KR20240102987A - 암의 치료 방법 - Google Patents

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KR20240102987A
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에릭 에스. 부락
제임스 오리어리
존 로덴
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퓨전 파마슈티칼즈 인크.
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Abstract

저온 IGF-1R-표적화 분자, 및 킬레이트화 모이어티의 금속 착물, 링커 및 IGF-1R 표적화 모이어티를 포함하는 방사성면역접합체를 사용하여 상태, 예를 들어 암을 치료하는 방법.

Description

암의 치료 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 11월 2일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/274,802를 우선권 주장하며, 그의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 XML 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2022년 11월 1일에 생성된 상기 XML 파일은 FPI_032_SL.xml로 명명되고, 크기가 14 킬로바이트이다.
인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R)는 암의 치료에서 잠재적인 치료 표적으로서 평가되었다. 그러나, IGF-1R 표적화 항체 또는 IGF-1R 특이적 티로신 키나제 억제제를 사용한 단독요법 시험은 전체적으로 임상 환경에서 매우 실망스러웠다.
따라서, IGF-1R을 표적화할 수 있는 치료제 (예를 들어, 암 치료제)를 사용하여 암을 치료하는 개선된 방법에 대한 필요성이 남아있다.
본 개시내용은 IGF-1R (예를 들어, 인간 IGF-1R)을 표적화하는 방사성면역접합체를 사용하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 제공된 방법은 종양에서의 증가된 흡수, 정상 조직(들)에서의 감소된 흡수를 유발하고/거나 감소된 독성을 유발한다. 본원에 개시된 방법은, 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 환자)가 방사성면역접합체를 사용하는 다른 방법보다 더 높은 방사성 용량을 견디도록 할 수 있다.
한 측면에서, (a) 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 방사성면역접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 IGF-1R 표적화 분자를 공-투여받는 것인, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 방사성면역접합체는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00001
여기서 A는 킬레이트화 모이어티의 금속 착물이고, B는 IGF-1R 표적화 모이어티이고, L은 링커이다.
일부 실시양태에서, 가변기 B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특정 실시양태에서, 저온 IGF-1R-표적화 분자는 저온 IGF-1R 항체 또는 그의 IGF-1R 결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 저온 IGF-1R 항체는 방사성면역접합체의 투여 전에 환자에게 사전-투여된다. 일부 실시양태에서, 저온 IGF-1R 항체는 방사성면역접합체의 투여와 함께 환자에게 공-투여된다.
일부 실시양태에서, 저온 IGF-1R 항체는 환자의 체중을 기준으로 하여 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg (예를 들어, 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg)의 투여량으로 사전-투여된다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 상기 환자의 체중을 기준으로 10 kBq 내지 100 kBq/kg (예를 들어, 15 kBq 내지 80 kBq/kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 상기 환자의 체중을 기준으로 20 kBq 내지 300 kBq/kg (예를 들어, 20 kBq 내지 200 kBq/kg, 20 kBq 내지 150 kBq/kg, 20 kBq 내지 100 kBq/kg, 또는 35 kBq 내지 70 kBq/kg)의 누적 노출로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에 대하여, 변수 L은 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같이 L1-(L2)n의 구조를 갖는다:
Figure pct00002
여기서
A는 킬레이트화 모이어티의 금속 착물이고;
B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
L1은 결합, C=O, C=S, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 내지 5 (경계 포함)의 정수이고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 구조를 갖고:
Figure pct00003
여기서
X1은 -C(O)NR1-*, -NR1C(O)-*, -C(S)NR1-*, -NR1C(S)-*, -OC(O)NR1-*, -NR1C(O)O-*, -NR1C(O)NR1-, -CH2-Ph-C(O)NR1-*, -NR1C(O)-Ph-CH2-*, -CH2-Ph-NH-C(S)NR1-*, -NR1C(S)-NH-Ph-CH2-*, -O-, 또는 -NR1-이고, 여기서 "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L3은 임의로 치환된 C1-C50 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C50 헤테로알킬이고;
Z1은 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-#, -C(O)O-#, -NR2C(O)-#, -C(O)NR2-#, 또는 -NR2-이고, 여기서 "#"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 가변기 L3은 (CH2CH2O)2-20 또는 (CH2CH2O)2-20 - C1-C6 알킬을 포함한다.
일부 실시양태에서, 킬레이트화 모이어티는 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α, α', α", α'"-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, DOTAM (1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸), DO3AM-아세트산 (2-(4,7,10-트리스(2-아미노-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트산), DOTP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산)), DOTA-4AMP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라키스(아세트아미도-메틸렌포스폰산), NOTA (1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산), 및 HP-DO3A (10-(2-히드록시프로필)-1,4,7-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 44Sc, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 89Zr, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 117mSn, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 및 229Th로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성핵종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에 대하여, 변수 L은 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같이 -L1-(L2)n-의 구조를 갖는다:
Figure pct00004
여기서:
A는 DOTA의 금속 착물이고;
B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
L1은 결합 또는 C1-C6 알킬이고;
n은 1이고;
L2는 하기 구조를 갖고:
Figure pct00005
여기서:
X1은 -C(O)NR1-*이고, "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L3은 (CH2CH2O)m(CH2)w이고, m 및 w는 독립적으로 0 내지 10 (경계 포함)의 정수이고, m 및 w 중 적어도 하나는 0이 아니고;
Z1은 -C(O)-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I에 대하여, A-L-은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티의 금속 착물이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
.
일부 실시양태에서, A-L-은 모이어티 1의 금속 착물이다:
Figure pct00008
.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00009
여기서 B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 금속 착물은 알파 방출체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알파 방출체는 아스타틴-211 (211At), 비스무트-212 (212Bi), 비스무트-213 (213Bi), 악티늄-225 (225Ac), 라듐-223 (223Ra), 납-212 (212Pb), 토륨-227 (227Th) 및 테르븀-149 (149Tb), 또는 그의 자핵종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 금속 착물은 225Ac 또는 그의 자핵종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00010
여기서
Figure pct00011
은 IGF-1R 항체 AVE1642이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 저온 IGF-1R-표적화 분자가 AVE1642 또는 그의 IGF-1R-결합 단편인 것을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 고형 종양 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 암은 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막 선암종, 유잉 육종, 담낭 암종, 신경교종, 두경부암, 간암, 폐암, 신경모세포종, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 타액 선양 낭성암, 정모세포성 정상피종 및 포도막 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1a는 킬레이트, 링커 및 가교기를 포함하는 이관능성 킬레이트의 일반 구조를 도시하는 개략도이다.
도 1b는 킬레이트, 링커 및 표적화 모이어티를 포함하는 이관능성 접합체의 일반 구조를 도시하는 개략도이다.
도 1c-1d는 본원에 개시된 2개의 예시적인 방사성면역접합체인 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 및 [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R의 구조를 도시하는 개략도이다.
도 2는 이관능성 킬레이트, 4-{[11-옥소-11-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)운데실]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 B)의 합성을 도시하는 개략도이다. 화합물 B의 합성은 실시예 2에 기재되어 있다.
도 3은 이관능성 킬레이트, 4-{[2-(2-{2-[3-옥소-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로폭시]에톡시}에톡시)에틸]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 C)의 합성을 도시하는 개략도이다. 화합물 C의 합성은 실시예 3에 기재되어 있다.
도 4는 IGF-1R-표적화 방사성면역접합체 [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R의 합성을 도시하는 개략도이다.
도 5는 저온 IGF-1R 항체의 존재 및 부재 하의 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 약동학의 플롯을 보여준다.
도 6a-6e는 영상화 분석을 통한 다양한 기관에서의 방사성면역접합체의 흡수의 플롯을 보여준다.
도 7a-7e는 영상화 분석을 통한 다양한 기관에서의 배경 대비 방사성면역접합체 종양 흡수의 플롯을 나타낸다.
방사성면역접합체는 질환 상태에서 상향조절되는 단백질 또는 수용체를 표적화하여 방사성 페이로드를 전달하여 관심 세포를 손상시키고 사멸시키도록 설계된다 (방사선면역요법). 이러한 페이로드를 전달하는 과정은 방사성 붕괴를 통해 알파, 베타 또는 감마 입자 또는 오거 전자를 생성하여 DNA에 대한 직접 효과 (예컨대 단일 또는 이중 가닥 DNA 파괴) 또는 간접 효과, 예컨대 방관자 효과 또는 십자포화 효과를 유발할 수 있다.
방사성면역접합체는 전형적으로 생물학적 표적화 모이어티 (예를 들어, 인간 IGF-1R에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 방사성동위원소, 및 이들 둘을 연결하는 분자를 함유한다. 접합체는 이관능성 킬레이트가 표적 친화도를 유지하면서 구조적 변경이 최소이도록 생물학적 표적화 분자에 부착되는 경우에 형성된다. 방사성표지가 되면, 최종 방사성면역접합체가 형성된다.
이관능성 킬레이트는 구조적으로 킬레이트, 링커 및 가교기를 함유한다 (도 1a). 새로운 이관능성 킬레이트를 개발할 때, 대부분의 노력은 분자의 킬레이트화 부분에 집중된다. 이관능성 킬레이트의 몇몇 예는 표적화된 모이어티에 접합되는 다양한 시클릭 및 비-시클릭 구조를 갖는 것으로 기재되어 있다. [Bioconjugate Chem. 2000, 11, 510-519; Bioconjugate Chem. 2012, 23, 1029-1039; Mol Imaging Biol. 2011, 13, 215-221, Bioconjugate Chem. 2002, 13, 110-115.]
안전하고 효과적인 방사성면역접합체를 개발하는 주요 인자 중 하나는 정상 조직에서 오프-타겟 독성을 최소화하면서 효능을 최대화하는 것이다. 이러한 언급은 신규한 약물을 개발하는 핵심 원칙 중 하나이지만, 방사선면역치료제에 대한 적용은 새로운 도전과제를 제시한다. 방사성면역접합체는, 치료 효능을 갖기 위해, 치료 항체를 사용하는 경우에 필요한 것과 같이 수용체를 차단하거나, 또는 항체 약물 접합체를 사용하는 경우에 필요한 것과 같이 세포독성 페이로드를 세포내 방출시킬 필요가 없다. 그러나, 독성 입자의 방출은 1차 (방사성) 붕괴의 결과로서 발생하는 이벤트이고, 투여 후 신체 내부의 임의의 부위에서 무작위로 발생할 수 있다. 일단 방출이 발생하면, 방출의 범위 내에서 주변 세포에 손상이 발생하여 잠재적 오프-타겟 독성을 유발할 수 있다. 따라서, 정상 조직에 대한 이들 방출의 노출을 제한하는 것이 새로운 약물을 개발하는 것의 핵심이다.
오프-타겟 노출을 감소시키기 위한 하나의 잠재적 방법은 신체로부터 (예를 들어, 신체 내의 정상 조직으로부터) 방사능을 보다 효과적으로 제거하는 것이다. 하나의 메카니즘은 생물학적 표적화제의 클리어런스 속도를 증가시키는 것이다. 이러한 접근법은 생물학적 표적화제의 반감기를 단축시키는 방식을 식별하는 것을 필요로 할 가능성이 높으며, 이는 생물학적 표적화제에 대해서는 널리 기재되어 있지 않다. 메카니즘에 상관없이, 약물 클리어런스를 증가시키는 것은 또한, 신체로부터의 약물의 보다 신속한 제거가 작용 부위에서의 유효 농도를 낮출 것이며, 이는 결국 보다 높은 총 용량을 필요로 할 것이고, 정상 조직에 대한 총 방사성 용량을 감소시키는 목적하는 결과를 달성할 수 없을 것이라는 점에서 약역학/효능에 부정적인 영향을 미칠 것이다.
다른 노력은 방사성 모이어티를 함유하는 분자 부분의 대사를 가속화하는 데 집중되어 왔다. 이를 위해, "절단가능한 링커"로 명명된 것을 사용하여 생물학적 표적화제로부터 방사능의 절단 속도를 증가시키기 위한 몇몇 노력이 이루어졌다. 그러나, 절단가능한 링커는 방사성면역접합체와 관련되기 때문에 상이한 의미로 받아들여져 왔다. 코넬리센(Cornelissen) 등은 이관능성 킬레이트가 환원된 시스테인을 통해 생물학적 표적화제에 부착되게 하는 것으로서 절단가능한 링커를 기재한 반면, 다른 것들은 방출을 위해 방사성면역접합체와 절단제/효소의 공-투여를 필요로 하는 효소-절단가능한 시스템의 사용을 기재하였다 [Mol Cancer Ther. 2013, 12(11), 2472-2482; Methods Mol Biol. 2009, 539, 191-211; Bioconjug Chem. 2003, 14(5), 927-33]. 이들 방법은 시스테인 연결의 경우에 생물학적 표적화 모이어티의 성질을 변화시키거나, 또는 제공된 인용의 경우에 2종의 작용제의 투여를 필요로 하기 때문에 약물 개발 관점에서 실용적이지 않다 (효소 절단가능한 시스템).
본 개시내용은 특히, 다양한 실시양태에서 종양에서의 증가된 흡수, 정상 조직(들)에서의 감소된 흡수, 및/또는 감소된 독성을 유발하는 방사성면역접합체를 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은, 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 환자)가 방사성면역접합체를 사용하는 다른 방법보다 더 높은 방사성 용량을 견디도록 할 수 있다.
본 발명의 독특한 특색 중 하나는 동일한 표적에 대한 저온 항체, 즉 비-방사성 항체와 조합된 방사성제약 (영상화제 또는 치료제), 예를 들어 방사성면역접합체의 투여 요법을 포함한다. 비-방사성 항체의 투여는 방사성제약의 클리어런스를 늦추고, 그의 생체분포 및 동역학을 변경시킨다. 이들 효과는 방사성제약에 대한 증가된 전신 노출 및 환자 영상화 및 선량측정에 기초한 병변:정상 기관 방사선 흡수 선량 추정치에서의 유리한 이동을 유발하여, 환자가 병변에 대한 방사선 흡수 선량을 증가시키면서 방사성제약의 보다 낮은 용량을 받을 수 있게 한다.
투여될 수 있는 방사성제약의 누적량은 정상 기관 한계에 기초하여 제한된다 (예를 들어, 문헌 [International Commission on Radiological Protection or ICRP, 2012 ICRP Statement on Tissue Reactions / Early and Late Effects of Radiation in Normal Tissues and Organs - Threshold Doses for Tissue Reactions in a Radiation Protection Context. ICRP Publication 118. Ann. ICRP 41(1/2)]). 투여 요법에 대한 비-방사성 항체의 첨가는 종양:정상 기관 흡수 비를 개선시켜, 보다 많은 누적 방사선이 정상 기관 제한 내에서 종양에 전달되도록 한다. 보다 많은 양의 방사능을 종양에 전달하는 것이 항종양 효능을 개선시킬 수 있는 것으로 예상된다.
정의
본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은, 정량적 값과 관련하여 사용되는 경우에, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 언급된 정량적 값 자체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 문맥으로부터 달리 나타내거나 추론되지 않는 한 언급된 정량적 값으로부터의 ±10% 변동을 지칭한다.
본원에 사용된 "항체"는 아미노산 서열이 지정된 항원에 특이적으로 결합하는 이뮤노글로불린 및 그의 단편, 또는 그의 단편을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 본 발명에 따른 항체는 임의의 유형 (예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM) 또는 하위유형 (예를 들어, IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체의 특징적인 서열 또는 부분이 항체의 1개 이상의 영역 (예를 들어, 가변 영역, 초가변 영역, 불변 영역, 중쇄, 경쇄, 및 그의 조합)에서 발견되는 아미노산을 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 더욱이, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 항체의 특징적인 서열 또는 부분이 1개 이상의 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있고, 동일한 폴리펩티드 쇄 또는 상이한 폴리펩티드 쇄에서 발견되는 서열 요소를 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본원에 사용된 "항원-결합 단편"은 모 항체의 결합 특징을 보유하는 항체의 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 표적화 모이어티의 "결합하다" 또는 "결합"은 본원에 기재된 바와 같은 표적 분자, 예를 들어 인간 IGF-1R과의 또는 그에 대한 적어도 일시적 상호작용 또는 회합을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이관능성 킬레이트"는 킬레이트, 링커 및 가교기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 도 1a를 참조한다. "가교기"는 공유 결합에 의해 2개 이상의 분자를 연결할 수 있는, 예를 들어 이관능성 킬레이트 및 표적화 모이어티를 연결할 수 있는 반응성 기이다.
본원에 사용된 용어 "이관능성 접합체"는 킬레이트 또는 그의 금속 착물, 링커 및 표적화 모이어티, 예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I 또는 도 1b를 참조한다.
용어 "암"은 악성 신생물성 세포의 증식에 의해 유발된 임의의 암, 예컨대 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병 및 림프종을 지칭한다. "고형 종양 암"은 조직의 비정상적 덩어리를 포함하는 암, 예를 들어 육종, 암종 및 림프종이다.
본원에 사용된 어구 "공-투여하다", "조합하여 투여하다" 또는 "조합 투여"는 2종 이상의 작용제가 대상체에게 동시에 또는 대상체에 대한 각각의 작용제의 효과의 중첩이 존재할 수 있도록 하는 간격 내에 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 조합되어 투여되는 2종 이상의 작용제가 반드시 함께 투여될 필요는 없지만, 이들이 함께 투여될 수도 있다. 예를 들어, 한 작용제는 다른 작용제 투여 전에 사전-투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제는 서로 24시간 내에 (예를 들어, 서로 12, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 내에, 또는 약 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 내에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제는 함께, 예를 들어 동일한 제제로, 또는 예를 들어 상이한 제제로 그러나 동시에 투여된다.
본원에 사용된 용어 "저온"은 작용제 (예를 들어, 표적화 모이어티, 예컨대 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 기재하는 데 사용되는 경우에 작용제가 방사성이 아닌 것, 예를 들어 방사성핵종으로 표지되지 않은 것을 의미한다. "저온" 작용제는, 저온 작용제가 방사성이 아닌 한, 또 다른 모이어티에 접합되거나 또는 어떤 방식이든 변형될 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "킬레이트"는 2개 이상의 지점에서 중심 금속 또는 방사성금속 원자에 결합될 수 있는 유기 화합물 또는 그의 부분을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "접합체"는 킬레이트화 기 또는 그의 금속 착물, 링커 기를 함유하고, 임의로 표적화 모이어티, 예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 함유하는 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화합물"은 도시된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 언급되거나 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 달리 나타내지 않는 한, 모든 입체이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 개시내용에서 논의된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은, 예컨대 라세미 혼합물의 분할에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 방법으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
본원에 사용된 "검출제"는 항원을 함유하는 세포를 위치시킴으로써 질환을 진단하는 데 유용한 분자 또는 원자를 지칭한다. 검출제로 폴리펩티드를 표지하는 다양한 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 검출제의 예는 방사성동위원소 및 방사성핵종, 염료 (예컨대 비오틴-스트렙타비딘 복합체를 가짐), 조영제, 발광제 (예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 FITC, 로다민, 란타나이드 인광체, 시아닌, 및 근 IR 염료), 및 자기 작용제, 예컨대 가돌리늄 킬레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방사성핵종"은 방사성 붕괴를 겪을 수 있는 원자 (예를 들어, 3H, 14C, 15N, 18F, 35S, 44Sc, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 75Br, 76Br , 77Br , 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 229Th, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 117mSn, 201Tl)를 지칭한다. 용어 방사성 핵종, 방사성동위원소 또는 방사성 동위원소는 또한 방사성핵종을 기재하는 데 사용될 수 있다. 방사성핵종은 본원에 기재된 바와 같이 검출제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사성핵종은 알파-방출 방사성핵종일 수 있다.
본원에 사용된 용어 작용제 (예를 들어, 임의의 상기 접합체)의 "유효량"은 유익한 또는 목적하는 결과, 예컨대 임상 결과를 달성하기에 충분한 양이고, 따라서 "유효량"은 적용되는 문맥에 따라 달라진다. 예를 들어, 치료 용도에서, "유효량"은 장애 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 정지시키고/거나 질환 또는 의학적 상태와 연관된 적어도 1종의 증상을 실질적으로 개선시키기에 충분한 양일 수 있다. 예를 들어, 암의 치료에서, 질환 또는 상태의 임의의 증상을 감소, 예방, 지연, 억제 또는 정지시키는 작용제 또는 화합물이 치료상 유효할 것이다. 치료 유효량의 작용제 또는 화합물은 질환 또는 상태를 치유하는 데 요구되지 않지만, 예를 들어 질환 또는 상태의 발병이 지연, 방해 또는 예방되도록, 질환 또는 상태 증상이 호전되도록, 또는 질환 또는 상태의 기간이 변화되도록 질환 또는 상태에 대한 치료를 제공할 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태가 보다 덜 중증이 될 수 있고/거나 개체에서 회복이 가속화된다. 유효량은 단일 용량 또는 다중 (예를 들어, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 또는 적어도 6회) 용량을 투여함으로써 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역접합체"는 표적화 모이어티, 예컨대 항체 (또는 그의 항원-결합 단편), 나노바디, 아피바디, 또는 피브로넥틴 유형 III 도메인으로부터의 컨센서스 서열을 포함하는 접합체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 면역접합체는 표적화 모이어티당 평균 적어도 0.10개의 접합체 (예를 들어, 표적화 모이어티당 평균 적어도 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 4, 5, 또는 8개의 접합체)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "방사성접합체"는 방사성동위원소 또는 방사성핵종, 예컨대 본원에 기재된 임의의 방사성동위원소 또는 방사성핵종을 포함하는 임의의 접합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "방사성면역접합체"는 방사성동위원소 또는 방사성핵종, 예컨대 본원에 기재된 임의의 방사성동위원소 또는 방사성핵종을 포함하는 임의의 면역접합체를 지칭한다. 본 개시내용에 제공된 방사성면역접합체는 전형적으로 방사성동위원소 또는 방사성핵종으로부터 형성된 금속 착물을 포함하는 이관능성 접합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "방사선면역요법"은 치료 효과를 생성하기 위해 방사성면역접합체를 사용하는 방법을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방사선면역요법은 그를 필요로 하는 대상체에게 방사성면역접합체를 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 방사성면역접합체의 투여는 대상체에서 치료 효과를 생성한다. 일부 실시양태에서, 방사선면역요법은 세포에 대한 방사성면역접합체의 투여를 포함할 수 있으며, 여기서 방사성면역접합체의 투여는 세포를 사멸시킨다. 여기서 방사선면역요법은 세포의 선택적 사멸을 수반하고, 일부 실시양태에서 세포는 암을 갖는 대상체의 암 세포이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화된 본원에 기재된 방사성면역접합체를 함유하는 조성물을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물에서의 질환의 치료를 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에 제조 또는 판매된다. 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태로 경구 투여를 위해 (예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 시럽); 국소 투여를 위해 (예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해 (예를 들어, 미립자 색전이 없고 정맥내 사용에 적합한 용매계 중의 멸균 용액으로서); 또는 본원에 기재된 임의의 다른 제제로 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 본원에 기재된 화합물 이외의 임의의 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁화 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하며, 환자에서 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어: 부착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (착색제), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활택제 (유동 증진제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 방사선보호제, 흡착제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화용수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 아스코르브산, 히스티딘, 포스페이트 완충제, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 크실리톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 본원에 기재된 화합물의 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가염일 수 있거나, 또는 염은 본 발명의 화합물의 산성 형태의 경우에 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 화합물은 제약상 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 제약상 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 산 및 염기, 예컨대 산 부가염을 형성하기 위한 염산, 황산, 브로민화수소산, 아세트산, 락트산, 시트르산 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성하기 위한 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 카페인, 다양한 아민이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 적절한 염의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 확립되어 있다.
대표적인 산 부가염은 특히 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온, 예컨대, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "폴리펩티드"는 펩티드 결합에 의해 서로 부착된 적어도 2개의 아미노산의 스트링을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 적어도 3-5개의 아미노산을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 적어도 1개의 펩티드 결합에 의해 다른 것에 부착된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 폴리펩티드가 1개 이상의 "비-천연" 아미노산 또는 그럼에도 불구하고 폴리펩티드 쇄 내로 통합될 수 있는 다른 실체를 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 실시양태에서, 폴리펩티드는 글리코실화될 수 있고, 예를 들어 폴리펩티드는 1개 이상의 공유 연결된 당 모이어티를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 단일 "폴리펩티드" (예를 들어, 항체 폴리펩티드)는 일부 경우에, 예를 들어 1개 이상의 디술피드 결합 또는 다른 수단에 의해 서로 연결될 수 있는 2개 이상의 개별 폴리펩티드 쇄를 포함할 수 있다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 동물 (예를 들어, 포유동물)을 의미한다.
"실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 각각 참조 서열과 동일한 폴리펩티드 서열을 갖거나, 또는 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 각각 참조 서열 내의 상응하는 위치에 동일한 아미노산 잔기의 명시된 백분율을 갖는 폴리펩티드 서열을 의미한다. 예를 들어, 참조 서열과 "실질적으로 동일한" 아미노산 서열은 참조 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는다. 폴리펩티드의 경우, 비교 서열의 길이는 일반적으로 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 50, 75, 90, 100, 150, 200, 250, 300 또는 350개의 인접 아미노산 (예를 들어, 전장 서열)일 것이다. 서열 동일성은 디폴트 설정으로 서열 분석 소프트웨어 (예를 들어, 제네틱스 컴퓨터 그룹 (Genetics Computer Group, 위스콘신주 53705 매디슨 유니버시티 애비뉴 1710 유니버시티 오브 위스콘신 바이오테크놀로지 센터)의 서열 분석 소프트웨어 패키지)를 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 상동성 정도를 할당함으로써 유사한 서열을 매칭시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "표적화 모이어티"는 주어진 표적에 결합할 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 임의의 부분을 지칭한다. 용어 "IGF-1R 표적화 모이어티"는 IGF-1R 분자, 예를 들어 인간 IGF-1R에 결합할 수 있는 표적화 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용되고 관련 기술분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 상태를 "치료하는 것" 또는 상태 (예를 들어, 본원에 기재된 상태, 예컨대 암)의 "치료"는 유익한 또는 목적하는 결과, 예컨대 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 결과는, 검출가능하든 검출불가능하든, 1종 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 호전; 질환, 장애 또는 상태의 정도의 감소; 질환, 장애 또는 상태의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 질환, 장애 또는 상태의 확산의 예방; 질환, 장애 또는 상태의 진행의 지연 또는 둔화; 질환, 장애 또는 상태의 호전 또는 완화; 및 (부분적이든 전체적이든) 차도를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 질환, 장애 또는 상태를 "완화시키는 것"은 치료 부재 하의 정도 또는 시간 경과와 비교하여, 질환, 장애 또는 상태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 징후가 감소되고/거나 진행의 시간 경과가 둔화 또는 연장되는 것을 의미한다.
치료 방법
한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 환자)에게 유효량의 본원에 추가로 기재된 바와 같은 방사성면역접합체 (예를 들어, IGF-1R-표적화 모이어티를 포함하는 방사성면역접합체)를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 대상체는 저온 IGF-1R-표적화 분자를 공-투여받는 것인, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
"저온 IGF-1R-표적화 분자"는 IGF-1R-표적화 분자가 방사성이 아니고, 예를 들어 방사성핵종으로 표지되지 않음을 의미한다. 본원에 사용된 "IGF-1R-표적화 분자"는 IGF-1R-표적화 모이어티, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 임의의 IGF-1R-표적화 모이어티를 포함하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 저온 IGF-1R-표적화 분자는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체 및 저온 IGF-1R-표적화 분자는 IGF-1R 상의 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
투여
"공-투여받는"은 방사성면역접합체 및 저온 IGF-1R-표적화 분자가 대상체에서 각 작용제의 효과가 중복될 수 있도록 동시에 또는 간격을 두고 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 방사성면역접합체 및 저온 IGF-1R-표적화 분자는 반드시 함께 투여될 필요는 없지만, 그럴 수도 있다. 예를 들어, 한 작용제는 다른 작용제 투여 전에 사전-투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법의 문맥에서, 저온 IGF-1R-표적화 분자는 방사성면역접합체 전에 사전-투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체 및 저온 IGF-1R-표적화 모이어티는 서로 24시간 이내에 (예를 들어, 12, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1시간 이내에, 또는 서로 약 60, 30, 15, 10, 5 또는 1분 이내에) 투여된다. 일부 실시양태에서, IGF-1R-표적화 모이어티는 함께, 예를 들어 동일한 제제로, 또는 예를 들어 상이한 제제로 그러나 동시에 존재한다.
"사전-투여"는 방사성면역접합체가 투여되기 전에 저온 IGF-1R-표적화 분자가 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, IGF-1R-표적화 분자는 방사성면역접합체가 투여되기 5시간 미만, 4시간 미만, 3시간 미만, 2시간 미만 전, 1시간 미만 전, 또는 30분 미만 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 저온 IGF-1R-표적화 분자는 방사성면역접합체의 투여 전에 사전-투여된다.
본원에 개시된 방사성면역접합체 및 그의 제약 조성물은 전신 및 국부 투여 경로를 비롯한 임의의 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
전신 투여 경로는 비경구 경로 및 경장 경로를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체 또는 그의 제약 조성물은 비경구 경로에 의해, 예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 피하로 또는 피내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체 또는 그의 제약 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체 또는 그의 제약 조성물은 경장 투여 경로, 예를 들어 경-위장으로 또는 경구로 투여된다.
국소 투여 경로는 종양주위 주사 및 종양내 주사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
투여량
방사성면역접합체 또는 그를 포함하는 제약 조성물은 방사선 치료 계획, 진단 및/또는 치유적 치료를 위해 투여될 수 있다. 방사선 치료 계획 또는 진단 목적을 위해 투여되는 경우에, 방사성면역접합체는 진단 유효 용량 및/또는 치료 유효 용량을 결정하는 데 효과적인 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 치료 용도에서, 제약 조성물은 이미 상태 (예를 들어, 암)를 앓고 있는 대상체 (예를 들어, 환자)에게 장애 및 그의 합병증의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기에 적절한 양은 질환 또는 의학적 상태와 연관된 적어도 1종의 증상을 실질적으로 개선시키기에 충분한 화합물의 양인 "치료 유효량"으로서 정의된다. 예를 들어, 암의 치료에서, 질환 또는 상태의 임의의 증상을 감소, 예방, 지연, 억제 또는 정지시키는 작용제 또는 화합물이 치료상 유효할 것이다. 치료 유효량의 작용제 또는 화합물은 질환 또는 상태를 치유하는 데 요구되지 않지만, 예를 들어 질환 또는 상태의 발병이 지연, 방해 또는 예방되도록, 질환 또는 상태 증상이 호전되도록, 또는 질환 또는 상태의 기간이 변화되도록 질환 또는 상태에 대한 치료를 제공할 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 상태가 보다 덜 중증이 될 수 있고/거나 개체에서 회복이 가속화된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 방사선 치료 계획에 효과적인 양의 방사성면역접합체 또는 조성물의 제1 용량을 투여한 다음, 치료 유효량의 방사성면역접합체 또는 조성물의 제2 용량 또는 용량 세트를 투여한다.
유효량은 질환 또는 상태의 중증도 및 대상체의 다른 특징 (예를 들어, 체중)에 좌우될 수 있다. 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)에 대한 개시된 방사성면역접합체 및 조성물의 치료 유효량은 개별 차이 (예를 들어, 대상체의 연령, 체중 및 상태의 차이)를 고려하여 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 환자)는 0.1 내지 10 mg/kg (예를 들어, 0.2 내지 8 mg/kg, 0.3 내지 7 mg/kg, 0.4 내지 6 mg/kg, 0.5 내지 5 mg/kg, 0.5 내지 4 mg/kg, 0.5 내지 3 mg/kg, 0.5 내지 2 mg/kg, 또는 0.5 내지 1 mg/kg)의 투여량의 저온 IGF-1R-표적화 분자 (예를 들어, IGF-1R 항체)를 사전-투여 또는 공-투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg의 저온 IGF-1R 항체를 사전-투여 또는 공-투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 0.5 내지 3 mg/kg (예를 들어, 0.5 mg/kg 또는 1.5 mg/kg)의 투여량의 저온 IGF-1R-표적화 분자 (예를 들어, IGF-1R 항체)를 사전-투여받는다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 상기 환자의 체중을 기준으로 10 kBq 내지 100 kBq/kg (예를 들어, 15 kBq 내지 80 kBq/kg, 20 kBq 내지 60 kBq/kg, 25 kBq 내지 50 kBq/kg, 30 kBq 내지 40 kBq/kg, 25 kBq 내지 40 kBq/kg, 20 kBq 내지 40 kBq/kg, 또는 15 kBq 내지 40 kBq/kg)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 상기 환자의 체중을 기준으로 15 kBq 내지 40 kBq/kg (예를 들어, 약 15 kBq/kg, 약 20 kBq/kg, 약 25 kBq/kg, 약 30 kBq/kg, 약 35 kBq/kg, 약 40 kBq/kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 상기 환자의 체중을 기준으로 20 kBq 내지 300 kBq/kg (예를 들어, 20 kBq 내지 200 kBq/kg, 20 kBq 내지 150 kBq/kg, 20 kBq 내지 100 kBq/kg, 25 kBq 내지 50 kBq/kg, 30 kBq 내지 60 kBq/kg, 35 kBq 내지 70 kBq/kg, 또는 35 kBq 내지 80 kBq/kg)의 누적 노출로 투여된다.
본 발명의 방법을 실시하기 위하여, IGF-1R을 표적으로 하는 방사성면역접합체 또는 저온 IGF-1R-표적화 분자 중 어느 하나는 단일 용량 또는 다중 용량 (예를 들어 임의의 주어진 치료 내에서 2회, 3회 또는 4회)으로 투여될 수 있다.
유효량을 포함하는 본원에 개시된 방사성면역접합체의 단일 또는 다중 투여는 치료 의사에 의해 선택되는 용량 수준 및 패턴으로 수행될 수 있다. 용량 및 투여 스케줄은 대상체에서의 질환 또는 상태의 중증도에 기초하여 결정되고 조정될 수 있으며, 이는 임상의에 의해 통상적으로 실시되는 방법 또는 본원에 기재된 것에 따라 치료 과정 전반에 걸쳐 모니터링될 수 있다. 방사성 용량과 관련하여, 비제한적 예로서, 일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 환자)에게 약 0.5 내지 3 mg/kg (예를 들어, 0.5 mg/kg 또는 1.5 mg/kg)의 저온 IGF-1R 항체를 사전-투여한 후, IGF-1R-표적화 방사성면역접합체를 약 15 kBq 내지 40 kBq/kg (예를 들어, 15 kBq/kg 또는 30 kBq/kg)의 투여량으로 투여한다.
기능적 결과
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 참조 수준과 비교하여 측정 시 하나 이상의 개선된 특징을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "참조 수준"은 실험 동물 모델 또는 임상 시험에서 대조군 방법의 사용에 의해 결정된 바와 같은 수준이다. 일부 실시양태에서, 참조 수준은 동일한 방사성면역접합체를 투여받았지만 (일부 실시양태에서, 방사성 용량을 포함한 동일한 투여 프로토콜을 사용함) 저온 IGF-1R-표적화 분자의 공-투여 없이 대상체에서 관찰된 수준을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 참조 수준에 비해 방사성면역접합체의 증가된 종양 흡수, 예를 들어 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 종양에서 참조 수준보다 적어도 1.2배 더 큰, 적어도 1.5배 더 큰, 적어도 2.0배 더 큰, 적어도 2.5배 더 큰, 또는 적어도 3배 더 큰 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후에 종양에서 참조 수준보다 적어도 1.2배 더 큰, 적어도 1.5배 더 큰, 적어도 2.0배 더 큰, 적어도 2.5배 더 큰, 또는 적어도 3배 더 큰 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 종양에서 참조 수준보다 적어도 1.2배 더 큰, 적어도 1.5배 더 큰, 적어도 2.0배 더 큰, 적어도 2.5배 더 큰, 또는 적어도 3배 더 큰 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 종양에서 10% 초과, 15% 초과, 또는 20% 초과의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 종양에서 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 25% 초과, 30% 초과, 35% 초과, 40% 초과 또는 45% 초과의 %ID/g를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 참조 수준에 비해 하나 이상의 정상 (비-종양) 조직에서 방사성면역접합체의 감소된 흡수, 예를 들어 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 하나 이상의 정상 조직에서 참조 수준의 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 65% 이하 또는 50% 이하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후에 하나 이상의 정상 조직에서 참조 수준의 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 65% 이하 또는 50% 이하를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 하나 이상의 정상 조직에서 참조 수준의 90% 이하, 85% 이하, 80% 이하, 75% 이하, 70% 이하, 65% 이하, 60% 이하, 65% 이하 또는 50% 이하를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 4시간 후에 내부 기관 (예를 들어, 장, 신장, 부신, 간, 담낭, 폐, 비장, 피부 및/또는 방광)에서 10% 미만의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 내부 기관 (예를 들어, 장, 신장, 부신, 간, 담낭, 폐, 비장, 피부 및/또는 방광)에서 10% 미만의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후에 내부 기관 (예를 들어, 장, 신장, 부신, 간, 담낭, 폐, 비장, 피부 및/또는 방광)에서 10% 미만의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 내부 기관 (예를 들어, 장, 신장, 부신, 간, 담낭, 폐, 비장, 피부 및/또는 방광)에서 10% 미만의 %ID/g를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는, 예를 들어 혈액 중 보다 높은 %ID/g에 의해 입증된 바와 같이, 참조 수준에 비해 혈액으로부터의 방사성면역접합체의 감소된 클리어런스를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후의 참조 수준보다 혈액에서 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배 또는 적어도 30배 더 큰 수준의 방사능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후에 참조 수준보다 혈액에서 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배 더 큰 수준의 방사능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 참조 수준보다 혈액에서 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배 더 큰 수준의 방사능을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 혈액에서 10% 초과, 15% 초과, 20% 초과, 또는 25% 초과의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후에 혈액에서 10% 초과, 12.5% 초과, 15% 초과, 또는 17.5% 초과의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 혈액에서 10% 초과, 12.5% 초과, 또는 15% 초과의 %ID/g를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는, 예를 들어 소변 중 보다 낮은 %ID/g에 의해 입증된 바와 같이, 참조 수준에 비해 소변 중 방사성면역접합체의 감소된 배출을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후의 참조 수준과 비교하여 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만 또는 25% 미만의 소변 중 방사능 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 48시간 후의 참조 수준과 비교하여 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만 또는 25% 미만의 소변 중 방사능의 수준을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후의 참조 수준과 비교하여 75% 미만, 70% 미만, 65% 미만, 60% 미만, 55% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만 또는 25% 미만의 소변 중 방사능의 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 24시간 후에 소변 중 10% 미만, 8% 미만 또는 6% 미만의 %ID/g를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체는 방사성면역접합체의 투여 96시간 후에 소변 중 10% 미만의 %ID/g를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법으로 치료된 대상체는 참조 수준과 비교하여 감소된 독성을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 독성은 임상 관찰 (예를 들어, 부작용의 중증도 및/또는 빈도), 식품 소비, 체중, 안과 검사, 혈액학, 임상 화학, 요분석, 및 생검 조직의 검사 중 하나 이상에 기초하여 평가된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 방법의 사용은 대상체가 저온 IGF-1R-표적화 분자를 사전-투여 또는 공-투여받지 않는 방법보다 더 높은 방사성 용량을 대상체가 견디도록 한다.
대상체
일부 개시된 방법에서, 요법 (예를 들어, 치료제를 포함함)이 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 환자이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 암 발병 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 암으로 진단되었을 수 있다. 예를 들어, 암은 원발성 암 또는 전이성 암일 수 있다. 대상체는 림프절 침범이 있거나 없고 전이가 있거나 없는 임의의 병기의 암, 예를 들어, I기, II기, III기, 또는 IV기를 가질 수 있다. 제공된 방사성면역접합체 및 조성물은 암의 추가의 성장을 예방 또는 감소시키고/거나 달리 암을 개선시킬 수 있다 (예를 들어, 전이를 예방 또는 감소시킴). 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖지 않지만, 예를 들어 환경적 노출, 하나 이상의 유전자 돌연변이 또는 변이체의 존재, 가족력 등과 같은 하나 이상의 위험 인자의 존재 때문에 암 발병 위험이 있는 것으로 결정되었다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암으로 진단되지 않았다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암, 예를 들어 육종 또는 암종이다.
일부 실시양태에서, 고형 종양 암은 부신피질 암종, 방광암 (예를 들어, 요로상피 암종), 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 또는 TNBC), 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막 선암종, 유잉 육종, 담낭 암종, 신경교종 (예를 들어, 다형성 교모세포종), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 또는 HNSCC), 간암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암, 또는 폐의 선암종), 신경모세포종, 신경내분비암, 난소암, 췌장암 (예를 들어, 췌장 외분비 암종), 전립선암, 신세포 암종, 타액 선양 낭성암, 정모세포성 정상피종, 또는 포도막 흑색종이다.
일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 두경부암, 간암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암이다. 일부 실시양태에서, 암은 간암이다. 일부 실시양태에서, 암은 높은 미소위성체 불안정성 (MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 고형 종양인 절제불가능한 또는 전이성 고형 종양이다.
방사성면역접합체
본원에 개시된 방법에 따라 사용되는 방사성면역접합체는 일반적으로 화학식 I의 구조를 갖는다:
Figure pct00012
여기서 A는 킬레이트화 모이어티 또는 그의 금속 착물이고, B는 IGF-1R 표적화 모이어티이고, L은 링커이다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 하기 제시된 구조를 갖거나 포함한다:
Figure pct00013
여기서 B는 IGF-1R 표적화 모이어티이다.
일부 실시양태에서, A-L-은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티의 금속 착물이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
.
일부 실시양태에서, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 방사성면역접합체는 킬레이트화 모이어티 또는 그의 금속 착물을 포함하며, 상기 금속 착물은 방사성핵종을 포함할 수 있다. 일부 이러한 방사성면역접합체에서, IGF-1R 표적화 모이어티에 대한 킬레이트화 모이어티의 평균 비 또는 중앙 비는 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 2 이하, 또는 약 1이다. 일부 방사성면역접합체에서, 킬레이트화 모이어티 대 IGF-1R 표적화 모이어티의 평균 비 또는 중앙 비는 약 1이다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체를 환자에게 투여한 후에, 장 경로, 신장 경로 또는 둘 다에 의해 배출되는 방사선의 (투여되는 방사선의 총량의) 비율은 참조 방사성면역접합체를 투여받는 유사한 환자에 의해 배출되는 방사선의 비율보다 더 크다. "참조 면역접합체"는 적어도 (1) 상이한 링커를 가짐; (2) 상이한 크기의 표적화 모이어티를 가짐 및/또는 (3) 표적화 모이어티가 결여됨으로써 본원에 기재된 방사성면역접합체와 상이한 공지된 방사성면역접합체를 의미한다. 일부 실시양태에서, 참조 방사성면역접합체는 [90Y]-이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin) (90Y)) 및 [111In]-이브리투모맙 티욱세탄 (제발린 (111In))으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 주어진 경로 또는 경로의 세트에 의해 배출되는 방사선의 비율은 참조 방사성면역접합체를 투여받는 대등한 환자에 의한 동일한 경로(들)에 의해 배출되는 방사선의 비율보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 더 크다. 일부 실시양태에서, 배설되는 방사선의 비율은 참조 방사성면역접합체가 투여된 대등한 환자에 의해 배설되는 방사선의 비율보다 적어도 1.5배, 적어도 2배, 적어도 2.5배, 적어도 3배, 적어도 3.5배, 적어도 4배, 적어도 4.5배, 적어도 5배, 적어도 6배, 적어도 7배, 적어도 8배, 적어도 9배, 또는 적어도 10배 더 크다. 배출 정도는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 소변 및/또는 분변에서의 방사능을 측정함으로써 및/또는 일정 기간에 걸쳐 전신 방사능을 측정함으로써 측정될 수 있다. 또한, 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2018/024869를 참조한다.
일부 실시양태에서, 배출 정도는 투여 후 적어도 또는 약 12시간, 투여 후 적어도 또는 약 24시간, 투여 후 적어도 또는 약 2일, 투여 후 적어도 또는 약 3일, 투여 후 적어도 또는 약 4일, 투여 후 적어도 또는 약 5일, 투여 후 적어도 또는 약 6일, 또는 투여 후 적어도 또는 약 7일의 시간 주기에 측정된다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체가 환자에게 투여된 후에, 방사성면역접합체는 참조 접합체 (예를 들어, 참조 면역접합체, 예컨대 참조 방사성면역접합체)와 비교하여 감소된 오프-타겟 결합 효과 (예를 들어, 독성)를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 이러한 감소된 오프-타겟 결합 효과는 또한 본원에 기재된 바와 같은 보다 큰 배출 속도를 나타내는 방사성면역접합체의 특색이다.
표적화 모이어티
표적화 모이어티는 주어진 표적, 예를 들어 IGF-1R에 결합할 수 있는 임의의 분자 또는 분자의 임의의 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 나노바디, 아피바디, 및 피브로넥틴 유형 III 도메인으로부터의 컨센서스 서열 (예를 들어, 센티린 또는 애드넥틴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 모이어티는 표적화 및 치료 모이어티 둘 다이며, 즉 모이어티는 주어진 표적에 결합할 수 있고, 또한 치료 이익을 부여한다. 일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 소분자를 포함한다.
항체 및 항원-결합 모이어티
항체는 전형적으로 디술피드 결합에 의해 함께 연결된 2개의 동일한 경쇄 폴리펩티드 및 2개의 동일한 중쇄 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 각 쇄의 아미노 말단에 위치한 첫 번째 도메인은 아미노산 서열이 가변적이며, 그에 따라 각 개별 항체의 항체-결합 특이성을 제공한다. 이들은 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 영역으로 공지되어 있다. 각각의 쇄의 나머지 도메인은 아미노산 서열이 비교적 불변이고, 불변 중쇄 (CH) 및 불변 경쇄 (CL) 영역으로 공지되어 있다. 경쇄는 전형적으로 1개의 가변 영역 (VL) 및 1개의 불변 영역 (CL)을 포함한다. IgG 중쇄는 가변 영역 (VH), 제1 불변 영역 (CH1), 힌지 영역, 제2 불변 영역 (CH2) 및 제3 불변 영역 (CH3)을 포함한다. IgE 및 IgM 항체에서, 중쇄는 추가의 불변 영역 (CH4)을 포함한다.
본 개시내용에 사용하기에 적합한 항체는, 예를 들어 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타류 항체, 키메라 항체, 단일쇄 Fv (scFv), 디술피드-연결된 Fv (sdFv), 및 항-이디오타입 (항-Id) 항체, 및 상기 중 임의의 것의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 키메라이다. 항체는 임의의 유형 (예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위부류의 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, scFv 단편, dAb 단편 (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, "항원 결합 단편"은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득될 수 있고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 항체의 합성을 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Brinkman et al., 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50]; WO 92/22324; WO 98/46645 참조). 키메라 항체는 예를 들어 문헌 [Morrison, 1985, Science 229:1202]에 기재된 방법을 이용하여 생산할 수 있고, 인간화 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 6,180,370에 기재된 방법에 의해 생산할 수 있다.
본원에 기재된 추가의 항체는 예를 들어 문헌 [Segal et al., J. Immunol. Methods 248:1-6 (2001); and Tutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)]에 기재된 바와 같은 이중특이적 항체 및 다가 항체, 또는 본원에 기재된 임의의 분자이다.
"아비머"는, 예를 들어 시험관내 엑손 셔플링 및 파지 디스플레이를 사용하여 조작된 다량체 결합 단백질 또는 펩티드에 관한 것이다. 다중 결합 도메인이 연결되어, 단일 에피토프 이뮤노글로빈 도메인에 비해 더 큰 친화도 및 특이성을 초래한다.
"나노바디"는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 이루어진 항체 단편이다. 나노바디는 또한 단일-도메인 항체로 지칭될 수 있다. 항체와 같이, 나노바디는 특이적 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 나노바디는 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 도메인일 수 있다. 나노바디는 자연적으로 발생할 수 있거나 또는 생물학적 조작의 생성물일 수 있다. 나노바디는 부위-지정 돌연변이유발 또는 돌연변이유발 스크리닝 (예를 들어, 파지 디스플레이, 효모 디스플레이, 박테리아 디스플레이, mRNA 디스플레이, 리보솜 디스플레이)에 의해 생물학적으로 조작될 수 있다. "아피바디"는 특이적 항원에 결합하도록 조작된 폴리펩티드 또는 단백질이다. 따라서, 아피바디는 항체의 특정 기능을 모방하는 것으로 간주될 수 있다.
아피바디는 스타필로코쿠스 단백질 A의 이뮤노글로불린-결합 영역 내의 B-도메인의 조작된 변이체일 수 있다. 아피바디는 Fab 영역에 대해 보다 낮은 친화도를 갖는 B-도메인인 Z-도메인의 조작된 변이체일 수 있다. 아피바디는 부위-지정 돌연변이유발 또는 돌연변이유발 스크리닝 (예를 들어, 파지 디스플레이, 효모 디스플레이, 박테리아 디스플레이, mRNA 디스플레이, 리보솜 디스플레이)에 의해 생물학적으로 조작될 수 있다.
다양한 상이한 단백질 (예를 들어 인슐린, 피브리노겐, 트랜스페린, 종양 괴사 인자-α, IL-8, gp120, CD28, 인간 혈청 알부민, IgA, IgE, IgM, HER2 및 EGFR)에 대한 특이적 결합을 나타내는 아피바디 분자가 생성되었으며, 이는 μM 내지 pM 범위의 친화도 (Kd)를 입증한다. "디아바디"는 2가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원-결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 예를 들어, 문헌 [Hudson et al., (2003)]을 참조한다. 단일쇄 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 항체 단편은 무손상 항체의 단백질분해적 소화 뿐만 아니라 본원에 기재된 바와 같은 재조합 숙주 (예를 들어, 이. 콜라이 또는 파지)에 의한 생산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 다중특이적, 예를 들어 이중특이적이다. 다중특이적 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)는 적어도 2개의 상이한 부위에 대한 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열 변이체; 예를 들어 인간 IGF-1R에 결합할 수 있는 변이체가 고려된다. 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 결합 친화도 및/또는 다른 생물학적 특성을 개선시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열 변이체는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 적절한 변형을 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구축물이 목적하는 특징, 예를 들어 항원 결합을 보유하는 한, 최종 구축물에 도달하기 위해 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이루어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 억제 항체 ("길항작용 항체"로도 불림) 또는 그의 항원-결합 단편이고, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이 표적 분자 (예를 들어, IGF-1R)의 하나 이상의 기능을 적어도 부분적으로 억제한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 효능작용 항체 (자극 항체로도 공지됨)이다.
IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 예는 피기투무맙, 식수투무맙, 달로투주맙, 가니투맙, AVE1642 (인간화 EM164 및 huEM164로도 공지됨), BIIB002, 로바투무맙 및 테프로투무맙, 및 그의 항원-결합 단편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 AVE1642 또는 그의 IGF-1R-결합 단편이다.
본 개시내용의 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본원에 기재된 바와 같은 특이적 중쇄 상보성 결정 영역 CDR-H1, CDR-H2 및/또는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 상보성 결정 영역 (CDR)은 프레임워크 영역에 의해 플랭킹된다. 3개의 CDR을 함유하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 또는 경쇄는 전형적으로 4개의 프레임워크 영역을 함유한다.
일부 실시양태에서, AVE1642의 경쇄 가변 영역의 CDR은 하기 서열을 갖는다:
서열식별번호: 1 (CDR-L1) RSSQSIVHSNVNTYLE
서열식별번호: 2 (CDR-L2) KVSNRFS
서열식별번호: 3 (CDR-L3) FQGSHVPPT
일부 실시양태에서, AVE1642의 경쇄 가변 영역은 하기 서열을 갖는다:
서열식별번호: 9
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR
일부 실시양태에서, AVE1642의 경쇄는 하기 서열을 포함한다:
서열식별번호: 4
DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSV FIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAK
일부 실시양태에서, AVE1642의 중쇄 가변 영역의 CDR은 하기 서열을 갖는다:
서열식별번호: 5 (CDR-H1) SYWMH
서열식별번호: 6 (CDR-H2) EINPSNGRTNYNQKFQG
서열식별번호: 7 (CDR-H3) GRPDYYGSSKWYFDV
일부 실시양태에서, AVE1642의 중쇄 가변 영역은 하기 서열을 갖는다:
서열식별번호: 10
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS
일부 실시양태에서, AVE1642의 중쇄는 하기 서열을 포함한다:
서열식별번호: 8
QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALG
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체-결합 단편은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2 또는 3개 모두의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체-결합 단편은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2 또는 3개 모두의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(c) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3.
특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체-결합 단편은 하기로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 또는 6개 모두의 CDR을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(c) 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3;
(d) 서열식별번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(e) 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(f) 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체-결합 단편은 중쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항체-결합 단편은 경쇄 가변 도메인이 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특색으로 한다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 천연 및/또는 합성 기원의 임의의 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어 포유동물 기원의 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 불변 도메인은 존재하는 경우에 인간 불변 도메인이다. 일부 실시양태에서, 가변 도메인은 포유동물 가변 도메인, 예를 들어 인간화 또는 인간 가변 도메인이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 사용되는 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 재조합 뮤린 항체, 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 또는 그의 항원-결합 단편이다.
폴리펩티드
폴리펩티드는, 예를 들어 임의의 다양한 혈액 작용제 (예를 들어, 에리트로포이에틴, 혈액-응고 인자 등 포함), 인터페론, 콜로니 자극 인자, 항체, 효소 및 호르몬을 포함한다. 특정한 폴리펩티드의 정체는 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않고, 임의의 관심 폴리펩티드가 본 방법에서 폴리펩티드일 수 있다.
본원에 기재된 참조 폴리펩티드는 관심 표적에 결합할 수 있는 (예를 들어, 항원, 예를 들어 IGF-1R에 결합할 수 있는) 표적-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드, 예컨대 항체는 막횡단 폴리펩티드 (예를 들어, 수용체) 또는 리간드 (예를 들어, 성장 인자)에 결합할 수 있다.
변형된 폴리펩티드
본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 폴리펩티드는 변형된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 변형된 폴리펩티드는 상응하는 참조 폴리펩티드와 실질적으로 동일할 수 있다 (예를 들어, 변형된 폴리펩티드의 아미노산 서열은 참조 폴리펩티드의 아미노산 서열과 적어도 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 가질 수 있음). 특정 실시양태에서, 변형은 목적하는 생물학적 활성 (예를 들어, IGF-1R에 대한 결합)을 유의하게 파괴하지 않는다. 변형은 원래 폴리펩티드의 생물학적 활성을 감소시킬 수 있거나 (예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 25%, 35%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 또는 95%만큼), 효과를 갖지 않을 수 있거나, 또는 증가시킬 수 있다 (예를 들어, 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 100%, 200%, 500%, 또는 1000%만큼). 변형된 폴리펩티드는 폴리펩티드의 특징, 예컨대 생체내 안정성, 생체이용률, 독성, 면역학적 활성, 면역학적 동일성 및 접합 특성을 가질 수 있거나 또는 그를 최적화할 수 있다.
변형은 자연 과정, 예컨대 번역후 프로세싱에 의한 것, 또는 관련 기술분야에 공지된 화학적 변형 기술에 의한 것을 포함한다. 변형은 폴리펩티드 백본, 아미노산 측쇄 및 아미노- 또는 카르복시-말단을 포함하는 폴리펩티드 내의 임의의 위치에서 발생할 수 있다. 동일한 유형의 변형은 주어진 폴리펩티드 내의 여러 부위에서 동일하거나 다양한 정도로 존재할 수 있고, 폴리펩티드는 1종 초과의 유형의 변형을 함유할 수 있다. 폴리펩티드는 유비퀴틴화의 결과로서 분지화될 수 있고, 이들은 분지를 갖거나 갖지 않는 시클릭일 수 있다. 시클릭, 분지형 및 분지형 시클릭 폴리펩티드는 번역후 자연 과정으로부터 생성될 수 있거나 또는 합성적으로 제조될 수 있다. 다른 변형은 PEG화, 아세틸화, 아실화, 아세트아미도메틸 (Acm) 기의 부가, ADP-리보실화, 알킬화, 아미드화, 비오티닐화, 카르바모일화, 카르복시에틸화, 에스테르화, 플라빈에 대한 공유 부착, 헴 모이어티에 대한 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 약물의 공유 부착, 마커 (예를 들어, 형광 또는 방사성)의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스파티딜이노시톨의 공유 부착, 가교, 고리화, 디술피드 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교의 형성, 시스틴의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 아이오딘화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질분해 프로세싱, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에 대한 아미노산의 전달-RNA 매개 부가, 예컨대 아르기닐화 및 유비퀴틴화를 포함한다.
변형된 폴리펩티드는 또한 폴리펩티드 서열 내에 보존적 또는 비-보존적 (예를 들어, D-아미노산, 데스아미노산)의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다 (예를 들어, 이러한 변화가 폴리펩티드의 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는 경우). 특히, 본원의 폴리펩티드의 아미노 또는 카르복시-말단에 대한 1개 이상의 시스테인 잔기의 부가는, 예를 들어 디술피드 결합에 의한 이들 폴리펩티드의 접합을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 아미노-말단에 단일 시스테인 잔기 또는 카르복시-말단에 단일 시스테인 잔기를 포함하도록 변형될 수 있다. 아미노산 치환은 보존적 (즉, 여기서 잔기는 동일한 일반적 유형 또는 군의 또 다른 것에 의해 대체됨) 또는 비-보존적 (즉, 여기서 잔기는 또 다른 유형의 아미노산에 의해 대체됨)일 수 있다. 또한, 비-자연 발생 아미노산 대신 자연 발생 아미노산이 치환될 수 있다 (즉, 비-자연 발생 보존적 아미노산 치환 또는 비-자연 발생 비-보존적 아미노산 치환).
합성적으로 제조된 폴리펩티드는 DNA에 의해 천연적으로 코딩되지 않는 아미노산 (예를 들어, 비-자연 발생 또는 비천연 아미노산)의 치환을 포함할 수 있다. 비-자연 발생 아미노산의 예는 D-아미노산, N-보호된 아미노산, 시스테인의 황 원자에 부착된 아세틸아미노메틸 기를 갖는 아미노산, PEG화 아미노산, 화학식 NH2(CH2)nCOOH (여기서, n은 2-6임)의 오메가 아미노산, 중성 비극성 아미노산, 예컨대 사르코신, t-부틸 알라닌, t-부틸 글리신, N-메틸 이소류신 및 노르류신을 포함한다. 페닐글리신은 Trp, Tyr, 또는 Phe를 대체할 수 있고; 시트룰린 및 메티오닌 술폭시드는 중성 비극성이고, 시스테산은 산성이고, 오르니틴은 염기성이다. 프롤린은 히드록시프롤린으로 치환될 수 있고, 입체형태 부여 특성을 보유할 수 있다.
유사체는 치환 돌연변이유발에 의해 생성될 수 있고, 원래 폴리펩티드의 생물학적 활성을 보유할 수 있다. "보존적 치환"으로서 확인된 치환의 예는 표 1에 제시된다. 이러한 치환이 바람직하지 않은 변화를 유발하는 경우에, 표 1에 "예시적인 치환"으로 명명되거나 또는 아미노산 부류와 관련하여 본원에 추가로 기재된 바와 같은 다른 유형의 치환이 도입되고, 생성물이 스크리닝된다.
표 1. 아미노산 치환
Figure pct00016
기능적 또는 면역학적 동일성의 실질적인 변형은 (a) 예를 들어 시트 또는 나선 입체형태로서의 치환 영역 내의 폴리펩티드 백본의 구조, (b) 표적 부위에서의 분자의 전하 또는 소수성, 및/또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는 것에 대한 그의 효과가 유의하게 상이한 치환을 선택함으로써 달성된다.
킬레이트화 모이어티 또는 그의 금속 착물
킬레이트화 모이어티
적합한 킬레이트화 모이어티의 예는 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α, α', α", α'"-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, DOTAM (1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸), DO3AM-아세트산 (2-(4,7,10-트리스(2-아미노-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트산), DOTP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산)), DOTA-4AMP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라키스(아세트아미도-메틸렌포스폰산), NOTA (1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산), 및 HP-DO3A (10-(2-히드록시프로필)-1,4,7-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 킬레이트화 모이어티는 DOTA이다.
일부 실시양태에서, 킬레이트화 모이어티는 검출제로서 유용하고, 따라서 이러한 검출가능한 킬레이트화 모이어티를 포함하는 방사성면역접합체는 진단제 또는 치료진단제로서 사용될 수 있다.
방사성동위원소 및 방사성핵종
일부 실시양태에서, 금속 착물은 방사성핵종을 포함한다. 적합한 방사성핵종의 예는 44Sc, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 66Ga, 67Ga, 67Cu, 68Ga, 75Br, 76Br , 77Br , 82Rb, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 97Ru, 99Tc, 99mTc, 105Rh, 109Pd, 111In, 123I, 124I, 125I, 131I, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 117mSn, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 및 229Th를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 알파 방출체, 예를 들어 아스타틴-211 (211At), 비스무트-212 (212Bi), 비스무트-213 (213Bi), 악티늄-225 (225Ac), 라듐-223 (223Ra), 납-212 (212Pb), 토륨-227 (227Th) 또는 테르븀-149 (149Tb) 또는 그의 자핵종이다. 일부 실시양태에서, 알파-방출체는 악티늄-225 (225Ac) 또는 그의 자핵종이다.
링커
일부 실시양태에서, 링커는 하기 제시된 바와 같은 화학식 II의 구조 내에 있다:
Figure pct00017
(A 및 B는 화학식 I에 정의된 바와 같음).
따라서, 일부 실시양태에서, 링커는 -L1-(L2)n-이고, 여기서
L1은 결합, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
n은 1 내지 5 (경계 포함)의 정수이고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 구조를 갖고:
Figure pct00018
여기서:
X1은 -C(O)NR1-*, -NR1C(O)-*, -C(S)NR1-*, -NR1C(S)-*, -OC(O)NR1-*, -NR1C(O)O-*, -NR1C(O)NR1-, -CH2-Ph-C(O)NR1-*, -NR1C(O)-Ph-CH2-*, -CH2-Ph-NH-C(S)NR1-*, -NR1C(S)-NH-Ph-CH2-*, -O-, 또는 -NR1-이고, 여기서 "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (예를 들어, 옥소, 헤테로아릴, 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬), 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
L3은 임의로 치환된 C1-C50 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C50 헤테로알킬 (예를 들어, (CH2CH2O)2-20)이고;
Z1은 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-#, -C(O)O-#, -NR2C(O)-#, -C(O)NR2-#, 또는 -NR2-이고, 여기서 "#"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R2는 피롤리딘-2,5-디온이다.
일부 실시양태에서, L1은 치환된 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고, 치환기는 헤테로아릴 기 (예를 들어, 6-원 질소-함유 헤테로아릴)를 포함한다. 일부 실시양태에서, L1은 C1-C6 알킬이다. 예를 들어, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 실시양태에서, L1은 결합이다.
일부 실시양태에서, X1은 -C(O)NR1-*이고, "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C50 알킬 (예를 들어, C1-C40 알킬, C1-C30 알킬, C1-C20 알킬, C2-C18 알킬, C3-C16 알킬, C4-C14 알킬, C5-C12 알킬, C6-C10 알킬, C8-C10 알킬, 또는 C10 알킬)이다.
일부 실시양태에서, L3은 임의로 치환된 C1-C50 헤테로알킬 (예를 들어, C1-C40 헤테로알킬, C1-C30 헤테로알킬, C1-C20 헤테로알킬, C2-C18 헤테로알킬, C3-C16 헤테로알킬, C4-C14 헤테로알킬, C5-C12 헤테로알킬, C6-C10 헤테로알킬, C8-C10 헤테로알킬, C4 헤테로알킬, C6 헤테로알킬, C8 헤테로알킬, C10 헤테로알킬, C12 헤테로알킬, C16 헤테로알킬, C20 헤테로알킬, 또는 C24 헤테로알킬)이다.
일부 실시양태에서, L3은 1-20개의 옥시에틸렌 (-O-CH2-CH2-) 단위, 예를 들어, 2개의 옥시에틸렌 단위 (PEG2), 3개의 옥시에틸렌 단위 (PEG3), 4개의 옥시에틸렌 단위 (PEG4), 5개의 옥시에틸렌 단위 (PEG5), 6개의 옥시에틸렌 단위 (PEG6), 7개의 옥시에틸렌 단위 (PEG7), 8개의 옥시에틸렌 단위 (PEG8), 9개의 옥시에틸렌 단위 (PEG9), 10개의 옥시에틸렌 단위 (PEG10), 12개의 옥시에틸렌 단위 (PEG12), 14개의 옥시에틸렌 단위 (PEG14), 16개의 옥시에틸렌 단위 (PEG16), 또는 18개의 옥시에틸렌 단위 (PEG18)를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티를 포함하는 임의로 치환된 C1-C50 헤테로알킬이다.
특정 실시양태에서, L3은 1-20개의 옥시에틸렌 (-O-CH2-CH2-) 단위 또는 그의 부분을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티를 포함하는 임의로 치환된 C1-50 헤테로알킬이다. 예를 들어, L3은 하기 제시된 바와 같은 PEG3을 포함한다:
Figure pct00019
.
일부 실시양태에서, L3은 (CH2CH2O)m(CH2)w이고, m 및 w는 각각 독립적으로 0 내지 10 (포함)의 정수이고, m 및 w 중 적어도 하나는 0이 아니다.
일부 실시양태에서, L3은 치환된 C1-C50 알킬 또는 치환된 C1-C50 헤테로알킬이고, 치환기는 헤테로아릴 기 (예를 들어, 6-원 질소-함유 헤테로아릴)를 포함한다.
일부 실시양태에서, A는 1개 이상의 헤테로아릴 기를 포함하는 마크로시클릭 킬레이트화 모이어티 (예를 들어, 6-원 질소-함유 헤테로아릴)이다.
가교기
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 킬레이트, 링커 및 가교기를 포함하는 이관능성 킬레이트를 사용하여 합성된다. 일단 방사성면역접합체가 형성되면, 가교기가 방사성면역접합체에 부재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방사성면역접합체는 표적화 모이어티 대신에 또는 그에 더하여 가교기를 포함한다 (예를 들어, 일부 실시양태에서, 화학식 I의 B는 가교기를 포함함).
가교기는 공유 결합에 의해 2개 이상의 분자를 연결할 수 있는 반응성 기이다. 가교기는 링커 및 킬레이트화 모이어티를 치료 또는 표적화 모이어티에 부착시키는 데 사용될 수 있다. 가교기는 또한 생체내에서 표적에 링커 및 킬레이트화 모이어티를 부착시키는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 가교기는 아미노-반응성, 메티오닌 반응성 또는 티올-반응성 가교기이거나, 또는 소르타제 인식 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노-반응성 또는 티올-반응성 가교기는 활성화된 에스테르, 예컨대 히드록시숙신이미드 에스테르, 2,3,5,6-테트라플루오로페놀 에스테르, 4-니트로페놀 에스테르 또는 이미데이트, 무수물, 티올, 디술피드, 말레이미드, 아지드, 알킨, 변형 알킨, 변형 알켄, 할로겐, 술포네이트, 할로아세틸, 아민, 히드라지드, 디아지린, 포스핀, 테트라진, 이소티오시아네이트 또는 옥사지리딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 소르타제 인식 서열은 말단 글리신-글리신-글리신 (GGG) 및/또는 LPTXG 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 가교기의 사용이 본원에 개시된 구체적 구축물에 제한되지 않고, 오히려 다른 공지된 가교기를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
제약 조성물
본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 방사성면역접합체를 포함하는 제약 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기 위해 제제화될 수 있다. 1종 이상의 생리학상 허용되는 부형제 또는 담체가 또한 적절한 제제를 위한 제약 조성물에 포함될 수 있다. 본 개시내용과 함께 사용하기에 적합한 제제의 비제한적 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed., 1985]에 기재된 것을 포함한다. 약물 전달 방법의 간단한 검토를 위해, 예를 들어 문헌 [Langer (Science. 249:1527-1533, 1990)]을 참조한다.
제약 조성물은 본원에 논의된 임의의 다양한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있고 (예를 들어, 본원의 "투여 및 투여량" 하위섹션 참조), 지속 방출 투여는 데포 주사 또는 침식성 이식물 또는 성분과 같은 수단에 의해 고려된다. 따라서, 본 개시내용은 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체, 예를 들어 특히 물, 완충수, 염수 또는 PBS 중에 용해 또는 현탁된 본원에 개시된 작용제 (예를 들어, 방사성면역접합체)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 생리학적 조건에 근접하는 제약상 허용되는 보조 물질, 예컨대 특히 pH 조정제 및 완충제, 장성 조정제, 습윤제 또는 세제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 전달을 위해 제제화되고, 임의로 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 제제를 위한 불활성 성분, 예컨대 결합제 또는 충전제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 국부 투여를 위해 제제화되고, 크림, 연고, 겔, 페이스트 또는 점안제의 제제를 위한 불활성 성분, 예컨대 용매 또는 유화제를 임의로 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제공된 제약 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되고, 예를 들어 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 사용을 위해 그대로 또는 동결건조되어 포장될 수 있다. 동결건조된 제제는, 예를 들어 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합될 수 있다. 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 6 내지 7, 예컨대 6 내지 6.5일 것이다. 고체 형태의 생성된 조성물은, 예를 들어 각각 고정된 양의 상기 언급된 작용제 또는 작용제들을 함유하는 다중 단일 용량 단위로, 예컨대 정제 또는 캡슐의 밀봉된 패키지로 포장될 수 있다. 고체 형태의 제약 조성물은 또한 유연한 양을 위한 용기, 예컨대 국소로 적용가능한 크림 또는 연고용으로 설계된 압착가능한 튜브에 포장될 수 있다.
하기 구체적 실시예는 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 나머지를 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다.
실시예
실시예 1. 일반적 물질 및 방법
루테튬-177은 0.05 N 염산 용액 중 루테튬 트리클로라이드로서 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로부터 입수할 수 있고; 인듐-111은 트리클로라이드 염으로서 노르디온(Nordion)으로부터 입수할 수 있고; 악티늄-225는 악티늄-225 트리니트레이트로서 오크 리지 내셔널 래보러토리즈(Oak Ridge National Laboratories)로부터 또는 악티늄-225 트리클로라이드로서 캐나다 핵 래보러토리즈(Canadian Nuclear Laboratories)로부터 입수할 수 있다.
분석용 HPLC-MS는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) 바이너리 솔벤트 매니저, 워터스 액퀴티 샘플 매니저 (10℃로 냉각된 샘플), 워터스 액퀴티 칼럼 매니저 (칼럼 온도 30℃), 워터스 액퀴티 포토다이오드 어레이 검출기 (254 nm 및 214 nm에서 모니터링함), 워터스 액퀴티 TQD (전기분무 이온화 포함) 및 워터스 액퀴티 BEH C18, 2.1x50 (1.7 μm) 칼럼으로 구성된 워터스 액퀴티 HPLC-MS 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 정제용 HPLC는 워터스 1525 바이너리 HPLC 펌프, 워터스 2489 UV/가시광 검출기 (254 nm 및 214 nm에서 모니터링함) 및 워터스 엑스브리지 정제용 페닐 또는 C18 19x100 mm (5 μm) 칼럼으로 구성된 워터스 HPLC 시스템을 사용하여 수행할 수 있다.
HPLC 용리 방법 1: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1x50 mm (1.7 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량 = 0.3 mL/분; 초기 = 90% A, 3-3.5분 = 0% A, 4분 = 90% A, 5분 = 90% A.
HPLC 용리 방법 2: 워터스 엑스브리지 Prep 페닐 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 80% A, 13분 = 0% A.
HPLC 용리 방법 3: 워터스 액퀴티 BEH C18 2.1x50 mm (1.7 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량 = 0.3 mL/분; 초기 = 90% A, 8분 = 0% A, 10분 = 0% A, 11분 = 90% A, 12분 = 90% A.
HPLC 용리 방법 4: 워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 80% A, 3분 = 80% A, 13분 = 20% A, 18분 = 0% A.
HPLC 용리 방법 5: 워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 90% A, 3분 = 90% A, 13분 = 0% A, 20분 = 0% A.
HPLC 용리 방법 6: 워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 75% A, 13분 = 0% A, 15분 = 0% A.
HPLC 용리 방법 7: 워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 80% A, 12분 = 0% A, 15분 = 0% A.
HPLC 용리 방법 8: 워터스 엑스브리지 정제용 C18 OBD 19x100 mm (5 μm) 칼럼; 이동상 A: H2O (0.1% v/v TFA); 이동상 B: 아세토니트릴 (0.1% v/v TFA); 유량: 10 mL/분; 초기 = 90% A, 12분 = 0% A, 15분 = 0% A.
분석용 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)는 워터스 1525 바이너리 HPLC 펌프, 워터스 2489 UV/가시광선 검출기 (280 nm에서 모니터링), 바이오스캔 플로우 카운트(Bioscan Flow Count) 방사선검출기 (FC-3300) 및 토소(TOSOH) TSK겔 G3000SWxl, 7.8x300 mm 칼럼으로 구성된 워터스 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 등용매 SEC 방법은 0.1 M 포스페이트, 0.6 M NaCl, 0.025% 아지드화나트륨, pH = 7의 이동상으로, 예를 들어 mL/분의 유량을 가질 수 있다.
MALDI-MS (양이온)는 MALDI 브루커 울트라플렉스트림(Bruker Ultraflextreme) 분광계를 사용하여 수행될 수 있다.
방사성 박층 크로마토그래피 (방사성TLC)는 바이오스캔(Bioscan) AR-2000 이미징 스캐너(Imaging Scanner)로 수행될 수 있고, 시트레이트 완충제 (0.1 M, pH 5.5)를 사용하여 iTLC-SG 유리 마이크로섬유 크로마토그래피 종이 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), SGI0001) 플레이트 상에서 수행될 수 있다.
실시예 2. 4-{[11-옥소-11-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)운데실]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 B)의 합성
이관능성 킬레이트, 4-{[11-옥소-11-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)운데실]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 B)은 도 2에 제공된 반응식에 따라 합성될 수 있다. ACN (2.0 mL) 중 5-(tert-부톡시)-5-옥소-4-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)펜탄산 (DOTA-GA-(tBu)4, 50 mg, 0.07 mmol)의 용액에, DSC (50 mg, 0.21 mmol)에 이어서 피리딘 (0.20 mL, 2.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 11-아미노운데칸산 (70 mg, 0.36 mmol)에 이어서 PBS 용액 (1.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시린지 필터로 여과하고, 방법 6을 이용하여 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여 중간체 2-A를 수득하였다.
ACN (1.0 mL) 중 중간체 2-A (40 mg, 0.03 mmol), TFP (90 mg, 0.54 mmol) 및 EDC (40 mg, 0.27 mmol)의 용액에 피리딘 (0.05 mL, 50 mg, 0.62 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 방법 7을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여, 바이오타지(Biotage) V10 급속 증발기를 사용하여 농축시킨 후에 중간체 2-B를 왁스로서 수득하였다.
중간체 2-B를 DCM / TFA (1.0 mL / 2.0 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 공기 스트림에 의해 농축시키고, 방법 8을 사용하여 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하여, 농축 후에 화합물 B를 투명한 왁스로서 수득하였다. 분취물을 HPLC-MS 용리 방법 3에 의해 분석하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (넓은 s, 4H), 3.43 (넓은 s, 12H), 3.08 (넓은 s, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.93 (넓은 s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (넓은 s, 2H), 1.88 (넓은 s, 2H), 1.66 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 9H).
실시예 3. 4-{[2-(2-{2-[3-옥소-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로폭시]에톡시}에톡시)에틸]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 C)의 합성
이관능성 킬레이트, 4-{[2-(2-{2-[3-옥소-3-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)프로폭시]에톡시}에톡시)에틸]카르바모일}-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]부탄산 (화합물 C)을 도 3에 제공된 반응식에 따라 합성하였다.
ACN (8.0 mL) 중 5-(tert-부톡시)-5-옥소-4-(4,7,10-트리스(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)펜탄산 (DOTA-GA(tBu)4, 100 mg, 0.143 mmol)의 용액에 DSC (73 mg, 0.285 mmol) 및 피리딘 (0.80 mL, 9.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. 이 용액을 100 mL 둥근 바닥 플라스크 내의 아미노-PEG3-산 (63 mg, 1.2 mL의 DMF 중 0.285 mmol)의 반-용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 4시간 후, 반응물을 공기 스트림 하에 농축 건조시킴으로써 후처리하였다. 조 물질을 HPLC 용리 방법 2 (20% ACN/H2O 6 mL 중에 조 물질을 용해시킴)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 진공 하에 농축시킨 다음, ACN (3 x 2 mL)과 공증발시켰다.
중간체 1-A (82 mg, 60 μmol)를 함유하는 바이알에 ACN (2 mL), NEt3 (50 μL, 360 μmol, 6 당량), HBTU (23 mg, 60 μmol, 1 당량) 및 TFP 용액 (50 mg, 300 μmol, 5 당량, ACN 250 μL 중에 용해됨)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 용액을 공기 스트림하에 농축 건조시킨 다음, ACN/H2O (1:1, 총 3 mL)로 희석하고, 용리 방법 4를 이용하여 정제용 HPLC 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 진공 하에 농축시킨 다음, ACN (3 x 2 mL)과 공증발시켰다. 중간체 1-B를 투명한 잔류물로서 수득하였다.
중간체 1-B (67 mg, 64 μmol)가 들은 바이알에 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 공기 스트림 하에 농축 건조시키고, 조 생성물을 최종적으로 ACN/H2O (10% ACN/H2O 1 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 조 반응 용액을 용리 방법 5를 이용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 풀링하고, 동결시키고, 동결건조시켰다. 화합물 C를 백색 고체로서 수득하였다. 분취물을 HPLC-MS 용리 방법 3에 의해 분석하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 600 MHz) δ 7.97-7.91 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.44-3.38 (m, 10H), 3.23-3.08 (m, 11H), 3.02 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (넓은 s, 4H), 2.30 (넓은 s, 2H), 1.87 (넓은 s, 2H).
실시예 4. IGF-1R을 표적화하는 방사성면역접합체의 합성
도 4는 IGF-1R을 표적화하는 2종의 방사성면역접합체, 즉 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 및 [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 합성 단계를 나타낸다. 합성은 하기 프로토콜을 따랐다.
[111In]-화합물 C-항-IGF-1R 접합체
화합물 C (17.5 μmol)를 아세트산나트륨 완충제 (1.32 mL, pH 6.5) 중에 용해시켰다. 화합물 C 용액의 분취물 (8 μL, 91 nmol)을 비카르보네이트 완충제 (pH 8.5) 중 항체 IGF-1R (13.4 nmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 후, 생성된 면역접합체를 세파덱스(Sephadex) G-50 수지 패킹된 칼럼을 통해 정제하였다. 면역접합체 화합물 C-항-IGF-1R을 아세테이트 완충제 (pH 6.5)를 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. MALDI-TOF-MS (양이온): 화합물 C-항-IGF-1R 실측치 m/z 152166 [M+H]+; IGF-1R 실측치 m/z 149724 [M+H]+.
전형적인 반응으로서, In-111 (60 mCi, 215 μL)을 화합물 C-항-IGF-1R (7 mg, 아세테이트 완충제 (pH 6.5) 중 1.6 mL) 및 아스코르브산 (100 μL, 아세테이트 완충제 (pH 6.5) 중 0.2 M)의 용액에 첨가하였다. 방사성표지 반응물을 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. [111In]-화합물 C-항-IGF-1R 접합체를 세파덱스 G-50 수지 패킹된 칼럼을 통해 아세테이트 완충제 (pH 6.5, 1 mM 아스코르브산)로 용리시키면서 정제하였다.
[225Ac]-화합물 C-항-IGF-1R 접합체
화합물 C (1 μmol)를 염산 용액 (0.001 M) 중에 용해시켰다. 화합물 C 용액의 분취물 (5 μL, 70 nmol)을 포스페이트 완충제 (pH 8) 중 항-IGF-1R 항체 (1.8 nmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 3시간 후, 생성된 면역접합체를 세파덱스 G-50 수지 패킹된 칼럼을 통해 정제하였다. 면역접합체 화합물 C-항-IGF-1R을 아세테이트 완충제 (pH 6.5)를 사용하여 칼럼으로부터 용리시켰다. 용리액의 정체는, 예를 들어 MALDI-TOF에 의해 확인될 수 있다.
Ac-225 (15 μCi, 10 μL)를 아세테이트 완충제 (pH 6.5) 중 화합물 C-항-IGF-1R (300 μg)의 용액에 첨가하였다. 방사성표지 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 조 생성물, [225Ac]-화합물 C-항-IGF-1R을 세파덱스 G-50 수지 패킹된 칼럼을 통해 아세테이트 완충제로 용리시키면서 정제하였다.
실시예 5. 저온 IGF-1R 항체 사전-투여를 포함하는 IGF-1R-표적화 방사성면역접합체의 영상화 및 약동학
[111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 투여 전에, 저온 IGF-1R 항체 사전-투여를 받는 환자에서 영상화 및 약동학을 평가하기 위한 연구를 수행하였다. 연구는 하기 프로토콜을 따랐다.
5명의 환자를 저온 항체의 2가지 상이한 용량 수준으로 저온 항체 사전-투여 연구에서 평가하였다. 환자를 먼저 영상화하고, 5 mCi [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 ("저온" 요법 없음)의 고정 용량을 투여한 후 약동학적 분석을 위해 샘플을 채취하고, 후속적으로 환자를 동일한 5 mCi 용량의 영상화제 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 및 0.5 또는 1.5 mg/kg의 비-방사성 IGF-1R 항체 AVE1642 ("저온 항체" 투여 요법)를 투여한 후, 영상화 및 약동학적 평가를 수행하였다. 4명의 환자는 전신, 간, 비장, 적색 골수 및 신장에 대한 [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 방사선량을 추정하기 위해 저온 항체 사전-투여의 존재 및 부재 하에 충분한 데이터를 가졌다. 1명의 환자는 선량측정에 필요한 모든 영상화 시점을 완료할 수 없었다. 5명의 환자 모두를 병변 흡수에 대해 비교 평가하였으며, 여기서 간, 근육, 적색 골수 및 전신으로 이루어진 최대 3개의 병변 및 배경을 샘플링하고 각각의 환자에서 비교하였다. 모든 5명의 환자를 또한 총 방사능에 의해 측정된 바와 같은 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 혈장 약동학의 결정에 대해 평가하였다.
[111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 투여 요법 전에 저온 항체의 사전-투여는 5명의 환자 모두에서 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 혈장 약동학에 유의한 효과를 갖는 것으로 관찰되었다. 도 5를 참조한다. 각각의 환자에서, [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 클리어런스는 저온 항체 투여 요법에서 0.5 및 1.5 mg/kg 용량 수준 둘 다에서 현저하게 감소하였다. IGF-1R 항체 AVE1642의 각각의 용량 수준 (즉, 0.5 또는 1.5 mg/kg)에서 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 약동학은 대등하였고, 이것은 0.5 mg/kg 이상의 용량이 내인성 항원 싱크를 포화시키고 선형 약동학을 달성하기에 충분함을 시사한다. 5명의 평가가능한 환자에 대해 평균적으로, 투여 요법에 대해 IGF-1R 항체 AVE1642의 사전-투여는 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 총 노출 (AUCinf)을 [111In]-DOTA-항-IGF-1R 접합체 단독에 비해 6배 증가시켰다. 하기 표 2를 참조한다.
표 2. 저온 IGF-1R 항체 사전-투여의 존재/부재 하의 IGF-1R-표적화 방사성면역접합체의 약동학
Figure pct00020
5명의 환자 중에서, 영상화 연구는 0.5 mg/kg의 저온 항체 용량 수준에서, 전신, 신장 및 적색 골수에 대한 방사선량은 저온 항체의 첨가에 따라 증가한 반면, 간에 대한 방사선량은 한 환자에서는 감소하였고, 또 다른 환자에서는 거의 동일하게 유지되었음을 보여준다. 비장에 대한 방사선량은 두 환자 모두에서 감소하였다. 1.5 mg/kg의 저온 항체 용량 수준에서, 전신, 신장, 간 및 적색 골수에 대한 방사선량은 증가하였다. 비장에서 이러한 용량 수준의 저온 항체의 첨가로 한 환자는 방사선량의 약간의 증가를 나타낸 반면, 다른 환자는 감소를 나타내는 혼합된 결과가 관찰되었다. 도 6a-6e를 참조한다.
추가로, 배경 대비 종양 흡수의 비는 0.5 mg/kg 및 1.5 mg/kg의 저온 항체 용량 수준에서 각각의 환자에 대해 증가하였다. 종양 흡수에서의 상대적 증가는 1.5 mg/kg 군 (n=3)에서 치료된 환자와 비교하여 0.5 mg/kg (n=2)으로 치료된 환자에서 더 컸음이 주목되었다. 이 연구는 저온 IGF-1R 항체의 사전-투여가 모든 환자에서 IGF-1R을 표적화하는 방사성면역접합체의 종양 병변 흡수를 증가시켰음을 입증하였다. 도 7a-7e를 참조한다.
실시예 6. 저온 IGF-1R 항체 사전-투여를 포함하는 IGF-1R-표적화 방사성면역접합체의 효능
상기 발견은 [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체를 사용한 치료 전에 0.5 mg/kg의 저온 IGF-1R 항체 AVE1642의 사전-투여가 정상 조직에 비해 종양에 대해 화합물의 흡수를 개선하여 방사선을 보다 많이 침착시키고, 이로써 효능을 증가시키고 오프-타겟 독성을 감소시킬 가능성이 있다는 것을 나타낸다.
또한, 상기 영상화 및 약동학적 데이터에 기초하여, [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체의 예측된 치료 유효 범위는 다음과 같이 비-임상 마우스 이종이식편 효능 데이터로부터 외삽될 수 있다: 저온 항체 없이, [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체는 80-160 kBq/kg 누적 노출의 범위의 방사능을 제공할 것으로 예상되는 반면, 저온 IGF-1R 항체의 사전-투여에 의해, [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체는 35-70 kBq/kg 누적 노출에서 방사능을 제공할 것으로 예상된다. 따라서, 0.5 mg/kg의 저온 IGF-1R 항체 (AVE1642)으로 사전-투여하는 경우에, [225Ac]-DOTA-항-IGF-1R 접합체는 치료 효능을 달성하기 위해 15 kBq/kg, 20 kBq/kg, 25 kBq/kg, 30 kBq/kg, 또는 35 kBq/kg의 투여량으로 투여될 수 있다.
다른 실시양태
본 발명은 그의 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었지만, 추가의 변형이 가능하며, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지되거나 통상의 실시 내에 있으며 상기 본원에 제시된 본질적인 특색에 적용될 수 있는 본 개시내용으로부터의 이러한 일탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변형, 사용 또는 적합화를 포괄하는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다.
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Claims (24)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 방사성면역접합체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서,
    여기서 방사성면역접합체는 하기 구조를 포함하고:
    Figure pct00021

    여기서
    A는 킬레이트화 모이어티의 금속 착물이고,
    B는 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R) 표적화 모이어티이고,
    L은 링커이고,
    여기서 환자는 저온 IGF-1R-표적화 분자를 공-투여받는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, B가 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 저온 IGF-1R-표적화 분자가 저온 IGF-1R 항체 또는 그의 IGF-1R 결합 단편인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 저온 IGF-1R 항체가 환자에게 사전-투여되는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 저온 IGF-1R 항체가 환자의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여량으로 사전-투여되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 저온 IGF-1R 항체가 환자의 체중을 기준으로 0.5 mg/kg 내지 3 mg/kg의 투여량으로 사전-투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 상기 환자의 체중을 기준으로 10 kBq 내지 100 kBq/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 상기 환자의 체중을 기준으로 15 kBq 내지 80 kBq/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 상기 환자의 체중을 기준으로 20 kBq 내지 300 kBq/kg의 누적 노출로 투여되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 상기 환자의 체중을 기준으로 35 kBq 내지 70 kBq/kg의 누적 노출로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, L이 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같은 구조 L1-(L2)n를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00022

    여기서
    A는 킬레이트화 모이어티의 금속 착물이고;
    B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
    L1은 결합, C=O, C=S, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    n은 1 내지 5 (경계 포함)의 정수이고;
    각각의 L2는 독립적으로 하기 구조를 갖고:
    Figure pct00023

    여기서
    X1은 -C(O)NR1-*, -NR1C(O)-*, -C(S)NR1-*, -NR1C(S)-*, -OC(O)NR1-*, -NR1C(O)O-*, -NR1C(O)NR1-, -CH2-Ph-C(O)NR1-*, -NR1C(O)-Ph-CH2-*, -CH2-Ph-NH-C(S)NR1-*, -NR1C(S)-NH-Ph-CH2-*, -O-, 또는 -NR1-이고, 여기서 "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    L3은 임의로 치환된 C1-C50 알킬 또는 임의로 치환된 C1-C50 헤테로알킬이고;
    Z1은 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-#, -C(O)O-#, -NR2C(O)-#, -C(O)NR2-#, 또는 -NR2-이고, 여기서 "#"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
  11. 제10항에 있어서, L3이 (CH2CH2O)2-20 또는 (CH2CH2O)2-20 - C1-C6 알킬을 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 킬레이트화 모이어티가 DOTA (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산), DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α, α', α", α'"-테트라메틸-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, DOTAM (1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸), DO3AM-아세트산 (2-(4,7,10-트리스(2-아미노-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일)아세트산), DOTP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산)), DOTA-4AMP (1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라키스(아세트아미도-메틸렌포스폰산), NOTA (1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산), 및 HP-DO3A (10-(2-히드록시프로필)-1,4,7-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 착물이 44Sc, 47Sc, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 89Zr, 90Y, 97Ru, 99mTc, 99Tc, 105Rh, 109Pd, 111In, 117mSn, 149Pm, 149Tb, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Pb, 211At, 212Pb, 212Bi, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th, 및 229Th로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성핵종을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 하기 화학식 II에 나타낸 바와 같은 구조 -L1-(L2)n-를 갖는 것인 방법:
    Figure pct00024

    여기서:
    A는 DOTA의 금속 착물이고;
    B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
    L1은 결합 또는 C1-C6 알킬이고;
    n은 1이고;
    L2는 하기 구조를 갖고:
    Figure pct00025

    여기서:
    X1은 -C(O)NR1-*이고, "*"는 L3에 대한 부착 지점을 나타내고, R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    L3은 (CH2CH2O)m(CH2)w이고, m 및 w는 독립적으로 0 내지 10 (경계 포함)의 정수이고, m 및 w 중 적어도 하나는 0이 아니고;
    Z1은 -C(O)-이다.
  15. 제1항에 있어서, A-L-이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티의 금속 착물인 방법:
    Figure pct00026

    Figure pct00027
    .
  16. 제15항에 있어서, A-L-이 모이어티 1의 금속 착물인 방법:
    Figure pct00028
    .
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 하기 구조를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00029

    여기서 B는 IGF-1R에 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 착물이 알파 방출체를 포함하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 알파 방출체가 아스타틴-211 (211At), 비스무트-212 (212Bi), 비스무트-213 (213Bi), 악티늄-225 (225Ac), 라듐-223 (223Ra), 납-212 (212Pb), 토륨-227 (227Th) 및 테르븀-149 (149Tb) 또는 그의 자핵종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 금속 착물이 225Ac 또는 그의 자핵종을 포함하는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성면역접합체가 하기 구조를 포함하는 것인 방법:
    Figure pct00030

    여기서
    Figure pct00031
    은 AVE1642이다.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 저온 IGF-1R-표적화 분자가 AVE1642 또는 그의 IGF-1R-결합 단편인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 암인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 고형 종양 암이 부신피질 암종, 방광암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 자궁내막 선암종, 유잉 육종, 담낭 암종, 신경교종, 두경부암, 간암, 폐암, 신경모세포종, 신경내분비암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 타액 선양 낭성암, 정모세포성 정상피종 및 포도막 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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