초산을 디아민 용액에 가한 후 3시간 동안 환류시킨다. 그 용액을 농축하고 냉각한 다음 여과하고 메탄올-클로로포름으로부터 재결정하여 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카로보메톡시아미노벤즈 이미다졸(융점 224℃ 분해)을 생성한다.

비슷한 방법으로 몰포리노 대신 4-메틸피페라진, 피레리딘, 티오몰포린, 피톨리딘, 티아졸리딘, 2,6-디메틸페페리딘, 2,6-디메틸몰포린, 4-하이드록시 피페리딘, 2-메틸리페리딘, 3-메틸피리딘 또는 4-메틸피페리딘을 사용하여 각각 하기 화합물을 제조한다.

5(6)-(4-메틸피페라지닐카르보닐)-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸(융점 217-20℃분해)

5(6)-피페리디노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 203-207℃분해)

5(6)-티오몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸(융점 242-243℃분해)

5(6)-피롤리디닐카르보닐-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸(융점 221-222℃분해)

5(6)-티아졸리딘-3-일 카르보닐-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸(융점 244℃분해)

5(6)-(2,6-디메틸몰포리리노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 206-214℃분해)

5(6)-(2,6-디메틸피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 245℃분해)

5(6)-(4-하이드록시피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 270℃분해)

5(6)-(2-메틸피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸

5(6)-(3-메틸피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸 및

5(6)-(4-메틸피페리디노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸

비슷한 방법으로 1,3-비스(메톡시카르보닐)-S-메틸이소티오유레아대신 1,3-비스(에톡시카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아, 1,3-비스(프로폭시카르보닐)-S-메틸이소티오유레아, 1,3-비스(부톡시카르보닐)-S-메틸 이소티오유레아를 사용하여 R이 에틸, 프로필 또는 부틸인 대응하는 화합물을 만든다. 예를 들어 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르브에톡시아미노 벤즈이미다졸 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보프로폭시아미노 벤즈이미다졸 및 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보부톡시아미노벤즈이미다졸.

[실시예 XIII]

5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸 1.52g을 물 2ml 및 농염산 0.5ml의 혼합물에 용해하고, 반응 결과 생성된 용액은 100ml의 아세톤으로 희석한다. 약 20℃에서 6시간후에, 생성물을 여과하여 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 180-182℃분해)의 염산염을 얻는다.

[실시예 XIV]

5%팔라디움화한 목탄 존재하에 40-50psi에서 5g의 3,4-디니트로벤조산을 100ml의 메탄올에서 수소첨가한다. 촉매는 여과하여 제거하고 여액을 약 40ml로 농축한다. 이 용액에 5g의 1,3-비스메톡시카르보닐-S-메틸 이소티오유레아, 40ml의 물 및 2ml의 초산을 가한다. 그 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 냉각하고, 여과한 후 물과 메탄올로 잘 세척하여 5(6)-카르복시-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 310℃이상)을 생성한다.

0.6g의 5(6)-카르복시-2-카르보메톡시아미노벤즈 이미다졸을 30ml의 테트라하이드로퓨란 30ml에 현탁시키고 1ml의 트리푸루오로아세틱안하이드리드를 가한다. 그 혼합물을 20-25℃에서 약 6-10시간 동안 균질할 때까지 교반한 다음 2ml의 1,2,3,6-테트라하이드로피리단을 15-20℃의 냉각하에 가한다. 혼합물을 20-25℃에서 3시간 동안 교반하고 진공 농축하여 생기 잔류물에 가하여 희석시키고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포른 추출물은 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조증발시킨다. 그 잔류물을 메탄올에서 재결정하여 5(6)-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딜)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 약 243℃분해)를 얻는다.

[실시예 XV-XVI]

0.64g의 5(6)-티오몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 3ml의 초산 및 30ml의 클로로포름의 혼합물에 용해한다. 20ml의 클로로포름에 0.42g의 메타-클로로퍼벤조산을 녹인 용액을 -15~-10℃에서 가하고 그 혼합물을 서서히 약 20-25℃로 따뜻하게 한다. 약 6시간 후 용매는 20-30℃에서 진공하 제거하고 그 잔류물을 중탄산나트륨용액으로 처리한다. 생성물을 여과하여 메탄올-클로로포름에서 재결정시켜 5(6)-(1-옥소-티오몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸(융점 249-250.5℃ 분해)을 생성한다.

비슷한 방법으로 티아몰포린 대신 티아졸리딘을 사용하여 5(6)-(1-옥소-티아놀리딘-3-일카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 270℃ 분해)을 제조한다.

실시예 I의 마지막 항과 비슷한 방법으로 실시예 XV 및 XVI 화합물과 대응하는 화합물이 제조되는데 이 화합물에서 R은 에틸, 프로필 및 부틸을 나타낸다.

[실시예 XVII-XVIII]

상기 실시예 XV 및 XVI와 처음 2항과 비슷한 방법으로 메타클로로퍼벤조산 과당량을 사용하여 각각 5(6)-(1,1-디옥소-티오몰포리노 카르보닐)-2-카르보 메톡시아미노벤즈이미다졸 및 5(6)-(1,1-디옥소티아졸리딘-3-일카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 제조한다.

실시예 I의 마지막 항과 비슷한 방법으로 실시예 XVII 및 XVIII 화합물에 대응하는 화합물이 제조되는데 여기서 R은 에틸, 프로필 및 부틸이다.

[실시예 XIX]

어린 스위스-웨브스터수 산수컷 마스(16-20g) 4마리를 네마토시피로이데스 두비우스 속(회충) 및 히멘오레피스 나나 속(촌충)의 200개 원충으로 인공 감염시키고 사파시아 옵베라타 및 아스피큐루리스 테트랍테라속(요충)의 15-40개 원충으로 자연 감염시킨다. 약을 상기 용량대로 상용 렛트-마우스 사균에 섞어 10일부터 18일까지 섭취시킨다(감염은 0일에 실시한 것임). 18일에 동물들을 죽이고 소장 전체와 맹장에 남아있는 기생충을 큰 그릇에 각각 담고 구별시켰다. 각 약물 처리한 군에 남아있는 각 기생충의 평균수와 대조군에 남아있는 평균수를 비교한다. 상기 비교는 대조균에 있는 기생충에 대한 감소 %로 나타낸다.

본 발명의 실시예 화합물에 대한 자료가 하기 표에 나왔다.

Nd=네마토스피토이데스 듀비우스

Hn=히멘오레피스 나나

So=시파시아 옵베라타

At=아스피큐루리스 테트랍테라

괄호안의 숫자는 이 표에서 상기 특별 용량에 대해 설명한 바와 같은 자료를 내기 위해 감소 %들을 계산하여 평균을 낸 숫자이다.

[실시예 XX]

제형은 하기 구성 성분으로 제조된다.

5(6)-몰포리노 카르보닐-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸 30%

폴리에틸렌 글리콜 6000 40%

미리 52 [폴리옥시(40) 스테아레이트 ; 아트라스 케미칼 컴페니의 제품]30%

본 제형은 폴리에틸렌글리콜 6000 및 미리 52를 55-60℃로 가열하여 완전히 녹았을 때5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 균등할 때까지 교반하면서 가하여 제조한다. 제형은 냉각하여 고체화시키고 풀리에틸렌글리콜이 다시 녹지 않도록 하면서 미세분말로 한다.

[실시예 XXI]

드렌치(drench)산제는 하기 성분으로 제조된다;

실시예 XX의 제형 15.1g

카보실 M-5(콜로이드상 규소 ; 카보드 코이퍼레이티드)6.0g

카르복시메틸 셀루로오스(7M8-SXF) 6.0g

상호 용해된 제형 및 카르복시메틸 셀루로오즈를 균질할 때까지 함께 혼합한 다음 카보실을 가하고 다시 그 혼합물이 균질해질 때까지 섞은 다음 마지막으로 가루로 만든다.

[실시예 XXII]

현탁액은 하기와 같이 제조된다.

실시예 XX의 제형 7.550g 카보실 M-5 1.000g

시트르산 수화물 0.431g 소르빈 산 0.300g

시트르산 나트륨 0.868g 증류수 100.00ml가 되도록

카르복시메틸 셀룰로오즈(7M8-SXF) 1.051g

소르빈산, 시트르산 및 스트르산 나트륨을 80℃로 가열된 물90ml에 가한다. 그 다음 카보실 및 카르복시 메틸 셀룰로오즈를 교반하면서 가하여 균일하게 분산시키고 충분히 수화시킨다. 혼합물을 45℃로 냉각시킨 후 실시예 XX의 제형을 균일하게 분산될 때까지 교반하면서 가한다. 현탁액은 실온으로 냉각하고 나머지 물을 가한다.

[실시예 XXIII]

말에게 적용시키는 가장 좋은 연고제는 하기 성분으로 제조된다:

실시예 XX의 제형 8.550g

괴립상 서당 17.450g

25.000g

물 1.00ml

[실시예 XXIV]

소에 적용시키는 가장 좋은 연고제는 하기 성분으로 제조된다:

실시예 XX의 제형 75.52g

콩가루 2196.30g

만일 원한다면, 콩가루 대신 알팔파가루 또는 옥수수 부질가루를 사용할 수 있다.

[실시예 XXV]

소먹이 부형제는 하기 성분으로 제조된다.

실시예 XX의 제형 22.24g

먹이 부형제(콩가루 또는 옥수수부질가루) 77.76g

100.00g

[실시예 XXVI]

소에 적용시키는 거환은 하기 성분으로 제조된다.

실시예 XX의 제형 1.89g 스테아린산 마그너슘 0.05-2.0g

전분 0.05-2.0g 염화나트륨 3.0-8.0g

활 석 0.05-2.0g

[실시예 XXVII]

소에 적용시키는 파스타제는 하기 성분으로 제조된다;

실시예 XX의 제형 6%

옥수수유 85-90%

향산화제(예를들어, 부틸화한 하이드록시 아니졸 및

부틸화한 하이드록시 톨루엔) 0.1-0.5%

벤조산 0.3%

티크너(thickener)(예 : 카보실 M-5) 6-10%

[실시예 XXVIII]

말에 적용시키는 파스타제는 하기 성분으로 제조된다.

실시예 XX의 제형 48%

식물유(예를들어 옥수수유) 40-60%

기타 지방산 글리세라이드 10-20%

항산화제(예 : 부틸화한 하이드록시아니졸 및

부틸화한 하이드록시 톨루엔) 0.1-0.5%

벤조산 0.3%

티크너(thickener)(예 : 카보실 M-5) 1-5%

100%

[실시예 XXIX]

사람에게 적용되는 경구용 현탁액은 하기 성분으로 제조된다.

5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸 2.5%

벤조산 0.3% 마그나스윗트(Magnasweet) 100 0.02%

비검(Veegum) K 3.0% 향료 0.03%

시트르산 0.4% 색소 0.0025%

시트르산 나트륨 0.8% 몰 적당량 100%가 되도록

사카린 나트륨 0.01%

벤조산, 시트르산 및 시트르산 나트륨을 95-010℃로 가열된 물 90ml에 용해시킨다. 비검 k를 천천히 가하고 충분히 수화되도록 한다. 반응결과 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고 마그나스윗트(Magnasweet) 100 및 사카린을 가한다. 주약물을 교반하고 색소 및 향료로 가하고 첨가적인 물을 필수적으로 가한다. 현탁액을 콜로이드분쇄기로 분쇄하여 균일한 분산을 해준다.

[실시예XXX]

사람에게 적용되는 정제는 하기 성분으로 제조된다;

5(6)-물포리노 카르보닐-2-카르보메톡시

아미노 벤즈 이미다졸 40% 100mg 색소(lake) 0.24% 0.6mg

전분 15% 37.5mg 유당 41.76 104.4mg

스테아린산 마그네슘 1% 2.5mg 250.0mg

활석 2% 5.0mg 물 0.08ml

유당의 반을 색소레이크와 섞은 다음 나머지 유당을 가하고 혼합한다. 주약물을 유당 혼함물에 가하고 균일할 때까지 섞는다. 전분풀을 만들어 과립화, 체질(screening)하고 원하는 조도까지 건조한다. 건조된 과립을 체질하고 활탁제를 가하여 섞는다. 그다음 적당한 정제 압축기에서 정제를 제조한다.

[실시예 XXXI]

염화메틸렌 50ml에 3,4-디니트로벤조일클로라이드 2.31g을 녹인 용액에 1.3g의 3-피롤린을 가하고 20-25℃로 가열한다. 1-2시간 후에 용액을 5% 염산, 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한다. 용매는 증발시키고 잔존하는 1,2-디니트로-4-(3-피돌리닐카르보닐)벤젠을 메탄올 중에서 재결정시킨다. 상기 묘사된 디니트로화함물 1,2g을 메탄올 10ml 및 철가루 1.2g 및 농염산 0.25ml를 함유하는 물 10ml에 용해시킨다. 그 혼합물을 환원이 완결(약 4시간)될 때까지 한류하고 목탄을 가한 후 용액을 여과한다. 1,3-비스-메톡시카르보닐-2-메틸 이소티오유레아 1g 및 초산 0.3ml를 가하고 그 용액을 4-5시간 동안 환류한다. 반응혼함물을 냉각시켜 여과하고 조생성물을 메탄올-클로로포름 중에서 재결정하여 5(6)-(3-피롤리닐카르보닐)-2-카로보메톡시아미노벤즈이미다졸을 얻는다.

[실시예 XXXII-XXXIII]

실시예 I의 과정과 비슷한 방법으로 몰포린 대신 퍼하이드로아제핀 및 퍼하이드로아조신을 사용하여 5(6)-(퍼하이드로아제피닐 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 221-5℃) 및 5(6)-(퍼하이드로아조시닐카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 생성하는데 이 대응하는 화합물에서 R은 에틸, 프로필 또는 부틸이다.

[실시예 XXXIV-XXXV]

실시예 I의 과정과 역시 비슷한 방법으로 몰포린 대신 4-페닐피페라진 및 4-벤질피페라진을 사용하여 5(6)-(4-페닐피페라지닐 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸 및 5(6)-(4-벤질피페라지닐 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 제조한다. 본 실시예 XXXV에서는 실시예 I의 촉매적 수소첨가대신 실시예XXXI의 철환원 기술을 이용한다.

[실시예 XXXVI-XXXIII]

5(6)-(몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸 1.24g을 테트라하이드로퓨란 25ml에 현탁시킨다. n-부틸이소시아네이트 1ml을 가하고 그 혼함물을 일약(약 15시간)동안 교반한다. 용액을 진공 증발시켜 건조시키고 잔류물을 메탄올중에서 가루로하여 1-(n-부틸카르바모일)-5(6)-(몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸(융점 220°-2℃)을 제조한다.

상기와 비슷한 방법으로 n-부틸이소시아네이트 대신 메틸이소시아네이트 및 페닐이소시아네이트를 사용하고 메탄올대신 아세톤중에서 가루로 하여 각각 1-메틸카르바모일-5(6)-(몰포리노카르보닐)-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸 및 1-페닐카르바오일-5(6)-(몰포리노 카르보닐)-2-카르보메톡시아미노벤즈이미다졸을 제조한다.

[실시예 XXXIX]

3-니트로-4-아세트아미도벤조산[Helv. Chem, Acta 36,806(1953)에 묘사된바대로 제조된] 11.2g을 염화메틸렌 50ml에 현탁시키고 5ml의 티오닐클로라이드 및 디메틸포름아마이드 5적을 가한다. 그 혼함물을 반응이 완결될 때(약 3시간)까지 환류한다. 용액을 냉각하고 10-20℃에서 18ml의 몰포린으로 처리한 후 일야동안 방치한다. 25ml의 물과 10ml의 농염산을 가한다. 아랫층을 분리시켜 물로 세척하고 다시 염화메티렌 5ml로 세척한 액을 주용액과 합한다. 50ml의 메탄올 및 10ml의 5N수산화나트륨 용액을 20-25℃에서 가한다. 1시간후에 그 혼함물을 약 1ml의 초산으로 중화시키고 진공에서 농축시켜 약 50-60ml의 부피로 한다. 전체 부피가 약 200ml이 되도록 물을 가하고 2-니트로-4-몰포리노카르보닐린을 여과하여 건조한다.

상기 과정에서 분리되지 않은 중간체인 2-아세트아미도-5-몰포리노 카르보닐아닐린의 제조는 Chem. Absts. 58 45416(1963)에 묘사되어 있다.

2-니트로-4-몰포리노카르보닐아닐린 2.5g, 철가루 2.5g, 메탄올 10ml, 물 10㎖ 및 농염산 0.5ml을 환원이 완료될때(약 30분)까지 질소분위기하에서 환류 가열한다. 그 혼함물을 냉각한 후 목탄을 통해 여과한다. 1,3-비스메톡시카르보닐-S-메틸 이소티오유레아 2.1g 및 초산 0.6ml를 가하고 그 혼함물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 암모니아수를 사용하여 pH를 7로 맞추고 진공 증류하여 메탄올을 제거한다. 용액을 냉각하고 적당히 교반한 다음 생성물을 여과하고 난 후 목탄으로 처리하면서 메탄올-클로로포름중에서 재결정하여 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시 아미노벤즈이미다졸을 얻는다.

[실시예 XL]

15ml의 메탄올에 7개의 물분자를 함유한 황산제1철 0.14g을 녹인 용액을 질소분위기하에서 소디움 부로하이드리드 0.02g으로 처리한다. 5분후 2-니트로-4-몰포리노카르보닐아닐린(실시예 XXXIX에서 제조된 것과 같음) 2.5g 및 64% 하이드라진 1ml를 가한다. 그 혼함물을 환원이 완료될 때까지 환류시켜 1,2-디아미노-4-몰포리노카르보닐벤젠을 생성한다.

칼슘 시안아마이드 4g을 15ml의 물 및 3.7ml의 에탄올에 현탁시키고 메틸클로로포르메이트 2.7ml를 30-40℃에서 적가한다. 30-40℃에서 1시간 이상후에 여과한다.

1,2-디아미노-4-몰포리노카르보닐벤젠 혼함물을 냉각, 여과하고 전항에서 제조된 시약 25ml로 처리하고 염산을 가하여 pH를 3으로 맞춘다. 혼함물을 가열하고 3시간동안 pH 3-4(필요하면 염산을 첨가하여)로 유지한 후 냉각하고 암모니아추를 사용하여 pH를 7로 맞춘다. 24시간 후 5(6)-몰포리노카르보닐-2-카르보메톡시아미노 벤즈이미다졸을 여과한다.

Claims (1)

1. 일반구조식(III)의 페닐렌디아민 화합물을 일반구조식(III-b)의 화합물과 반응시켜 일반구조식 (IV)의 티오유레이도 화함물을 만든 다음 적당한 금속이온 촉매와 반응시켜 고리화하여 일반구조식(V)의 2-아미노벤즈이미다졸 화함물로하고, 상기 구조식(V)의 화함물을 일반구조식(V-b)의 화함물과 반응시켜 일반구조식(VI)의 화함물로 만든 다음 상기 구조식(VI)화함물을 5(6)-산염화물 또는 혼함무수물로 하고 상기 5(6)-산염화물 또는 혼함무수물을 일반구조식(VI-b)의 이종환염기 최소한 1몰 및 유기염기 1몰로 더 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반구조식(I)의 벤즈이미다졸-2-카바메이트 유도체로 치환된 5(6) 벤젠고리 화함물의 제조방법.

   

   상기 일반구조식에서, R은 탄소 1-4개를 갖는 저급알킬기이고,

   

   은 이종원자 1-2개를 갖는 5,6,7 또는 8각 이종환 고이이고,

   

   치환은 5(6) 위치에서 일어나며,

   

   (여기에서 Hal은 클로로, 브로모 또는 요도이고 R₁은 저급알킬, 탄소원자 7 또는 8의 아르알킬 혹은 탄소원자 2-4의 알킬렌 설폰산 또는 그들의 알카리 금속이다) Y는 H 또는

   

   이고 U는 클로로, 탄소 1-6개의 알콕시 또는 탄소원자 1-6개의 알킬티오이다.