KR800000976B1 - Process for the preparation of 3,3'-triarylmethane-dicaboxylic acid derivatives - Google Patents

Abstract

The title compds-(I; R=hydrogen or C1-6 alkyl), useful as antiinflammatory agent, were prepd. by the dehydration of oxime(II) with dehydrating agent at 50-200≰C. Thus, 4.35 g 4''-formyl-4, 4'-dihydroxy-5, 5'=dimethyl-3, 3'-triphenylmethanedicarboxylic oxime suspension and 2.1 ml anhydrous acetic acid were refluxed for 24 hr and cooled to 20-25≰C to give 4''-cyano-4, 4-dihydroxy-5, 5'-dimethyl-3, 3'-triphenylmethanedicarboxylic acid(m.p. 287-289≰C).

Description

3,3'-트리아릴메탄-디카복실산 유도체의 제법Preparation of 3,3'-triarylmethane-dicarboxylic acid derivative

본 발명은 염증부위에 국소적으로 적용할 때 항 염증작용을 가진 다음 일반식(1)의 신규 3,3'-트리아릴메탄 디카복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a novel 3,3'-triarylmethane dicarboxylic acid derivative of the general formula (1) having anti-inflammatory action when applied topically to an inflammation site.

(식 중 R은 수소 또는 C_1-6-알킬기이다.Wherein R is hydrogen or a C _{1-6 -alkyl} group.

본 발명은 또한 일반식(1)의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명에 따르면 다음 일반식(2)의 옥심을 50-200℃ 범위의 온도에서 탈수제와 반응시켜 탈수시킴을 특징으로 하는 상기 일반식(1)의 제조방법이 제공된다.The present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of formula (1). According to the present invention, there is provided a method for preparing Formula (1), wherein the oxime of Formula (2) is dehydrated by reacting with a dehydrating agent at a temperature in the range of 50-200 ° C.

(식중 R은 상술한 바와 같다)(Wherein R is as described above)

R이 C_1-6-알킬기일 때 특히 적당한 것은, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이다.Especially suitable when R is a C _{1-6 -alkyl} group are methyl, ethyl, propyl or butyl groups.

특히 적당한 탈수제로는, 예컨대 티오닐 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 포름산 및 포름산나트륨의 혼합물, 아세트산나트륨 및 아세트산의 혼합물, 또는 아세트산 수소화물 등이 있다. 탈수제로서 무수 아세트산을 사용했을 때 반응시에 처음 분리되는 생성물은 다음 일반식(3)의 디아세테이트이지만, 일반식(3)의 디아세테이트는 20-100℃의 온도에서, 수성산, 예컨대 황산 또는 염산과 반응시키거나, 또는 수성염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시키므로서 쉽게 가수분해될 수 있다.Particularly suitable dehydrating agents include, for example, thionyl chloride, N, N-dimethylformamide or a mixture of formic acid and sodium formate, a mixture of sodium acetate and acetic acid, or acetic acid hydride. When acetic anhydride is used as the dehydrating agent, the first product to be separated during the reaction is diacetate of the following general formula (3), but diacetate of the general formula (3) has an aqueous acid such as sulfuric acid or It can be easily hydrolyzed by reacting with hydrochloric acid or with an aqueous base such as sodium or potassium hydroxide.

탈수는 상승된 온도, 예컨대 50-200℃, 더욱 바람직하기는 100-150℃에서 통상적으로 수행되며, 불활성 용매 또는 희석제, 예컨대 1,1,2,2,-테트라 클로로 에탄 존재하에 하는 것이 좋다.Dehydration is usually carried out at elevated temperatures, such as 50-200 ° C., more preferably 100-150 ° C., preferably in the presence of an inert solvent or diluent such as 1,1,2,2, -tetrachloroethane.

일반식(2)의 출발물질은 다음 일반식(4)의 포르밀을 알데이드의 옥심제조시의 통상적인 조건을 사용하여 하이드록시 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다.The starting material of formula (2) can be prepared by reacting formyl of formula (4) with hydroxy amine using conventional conditions in the preparation of oximes of Aldade.

(식중 R은 상술한 바와 같다)(Wherein R is as described above)

일반식(4)의 포르밀 화합물은 다음 일반식(5)의 알데히드를 10-30℃ 범위의 온도에서 농황산의 존재하에 다음 일반식(6)의 최소한 2분자 당량의 살리실산 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다.The formyl compound of formula (4) can be prepared by reacting the aldehyde of formula (5) with at least two molecular equivalents of salicylic acid derivative of formula (6) in the presence of concentrated sulfuric acid at a temperature in the range of 10-30 ° C. Can be.

제약학적으로 허용되는 염이 필요할 때, 일반식(1)의 화합물을 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼슘, 암모니아 또는 트리에탄올 아민과 같은 제약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 염기와 반응시킨다.When a pharmaceutically acceptable salt is needed, the compound of formula (1) is reacted with a base that provides a pharmaceutically acceptable cation such as, for example, sodium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia or triethanol amine.

일반식(1) 화합물의 특히 적합한 염은 예컨대 나트륨염과 같은 알카리 금속염, 예컨대 칼슘염과 같은 알카리 토금속염, 암모늄 또는 알루미늄염, 또는 예컨대 트리에탄올 아민염과 같은 제약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 유기염기의 염 등이다.Particularly suitable salts of compounds of formula (1) are organic, which provide pharmaceutically acceptable cations such as, for example, alkali metal salts such as sodium salts, alkali earth metal salts such as calcium salts, ammonium or aluminum salts, or triethanol amine salts for example. Salts of bases;

본 명세서에 사용된 명명법은 다음 시스템을 기초로 하였으며, 일반식(7)은 단지 실예로서 제공된 것이다.The nomenclature used herein is based on the following system, where general formula (7) is provided by way of example only.

이 명명법을 사용하여 본 발명에 의해 제조될 수 있는 일반식(1)의 특히 바람직한 화합물은 4''-시아노-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐-메탄 디카복실산이다.Particularly preferred compounds of formula (1) which can be prepared by the present invention using this nomenclature are 4 ''-cyano-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3 ' -Triphenyl-methane dicarboxylic acid.

일반식(1)의 화합물은 염증 부위에 국소적으로 적용할 때 항 염증작용을 가지며, 특히 온혈동물에서, 피부의 염증질환 또는 염증상태의 치료에 유용하다.The compound of formula (1) has anti-inflammatory action when applied topically to the site of inflammation, and is particularly useful for the treatment of inflammatory diseases or inflammatory conditions of the skin, in warm-blooded animals.

혹종의 일반식(1) 화합물은 항 염증작용 이외에 항균작용을 가지고 있다. 이러한 항균작용은 항 염증작용에 유용한 효과를 더해 줌을 알 수 있으며 항 염증작용만을 가진 화합물을 항균제로서 사용하는 것은 만족스럽지 못하다.Some compound of general formula (1) has antibacterial action in addition to anti-inflammatory action. This antimicrobial effect can be seen to add a useful effect to the anti-inflammatory action and it is not satisfactory to use a compound having only an anti-inflammatory action as an antimicrobial agent.

일반식(1) 화합물의 항 염증작용은 생쥐 귀에 크로톤유(croton oil)로 유발된 염증의 억제 등 표준시험으로 입증될 수 있다. 이 실험에서 개개 화합물의 작용은 그 특정한 화학적 구조에 따라 다르지만, 본 명세서에 기술된 일반식(1)의 특수 화합물은 생쥐 귀당 100-2,000㎍ 범위의 국소 적용량일 때 상당한 염증억제를 나타낸다. 이 실험 중 유효용량에 뚜렷한 독성효과가 발견되지 않았다.The anti-inflammatory action of the compound of formula (1) can be demonstrated by standard tests such as the inhibition of croton oil-induced inflammation in mouse ears. Although the action of the individual compounds in this experiment depends on their specific chemical structure, the special compounds of formula (1) described herein exhibit significant inhibition of inflammation when applied topically in the range of 100-2,000 μg per mouse ear. No noticeable toxic effect on the effective dose was found during this experiment.

일반식(1) 화합물의 항균작용은 공지의 방법으로 배양된 그람(Gram) 양성균, 예컨대 strep. faecalis 및 Staph. aureus의 발육저지 등의 표준시험으로 입증될 수 있다. 개개 화합물의 항균작용은 그 특정한 화학적 구조에 따라 다르지만, 일반적으로 본 명세서에 기술된 일반식(1)의 특수 화합물은 10-1,000ppm 범위의 농도에서 유효하다.Antimicrobial activity of the compound of formula (1) is Gram-positive bacteria, such as strep. faecalis and Staph. It can be proved by standard tests such as development of aureus. The antimicrobial activity of the individual compounds depends on their specific chemical structure, but in general the special compounds of formula (1) described herein are effective at concentrations in the range of 10-1,000 ppm.

본 발명을 실시예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples.

[실시예 1]Example 1

4''-포르밀-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄 디카복실산의 옥심(4.35g)의 현탁액에 무수 아세트산(2.1㎖)을 가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 환류하에 가열하여 20-25℃로 냉각시킨 후 혼합물을 2N 수산화나트륨수용액(대략 40㎖)과 함께 격렬하게 교반하여서 혼합물의 pH를 거의 11로 유지시켰다. 수성상을 분리하여 염산으로 pH3으로 되게 산성화시키고, 이때 침전된 고체를 여과 분리하여 물로 세척한 후 메탄올과 아세토니트릴의 혼합물로부터 재결정시킨 결과 4''-시아노-4,4-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄디카복실산이얻어졌다. 융점 : 287-289℃(분해)Acetic anhydride (2.1 ml) was added to a suspension of oxime (4.35 g) of 4 ''-formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethane dicarboxylic acid. The mixture was heated at reflux for 24 hours to cool to 20-25 ° C. and then the mixture was vigorously stirred with 2N aqueous sodium hydroxide solution (approx. 40 mL) to maintain the pH of the mixture at approximately 11. The aqueous phase was separated and acidified to pH 3 with hydrochloric acid, and the precipitated solid was separated by filtration, washed with water and recrystallized from a mixture of methanol and acetonitrile. 5,5'-Dimethyl-3,3'-triphenylmethanedicarboxylic acid was obtained. Melting Point: 287-289 ℃ (Decomposition)

[실시예 2]Example 2

4''-포르밀-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄 디카복실산의 옥심(750g)을 98-100% 포름산(5ℓ) 및 1,4-디옥산(10ℓ)의 혼합물에 가하고, 이어서 하이드록실 아민 하이드로 클로라이드(60g) 및 포름산나트륨(60g)을 가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류하에 가열한 후 거의 5℃까지 냉각시켰다. 이렇게 제조된 고체를 여과하여 분리하고, 물(3ℓ)로 세척하여 2-메톡시에탄올(2.5ℓ)로부터 즉시 결정시켰더니 90% 수율로 4''-시아노-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄 디카복실산이 얻어졌다. 융점 : 267-270℃(분해). 2-메톡시에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물(1:2 V/V)로 다시 재결정하였더니 융점 : 286-289℃(분해)인 물질이 얻어졌다.Oxime (750 g) of 4 ''-formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethane dicarboxylic acid was added to 98-100% formic acid (5 L) and 1, To a mixture of 4-dioxane (10 L) was added followed by hydroxyl amine hydrochloride (60 g) and sodium formate (60 g). The mixture was heated at reflux for 10 hours and then cooled to near 5 ° C. The solid thus prepared was separated by filtration, washed with water (3 L) and immediately determined from 2-methoxyethanol (2.5 L), which was obtained in 4% -cyano-4,4'-dihydroxy- in 90% yield. 5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethane dicarboxylic acid was obtained. Melting point: 267-270 ° C. (decomposition). Recrystallization again with a mixture of 2-methoxyethanol and acetonitrile (1: 2 V / V) gave a material having a melting point of 286-289 占 폚 (decomposition).

4''-시아노 화합물이 약간 낮은 수율로 얻어지는 경우를 제외하고는 하이드록실아민 하이드로 클로라이드는 생략할 수 있다.Hydroxylamine hydrochloride can be omitted, except where the 4 ''-cyano compound is obtained in slightly lower yields.

[실시예 3]Example 3

20-25℃로 냉각한 농황산(98% W/W, 300㎖) 및 물(23㎖)의 교반된 혼합물에 테레프탈알데히드(25g)을 소량씩 가하고, 이 혼합물에 0-크레소틴산(2-하이드록시-3-메틸벤조산)(58g)을 신속히 가하여 혼합물을 20-25℃에서 16시간 동안 더 교반한 후, 반응혼합물을 빙수(1.5ℓ)에 주입하여 침전된 고체를 여과 분리하여 물로 세척한 다음에 50% V/V 수성 아세톤으로부터 재결정시킨 결과 4''-포르밀-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄디카복실산이 얻어졌다. 융점 : 274-277℃(분해)A small amount of terephthalaldehyde (25 g) was added to a stirred mixture of concentrated sulfuric acid (98% W / W, 300 mL) and water (23 mL) cooled to 20-25 ° C., and 0-cresotinic acid (2- Hydroxy-3-methylbenzoic acid) (58 g) was added quickly, and the mixture was further stirred at 20-25 ° C. for 16 hours, and then the reaction mixture was poured into ice water (1.5 L), and the precipitated solid was separated by filtration and washed with water. Then recrystallization from 50% V / V aqueous acetone gave 4 ''-formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethanedicarboxylic acid. Melting Point: 274-277 ℃ (Decomposition)

[실시예 4]Example 4

물(300㎖)과 암모니아수용액(밀도 0.88, 25㎖)의 혼합물 중의 4''-포르밀-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄디카복실산(42.0g)의 용액에 하이드록실아민 염산염(16.0g)을 20-25℃에서 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 빙초산(대략 20㎖)을 첨가하여 pH4로 조정하였다. 침전된 고체를 여과분리하고 물로 세척하여 암모니아 수용액과 아세톤의 혼합용액으로부터 아세트산으로 재결정시킨 결과 4''-포르밀-4,4'-디하이드록시-5,5'-디메틸-3,3'-트리페닐메탄디카복실산의 옥심이 얻어졌다. 융점 : 275-277℃(분해)4 ''-formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3'-triphenylmethanedi in a mixture of water (300 mL) and aqueous ammonia solution (density 0.88, 25 mL) Hydroxylamine hydrochloride (16.0 g) was added to a solution of carboxylic acid (42.0 g) at 20-25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then adjusted to pH 4 by addition of glacial acetic acid (approximately 20 mL). . The precipitated solid was separated by filtration and washed with water to recrystallize acetic acid from a mixed solution of ammonia and acetone to obtain 4 ''-formyl-4,4'-dihydroxy-5,5'-dimethyl-3,3 '. An oxime of -triphenylmethanedicarboxylic acid was obtained. Melting Point: 275-277 ℃ (Decomposition)

Claims (1)

본문에 상술한 바와 같이, 다음 일반식(2)의 옥심을 50-200℃ 범위의 온도에서 탈수제와 반응시켜 탈수시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(1)의 3,3'-트리아릴 메탄 디카복실산 유도체의 제조방법.As described above in the text, 3,3'-triaryl methane di of the following general formula (1) is characterized in that the oxime of the following general formula (2) is reacted with a dehydrating agent at a temperature in the range of Process for the preparation of carboxylic acid derivatives.

(식중 R은 수소 또는 C_1-6-알킬기이다)Wherein R is hydrogen or a C _{1-6 -alkyl} group