KR800000921B1 - Process for preparing 1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-phenyl-4-piperidine methanols - Google Patents

Abstract

Titel compds. (I; Alk=C2-4 alkylene; Ar, Ar`=Ph, C1-4 alkyl-substituted Ph, halo-substituted Ph; Ar``=Ph, C1-4 alkyl-substituted Ph, halo-substituted Ph, pyridyl, thienyl; x=H, halogen, C1-4 alkyl; R=H, C1-4 alkyl, C2-5 alkanoyl), useful as antidiarrhoeica, were prepd. by esterifying III, which is obtained by the reaction of II with reduction agent, with anhydrides in basic medium or treating III with NaOH in org. solvent, followed by reacting with alkyl halide to give I.

Description

1-(3,3,3-트리아릴프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올의 제조방법Method for preparing 1- (3,3,3-triarylpropyl) -4-phenyl-4-piperidinemethanol

본 발명은 하기일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing the following general formula (I) compound.

식중에서In the food

Alk는 2-4탄소원자를 포함한 직쇄나 분지쇄알키렌이고 Ar의 Ar′는 페닐, 알킬기가 1-4탄소원자를 포함하는 알킬 치환된 페닐 또는 할로 치환된 페닐이고 Ar″는 페닐, 알킬기가 1-4탄소원자를 포함하는 알킬 치환된 페닐, 할로 치환된 페닐, 피리딜이나 티에닐이며 X는 수소, 할로겐 또는 1-4탄소원자를 포함한 알킬기이고 R는 수소 1-4탄소원자를 포함하는 알킬기 또는 2-5탄소원자를 포함하는 알카노일기이다.Alk is a straight or branched chain alkene containing 2-4 carbon atoms, Ar 'of Ar is phenyl, an alkyl substituted phenyl or a phenyl substituted with an alkyl group containing 1-4 carbon atoms, and Ar ″ is a phenyl, an alkyl group having 1- Alkyl substituted phenyl containing 4 carbon atoms, halo substituted phenyl, pyridyl or thienyl, X is an alkyl group containing hydrogen, halogen or 1-4 carbon atoms and R is an alkyl group containing hydrogen 1-4 carbon atoms or 2-5 Alkanoyl group containing a carbon atom.

Alk에 포함된 알키렌기의 예로는 에티렌, 프로피렌이나 트리메티렌이 있고 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 있으며 알카노일기의 예를 들면 에타노일, 프로파노일 부타노일 및 펜타노일이 있고 할로겐의 예를들면 풀루오로, 크로로, 브로모, 또는 이오도등이 있다.Examples of the alkylene groups included in Alk include ethylene, propylene or trimethylene, and examples of alkyl groups include methyl, ethyl, propyl and butyl, and examples of alkanoyl groups include ethanoyl, propanoyl butanoyl and penta. There are foils and halogens include, for example, pullouro, chromo, bromo, or iodo.

본 발명의 유기 염기는 다양한 유기 및 무기산과의 비독성 산부가염을 형성한다. 이러한 염은 황산, 인산, 염산, 브롬산, 요오드산, 설팜산, 시트로산, 락트산, 마레산, 말산, 썩신산, 타르타르산, 신남산, 초산벤조산, 크투콘산, 아스콜브산등과 같은 산으로 형성된 것이다.The organic bases of the present invention form non-toxic acid addition salts with various organic and inorganic acids. These salts include acids such as sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, bromic acid, iodic acid, sulfamic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, cinnamic acid, benzoic acid acetate, ktuconic acid, ascorbic acid and the like. It is formed as.

본 발명의 화합물들은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 유기용매의 존재하에 적당한 환원제의 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득함에 의하며 편리하게 제조할 수 있다.The compounds of the present invention can be conveniently prepared by reacting a compound of formula (II) with a suitable reducing agent in the presence of an organic solvent to obtain a compound of formula (III).

상기식중에서 Alk는 상술한 바와 같거나

인데 여기에서 카르보닐의 유리 원자가는 질소에 부착되며 Alk′는 1-3탄소원자의 알키렌이고Alk is the same as described above

Where the free valence of carbonyl is attached to nitrogen and Alk 'is an alkylene of 1-3 carbon atoms

Alkyl은 1-4탄소원자의 라디칼이며Alkyl is a radical of 1-4 carbon atoms

Ar, Ar′, Ar″ 및 X는 상술한 바와 동일하다.Ar, Ar ', Ar "and X are the same as above.

식중에서In the food

Alk,Ar,Ar′,Ar″ 및 X는 상술한 바와 같다.Alk, Ar, Ar ', Ar " and X are as described above.

만일if

(a) R가 알카노일기인 상기 일반식(I)의 화합물을 원할 때는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기성 매체내에서 적당한 무수물과 에스테르화 시켜 일반식(I)의 원하는 에스테르를 수득하고(a) When a compound of formula (I) wherein R is an alkanoyl group is desired, the compound of formula (III) is esterified with a suitable anhydride in a basic medium to give the desired ester of formula (I)

(b) R가 알킬기인 상기일반식(I)의 화합물을 필요로할 때는 상기일반식(Ⅲ)의 화합물을 적당한 용매내에서 수소화나트륨으로 처리한 다음 다시 알킬 할라이드로 처리하여 일반식(I)의 원하는 에테르를 수득한다.(b) When R is an alkyl group, the compound of formula (I) is treated with sodium hydride in a suitable solvent and then again with alkyl halide to formula (I) To obtain the desired ether.

본 발명의 실시에 적당한 환원제는 리티움 알루미늄 하이드라이드, 디소부틸알루미늄 하이드라이드 및 쏘디움 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 하이드라이드 환원제가 있는데 특히 적당한 환원제는 리티움 알루미늄 하이드라이드이다.Suitable reducing agents in the practice of the present invention include hydride reducing agents such as lithium aluminum hydride, disobutyl aluminum hydride and sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. Particularly suitable reducing agents are lithium aluminum hydride. to be.

본 발명을 실시하는데 유용한 유기 용매는 테트라하이드로푸란,에틸에테르, 1,2-디메톡시 에탄 및 디그람(디에티렌 글리골의 디메틸에테르) 인데 테트라하이드로 푸란이 보다 적당한 용매이다.Organic solvents useful in the practice of the present invention are tetrahydrofuran, ethyl ether, 1,2-dimethoxy ethane and digram (dimethyl ether of diethylene glycol), with tetrahydrofuran being a more suitable solvent.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 트리에틸아민이나 탄산칼륨 같은 산-수용체의 존재하에 톨루엔, 벤젠, 메티렌클로라이드, 4-메틸-2-펜타논이나 싸이클로헥산과 같은 적당한 불활성 용매내에서 일반식

의 화합물을 하기 일반식의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.Another method for preparing the compounds of the present invention is in a suitable inert solvent such as toluene, benzene, methylene chloride, 4-methyl-2-pentanone or cyclohexane in the presence of an acid-receptor such as triethylamine or potassium carbonate. General formula

Reacting a compound of with a compound of the following general formula to produce a compound of formula (I).

상기 식들중에서In the above formulas

Alk,Ar,Ar′,Ar″ 및 X는 상술한 바와 동일하고 Z는 염소나 브롬이다.Alk, Ar, Ar ', Ar " and X are the same as described above, and Z is chlorine or bromine.

일반식(I)의 R가 알킬 또는 알카노일인 본 발명 화합물제조의 다른 방법은 적당한 유기용매내에서 일반식Another method for preparing compounds of the invention wherein R in formula (I) is alkyl or alkanoyl is formulated in a suitable organic solvent.

의 화합물을 n-부틸리티움과 반응시킨 다음 이 혼합물을 다시 하기 일반식의 화합물과 반응시켜 R가 알킬이나 알카노일인 일반식(I)의 화합물을 수득함을 포함한다.Reacting a compound of with n-butyltium and then reacting the mixture with a compound of the following general formula to obtain a compound of formula (I) wherein R is alkyl or alkanoyl.

상기 식들중에서In the above formulas

Alk,Ar,Ar′,Ar″ 및 X는 상술한 바와 동일하고 Z는 영소나브롬이며 R′는 알킬이나 알카노일이다.Alk, Ar, Ar ', Ar "

본 발명의 화합물들은 가치 있는 약학적 성질을 갖는데 이들은 무통작용을 나타내지 않는 강력한 지사제이다.The compounds of the present invention have valuable pharmaceutical properties, which are potent antidiagnostic agents that do not exhibit painless action.

본 화합물의 지사제적 용도는 하기 실험에서 설명한 바와 같이 위장운동력을 억제하는 이들의 작용에 의하여 확인될수 있다.Antidiabetic use of the compounds can be identified by their action of inhibiting gastrointestinal motility as described in the experiments below.

활성탄시험Activated Carbon Test

본 연구에 사용된 방법은 종래의 방법을 적용한다.The method used in this study applies the conventional method.

(Macht and Barba-Gose, 1931, Janssen and Jageneau, 1957, Savordeher and Dajani, 1975)(Macht and Barba-Gose, 1931, Janssen and Jageneau, 1957, Savordeher and Dajani, 1975)

사전에 24시간 단식시킨 차레스 리버 생쥐암놈(20-25g n=6)을 0.5%메틸셀루로스의 현탁액이나 수용액으로서 경구적 투여될수 있는 시험 화합물로 예비 처리 하는데 이때 10mg/kg의 일정한 용량을 사용한다. 시험 화합물을 투여하고 30분후 환성탄의 단일 경구 투약량(생쥐 당 1.0%메틸셀루로스에 현탁시킨 0.2ml의 10%활성탄)을 시험동물에 투여한다. 활성탄 투여후 3시간 반만에 동물을 희생시켜 맹장내 활성탄의 부재 또는 존재에 대한 시험을 한다.Chares River mouse females (20-25 g n = 6), which had been fasted for 24 hours in advance, are pretreated with test compounds that can be administered orally as a suspension or aqueous solution of 0.5% methylcellulose. A constant dose of 10 mg / kg is used. do. Thirty minutes after the test compound is administered, a single oral dose of cyclocarbon (0.2 ml of 10% activated carbon suspended in 1.0% methylcellulose per mouse) is administered to the test animals. Animals are sacrificed three and a half hours after activated carbon administration to test for the absence or presence of activated carbon in the cecum.

약학적으로 효과적인 투약량(Ed₅₀)을 베르크손의 대수학적방법(1953)을 사용하여 각 화합물에 대하여 계산한다.Pharmaceutically effective dosages (Ed ₅₀ ) are calculated for each compound using Bergson's Algebraic Method (1953).

쥐에서 피마자유로 인한 설사Diarrhea Caused by Castor Oil in Rats

성숙한 차테스 리버 숫놈쥐를 시험전 물만을 허용하고 24시간 장속에서 단식시킨다. 피마자유를 1.0ml/쥐의 투약량으로 위내로 투여하기 1시간전 시험화합물 (0.5%메틸셀루로스에 현탁시킨)을 위내로 투여하고 피마자유를 투여한 후 8시간에 걸쳐시간마다 설사를 관찰한다. 각 시간마다 약학적으로 효과적인 투약량치를 베르크손의 방법(1953)을 사용하여 화합물에 대하여 계산한다. 상기방법으로 시험 하였을 때 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘 메탄올은 위장의 운동력의 운용력을 억제하는데 대하여 강력한 활성이 있음을 나타냈다.Mature Chates River male rats are allowed to water only before the test and fasted for 24 hours in the intestine. A test compound (suspended in 0.5% methylcellulose) was injected into the stomach 1 hour before the intramuscular administration of castor oil at a dose of 1.0 ml / rat, and diarrhea was observed every hour over 8 hours after castor oil was administered. . Each time a pharmaceutically effective dosage is calculated for the compound using Bergson's method (1953). When tested by this method, 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-piperidine methanol showed strong activity in inhibiting gastrointestinal motility.

본 화합물. 진통 효과의 평가도 생쥐에 대한 가열판 및 꼬리크리프(clip)시험으로 실시한다.Present compounds. Evaluation of analgesic effects is also carried out by hot plate and tail clip tests in mice.

쥐의 열판 시험Hot plate test of rat

쥐(체중이 18-25g인 성숙한 숫놈)을 55±0.3℃로 조절된 가열판 상의 제한된 시린더내에 넣고 발을 할거나 또는 뛰는 것에 대한 쥐의 반응시간을 시험 화합물의 투여전 60,40 및 20분과 투여후 30,60,90 및 120분에서 측정한다. “정상”반응시간을 3개의 예비 처리 반응시간의 중간으로서 결정한다. 양성반응은 예비 반응 시간에서 정산시간의 2배 보다 큰반응 시간으로 한다. 시험 화합물의 1회 투약량은 사용한 50%이상의 동물이 양성반응을 나타낼 때 활성으로 간주한다.Mice (mature males weighing 18-25 g) were placed in a limited cylinder on a heated plate controlled at 55 ± 0.3 ° C. and the response time of the mice to foot or run was 60,40 and 20 minutes prior to administration of the test compound. It is then measured at 30, 60, 90 and 120 minutes. The “normal” reaction time is determined as the middle of the three pretreatment reaction times. A positive reaction is a reaction time greater than twice the settlement time in the preliminary reaction time. One dose of the test compound is considered active when more than 50% of the animals used are positive.

꼬리 크리프(clip)시험Tail clip test

특별한 크리프를 생쥐(체중이 18-25인 성숙한 숫놈)의 꼬리 기저에 끼우고 동물이 돌아서서 이 크리프를 물어뜯는 회수를 측정한다. 각 생쥐의 민감도를 약제에 투여하기전 1시간반 동안 결정한다. 크리프를 물어 뜯을려고 하는 생쥐를 시험에 사용하고 시험 화합물을 복강내로 투여한후 크리프의 이치에 대한 반응을 처리후 30,60,90 및 120분에 측정한다.Insert a special creep into the base of the tail of a mouse (a mature male, 18-25 weight) and measure the number of times the animal turns and bites the creep. The sensitivity of each mouse is determined for 1 and a half hours prior to administration to the medicament. Mice that are intended to bite creep are used in the test and test compounds are administered intraperitoneally and the response to creep rations is measured 30, 60, 90 and 120 minutes after treatment.

만일 동물이 측정시간 동안에 크리프를 물어 뜯는 것이 투약전의 2배 이상일 때 반응은 양성으로 간주한다.The reaction is considered positive if the animal bites creep during the measurement time more than two times prior to dosing.

사용한 50% 이상의 동물이 양성 반응일 때 시험 화합물을 활성으로 간주한다. 상기의 공정에서 시험할 때 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘 메탄올은 대단히 작은 진통효과를 나타낸다.Test compounds are considered active when at least 50% of the animals used are positive. When tested in the above process, 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-piperidine methanol has a very small analgesic effect.

[표 1]TABLE 1

N.T. = 시험하지 않았음.N.T. = Not tested.

하기 실시예는 발 발명에 설명된 화합물과 그들의 제조방법을 상세히 기술한 것이다. 하술한 실시예에서 온도는 섭시로 그리고 다른 기술이 없는 한 물질의 상대적 양은 중량에 의한 부로 주어졌다.The following examples detail the compounds described in the invention and methods for their preparation. In the examples below, the temperature is given in degrees Celsius and the relative amounts of materials are given in parts by weight unless otherwise indicated.

[실시예 1]Example 1

2부의 트리페닐카빈올과 8부의 마론산의 혼합물을 170℃에서 31시간 가열한 다음 냉각하여 뜨거운 에탄올에 용해 시킨 후 냉각하면 182℃에서 용융하는 3,3,3-트리페닐프로피온산이 에탄올로부터 결정화한다. 1부의 3,3,3-트리페닐프로피온산을 5부의 티오닐크로라이드와 4시간 환류 시킨 다음 잉여의 티오닐크로라이드를 진공에서 제거하면 불순한 3,3,3-트리페닐피오닐크로라이드를 얻는다. 벤젠내에서 4부의 트리에틸아민의 조재하에 9부의 3,3,3-트리페닐프로피오닐크로라이드를 27.0부의 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실산과 반응시키고 생성된 아마이드를 에테르내에서 5부의 리티움 알루미늄 하이드라이드와 함께 2.5시간 환류시켜 환원 시킨다. 반응 혼합물을 냉각하고 15% 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 미반응된 리티움 알루미늄 하이드라이드를 분해시키고 반응 혼합물을 여과하여 에테르로 세척하고 에테르용액을 증발시키면 오일이 남는다. 이 오일을 10% 염산내에서 스러리로 만든 다음 산과 에테르로 분배시킨다. 불용성 오일을 포함한 유용액상을 메티렌클로라이드로 추출하여 무수황산 나트륨상에서 건조후 메틸렌클로라이드용액을 증발시키면 고체를 얻는데 이 고체를 아세톤에 넣고 에테르로 침전 시키면 약 256-159℃에서 용융하는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-페닐)-4-피페리딘 메탄올 하이드로클로라이드를 수득한다.A mixture of 2 parts triphenylcarbinol and 8 parts maronic acid is heated at 170 ° C. for 31 hours, cooled, dissolved in hot ethanol, and cooled to melt 3,3,3-triphenylpropionic acid at 182 ° C. from crystallization. do. 1 part of 3,3,3-triphenylpropionic acid is refluxed with 5 parts of thionyl chloride for 4 hours, and excess thionyl chloride is removed in vacuo to give impure 3,3,3-triphenylpyonyl chloride. . 9 parts of 3,3,3-triphenylpropionyl chloride are reacted with 27.0 parts of ethyl 4-phenyl-4-piperidinecarboxylic acid in the presence of 4 parts of triethylamine in benzene and the resulting amide in ether It is reduced by refluxing for 2.5 hours with 5 parts of lithium aluminum hydride. The reaction mixture is cooled and treated with 15% aqueous sodium hydroxide solution to decompose the unreacted lithium aluminum hydride, the reaction mixture is filtered off, washed with ether and the ether solution is evaporated to leave oil. This oil is slurried in 10% hydrochloric acid and then partitioned between acid and ether. A useful liquid phase containing an insoluble oil is extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to a methylene chloride solution. A solid is obtained. The solid is poured into acetone and precipitated with ether to melt at about 256-159 ° C. Obtain 3,3-triphenylpropyl) -4- (4-phenyl) -4-piperidine methanol hydrochloride.

상기에서 사용된 트리페닐카빈올을 2부의 (p-클로로페닐) 디페닐 메탄올로 지환하고 상기 공정을 반복하면 1-〔3-(p-클로로페닐)-3,3-디페닐프로필〕-3,3-디페닐프로필〕-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 얻는다.The triphenylcarbinol used above was substituted with 2 parts of (p-chlorophenyl) diphenyl methanol and the above process was repeated to give 1- [3- (p-chlorophenyl) -3,3-diphenylpropyl] -3. , 3-diphenylpropyl] -4- (4-phenyl) -4-piperidinemethanol hydrochloride is obtained.

상기에서 사용된 트로페닐카빈을 대신에 2부의 1,1-디페닐-1-(p-토릴) 메탄올로 치환하고 실시예 1의 공정을 반복하면 1-〔3-(p-토릴)-3,3-디페닐프로필〕-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 얻는다.Substituting the above-mentioned trophenylcarbine with 2 parts of 1,1-diphenyl-1- (p-tolyl) methanol instead and repeating the process of Example 1 1- [3- (p-tolyl) -3 , 3-diphenylpropyl] -4- (4-phenyl) -4-piperidinemethanol hydrochloride is obtained.

[실시예 2]Example 2

18.9부의 에틸 4-페닐-4피페리딘카르복실산, 81.1부의 4-메틸-2-펜타놀, 7.2부의 에티렌옥사이드와 40부의 메탄올의 혼합물을 3일간 65℃로 가열한 다음 냉각하여 감압하에 용매를 증발시키고 잔유물을 물과 메틸렌클로라이드 사이에 분배시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하여 건조후 감압하에 용매를 증발시키고 잔유물을 묽은 염산과 에테르 사이에 분배 시킨다.A mixture of 18.9 parts of ethyl 4-phenyl-4piperidinecarboxylic acid, 81.1 parts of 4-methyl-2-pentanol, 7.2 parts of ethylene oxide and 40 parts of methanol was heated to 65 ° C. for 3 days, and then cooled to obtain a reduced pressure. The solvent is evaporated and the residue is partitioned between water and methylene chloride. The methylene chloride layer is separated, dried and the solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is partitioned between dilute hydrochloric acid and ether.

수산화나트륨 수용액으로 산성층을 알카리로 만든 다음 생성된 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르를 환산나트륨과 탄산칼륨상에서 건조 시키고 농축하여 펜탄으로 희석시켜 생성된 침전을 여과하여 세척한후 건조하여 헥산으로부터 재결정하면 약 82-85℃에서 용융하는 1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르를 수득한다.The acidic layer is made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution and the resulting mixture is extracted with ether. The ether was dried over sodium equivalents and potassium carbonate, concentrated, diluted with pentane, the resulting precipitate was filtered off, washed, dried and recrystallized from hexane to melt at about 82-85 ° C. 1- (2-hydroxyethyl) -4 -Phenyl-4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester is obtained.

상기에서 수득한 9.1부의 에스테르와 330부의 메티렌 클로라이드로부터 만든 용액을 얼음 중탕에서 염화수소 가스로 포화시키고 8부 티오닐 클로라이드를 첨가한다.A solution made from 9.1 parts of ester and 330 parts of methylene chloride obtained above is saturated with hydrogen chloride gas in an ice bath and 8 parts of thionyl chloride is added.

혼합물을 75분간 환류시킨 다음 냉각하여 감압하여 휘발성 물질을 제거한다. 잔유고체를 벤젠으로 세척하고 공기중에서 건조후 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정하면 208-213℃에서 용융하는 1-(2-클로로에틸)-4-페닐-4-피페리딘 카르복실산 에틸에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.The mixture is refluxed for 75 minutes and then cooled to remove volatiles. The remaining solid is washed with benzene, dried in air and then recrystallized from a mixture of ethanol and ether to melt at 208-213 ° C. 1- (2-chloroethyl) -4-phenyl-4-piperidine carboxylic acid ethyl ester Hydrochloride is obtained.

100부의 싸이클로 헥산내 3,4부의 디페틸-2-피리딜메탄 용액에 질소하의 10-15℃에서 헥산내 용량으로 8부의 8몰 부틸리티움 2몰 용액으로부터 8부를 첨가한 다음 실온에서 30분간 교반하고 24부의 싸이클로헥산내 4.7부의 해당하는 염산 염으로부터 수득한 에틸 1-(2-클로로에틸)-4-페닐-4-피페리딘클로복시레이트 용액을 첨가한 다음 교반하면서 3시간 환류 시킨다. 생성된 용액을 냉각하여 105부의 에테르로 희석하고 건조하고 감압하에 용매를 증발시키면 잔유의 적갈색 껌상이 남는데 이것은 곧 고체화 된다. 이것을 펜탄으로 세척하고 공기중에서 건조하면 불순한 에틸 1-〔3,3-디페닐-3-(2-피리딘) 프로필〕-4-페닐-4-피페리딘카르복시레이트를 수득한다.To a 3,4 parts difetyl-2-pyridylmethane solution in hexane with 100 parts of cyclohexane was added 8 parts from 8 parts of 8 moles butylriumium 2 moles solution at a capacity of hexane at 10-15 ° C. under nitrogen, followed by 30 minutes at room temperature. Stir and add ethyl 1- (2-chloroethyl) -4-phenyl-4-piperidinecyclocarboxylate solution obtained from 4.7 parts of the corresponding hydrochloride salt in 24 parts of cyclohexane and reflux for 3 hours with stirring. The resulting solution is cooled, diluted with 105 parts of ether, dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to leave a reddish brown gum like residue. It is washed with pentane and dried in air to give impure ethyl 1- [3,3-diphenyl-3- (2-pyridine) propyl] -4-phenyl-4-piperidinecarboxylate.

3.4부의 상기 에스테르 0.88부의 리티움 알루미늄 하이드라이드 및 87부의 에테르의 혼합물을 가열하고 질소하에 1.3시간 교반한다. 0.9부의 물, 0.7부의 수산화나트륨 수용액 및 3.2부의 물을 연속 첨가함에 의하여 혼합물을 분해시킨 다음 여과하여 여과액 감압하에 증발시킨다. 잔유물을 펜탄으로 세척하여 250부의 비등에테르에 용해시키고 소량이 되도록 농축한 다음 냉각하여 생성된 고체를 여과하여 에테르로부터 2회 재결정시키면 148-150℃에서 용융하는 1-3,3-디페닐-3-(2-피페닐)프로필-4-페닐-4-피페리딘메탄올을 수득한다.A mixture of 3.4 parts of the ester 0.88 parts of lithium aluminum hydride and 87 parts of ether is heated and stirred under nitrogen for 1.3 hours. The mixture was decomposed by successive addition of 0.9 parts water, 0.7 parts aqueous sodium hydroxide solution and 3.2 parts water, then filtered and evaporated under reduced pressure of the filtrate. The residue was washed with pentane, dissolved in 250 parts of boiling ether, concentrated to a small amount, cooled, and the resulting solid was filtered and recrystallized twice from ether. 1-3,3-diphenyl-3 was melted at 148-150 ° C. Obtain-(2-pipeenyl) propyl-4-phenyl-4-piperidinemethanol.

[실시예 3]Example 3

1부의 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드 10부의 피리딘 및 3.2부의 무수 식초의 혼합물을 24시간 방치한 후 감압하에 휘발성 물질을 제거하고 잔유물을 묽은 수산화나트륨과 에테르 사이에 분배 시킨다. 에테르층을 분리하여 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 20프로판올내 염화수소 용액으로 처리한다. 생성된 고체를 여과하여 에테르, 물 및 에테르로 연속 세척한 다음 공기중에서 건조하여 210-213℃에서 용융하는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-아세톡시메틸 피페리딘 하이드로클로라이드를 수득한다.A mixture of 10 parts of pyridine and 3.2 parts of anhydrous vinegar is left for 24 hours after removing 1 part of 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-piperidinemethanol hydrochloride to remove volatiles under reduced pressure. The residue is partitioned between dilute sodium hydroxide and ether. The ether layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and treated with a solution of hydrogen chloride in 20 propanol. The resulting solid was filtered, washed successively with ether, water and ether, then dried in air to melt at 210-213 ° C., 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-acetoxymethyl Obtain piperidine hydrochloride.

[실시예 4]Example 4

3부의 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-피페리딘메탄올 (해당하는 염산염으로부터 수득한) 광유내 50% 써스펜존으로 0.35부의 쏘디움 하이드라이드 및 용량으로 70부의 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 교반하면서 질소하에 37-39℃에서 1.5시간 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 0.9부의 메틸요오다이드를 첨가하고 실온에서 20시간 교반한다. 감압하에 용매를 증발시키고 잔유물을 에테르와 분쇄하여 생긴 고체를 여과후 에테르에 용해시켜 잉여의 2-프로판올내 염화수소로 처리한다. 형성된 고체를 여과하여 에테르로 세척하고 공기중에서 건조한 다음 메탄올과 에테르와 혼합물로부터 재결정시키면 212-213.5℃에서 용융하는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-페닐-4-메톡시메틸 피페리딘 하이드로클로라이드를 수득한다.0.35 parts sodium hydride and capacity in 50% suspzone in 3 parts 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-piperidinemethanol (obtained from the corresponding hydrochloride) The mixture of 70 parts of 1,2-dimethoxyethane is heated at 37-39 degreeC under nitrogen for 1.5 hours, stirring. The mixture is cooled to room temperature, 0.9 parts of methyl iodide is added and stirred at room temperature for 20 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure, and the residue is triturated with ether, and the resulting solid is filtered and dissolved in ether and treated with excess 2-propanol in hydrogen chloride. The solid formed was filtered, washed with ether, dried in air and then recrystallized from a mixture with methanol and ether to melt at 212-213.5 ° C. 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4-phenyl-4-methoxy Obtain methyl piperidine hydrochloride.

[실시예 5]Example 5

63.7부의 비스-2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 67.8부의 4-톨루엔 설포닐클로라이드, 및 955부의 메틸렌클로라이드의 혼합물을 얼음 중탕내에서 냉각하여 교반하면서 5-8℃에서 용량으로 356부의 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가한다. 혼합물을 5-8℃에서 3시간 그리고 실온에서 18시간 교반한 다음 유기층을 분리하여 묽은 염산, 물 묽은 탄산칼륨 및 물로 연속 세척한후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하여 용매를 증발시키고 잔유오일을 메탄올로부터 재결정 시키면 45-47℃에서 용융하는 N,N-비스(2-클로로메틸)-4-톨루엔설폰아마이드를 수득한다.A mixture of 63.7 parts bis-2-chloroethylamine hydrochloride 67.8 parts 4-toluene sulfonyl chloride and 955 parts methylene chloride was cooled in an ice bath and stirred while stirring 356 parts of a 2N aqueous sodium hydroxide solution at a capacity of 5-8 ° C. Add. The mixture is stirred at 5-8 ° C. for 3 hours and at room temperature for 18 hours, then the organic layer is separated, washed successively with dilute hydrochloric acid, water dilute potassium carbonate and water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the residual oil was recrystallized from methanol to obtain N, N-bis (2-chloromethyl) -4-toluenesulfonamide which melted at 45-47 ° C.

720부의 건조한 벤젠내 60부의 4-클로로페닐아세토니트릴과 118부의 N,N-비스(2-클로로에틸)-4-톨루엔설폰아마이드 용액에 10-13℃에서 교반하면서 32.6부의 소디아마이드를 소량씩 첨가한다. 냉각중탕을 제거하고 혼합물을 1시간동안 교반하면 온도가 70℃로 상승한다. 이것을 다시 43℃로 내리고 얼음 냉각물을 혼합물에 첨가하면 고온 고체가 생성된다. 이것을 여과하여 물과 벤젠으로 연속 세척하여 건조한후 비등메탄올내에서 분쇄한다. 불용성 고체를 여과하여 물로 세척후 건조하면 202-206℃에서 용융하는 1-(4-톨루엔설포닐)-4-클로로페닐)-4-피페리딘카르보니트릴을 수득한다.To a solution of 60 parts of 4-chlorophenylacetonitrile and 118 parts of N, N-bis (2-chloroethyl) -4-toluenesulfonamide in 720 parts of dry benzene at a temperature of 10-13 DEG C. do. The temperature rises to 70 ° C. after the cooling bath is removed and the mixture is stirred for 1 hour. It is lowered back to 43 ° C. and ice coolant is added to the mixture to produce hot solids. It is filtered, washed successively with water and benzene, dried and then triturated in boiling methanol. Insoluble solids were filtered, washed with water and dried to afford 1- (4-toluenesulfonyl) -4-chlorophenyl) -4-piperidinecarbonitrile, which was melted at 202-206 ° C.

상기에서 수득한 니트릴(37.5부)를 교반하면서 45.5부의 75%황산에 첨가하고 생성된 점액상을 교반하면서 140-150℃에서 1.5시간 가열한 후 냉각하고 120부의 무수 에탄올을 첨가한다. 온도가 125℃가 될 때까지 혼합물을 증류하고 에탄올을 첨가한 다음 혼합물의 최종적으로 150℃로 가열되기전 증류를 2회 반복한 후 실온으로 냉각하여 잉여의 수산화나트륨을 포함한 얼음물에 쏟는다. 혼합물을 다시 에테르로 추출하고 추출액을 건조하여 농축시킨 다음 0℃로 냉각하여 여과에 의하여 고체물질을 제거한다. 여과액을 증류하여 0,1mm 압력에서 120-125℃에서 비등하는 액체를 얻는 다음 이 증류액을 저온(-70℃)으로 냉각하면 껌상의 침전이 형성된다. 남은 액체를 따라내고 고체를 냉각된 펜탄으로 세척하고 감압하에 건조하면 불순한 4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르를 수득한다.The nitrile obtained above (37.5 parts) is added to 45.5 parts 75% sulfuric acid with stirring, and the resulting mucus phase is heated at 140-150 ° C. for 1.5 hours with stirring, followed by cooling and 120 parts of anhydrous ethanol. The mixture is distilled until the temperature reaches 125 ° C., ethanol is added, the distillation is repeated twice before the mixture is finally heated to 150 ° C., cooled to room temperature and poured into ice water containing excess sodium hydroxide. The mixture is extracted again with ether, the extract is dried, concentrated and cooled to 0 ° C. to remove solids by filtration. The filtrate is distilled to obtain a liquid boiling at 120-125 ° C. at a pressure of 0.1 mm and then cooled to low temperature (−70 ° C.) to form a gum-like precipitate. The remaining liquid is poured off, the solid is washed with cold pentane and dried under reduced pressure to give impure 4- (4-chlorophenyl) -4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester.

108부의 건조한 벤젠내 3.3부의 3,3,3-트리페닐프로피온산 용액을 1.8부의 비오닐 클로라이드로 처리하고 혼합물을 2시간 환류시킨 다음 감압하에 휘발성 물질을 제거한다. 잔유물을 88부의 건조한 벤젠에 용해 시키고 다시 감압하에 용매를 제거하여 잔유오일을 수득한다. 이것을 다시 88부의 건조한 벤젠에 용해 시키고 27부의 건조한 벤젠내 2.9부의 4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르와 1.1부의 트리에틸아민의 용액을 15분간 더 교반시키고 1.1부의 물 0.8부의 20% 수산화나트륨 수용액 및 3.9부의 물을 연속 첨가함에 의하여 혼합물을 분해 시킨다. 혼합물을 여과하여 에테르로 무기물질을 추출하고 합친 에테르 추출액을 농축하여 펜탄으로 희석한다. 형성된 고체물질을 여과하여 에테르와 펜탄의 혼합물로 세척하고 감압하에 건조하여 156-157.6℃에서 용융하는 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-클로로페닐)-4-피페리딘메탄올을 수득한다.3.3 parts of 3,3,3-triphenylpropionic acid solution in 108 parts of dry benzene was treated with 1.8 parts of bionyl chloride and the mixture was refluxed for 2 hours and then volatiles were removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 88 parts of dry benzene and the solvent is removed again under reduced pressure to give a residual oil. This was again dissolved in 88 parts of dry benzene, and a solution of 2.9 parts of 4- (4-chlorophenyl) -4-piperidinecarboxylic acid ethyl ester and 1.1 parts of triethylamine in 27 parts of dry benzene was further stirred for 15 minutes. The mixture is decomposed by successive addition of 0.8 part 20% aqueous 20% sodium hydroxide solution and 3.9 parts water. The mixture is filtered to extract inorganics with ether, and the combined ether extracts are concentrated and diluted with pentane. The solid material formed was filtered, washed with a mixture of ether and pentane, dried under reduced pressure, and melted at 156-157.6 ° C. in 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4- (4-chlorophenyl) -4- Obtain piperidinemethanol.

상기에서 사용된 4-클로로페닐아세토니트릴을 P-트릴 아세토니트릴로 치환하고 상기 공정을 반복하면 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(P-토릴)-4-피페리딘메탄올을 수득한다.Substituting the 4-chlorophenylacetonitrile used above with P-trile acetonitrile and repeating the above process 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4- (P-tolyl) -4-piperi Obtain din methanol.

[실시예 6]Example 6

115부의 티오펜내 10부의 디페닐메탄올과 11.5부의 5산화인의 혼합물을 질소하에 교반하면서 2시간 환류 시킨 다음 냉각하여 물과 함께 흔들어 주고 생성된 유탁액을 포화된 염화나트륨 수용액과 혼합하여 유탁액을 깨뜨린다. 티오펜 층을 분리하여 210부의 에테르로 희석하고 물, 5%탄산칼륨 수용액 및 포화된 염화나트륨수용액으로 연속세척하여 황산나트륨상에서 건조후 감압하에 용매를 제거하면 오일이 남는데 이것을 300-355℃에서 처음 증류한 다음 15mm 압력 및 83-90℃에서 재증류한다. 생성된 물질을 고체화시켜 메탄올로부터 재결정시키면 64-65℃에서 용융하는 2-티에닐디페닐메탄을 수득한다.A mixture of 10 parts of diphenylmethanol and 11.5 parts of phosphorus pentoxide in 115 parts of thiophene was refluxed under nitrogen for 2 hours with stirring, cooled and shaken with water, and the resulting emulsion was mixed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Break The thiophene layer was separated, diluted with 210 parts of ether, washed successively with water, 5% aqueous potassium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and then removed from the solvent under reduced pressure, and oil remained. This was first distilled at 300-355 ° C. Then distill at 15 mm pressure and 83-90 ° C. The resulting material is solidified and recrystallized from methanol to give 2-thienyldiphenylmethane which melts at 64-65 ° C.

40부의 싸이클로헥산내 2-티에닐 디페닐의 5부 용액을 헥산내 2.5몰 부틸리티움을 용량으로 2.5부로 처리한 다음 0.67부의 포타시움 t-부록사이드를 첨가하면 즉시 적색이 나타난다. 혼합물을 1시간 교반한 다음 12부의 싸이클로헥산내 1-(2-클로로에틸)-4-페닐-4-메톡시메틸피페리딘을 첨가한다. 혼합물을 2시간 환류 시킨 다음 냉각하여 70부의 에테르로 희석하고 유기층을 물로 세척후 묽은 염산으로 추출한다.A 5-part solution of 2-thienyl diphenyl in 40 parts cyclohexane was treated with 2.5 parts by volume of 2.5 molar butyrium in hexane, followed by the addition of 0.67 parts of Potassium t-boxide, which immediately gave a red color. The mixture is stirred for 1 hour and then 12 parts of 1- (2-chloroethyl) -4-phenyl-4-methoxymethylpiperidine in cyclohexane are added. The mixture was refluxed for 2 hours, cooled, diluted with 70 parts of ether, the organic layer was washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid.

수용액층을 생성된 갈색의 껌과 합쳐서 수산화나트륨용액으로 강알카리로 만든다. 이 알카리 용액을 에테르로 추출하고 에테르추출액을 황산 나트륨상에서 건조하여 2-프로판올내 잉여의 염화수소로 처리한다.The aqueous layer is combined with the resulting brown gum to form strong alkalis with sodium hydroxide solution. The alkaline solution is extracted with ether and the ether extract is dried over sodium sulfate and treated with excess hydrogen chloride in 2-propanol.

생성된 침전을 분리하여 물에 용해시키고 수용액을 수산화나트륨 용액으로 알카리화시킨 다음 에테르로 추출하여 건조 시킨후 감압하에 용매를 증발시키면 밝은 갈색의 껌이 남는다. 이것을 시리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하여 적당한 분율을 회수후 용매를 증발시키고 남은 잔유 오일을 에탄올에 용해시켜 옥실산과 혼합시킨 생성된 침전을 여과에 의하여 분리하고 메탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정시키면 1-〔3-(2-티에닐)-3,3-디페닐프로필〕-4-(4-페닐)-4-메톡시메틸-피페리딘 옥시레이트를 수득한다.The resulting precipitate is separated and dissolved in water, the aqueous solution is alkaline with sodium hydroxide solution, extracted with ether and dried, and the solvent is evaporated under reduced pressure to leave a light brown gum. This was chromatographed on a silica gel column to recover the appropriate fraction, the solvent was evaporated, the remaining oil was dissolved in ethanol and mixed with oxylic acid. The resulting precipitate was isolated by filtration and recrystallized from a mixture of methanol and ether. -(2-thienyl) -3,3-diphenylpropyl] -4- (4-phenyl) -4-methoxymethyl-piperidine oxylate is obtained.

[실시예 7]Example 7

4,4,4-트리페닐부티로니트릴을 표준 공정에 의하여 가수분해하면 4,4,4-트리페닐 부틸산을 얻는다.Hydrolysis of 4,4,4-triphenylbutyronitrile by standard procedures yields 4,4,4-triphenyl butyric acid.

실시예 1의 3,3,3-트리페닐프로피온산을 4,4,4-트리페닐부틸산으로 치환하고 실시예 1의 공정을 반복하면 1-(4,4,4-트리페닐부틸)-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올을 얻는다.Substituting the 3,3,3-triphenylpropionic acid of Example 1 with 4,4,4-triphenylbutyl acid and repeating the process of Example 1, 1- (4,4,4-triphenylbutyl) -4 Obtain-(4-phenyl) -4-piperidinemethanol.

[실시예 8]Example 8

1.7부의 3,3,3-트리페닐프로필클로라이드, 0.49부의 4-페닐-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드, 0.46부의 탄산칼륨 0.17부의 요오드화 칼륨, 1부의 물 및 3.2부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 2시간 환류시킨 다음 용매를 증발시키고 잔유물을 메티렌 클로라이드와 물 사이에 분배 시킨다. 유기층을 분리하여 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 환산 나트륨상에서 건조시켜 용매를 증발시키면 반고체잔유물이 남는다. 이것을 에테르내에 스러리화 시킨후 여과하여 고체를 제거한다. 여과액을 증발시켜 용액을 제거하면 오일상의 잔유물이 남는데 이것을 환류헥산에 넣고 헥산용액을 따라낸 다음 냉각하여 형성된 오일상의 고체를 여과에 의하여 제거한다. 여과액으로부터 용매를 제거하면 1-(3,3,3-트리페닐프로필-4-(4-페닐-4-피페리딘메탄올을 얻는다.1.7 parts 3,3,3-triphenylpropylchloride, 0.49 parts 4-phenyl-4-piperidinemethanol chloride, 0.46 parts potassium carbonate 0.17 parts potassium iodide, 1 part water and 3.2 parts 4-methyl-2-penta The mixture is refluxed for 2 hours, then the solvent is evaporated and the residue is partitioned between methylene chloride and water. The organic layer is separated, washed with water and aqueous sodium chloride solution, dried over sodium equivalents, and the solvent is evaporated to leave a semisolid residue. It is slurried in ether and filtered to remove solids. When the filtrate is evaporated to remove the solution, an oily residue is left, which is poured into reflux hexane, followed by hexane solution, followed by cooling to remove the oily solid formed by filtration. Removal of the solvent from the filtrate affords 1- (3,3,3-triphenylpropyl-4- (4-phenyl-4-piperidinmethanol.

[실시예 9]Example 9

제약적 제제를 1,000 정캡슐, 좌약 또는 비경구적 제품 당표시된 상대적양으로써 하기 방법으로 제조한다.Pharmaceutical formulations are prepared in the following manner with the indicated relative amounts per 1,000 tablets, suppositories or parenteral products.

정제refine

2.5g의 대표적인 화합물 예컨데 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 이소프로필 알콜에 용해시켜 380g의 락토스에 분산시키고 혼합물을 공기 건조시킨후 40메쉬스크린을 통과 시킨다. 이 락토스 약제 혼합물에 100g의 옥수수 전분과 15g의 폴리비닐 피로리돈을 첨가하고 충분히 혼합시킨후 40매쉬스크린을 통과시킨다. 혼합물을 이소프로필 알콜로 과립화시켜 선반상에 펄쳐서 120℃하에 16시간 건조시킨다. 건조된 과입을 스크린시켜 2.5g의 마그네슘 스테아레이트와 충분히 혼합하여 혼합물을 적당한 크기의 정제로 압축시킨다. 이와 같이하여 한번에 2.5mg/정제의 작용성분인 갖인 1,000개의 정제를 얻는다.2.5 g of a representative compound such as 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4- (4-phenyl) -4-piperidinemethanol hydrochloride is dissolved in isopropyl alcohol, dispersed in 380 g of lactose and mixed After air drying, pass 40 mesh screen. To this lactose drug mixture, 100 g of corn starch and 15 g of polyvinyl pyrrolidone are added, thoroughly mixed and passed through a 40 mesh screen. The mixture is granulated with isopropyl alcohol, pulsed on a shelf and dried at 120 ° C. for 16 hours. The dried fruit is screened and thoroughly mixed with 2.5 g of magnesium stearate to compress the mixture into tablets of the appropriate size. In this way, 1,000 tablets are obtained which are active ingredients of 2.5 mg / tablet at a time.

캡슐capsule

2.5g의 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 95g의 옥수수전분과 97.75g의 락토스와 충분히 혼합시켜 40메쉬 스크린을 통과시킨 다음 재혼합시킨다.2.5 mesh screen by mixing 2.5 g of 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4- (4-phenyl) -4-piperidinemethanol hydrochloride with 95 g of corn starch and 97.75 g of lactose. Pass through and remix.

1.0g의 탈크를 첨가하고 혼합물을 충분히 혼합시켜 캡슐당 200mg의 충진시켜 손으로 기계로 적당한 제라틴 캡슐에 채운다. 이렇게 하여 한번에 2.5mg/캡슐의 작용 성분농도를 갖인 1000개의 캡슐을 얻는다.1.0 g of talc is added and the mixture is thoroughly mixed to fill 200 mg per capsule and filled by hand into a suitable gelatin capsule by machine. This yields 1000 capsules with an active ingredient concentration of 2.5 mg / capsule at a time.

본 발명의 화합물로 부터 정제 및 캡슐의 제조에서 다양한 첨가제가 사용될 수 있다. 이것을 요약하면 락토스 슈크로스, 마니톨이나 솔비톨 같은 설탕 : 옥수수전분, 감자녹말이나 타피오카전분같은 전분 : 쏘디움 카르복시메틸 셀루로스, 에틸 셀루로스나 메틸셀루로스 같은 셀루로스 유도체 : 제라틴 : 인산2칼슘이나 이산 3칼슘 같은 인산 칼슘 : 황산 나트륨 : 황산칼슘 : 폴리비닐 피로리딘 : 폴리비닐알콜 : 스테아린산 : 마그네슘 스테아레이트 같은 알카리토금속 스테아레이트 : 땅콩오일, 면실류, 참기름, 오리브오일대두류 같은 스테아린산 식물성기름 : 개면활성제(비이온성, 양이온성, 음이온성) : 에티렌글리골 중합체 : 베타-싸이클로 댁스트린 지방알콜 : 가수분해된 곡물 고체, 다른 비독성의 양립할 수 있는 충진제, 결합제, 분해제 및 제약 형태에 통상 사용되는 윤활제등이 있다.Various additives may be used in the manufacture of tablets and capsules from the compounds of the present invention. To summarize this, sugars such as lactose sucrose, mannitol or sorbitol: starch such as cornstarch, potato starch or tapioca starch: sodium carboxymethyl cellulose, cellulose derivatives such as ethyl cellulose or methylcellulose: gelatin: dicalcium phosphate Calcium phosphate, such as calcium or tricalcium: Sodium sulfate: Calcium sulfate: Polyvinyl pyridine: Polyvinyl alcohol: Stearic acid: Magnesium stearate Alkaline metal stearate: Peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil Soybean vegetable stearic acid Oil: Surfactant (nonionic, cationic, anionic): Ethyleneglycol polymer: Beta-cycloxatrin fatty alcohol: Hydrolyzed grain solids, other nontoxic compatible fillers, binders, disintegrating agents And lubricants commonly used in pharmaceutical forms.

비경구적제품Parenteral products

0.5g의 1-(3,3,3-트리페닐프로필)-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 0.5ℓ의 에탄올의 5.0ℓ의 참기름에 용해시켜 앰플에 채운다음 봉한다. 앰플을 적당한 공정에 의하여 소독한다. 이와같이 하여 한번에 0.5mg/5ml의 활성성분 농도를 갖인 1000개의 앰플을 제조한다.0.5 g of 1- (3,3,3-triphenylpropyl) -4- (4-phenyl) -4-piperidinemethanol hydrochloride is dissolved in 5.0 l of sesame oil in 0.5 L of ethanol and filled in an ampoule. Seal. The ampoule is sterilized by a suitable process. In this way, 1000 ampoules having an active ingredient concentration of 0.5 mg / 5 ml are prepared at one time.

본 발명의 화합물로부터 비경구적 제품의 제조에 있어서 여러 가지 용매 및 용해제가 사용될 수 있다.Various solvents and solubilizers can be used in the preparation of parenteral products from the compounds of the present invention.

이것을 요약하면 땅콩기름, 대두유, 면실류 참기름 같은 식물성기름 벤질알콜, 식염수, 인산염, 환충액, 물 에티렌 글리골 중합체, 요소디메틸아세트아마이드 : 트리톤, 디옥소란, 에틸카보네이트, 에틸락테이트, 글리세를 포르말, 이소프로필 미리스테이트, 개면 활성제(비이온성, 양이온성, 음이온성) 폴리알콜이나 에탄올등이 있다.In summary, vegetable oils such as peanut oil, soybean oil, cottonseed sesame oil, benzyl alcohol, saline solution, phosphate, roundworm solution, water ethylene glycol polymer, ureadimethylacetamide: triton, dioxolane, ethyl carbonate, ethyl lactate, glycerol Formal, isopropyl myristate, and surfactants (nonionic, cationic, anionic) polyalcohols and ethanol.

좌약suppository

국부적 과열을 피하기 위하여 240.0g의 코코아 버터를 물 또는 증기중탕내에서 용융시키고 용융액내에 10.0g의 1-(3,3,3-트리폐페닐프로필)-4-(4-페닐)-4-피페리딘메탄올 하이드로클로라이드를 유화 또는 현탁시킨 다음 냉각된 금속 주형에 쏟아져 좌약이 고체화 한다. 좌약의 총 중량은 250.0mg이다.To avoid local overheating, 240.0 g of cocoa butter is melted in water or steam bath and 10.0 g of 1- (3,3,3-triphenylphenyl) -4- (4-phenyl) -4-pi in the melt Ferridinemethanol hydrochloride is emulsified or suspended and then poured into a cooled metal template to solidify the suppository. The total weight of suppositories is 250.0 mg.

본 발명의 화합물로부터 좌약을 제조하는데 여러 가지 용매 및 기저물질이 사용될 수 있는데 이것을 요약하면 오레인산, 팔미트산 스테아린산(코코아 버터)의 트리그리세라이드 : 부분적으로 수소화된 면실유. 좌약기지물 G같은 분지쇄의 포화된 지방 알콜 C₁₂-C₁₈지방산의 수소화된 낙화생류 트리그리세라이드, 폴리에티렌글리골 같은 물 분산용매, 글리세린, 제라틴, 폴리옥실 40스테아레이트, 폴리메티렌-4-솔비탄 모노스테아레이트 및 밀랍경락등과 같은 좌약 기저물의 용융점을 올릴 수 있는 물질등이 있다.Various solvents and bases can be used to prepare suppositories from the compounds of the present invention, summarizing this triglycerides of oreic acid, palmitic acid stearic acid (cocoa butter): partially hydrogenated cottonseed oil. Saturated fatty alcohols of branched chain C ₁₂ -C ₁₈ fatty acids, such as suppository G, hydrogenated peanut triglycerides, water dispersion solvents such as polystyrene glycol, glycerin, gelatin, polyoxyl 40 stearate, polymethy And materials capable of raising the melting point of suppository bases, such as len-4-sorbitan monostearate and beeswax meridians.

Claims (1)

적당한 유기 용매내에서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원제와 반응시켜 수득한 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기성 매체내에서 무수물과 에스테르화시키거나 또는 유기 용매내에서 수소화나트륨으로 처리후 알킬할라이드와 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.The compound of formula (III) obtained by reacting a compound of formula (II) with a reducing agent in a suitable organic solvent is esterified with anhydride in a basic medium or treated with sodium hydride in an organic solvent and then alkylated. Reaction with a halide to prepare a compound of formula (I)

상기 식중에서 A1K는 2-4탄소원자를 포함한 직쇄나 분쇄로된 알키렌이고 Ar와 Ar′는 페닐, 알킬기로 1-4탄소원자를 함유하는 알킬 치환된 페닐 또는 할로 치환된 페닐이며 Ar″는 페닐, 알킬기가 1-4탄소원자를 포함한 알킬 치환된 페닐, 할로-치환된 페닐, 피리딘이나 티에닐이고 X는 수소, 할로겐이나 1-4탄소원자를 포함한 알킬기이며 R는 수소, 1-4탄소원자를 포함한 알킬기나 2-5탄소원자를 포함한 알카노일기이고 A1K′는 1-3탄소원자를 갖인 알키렌이며 A1KY1은 1-4탄소원자의 라디칼이다.Wherein A1K is a straight or pulverized alkene containing 2-4 carbon atoms, Ar and Ar 'are phenyl, alkyl substituted phenyl or halo substituted phenyl containing 1-4 carbon atoms with alkyl group, and Ar ″ is phenyl, The alkyl group is alkyl substituted phenyl containing 1-4 carbon atoms, halo-substituted phenyl, pyridine or thienyl, X is hydrogen, halogen or alkyl group containing 1-4 carbon atoms, R is hydrogen, alkyl group containing 1-4 carbon atoms, An alkanoyl group containing 2-5 carbon atoms, A1K ′ is an alkylene having 1-3 carbon atoms, and A1KY1 is a radical of 1-4 carbon atoms.