KR800001087B1 - 디아제핀 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

디아제핀 유도체의 제조방법

본 발명은 근육이완제, 진정제 및 항경련제로 유용한 다음 구조식(I)의 이미다조[1,5-a] [1,4-] 디아제핀 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

A는 -C(R₆)=N-이고

R₁는 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실옥시 저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 할로저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬 또는 -COR₁₀그룹(여기서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬임) 또는 -COOR(여기서 R은 저급알킬임)이고 ;

R₂는 -CONR₁₂R₁₃그룹 [여기서 R₁₂와 R₁₃은 각각, 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 저급알케닐, 아릴 또는 -(CH₂)nNR₁₄R₁₅(여기서 R₁₄와 R₁₅는 독립적으로 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알케닐이거나 R₁₄와 R₁₅는 함께 복소환의 일부를 형성하고 n은 1 내지 4이다)이거나 R₁₂와 R₁₃은 함께 복소환의 일부를 형성한다.] 또는 -CON(R₁₆)N(R₁₇R₁₈) 그룹 [여기서 R₁₆,R₁₇및 R₁₈중의 하나는 수소, 저급알킬, 또는 -(CH₂)nNR₁₄R₁₅그룹(여기서 n은 1 내지 4이고 R₁₄와 R₁₅는 각각 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알케닐이거나 R₁₄와 R₁₅가 함께 복소환의 일부를 형성한다)이고 나머지의 R₁₆, R₁₇및 R₁₈는 수소나 저급알킬이다.]이고

R₃는 수소 또는 저급알킬이고

R₆은 페닐, 일 치환페닐, 이치환페닐, 피리딜 또는 일치환 피리딜이며

는 다음 구조식 a) b) c) d)를 나타낸다.

(상기에서 X는 수소, 염소, 브롬, 요드이고

T는 수소, 또는 저급알킬이며

R₄는 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 치환된 아미노, 아미노, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알카노일이다.)

상기 기술에 있어, “저급알킬” 또는 “알킬”은 C₁-C₇의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타내며 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등과 같은 C₁-C₄탄화수소 라디칼을 의미한다.

“저급알킬”은 사이클로프로필같은 환상 탄화수소라디칼을 의미한다.

“저급알카노일” 또는 “아실”은 C₁-C₇의 아실부위, 바람직하게는 C₁-C₄의 알카노산 즉 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등으로, -COR₂₀의 부위(여기서 R₂₀은 C₁-C₆알킬 또는 수소이다)를 말한다.

“저급알카노일”은 C₂-C₇의 아세탈 또는 케탈 예를들면 에틸렌디옥시 그룹과 같은 보호케톤을 의미한다. 케틸이나 알데하이드 보호그룹은 산화 환원 및 축합반응에서, 포함된 케톤이나 알데하이드의 전환을 막는데 사용된다. “할로겐”은 염소, 브롬, 불소, 요드를 말한다.

페닐 부위는 일치환이나 페닐 부위의 2,3; 2,5;가장 바람직하게는 2,6 위치에 이치환된다. 적합한 일 치환체는 할로겐이나 니트로이며 페닐 부위의 2 위치에 치환되는 것이 바람직하다. 적합한 이치환체는 2,6 또는 2,5 디-할로겐과 2,6 또는 2,5 할로겐-니트로이다.

일치환피리딜의 경우 적당한 치환체는 할로겐이나 니트로이다.

R₃가 저급알킬일 경우 광학적 이성체가 생기고 광학적 대장체 및 라세미체는 본 발명의 범위에 속한다.

“아릴”은 페닐, 클로로페닐, 톨릴 등과 같은 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 방향족 부위이다. 여러가지 부위가 복소환의 일부를 형성할 때 부위는 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 질소 또는 산소원자와 같은 복소원자가 함유되어 있는 5 내지 6각 환을 형성한다. 이리하여 복소환으로서 모르폴리노, 피페라지노, 피페리디노 및 피롤리디노와 같은 부위를 형성한다.

“알콕시”는 C₁-C₇의 직쇄 또는 측쇄의 포화하이드로카본옥시그룹, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등과 같은 C₁-C₄직쇄나 측쇄의 포화 하이드로카본옥시를 의미한다.

“치환된 아미노”는 메틸아미노나 디메틸아미노 그룹같이 저급알킬로 일치환 또는 이치환된 -NH₂그룹, 아세트아미노와 같이 질소원자상에 저급알킬(예 : 메틸그룹)로 치환될 수 있는 아실 아미노 그룹을 뜻한다.

“아르알킬”은 방향족과 지방족 구조를 갖는 탄화수소그룹 즉 저급알킬 수소가 모노사이클릭 아릴그룹 예를들면 페닐, 톨릴 등으로 치환된 탄화수소그룹이다.

본 발명에 포함되는 화합물은 다음의 일반구조식을 갖는다.

상기 구조식에서

R₁′는 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이고

R₄′는 수소, 질소 또는 할로겐, 가장 바람직하게는 염소(8 위치에 있는 이미다조벤조 디아제핀의 벤조 부위에 치환되는 것이 바람직함)이고

R₆′은 페닐, 또는 할로겐, 니트로, 또는 저급 알킬로 치환된 페닐, 바람직하게는 할로겐(여기서 할로겐은 불소가 바람직하며 페닐 부위의 2 위치에 치환되는 것이 바람직함)이며

R₂′는 카복실산 하이드라지드(-CONHNH₂)나 카복스아마이드(-CONH₂)이다.

구조식(I)의 범위에 속하는 또 하나의 화합물류는 다음의 일반구조식을 갖는다.

상기 구조식에서 R₁′,R₂′,R₄′, 및 R₆′는 상기 구조식(IB)에서와 같고

R₃′는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이다.

구조식(IC)의 화합물과 이의 약학적으로 무독한 염은 광학적 이성질 현상을 나타낸다. 이러한 화합물 (IC, -여기서 R₃′=CH₃)는 [엠·피저 및 엠·피저 1961, pp. 85-88, 레인홀트 출판주식회사의 “고등유기화학”]의 방법과 유사한 방법으로 처리하여 광학적 에난티오머로 분할할 수 있고 화합물(IC)의 광학적 이성체와 라세미체는 약학적 활성을 갖는다. 예를들면 구조식(IC) 화합물의 타타르산염의 경우(+) 이성체는 (-) 이성체보다 상당히 강한 활성을 갖고 있다. 활성이 적은 (-) 이성체는, 필요에 따라서, 이성체가 용해될 수 있는 유기용매 존재하에 나트륨 3급 부톡사이드와 같은 비-수성 염기로 처리하여 활성이 있는 라세미체로 전환시킬 수 있다.

이 화합물의 더욱 바람직한 그룹은

가 8-클로로페닐이나 8-클로로티에노 [3,2-f] 그룹이고 R₁이 수소 또는 메틸이고 R₂가 카복스아미도 또는 디메틸 카복스아미도이고 R₆가 2′-플루오로- 또는 2′-클로로페닐이고 R₃가 수소인 구조식(I) 화합물의 그룹이다.

“약학적으로 무독한 염”이란 말은 염산, 브롬산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기의 약학적으로 무독한 산을 포함한다. 이러한 염은 선행기술로 쉽게 형성될 수 있으며 화합물의 성질이 염형태에서도 나타낸다.

또한 본 발명의 범위내에서 구조식(I) 화합물을 개환시킴으로써 수득된

R₄-페닐일 화합물도 포함된다.

이러한 화합물은 다음의 구조식을 갖는다.

상기 구조식에서

X^-는 유기 및 무기산의 음이온이고

R₁,R₂,R₃,R₄및 R₆는 구조식(I)에서와 같다.

용액중의 구조식(I)의 어떤 화합물은 구조식(ID)의 상응하는 화합물로 개환된다. 이런 개환화합물은 구조식(I)의 화합물 즉 상응하는 폐환 화합물과 용매중에서 pH에 의존하는 평형 상태로 존재한다. 구조식(ID)의 화합물은 이들의 상응하는 폐환 화합물을 수성 무기산으로 처리한 후 용매를 증발시킴으로써 산부가염으로서 유리될 수있다. 유리시 이 염은 상응하는 폐환 화합물과 비교되는 약학적 활성을 나타낸다.

본 발명에 따라 구조식(I)의 이미다조 [1,5-a] [1,4] 디아제핀 화합물 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염은 다음과 같이 제조한다.

즉, 다음 구조식(XV)의 화합물을 구조식 HG의 화합물과 반응시켜 제조한다(단, Y가 저급알콕시, R₁₃이 수소일 경우, 이 반응에 이어서 할로알킬 또는 ROOC-치환체가 생성된다).

상기 구조식에서

R₁, A 및

은 전술한 바와 같고

Y는 저급알콕시 또는 염소이고

G는

또는

(여기서 R₁₂,R₁₃,R₁₆,R₁₇및 R₁₈은 전술한 바와 같다)이다.

구조식(I) 화합물은 구조식(XV)의 화합물을 구조식 HG의 화합물(여기서 G는 상술한 바와 같다)과 각각 가아미노분해 및 가하이드라진 분해시켜 제조할 수 있다.

Y가 저급알콕시인 구조식(XV)의 화합물과 G가

(여기서 R₁₃은 수소이고 R₁₂은 상술한 바와 같음)인 구조식 HG의 화합물과의 반응은 불활성 용매 존재하에 또는 용매 부재하여 수행하는 것이 효과적이며 적절한 용매로는 헥산이나 톨루엔 같은 탄화수소, 테트라하이드로푸란 같은 에테르 ; 메탄올이나 에탄올 같은 알콜 ; 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등이 있다. 이 때의 반응온도는 50℃ 내지 200℃가 바람직하고 100℃ 내지 150℃가 더욱 바람직하며 압력은 대기압 또는 대기압 이상에서 수행한다.

또 이 반응에서 할로알킬 또는 ROOC-치환체는 구조식(I) 화합물이 생성된 후 형성된다.

Y가 염소인 구조식(XV)의 화합물과 구조식 HG화합물과의 반응은 불활성 용매 존재하에서 수행하는 것이 효과적이며 적절한 용매로는 헥산이나 톨루엔 같은 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란 같은 에테르 ; 염화메틸렌이나 염화벤젠 같은 염화탄화수소물이 있다. 이때의 반응온도는 -20℃ 내지 반응혼합물의 비점에서 수행하는 것이 바람직하며 특히 0℃ 내지 50℃가 더욱 바람직하다. 이 반응에서는 하이드록시알킬 치환체가 보호되어야 한다.

Y가 저급알콕시인 구조식(XX)의 화합물과 G가

(여기서 R₁₂,R₁₇및 R₁₈은 상술한 바와 같음)인 구조식 HG의 화합물과의 반응은 불활성 용매 존재하에 또는 용매 부재하에 수행하는 것이 효과적이며 적절한 용매로는 헥산, 톨루엔 같은 탄화수소 ; 테트라하이드로푸란 같은 에테르 ; 메탄올, 에탄올 같은 알콜 등이 있고 반응온도는 50℃ 내지 150℃, 바람직하기로는 80℃ 내지 100℃이다. 이 반응에서 G가

인 구조식 HG와의 반응에서와 같이 치환체가 공격당하기 쉽다.

다음 반응식 A에 나타난 반응들은 출발물질인 구조식(XV)의 화합물을 제조하기 위한 반응들이다. 이 반응들에서 R은 저급알킬이고 A,R₁,R₃,R₄및 R₆는 구조식(I)에서와 정의한 바와 같다. 어떤 치환체가 반응중 공격받기 쉬울 경우 이 공격받기 쉬운 그룹은 반응전이나 후에 변형시킬 수 있다. 반응식 A에 나타난 반응은 상응하는 N-옥사이드 [A=C(R₆)=N(→O)-]와 반응시키지만 구조식(VI)의 화합물에 존재하는 N-옥사이드 부위는(VI)→(VII)로 전환되는 동안 제거된다.

반응단계 (II)→(III)

구조식(III)의 화합물은 구조식(II)의 화합물을 니트로화시켜 제조한다. 니트로화 반응은 아질산으로 수행하는 것이 효과적이다. 사용되는 시약으로는 (1) 유기 또는 무기산(에 : 빙초산)과 수용성 또는 비수용성 용매존재하에서 ; 알킬리금속 아질산염(예 : 아질산나트륨), (2) 알콜, 염소화 탄화수소(예 : 디메틸포름 아마이드)와 같은 불황성 용매하에서 알킬아질산염(예 : 아질산메틸) ; (3) 피리딘과 같은 산수용체와 불활성 용매존재하에서 염화니트로실 기상용액 등이 있다. 이러한 니트로화 반응은 실온보다 낮거나 같은 온도 즉 -25℃ 내지 25℃에서 수행하는 것이 효과적이다. 분자내에 존재하는 아미노그룹 또는 알킬아미노그룹은 아실화시킴으로써 니트로화 반응동안 보호할 수 있으며, 이러한 보호그룹은 다음의 반응단계에서 쉽게 제거될 수 있다.

반응단계(VIII)→(IX)

구조식(IX)의 화합물은 구조식(VIII)의 화합물을 디모르폴리노포스포린 클로라이드와 반응시켜 제조할 수

있다. 구조식(IX)의 화합물을 수득하기 위한 구조식(VIII)의 화합물과 포스포릴화제와의 반응은 구조식(VIII)의 화합물을 충분량의 강염기로 처리하여 구조식(VIII)의 화합물을 이론화시켜 상응하는 음이온을 형성시킴으로써 이루어진다. 적합한 염기로는 칼륨 3급-부틸사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 알칼리금속 알콕사이드, 수소화나트륨과 같은 알칼리금속 수소화물, n-부틸리튬화합물 등이 있다. 반응온도는 0°내지 100℃이며 반응은 아프로틱 극성 불활성 용매, 즉 구조식(VIII)의 화합물의 염을 전체적으로 또는 적어도 일부는 용해시키는 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매로는 테트라하이드로 푸란이나 디옥산과 같은 에테르 또는 디메틸포름아마이드와 같은 3급 아민이 있다.

존재하는 아미노 또는 치환된 아미노 그룹은 이 반응단계에서 보호되어야 하며 이 보호된 부위는 다음 단계, 즉 구조식(VII)의 화합물을 제조한 후 쉽게 제거할 수 있다.

반응단계(III) 또는 (IX)→(IV)

구조식(III) 또는 구조식(IV)의 화합물을 다음의 말로닉 에스테르로부터 유도된

(여기서 R은 저급알킬이다.) 음이온과 축합시켜 구조식(IV)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 음이온은 말로닉 에스테르를 알칼리토금속 알콕사이드, 하이드라이드 또는 아미드와 같은 적합한 강염기로 프로톤을 제거하므로써 생성된다. 구조식(III) 또는 (IX)의 화합물과 말로닉 에스테르 음이온과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 헥산과 같은 탄화수소나 디옥산, DMF, 디에틸에테르, THF, DMSO등과 같은 에테르 용매 존재하에 실온 이하 내지 150℃, 바람직하게는 0°내지 100℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(IV)→(V)

구조식(V)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 NaOH나 KOH와 같은 알칼리금속 수산화물과 알콜, 에테르, DMSO와 같은 적합한 용매 존재하에 실온내지 환류온도, 바람직하기로는 60°내지 100℃에서 탈카복실화 반응시킴으로써 제조된다.

반응단계(V)→(VI)

구조식(VI)의 화합물은 알칼리금속 아질산염, 알킬아질산염, 염화니트로실을 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 얻어진 아질산과 구조식(V)의 화합물을 니트로화 반응시켜 제조한다. 니트로화 반응에 적합한 용매로는 에테르, 알콜, 물, 아세트산과 같은 산, DMF, DMSO 및 염소화 탄화수소 등이 있다.

이 반응은 실온에서 수행할 수 있지만 한정되어 있는 것은 아니다.

반응단계(VI)→(VII)

구조식(VII)의 화합물은 구조식(VI)의 화합물을 라니 니켈 및 수소 또는 아연 및 아세트산으로 환원시켜 제조한다. 이 환원반응으로 구조식(VII)의 주 생성물과 더불어 여러가지 가능한 이성체 즉 다음 구조식의 화합물이 부생성물로서 소량씩 수득된다.

상기 환원반응단계에서 공격받기 쉬운 그룹을 R₄(예 : 7 위치의 NO₂또는 7 위치의 CN)로 대치시킬 수 있다. 이런 그룹은 기지의 방법으로 치환시킬 수 있다.

반응단계(VII)→(XII)

구조식(XII)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 다음 구조식의 알카노산 오르토에스테르와 임의로 유기 또는 무기산(예 : P-톨루엔설포닌산, 인산) 같은 산촉매존재하에 실온 또는 그 이상의 온도 즉 25℃ 내지 150℃에서 반응시켜 제조하며 이때 동시에 화합물(XII)의 폐환 반응이 일어난다.

R₁(COR)₃

(여기서 R은 저급알킬이고 R₁은 수소, 저급알킬, 알콕시 저급알킬, 할로저급알킬이다) 상기 오르토 에스테르에는 N,N-디메틸포름아마이드의 디메틸아세탈과 같은 오르토 아마이드 ; N, N, N′, N′, N″-N″-헥사메틸메탄트리아민 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; CH₃-C (=NH)-OC₂H₅와 같은 에스테르 이미데이트 등이 있다.

이 반응에서, 존재하는 아미노나 알킬아미노 그룹은 반응동안 보호된다.

반응단계(VII)→(XI)

구조식(I)의 화합물은 다음 구조식의 화합물을 구조식(VII)의 화합물과 아실화 반응시켜 제조한다.

R₁COX 또는 (R₁CO)₂O

(여기서 X는 할로겐이고 R₁은 수소, 저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬이다.) 이 반응에 필요한 용매로는 염화메틸렌, 에테르, 염화탄화수소 등이 있으며 특히 트리에틸아민, 피리딘 또는 알칼리금속탄산염과 같이 유기 또는 무기 염기와 같은 산수용체와 함께 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 또한 이 반응은 실온보다 높거나 낮은 온도, 바람직하기로는 실온에서 수행할 수 있다. 구조식(XI)의 화합물은 자연상태에서 이성체를 갖고 있으며 다음의 입체화학적 구조를 갖는다.

반응단계(XI)→(XII)

구조식(XII)의 화합물은 구조식(XI)의 화합물 또는 이의 이성체를 가열하여 탈수소화시키고 동시에 페환시켜 제조한다. 이 반응에서 구조식(XI) 및 (XII)의 화합물에서 R₁은 수소, 저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜 아르알킬이다. 이 반응은 DMF, 에틸렌글리콜, 헥사메틸포스포릭 트리아마이드와 같은 용매의 존재 또는 부재하에 100°내지 300℃, 바람직하게는 150 내지 250℃ 더욱 바람직하게는 200℃에서 촉매와 물결합제 존재 또는 부재하에 수행된다.

반응단계(XI)→(X)

구조식(X)의 화합물은 구조식(IX)의 화합물을 다음 구조식의 아실아미노 말로닉 에스테르로부터 유도된 음이온과 축합시켜 제조한다.

(여기서 R은 저급알킬이고, R₁은 수소, 저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬) 음이온은 아실아미노 말로닉 에스테르를 알칼리금속 또는 알칼리토금속 알콕사이드, 하이드라이드 또는 아미드와 같은 적합한 강염기로 프로톤을 제기함으로써 생성된다. 구조식(IX)의 화합물과 아실아미노 말로닉 에스테르 음이온과의 반응은 벤젠, 톨루엔, 헥산과 같은 탄화수소, 디옥산, 디옥산, THF, 디에틸에테르, DMF, 등과 같은 에테르 용매 존재하에 실온보다 낮은 온도내지 150℃, 바람직하게는 0°내지 100℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(X)→(XI)

구조식(XI)의 화합물과 이의 이성체는 구조식(X)의 화합물을 에테르, 알콜, DMSO, DMF 등과 같은 용매존재하에 실온보다 낮거나 높은 온도, 바람직하게는 실온에서 알칼리금속 알콕사이드와 탈카복실화 반응시켜 제조한다. 구조식(X) 및 (IX)의 화합물은 분리할 필요가 없지만 동일 반응계내에서 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다.

반응단계(VII)→(XIII)

구조식(XIII)의 화합물은 구조식(VII)의 화합물을 구조식 R₁CHO(여기서 R₁은 구조식 I에서와 같다)의 알데하이드와 반응시켜 제조한다. 아미노 또는 치환된 아미노그룹, 바람직하게는 RCO-그룹은 보호된 형태로 존재하여야 하며 이 보호 부위는 다음 단계, 즉 구조식(XII)의 화합물이 생성된 후에 제조될 수 있다. 이 반응에 필요한 용매는 벤젠, 알콜, 에테르, 염소화 탄화수소, DMF, DMSO 등과 같은 탄화수소이다. 이 반응은 분자체와 같은 물결합제 존재하, 또는 부재하에 실온보다 높거나 낮은 온도, 바람직하게는 실온내지 용매의 환류온도에서 수행하는 것이 효과적이다.

반응단계(XIII)→(XII)

구조식(XIII)의 화합물은 이산화망간, 공기, 산소와 같은 산화제로 산화시킴으로서 구조식(XII)의 화합물로 전환될 수 있다. 상기에서 지적한 바와 같이 R₄가 아미노인 구조식(XII)의 최종 화합물은 샌드마이어 반응에 의해 R₄가 니트로 또는 시아노인 상응하는 전환될 수 있다.

R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(XII)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 상응하는 구조식(VII)의 화합물을 제조하는데 있다. 구조식(VII)의 화합물은 구조식(IX)의 화합물을 다음 구조식의 보호된 아미노 말로닉 에스테르와 반응시켜 R₁이 벤젠옥시이고 R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(X)의 화합물을 얻고 수득된 화합물을 반응단계 X→XI에 기술한 바와 같이 구조식(XI)의 화합물로 전환시킨 다음 이 화합물을 빙초산내에서 브롬화수소로 처리하여 R₄가 니트로 또는 시아노인 구조식(VII)의 화합물을 얻는다. 중간물질인 구조식(X) 및 (XI)의 화합물은 분리할 필요가 없다. 이렇게 수득된 구조식(VII)의 화합물을 반응단계 VII→XIII 및 XIII→XII를 거쳐 구조식(XII)의 최종 화합물로 전환된다.

상기 구조식에서

R은 저급알킬이고

Z는 벤질옥시카보닐이다.

반응단계(XII)→(XVIII)

구조식(XVIII)의 화합물은 구조식(XII)의 화합물을 NaOH나 KOH같은 알칼리금속 수산화물로 가수분해하여 제조한다. 이 가수분해 반응은 불활성 용매내에서 수행하는 것이 효과적이며 적합한 용매로는 알콜(예 : 메탄올, 에탄올), 에테르(예 : 디옥산, 테트라하이드로푸란), 디메틸포름아마이드 등이 물과 수화된 형태의 것이다. 또 이 반응은 실온내지 반응혼합물의 비점에서 수행한다.

이 반응단계에서 존재하는 아실옥시알킬 그룹은 가수분해되어 상응하는 하이드록시알킬 그룹으로 되는데 이는 다음 단계에서 다시 아실옥시알킬 그룹으로 전환된다. -COOR₁서 R₁그룹은 가수분해되고 탈카복실화되어 R₁이 수소인 상응하는 화합물로 전환된다. -COOR₁부위는 기지의 방법으로 포르밀 혹은 하이드록시 메틸그룹으로부터 재도입된다. 이 반응에서 존재하는 할로알킬 그룹은 공격을 당하여 상응하는 하이드록시알킬 화합물로 되며 이 화합물은 다음 단계에서 다시 할로알킬 화합물로 전환될 수 있다. R₄가 하이드록시알킬인 구조식(XII)의 화합물은 할로겐화 반응동안에 이의 테트라하이드로피라닐에테르 유도체 형태로 보호되어야 한다.

구조식(XVIII)의 화합물은 5염화인을 사용하여 상응하는 산 염화물 즉, 구조식(XV)의 화합물로 전환할 수 있다.

구조식(I), (IA) 및 (ID) 화합물과 이들의 약학적으로 무독한 산부가염은 근육이완제, 진정제 및 항경련제로 유용하며 산부가염의 수용액에 대한 용해도로 인하여 정맥내 및 근육내 투여가 가능하다.

본 발명에서의 약학적 활성이 대표적인 화합물들은 다음과 같다.

8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아미드(화합물 A)

8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산-2,2-디메틸하이드라지드(화합물 B)

8-클로로-N,N-디에틸-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-1-│복스아미드(화합물 C)

마취시키지 않은 고양이의 족(足) 쇼크 실험결과 본 발명의 화합물에 대한 약학적 활성은 아래 표와 같이 나타났다.

본 발명의 화합물과 이의 산부가염은 그 종류와 필요성에 따라 0.1 내지 40mg을 사용할 수 있으나 1 내지 40mg을 1회 투여하는 것이 바람직하다. 구조식(I)(IA) 및 (ID)와 이의 산부가염은 장내투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 이와같은 활성성분을 물, 젤라틴, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유 등과 섞어서 정제, 엘릭서제, 캅셀, 액제 및 유제로 만들어서 투여할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위함이며 이때의 온도는 별다른 언급이 없는한 섭씨이다.

[실시예 1]

메틸 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트(0.74g, 2밀리몰)을 30ml의 메탄올성 암모니아에 녹이고 밀폐 용기내에서 120°로 18시간 가열한다. 용매를 증류시키고 잔류물을 염화메틸렌/에탄올로 재결정시켜 무색결정인 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복스아마이드를 얻는다. 융점 : 335 내지 340°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

칼륨 3급-부톡사이드(26g, 0.232몰)을 300ml의 디메틸포름아마이드와 50ml(0.44몰)의 디메틸말로네이트와의 혼합용액에 가한다. 질소압하에서 10분간 교반한 후 66g(0.209몰)의 7-클로로-2-(N-니트로소메틸아미노)-5-메틸-3H-1,4-벤젠디아제핀 4-옥사이드를 100ml의 디메틸 포름아마이드에 녹인 용액을 10분간에 걸쳐서 가한다. 혼액을 증기욕에서 서서히 가열하여 65°에서 10분간 방치시킨후 실온으로 냉각시키고 40ml의 빙초산을 가한 다음 가끔 기벽을 긁어주면서 30분간에 걸쳐 1ℓ의 물을 가한다.

침전된 결정을 모아 수세한 다음 염화메틸렌에 용해시킨다. 이 용액을 황산나트륨상에서 탈수시키고 농축시켜 소량의 부피를 갖도록 한다. 생성물을 헥산으로 결정화시켜 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀-4-옥사이드(융점 : 188 내지 190°)를 얻는다.

분석시 생성물을 염화메틸렌/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 194 내지 195°

A) 40.8g(0.1몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시 말로닐리덴)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀 4-옥사이드, 250ml의 메탄올, 250ml의 테트라하이드로푸란 및 1테이블스푼의 라니니켈의 혼합물을 대기압에서 5시간 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거시키고 여액을 증류시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/2-프로판올로 결정화시켜 무색결정인 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-페닐 -2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. (융점 : 160 내지 163°)

분석시 생성물을 2-프로판올로 재결정시킨다. 융점 : 165 내지 166° 융점이 138 내지 140°인 변형물질도 얻어진다.

B) 삼염화인(4ml)를, 4g(0.01 몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(2-디메톡시말로닐리덴)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀 4-옥사이드를 100ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 가한다. 실온에서 철야 방치시킨후 용액을 10%의 탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 염화메틸렌층을 건조 증발시킨다.

잔류물을 2-프로판올로 결정화시키고 염화메틸렌/2-프로판올로 재결정시켜 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 165 내지 166°

115g(0.3몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀, 1.5ℓ의 메탄올과 14.4g(0.30몰)의 수산화나트륨의 혼합물을 질소대기하에서 5시간 환류 가열시킨다.

냉각된 반응혼액을 얼음으로 냉각시키면서 2.5ℓ의 물로 점차 희석한다. 침전된 결정을 모아 수세하고 60° 진공에서 건조시켜 회백색의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(메톡시카보닐메틸렌)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 167 내지 170°. 분석시 에테르로 재결정시킨다. 융점 171 내지 173°

8g(0.025몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(메톡시카보닐메틸렌)-5-페닐-2H-1,4-벤조디아제핀을 100ml의 빙초산을 녹인 용액에 아질산나트륨(2.8g, 0.04몰)을 가한다. 혼액을 질소압하에서 10분간 교반하면 수분후에 생성물이 결정화되기 시작한다. 100ml의 물로 희석한 후 침전물을 모아 수세하고 건조시킨후 테트라하이드로푸란/메탄올로 재결정시켜 황색결정의 7-클로로-α-하이드록시이미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸에스테르를 얻는다. 융점 : 235 내지 237°(분해)

가온하면서 7-클로로-α-하이드록시이미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸 에스테르(3.6g, 0.01몰)을 가온하면서 200ml의 테트라하이드로푸란과 100ml의 메탄올의 혼액에 용해시킨다. 라니닉켈(1티스푼)을 가하고 대기압하에서 수소가 방출될 때까지 수소화시킨다(1시간 10분). 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 톨루엔으로 공비 증류시킨다. 잔류물을 20ml의 메탄올에 용해시킨다. 여기에 3ml의 트리에틸 0-아세테이트와 0.3ml의 에탄올성 염화수소(5%)를 가하고 5분간 환류 가열시킨다. 증류후에 남은 잔류물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기층을 분리시키고 건조증발시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화시키고 염화메틸렌/에테르/헥산으로 재결정시켜 융점이 254 내지 256°인 메틸-8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트를 얻는다.

[실시예 2]

0.74g(2밀리몰)의 메틸 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트와 20ml의 에탄올(25% 메틸아민을 함유)의 혼합용액을 밀폐용기내에서 18시간 120°에서 가열한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌/에탄올로 결정화시켜 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-N-메틸-카복스아마이드를 얻는다. 융점 : 260 내지 263°분석시 테트라하이드로푸란/에탄올로 재결정시킨다.

[실시예 3]

7.7g의 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로 페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트, 100ml의 이소부탄올, 20ml의 하이드라진의 혼합물을 1시간동안 환류 가열시킨다. 증발후 얻어진 조생성물을, 5% 에탄올을 염화메틸렌에 녹인 용액을 용출제로 사용하여 250g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다. 확실한 획분을 모아서 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에테르로 결정화시켜 무색결정의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복실산 하이드라지드를 얻는다. 융점 : 235 내지 237°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

200g(0.695몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로 페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온을 2ℓ의 테트라하이드로푸란과 250ml의 벤젠에 녹인 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 메틸아민으로 포화시킨다. 190g(1ℓ)의 사염화 티타늄을 250ml의 벤젠에 녹인 용액을 15분에 걸쳐 드롭핑 깔대기(dropping funnel)을 통해 가한다음 교반하고 3시간 환류시킨다. 냉각된 반응혼액에 600ml의 물을 서서히 가한다. 무기물질을 여과하여 분리하고 테트라하이드로푸란으로 잘 세척한다. 수층을 분리하고 유기상을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시켜 7-클로로-5-(2-플루오로 페닐)-2-메틸-아미노-3H-1,4-벤조디아제핀 결정을 얻는다. 융점 : 204 내지 206° 분석용 시료는 염화메틸렌/에탄올로 재결정시킨다. 융점 : 204 내지 206°

A) 8.63g(0.125몰)의 아질산 나트륨을, 30.15g(0.1몰)의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-메틸아미노-3H-1,4-벤조디아제핀을 150ml의 빙초산에 녹인 용액에 3회로 나누어 15분에 걸쳐 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한후 반응혼액을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출한다.

추출액을 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트룸 상에서 탈수, 증발시키고 최종적으로 톨루엔과 공비 증류시켜 29g의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-(N-니트로소메틸 아미노)-3H-1,4-벤조디아제핀을 황색오일로서 얻는다.

B) 27.6g(0.4몰)의 아질산나트륨을, 7-클로로-5-(2-플루오로 페닐)-2-메틸아미노-3H-1,4-벤조디아제핀 90.45g(0.3몰)을 400ml의 빙초산에 녹인 용액에 30분에 걸쳐 소량씩 가한다음 실온에서 1시간 교반하고 1ℓ의 물로 희석한후 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물로 2회 세척하고 10% 중탄산나트륨 용액으로 1회 세척한다.

용액을 건조, 증발시켜 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-2-(N-니트로소메틸아미노)-3H-1,4-벤조디아제핀을 황색 오일상으로 얻는다.

이 물질을 300ml의 디메틸포름아마이드에 용해시키고 이를 150ml의 디메틸 말로네이트, 40.4g의 칼륨 3급-부톡사이드 및 500ml의 디메틸 포름아마이드의 혼합물에 가하여 10분간 교반한다. 반응혼액을 질소대기하에 실온에서 철야 교반하고 50ml의 빙초산을 가하여 산성화시키고 물과 중탄산나트륨 수용액으로 희석한후 황산 나트륨 상에서 탈수, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 융점이 170 내지 172°인 무색결정의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 생성물을 염화메틸렌/에탄올로 재결정시킨다. (융점은 변화없음)

20g(0.05몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-2-(디메톡시말로닐리덴)-5-(2-플루오로페닐)-2H-1,4-벤조디아제핀, 400ml의 메탄올 및 3.3g(0.059몰)의 수산화칼륨의 혼합물을 질소대기하에 5시간 동안 환류 가열한다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 물로 희석하고 침전되는 결정을 모아 물로 세척하고 건조시켜 융점이 158 내지 160°인 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2-(디메톡시카보닐메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석시 염화메틸렌/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 161 내지 162°

8.8g의 아질산 나트륨(0.125몰)을 288(0.08몰)의 7-클로로-1,3-디하이드로-5-(2-플루오로페닐)-2-(메톡시카보닐 메틸렌)-2H-1,4-벤조디아제핀을 250ml의 빙초산에 녹인 용액에 가하여 실온에서 10분간 교반한후 250ml의 물로 희석한다. 침전된 결정성 생성물을 여과하고 물, 메탄올 및 에테르로 세척한 후 건조시켜 융점이 238 내지 241°(분해)인 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸에스테르를 황색 결정으로 얻는다.

7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산 메틸에스테르(11.25g, 0.03몰)을 750ml의 테트라하이드로푸란과 500ml의 메탄올의 혼합물내에서 대기압하에 라니닉켈을 사용하여 수소화시킨다. 니켈을 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시키고 11ml의 트리에틸오르토 아세테이트와 5ml의 에탄올성 염화수소(5%)를 가한다.

혼합물을 환류시키며 10분간 가열하고 증발시킨 후 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 염화메틸렌 용액을 건조 증발시키고 잔류물을 300g의 실리카겔상에서 염화메틸렌/에틸아세테이트 3 : 1)를 사용하여 크로마토그라피 한다. 투명한 획분을 모아 증발시킨후 에테르로 결정화시켜 메틸-8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4]-벤조디아제핀-3-카복실레이트 (융점 : 162 내지 164°)를 얻는다.

분석시 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다.

[실시예 4]

250ml의 염화메틸렌에 1.85g의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산과 1.25g의 오염화인을 녹인 용액으로부터 제조된 산 염화물의 용액에 4ml의 피롤리딘을 가한다. 이어서 100ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가하고 두층의 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 유기층을 분리시키고 건조, 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올/에테르로 결정화시키고 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시켜 무색의 1-[8-클로로-6-(2-플루오로 페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-오일] 피롤리딘을 얻는다. 융점 : 220 내지 221°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

7.7g(0.02몰)의 메틸-8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 2.24g(0.04몰)의 수산화칼륨, 200ml의 메탄올 미 6ml의 물로 구성된 혼합물을 3.5시간동안 환류시키며 가열한다. 용매를 부분적으로 증발시키고 잔류물을 빙초산으로 산성화시킨후 물로 희석한다. 침전된 결정을 모아서 얼음물로 냉각시킨 후 건조시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조티아제핌-3-카복실산을 얻는다. 분석시 이를 염화메틸렌/메탄올/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 271 내지 274℃(분해)

[실시예 5]

1.85g의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산과 1.25g의 오염화인 250ml의 염화메틸렌에 녹인 용액으로부터 얻어진 산염화물의 용액에 10ml의 2,2-디메틸하이드라진을 가한다. 100ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가한후 상온에서 30분간 교반한다. 유기층을 분리시키고 건조 증발시킨다. 잔류물을 에테르/에탄올로 결정화시켜 무색의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산, 2,2-디메틸 하이드라지드를 얻는다. 분석시 생성물을 염화메틸렌에 10%(V/V)의 에탄올을 녹인 용액을 사용하여 30배량의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제시킨다. 분석시 염화메틸렌 에틸아세테이트/헥산으로 결정화시킨다. 융점 : 238 내지 240°

[실시예 6]

250ml의 염화메틸렌에 1.85g(0.005몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 녹인 현탁액에 오염화인 (1.25g, 0.006몰)을 가한다. 빙욕에서 30분간 교반한후 15ml의 디에틸아민을 가하고 100ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가한다. 두개의 층을 실온에서 30분간 교반하고 유기층을 분리시켜 황산나트륨상에서 탈수, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에테르로 결정화시켜 8-클로로-N,N-디에틸-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 융점 : 182 내지 188°. 분석시 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 183 내지 185°.

[실시예 7]

실시예 6에 기술한 바와 같이 1.85g(5밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산과 1.25g의 오염화인을 250ml의 염화메틸렌에 녹인 용액으로부터 만들어진 산염화물 용액에 2-(디메틸아미노) 에틸아민(5ml)를 가한다. 이어서 100m의 10% 탄산나트륨 수용액을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 염화메틸렌층을 분리시키고 건조, 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올/에테르로 결정화시켜 융점이 209 내지 211°인 8-클로로-N-(2-디메틸아미노에틸)-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스이마이드를 얻는다. 분석시 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 210 내지 213°

[실시예 8]

실시예 6에서와 같이 250ml의 염화메틸렌에 1.85g의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산과 1.25g의 오염화인을 녹인 용액으로부터 만들어진 산염화물 용액에 메탄올성 암모니아(20ml, 25%)를 가한다. 10분간 교반한 후 50ml의 10% 탄산나트륨 수용액을 가하고 1시간 실온에서 교반한다. 염화메틸렌층을 분리시키고, 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌과 에탄올의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 실리카겔상에서 여과시키고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 결정화시키면 무색결정의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 분석시 에탄올/테트라하이드로 푸란으로 재결정시킨다. 융점 : 300 내지 305°

[실시예 9]

실시예 6에서와 같이 250ml의 염화메틸렌에 1.85g(0.005몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀-3-카복실산과 1.25g(0.006몰)의 오염화인을 녹인 용액으로부터 만들어진 산염화물 용액에 4ml의 디메틸아민을 가하고 실온에서 1시간 교반한후 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌에 5%의 에탄올을 녹인 용액을 사용한 40g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 결합된 순수한 획분을 에테르/헥산으로 결정화시켜 무색결정의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-N,N-트리메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 융점 : 177 내지 179° 낮은 융점을 지닌 것도 있다. 융점 : 158 내지 160°

[실시예 10]

5ml의 티오닐클로라이드에 1.0g(2.3밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페틸)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 녹인 용액을 30분간 환류시킨 다음 70ml의 냉각된 40% 디메틸아민을 조심스럽게 적가한다. 갈색의 고체를 모아 물로 세척하고 건조시킨 후 용출제로서 아세트산 에틸을 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 갈색 기포상의 N,N-디메틸[8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀]-3-카복스아마이드를 얻는다. 분석시 아세톤/물로 3회 재결정시킨다. 융점 : 221 내지 223°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

300ml의 테트라하이드로푸란과 200ml의 메탄올에 3.75g(0.01몰)의 7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시 이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸에스테르를 녹인 용액을 대기압하에서 1 테이블 스푼의 라니니켈 존재하에 1시간 30분동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과 분리시키고 여액은 감압하에 증발시킨 후 최종적으로 톨루엔으로 공비증류시킨다. 잔류물을 20ml의 피리딘에 용해시키고 4ml의 벤조일클로라이드로 처리한다. 실온에서 15분간 방치한 후 반응혼액을 염화메틸렌과 1N 수산화나트륨 용액에 분배시킨다. 유기층은 건조, 증발시키고 톨루엔으로 공비증류시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화시켜 융점 이 210 내지 213°인 2-[(벤조일아미노) 메톡시카보닐메틸렌)-7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 분석치 에틸아세테이트 헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 217 내지 219° 150 내지 160°에서 유연성을 지닌다.

10ml의 헥사메틸포스포릭 트리아마이드에 1.15g(2.5밀리몰)의 2-[(벤조일아미노)-메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 녹인 용액을 10분간 환류, 가열시킨다. 검은 혼합물을 물과 에테르/염화메틸렌에 분배시키고 유기층은 수세하여 건조, 증발시킨다. 잔류물은 염화메틸렌에 용해시키고 활성 산화 알미늄 상에서 에틸아세테이트와 함께 여과한다. 여액을 증발시키고 염화메틸렌에 10%(V/V)의 에틸아세테이트를 녹인 용액을 사용한 20g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피 시킨다. 합한 순수한 획분을 에테르/헥산으로 결정화시켜 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 융점 : 208 내지 209°

50ml의 환류 메탄올에 2.66g(5.77밀리몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 녹인 용액에, 10ml의 물에 755mg(11.5밀리몰)의 수산화칼륨을 녹인 용액을 가하고 반응 혼액을 2.5시간동안 가열한다. 용매를 진공 제거하고 잔류물을 50ml의 뜨거운 아세트산에 용해시킨후 100ml의 냉수에 붓는다. 생성물을 모아 물로 세척하고 건조시켜 회백색 고체의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다. 분석시 벤젠으로 재결정시킨다. 융점 : 267 내지 269°

[실시예 11]

5ml의 티오닐클로라이드에 1.0g(2.31밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 녹여 30분간 환류시키고 70ml의 찬수산화암모늄을 조심스럽게 적가한다. 분홍색 고체를 모아 수세하고 풍건한후 용출제로서 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 갈색 기포상의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 분석시 아세톤으로 처리하여 백색분말을 얻는다. 융점 : 260 내지 262°

[실시예 12]

1.2g(0.031물)의 에틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 25ml의 염화메틸렌에 현탁시켜 교반한 현탁액을 빙욕에서 냉각시키고 5염화인 0.7g(0.004몰)을 소량씩 가하여 처리한다. 혼합물을 건조튜브로 보호하고 냉각하에서 30분간 교반하면 대부분의 고체가 용해한다. 계속 냉각시키고 교반하며 혼합물을 5분간 암모니아 가스로 처리하고 냉각상태에서 30분간 더 교반한다. 혼합물을 진공증발시켜서 가벼운 고체를 얻고, 이것은 묽은 암모니아수와 함께 교반한 후 유리섬유 펀넬로 여과한다. 물로 세척한 후 고체를 펀넬상에서 풍건시켜 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 염화메틸렌/에탄올(2:1)로 재결정시켜 융점이 318 내지 320°(분해)인 백색 판상결정을 얻는다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

아르곤 대기하에 4g(0.09물)의 수소화나트륨의 54% 광유분산액을 315ml의 디메틸포름아마이드에 현탁시켜 교반한 현탁액을 21g(0.096몰)의 디에틸아세트아미도 말로네이트를 수회에 나누어 가하여 처리한다. 실온에서 30분간 교반한 다음, 31.4g(0.06 몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-[비스(모르포리노)포스피닐옥시]-3H-1,4-벤조디아제핀을 한번에 가한다. 실온에서 7시간을 더 교반한다음 생성된 검은색 혼합물을 얼음 및 아세트산에 교반하면서 붓고 물(약 2ℓ)로 희석하여 크림색 고체를 얻는다. 이 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 깔대기상에서 풍건시켜 아세틸아미노[7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-일] 말론산디에틸에스테르를 얻는다. 건조된 생성물을 스팀욕상에서 가온하면서 소량의 2-프로판올과 함께 교반하여 용액으로 한후 실온으로 냉각시키면 회백색 고체가 된다. 에탄올 8 배량으로 재결정시켜 융점이 153 내지 155°의 회백색 미세침상 결정을 얻는다.

0.8g(0.04atm)의 나트륨금속을 50ml의 무수에탄올이 녹여 제조한 나트륨 에틸레이트 용액을 건조튜브로 보호한 다음, 교반하면서 한번에 10.1g(0.02몰)의 아세틸아미노[7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3H-1,4-벤조디아제핀-2-일] 말론산 디에틸에스테르를 가하고 건조 대기중에서 실온에서 5시간 계속 교반한다. 생성된 혼액을 아세트산으로 산성화시킨 후 진공농축시킨다. 잔류물을 염화메틸렌과 묽은 암모니아수에 분배하고 층을 분리한 다음, 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 감압하에서 증발시켜 황갈색 무정형 고체를 얻는다. 이 고체를 75ml의 무수에테르에 용해시키고, 4g의 말레산을 200ml의 에테르에 녹인 따뜻한 용액에 가한다. 소량의 갈색 고무로부터 따라낸 후 얻어진 용액을 증기욕에서 약 100ml로 농축시킨다. 실온에서 때때로 기벽을 긁어주며 냉각시키면 약 30분후에 결정이 석출된다. 결정화가 끝난후, 오렌지색 결정을 여과하고 에테르로 세척한 후 깔대기상에서 풍건시켜 2-[(아세틸아미노) 에톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀 말레에이트를 얻는다. 소량의 시료를 에틸아세테이트(5ml/g)로 재결정시켜 융점이 139 내지 142°(분해)의 황색 미세침상 결정을 얻는다.

3.2g(0.0073몰)의 2-[(아세틸아미노) 에톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 15ml의 헥사메틸포스포아마이드에 용해시킨 용액을 질소대기 하에서 교반하고 10분간 200 내지 210°로 가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용액을 냉수에 부은후 침전이 완결될때까지 물을 더 가하여 희석시킨다. 생성된 황갈색 고체로 여과하고 물로 세척한 후 깔대기상에서 풍건시킨다. 에틸아세테이트(2ml/g)를 가하고 교반하면 고체가 용해되며 즉시 재결정된다. 황갈색 고체를 여과하고 에틸아세테이트/석유에테르(1:1)로 세척한 후 풍건시켜 에틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 시료를 염화메틸렌/에틸아세테이트로 재결정시키고 끓여서 염화메틸렌을 제거하면 융점이 214 내지 215°인 회백색 침상결정이 얻어진다.

[실시예 13]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

3g의 (0.0145몰)오염화인을, 4g의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-피리딜)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 250ml의 염화메틸렌에 녹여 빙수로 냉각시킨 현탁액에 가한다. 빙수에서 30분간 교반한 후 암모니아 가스를 도입하여 혼액이 알카리성이 되게한다. 20ml의 수성 암모니아와 200ml의 염화메틸렌을 가하여 15분간 계속 교반한다. 유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 5%(V/V) 에탄올을 염화메틸렌에 녹인 용액을 사용한 실리카겔상을 통과시킨다. 용액을 증발시키고 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로 결정화시켜 회백성 결정물을 얻고 분석시 이를 염화메틸렌/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 255 내지 257° 재결정융점 : 275 내지 278° 출발물질은 다음과 같이 제조한다.

5.3g(0.01몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-[비스(모르폴리노)포스피닐옥시]-3H-1,4-벤조디아제핀을, 10ml의 디메틸말로네이트, 20ml의 디메틸포름아마이드 및 2.2g (0.02몰)의 칼륨 t-부톡사이드의 혼합액이 가한후 실온에서 질소대기하에 5분간 교반한다. 반응액을 교반하고 증기욕에서 15분간 가열한다. 1.5ml의 빙초산을 가하고 물로 희석시키면 점차 결정이 생성된다. 침전된 결정을 모아 수세하고 진공건조시켜 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-디메톡시-말로닐리덴-1,3- 디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는데 분석시 이를 에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 205 내지 207°

12.6g(0.03물)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-디메톡시말로닐리덴-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀, 300ml의 메탄올 및 2.1g(0.0375몰)의 수산화칼륨의 혼합물을 질소대기하에서 4시간 30분간 환류 가열시킨다. 200ml의 메탄올을 증류시키고 잔류물은 물로 희석시킨다. 분리된 결정을 모아 수세하고 건조시켜 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-[(메톡시카보닐)메틸렌]-1H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 융점 : 154 내지 158°

분석시 이를 염화메틸렌/메탄올로 재결정시킨다. 융점 : 158 내지 159°

아질산나트륨 (2.2g, 0.031물)을 5분간에 걸쳐서 75ml의 빙초산에 7.2g (0.02물)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-[(메톡시카보닐)-메틸렌]-1H-1,4-벤조디아제핀을 녹여 교반한 용액에 조금씩 가한다. 15분간 더 교반한 후 100ml의 물로 희석하고 침전물을 모아 물, 메탄올 및 에테르로 세척하여 불순한 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸에스테르를 얻는데 이것을 테트라하이드로푸란/메탄올로 재결정시켜 연황색 결정을 얻는다. 융점 : 223 내지 225°(분해).

7-클로로-5-(2-클로로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸에스테르(7.8g, 0.02몰)을 테트라하이드로푸란 200ml와 에탄올 100ml의 혼합물에 가온하면서 용해시킨다. 용액을 대기압하에서 라니닉켈(2티스푼) 존재하에 2시간동안 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트(celite)로 여과하여 분리시키고 여액을 감액하에서 증발시킨다.

잔류물을 에탄올로 결정화시켜 오렌지색 결정의 융점이 115 내지 117°(분해)인 2-[(아미노)-메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀을 얻는다. 이 용매화된 생성물을 에테르/헥산으로 재결정 시켜 융점이 145 내지 150°(분해)인 황색 침상결정을 얻는다.

메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-피리딜)-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

8.5g (0.02몰)의 2-[(아미노) 메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀에탄올레이트, 200ml의 톨루엔, 4ml의 피리딘-2-카복스 알데하이드와 15g의 4Å 분자체의 혼합물을 10분간 가열, 환류시킨다. 20g의 활성 이산화망간을 가하고 10분간 계속 가열하며 교반한다. 혼액을 셀라이트로 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세트/에테르로 결정화시켜 융점이 282 내지 285°인 회백색 결정을 얻는다. 분석시 이를 염화메틸렌/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 283 내지 285°

8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-피리딜)-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산

4.3g (0.009몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-피리딜)-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 200ml의 메탄올, 10ml의 물과 1.7g(0.03몰)의 수산화칼륨의 혼합액을 4시간동안 가열, 환류한다. 용매를 일부 증발시킨후 잔사를 빙초산으로 산성화시키고 물로 희석한다. 침전 생성물을 모아 물로 세척하고 건조시켜 결정성 물질을 얻으며 분석시 염화메틸렌/메탄올-에틸 아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 262 내지 265°

[실시예 14]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-프로필-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

실시예 15와 같은 조건하에서, 1.5g(3.5밀리몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-프로필-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 20ml의 메탄올성 암모니아와 반응시키고 염화메틸렌/에탄올로 결정화시켜 최종생성물을 얻는다. 융점 298 내지 300°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-프로필-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

4.5g(0.0107몰)의 2-[(아미노)메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀 에탄올레이트, 100ml의 염화메틸렌, 2ml의 부틸알데하이드와 5g의 5Å 분자체의 혼합물을 15분간 실온에서 교반한다. 10g의 활성 이산화 망간을 가해주고 15분간 더 계속 교반한다. 혼액을 셀라이트로 여과하고 여액은 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 결정화시켜 융점이 196 내지 198°인 최종 생성물을 얻는다. 분석용 시료는 에틸아세테이트/테트라하이드로푸란/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 197 내지 198°

[실시예 15]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

1.3g(3밀리몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-4H-이미다조 [1,5a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트와, 20중량% 암모니아를 함유한 20ml의 메탄올의 혼액을 130° 오토크레이브(autoclave) 내에서 20시간 가온한다. 용매를 증발시키고 잔사를 염화메틸렌/에탄올로 결정화시켜 융점이 328 내지 330°인 최종생성물을 얻는다. 분석시 같은 용매로 재결정한다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-이소프로필-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

실시예 14, 2단과 유사한 방법으로 하되 부틸알데하이드 대신 이소부틸 알데하이드를 사용하여 생성물을 얻으며 에테르로 결정화시킨다. 분석시 에틸아세테이트/테트라하이드로푸란/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 234 내지 235°

[실시예 16]

1.1g(5.2밀리몰)의 오염화인을 1.6g(4밀리몰)의 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실산을 100ml의 염화메틸렌에 녹여 빙수로 냉각시킨 현탁액에 가한다. 빙수에서 30분간 교반한후, 암모니아를 도입하여 혼합물을 알카리성으로 한후 실온에서 1시간 교반한다. 물을 가하고 유기층을 분리시킨후 건조, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/에틸아세테이트로 결정화시켜 융점이 300°인 황색 결정의 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다. 분석시 같은 용매로 재결정시킨다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

디에틸아세트아미도말로네이트(43g, 0.2몰을, 10g(0.2몰)의 수소화 나트륨(무기유에서 50%)를 50ml의 무수 디메틸포름아마이드에 현탁시킨 액에 가한다. 혼액을 아르곤대기하에서 30분간 50°로 가열하고 53g(0.1몰)의 5-(2-클로로페닐)-2-[비스(모르포리노)-포스피닐옥시]-7-니트로-3H-1,4-벤조디아제핀을 가한후 반응혼액을 증기욕에서 1시간 가열한다. 냉각시킨 갈색혼액을 물과 염화메틸렌/에테르에 분해하고 유기층을 물로 세척한후 탈수, 증발시킨다. 잔류물을, 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 1kg으로 크로마토그라피순한다. 순수한 획분을 합하고 증발시킨다음 염화메틸렌/에테르로 재결정시켜 융점이 233 내지 234°인 연 황색결정의 에틸 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 분석시 에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 234 내지 235°

4.25g(0.01몰)의 에틸 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조다아제핀-3-카복실레이트, 100ml의 메탄올, 1.12g(0.02몰)의 수산화칼륨 및 4ml의 물의 혼합물을 질소대기하에 3시간 가열, 환류시킨다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 물과 에테르에 분배한다. 수층을 에테르로 세척한 후 아세트산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출한 다음 추출물을 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸아세테이트로 결정화시켜 융점이 272 내지 274°(분해)인 6-(2-클로로페닐)-1-메틸-8-니트로-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실산을 얻는다. 분석시 시료는 메탄올/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 274 내지 276°(분해)

[실시예 17]

0.8g(0.00204몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] 티에노 [3,2-f] [1,4] 디아제핀-3-카복실산을 100ml의 무수디클로로메탄에 빙욕상에서 녹인 용액에 0.46g (0.0022몰)의 오염화인을 가한다. 30분후에 교반하며 암모니아 가스를 5분간 도입시킨다. 2시간 후에 75ml의 물을 가하고 생성물을 여과한다. 디클로로 메탄을 분리시키고 건조, 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 얻은 생성물을 첫번째 침전물과 합하고 클로로 포름과 에탄올의 혼액으로 재결정시켜 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a]티에노 [3,2-f] [1,4] 디아제핀-3-카복스아마이드를 백색 봉상 결정으로 얻는다. 융점 : 300 내지 305°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

50g(0.161몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐-1,3-디하이드로-2H-티에노 [2,3-e] [1,4] 디아제핀-2-온을 900ml의 무수 테트라하이드로푸란과 300ml의 무수벤젠에 용해시킨 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 포화시까지 메틸아민을 도입한후 100ml의 벤젠에 40g(0.209몰)의 4염화티타늄을 녹인 용액을 교반하면서 적가한다. 실온에서 4시간후 얼음 수 그람을 가하고 반응 혼액을 여과한다. 침전물을 더운 테트라하이드로푸란으로 수회 세척하고 합한 여액을 증발시킨다. 잔류물을 250ml의 디클로로메탄과 200ml의 물에 분배하고 여과한다. 디클로로메탄 용액을 분리, 건조, 증발시킨다. 이 잔류물과 침전물을 테트라하이드로푸란과 에탄올의 혼액으로 재결정시켜 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-3H-티에노 [2,3-e] [1,4] 디아제핀을 얻는다. 분석시 시료를 테트라하이드로푸란과 헥산의 혼액으르 재결정시켜 담황색프리즘상 결정을 얻는다. 융점 : 259 내지 262°

40g(0.123몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-메틸아미노-3H-티에노 [2,3-e] [1,4] 디아제핀 700ml의 디클로로메탄과 350ml의 피리딘의 혼합액을 빙욕중에서 냉각시키고 교반하면서 20분간 니트로실 클로라이드 기체를 통해준다. 한시간후 5분간 더 기포를 넣어주고 600ml의 물을 서서히 가한다. 디클로로 메탄층을 분리시키고 200ml의 물로 세척한후 무수 황산나트륨상에서 탈수, 증발 건조시킨다. 생성된 오일을 디클로로메탄에 녹여 프로리실 400g으로 여과하고 이것을 디클로로 메탄으로 용출시키고 다시 에테르로 용출시킨다. 디클로로메탄 획분을 에테르와 석유에테르 혼액으로 결정화시켜 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(N-니트로소메틸아미노)-3H-티에노 [2,3-e] [1,4] 디아제핀을 얻는다. 에테르획분에서 더 많은 생성물을 얻는다. 분석시 시료를 에테르와 석유 에테르의 혼액으로 재결정을 하여 황색 프리즘상 결정을 얻는다. 융점 : 104 내지 107°

3.4g(0.03몰)의 칼륨 t-부톡사이드 7ml의 디메틸말로네이트와 20ml 디메틸포름아마이드의 혼액을 질소 대기하에 5분간 교반한다. 이어서 3.55g(0.01몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(N-니트로소에틸아미노)-3H-티에노[2,3-e] [1,4] 디아제핀을 가하고 5분간 증기옥상 가열하며 교반하고 3ml의 아세트산으로 산성화시킨 후 물을 서서히 가해 결정화시킨다. 침전물을 모아 물과 메탄올로 세척하고 염화메틸렌에 용해시킨다. 용매를 건조 증발시켜 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 분홍색 결정의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2-디메톡시말로닐리덴-2H-티에노[2,3-e] [1,4] 디아제핀을 얻고 분석시 에탄올로 재결정시킨다. 융점 : 158 내지 160°

2.15g(밀리몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2-디메톡시말로닐리덴-2H-티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀, 50ml의 메탄올과 0.7g(1.25밀리몰)의 수산화 칼륨의 혼액을 질소 존재하에서 3시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 일부 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산 나트륨 포화용액에 분배한다. 유기상을 건조, 증발시킨다. 얻어진 조 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2,3-디하이드로-2-(메톡시카보닐메틸렌)-2H-티에노[2,3-e][1,4] 디아제핀을 20ml의 빙초산에 녹인다. 0.5g의 아질산나트륨을 가하고 혼액을 실온에서 15분간 교반한 후 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물과 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조, 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에테르로 결정화시키고 테트라하이드로푸란/메탄올로 재결정시켜 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-티에노[2,3-c][1,4] 디아제핀-2-아세트산메틸 에스테르를 황색결정으로 얻는다. 융점 : 242 내지 245°(분해)

0.4g(1밀리몰)의 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-α-하이드록시-이미노-3H-티에노[3,2-f][1,4]디아제핀-2-아세트산메틸에스테르를 30ml의 테트라하이드로푸란과 20ml의 에탄올에 가온하며 용해시키고 라니니켈(1/2티스푼)을 가한후 대기압에서 45분간 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물은 10ml의 메탄올에 용해시키고 0.4ml의 트리에틸오르토아세테이트와 3방울의 에탄올성 염화수소로 처리한다. 10분간 가열 환류시킨 후 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산 나트륨 용액에 분배한 후 유기층을 건조 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸아세테이트 3:5(V/V)를 사용한 10g의 실리카겔상에서 크로마토그래프하고 용출액을 제거한 후 얻어진 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 메틸-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[3,2-f] [1,4] 디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 융점 : 211 내지 212°

10ml의 메탄올 및 1ml의 물에 0.1g(0.000247몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[3,2-f][1,4]-디아제핀-3-카복실레이트와 0.028g(0.000493몰)의 수산화 칼륨을 가하고 2시간 환류시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 10ml의 물에 녹이고 10ml의 에테르로 세척한 후 아세트산으로 산성화시킨다. 이를 30ml의 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산 나트륨상에서 탈수, 농축시키고 냉각, 여과한다. 침전물을 디클로로메탄과 에테르의 혼액으로 재결정시켜 백색 프리즘상의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] 티에노-[3,2-f] [1,4] 디아제핀-3-카복실산을 얻는다. 융점 : 242 내지 247°

[실시예 18]

0.46g(2.2밀리몰)의 오염화인을, 0.785g(2밀리몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] 티에노[3,2-f][1,4] 디아제핀-3-카복실산을 50ml의 염화메틸렌에 녹인 현탁액에 가한다. 질소 존재하에 30분간 빙욕상에서 교반하후, 디메틸아민을, 혼액이 알칼리성이 될때까지 도입한다. 실온에서 30분간 교반하고 중탄산나트륨 포화용액으로 세척한 후 건조, 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트/에테르로 결정화시켜 회백색 결정의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1,N,N-트리메틸 -4H-이미다조[1,5-a] 티에노[3, 2-f][1,4] 디아제핀-3-카복스아마이드를 얻으며 분석시 에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 197 내지 200°

[실시예 19]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

0.46g의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트와, 20% 암모니아를 함유한 10ml의 메탄올과의 혼액을 130° 연소실에서 20시간 가열한다. 용매는 증발시키고 잔류물을, 20% 에탄올을 염화메틸렌에 녹인 용액을 사용한 7g의 실리카겔상에서 크로마토그라프한다. 순수한 획분을 2-프로판올로 결정화시켜 융점이 249 내지 251°인 순수한 생성물을 얻는다.

출발물질을 다음과 같이 제조한다.

메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

5ml의 디메틸아민과 2ml의 아크롤레인을, 4.5g(0.0107몰)의 2-[(아미노) 메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐×)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀에탄올 레이트를 100ml의 염화메틸렌에 녹인 용액에 가하고 실온에서 10분간 교반한 후 12g의 활성 이산화망간을 가하고 15분간 계속 교반한다. 이산화망간을 셀리트상에서 여과하여 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 에탄탄올/에테르로 결정화시켜 최종 생성물을 얻고 분석시 에틸아세테이트/에탄올/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 203 내지 204°

[실시예 20]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-N-메틸-1-메틸아미노메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

테트라하이드로푸란에 75ml의 20% 메틸아민을 녹인 용액을, 3g(6.9밀리몰)의 메틸 8-클로로-1-클로로메틸-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 50ml의 테트라하이드로푸란에 녹인 용액에 가한다. 혼액을 밀폐된 용기내에서 18시간 100°까지 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에탄올로 결정화시켜 최종 생성물을 얻고 이것을, 5%(V/V) 에탄올을 함유한 염화메틸렌을 사용한 50g 실리카겔상에서 크로마토그라프하여 정제한다. 순수한 획분을 모아 증발시키고 염화메틸렌/에탄올로 결정화시켜 생성물을 얻는다. 융점 : 270 내지 273°

[실시예 21]

페닐아세트알데히드(2.4g, 0.02물)을, 염화메틸렌에 3.8g(0.01몰)의 2-[(아미노)메톡시카보닐메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀에 녹인 용액에 가한다. 10g의 분자체 5Å를 가하고 실온에서 15분간 교반한 후 실온에서 15분간 10g의 활성화 2화산화망간 10g을 가하여 처리한다. 무기물질을 셀라이트로 여과하여 분리한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 에테르/헥산으로 결정화시켜 융점 155 내지 158°인 무색결정의 메틸 1-벤질-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조 [1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻는다. 분석시 시료는 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 160 내지 162°

2g(4.2밀리몰)의 메틸-1-벤질-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 1g의 수산화칼륨, 50ml의 메틸올 및 5ml의 물의 혼합물을 질소대기하에 4시간 환류시키고 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 물에 용해시키고 아세트산으로 산성화시킨다. 침전된 결정을 모아 수세하고 염화메틸렌에 용해시킨다. 용액을 탈수시킨 후 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌/에틸아세테이트로 결정화시켜 융점이 305 내지 310°(분해)의 1-벤질-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다.

전 단락의 물질을 30ml의 염화메틸렌에 현탁시키고 5염화인(0.8g)을 가한후 혼합물을 얼음/물에서 30분간 교반한다. 다음에 암모니아 개스를 도입시켜서 반응혼액을 알카리성으로 한다. 실온에서 15분간 교반한후 암모니아 수용액을 가하고 두층을 15분간 더 교반하고, 염화메틸렌상을 분리시킨 후 탈수, 증발시킨다. 결정성 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올로 재결정시켜 융점이 282 내지 284°인 무색물질로 1-벤질-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드를 얻는다.

분석시 시료를, 용출제로 염화메틸렌/에틸아세테이트 1:1(V/V)를 용출제로 사용한 실리카겔 상에서 크라마토그라피한다. 융점 : 286 내지 288°

[실시예 22]

[8-클로로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

5g의 메틸 8-클로로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트와 100ml의 메탄올(20%의 암모니아를 함유)의 혼합물을 130° 오로클레이브내에서 8시간 가열하고 침전된 결정을 모아 테트라하이드로푸란/메탄올로 재결정시켜 융점이 295 내지 296°인 최종 생성물을 얻는다. 분석시 시료는 디메틸포름아마이드/에테르로 재결정시킨다. 융점 : 296 내지 297°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

메틸-8-클로로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

10g(0.028몰)의 7-클로로-α-하이드록시이미노-5-페닐-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸 에스테르를 200ml의 메탄올과 200ml의 테트라하이드로푸란 혼합물에 용해시킨 용액에 2티스푼의 라니닉켈을 가하고 이를 대기압하에서 5시간 동안 수소화시킨다. 셀라이트상에서 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 증발 건조시킨다. 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시켜 이 용액을 10ml의 트리에틸 오르토포르메이트와 5ml의 에탄올성 염화수소로 처리한다. 이 혼합물을 10분간 환류시킨 다음 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌과 포화중탄산 나트륨 수용액에 분배시킨다. 유기상을 건조, 증발시키고 잔류물을 에테르로 결정화시켜 최종 생성물을 얻고, 분석시 이를 염화메틸렌/에테르로 재결정시킨다. 융점 : 235 내지 236°

[실시예 23]

[8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

3.55g(0.01몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 빙수로 냉각시킨 200ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 현탁액에 2.6g(0.0125몰)와 5염화인을 가하고 30분간 교반시킨 다음 암모니아 가스를 통과시켜 반응 혼합물을 알카리성으로 만든다. 15분간 더 교반한 다음 암모니아수용액을 가하고 30분간 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 물과 10%(V/V)의 에탄올을 함유한 염화메틸렌에 분배시키고 유기상을 건조시킨 다음 이를 실리카겔 패드상에 통과시킨다. 이 용액을 증발시키고 고형 잔류물을 에탄올로 재결정시켜 최종 생성물을 얻는다. 분석시 시료는 테트라하이드로푸란/에탄올로 재결정시킨다. 융점 : 292 내지 294°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

7-클로로-5-(2-플루오로페닐)-α-하이드록시이미노-3H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산메틸 에스테르(11.25g:0.03몰)을 750ml의 테트라하이드로푸란과 500ml의 메탄올로 된 혼합물에 가열하며 용해시킨다. 20g의 라니닉켈을 가하여 대기압하에서 4시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고 여액을 톨루엔과 공비, 증발시킨다. 잔류물을 100ml의 메탄올에 용해시키고 10ml의 트리에틸 오르토포르메이트와 5ml의 에탄올성 염화수소(5%)를 가한후 10분간 환류시키며 가열한다. 그 후 증발시켜서 남는 잔류물을 염화메틸렌과 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배시킨다. 염화메틸렌층을 분리시키고 건조, 증발시킨 후 잔류물을 에테르로 결정화시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트를 얻으며 이것을 염화메틸렌/에테르/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 179 내지 181°

1.48g(0.004몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트, 0.5g(0.009몰)의 수산화칼륨, 50ml의 메탄올 및 2ml의 물의 혼합액을 질소대기하에 3시간동안 환류, 가열시킨다. 메탄올을 일부 증발시키고 잔류물을 빙초산으로 산성화한 다음 용액이 뜨거울 때 물로 희석한다. 빙수 냉각시킨 후 결정을 모아서 진공건조시켜 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-4H 이미다조[1,5-a][1,4]-벤조디아제핀 3-카복실산(융점 : 245 내지 247°분해)을 얻는다.

[실시예 24]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

5g(0.013몰)의 메틸 8-클로로-5-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-2-카복실레이트와 20%의 암모니아를 함유하는 75ml의 메탄올로 된 혼합물을 130° 오토클레이브내에서 18시간 가열한다. 결정화된 반응 혼합물을 메탄올/염화메틸렌중에서 용액이 될때까지 가열시킨다. 여과하고 농축시켜 융점 300° 이상인 최종 생성물을 얻고 분석시 염화메틸렌/에탄올로 재결정시킨다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-9-카복실레이트

9g의 2-[(아미노) 메톡시카보닐 메틸렌]-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디하이드로-2H-1,4-벤조디아제핀 에탄올레이트, 100ml의 톨루엔과 20ml의 트리에틸 오르토포르메이트로 된 혼합물을 15분간 환류, 가열시킨다. 용매를 갑압하에 증발시키고 결정성 잔류물에 에테르를 가한후 결정을 모으고 에틸아세테이트/메탄올로 재결정시켜 최종 생성물을 얻는다. 융점 : 206 내지 208°

[실시예 25]

[8-클로로-N,N-디메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

5g(0.014몰)의 메틸 8-클로로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 2.4g(0.043몰)의 수산화칼륨, 10ml의 물과 140ml의 메탄올 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시키고 용매를 증발시킨다음 잔류물을 물에 용해시킨다. 이 용액을 여과하고 빙초산으로 산성화시킨 다음 침전된 결정을 모아 염화메틸렌/에탄올로 결정화시켜 융점이 268 내지 270°인 8-클로로-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다.

이산 1g을 1.3g의 5염화인과 100ml의 염화메틸렌과 혼합하여 실온에서 2시간 교반한다. 투명용액이 염기성이 될 때까지 디메틸아민을, 냉각시키면서 혼합물을 통과시킨다. 용액을 염화나트륨용액과 물로 세척한다음 염화메틸렌층을 건조 증발시킨다.

잔류물을 에테르로 결정화시켜 최종 생성물을 얻고 분석시 이를 염화메틸렌/에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 231 내지 233°

[실시예 26]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-N,N-디메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

2g의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로 페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 15ml의 헥사메틸 포스포릭 트리아마이드와 1.5g의 염화리튬으로 된 혼합물을 225°로 가열하고 이를 냉각시킨 다음 물과 염화메틸렌/에테르에 분배시킨다. 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조, 증발시킨다음 에테르로 결정화시켜 최종생성물을 얻고 분석시 이를 에틸 아세테이트/메탄올로 재결정시킨다. 융점 : 240 내지 242°

[실시예 27]

[8-클로로-6-페닐-1,N,N-트리메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4]벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

1.5g(4.2 밀리몰)의 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산, 1.7g(8밀리몰)의 5염화인과 100ml의 염화메틸렌으로 된 혼합물을 3시간 동안 알곤대기하에 교반한다. 투명 용액이 염기성이 될때까지 실온에서 디메틸아민을 주입시킨다. 이 용액을 수세하고, 건조, 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르/헥산으로 결정화시키고 에테르로 재결정시켜 융점이 173 내지 175°인 최종 생성물을 얻는다.

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

7.3g(0.02몰)의 메틸 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4H-이미다조[1,5-a][1,4] 벤조디아제핀 3-카복실레이트, 2.24g(0.04몰)의 수산화칼륨, 200ml의 메탄올 및 6ml의 물로된 혼합물을 4시간 동안 환류가열 시킨다. 메탄올을 감압하에서 일부제거하고 잔류물을 빙초산으로 산성화시킨 후 물로 결정화시킨다. 결정을 모아 수세하고 건조시켜 회백색의 8-클로로-1-메틸-6-페닐-4-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다. 분석시 에틸아세테이트로 재결정시킨다. 융점 : 270 내지 273°(분해)

[실시예 28]

[8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-N-페닐-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

1.9g(5밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4]벤조디아제핀-3-카복실산을 100ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 현탁액에 1.3g(6.25밀리몰)의 5염화인을 가하고 빙수로 냉각시키면서 30분간 교반한다음 7ml의 아닐린을 가하고 실온에서 30분간 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 10% 탄산 나트륨 수용액과 염화메틸렌에 분배시키고 유기층을 건조 증발시킨 다음 잔류물을 에테르로 결정화시키고 염화메틸렌/에탄올로 재결정화시켜 최종생성물을 얻고 분석시 이를 테트라하이드로푸란/에탄올로 재결정시킨다.

[실시예 29]

[8-클로로-N-사이클로프로필-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

1.8g(5.1밀리몰)의 8-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 100ml의 염화메틸렌에 현탁시킨 현탁액에 1.3g(6.25밀리몰)의 5염화인을 가하고 빙수에서 30분간 교반한 다음 3ml의 사이클로 프로필아민을 가하고 10분간 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조, 증발시킨 다음 잔류물을, 10%(V/V) 에탄올을 염화메틸렌에 녹인액을 사용하여 실리카겔 패드상에 통과시키고 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로 결정화시켜 융점이 196 내지 197°인 최종 생성물을 결정으로 얻는다.

[실시예 30]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1,N,N-트리메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

3.6g(0.0093몰)의 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀 -3-카복실산을 75ml의 디클로로메탄에 녹여 교반 현탁액을 빙욕중에서 냉각시키고 2.1g(0.01몰)의 5염화인을 조금씩 가하여 처리한다. 이 반응은 건조 투브에 의해 보호될 수 있으며 냉각시키며 교반을 30분 이상 계속한다. 계속 냉각시키면서 디메틸아민을 이 용액중에 5분간 통해주고 30분간 교반을 더 계속한다.

혼합물을 감압하에 증발, 건조시키고 검질의 잔류물을 물과 교반시키고 수산화암모늄을 가하여 염기성으로 만든다. 염화메틸렌으로 추출하고 진공하에 건조, 증류시켜 황갈색의 기포를 얻고 이를 600ml의 끓는 에테르에 용해시킨 다음 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 증기욕상에서 농축하여 약 250ml로 한후 다시 여과하고 가끔 기벽을 긁어주면서 약 100ml까지 농축시킨다. 가열을 중지하고 실온에서 철야냉각시킨다. 회색 프리즘상을 여과하여 에테르로 세척하고 깔데기상에서 풍건시켜 융점의 225 내지 230°인 최종 생성물을 얻고 분석시 이를 벤젠-에테르, 재결정시킨다. 융점 : 228 내지 232°

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

4.1g(0.01몰)의 에틸 3-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4]-벤조디아제핀-3-카복실레이트를 100ml의 메탄올(3ml의 물과 1.2g(0.02몰)의 수산화나트륨을 함유)에 녹여 교반한 용액을 질소대기하에 4.5시간 가열환류시키고 감압하에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 잔류물을 냉수에 녹이고 아세트산을 가하여 산성화시켜 회백색 고체를 얻은 후 이를 깔대기상에서 철야 풍건시켜 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실산을 얻는다.

시료를 염화메틸렌/에탄올로 재결정시켜 백색 혈소판상의 물질을 얻는다. 융점 265 내지 267°(분해)

[실시예 31]

[8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-디메틸아미노메틸-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복스아마이드]

0.44g(1밀리몰)의 메틸 8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-디메틸아미노에틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아조핀-3-카복실레이트와 15ml의 메탄올(20%의 암모니아를 함유)로된 혼합물을 130° 오토클레이브내에서 16시간 가열한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올/에테르로 결정화시켜 최종 생성물을 얻는다. 분석시 시료는 용출제로 염화메틸렌/에틸 아세테이트 1:1(V/V)을 사용한 실리카겔상에서 통과시키고 에틸 아세테이트로 결정화시켜 정제한다. 융점 : 242 내지 245°

출발물질은 다음과 갈이 제조한다.

메틸-8-클로로-6-(2-클로로페닐)-1-디메틸아미노메틸-4H-이미다조 [1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트

0.435g(1밀리몰), 메틸-8-클로로-1-클로로메틸-6-(2-클로로페닐)-4H-이미다조[1,5-a] [1,4] 벤조디아제핀-3-카복실레이트, 15ml의 테트라하이드로푸란과 1.5ml 디메틸아민의 혼액을 밀폐된 관에서 3시간 동안 100°로 가열한다. 용매를 증발하고 잔사는 염화메틸렌과 중탄산나트튬 수용액에 분배시킨다.

유기층을 건조, 증발시키고 잔류물을 에테르로 결정화시켜 최종생성물을 얻는다. 분석용 시료는 에틸아세테이트/헥산으로 재결정시킨다. 융점 : 181 내지 183°

Claims (1)

1. 다음 구조식(XV)의 화합물을 구조식 HG의 화합물과 반응시켜 다음 구조식(I)의 화합물 및 이의 산부가염을 제조하는 방법

   

   상기 구조식에서 A는 -C(R₆)=N-이고 R₁는 수소, 저급알킬, 하이드록시 저급알킬, 아실옥시저급알킬, 페닐, 알콕시저급알킬, 할로저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노 저급알킬, 치환된 페닐, 피리딜, 아르알킬 또는 -COR₁₀(여기서 R₁₀은 수소 또는 저급알킬임) 또는 -COOR(여기서 R은 저급알킬임)이고 R₂는 -CONR₁₂R₁₃그룹 [여기서 R₁₂및 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬, 저급알케닐, 아릴 또는 -(CH₂)nNR₁₄R₁₅(여기서 R₁₄및 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬 또는 저급알케닐이거나 R₁₄및 R₁₅가 함께 복소환의 일부를 형성하고 n은 1 내지 4이다)을 나타내거나 R₁₂및 R₁₃는 함께 복소환의 일부를 형성한다.] 또는 -CON(R₁₆)NR₁₇R₁₈[여기서 R₁₆,R₁₇및 R₁₈중의 하나는 수소, 저급알킬 또는 -(CH₂)_nNR₁₄R₁₅(여기서 n은 1 내지 4이고 R₁₄및 R₁₅는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 하이드록시저급알킬 또는 저급알케닐이거나 R₁₄및 R₁₅는 함께 복소환의 일부를 형성한다)이고 나머지는 수소 또는 저급알킬]이고, R₃는 수소 또는 저급알킬이고, R₆은 페닐, 일치환페닐, 이치환페닐, 피리딜 또는 일치환 피리딜이고,

   

   는 다음 구조식 a) b) c) d)를 나타내고,

   

   (상기에서 X는 수소, 염소, 브롬 또는 요드이고 T는 수소, 저급알킬이고 R₄는 수소, 할로겐, 니트로, 시아미, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 치환된 아미노, 아미노, 하이드록시 저급알킬 또는 저급알카노일이다) Y는 저급알콕시 또는 염소이고 G는

   

   또는

   

   (여기서 R₁₂,R₁₃,R₁₆,R₁₇및 R₁₈은 상술한 바와 같다)이다.