KR790001909B1

KR790001909B1 - 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판의 제조방법

Info

Publication number: KR790001909B1
Application number: KR7401644A
Authority: KR
Inventors: 퀘페 헤르베르트; 쿰머 베르너; 슈테레 헬무트; 무아체빅 고이코
Original assignee: 후라우 지세라 벨맨한스-후우고 휴우부니트; 씨이 에이취 베에링가 조온
Priority date: 1974-02-26
Filing date: 1974-02-26
Publication date: 1979-12-28

Abstract

내용 없음.

Description

1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판의 제조방법

본 발명은 약제의 활성성분으로 사용되는 신규의 치환된 라세미형 또는 광학활성의 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐아미노프로판과 그의 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 신규화합물은 다음 구조식(1)로 표시된다.

위식에서

R₁은 수소 또는 할로겐원자, 니트로기 C₁-C₅의 알킬기, C₁-C₄의 알콕시기, C₂-C₅의 알케닐 또는 알키닐기, 저급알킬(또는 디알킬) 아미노기, 저급알콜시알킬기 또는 저급알킬(또는 디알킬) 아미노기, -(CH₂)x-CN, -(CH₂)x-NH₂또는 -(CH₂)x-OH기(X는 0 또는 1-3의 정수), -COOH, -COOR₆기(R₆는 C₁-C₄의 알킬기), C₃-C₆의 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기, 저급지방족, 치환족 또는 방향족아실, 아실옥시 또는 아실아미노기, C₃-C₇의 사이클로알킬기, -Q-CO-NHR₇R₈기(Q는 단결합, 산소원자, NH-, CH₂- 또는 CH₂-NH-기이고, R₇와 R₈은 수소, 저급알킬 또는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노기와 같은 헤테로사이클기를 나타낸다) 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노 또는 카복실기로 치환된 아릴 또는 아릴옥시(바람직하게는 페닐 또는 페녹시)기를 나타내고, R₂는 수소 또는 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬 또는 알콕시기, C₂-C₄의 아실 또는 알케닐기, 시아노, 아미노 또는 니트로기 또는 R₁과 함께 3, 4-메틸렌디옥시기를 나타내고, R₃은 수소 또는 할로겐원자 C₁-C₄의 알킬 또는 알콕시기, 또는 R₂와 함께 0위치에서의 유리원자가의 결합으로 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)_n-를 나타내고, R₄는 수소 또는 C₁-C₃의 알킬기를 나타내며, R₅는 C₁-C₃의 알킬기, 또는 R₄와 함께 -(CH₂)_P-(P는 4-6의 정수)기를 나타낸다.

R₁이 저급 지방족 아실기인 경우에는, 예를들면 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴 또는 이소부티릴기를 나타낸다. R₁이 치환족 아실기인 경우에는 예를들면 페닐기에서 하나 또는 그 이상의 할로겐원자, 알킬기, 니트로, 시아노 또는 카복실기로 임의로 치환된 펜아세틸기를 나타내고, R₁이 방향족 아실기인 경우에는, 예를들면 하나 또는 그 이상의 할로겐, 저급 알킬, 니트로, 시아노 또는 카복실기로 임의로 치환된 벤조일기를 나타낸다. R₁이 아실옥시 또는 아실아미노기인 경우의 아실기는 위에서 개별적으로 정의한 아실기와 마찬가지 의미를 갖는다.

본 발명의 신규 화합물은 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 구조식 (Ⅲ)의 아민과 함께 반응시켜 제조한다.

위식에서

R₁-R₃는 상기한 것과 같고,

Z는

또는 -CHOH-CH₂-Hal (Hal은 할로겐)기를 나타낸다.

위식에서

R₄와 R₅는 상기한 것과 같다.

출발물질인 구조식 (Ⅱ)의 에폭사이드는 구조식 (Ⅹ)의 상응하는 페놀 또는 페놀레이트를 반응시켜 얻을 수 있다.

위식에서

R₁-R₃는 상기한 것과 같고,

Kt는 수소 또는 양이온(예, 알카리금속 양이온)을 나타낸다.

에폭사이드는 또다른 출발물질의 제조에 사용될 수도 있는데, 예를들면 구조식(Ⅱ)의 할로겐히드린은 에폭사이드를 상응하는 할로겐화수소와 함께 반응시켜 제조할 수 있다.

구조식(Ⅲ)의 아민은 공지되어 있으면서 가장 통상적인 제품이다.

본 발명의 화합물은 CHOH기에 비대칭 탄소원자를 포함하기 때문에 라세메이트 및 광학적 대칭체의 형태로 존재한다.

광학적 대칭체는 라세메이트를 디벤조일-(또는 디-P-톨루일-) D-주석산 및 D-3-브로모캄포-8-설폰산과 같은 통상적 보조산으로 분할하여 얻을 수도 있다.

본 발명의 구조식(1)의 1-페녹시-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판은 통상적 방법에 의해 그의 생리학적으로 온화한 산부가 염으로 전환 될 수 있다. 적당한 산의 예로는 염산, 브로화수소산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 초산, 수산, 젖산, 주석산 또는 8-클로로테오필린이 있다.

구조식(1)의 화합물 및 그의 생리학적으로 온화한 산부 가염은 모르모트에 대한 동물시험에서 가치있는 치료적 성질, 특히 아드레날린 분해성을 나타내며, 따라서 인간 의학에서 관상 질병의 치료 및 예방과 심장부정맥증, 특히 빈박증의 치료에 사용될 수 있다. 이 화합물의 혈압 강하성도 역시 치료 의학상으로 흥미가 있다. 예를들면 통상적 제품인 1-(1-나프틸옥시)-2-하이드록시-3-이소프로필아미노포로판(프로프란올롤)과 같은 공지된 β-수용체 차단항체와 비교할 때, 본 화합물은 상기와 같은 작용을 가지면서도 훨씬 독성이 작다는 이점을 갖는다.

구조식(1)의 화합물 중에서 R₄와 R₅가 각각 메틸기인 화합물(치환된 1-페녹시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-프로파놀)이 특히 가치있다는 것이 증명되었다.

R₁중에서 바람직한 것은 알케닐(예 : 알릴), 알키닐(예 : 에티닐, 프로피닐), 알케닐옥시(예 : 알릴옥시), 알키닐옥시(예 : 프로파길옥시)기와 같은 불포화 치환기 또는 시아노기이며, 특히 이들이 프로파놀아민 측쇄에 대해 2-위치에 있을때 바람직하다. 이 경우에 R₂는 수소, 또는 저급알킬기인 것이 바람직하고(프로파놀아민 측쇄에 대해 5-위치인 것이 바람직함)R₃는 수소를 나타낸다. 둘째로 바람직한군은 R₁이 하이드록시알킬, 특히 하이드록시메틸기 : 또는 아미노 또는 아실아미노, 특히 아세틸아미노기이고 : R₂와 R₃가 첫째 경우에는 수소이고, 둘째 경우에는 수소 또는 할로겐 또는 저급알킬기인 구조식(1)의 화합물로 이루어진다. 중요한 화합물은 특히, 1-(2-시아노-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로파놀, 1-(2-에티닐페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-프로파놀, 1-(2-알릴페녹시) -3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로파놀, 1-(3, 5-디브로모-4-아미노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로파놀 및 1-(2-하이드록시메틸페녹시)-2-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로파놀, 1-(3-클로로-페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로파놀 및 1-(4-아세트아미도페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2-)-2-프로파놀과 그의 생리학적으로 근화한 산부 가염이다.

본 발명 화합물의 1회 복용량은 1-300mg, 바람직하게는 5-100mg(경구적 투여) 및 1-20mg(비경구적 투여)이다.

본 발명의 활성성분은 통상적 방법에 의해 정제, 피복정제, 용액, 유탁액, 분말, 캡슐과 같은 통상적 생약 투여형태 또는 지속된 이완 형태로 조합될 수 있다.

상응하는 정제는 활성성분을 공지된 부형제, 예를들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토오즈와 같은 불활성희석제, 옥수수전분 또는 알긴산과 같은 팽화제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 소테아르산마그네슘 또는 활석과 같은 윤활제 및 또는 카복스폴리메틸렌, 카복스플리메틸렌, 카복스메틸셀루로오즈, 셀루로오즈 아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 지속적 이완을 얻기위한 시약과 함께 혼합하여 제조한다.

정제는 또한 여러개의 층으로 구성되기도 한다. 피복정제는 정제와 유사하게 제조된 심부를 폴리비닐피롤리돈 또는 셀락, 아라비아검, 활석, 이산화티탄 또는 설탕과 같이 정제피복으로서 통상적으로 사용되는 물질로 피복시켜 제조한다. 지속적 이완을 얻거나 또는 보조화를 피하기 위해 심부를 역시 수개의 층으로 구성한다. 또한, 지속적 이완을 얻기위한 정제피복도 역시 수개의 층으로 구성할 수 있으며 정제에서와 같은 부형제를 사용한다.

본 발명에 의한 활성성분 또는 활성성분 조합물의 쥬스는 또한 삭카린, 사이클라메이트 글리세린 또는 설탕과 같은 감미제, 및 예를들면 향료(바닐린 또는 오렌지추출물)와 같은 맛을 증진시키는 물질을 포함하기로 한다. 뿐만아니라 이들은 소디움 카복시메틸셀루로오즈와 같은 현탁 보조제 또는 비후제, 지방알콜과 산화에틸렌의 축합생성물과 같은 습윤제, 또는 p-하이드록시 벤조산염과 같은 보호물질도 포함한다.

주사용액은 예를들면 p-하이드록시 벤조산염과 같은 보존제, 또는 콤플렉손과 같은 안정제를 첨가하는 통상적 방법에 의해 제조하여 주사병 또는 앰플에 채운다.

활성성분 또는 활성성분 조합물을 포함하는 캡슐은 예를들면 활성성분을 락토오즈 또는 소르비톨과 같은 불활성담체와 함께 혼합한 다음 이것을 젤라틴 캡슐에 채워 제조한다.

적당한 좌약은 활성성분 조합물을 중성지방 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체와 같은 통상적 담체와 함께 혼합하여 제조한다.

본 발명의 화합물은 또한 예를들면 관상확장제, 교감신경흥분제, 심장 글리코시드 또는 안정제와 같은 약리적으로 활성인 물질과 함께 조합하기에 적당하다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이 실시예에 국한 되지는 않는다.

[실시예 1]

1-α-나프톡시-3-(3-에틸펜티닐-4-아미노-3)-2-포로파놀하이드로클로라이드

1-α-나프톡시-2, 3-에폭시프로판 10g(0.05몰)을 에타놀 80ml에 용해시키고, 3-에틸펜틴-4-아민-35.55g(0.05몰)을 가한 다음 비점온도에서 2시간동안 환류했다.

냉각시킨 후 용매를 증류제거하고, 잔류물을 에텔에 녹인다음 알콜성 염산으로 산성화 했다. 결정화된 화합물을 분리하여 아세토니트릴과 에타놀의 혼합물로 부터 재결정했다.

수율 : 9.5g

융점 : 195-196℃

[실시예 2]

1-m-톨릴옥시-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로파놀하이드로클로라이드

1-m-톨릴옥시-2, 3-에폭시프로판 8.2g(0.05몰)을 에타놀 90ml에 용해시키고, 여기에 2-메틸부틴-3-아미노-26.25g(0.075몰)을 가한 다음 2시간 동안 환류했다. 용매를 증류 제거한후 잔류물을 석유 에텔첨가하에 에틸아세테이트로부터 재결정했다. 결정성 염기를 아세토니트릴에 용해시키고 알콜성 염산을 가한다음 에텔을 더 첨가하였다. 결정화가 시작되었다. 무색결정 6.5g을 얻었으며, 이것은 크로마토그라피적으로 순수했다.

융점 : 139-141℃

[실시예 3]

1-(2-알릴페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로파놀옥살레이트

1-(2-알릴페녹시)-2, 3-에폭시프로판 9.5g(0.05몰)을 메타놀 60ml에 용해시킨 다음, 여기에 2-메필부틴-3-아미노-2-를 가하고 이 용액을 3시간동안 환류했다. 용매를 증류 제거한 후, 염기성 잔류물을 아세톤에 용해시키고 여기에 옥살산 6g을 가했다. 침전된 결정성 옥살레이트를 아세톤으로부터 다시한번 재결정했다.

수율 : 4.7g

융점 : 144-146℃

[실시예 4]

1-(2-시아노페녹시)-3-(2-메틸부티닐-3-아미노-2)-2-프로파놀 하이드로클로라이드

1-(2-시아노페녹시)-2, 3-에폭시프로판 17.5g(0.1몰)을 에타놀 130ml를 용해시키고, 여기에 2-메틸부틴-3-아미노-2 16.6g(0.2몰)을 가한 후 이 용액을 2시간동안 환류했다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 염산으로 산성화 한다음 진탕시켰다. 불용성 입자를 흡인 여과한 후, 여과액을 수산화나트륨으로 알카리성으로 조절하고, 침전된 염기를 클로로포름에 용해시킨 후 유기층을 분리하여 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과한 후 클로로포름을 증류제거하고, 잔류물을 석유에텔첨가하에 에틸아세테이트로부터 재결정했다. 염기를 아세토니트릴에 용해시킨 후 알콜성 염산으로 산성화했다.

하이드로크로라이드가 무색으로 결정화 되었다.

수율 : 13.9g(박층 크로마토그라피에서 균일한 물질임)

융점 : 169-171℃

[실시예 5]

1-(2-시아노페녹시)-3-(1-에티닐사이클로헥실아미노)-2-프로파놀하이드로클로라이드

1-에티닐사이클로헥실아민 9g(0.05몰)을 1-(2-시아노페녹시)-2, 3-에폭시프로판 8.7g(0.05몰)과 함께 에타놀 100ml내에 용해시킨후 2시간동안 환류했다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 에틸아세테이트내에 용해시키고 붉은 염산으로 진탕 시켰다. 수성층을 수산화나트륨으로 알카리성으로 조정하고, 침전된 염기를 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후, 여과하고 용매를 증류제거했다. 잔류물을 리그로인이 첨가된 에틸아세테이트로부터 재결정했다. 무색 결정성 염기를 알콜에 용해시키고 알콜성염산을 가한다음 이것을 에텔내에 적가시켜 하이드로클로라이드를 결정화시켰다. 분리한 후 염을 에텔 첨가하에 에타놀로부터 다시 한번 재결정했다.

수율 : 6.4g

융점 : 176-177℃

실시예 1-5와 유사하게, 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 전기한 방법에 따라, 예를들면 구조식(Ⅱ)의 상응하게 치환된 1-페녹시-2, 3-에 폭시프로판을 에타놀내에서 구조식(Ⅲ)의 상응하는 아민과 함께 반응시켜 제조했다.

Claims

구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 아민과 함께 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 1-아릴옥시-2-하이드록시-3-알키닐 아미노프로판을 제조하는 방법

위식에서,

R₁은 수소 또는 할로겐원자, 니트로기, C₁-C₅의 알킬기, C₁-C|₄의 알콕시기, C₂-C₅의 알케닐 또는 알키닐기, 저급알킬(또는 디알킬-)아미노기, 저급알콕시알킬기 또는 저급알킬(또는 디알킬-)아미노기, -(CH₂)x-CN-(CH₂)x-NH₂또는 -(CH|₂)x-OH기(X는 0 또는 1-3의 정수), -COOH, -COOR₆기(R₆는 C₁-C₄의 알킬기), C₃-C₆의 알케닐옥시 또는 알키닐옥시기, 저급지방족, 지환족 또는 향방족아실, 아실옥시 또는 아실아미노기, C₃-C₇의 사이클로알킬기, -Q-CO-NHR₇R₈기(Q는 단결합, 산소원자, NH-CH₂- 또는 CH₂-NH-기이고, R₇와 R₈는 수소, 저급알킬 또는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 또는 모르폴리노기와 같은 헤테로사이클기를 나타낸다).

또는 임의로 할로겐, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노 또는 카복실기로 치환된 아릴 또는 아릴옥시(바람직하게는 페닐 또는 페녹시)기를 나타내고, R₂는 수소 또는 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬 또는 알콕시기, C₂-C₄의 아실 또는 알케닐기, 시아노, 아미노 또는 니트로기, 또는 R₁과 함께 3, 4-메틸렌디옥시기를 나타내고, R₃는 수소 또는 할로겐원자, C₁-C₄의 알킬 또는 알콕시기, 또는 R₂와 함께 0위치에서의 유리원자가와의 결합으로 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH₂)_n-를 나타내고, R는 수소 또는 C₁-C₃의 알킬기를 나타내며, R₅는 C₁-C₃의 알킬기, 또는 R₄과 함께 -(CH|₂)_P-(P는 4-6의 정수)기를 나타내고, Z는
또는 -CHOH-CH₂-Hal(Hal은 할로겐)기를 나타낸다.