KR790001324B1 - 1, 2, 3, 4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체의 제조법

본 발명은 평활근 이완작용을 하는 다음 구조식(I)의 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서

R₁및 R₂는 각각 소수 또는 저급알킬이고,

R₃는 저급 알케닐옥시, 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일 및 모노- 또는 디치환된 설파모일기로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이고,

R₄및 R₅는 각각 하이드록시 또는 보호된 하이드록시이고 X는 -O- 또는 -S-이다.

본 명세서에서 알킬이나 알케닐 같은 알칸이나 알켄에 붙어있는 "저급"이란 용어는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 기를 말한다.

저급알킬의 적합한 예로는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 것으로써 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등이 있으며 바람직하게는 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 좋으며, 탄소원자 1내지 2개를 갖는 것이 특히 좋다.

저급알케닐옥시의 적합한 예로는 탄소원자 2내지 6개를 갖는 것으로서 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 1-이소프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시등이 있으며, 바람직하게는 탄소원자 2내지 4개를 갖는 것이 좋다.

저급알킬티오의 적합한 예로는 탄소원자 1-6개를 갖는 것으로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 있으며, 바람직하게는 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 특히 좋다.

모노-또는 디치환된 설파모일의 적합한 예로는 모노-또는 디(저급)알킬설파모일(메틸설파모일, 에틸설파모일, 디메틸설파모일 또는 디메틸설파모일) 등이다.

복소환기는 적어도 한개의 산소, 유황, 질소등의 복소원자를 갖는 지방족 또는 방향족, 포화 또는 불포화 모노-또는 다환의 복소환기이다. 복소환기의 적합한 예로는 유황원자를 함유하는 불포화 3-내지 8각 단일복소환/유황원자를 함유하는 불포화축합-복소환(예, 벤조티에닐), 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 푸릴, 피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐), 산소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐), 산소원자를 함유하는 불포화축합 복소환(예, 이소벤조푸라닐, 크로메닐 또는 크산테닐), 1내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 2H-피롤일, 3H-피롤일, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 디아졸일, 트리아졸일 또는 테트라졸일), 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜 또는 피페라지닐), 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합복소환(예, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 벤조트리아졸일, 또는 벤즈이미다졸일), 1내지 3개의 질소원자 및 1개의 산소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 옥사졸일, 이소옥사졸일 또는 옥사디아졸일), 1내지 2개의 산소원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 포화 3각 내지 8각 단일 복소환(예, 시드노닐), 한개의 산소원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합 복소환(예, 벤즈옥사졸일 또는 벤즈옥사디아졸일), 한개의 유황원자 및 1내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3각 내지 8각 단일복소환(예, 티아졸일, 이소티아졸일 또는 티아디아졸일), 한개의 유황원자 및 1내지 2개의 질소원자를 함유하는 불포화 축합복소환(예, 벤조티아졸일 또는 벤조티아디아졸일), 등이며, 전술한 복소환기는 복소환의 적당한 위치에 1개 또는 그 이상의 적당한 치환기를 가져도 좋으며 이들 치환기들은 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 또는 헥실), 저급알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오), 아릴(예, 페닐, 톨일 또는 크실일), 옥소등이 있다.

"보호된 하이드록시"에서 하이드록시기를 보호하는 적당한 기로는 공지의 보호기로서 아실(예, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 4-(4-메톡시페닐아조)벤질옥시-카보닐, t-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2-피리딜메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 3-요도프로폭시카보닐, 2-풀푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸-옥시카보닐, 1-사이클로프로필에톡시카보닐, 8-퀴놀일옥시카보닐, 메탄설포닐, 벤젠설포닐, P-톨루엔설포닐, 포밀, 아세틸, 벤조일, 톨루오일, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸 또는 페녹시아세틸), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필), 알릴, 아릴, (예, 페닐, 톨일, 크실일, 또는 나프틸), 아르(저급)알킬(예, 벤질, 펜에틸 또는 토리틸), 테트라하이드로피리닐, 메톡시메틸, 2-니트로페닐티오, 2,4-디니트로페닐티오 등이며 R₄및 R₅가 함께 저급알킬렌-디옥시(예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시)를 형성하는 경우도 포함한다.

본 발명에 따라 구조식(Ⅰ)의 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 유도체 뿐만아니라 구조식(A)의 화합물도 제조한다.

여기서, R₁, R₂및 X는 전술한 바와 같으며,

R₃ ^a는 하이드록시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-치환아미노, 아릴, 아릴옥시로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기이다.

본 발명에 따른 구조식(I) 화합물은 다음과 같이 제조한다 :

다음 구조식(Ⅸ)의 이소퀴놀린환의 6및/또는 7위치에 있는 각 하이드록시기상의 보호기를 제거한다.

각 하이드록시기상의 보호기를 제거하는 방법은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

여기서, R₃'는 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일, 모노-또는 디치환된 설파모일로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이고,

R₁,R₂및 X는 전술한 바와 같으며, R₆및 R₇중 하나는 하이드록시의 보호기이고 다른 하나는 수소 또는 하이드록시의 보호기임.

본 방법에서, 화합물(Ⅸ)이나 그들의 염을 반응시켜 하이드록시의 보호기를 제거하여 화합물(I")을 얻는다.

화합물(Ⅸ)의 적당한 염들은 전술한 폐환 반응에서의 화합물(Ⅱ)의 예와 같다.

R₆및 R₇에 대한 하이드록시의 적합한 보호기들은 전술한 R₄및 R₅에 대한 "보호된 하이드록시"의 예와 같다.

보호기의 제거반응은 화합물(Ⅸ)이나 그들의 염을 가수분해하거나 촉매 환원하여 수행한다. 그러나, 보호기를 제거하는 반응조건은 보호기의 종류에 따라 달라진다. 보호기가 벤질, 벤질옥시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 트리틸, 메톡시메틸, 치환된 페닐 티오같은 기일때 보호기들은 가수분해하여 제거할 수 있으며 화합물(Ⅸ)이나 그들의 염을 불화 수소산, 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 같은 산 존재하에서 물로 처리하여 수행된다. 가수분해는 또한 친수성 유기용매같은 용매내에서 수행할 수 있다. 보호기가 벤질옥시카보닐, 치환된 벤질옥시카보닐, 2-피리딜메톡시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 벤질, 트리틸기일때, 보호기들은 파라듐 카본같은 촉매 존재하에서 촉매 환원하여 제거할 수 있다. 보호기가 트리플루오로 아세틸기일때, 그들은 화합물(Ⅸ)이나 그들의 염을 탄산수소나트륨 수용액과같은 수용성 알카리 용액으로 처리함으로써 쉽게 제거할 수 있다. 하이드록시기상의 보호기를 제거하며 위하여 다른 방법도 사용할 수 있다. 하이드록시기상의 저급알킬 보호기를 제거하는 반응은 다음과 같이 나타낼 수 있 다.

여기서 R₁, R₂및 X는 전술한 바와같으며 R₃"는 하이드록시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 메르캅토, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-치환된 아미노, 저급알킬티오, 저급알콕시, 저급알케닐옥시, 아릴, 아릴옥시 아실옥시, 아르(저급)알킬옥시, 설파모일, 모노-또는 디-치환된 설파모일, 및 저급알킬렌 디옥시로 이루어진 기로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기, 또는 복소환기이며 R₃'"는 하이드록시, 할로겐, 할로(저급)알킬, 메르캅토, 니트로, 아미노, 모노-또는 디-치환된 아미노, 저급알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 설파모일 및 모노-또는 디-치환된 설파모일기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐기 또는 복소환기이고 R₆' 및 R₇'중 하나는 저급알킬이고 다른 하나는 수소 또는 저급알킬이거나 또는 R₆' 및 R₇'가 함께 저급알킬렌기를 이룬다.

이렇게하여, 화합물(Ⅹ)이나 그들의 염의 저급알콕시를 하이드록시기로 전환시켜 화합물(I")를 얻는다.

화합물(Ⅹ)의 적당한 염들은 폐환반응시 화합물(Ⅱ)의 예들과 같다.

"저급알킬", "저급알킬티오", "저급알케닐옥시", "모노-또는 디치환된 설파모일" 및 "복소환기"는 전술한 예와 같다.

"할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요-드이다. 할로(저급알킬)의 적합한 예는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 것으로서, 클로로메틸, 플루오로에틸, 클로로프로필, 브로모프로필, 요-드부틸, 클로로펜틸, 브로모클로로에틸, 디클로로메틸, 디클로로에틸, 디브로모메틸, 디브로모에틸, 디플루오로메틸, 디클로로프로필, 디클로로부틸, 디브로모프로필, 디플루오로프로필, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리플로로에틸, 트리브로모에틸 등이며 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 좋고 1내지 2개를 갖는 것이 특히 좋다.

모노-또는 디-치환된 아미노기의 적합한 예로는, 모노-또는 디(저급)알킬 아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 또는 디프로필아미노), 아실아미노(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소프로피오닐아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 또는 디프로필아미노), 아실아미노(예, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 이소프로피오닐아미노, 벤조일아미노, 톨루오일아미노, 벤젠카보닐아미노, P-클로로벤조일아미노, 0-니트로벤조일아미노, 또는 m-메톡시벤조일아미노), 아릴아미노, (예, 페닐아미노, 0-니트로페닐아미노 m-니트로페닐아미노, 또는 P-니트로페닐아미노), 아르(저급)알킬아미노(예, 벤질아미노, 또는 P-브로모벤질아미노), 및 알칸 또는 벤젠설포닐아미노(예, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 벤젠설포닐아미노, 톨루엔설포닐아미노, P-메톡시벤젠설포닐아미노)등이다.

저급알콕시의 적합한 예로는 탄소원자 1내지 6개를 갖는 것으로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥실옥시등이며 탄소원자 1내지 4개를 갖는 것이 좋고, 탄소원자 1내지 2개를 갖는 것이 특히 좋다. 아릴의 적합한 예로는 페닐, 톨일, 크실릴기등이다 아릴옥시의 적합한 예로는 페녹시, 톨일옥시, 크실일메틸옥시이다.

저급 알킬렌디옥시의 적합한 예로는 C₁-C₃저급 알킬렌디옥시기로서 메틸렌디옥시, 디메틸메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시기등으로, 아릴, 아릴옥시 또는 아르(저급)알킬옥시의 벤젠환은 할로겐(예, 불소, 염소 또는 브롬), 니트로, 저급알콕시(예, 메톡시 또는 에톡시)등과 같이 반응에 나쁜 영향을 미치지 않는 치환기 들을 지닐 수도 있다.

화합물(Ⅹ)의 R₆' 및/또는 R₇'의 알콕시를 하이드록시로 전환시키기 위하여 알콕시를 하이드록시기로 전환시키는 모든 방법을 수행할 수 있다.

이 방법에는 산(예, 염산이나 브롬화수소산)보론트리할라이드(예, 보론트리클로라이드 또는 보론트리브로마이드), 염화알미늄, 피리딘 하이드로 클로라이드, 요드화리튬, 리튬 t-부틸 설파이드 및 그들의 혼합물을 사용하는 방법들이 포함되며, 본 반응에서 그들의 액체형태를 사용할때 반응은 용매없이도 진행될 수 있다. 보통 염화메틸렌을 용매로서 사용하나, 반응에 나쁜 영향을 미치지않는 다른 용매도 사용할 수 있다.

반응온도는 특히 제한되지 않으며 시약, 용매종류에 따라 적당히 선택된다.

전환반응이 일어날때 R₃"인 페닐기상의 치환기의 일부도 역시 제거된다.

화합물(Ⅹ)을 제거반응시켜 화합물(I"')을 만들때 화합물(Ⅹ)제조시 값이 싸고도 상업적으로 가치가 있는 원료인 출발물질 즉 바닐린같은 것을 사용하여 더 경제적으로 화합물(I"')을 제조할 수 있다. 제거반응에서 사용되는 출발물질 가운데 화합물(Ⅸ) 및 화합물(Ⅹ)의 일부는 신규이며, 화합물(Ⅹ)의 다른 일부는 콜렉션오브 체코슬로바키인 케미칼 코뮤니케이션, Vol. 32(1967)에 따라 제조할 수 있는 것이다. 새로운 출발물질들은 화합물(Ⅳ)과 같은 대응하는 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

전술한 방법에 따라 제조한 화합물(I) 및 (A)를 필요에 따라 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산)이나 유기산(예, 아세트산, 타타르산이나 피크르산)과의 약학적으로 무독한 염으로 전환시켜도 좋다.

본 발명에 따른 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 평활근 특히 혈관- 및 내장의 평활근에 대한 이완작용을 가지고 있다.

따라서, 이들은 혈관확장작용, 장수축, 억제작용, 방광수축억제 작용을 나타내므로 혈관확장제, 장수축억제 및 방광수축억제제로서 사용된다. 그러나 기관지확장 작용은 거의없다. 그러므로, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 약학적으로 가능한 그들의 염들은 내장기관의 경련적인 장해, 즉 결장장해, 만성 담낭염들에 대한 치료제로써 될 수 있다. 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염들은 약학적인 담체와 함께, 또는 단일투여 형으로 투여하여 동물의 평활근을 이완시킬 수 있다.

이들은 경구 또는 비경구투여에 적합한 약학적인 유기 또는 무기성 담체와 혼합하여 투여되며 경구투여시는 정제, 캅셀제 또는 현탁액, 액제, 유제같은 액체형으로 사용한다. 정제를 만들때 결합제 및 붕해제를 사용할 수도 있다. 이들 결합제로서는 포도당, 유당, 아라비아고무, 젤라틴, 만니톨, 죽상전분, 3규산 마그네슘 및 탈크를 들수 있다. 붕해제로서는 옥수수전분, 케라틴, 콜로이드상실리카 및 감자전분을 들수 있다. 액체로서 투여시는 액체 담체를 사용할 수도 있다.

사람에 대한 화합물(I)및 약학적으로 무독한 그들의 염의 단일용량이나 치료효과가 있는 양은 0.01mg 내지 100mg의 넓은 범위이다. 경구투여시는 단일투여당 1mg내지 100mg을 사용하는 것이 바람직하다. 동물의 경우 0.1내지 10mg의 양을 하루 3회 경구투여하는 것이좋다. 물론, 사용되는 특정한 용량은 환자의 연령, 원하는 치료효과의 정도에 따라 여러가지로 변화될 수 있다. 본 신규화합물의 단일투여형은 총조성물 중량의 0.5내지 99.5%를 함유하며 나머지는 약학적인 담체들이다. 이들 약학적인 담체란 치료력이 없는 물질이며 충진제, 희석제, 결합제, 활탁제, 붕해제 및 용매들을 포함한다. 물론, 신규의 물질 그 자체를 약학적인 담체없이 투여할수도 있다. 또한 신규의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(I) 및 약학적으로 무독한 그들의 염은 평활근 특히 혈관 및 내장평활근의 이완제로서 사용되는 다른 제제와 혼합하여 투여할 수 있다.

다음 실시예에서 본 발명을 상세히 논의하겠다.

[실시예 1]

(A) 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-6,7-디벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(300mg)과 99% 에탄올(3ml) 농염산(3ml)의 혼합물을 3시간 환류시킨다. 용매를 증류하여 제거하고 잔유물에 에탄올을 가하여 감압하에서 농축건조 시킨다음 아세톤을 가하여 잔유물을 결정화시킨다. 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정시키면 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(220mg)이 얻어진다.

융점 : 215내지 216℃ (분해)

B) 무수 메틸렌클로라이드(5ml)내 보론트리브로마이드(2.4g) 용액을 -60℃에서 무수 메틸렌클로라이드(10ml)내 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-6,7-디메 톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(0.5g)용액에 적가한다. 반응온도를 실온으로 하룻밤에 걸쳐 상승시키고, 얼음으로 냉각시키면서 메탄올(5ml)을 반응혼합물내에 가한다. 이 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔유오일을 에탄올로 처리하여 결정화시킨후 결정을 여과하여 모은다. 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬화수소산염(0.25g)이 얻어진다. 통상의 방법으로 결정을 이들의 염산염으로 전환시킨후 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정시키면 무색 결정인 1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염이 얻어진다.

융점 : 215내지 216℃ (분해)

C) 상기 실시예와 유사한 공정으로 다음의 화합물을 제조한다.

(1) 1-(2-피리미디닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 204내지 205℃ (분해)

(2) 1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 229내지 231℃ (분해)

(3) 1-(2-티에닐)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 177내지 178℃

(4) 1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 199내지 201℃ (분해)

(5) 1-(4-피리디닐)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 250내지 255℃ (분해)

(6) 1-(1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 252℃ (분해)

(7) 1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 234℃ (분해)

(8) 1-(2-벤졸티아졸)티오메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 170내지 172℃

(9) 1-(2-옥소테트라하이드로푸란-3-일)티오메틸)-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 236내지 239℃ (분해)

(10) 1-(4-메틸티오페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 70℃ (분해)

(11) 1-(4-설파모일페녹시)메틸-6,7-디하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염

융점 : 270℃ (분해)

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅸ)의 화합물의 하이드록시 보호그룹을 제거반응시켜 다음 구조식(Ⅰ")의 화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법

   

   상기 구조식에서

   R₁및 R₂은 수소 또는 저급알킬이고,

   R₃'는 메르캅토, 저급알킬티오, 설파모일, 모노-또는 디치환된 설파모일로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐, 또는 복소환기이고,

   R₆및 R₇중의 하나는 하이드록시보호그룹이고 다른 하나도 수소 또는 하이드록시 보호그룹이며,

   X는 -O- 또는 -S-이다.