KR790000858B1 - 옥소벤조티아진 디옥사이드의 카복사미드의 제조방법 - Google Patents

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Description

옥소벤조티아진 디옥사이드의 카복사미드의 제조방법

본 발명은 코티코스테로이드에 부작용이 없는 항염증제로서 유용한 벤조티아진 데옥사이드류의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 말하면 N-치환-3,4-디하이드로-2-치환-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류 및 N-치환-3,4-디하이드로-2-치환-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복사미드-1,1-디옥사미드(단 N-치환이라함은 복소환기를 말함)의 개량된 제조방법에 관한 것이다.

선행기술에 의하면, N-치환-벤조티아진-카복사미드류의 함성방법은 두가지가 있다. 그 첫째 방법은 N-치환체가 복소환기가 아닌 경우로서 하기 일반식(I) 또는 (II)로 표시되는 화합물과 R'NCO로 표시되는 유기 이소시아네이트를 반응시켜서 하기 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법이고,

식중, X와 Y는 각각 수소, 불소, 염소, 취소, 니트로기, 트리후로로 메틸기 및 1 내지 5개의 탄소수를 갖인 알킬기나 알콕시기에서 선택한 것이고,

R₁은 수소 6개 이하의 탄소수를 갖인 알킬, 4개 이하의 탄소수를 갖인 알케닐, 및 알킬기내에 3개 이하의 탄소수를 가진 페닐 알킬기이고,

R'은 수소, 1-8개의 탄소수를 갖인 알킬, 알킬기내에 3개 이하의 탄소수를 가진 페닐 알킬, 페닐, 치환 페닐 및 나프틸기이다.

그 나머지 방법은 N-치환체가 복소환기, 즉 치환 또는 비치환피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸로닐, 티아졸일, 이소티아졸일, 벤조티아졸일, 벤조아졸일 또는 티아디아졸일인 경우로서 필수적인 복소환산의 이소시아네이트류가 합성에 불안정하거나 매우 곤란하기 때문에 이소시아에이트류를 사용할 수가 없다. 4-카복사미드류는 R'가 모노-, 디-또는 비치환 페닐이고 치환체가 불소, 염소, 취소, 니트로기, 트리후로로메틸 및 1-3개의 탄소수를 갖인 알킬과 알콕시중의 하나인 일반식(Ⅳ)의 화합물로 부터 제조할 수 있다. 상기 화합물을 공지의 알콜리시스 방법에 의해 알콜과 접촉시키면 해당하는 4-칼복실산 에스텔이 생성된다. 3-카복사미드류는 공지의 화합물, 즉 3-옥소-1,2-벤조티아졸린-2-아세트산 에스텔로부터 제조할 수가 있다.

상기 벤조티아졸린류를 디메틸설포옥사이드 또는 디메틸 포름아미드와 같은 극성 용제내에서 소디움 메톡사이드와 같은 알카리금속 알콕사이드와 반응시키면 이들은 전위되어 해당하는 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실레이트-1,1-디옥사이드 에스텔이 생성된다.

그 다음에 상기 화합물을 알킬 할라이드, 즉 알킬 아이오다이드로 처리하면 R₁이 알킬기인 소기의 에스텔이 생성된다.

이렇게하여 생성된 3-과 4-에스텔을 최소한 동당량의 아민(R"NH₂) 식중 R"는 복소환기중의 하나임]과 반응시키면 복소환기로 N-치환된 소기의 벤조티아진 카복사미드가 생성된다. 전형적인 암모놀리시스 공정은 유기화합분야에 공지되어 있으므로 여기서는 상술하지 않겠다. 상세히 말해서 본 발명은 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 표시되는 3,4-디하이드로-2H-1,2-벤조티아진-카복사미드-1,1-디옥사이드의 제조 방법에 관한 것이다.

식중, X와 Y 및 R₁은 상기에 언급한바와 동일하고,

R₂는 수소, 1-8개의 탄소수를 갖인 알킬기, 6이하의 탄소수를 갖인 알케닐기, 8이하의 탄소수를 갖인 씨클로알킬기 알킬기내에 3이하의 탄소수를 갖인 페닐알킬기, 페닐기, 니트로 페닐기, 나프틸기, 2-피리딜기, 3-이소옥살졸일기, 5-메틸-3-이소옥사졸일기, 3-메틸-2-피리딜기, 4-메틸-2-피리딜기, 5-메틸-2-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기, 4,6-디메틸-2-피리딜기, 5-크로로-2-피리딜기, 5-브로모-2-피리딜기, 5-니트로-2-피리딜기, 5-카복사미드-2-피리딜기, 2-피라지닐기, 2-피리미딜기, 4,5-디메틸-2-피리미딜기, 4-피리미딜기, 5-메틸-3-피리지닐기, 6-메톡시-3-피리다지닐기, 1-페닐-3-피라졸로닐기, 2-티아졸일기, 4-메틸-3-티아졸일기, 4-페닐-2-티아졸일기, 5-브로모-2-티아졸일기, 4,5-디메틸-2-티아졸일기, 3-이소티아졸일기-2-벤조티아졸일기, 6-메틸-2-벤조티아졸일기, 4-크로로-2-벤조티아졸일기-6-브로모-2-벤조티아졸일기, 5-크로로-2-벤즈옥사졸일기, 1,3,4-티아디아졸일기, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일과 6-페닐-1,2,4-트리아졸일, 7-인다졸일 및 모노-와디-치환페닐기(단 치환체는 할로겐, 하이드록시, 알콕시 및 3개 이하의 탄소수를 갖인 티오알콕시 4개 이하의 탄소수를 갖인 알킬기, 트리후로로 메틸기, 아세틸기, 메틸설피닐기 및 메틸설포닐기임)이다.

본 발명의 공정은 하기 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 광산을 0-100℃로 범위내의 불활성 반응용제내에서 반응물이 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 완전히 전환될때까지 접촉시켜서 되는 것이다.

식중, Z는 N-피롤리디닐, N-피페리딜, N-피페라지닐, N-모르폴리닐 및 -OR이고 R은 저급알킬, 알킬기내에 3개 이하의 탄소수를 갖인 페닐알킬, 알릴, 복소환기,

테트라하이드로피라닐, N-피페리딜, N-피페라지닐, N-모르폴리닐, N-피롤리딜, N-프탈리미딜, N-석신이미딜, N-사카릴 및 훨후릴중의 하나이고,

R₃는 저급알킬, 7-9개의 탄소수를 갖인 페닐알킬, 아릴 및 복소환기이다.

일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 출발물질이 에놀 에텔 또는 에놀 에스텔인 경우, 빙초산과 같은 불활성 반응 매체내에서 취산과 같은 강력한 광산을 사용하는 것이좋다. 25-100℃의 반응온도가 적당하다. X 또는 Y가 알콕시인 경우 이들기의 이탈을 방지하기 위하여 유순한 반응조건을 선택하는 것이 좋다.

일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 출발물질이 엔아민인 경우, 묽은 광산 수용액을 사용하고 반응온도를 0-50℃로 유지하는 것이 좋다.

일반식(Ⅶ)과 (Ⅷ)의 카복사미드류는 해당하는 칼복실산류로부터 제조할 수 있는데 이들의 제법은 여러가지가 있다. 한가지 방법은 카복실산과 최소한 동당량의 아민을, N-에톡시 카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, POCl₃, 디씨클로헥실카보이미드 및 N-N'-카보닐디이미다졸과 같은 과잉 몰당량의 커브링 촉진제 존재하의 무수 테트라하이드로 후란이나 디옥산과 같은 불활성 반응 용제내에서 접촉시키는 것이다. 반응이 완결될때까지 반응을 교반하에 진행시키고 생성된 일반식 (Ⅶ 또는 Ⅷ의 화합물은 전형적인 방법으로 회수한다. 또 다른 방법은 카복실산과 티오닐크로라이드를 불활성 기류 존재하의 벤젠과 같은 불활성 반응 용제내에서 환류온도로 반응시켜 해당하는 산염화물을 제조하는 것이다. 그 다음에 반응 혼합물내의 용제를 축출 제거하고 잔사를 크로로포름과 같은 불활성 반응용제에 용해시킨다. 그리고나서 최소한 동당량의 아민(R₂NH₂)와 적당한 침강제, 예컨대 트리에틸아민과 접촉시키고 카복사미드가 생성될때까지 이들 혼합물을 환류시킨다. 반응혼합물을 포화중탄산소다 용액으로 중화시키고 층을 분리하여 수성층은 크로로포름으로 세척하고 유기층은 한데모아 증발건조하면 조생성물이 생성되는데 이것을 소량의 비등하는 이소프로파놀로 재결정하면 순수한 생성물이 생성된다.

본 발명의 대표적인 생성물은 R₁이 메틸이고 X와 Y가 수소이고 R₂가 2-티아졸일 또는 2-피리딜인 3-카복사미드류이며 특히 적합한 것은 N-(2-티아졸일)-과 N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드이다.

일반식 Ⅶ과 Ⅷ의 알콕시벤조티아진 카복실산은 이들 자체가 신규성이 있을 뿐 아니라 합성중간체로서도 유용하다. 이들 화합물은 해당하는 옥소벤조티아진 카복실산 에스텔류 또는 메틸 케톤류부터 각종 방법으로 제조할 수가 있다. 에스텔류를 공지의 방법으로 가수분해하면 산이 생성되고 에틸케톤류를 피리딘 내에서 음소를 사용하여 산화시키면 역시 산이 생성된다.

출발물질로서 특히 유용한 화합물은 R이 2차 또는 3차 알킬 특히 2-프로필인 일반식(Ⅶ)의 화합물이다.

일반식(I)-(Ⅵ)의 화합물의 구조를 조사하면 케로와 에놀 호변이성체의 혼합물로 존재함을 알 수 있다. 하기의 구조식(Ia)와 (IIa)로 표시되는 에놀 호변이성체는 수소원자와 이중결합의 교대만 일어나는 캐도 호변이성체와는 다르다.

일반식(Ⅶ)과 (Ⅷ)은 Z가 수소처럼 교대되지 않기 때문에 호변이성체가 생성되지 않는다.

본 발명의 생성물은 이들을 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드류와, 3,4-디하이드로 3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-4-카복실산-1,1-디옥사이드류에 적용시킬 수 있는한 비교적 간단히 제조할 수가 있다. 상기 화합물은 해당 에스텔을 가수분해하면서 탈카복실화를 억제함으로서 제조할 수 있다. 탈카복실화는 β-케토 관능기의 존재에 의존된다. 전술한 관능기가 없으면 탈카복실화는 일어나지 않기 때문에 일반식(Ⅶ)과 (Ⅷ)의 화합물로부터 안정한 카복실산을 제조할 수가 있다. 따라서 카복실산을 일반식(Ⅶ)과 (Ⅷ)의 카복사미드의 합성 출발물질로 사용한 후 에텔기를 취산으로 제거하면 소기의 생성물인 항염증제가 생성된다.

본 발명의 신규 중간체류는 하기 일반식(Ⅸ)과 (X)으로 표시되는 화합물과 건조피리딘에 동당량의 옥소를 1-20wt%의 농도로 용해시킨 것을 증기욕의 온도에서 산화반응이 완결될때까지 접촉시킴으로서 제조할 수 있다.

식중, X, Y, R₁및 Z는 상기에 언급한 바와 같다.

메틸 케톤을 산화시켜 산을 형성하는 반응은 케톤을 물과 같은 불활성 반응용제내에서 동당량의 소디움 하이포크로라이드로 처리함으로서 달성시킬 수가 있다. 그 다음에 반응혼합물을 진공 농축시키면 피리디늄염으로 추측되는 점성유가 생성된다. 상기염을 진한 가성카리와 같은 10배량의 과잉의 강력한 염기내에 약 0.5-10%의 농도로 용해시키고 이들 용액을 증기욕의 온도에서 0.5-2시간동안 가열한다음 반응혼합물을 냉각시킨 후 염산과 같은 강력한 광산을 주가하여 염기성으로 전환시키고 디메틸 에텔이나 석유 에텔과 같은 수불용성 용제로 추출한다. 유기 추출물을 중탄산소다 용액으로 추출한후 활성탄으로 처리하고 여과한다음 강력한 광산을 가해 산성으로 만든다. 상기 산성추출액을 상기의 수불용성 유기용제로 추출하고 유기추출물을 적당한 건조제로 처리한후 감압농축하면 유상의 물질이 얻어지는데 이것은 서서히 정출하여 소기의 카복실산이 생성된다.

하기 일반식(XI)과 (XII)의 화합물은 공지되어 있다.

식중, R₄는 12개이하의 탄소수를 갖인 알킬, 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이고,

X, Y 및 R₁은 상기에 언급한바와 같다.

일반식(XI)과 (XII)로 표시되는 화합물을 탄산카리와 같은 할라이드 이탈제 존재하의 아세톤과 같은 불활성 반응용제내에서 R'Q로 표시되는 할라이드, 예컨데, 아이오다이드와 함께 환류온도에서 반응이 완결될때까지 접촉시키면 해당하는 에놀 에텔류로 전환된다. 엔아민으로 전환시킬 수 있는 케토 관능기를 갖인 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수가 있는데 이것을 공지의 방법으로 가수분해하면 본 발명의 신규 카복실산 중간체의 출발물질이 생성된다.

카복사미드 항-염증 생성물로 전환시키기 위하여 상기의 카복실산을 적당한 불활성 반응용제, 즉 테트라하이드로후란, 디옥산, 크로로 포름, 메틸렌크로라이드 또는 아세토니트릴내에 최소한 0.2wt%의 농도로 분산시킨다. 사용한 불활성 반응용제는 반응조건하에서 반응물이나 생성물에 악영향을 나타내서는 안된다.

따라서 반응용제는 사용직전에 반드시 건조하여야 한다. 반응매체에다 R₂NH₂로 표시되는 아민을 최소한 동당량 주가한다. 적당한 아민류는 2-티아졸일과 2-피리딜아민이다. 아민이 산보다 저력하기 때문에 아민을 과잉량 사용하는 것이 좋다. 아민은 통상의 반응조건하에서는 산과 반응하지 않는다. 이러한 반응촉진제는 펩티드 화학분야에 약간 공지되어 있다. 이러한 촉진제는 탈수제의 기능을 갖었거나 산을 무수물의 형태로 만들거나 그렇지 않으면 산과 무수물의 활성 혼합물을 형성한다고 추측된다. 커플링 촉진제로 일반적인 것은 N-에틸카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린, 디씨클로헥실 카보디이미드, N,N'-카보닐디이미다졸 및 POCl₃인데 이중에서도 가장 적합한 것은 디하이드로 퀴놀린류이다.

상기 커플링 촉진제의 사용량은 사용된 산과 동일 당량이며 반응은 실온에서 교반하에 진행된다. 반응 중간에 커플링 반응촉진제를 재차 주가하면 수율이 급상승하기 때문에 사용된 총촉진제량은 실제 이론량의 2배-4배이다. 반응혼합물을 감암 농축하면 카복사미드 생성물이 회수되는데 이것을 석유 에텔과 같은 유기용제에 용해시키고 불용성잔사를 여별한후 다시 증발 건고한다. 잔사를 최소량의 극성 수불용성 용제 즉 메틸렌 크로라이드나 크로로포름에 용해시키고 물과 묽은 광산으로 세척후 다시 감암 농축한다. 조잡한 카복사미드를 직접 다음 합성공정에 사용한다. 이외의 방법으로 제조한 카복사미드류도 상기와 동일하게 다음 합성공정에 사용할 수 있다.

1wt%로 농축시킨 조 카복사미드를 광산이 함유된 불활성 반응용제에 용해시킨다. 적당한 불활성 반응용제는 20-40wt%의 취산이 함유된 빙초산이다. 상기용액을 50-90℃의 온도에서 침전형성이 중단될때까지 가열한다. 침전물을 여과하여 모으로 물로 세척한후 건조하면 2,3-디하이드로-옥소-2-R₁-N-R₂-2H-1,2-벤조티아진-카복사미드-1,1-디옥사이드(일반식(V) 또는 (Ⅵ)의 화합물)가 생성된다.

[실시예 1]

4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3 카복실산-1,1-디옥사이드 3-아세틸-4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드 300mg(1.0 : 밀리몰), 옥소 254mg(1.0밀리몰) 및 건조 피리딘 3ml의 암적색 혼합용액을 증기욕상에서시 7.5시간동안 가열한다. 반응혼합물을 실온에서 7일동안 방치시킨다음 농축하면 피리디늄염으로 추축되는 갈색의 점성유가 생성된다. 이것은 별다른 정제를 하지 않고도 다음 단계에 사용할 수가 있다. 상기에서 얻은 조잡한 피리디늄염(1.0밀리몰), 10N 가성카리 10ml 및 물 1ml의 혼합용액을 150℃에서 1.5시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 물로 세척한후 3N염산으로 산성화한다. 산성화합물을 에텔로 3번 추출하고 한데모은 에텔추출물을 포화 중탄산소다 용액 250ml로 세척한다. 수용성 염기층을 활성탄으로 처리하며 여과한 후 3N 염산을 가해 산성으로 만든다. 수용성 산성층을 에텔로 3번 추출하고 망초로 건조후 농축하면 유상의 물질이 생성되는데 이것을 서서히 정출한다. 두 단계의 총 수율은 37%, 110mg이다. 융점, 152-154℃, I.R. 2.8(OH), 5:95(C=0).

C₁₃H₁₅O₅N_S에 대한 분석

이론치 C, 52.52% : H, 5.09% : N, 4.71%

실측치 C, 52.47% : H, 5.00% : N, 4.62%

[실시예 2]

해당하는 3-아세틸 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 1의 공정을 반복하면 하기 일반식으로 표시되는 3-카복실산이 생성된다.

[실시예 3]

건조 테트라 하이드로 후란 1.5ml에 4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디옥사이드 40mg(0.135밀리몰)을 용해시킨용액에다 건조테트라하이드로 후란 0.5에 2-아미노티아졸 14.2mg(0.142밀리몰)을 용해시킨 용액을 주 가한다. 건조 테트라 하이드로 후란 2ml에 N-에톡시-카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)37mg(0.15밀리몰)을 용해시킨 용액을 주가하고 이들 혼합물을 112시간동안 실온에서 교반하되 16시간 경과후와 40시간 경과후에 각각 N-에톡시-카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀틴 37mg을 주가한다. 반응혼합물을 회전식 증발기상에서 증발 건고하면 반고체가 생성되는데 이것을 에텔에 슬러리화시키고 여과한다. 에텔여액을 증발 건고하고 메틸렌 크로라이드 20ml에 용해시킨후 0.5N 염산 25ml로 두번 세척하고 물로 한번 세척한다. 건조한 메틸렌 크로라이드층을 농축시키면 암황색 고무상물질이 생성된다. 매스스펙트럼 M⁺=379(계산치 79), 상기 조생성물을 더이상 정제하지 않고 다음단계로 옮긴다.

이와같은 방법으로, 해당하는 N-(2-피리딜) 화합물을 제조할 수 있다.

또한 같은 방법으로 실시예 2의 3-카복실산을 해당하는 N-(2-디아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류를 제조할 수 있다.

[실시예 4]

3,4-디하이드로-4-옥소-2-메틸-N-(2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

빙초산에 4-이소프로폭시-2-메틸-N-(2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드 20mg(0.053 밀리몰)과 32% 취산10ml를 용해시킨 용액을 실온에서 30분간 교반한다음 50℃로 가온하면 15분내에 침전이 생성된다. 반응혼합물을 90℃에서 10분간 가열한 후 이들 현탁액을 냉각하고 고형물질을 여과하고 물로 잘 세척하여 건조한다. 수율 : 4.0mg(22%) 융점, 243℃(분해) 매스스펙트럼 : M₁ ⁺=337(보증물질의 스펙트럼으로 중복된것) 보증물질과의 혼융(混融)온도는 242℃(분해)이다. 표준물질과 비교한 상기 생성물의 박층크로마로그라피(용출액으로 9 : 1 아세톤-헥산용액을 사용하였음)는 동일성을 나타내었다.

같은 방법으로, 실시예 3의 4-알콕시 화합물을 해당하는 3,4-디하이드로-4-옥소-N-(2-티아졸일)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드류로 전환시킬 수 있다.

[실시예 5]

실시예 (1)과 (2)의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예(3)의 공정에 의하여 R₂NH₂로 표시하되는 아민과 접촉시키면 하기 구조식의 화합물이 생성된다.

식중, R₂는 수소, 1-8개의 탄소수를 갖인 알킬, 6개이하의 탄소수를 갖인 알케닐, 8개이하의 탄소수를 갖인 씨클로알킬, 알킬기내에 3개이하의 탄소수를 갖인 페닐알킬, 페닐, 니트로페닐, 나프틸, 2-피리딜, 3-이소촉사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-코로로-2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소티아졸일,2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조티아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 6-페닐-1,2,4트리아졸일, 7-인다졸일 및 모노-와 디-치환 페닐이다.

단 치환체는 할로겐, 하이드록시 3게이하의 탄소수를 갖인 알콕시와 티오알콕시 4개이하의 탄소수를 갖인 알킬, 트리후로로메틸, 아세틸, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이다.

[실시예 6]

3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-4-아세틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드

질소기류하의 3구-플라스크에 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드 1.1g(0.005몰) : 트리에틸아민 0.51g(0.005몰) 및 건조 디메틸설포옥사이드 10ml를 주가한다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 에텔 10ml에 아세틸 크로라이드 0.40g(0.005몰)를 용해시킨 용액을 서서히 주가하면서 0℃로 유지시킨다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 24시간동안 교반한 다음 3N 염산 75ml에 이전시킨 후 질소류에 의해 잔류에텔을 증발시킨다. 생성된 침전을 여과하여 포집하고 최소량의 비등 이소프로파놀에 용해시킨 후 0℃로 냉각한다. 생성된 침전을 여별하여 공기건조하면 표제(表題)의 화합물이 생성된다.

[실시예 7]

3-이소프로폭시-2-메틸-4-아세틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드

질소기류하의 3구-플라스크에 3,4-디하이드로-2-메틸-3-옥소-4-아세틸-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드 1.31g(0.005몰), 2-아이오도프로판 0.85g(0.005몰), 탄산카리 0.91g(0.007몰) 및 아세톤 20ml를 주가한다. 반응혼합물을 48시간동안 환류한 후 여과한다. 여액에다 석유에텔 50ml를 주가한다. 생성된 침전을 흡인여과하고 최소량의 비등 석유에텔-크로로포름 혼합용제로 재결정한 후 건조하면 표제의 화합물이 생성된다.

[실시예 8]

적당한 3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-1,1-디옥사이드를 출발물질로 사용하여 실시예 (6)과 (7)의 공정을 거치면 하기 구조식으로 표시되는 화합물이 생성된다.

[실시예 9]

N-치환-3-옥소-2H-1,2-벤조티아진-카복사미드-1,1-디옥사이드

실시예(7)과 (8)의 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 (1), (2) 및 (4)의 공정을 거치면 하기 구조식으로 표시되는 카복사미드류가 생성된다.

식중,

R₂는 수소, 1-8개의 탄소수를 갖인 알킬, 6개이하의 탄소수를 갖인 알케닐, 8개이하의 탄소수를 갖인 씨클로 알킬, 알킬기내에 3개이하의 탄소수가 포함된 페닐 알킬, 페닐 니트로페닐, 나프틸, 2-피리딜, 3-이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로, 2-피리딜, 5-브로모-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 5-카복사미도-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피티미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, -4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, -6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-3-피라졸로닐, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-페닐-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일, 3-이소비아졸일-2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조옥사졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸일, 6-페닐-1,2,4-트리아졸일, 7-인다졸일 및 모노-와디-치환 페닐이고, 치환체는 할로겐, 하이드록시, 3개이하의 탄소수를 갖인 알콕시와 티오알콕시, 4개이하의 탄소수를 갖인 알킬, 트리후로로메틸, 아세틸, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이다.

[실시예 10]

N-(2-피리딜)-4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

환류 냉각기, 자석식 교반기 및 중탄산소다 배출기를 취부한 3구-플라스크에 벤젠 18ml, 티오닐크로라이드 1ml(13.9 밀리몰) 및 4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산-1,1-디오사이드 0.497g(1.66 밀리몰)을 주가한다. 반응혼합물을 유욕상에서 환류온도로 가온하고 용출가스가 정지할 때까지 상기 온도로 유지시킨다. 반응혼합물을 감압농축하면 황색의 반고체가 생성되는데 이것을 크로로포름에 용해시켜 다음 공정에 즉시 사용한다.

산 크로라이드의 크로로포름 용액을 환류 냉각기가 취부된 환저 플라스크에 장입하고 2-아미노 피리딘 174mg(1.85밀리몰)과 트리에틸아민 0.16ml(1.85밀리몰)을 주가한다. 연기의 발생이 중단되면, 반응혼합물을 2시간동안 환류시키고 실온으로 냉각한다. 반응혼합물을 포화중탄산소다 용액으로 급냉시킨다.

층을 분리하고 수성층을 크로로포름 5ml로 세척한다. 유기층을 한데모으고 물25ml로 세척후 감압농축하면 황색의 조생성물이 생성된다. 생성고체를 이소프로파놀 15ml에 환류시키고 30분간 환류하면서 현탁시킨다.

반응혼합물을 냉각시키면 황-백색침전이 생성되는데 이것을 흡입여과 건조하면 90mg의 침전불순물이 생성된다. 모액을 감압농축하면 황갈색유가 생성되는데, 이것을 이소프로파놀 5ml에 용해시킨후 환류한다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고 상기의 불순물 소량으로 접종한다. 생성된 슬러리상의 물질을 30분간 응결시킨후 여과하고 냉각 이소프로파놀로 세척 건조하면 표제의 화합물 92mg(14.7수율)이 생성된다.

DCl₃의 NMR의 조성은 다음과 같다.

방향족 멀티플레트 1.7-3.2(8H)

헵테트 5.4-6.0(1H)

싱글레트 7.0(3H)

다블레트 8.6-8.7(6H)

[실시예 11]

3,4-디하이드로-4-옥소-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

실시예(10)의 N-(2-피리딜)-4-이소프로폭시-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1.0g(2.68밀리몰), 32% 취산 50ml 및 빙초산의 혼합물을 18-20℃에서 30분간 교반한다음 80℃로 가온하고 10분간 방치한다. 용액을 18-20℃로 냉각시키고 침전을 여과한다. 고체를 18℃에서 포화중탄산소다 용액내에 20분간 슬러리화하여 여과하고 건조한 다음 N,N-디메틸 아세트 아미드-메타놀로 재결정하면 생성물 0.321g이 생성된다(수율, 36%, 융점, 199-200℃). 상기 화합물을 혼용시험과 박층크로마토그라피에 의해 확인하여 보면 표제의 화합물로 판명된다.

[실시예 12]

3,4-디하이드로-4-옥소-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드

질소기류하의 3구-플라스크에 3,4-디하이드로-4-(N-피롤리딜)-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복실산 크로라이드-1,1-디옥사이드 2.5g(0.007몰)과 4 : 1 테트라하이드로후란/벤젠용액(건조된 것) 40ml를 장입한다음 여기에다 10분간에 걸쳐 건조된 테트라하이드로후란 11.7ml와 트리티에틸아민 1.2ml의 혼합액에 2-아미노 피리딘 0.962g(0.0098몰)을 용해시킨 용액을 주가한다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한 후 24시간동안 냉각한다. 혼합물을 냉각하고 메틸렌 크로라이드로 2번 추출한다. 추출물을 한데 모아 4% 가성소다액으로 두번 추출하고 수성층을 6N염산을 가하여 산성(pH4)으로 만든다. 산성추출물을 다시 메틸렌크로라이드로 두번 추출한다. 추출물을 한데 모아 망초로 건조한후 여과하여 농축시키면 황갈색 고체로서 N-(2-피리딜)-3,4-디하이드로-4-(옥소-2-메틸-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드-1,1-디옥사이드 0.580g(수율 25%)이 생성된다. 상기 조생성물을 최소량의 키실렌으로 재결정하면 순수생성물(융점 187-193℃ M⁺=331(이론치))이 생성된다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와같이 하기 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)로 표시되는 화합물과 광산을 0-100℃의 불활성 반응용제내에서 반응이 완결될때까지 접촉시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)으로 표시되는 화합물의 제조방법

   

   식중, X와 Y는 수소, 불소, 염소, 취소, 니트로, 트리후 로로메틸 및 5개이하의 탄소수를 가진 알킬과 알콕시이고, R₁은 수소, 6개이하의 탄소수를 가진 알킬, 4개이하의 탄소수를 가진 알케닐 및 알킬기내에 3개이하의 탄소수를 가진 페닐 알킬이고,

   R₂는 수소, 8개이하의 탄소수를 가진 알킬, 6개이하의 탄소수를 가진 알케닐, 8개이하의 탄소수를 가진 씨클로알킬, 알킬기내에 3개이하의 탄소수를 가진 페닐알킬, 페닐, 니트로페닐, 나프틸, 2-피리딜, -3이소옥사졸릴, 5-메틸-3-이소옥사졸릴, 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-티리딜, 5-메틸-2-피리딜 6-메틸-2-피리딜, 4,6-디메틸-2-피리딜, 5-크로로 -2-피리딜, 5-브로로-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 5-카복사미드-2-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미딜, 4,5-디메틸-2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-메틸-3-피라지닐, 6-메톡시-3-피리다지닐, 1-페닐-2-피라졸린 -5-온-3-일, 2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 4-메틸-2-티아졸일, 5-브로모-2-티아졸일, 4,5-디메틸-2-티아졸일 3-이소티아졸일, 2-벤조티아졸일, 6-메틸-2-벤조티아졸일, 4-크로로-2-벤조티아졸일, 6-브로모-2-벤조티아졸일, 5-크로로-2-벤조티아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 5-메틸-1,2,4-티아디아졸일, 5-메틸1,3,4-티아디아졸일, 1,2,4-트리아졸 -3-일, 5-페닐-1,2,4-트리아졸일, 7-인다졸일 및 모노-와디-치환페닐이며, 여기서의 치환제는 할로겐, 하이드록시 3개 이하의 탄소수를 가진 알콕시와 티오알콕시, 4개이하의 탄소수를 가진 알킬, 트리후로로메틸, 아세틸, 메틸설피닐 및 메틸설포닐이고,

   Z는 N-피톨리딜, N-피페리딜, N-피페라지닐 N-모르폴미닐 및 -OR이고 R은 저급알킬, 알킬기내에 3개이하의 탄소가 함유된 페닐알킬, 알릴, 복소환,

   

   테트라하이드로 피라닐, N-피페리딜, N-피페라지닐, N-모트폴리닐, N-피톨리딜, N-프탈리미딜, N-석신이미딜, N-사카아릴 및 푸르푸릴이고,

   R₃는 저급알킬, 7-9개의 탄소수를 가진 페닐알킬, 아릴 및 복소환기이다.