KR800000262B1 - Process for preparing disubstituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxy propane - Google Patents

Abstract

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Description

3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체의 제조방법Method for preparing di-substituted phenol ether derivatives of 3-amino-2-hydroxypropane

제1도 전기 자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 A의 치료작용(시험물동:숫쥐)The Effect of Compound A on Amnesia due to Electrical Irritation (Test Pass: Male)

제2도 전기 자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 B의 치료작용(시험동물:숫쥐)The Action of Compound B on Amnesia due to Electrical Stimulation (Test Animal: Rat)

제3도 전기 자극에 의한 기억상실증에 대한 화합물 D의 치료작용(시험동물:숫쥐)The Effect of Compound D on Amnesia due to Electrical Stimulation (Test Animal: Rat)

제4도 전기 자극에 의한 기억상실증에 대한 프로프라놀올의 치료작용(시험동물:숫쥐)4. Effect of Propranolol on Amnesia due to Electrical Stimulation (Test Animal: Rat)

제5도 전기 자극에 의한 기억상실증에 대한 빈카민의 치료작용(시험동물:숫쥐)The Action of Vincamin on Amnesia due to Electrical Stimulation (Test Animal: Rat)

제6도 a) 화합뭍 A에 의한 뇌혈류 증가량6) a) Cerebrovascular increase by unity A

b) 화합물 A의 작용시간(분)b) duration of action of compound A (min)

(시험동물:개, 투여방법:정맥주사, 펜타닐로 마취후에 투여함)(Test animals: dog, administration method: intravenous injection, administered after fentanyl anesthesia)

제7도 벤사이클란에 의한 뇌혈류 증가량Figure 7 Increasing Brain Blood Flow by Bencyclane

(시험동물:개, 투여방법:정맥주사, 펜타닐로 마취후에 투여함)(Test animals: dog, administration method: intravenous injection, administered after fentanyl anesthesia)

본 발명은 뇌질환 치료에 유효한 다음 구조식(I)의 3-아미노-2-하이드록시프로판의 디치환 페놀 에텔 유도체 그의 염 및 그의 알데히드, 케톤 또는 카본산과의 축합생성물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to salts of the di-substituted phenol ether derivatives of 3-amino-2-hydroxypropane of formula (I) and their aldehydes, ketones or carboxylic acids, which are effective for the treatment of brain diseases.

상기 구조식에서In the above structural formula

R 및 R'는 독립적으로 각각 알킬, 알케닐, 알콕시, 카브알콕시 또는 염소이고 R〃는 디페닐메틸 또는 플루오레닐기 이다.R and R 'are each independently alkyl, alkenyl, alkoxy, carbalkoxy or chlorine and R' is a diphenylmethyl or fluorenyl group.

아미노기가 이소프로필기 또는 t-부틸기와 같은 알킬기나 페닐알킬로 치환된 많은 3-아미노-2-하이드록시프로판의 페놀 에텔 유도체는 이미 많이 알려져 있다. 이러한 형태의 화합물은 여러가지 기관에서 아드레날린에 대한 β-수용체를 차단하며 이들 중에는 치료제로서 사용하는 것들도 있다.Many phenol ether derivatives of 3-amino-2-hydroxypropane in which the amino group is substituted with an alkyl group such as isopropyl group or t-butyl group or phenylalkyl are already known. Compounds of this type block β-receptors for adrenaline in various organs, some of which are used as therapeutics.

[참조 : ① Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel (약물), 2판, 1971, 2권 179페이지[Reference: ① Ehrhart / Ruschig, Arzneimittel (Drugs), 2nd Edition, 1971, Volume 2, page 179

② 독일공개 명세서 제2,021,1010호]② German Patent Publication No. 2,021,1010]

또한 벤즈하이드릴아민의 유도체는 상당기간동안 항히스타민제로 많이 이용, 판매 되어 왔다.(참조 : Ehrhart/Ruschig Arzneimittel (약물), 2판, 1971, 1권 314페이지 )Also, benzhydrylamine derivatives have been widely used and marketed as antihistamines for a long time (see Ehrhart / Ruschig Arzneimittel (Drug), 2nd edition, 1971, vol. 1, p. 314).

본 발명에 따른 화합물(즉 구조식(I)화합물, 그의 염 및 그의 축합생성물)은 약학적 활성을 지닌다 따라서 본 발명의 화합물중에는 약학적으로 무독한 염이 가장 중요한 것이다.The compounds according to the invention (ie, the compounds of formula (I), their salts and their condensation products) have pharmacological activity. Among the compounds of the present invention, pharmaceutically harmless salts are of the greatest importance.

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물의 바람직한 축합생성물은 아세톤과 같은 저급알칸올인 케톤과의 축합물이며 좋은 것은 알데히드와의 축합생성물이 가장 바람직하다.Preferred condensation products of the compound of formula (I) according to the invention are condensates with ketones, lower alkanols such as acetone, and most preferably condensation products with aldehydes.

적당한 알데히드의 예로는 저급 지방족 알데히드, 아세트 알데히드 바람직하기로는 포름알데히드 같은 탄소수 1내지4의 알데히드가 특히 좋으며 벤즈 알데히드와 같은 아릴 저급 알칸알이 있다.Examples of suitable aldehydes are lower aliphatic aldehydes, acetaldehyde, preferably aldehydes having 1 to 4 carbon atoms, such as formaldehyde, and aryl lower alkanals such as benzaldehyde.

구조식(I) 화합물과 알데히드 또는 케톤과의 축합생성물은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물 이다.The condensation product of the compound of formula (I) with an aldehyde or ketone is a compound of formula (II).

상기 구조식에서In the above structural formula

R,R' 및 R〃는 상기 기술한 바와같고R, R 'and R' are as described above

X는 알데히드 또는 케튼의 2가기 이다.X is two aldehydes or ketones.

카본산과 구조식(I) 화합물과의 축합생성물은 다음 구조식(Ⅱa)의 화합물이다.The condensation product of the carboxylic acid and the compound of formula (I) is a compound of the following formula (IIa).

상기 구조식에서In the above structural formula

R,R' 및 R〃는 상기 기술한 바와같다.R, R 'and R' are as described above.

본 발명에 따른 화합물의 범주에는 구조식(I),(Ⅱ) 및 (Ⅱa) 화합물 및 이들의 기하학적 이성체 또는 대장체 및 그의 혼합물, 특히 라세메이트가 포함된다.The scope of the compounds according to the invention includes the compounds of formula (I), (II) and (IIa) and their geometric isomers or colons and mixtures thereof, in particular racemates.

본 발명의 구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(Ⅲ)의 디치환 페놀을 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.The compound of formula (I) of the present invention is prepared by reacting the disubstituted phenol of formula (III) with the compound of formula (IV).

상기 구조식에서In the above structural formula

R,R' 및 R''는 상기 기술한 바와같고R, R 'and R' 'are as described above

Y는 하이드록실 그룹이고Y is a hydroxyl group

Z는 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실 그룹이거나Z is a highly reactive esterified hydroxyl group

또는 Y와 Z가 함께 에폭시그룹을 형성한다. 상기 설명중 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실 그룹이란 특히 염산, 브롬산 또는 요오드 산과 같은 할로겐화 수소산 및 황산과 같은 강무기산과 메탄설폰산, 벤질실폰산, 4-브로모벤젠설폰산 또는 4-톨루엔설폰산과 같은 강한 지방족 및 방향케 설폰산등이 강 유기산에 의해 에스텔화된 하이드톡실 그룹이며 따라서 Z는 특히 염소, 브롬 또는 요오드 등을 나타내게 된다.Or Y and Z together form an epoxy group. In the above description, highly reactive esterified hydroxyl groups include, in particular, hydroorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid or iodic acid and strong inorganic acids such as sulfuric acid and methanesulfonic acid, benzylsilonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluene Strong aliphatic and sulfonic acids such as sulfonic acids and the like are hydroxyl groups esterified by strong organic acids and thus Z in particular represents chlorine, bromine or iodine.

본 발명에 따른 화합물은 통상적인 방법에 의해 생리학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이에 적합한 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 낙산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산 또는 타타르산이 있다.The compounds according to the invention can be converted to physiologically toxic acid addition salts by conventional methods. Acids suitable for this are hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, butyric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid or tartaric acid.

본 발명에 따른 화합물은 쥐에 있어서 전기자극에 의한 기억상실증을 치료해준다. 더우기 개 또는 고양이에게 정맥주사 또는 경구투여시 이 악화합물은 용량에 따라 뇌혈류량을 증가시킨다. 고양이에 있어서의 저혈로 인한 혈행저해를 이 화합물을 예방적 투여하여 없앨 수 있다. 뇌파에 있어서 저혈로 인한 병리적인 변화와 고양이에 있어서의 저혈로 인한 치사율을 많이 감소시킨다.The compounds according to the invention treat amnesia caused by electrical stimulation in mice. Moreover, when injected intravenously or orally in dogs or cats, this adverse compound increases cerebral blood flow with dose. Hypoglycemia due to hypotension in cats can be eliminated by prophylactic administration of this compound. It significantly reduces pathological changes due to hypotension in EEG and lethality due to hypotension in cats.

놀랍게도 본 화합물은 여러가지 기관의 아드레날린에 대한 β-수용체에 대해 차단 또는 흥분작용이 없으며 항히스타민 작용도 없다.Surprisingly, the compounds have no blocking or excitatory action against the β-receptors for adrenaline of various organs and no antihistamine action.

페몰린, 벤자이클란, 빈카민, 시나리진, 피라세탈 및 캄플라민과 같은 최근에 시판되어 사용하고 있는 뇌질환 치료제와 비교할때 본 발명에 따른 화합물은 더욱 강하고 지속적인 작용을 갖는다.The compounds according to the invention have a stronger and longer lasting action compared to recently used brain disease therapeutics such as phenmoline, benzylan, vincarmine, cinarizine, pyracetal and campplamin.

R과 R'가 탄소수 1내지 3의 알킬, 탄소수 1내지 3의 알케닐, 탄소수 1내지 2의 알콕시, 탄소수 2내지3의 카브알콕시 또는 염소이고 R"는 디페닐메틸 또는 플루오레닐 기인구조식(I)의 아민을 선택할 수 있다.R and R 'are alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkenyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 2 carbon atoms, carboalkoxy of 2 to 3 carbon atoms or chlorine, and R "is a diphenylmethyl or fluorenyl group The amine of I) can be selected.

R이 페닐링의 2위치에 메톡시 또는 에톡시를 나타내며 R'는 페닐링의 4위치 또는 5위치에 n-프로필, 알릴 또는 프로페닐그룹이고 R"가 디페닐메틸 또는 플루오레닐 그룹인 구조식(I) 아민과 R 및 R'가2,4-2,5-또는 3,4-위치에 있는 염소원자인 구조식(I) 화합물 및 이들의 기하학적 이성체, 대장체 또는 그의 혼합물, 특히 라세메이트가 중요한 화합물이다.Wherein R represents methoxy or ethoxy at the 2 position of the phenyl ring, and R 'is an n-propyl, allyl or propenyl group at the 4 or 5 position of the phenyl ring and R "is a diphenylmethyl or fluorenyl group (I) the amine and the structural formula (I) compounds in which R and R 'are chlorine atoms in the 2,4-2,5- or 3,4-position and their geometric isomers, colons or mixtures thereof, in particular racemates It is an important compound.

상기 언급된 화합물의 축합 생성물로서 바람직한 것은 알데히드, 특히 탄소수 1내지 4의 저급알칸알, 그중에서도 포름 알데히드와의 축합생성물 또는 페닐-저급 알칸알, 특히 벤즈알데하이드 및 카본산과의 축합생성물이다. 그러나 바람직한 것은 상기 언급된 화합물을 알데히드, 케톤 또는 카본산과 축합시키지 않은 것이다.Preferred as condensation products of the abovementioned compounds are condensation products with aldehydes, in particular lower alkanals having 1 to 4 carbon atoms, inter alia with formaldehyde or with phenyl-lower alkanals, in particular benzaldehyde and carboxylic acids. However, preference is given to not condensing the abovementioned compounds with aldehydes, ketones or carboxylic acids.

분해 제거할 수 있는 기로서 용매화 분해시켜 제거할 수 있는 기가 있다.As the group that can be decomposed and removed, there is a group that can be removed by solvation decomposition.

용매화분해에 의해 제거시킬 수 있는 기는 특히 가수분해 또는 가암모니아 분해에 의해 분해시킬 수 있는 기이다.Groups that can be removed by solvation are in particular groups which can be decomposed by hydrolysis or ammonolysis.

가수분해에 의해 분해시킬 수 있는 기는 임의로 작용기 변경시킨 카복실그룹, 예를들어 알콕시카보닐기와 같은 옥시카보닐기로서 3급-부톡시카보닐기 또는 에톡시카보닐기와 같은 아실기, 또는 페닐-저급알콕시카보닐기와 같은 아르알콕시카보닐기, 카보벤조옥시기, 클로로카보닐기와 같은 할로게노카보닐기, 톨루엔설포닐 또는 브로모설벤젠설포닐기와 같은 아릴 설포닐기 임의로 할로겐화된(예 : 불소화) 저급알카노일기로서 예를들어 포밀, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 또는 시아노그룹; 또는 트리메틸실릴기와 같은 실릴기 또는 아세틸 그룹이 있다.Groups which can be decomposed by hydrolysis are oxycarbonyl groups, such as an carboxyl group optionally modified with a functional group, for example, an acyl group such as tert-butoxycarbonyl group or ethoxycarbonyl group, or phenyl-lower alkoxy Arkoxycarbonyl groups such as carbonyl groups, halogenocarbonyl groups such as carbobenzooxy groups, chlorocarbonyl groups, aryl sulfonyl groups such as toluenesulfonyl or bromosulbenzenesulfonyl groups, optionally halogenated (e.g., fluorinated) lower alkanoyl groups As for example formyl, acetyl or trifluoroacetyl group, benzoyl group or cyano group; Or silyl groups such as trimethylsilyl groups or acetyl groups.

하이드록시 그룹에 있어서 가수분해에 의해 제거시킬 수 있는 기의 예는 상기 언급한 기중 특히 옥시카보닐기와 저급알카노일기 또는 벤조일 기이다.Examples of groups which can be removed by hydrolysis in the hydroxy group are especially the oxycarbonyl group and the lower alkanoyl group or the benzoyl group among the above-mentioned groups.

아미노그룹에 있어서 가수분해에 의해 제거시킬 수 있는 기의 예는 알킬리덴 또는 벤질리덴기 또는 트리페닐 포스프릴리덴 기등의 포스포릴리덴 기와 같이 결합이 2개 있는 것이 아닌 것이고 가수분해 후에 질소원자는 양전하를 띤다.Examples of groups that can be removed by hydrolysis in the amino group are not two bonds, such as phosphorylidene groups such as alkylidene or benzylidene groups or triphenyl phosphylidene groups, and the nitrogen atom after the hydrolysis is positively charged. It takes

가수분해에 의해 분해시킬수 있는 기를 가진 화합물은 예를들면 다음과 같은 구조식(V)을 갖는 화합물이다.Compounds having a group which can be decomposed by hydrolysis are, for example, compounds having the following structural formula (V).

상기 구조식에서In the above structural formula

R,R'와 R"는 상기에 언급한 바와같다.R, R 'and R "are as mentioned above.

가암모니아 분해에 의해 제거시킬 수 있는 기는 특히 클로로카보닐기와 같은 할로게노카보닐 기이다. 상기 제법에서 출발물질로서 (1) 2-메톡시-4-n-프로필-페놀화합물과 1-클로로-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노 프로판 화합물을 사용하거나 또는 (2) 2-메톡시-4-프로필-페놀화합물과 디페밀아미노메틸-옥시란 화합물을 사용했을 경우 그 반응 과정은 다음과 같이 도시할 수 있다:Groups that can be removed by ammonolysis are especially halogenocarbonyl groups such as chlorocarbonyl groups. In the above preparation, (1) 2-methoxy-4-n-propyl-phenolic compound and 1-chloro-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino propane compound are used as starting materials. When using a methoxy-4-propyl-phenolic compound and a difemilaminomethyl-oxirane compound, the reaction process can be depicted as follows:

본 발명에서 사용되는 구조식(Ⅳ) 화합물인 아민은 기지의 것이거나 기지의 방법에 의해 제조되어 질 수 있다.The amine, which is a compound of formula IV used in the present invention, is known or can be prepared by known methods.

Y가 하이드록실 그룹이고 Z가 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실그룹 특히 염소인, 구조식(Ⅳ) 화합물은 디페닐 메틸아민 또는 플루오레닐아민을 에피콜로로히드린과 반응시켜 얻는다. 이 신규의 1-클로로-2-하이드록시-3-디페닐 메틸아미노 또는 -(9-플루오레닐아미노)-프로판으로부터 기지의 방법, 즉 강염기를 사용하여 염산을 분리해 낼수 있으며 이러한 방법으로 디페닐메틸아미노 메틸과 9-플루오리닐아미노메틸-옥시란을 얻을 수 있다. 통상적으로 이들을 분리시키지 않은채 조생성물로써 그대로 다음 단계반응에 이용한다.The compound of formula IV, wherein Y is a hydroxyl group and Z is a highly reactive esterified hydroxyl group, in particular chlorine, is obtained by reacting diphenyl methylamine or fluorenylamine with epicolohydrin. Hydrochloric acid can be separated from this novel 1-chloro-2-hydroxy-3-diphenyl methylamino or-(9-fluorenylamino) -propane using a known method, i.e. Phenylmethylamino methyl and 9-fluorinylaminomethyl-oxirane can be obtained. Usually they are used as a crude product in the next step reaction without separating them.

상기의 반응(1)을 진행시키기 위해서는 바람직하게는 몰량의 반응물질을 산결합제 존재하의 희석제중에서 반응시킨다. 사용할 수 있는 희석제는 모든 불활성 유기용매이다. 이러한 용매에는 석유에텔 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에텔, 글타이콜 디메틸에텔 또는 디옥산과 같은 에텔, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜, 또는 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 사이클로헥산 온과 같은 케톤 등이 있다. 사용할 수 있는 산결합제는 모든 통상의 산 결합제이며 그 예로는 나트륨 메틸레이트 또는 나트륨 에틸레이트와 같은 알칼리 금속 알콜레이트, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수산화 알칼리 금속 또는 탄산나트륨과 탄산칼륨과 같은 탄산염의 알칼리금속염이 있다. 반응온도는 넓은 범위내에서 변화시킬 수있으나 통상적으로는 30℃-200℃의 온도에서 반응시키며 50℃∼100℃가 바람직하다.In order to proceed with the reaction (1), the molar amount of the reactant is preferably reacted in a diluent in the presence of an acid binder. Diluents that can be used are all inert organic solvents. Such solvents include hydrocarbons such as petroleum ether or toluene, ethers such as diethyl ether, glycol dimethyl ether or dioxane, alcohols such as methanol or isopropanol, or ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, or cyclohexanone; There is this. Acid binders which can be used are all common acid binders, for example alkali metal alcoholates such as sodium methylate or sodium ethylate, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal salts of carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate There is this. The reaction temperature can be changed within a wide range, but is usually reacted at a temperature of 30 ℃ to 200 ℃ and 50 ℃ to 100 ℃ is preferred.

반응은 상압 또는 가압하에서 수행할 수 있으나 상압하에서 시키는 것이 바람직하다. 반응이 종결된 후 불용성 무기염을 여과해내고 반응용액을 진공 상태에서 바람직하기로는 반용량으로 농축하고 에텔성 염산과 같은 것으로 산성화시킨다. 통상적으로 녹기 어려운 염산염을 석출해낸 후 재결정시켜 정제한다. 경우에 따라 냉각하에서 농축 반응용액으로부터 유리염기가 석출되기도 한다.The reaction can be carried out at atmospheric pressure or under pressure, but is preferably carried out at atmospheric pressure. After completion of the reaction, the insoluble inorganic salts are filtered off and the reaction solution is concentrated in vacuo, preferably at half volume, and acidified with such an ethereal hydrochloric acid. Usually, hydrochloric acid salts which are difficult to dissolve are precipitated and then recrystallized and purified. In some cases, free base may be precipitated from the concentrated reaction solution under cooling.

상기의 반응(2)를 시키기 위해서는 몰량의 반응물질을 직접 반응시키거나 희석제 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다. 사용할 수 있는 희석제는 모든 불활성인 유기 용매이다. 이러한 용매로는 석유에텔 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸 에텔, 글라이콜 디메틸 에틸 또는 디옥산과 같은 에텔, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 또는 글라이콜 모노메틸 에텔이 바람직한 것이며 반응은 희석제 없이 진행시킬 수도 있다. 반응온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화시킬 수 있다. 일반적으로 반응은 50℃-150℃에서 실시하며 70℃내지 120℃가 바람직하다. 반응은 상압 또는 가압상태에서 시킬 수 있다. 바람직한 것은 상압상태에서 반응시키는 것이다. 반응이 완결되면 반응혼합물을 필요에 따라 적당한 용매에 녹이고 에텔성 염산으로 산성화시킨다. 통상으로 녹기 어려운 염산염이 결정으로 석출되며 이를 재결정시켜 정제한다. 경우에 따라 냉각하에서 농축시킨 반응용액으로부터 유리염기를 결정으로 석출시킬 수 있다.In order to perform the above reaction (2), it is preferable to react the molar amount of the reactant directly or in the presence of a diluent. Diluents that can be used are all inert organic solvents. Such solvents are preferably hydrocarbons such as petroleum ether or toluene, ethers such as diethyl ether, glycol dimethyl ethyl or dioxane, alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol or glycol monomethyl ether and the reaction is without diluent. You can also proceed. The reaction temperature can be varied within a relatively wide range. In general, the reaction is carried out at 50 ° C-150 ° C, preferably 70 ° C to 120 ° C. The reaction can be carried out at atmospheric pressure or under pressure. Preferably, the reaction is carried out at atmospheric pressure. Upon completion of the reaction, the reaction mixture is dissolved in a suitable solvent as necessary and acidified with etheric hydrochloric acid. Hydrochloride, which is usually difficult to dissolve, precipitates as crystals and is purified by recrystallization. In some cases, free base may be precipitated as crystals from the reaction solution concentrated under cooling.

본 발명의 화합물은 대장체 또는 라세메이트 뜨는 적어도 2개의 키랄 중심을 가질때는 투공이성체의 라세메이트 혼합물 형태를 가질 수 있다.The compounds of the present invention may be in the form of racemate mixtures of peroisomers when the colon or racemate floats have at least two chiral centers.

서로 다른 치환체를 갖는 단소의 지방족 2중 결합을 함유하는 화합물일 경우에 기하학적 이싱체 또는 그의 혼합물이 생성될 수 있다. 투공 이성체의 라세메이트의 혼합물과 기하학적 이성체의 혼합물은 물리화학적 차이점을 근거로하여 크로마토그래피 및/또는 획분 결정화와 같은 방법에 의해 2개의 순수한 투공이성체의 라세메이트로 분할하거나 또는 각각 시스와 트랜스 이성체로 분리한다.Geometric compounds or mixtures thereof may be produced in the case of compounds containing a single aliphatic double bond with different substituents. Mixtures of racemates of the porous isomers and mixtures of the geometric isomers are divided into racemates of the two pure porous isomers by methods such as chromatography and / or fractional crystallization based on physicochemical differences or the cis and trans isomers respectively. To separate.

생성된 라세메이트는 미생물을 보조로 사용하여 광학적 활성이 있는 임의의 용매로부터 재결정하거나 또는 라세믹 화합물과 염을 형성하는, 광학적 활성이 있는 산과 반응시키고 얻어진 염을 예를들어 용해도의 차이점을 근거로 분리시키는 등의 기지의 방법에 의해 투공이성체로 분리시킬 수 있으며 대장체는 적당한 시약을 작용시켜 투공이성체로부터 분리해 낼수 있다. 특히 통상적으로 사용되는, 광학적 활성이 있는 임의의 산으로는 예를들면 타타르산, 디-0-톨루일주석산, 말산, 만델산, 캄포설폰산 도는 퀸산의 D-및 L형이 있다.The resulting racemates can be recrystallized from any optically active solvent using microorganisms as a supplement or reacted with an optically active acid, which forms salts with racemic compounds, for example based on differences in solubility. Separation can be carried out by a known method such as separation, and the colon can be separated from the isomer by applying a suitable reagent. Particularly commonly used optically active acids are, for example, the D- and L forms of tartaric acid, di-0-toluyltinic acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid.

유리하게도 2개의 대장체중 더욱 활성이 큰 것이 유리된다.Advantageously, the more active of the two colonies is advantageous.

본 발명에 따른 화합물의 작용은 다음과 같은 동물 실험에서 볼 수 있다. 다음과 같은 화합물이 시험대상 화합물이다. 'The action of the compounds according to the invention can be seen in the following animal experiments. The following compounds are test compounds. '

1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클르라이드=화합물 A1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane hydrochloride = Compound A

1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐 메틸아미노프로판 하이드로클로라이드=화합물 B1- (2-methoxy-4-allyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-diphenyl methylaminopropane hydrochloride = Compound B

1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시)-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)프로판=화합물 C1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3- (9-fluorenylamino) propane = Compound C

1-(3,4-디클로로페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐 메틸아미노프로판=화합물 D1- (3,4-dichlorophenoxy) -2-hydroxy-3-diphenyl methylaminopropane = Compound D

다음의 시판되는 제품은 비교 물질로서 시험에 사용된다 : 프로프라놀올⁺:β-차단제 벤사이클란, 신나리진⁺⁺, 빈카민 : 뇌질환 치료제The following commercially available products are used in the test as comparative substances: propranolol ⁺ : β-blockers bencyclane, cinnarizine ⁺⁺ , vincarmine: cure for brain diseases

⁺) 1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올 ⁺ ) 1- (isopropylamino) -3- (1-naphthyloxy) -2-propanol

⁺⁺) 1-신나밀-4-디페닐메틸 피페라진 ⁺⁺ ) 1-cinnamil-4-diphenylmethyl piperazine

1. 기억상실증에 대한 치료작용(시험동물:숫쥐)1. Therapeutic effect on amnesia (test animal: male)

(방법)(Way)

다음 참조의 방법을 약간 수정하여 시험한다.Test with a slight modification to the method of the following reference.

[참조 : R.I. Taber and A. Branuaziz : 시행착오학습 상황하의 탄산가스로 인한 퇴행적 기악상실증. Psychopharmacol 9, 382-91, 1966][Reference: R.I. Taber and A. Branuaziz: Degenerative instrumental loss due to carbon dioxide under trial and error. Psychopharmacol 9, 382-91, 1966]

원리는 쥐에게 시험용 우리내의 큰칸에 있을때 발에 전기자극을 줌으로해서 시험용 우리의 더큰 칸으로 옮겨가지 않고 시험용 우리의 조그만 칸에 앉아 있도록 학습시킨다. 그러나 전기자극을 발에 준후 쥐에게 경련적 전기자극을 주면 쥐는 발에 받은 자극의 경험을 잃어버리며 이어서 시험동물은 조그만 칸에서 더큰 칸으로 옮겨가게 된다. 이리하여 쥐는 발에 주었단 불쾌한 전기자극을 학습치 않은 것과 같이 되거나 잃어버리게 된다. 이렇게하여 기억상실증을 유발시키게 된다. 이제 시험물질로 전처리하여 이 시험물질이 유발된 기억상실증에 대해 치료작용을 갖는지를 시험할 수 있게 된다. 시험물질을 24시간 간격으로 3회 특정동물에게 투여하고 마지막 투여는 처음 시험을 실시하기 한 시간전에 투여한다.The principle is to train the rat to sit in our small compartment for testing, instead of moving it to our larger compartment by giving an electrical stimulus to the foot when in the large compartment in the cage. However, if an electric stimulus is given to the paw and the rat is subjected to convulsive electric stimulation, the rat loses the experience of the stimulus received by the paw, and the test animal then moves from the smaller compartment to the larger compartment. Thus the rat becomes or loses the unpleasant electrical stimulation given to his feet. This can lead to amnesia. Pretreatment with the test substance can now test whether the test substance has a therapeutic action against the induced amnesia. The test substance is administered to specific animals three times at intervals of 24 hours, and the final dose is administered one hour before the first test.

각 시험에 대해 시험동물을 2그룹씩 짜서 시험한다.For each test, two groups of test animals are tested.

1. 기억상실증을 갖는 대조용 시험동물 그룹.1. A group of control test animals with amnesia.

이 그룹의 동물은 시험치 대조용으로 사용된다.Animals in this group are used for testing.

2. 시험물질로 전처리하여 기억상실증을 치료한 시험동물 그룹.2. A group of test animals treated with amnesia to treat amnesia.

(시험의 평가)(Evaluation of examination)

각 시험동물 그룹에 대해 둘째날 장벽을 넘기전까지 경과된 시간의 평균치를 계산한다. 이 시간은 학습능력에 평가대한 표준치로 한다. 시험의 결과는 도면의 제1도-제5도에 나타내었다.For each group of animals, calculate the average of the time elapsed before crossing the barrier on day 2. This time is the standard for assessment of learning ability. The results of the test are shown in FIGS. 1-5.

제1도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 화합물 A의 치료작용Figure 1: Treatment of Compound A on Amnesia due to Electrical Stimulation in Male Rats

제2도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 화합물 B의 치료작용2: Treatment of Compound B against Amnesia due to Electrical Stimulation in Male Rats

제3도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 화합물 D의 치료작용Figure 3: Therapeutic Effect of Compound D on Amnesia due to Electrical Stimulation in Male Rats

제4도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 프로프라놀올의 치료작용4: Therapeutic Effects of Propranolol on Amnesia due to Electrical Stimulation in Male Rats

제5도 : 숫쥐에 있어서의 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대한 빈카민의 치료작용5: Therapeutic Effect of Vincamin on Amnesia due to Electrical Stimulation in Male Rats

(결 과)(result)

제1-5도에서 볼 수 있는 바와같이 본 발명에 따른 화합물 A, B와 D를 프로프파놀올과 빈카민과 비교해 볼때 전기 자극으로 인한 기억상실증에 대해 휠씬 유효한 치료작용을 갖는다.As can be seen in FIGS. 1-5, compounds A, B and D according to the present invention have a much more effective treatment against amnesia due to electrical stimulation when compared to propanols and vincarmine.

2. 뇌혈류의 증가작용(시험동믈 : 고양이와개)2. Increased cerebral blood flow (test animal: cat and dog)

(방 법)(Way)

암수의 고양이(1.8-3.0kg)와 개(18-25kg)를 펜타닐로 마취시킨다. 희백질 뇌를 통하는 혈류의 양을 133크세논의 커브를 추적하여 측정한다.Male and female cats (1.8-3.0 kg) and dogs (18-25 kg) are anesthetized with fentanyl. The amount of blood flow through the white matter brain is measured by following a curve of 133 xenon.

[표 1] : 정맥주사(시험동물 : 고양이)[Table 1]: Intravenous injection (test animal: cat)

[표 2] : 경구투여 (시험동물 : 고양이 )Table 2: Oral Administration (Test Animal: Cat)

상기표의 결과는 도면의 제6도와 제7도에 나타내었다.The results of the above table are shown in FIG. 6 and FIG.

(결 과)(result)

표 1과 2, 도면 제6도 및 제7도에서 볼 수 있는 바와같이 이 시험에서 본 발명에 따른 화합물 A, B, C와 D는 고양이와 귀에서 뇌혈류의 현저한 증가를 보여준다. 정맥주사시는 비교화합물보다 훨씬 소량으로 훨씬 강한 작용을 가지며 고양이에 경구 투여시에는 벤사이클란과 신나리진은 각각50mg/kg파 100mg/kg투여시 전혀 활성을 나타내지 않는 반면 본 발명에 따른 화합물 A, B, C와 D는 50과 25mg/kg 투여시 분명한 유효활성 작용을 갖는다.As can be seen in Tables 1 and 2, Figures 6 and 7, the compounds A, B, C and D according to the invention in this test show a marked increase in cerebral blood flow in cats and ears. Intravenous injections have a much stronger effect in much smaller amounts than comparable compounds, and when orally administered to cats, bencyclane and cinnarizine show no activity at 50 mg / kg wave 100 mg / kg, respectively. , C and D have a clear effective action at 50 and 25 mg / kg administration.

3. 일시적 뇌졸증 후의 혈순환저해 및 치명에 대한 작용(실험적 중풍현상임)3. Blood circulation inhibition and mortality after transient stroke (experimental stroke)

(방 법)(Way)

마취시킨 고양이의 목 주변의 목걸이를 팽창시켜 7분동안 완전히 뇌의 피순환을 멈추게 한다. 뇌혈순환을 다시 재개시킬때 처음에 급증했단 혈류량(133크세논으로 측정)은 수분안에 처음보다 훨씬 낮아지며 다시 몇시간이 지난후에도 다시 처음으로 되돌아가지는 않는다.The necklace around the neck of the anesthetized cat is inflated to stop the blood circulation in the brain for seven minutes. When resuming the cerebral blood cycle, the initial spike in blood flow (measured by 133 xenon) is much lower than in the first few minutes and does not return to the beginning after several hours.

(결 과)(result)

본 발명에 따른 화합물은 상기 설명된 재단혈(再斷血) 현상에 대해 유의적인 치료작용을 갖는다. 화합물 A로 전처리한 경우의 고양이는 7분간의 뇌졸증후의 뇌혈순환에 아무런 지장이 없다. 유효한 경구투여량은 50mg/kg이다.The compound according to the present invention has a significant therapeutic action against the cut blood phenomenon described above. Cats pretreated with Compound A have no disruption to the cerebral blood circulation after 7 minutes of stroke. An effective oral dose is 50 mg / kg.

약물처리하지 않은 고양이는 7분의 뇌졸증후 사망하며 즉 대조용 동물의 94%가 48시간안에 사망하나 화합물 A로 전처리한 고양이는 33%만이 사망한다. (p＞ 0.01내에서 차이점은 현저하다)Untreated cats die after 7 minutes of stroke; 94% of control animals die within 48 hours, but only 33% of cats pretreated with Compound A die. (difference is significant within p> 0.01)

따라서 본 발명에 따른 화합물은 건강한 두뇌에 대해서는 피공급을 증가시켜 줄뿐 아니라 뇌졸증에 있어서 유효한 예방 및 치료작용을 갖는다는 것을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the compound according to the present invention not only increases blood supply to a healthy brain but also has an effective prophylactic and therapeutic effect in stroke.

이 시험에서 비교물질인 빈카민과 신나리진은 아무런 활성작용을 갖지 않는다.In this test, the comparators vincarmine and cinnarizine have no activity.

4. 총체적 약리작용4. Overall pharmacological action

10^-4g/ml 농도에서 본 발명에 따른 화합물은 모르모트로부터 유리해낸 심방에 있어서 수축력을 증가시키는 작용을 갖는다. 그러나 본 화합물은 이 작용이 β-수용체 차단제에 의해 상쇄되지 않으므로 β-교감신경 흥분제가 아니다. 이소프로테레놀의 β-교감신경 흥분작용이 본 발명의 화합물에 의해 영항을 받지 않으므로 역시 β-교감신경 흥분작용을 갖지 않음을 알 수 있다. 더우기 분리시켜낸 장에 히스타민으로 유발시킨 경련을 특이적으로 저해하지 않음으로 보아 역시 항히스타민 작용도 갖지 않는다.The compounds according to the invention at a concentration of 10 ^-4 g / ml have the effect of increasing contractile forces in the atria liberated from morphot. However, the present compounds are not β-sympathetic stimulants because this action is not offset by β-receptor blockers. It can be seen that the β-sympathetic excitatory effect of isoproterenol is not affected by the compound of the present invention and thus also does not have β-sympathetic excitability. Furthermore, it does not have antihistamine action as it does not specifically inhibit histamine-induced cramps in the isolated intestine.

5.독 성5.toxicity

본 발명에 따른 화합물 및 비교 화합물에 대한 독성 시험결과는 다음 표에 요약해 둔다.Toxicity test results for the compounds according to the invention and the comparative compounds are summarized in the following table.

(인체 약물 작용)(Human drug action)

본 발명에 따른 화합물은 정신기능의 역량을 증가시키며 뇌혈류 량을 증가시키고 일시적, 뇌졸증에 대한 저해능력을 증가시켜 준다. 그러므로 연령과 외상에 의해 감퇴된 지적능력, 특히 뇌졸증 충격의 예방 및 치료에 대해 유효한 작용을 갖는다.The compound according to the present invention increases the capacity of mental function, increases cerebral blood flow and increases the ability to inhibit transient and stroke. Therefore, it has an effective effect on the prevention and treatment of intellectual ability, especially stroke shock, deteriorated by age and trauma.

본 발명에 따른 화합물은 다른 활성의 화합물과 고체 희석제 또는 개면활성제 존재시는 제외하고 분자량 200이하(350이하가 바람직함)의 액체 희석제와 혼합시킬 수 있다.The compounds according to the invention can be mixed with other active compounds with liquid diluents of molecular weight 200 or less (preferably 350 or less), except in the presence of a solid diluent or surfactant.

본 발명의 화합물은 이를 활성성분으로 함유하는 멸균수용액 또는 등장수용액 상태의 약학적 제제로 만둘 수 있다.The compounds of the present invention can be made into pharmaceutical preparations in the form of sterile aqueous solutions or isotonic solutions containing them as active ingredients.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 희석제와 혼합하여 기본 용량을 함유케한 약제로 사용할 수 있다.The compounds according to the invention can be used alone or as a medicament containing a base dose in combination with a diluent.

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 혼합상태로 정제,(로렌지제 및 과립포함), 당의정, 캡슐, 환제, 앰플 또는 좌제로 할 수 있는 약물이다.The compounds according to the invention are drugs which can be used alone or in mixtures as tablets (including lozenges and granules), dragees, capsules, pills, ampoules or suppositories.

본 명세서의 약제란 약물 투여하기에 적합한, 생리적으로 분명한 작용을 갖는 화합물을 주약으로 갖는 것을 의미하여 기본 용량을 함유한 약제란 일일 상용량 또는 일일 분복 투여량(4회까지)의 화합물량을 담체와 혼합하여 의학적으로 투여하기에 적합한, 생리적으로 분명한 작용을 갖는 약제이다. 약제에 일일 상용량 및 이의

를 함유시키는 정도는 하루에 각각 2,3,4회 등의 분복투여에 따라 결정된다.The drug of the present specification means that the drug has a physiologically obvious compound suitable for drug administration as a main drug, and the drug containing a basic dose means that the amount of the compound in the daily normal dose or the daily divided dose (up to 4 times) It is a physiologically clear agent suitable for mixing and medically administering. Daily Dosage and Objection to Pharmaceuticals

The degree of containing is determined according to the divided dose of 2, 3, 4 times a day, respectively.

본 발명에 따른 화합물의 약학적 조성물은 수용성 또는 비수용성의 희석제 또는 시럽중의 현탁제, 액제및 유제로 할 수 있다.The pharmaceutical compositions of the compounds according to the invention may be suspensions, solutions and emulsions in water-soluble or non-aqueous diluents or syrups.

약학적 조성물에 사용하는 희석제(과립제)를 다음과 같이 함유시켜 정제, 당의정, 캡슐제 또는 환제로 만든다.}The diluent (granule) used in the pharmaceutical composition is contained as follows to form a tablet, dragee, capsule or pill.}

a) 충진제 및 증량제 : 전분, 설탕, 만니톨, 규산.a) Fillers and extenders: starch, sugar, mannitol, silicic acid.

b) 결 합 제 : 카북시메틸 셀룰로즈, 및 그밖의 셀룰로즈 유도체, 알기네이트,b) binders: carboximethyl cellulose, and other cellulose derivatives, alginates,

젤타틴 및 폴리 비닐 피롤리돈Gelatin and Polyvinyl Pyrrolidone

c) 습 윤 제 : 글리세롤c) wetting agent: glycerol

d) 붕 해 제 : 한천, 탄산칼슘, 중탄산나트륨d) disintegrant: agar, calcium carbonate, sodium bicarbonate

e) 용 해 지 연 제 : 파라핀e) dissolution retardant: paraffin

f) 재 흡 수 촉 진 제 : 4급 암모늄화합물f) Resorption accelerator: quaternary ammonium compound

g)계 면 활 성 제 : 세틸알콜,글리세롤 모노스테아레이트g) surfactant: cetyl alcohol, glycerol monostearate

h)흡 착 담 체 : 카올린, 벤토나이트h) Adsorption carriers: kaolin, bentonite

i) 활 탁 제 : 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글라이콜i) lubricant: talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol

본 발명 화합물의 조성물로 만든 정제, 당의정, 캡슐제와 환제는 통상의 방법에 의해 코팅, 외포 및 보호용 주형을 씌울 수 있으며 유백제도 함유시킬 수 있다.Tablets, dragees, capsules and pills made from the compositions of the compounds of the present invention may be coated, enveloped, and protected by a conventional method and may also contain milk whites.

또한 활성성분만을 방출시키거나 가능한한 시간을 조절하여 장관의 특수 부분에만 바람직하게 방출시킬수 있게 할 수 있다. 코팅, 외포 및 보호용 주형은 중합체 또는 왁스로 만든다. 활성성분은 상기 언급한 희석제중 하나 이상과 혼합하여 마이크로 캡슐제로 할수도 있다.It is also possible to release only the active ingredient or to adjust the time as much as possible so that it can be preferably released only to special parts of the intestine. Coatings, envelopes and protective molds are made of polymers or waxes. The active ingredient may be mixed with one or more of the diluents mentioned above to form microcapsules.

좌제에 사용하는 희석제에는 폴리에틸렌 글라이콜과 지방[예;코코아유와 고급에스텔(예 ; C₁₄알콜과 C₁₆지방산과의 에스텔)] 또는 이 희석제의 혼합물과 같은 통상의 용성 또는 불용성 희석제가 있다.Diluents used in suppositories include conventional soluble or insoluble diluents such as polyethylene glycol and fats [e.g., cocoa butter and higher esters (e.g. esters of C ₁₄ alcohols and C ₁₆ fatty acids)] or mixtures of these diluents. .

액제와 유제인 약학적 조성물에는 통상의 희석제(물론 계면활성제 존재시 외에는 분자량 200이하의 용매는 제외함) 즉 물, 에틸알콜, 벤질벤조에이트, 프로필렌 글타이콜 1,3-부틸렌글라이콜, 디메틸포름아마이드, 낙화생유와 같은 오일과 소르비톨의 지방산 에스텔 또는 그의 혼합물과 같은 희석제와 같은 용매용해제 와 유제가 있다Pharmaceutical compositions that are liquids and emulsions include conventional diluents (excluding solvents having a molecular weight of 200 or less, except in the presence of surfactants), i.e. water, ethyl alcohol, benzylbenzoate, propylene glycol 1,3-butylene glycol, dimethyl Solvent solvents and emulsions such as oils such as formamide, peanut oil, and diluents such as fatty acid esters of sorbitol or mixtures thereof

비경구 투여를 위해서는 액제와 유제는 멸균해야만 되고 필요에 따라 혈장과 등장액으로 해야한다. 현탁제인 약학적 조성물에는 물, 에틸알콜, 프로필렌글라이콜, 계면활성제(예 ; 에톡실화한 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시 에밀렌 소르비트와 솔비탄 에스텔), 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천과 트라가칸트 또는 그의 혼합물과 같은 액체 희석제등의 통상의 희석제를 함유할 수 있다.For parenteral administration, solutions and emulsions must be sterilized and, if necessary, plasma and isotonic solutions. Pharmaceutical compositions that are suspending agents include water, ethyl alcohol, propylene glycol, surfactants (e.g., ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxy ethylene sorbitan and sorbitan esters), microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxy Conventional diluents can be contained, such as saf, bentonite, agar and liquid diluents such as tragacanth or mixtures thereof.

본 발명에 따른 화합물의 모든 약학적 조성물에는 착색제, 보존제, 방향제, 풍미제(박하유와 유우칼리유)와 감미제(삭카린) 등을 함유할 수 있다.All pharmaceutical compositions of the compounds according to the invention may contain colorants, preservatives, fragrances, flavors (mint oil and eucalyptus oil), sweeteners (saccharin) and the like.

약학적 조성물에는 본 발명에. 따른 화합물을 중량비로 0.1내지 99.5%, 바람직하기로는 0.5내지 95%를 함유한다. 본 발명에 따른 화합물의 조성물과 약제에는 역시 다른 약학적 활성화합물을 함유할 수 있으며 본 발명에 따른 화합물 2종을 함께 함유할 수도 있다.Pharmaceutical compositions in the present invention. The compound according to the present invention contains 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight. The compositions and medicaments of the compounds according to the invention may also contain other pharmaceutically active compounds and may also contain two compounds according to the invention.

본 발명에 따른 화합물의 약제의 부형제로는 상기 조성물에서 언급한 것과 유사하다. 이러한 약제에는 액체 희석제로는 분자량 200이하의 용매를 사용한다. 본 발명에 따른 화합물의 약제는 일반적으로 투여에 적합한 모양과 포장을 할 수 있으며 예를들면 정제(로젠지제, 과립포함), 환제, 당의정, 캡슐제, 좌제와 앰플제가 있다. 이러한 제형은 활성성분을서 방출시키게 하는 제제로도 할 수 있다. 캡슐제와 같은 몇몇경우에는 보호용 외피를 씌워 중심부분의 약제를 분리시키게 해준다. .Excipients of the medicaments of the compounds according to the invention are similar to those mentioned in the above compositions. For these agents, solvents having a molecular weight of 200 or less are used as the liquid diluent. The medicaments of the compounds according to the invention may generally be shaped and packaged for administration, for example tablets (including lozenges, granules), pills, dragees, capsules, suppositories and ampoules. Such formulations may also be in formulations which allow the active ingredient to be released. In some cases, such as capsules, a protective sheath can be used to separate the central agent. .

바람직한 본 발명에 따른 화합물의 약제의 일일 투여량은 5mg-10g의 활성성분을 지닌 것이다. 상기언급된 약학적 조성물과 약제의 제조는 예를들어 활성성분을 희석제와 혼합하여 약학적 조성물(예 : 과립)로 하고 그 후에 이 조성물을 약제로 제조(예 : 정제)하는 기지의 방법에 의해 실시한다.Preferred daily doses of the medicaments of the compounds according to the invention have an active ingredient of 5 mg-10 g. The preparation of the above-mentioned pharmaceutical compositions and medicaments may be carried out by known methods, for example, by mixing the active ingredient with a diluent to form a pharmaceutical composition (e.g. granules) and then preparing the composition (e.g. tablets) by the medicament. Conduct.

더우기 본 발명의 화합물은 단독 또는 희석제와 혼합하거나 또는 약제형태로 하여 동물에게 투여하여 인체 또는 동물의 상기 언급된 질병의 예방, 통증제거 및 치료에 사용할 수 있다.Furthermore, the compounds of the present invention can be used alone or in admixture with a diluent or in the form of a medicament to an animal for use in the prevention, pain relief and treatment of the aforementioned diseases of the human body or animal.

이 활성화합물은 경구, 비경구적(예 : 근육내주사, 복강내주사 또는 정맥내주사) 또는 항문에 투여할수 있다. 바람직한 것은 비경구 투여이며 특히 정맥내 주사가 좋다. 그러므로 바람직한 약학적 조성물과 약제를 비경구 투여한다.The active compound can be administered orally, parenterally (eg intramuscular, intraperitoneal or intravenous) or anal. Preferred is parenteral administration, especially intravenous injection. Therefore, the preferred pharmaceutical compositions and medicaments are parenterally administered.

일반반으로 인체에 대한 약물로는 매 24시간당 활성화합물을 총 0.1내지 10.0mg/kg 바람직하기로는 0.5내지 5.0mg/kg을 임의의 투여방법으로 소기의 목적을 달성하기 위해 투여하는 것이 유용하다. 바람직한 1회 투여량은 0.05내지 5.0mg/kg 특히 0.1내자 1.0mg/kg의 활성화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 언급된 용량에는 처치될 대상의 체질과 체중, 병의 성질과 경증, 제제의 성질과 약물투여 방법의 성질, 투여 실시시의 시간과 간격에 따라 변경시키는 것이 필요할 수 있다. 이리하여 몇몇 경우에는 상기 언급된 용량보다 작아도 충분할 경우가 있는 반면 상기 언급된 용량보다 과량이 반드시 필요한 경우도 있다. 활성화합물의 최적 용량과 최적 투여방법은 이 분야의 숙련가가 그의 경험을 기반으로 쉽게 결정지을 수 있는 일이다.In general, as a drug for the human body, it is useful to administer a total of 0.1 to 10.0 mg / kg of active compound every 24 hours, preferably 0.5 to 5.0 mg / kg, to achieve the desired purpose by any administration method. Preferred single doses are preferably administered from 0.05 to 5.0 mg / kg, especially from 0.1 to 1.0 mg / kg of active compound. However, the above-mentioned doses may need to be altered depending on the constitution and weight of the subject to be treated, the nature and mildness of the disease, the nature of the formulation and the method of administering the drug, and the time and interval of administration. Thus, in some cases, even smaller than the above-mentioned doses may be sufficient, while in excess of the above-mentioned doses is necessary. The optimal dosage and optimal method of administration of the active compound can be easily determined by those skilled in the art based on their experience.

다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해 제공하는 것이며 온도는 섭씨에 대한 것이다.The following examples serve to illustrate the invention in more detail and the temperature is in degrees Celsius.

[실시예 1]Example 1

물량 디페닐 메틸 아민과 에피클로로히드린을 이소프로판올 내에서 20℃에서 반응시켜 얻은 27.6g의 3-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-1-클로로프로판(융점:66내지 68℃)과 17.8g의 4-트랜스-프로페닐구아에톨을 2.3g의 나트륨과 100ml 에탄올로 제조한 나트륨 에틸레이트 용액에 가해준다. 혼액을 12시간 동안 오토클레이브내에서 100℃로 가열해 준다.27.6 g of 3-diphenylmethylamino-2-hydroxy-1-chloropropane (melting point: 66-68 ° C.) and 17.8 g obtained by reacting diphenyl methyl amine and epichlorohydrin at 20 ° C. in isopropanol. 4-trans-propenylguaethol is added to a sodium ethylate solution prepared from 2.3 g of sodium and 100 ml ethanol. The mixture is heated to 100 ° C. in an autoclave for 12 hours.

침전된 염화나트륨을 여과해내고 여액에 에텔성 염산을 가해주어 18.9g(수율 41.6%)의 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시 )-2-하이드록시 -3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정, 융점 : 145내지 146°The precipitated sodium chloride was filtered off, and ether filtrate was added to the filtrate to give 18.9 g (41.6% yield) of 1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-di. Obtain phenylmethylaminopropane hydrochloride. Colorless crystal, Melting point: 145 to 146 °

다음 화합물은 실시예 l의 제법에 따라 제조된다.The following compounds are prepared according to the preparation of Example l.

[실시예 2 ]Example 2

16.6g의 2-메톡시-4-n-프로필-페놀과 27.6g의 1-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로프로판으로부터 16.7g(수율37.8%)의 1-(2-메톡시-4-n-프로필-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정, 융점 : 108°내지 110°16.7 g (yield 37.8%) of 1- (2-meth) from 16.6 g of 2-methoxy-4-n-propyl-phenol and 27.6 g of 1-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane Methoxy-4-n-propyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane hydrochloride is obtained. Colorless crystal, Melting point: 108 ° to 110 °

[실시예 3 ]Example 3

16.4g의 오이게놀과 27.6g의 l-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로프로판으로부터 17.1g(수율 38.9%)의 1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시 )-2-하이드록시-3-디페닐 메틸아미노프로판 하이 드로클로라이드를 얻는다. 무색결정, 융점:143°17.1 g (38.9% yield) of 1- (2-methoxy-4-allyl-phenoxy) from 16.4 g of eugenol and 27.6 g of l-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane Obtain 2-hydroxy-3-diphenyl methylaminopropane hydrochloride. Colorless crystal, Melting point: 143 °

[실시예 4 ]Example 4

16.3g의 3,4-디클로로페놀과 27.6g의 1-디페닐 메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로-프로판으로부터 14.1g(수율35%)의 1-(3,4-디클로로-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판을 반응용액을 증발시켜 유리염기상태로 얻는다. 무색결정, 융점:114내지 115°14.1 g (35% yield) of 1- (3,4-dichloro-phenoxy from 16.3 g of 3,4-dichlorophenol and 27.6 g of 1-diphenyl methylamino-2-hydroxy-3-chloro-propane ) -2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane is obtained by evaporating the reaction solution in a free base state. Colorless crystal, Melting point: 114 to 115 °

[실시예 5 ]Example 5

2ml 물을 200ml 메탄올에 용해시킨 18.1g의 9-아미노 플루오렌 용액에 가한 후 실온에서 9.4g의 에피클로로히드린을 적가해준다. 혼액을 철야 교반한 후 40℃ 옥상에서 진공 상태하에서 증발시킨다. 잔사를 100ml의 에탄올에 용해시킨 2.3g의 나트륨과 17.8g의 4-트랜스-프로페닐-구아에톨용액에 가한다. 혼액을 오토클레이브내에서 12시간동안 100℃로 가열해준다. 침전된 염화 나트륨을 여과해내고 여액을 진공 상태에서 반응량으로 증발 농축한다. 냉각시켜 9.8g(수율 23.6%)의 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시 )-2-하이드록시-3-(9-플루오레닐아미노)-프로판을 결정으로 석출시킨다. 융점 119내지 121° 무색결정이다.2 ml of water was added to 18.1 g of 9-amino fluorene solution dissolved in 200 ml of methanol, followed by dropwise addition of 9.4 g of epichlorohydrin at room temperature. The mixture is stirred overnight and then evaporated under vacuum on a 40 ° C. rooftop. The residue was added to 2.3 g of sodium and 17.8 g of 4-trans-propenyl-guetatol solution dissolved in 100 ml of ethanol. The mixture is heated to 100 ° C. for 12 hours in an autoclave. Precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is concentrated by evaporation to reaction volume in vacuo. Cool to precipitate 9.8 g (23.6% yield) of 1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3- (9-fluorenylamino) -propane as crystals Let's do it. Melting point 119-121 ° colorless crystals.

[실시예 6 ]Example 6

27.6g의 1-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로프로판을 75m1의 2N 메탄올성 수산화나트륨용액에 용해시킨다. 용액을 실온에서 1시간 방치한 후 침전된 염화나트륨을 여과해내고 여액을 30℃가 넘지 않는 욕(浴)상에서, 진공 상태에서 증발시킨다. 기름상 잔사를 200ml의 에텔과 50m1의물에 교반하며 분배시킨다. 각층을 분리해내고 에텔층을 2회이상 50ml씩의 물로 세척하고 탄산칼륨으로 탈수시킨다. 진공 상태에서 증발시킨 후(욕온도:30℃) 23.1g의 디페닐메틸아미노메틸-옥시란을 황색 기름상의 물질로서 얻으며 이는 정제하지 않고 조생성물로 그냥 사용한다.17.8g의 4-트랜스-프로페닐구아에톨을 가하고 혼합물을 l00℃로 10시간동안 가열해준다. 그후 반응혼합물을 50ml 이소프로판올에 용해시키고 용액을 에텔성 염산으로 산성화시킨다.27.6 g of 1-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane are dissolved in 75 ml of 2N methanolic sodium hydroxide solution. The solution is left at room temperature for 1 hour, after which the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo on a bath not exceeding 30 ° C. The oily residue is partitioned between 200 ml of ether and 50 ml of water with stirring. Each layer is separated and the ether layer is washed twice with 50 ml of water and dehydrated with potassium carbonate. After evaporation in vacuo (bath temperature: 30 ° C.) 23.1 g of diphenylmethylaminomethyl-oxirane is obtained as a yellow oily substance which is used as crude product without purification. 17.8 g of 4-trans-pro Phenylguaethol is added and the mixture is heated to l00 ° C for 10 hours. The reaction mixture is then dissolved in 50 ml isopropanol and the solution is acidified with etheric hydrochloric acid.

22.4g(수율 49.5%)의 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시 )-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 145-l46° 인 무색 결정이다.22.4 g (49.5% yield) of 1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane hydrochloride is obtained. It is a colorless crystal with a melting point of 145-l46 °.

다음 화합물은 상기와 같은 방법으로 조제되어 진다.The next compound is prepared in the same manner as above.

[실시예 7]Example 7

27.6g의 1-디페닐메틸아미노-2-하이록시-3-클로로프로판과 16.4g의 오이게놀로부터 20.1g(수율45.7%)의 1-(2-메톡시-4-알릴-페녹시)-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻는다. 무색결정, 융점 143°20.1 g (45.7%) of 1- (2-methoxy-4-allyl-phenoxy) from 27.6 g of 1-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane and 16.4 g of eugenol 2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane hydrochloride is obtained. Colorless Crystal, Melting Point 143 °

[실시예 8]Example 8

27.6g의 1-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로프로판과 16.6g의 2-메톡시-4-n-프로필-페놀로부터 23.1g(52.3%)의 1-(2-메톡시-4-n-프로필-페녹시)2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판 하이드로클로라이드를 얻음(실시예 3의 생성물과 동일물임) 무색결정, 융점 108내지 110°23.1 g (52.3%) of 1- (2-methoxy from 27.6 g of 1-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane and 16.6 g of 2-methoxy-4-n-propyl-phenol Obtain 4-n-propyl-phenoxy) 2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane hydrochloride (same as the product of Example 3) colorless crystals, melting point 108 to 110 °

[실시예 9]Example 9

27.6g의 l-디페닐메틸아미노-2-하이드록시-3-클로로프로판과 16.3g의 3,4-디클로로페놀로 부터17.4g(수율 43.2%)의 1-(3,4-디클로로- 페녹시 )-2-하이드록시-3-디페닐메틸아미노프로판을 반응용액을 냉각시켜 유리염기상태의 결정으로 얻는다. 무색결정, 융점 : 114내지 115°17.4 g (yield 43.2%) of 1- (3,4-dichloro-phenoxy) from 27.6 g of l-diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chloropropane and 16.3 g of 3,4-dichlorophenol ) -2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropane is obtained by cooling the reaction solution as crystals in the free base state. Colorless crystal, Melting point: 114 to 115 °

[실시예 10]Example 10

18.1g의 9-아미노플루오렌을 에피클로로히드린과 반응시키고 실시예 5에 기술된 방법에 따라 1-(9-플루오레닐아미노)-2-하이드록시-3-클로로프로판을 얻고 이로부터 정제하지 않고 실시예 6 에 기술된방법에 따라 메탄올성 수산화나트륨용액으로 9-(플루오레닐아미노메틸)-옥시란을 얻는다. 이 화합물과 17.8g의 4-트랜스-프로페닐구아에톨을 반응시켜 16.1g(38.7%)의 1-(2-에톡시-5-트랜스-프로페닐-페녹시 )-2-하이드록시-3-(9-플루오로레닐아미노)-프로판을 반응용액을 냉각하여 유리염기 상태의 결정으로 석출시켜 얻는다. 무색결정, 융점 119내지 : 121°18.1 g of 9-aminofluorene was reacted with epichlorohydrin to obtain and purify 1- (9-fluorenylamino) -2-hydroxy-3-chloropropane according to the method described in Example 5. 9- (fluorenylaminomethyl) -oxirane is obtained as methanolic sodium hydroxide solution according to the method described in Example 6. 16.1 g (38.7%) of 1- (2-ethoxy-5-trans-propenyl-phenoxy) -2-hydroxy-3 was reacted with 17.8 g of 4-trans-propenylguaethol. -(9-Fluorenylamino) -propane is obtained by cooling the reaction solution to precipitate free crystals. Colorless crystal, Melting point 119 to 121 °

Claims (1)

다음 구조식(Ⅲ)의 디치환페놀을 다음 구조식(Ⅳ) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I) 화합물 및 그 염을 제조하는 방법.A process for preparing the following compound of formula (I) and salts thereof by reacting the di-substituted phenol of formula (III) with the compound of formula (IV).

상기 구조식에서In the above structural formula R파 R'은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알콕시, 카브알콕시 또는 염소이고R waves R 'are each independently alkyl, alkenyl, alkoxy, carboalkoxy or chlorine R"는 디페닐메틸 또는 플루오레닐기이고R "is a diphenylmethyl or fluorenyl group Y는 하이드록실 그룹이고Y is a hydroxyl group Z는 반응성이 큰 에스텔화된 하이드록실 그룹이거나 또는 Y와 Z가 함께 결합하여 에폭시 그룹을 형성한다.Z is a highly reactive esterified hydroxyl group or Y and Z combine together to form an epoxy group.

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