KR20240099258A - 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 시스템 - Google Patents
에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 시스템 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240099258A KR20240099258A KR1020247015329A KR20247015329A KR20240099258A KR 20240099258 A KR20240099258 A KR 20240099258A KR 1020247015329 A KR1020247015329 A KR 1020247015329A KR 20247015329 A KR20247015329 A KR 20247015329A KR 20240099258 A KR20240099258 A KR 20240099258A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solid pharmaceutical
- weight
- erdafitinib
- drug
- Prior art date
Links
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 title claims abstract description 466
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 463
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 223
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 99
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 470
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 447
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 299
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims abstract description 145
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 136
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 371
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 366
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 189
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 139
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 131
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 99
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 97
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 96
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical group CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 96
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 91
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 83
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 83
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 83
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 83
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 82
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 80
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 73
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 66
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 claims description 59
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 claims description 59
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 57
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 48
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 48
- -1 poly(vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 48
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 47
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 47
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 39
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 39
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 37
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 35
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 30
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims description 30
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 28
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 27
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 25
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 24
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 21
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 21
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 20
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 17
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical group [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 16
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 15
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 9
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 6
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004139 Sodium stearoyl fumarate Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019331 sodium stearoyl fumarate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010956 sodium stearoyl-2-lactylate Nutrition 0.000 claims description 3
- KLIHEXMXHXUHHB-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecanoyloxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)\C=C\C([O-])=O KLIHEXMXHXUHHB-LTRPLHCISA-M 0.000 claims description 3
- KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-octadecanoyloxypropanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C([O-])=O KNYAZNABVSEZDS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- NSXNTZUZYJVFLB-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]ethane-1,2-diamine Chemical compound CN1N=CC(=C1)C=1C=NC2=CC=C(C=C2N=1)C(CN)N NSXNTZUZYJVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 169
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 70
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 62
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 47
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 44
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 28
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 18
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 18
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 17
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 230000010558 Gene Alterations Effects 0.000 description 16
- 238000013461 design Methods 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 15
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 14
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 238000009801 radical cystectomy Methods 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 13
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 12
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 12
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 12
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 12
- DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-(pentoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamoyloxy]butyl n-[4-[[4-(butoxycarbonylamino)cyclohexyl]methyl]cyclohexyl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OCCCCC)CCC1CC1CCC(NC(=O)OCCCCOC(=O)NC2CCC(CC3CCC(CC3)NC(=O)OCCCC)CC2)CC1 DSUFPYCILZXJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 11
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 11
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 10
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 101150088071 fgfr2 gene Proteins 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 10
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- 101150081124 FGFR gene Proteins 0.000 description 8
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 7
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 7
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 7
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 6
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012434 pretzels Nutrition 0.000 description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 5
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 5
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 4
- 239000002492 water-soluble polymer binding agent Substances 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940078495 calcium phosphate dibasic Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000012815 thermoplastic material Substances 0.000 description 3
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- PZBXEEXMBBGCML-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;prop-1-ene Chemical group CC=C.OCCO PZBXEEXMBBGCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 2
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052914 metal silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229940074982 poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl-acetate) Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 102200143272 rs121913479 Human genes 0.000 description 2
- 102200143269 rs121913482 Human genes 0.000 description 2
- 102200143266 rs121913483 Human genes 0.000 description 2
- 102200143271 rs121913485 Human genes 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 2
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 101150007523 32 gene Proteins 0.000 description 1
- OZIVLFRYSPXXIE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-1-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-4-propan-2-yl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine Chemical compound COC1=CC2=C(CN(CCN2C2=CC=C3N=CC(=NC3=C2)C2=CN(C)N=C2)C(C)C)C(OC)=C1 OZIVLFRYSPXXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 229940124649 Balversa Drugs 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013266 extended drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000012948 formulation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008382 intra-granule composition Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012335 pathological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
에르다피티닙을 포함하는 고체 약제학적 조성물, 그러한 제형의 제조 공정, 및 그러한 제형을 포함하는 약물 전달 시스템(방광내 투여를 위한 시스템을 포함함)이 본 명세서에 제공된다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2021년 10월 12일자로 출원된 미국 가출원 제63/254,974호, 2021년 10월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/255,387호, 및 2022년 2월 18일자로 출원된 미국 가출원 제63/311,841호의 이익 및 이들에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록
전자 서열 목록(761662001940seq.xml; 크기: 53,216 바이트; 및 작성 날짜: 2022년 10월 6일)의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은, 일반적으로는 약제학적 제형 및 약물-장치 조합 제품 분야이며, 더 구체적으로는 에르다피티닙-기반 제형 및 그러한 제형의 방광내 투여를 위한 시스템에 관한 것이다.
에르다피티닙(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민)은 FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4의 효소 활성에 결합하여 이를 억제하는 강력한 Pan FGFR 키나제 억제제이다. 에르다피티닙의 합성 제조는 국제 특허 출원 공개 WO2011/135376호에 기재되어 있다. 에르다피티닙은 FGFR 인산화 및 신호전달을 억제하고, 점 돌연변이, 증폭 및 융합을 포함한 FGFR 유전자 변경을 발현시키는 세포주에서 세포 생존력을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 에르다피티닙은 FGFR-발현 세포주, 및 방광암을 포함한 종양 유형으로부터 유래된 이종이식편 모델에서 항종양 활성을 입증하였다.
현재, 에르다피티닙(BALVERSA®)은 경구 투여를 위한 필름-코팅된 정제로서 입수가능하며, 감수성 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)3 또는 FGFR2 유전자 변경을 가지며 적어도 하나의 라인의 이전 백금-함유 화학요법(12개월 이내의 네오애쥬번트 또는 애쥬번트 백금-함유 화학요법을 포함함) 동안 또는 이후에 진행된, 국부적 진행성 또는 전이성 요로상피 암종을 갖는 성인 환자의 치료에 적응된다.
미국 특허 제10,898,482호(Broggini) 및 국제 특허 출원 공개 WO 2020/201138호(De Porre)는 소정 에르다피티닙 제형 및 치료 방법을 기재한다.
방광내 약물 전달 시스템의 예가 미국 특허 제8,679,094호(Cima et al.), 미국 특허 제9,017,312호(Lee et al.), 미국 특허 제9,107,816호(Lee et al.), 및 미국 특허 제9,457,176호(Lee et al.)에 기재되어 있다. 일부 실시 형태에서, 이들 방광내 시스템은 고체 또는 반고체 약물 제형을 수용하는 약물 저장소 루멘을 한정하는 수투과성 하우징을 포함하며, 방광으로부터의 물이 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 약물을 가용화하고, 이어서 약물 저장소 루멘 내의 삼투압 상승은 가용화된 약물을 방출 개구를 통해 약물 저장소 루멘 밖으로 내보냄으로써 생체내(in vivo)에서 약물의 방출이 일어난다.
미국 특허 제10,286,199호(Lee et al.)는 제1 벽 구조물 및 친수성 제2 벽 구조물로 제조된 하우징으로부터 약물이 방출되는 시스템을 개시하며, 여기서 제1 벽 구조물은 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물은 약물에 대해 투과성이다. 미국 특허 제10,894,150호(Lee)가 또한 약물에 대해 불투과성인 제1 벽 구조물 및 약물에 대해 투과성인 제2 벽 구조물로 제조된 하우징으로부터 약물이 방출되는 시스템을 개시한다.
상세한 설명은 첨부 도면을 참조하여 기재된다. 동일한 도면 부호의 사용은 유사하거나 동일한 아이템을 지시할 수 있다. 다양한 실시 형태는 도면에 예시된 것 이외의 요소 및/또는 구성요소를 이용할 수 있고, 일부 요소 및/또는 구성요소는 다양한 실시 형태에 존재하지 않을 수 있다. 도면의 요소 및/또는 구성요소는 반드시 일정한 축척으로 작성된 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 따른, 코일 유지 형상(coiled retention shape)의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 4는 본 발명에 따른, 에르다피티닙 약물 정제가 로딩된 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의, 약물 정제를 로딩하기 전의 탄성 유지 프레임(elastic retention frame)을 갖는 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6a는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의 탄성 유지 프레임의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6b는 도 6a의 유지 프레임의 한쪽 단부의 부분 확대도이다.
도 7a는 본 발명에 따른, 상대적으로 직선형인 형상(relatively straightened shape)의, 탄성 유지 프레임 또는 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사시도이다.
도 7b는 선 7B-7B를 따라 취해진, 도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 종단면도이다.
도 7c는 선 7C-7C를 따라 취해진, 도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 횡단면도이다.
도 8은 본 발명에 따른, 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 약물 저장소 루멘의 단면을 나타낸 사진이다.
도 9는 피하 또는 동소성(orthotopic) UM-UC-1 종양을 보유하는 누드 래트로부터의 혈장에서의 단회-용량 에르다피티닙 노출을 나타낸다. 노출 수준을 나이브(naive), 동소성 방광, 또는 s.c. UM-UC-1 종양-보유 누드 래트로부터의 혈장에서 측정하였다. 래트에게 단회 IVES(1시간 점적주입(instillation)) 또는 p.o. 용량의 에르다피티닙을 지시된 용량 수준으로 투여하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 수평선으로 표시되어 있다. IVES, 방광내; PO 또는 p.o., 경구; s.c., 피하.
도 10은 동소성 방광 UM-UC-1 종양에서의 ERK1/2 인산화에 대한 에르다피티닙의 효과를 입증한다. 비히클, 또는 지시된 용량 수준으로의 단회 IVES(1시간 점적주입) 또는 p.o. 투여의 에르다피티닙로 처리된 누드 래트로부터의 UM-UC-1 동소성 방광 종양으로부터 개별 pERK 및 총 ERK 수준을 측정하였다. pERK 및 총 ERK 수준은 상응하는 시점에 대해 비히클군의 평균에 대한 비(pERK/ERK)로 보고되는데, 단 예외적으로 120시간 시점에서는, 값을 48시간 비히클군에 대해 정규화하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 선으로 표시되어 있다. N = 2 내지 6/군 ERK, 세포외 신호-조절 키나제; IVES, 방광내; pERK, 인산화된 세포외 신호-조절 키나제; PO 또는 p.o., 경구.
도 11은 매식(implantation) 후 14일 시점에서의 동소성 방광 UC 종양 예 vs. 대조군 방광의 크기를 나타낸다. 포르말린을 부검 후 조직 샘플을 고정하는 데 사용하였다. UC, 요로상피 암종; NBTII, 래트 Nara Bladder Tumor 2번 세포; T24, 인간 방광 암종 세포.
도 12는 UM-UC-1이 방광 벽 내로 매식된 무흉선 래트에서의 관류 실험의 개략도이다.
도 13은 동소성 UM-UC-1 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 그래프 값은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 14는 종양이 없는 상태의 방광 중량을 고려한 후의 평균 종양 중량 감소의 백분율을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 4)은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석(One-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차.
도 15는 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 누드 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 값은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때, 일수 11에서의 군 4(*p<0.05)를 제외하고는, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 16은 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선 누드 래트의 평균 방광 중량을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 5)은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. * p<0.05. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차; ns, 유의하지 않음.
도 17a 및 도 17b는 에르다피티닙의 방광 관류 후의 래트에서의 혈장(도 17a) 및 방광(도 17b) 농도를 나타낸다. 에르다피티닙 용액의 방광 관류(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)가 72시간에 걸쳐 이루어졌다. 농도는 평균 일일 소변 농도(단위: ng/mL)로 표현된다.
도 18은 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 소변 농도를 나타낸다. Conc., 농도; SD, 표준 편차.
도 19는 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 혈장 농도를 나타낸다. SD, 표준 편차.
도 20은 재료 투과의 스크리닝 결과를 나타낸다. O, 투과성; Δ, 실질적으로 불투과성; X, 불투과성. a 반복시험물 사이의 높은 변동성.
도 21은 투과 프로토타입(permeation prototype)에 대한 예측된(짧은 코어로부터) 및 실제(전체 길이로부터) 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙 방출 방광내 시스템; HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 22는 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 투과 프로토타입(EG-80A 스트라이프 재료)에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 23은 HP-β-CD(HP-60D-35 스트라이프 재료)가 있는 상태 및 이것이 없는 상태에서, 에르다피티닙 유리 염기 투과 프로토타입에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD 또는 HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 24는 프로토타입 1(투과, 에르다피티닙 유리 염기, 정제, 와이어폼(wireform))에 대한 IVR(시험관내(in vitro) 방출) 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; IVR, 시험관내 방출.
도 25는 프로토타입 2(투과, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD(10% w/w), 정제, 와이어폼)에 대한 IVR 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; IVR, 시험관내 방출.
도 26은 프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 생체내 방출 속도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 27은 프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 평균 소변 농도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 28a는 베이스 재료가 불투과성 TPU이고, 스트라이프 재료가 투과성 TPU인 예시적인 투과 시스템의 다이어그램이다. 도 28b는 예시적인 투과 설계의 개요를 나타낸다. TPU 또는 tPU, 열가소성 폴리우레탄; API, 활성 약제학적 성분; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 29는 20℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도에 대한 개요를 제공한다. a 미국/유럽 약전 용어(USP/Ph. Eur. Terminology).
도 30a는 HCl을 사용하여 pH를 조정하여 37℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도를 나타낸다. Expon., 지수적.
도 31a 및 도 31b는 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물 및 에르다피티닙 HCl 염 형태 1의 용해도(도 31a)뿐만 아니라, 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도(도 31b)를 나타낸다(단위: mg/mL). HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; Sim 소변, 모의 소변.
도 1은 본 발명에 따른, 코일 유지 형상(coiled retention shape)의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른, 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 횡단면도이다.
도 4는 본 발명에 따른, 에르다피티닙 약물 정제가 로딩된 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의, 약물 정제를 로딩하기 전의 탄성 유지 프레임(elastic retention frame)을 갖는 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6a는 본 발명에 따른, 코일 유지 형상의 탄성 유지 프레임의 일 실시 형태의 종단면도이다.
도 6b는 도 6a의 유지 프레임의 한쪽 단부의 부분 확대도이다.
도 7a는 본 발명에 따른, 상대적으로 직선형인 형상(relatively straightened shape)의, 탄성 유지 프레임 또는 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 일 실시 형태의 사시도이다.
도 7b는 선 7B-7B를 따라 취해진, 도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 종단면도이다.
도 7c는 선 7C-7C를 따라 취해진, 도 7a에 도시된 약물 전달 시스템의 횡단면도이다.
도 8은 본 발명에 따른, 내부에 배치된 약물이 없는 상태의 약물 전달 시스템의 약물 저장소 루멘의 단면을 나타낸 사진이다.
도 9는 피하 또는 동소성(orthotopic) UM-UC-1 종양을 보유하는 누드 래트로부터의 혈장에서의 단회-용량 에르다피티닙 노출을 나타낸다. 노출 수준을 나이브(naive), 동소성 방광, 또는 s.c. UM-UC-1 종양-보유 누드 래트로부터의 혈장에서 측정하였다. 래트에게 단회 IVES(1시간 점적주입(instillation)) 또는 p.o. 용량의 에르다피티닙을 지시된 용량 수준으로 투여하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 수평선으로 표시되어 있다. IVES, 방광내; PO 또는 p.o., 경구; s.c., 피하.
도 10은 동소성 방광 UM-UC-1 종양에서의 ERK1/2 인산화에 대한 에르다피티닙의 효과를 입증한다. 비히클, 또는 지시된 용량 수준으로의 단회 IVES(1시간 점적주입) 또는 p.o. 투여의 에르다피티닙로 처리된 누드 래트로부터의 UM-UC-1 동소성 방광 종양으로부터 개별 pERK 및 총 ERK 수준을 측정하였다. pERK 및 총 ERK 수준은 상응하는 시점에 대해 비히클군의 평균에 대한 비(pERK/ERK)로 보고되는데, 단 예외적으로 120시간 시점에서는, 값을 48시간 비히클군에 대해 정규화하였다. 개별 데이터 포인트가 나타나 있으며, 아울러 평균이 매 시점마다 선으로 표시되어 있다. N = 2 내지 6/군 ERK, 세포외 신호-조절 키나제; IVES, 방광내; pERK, 인산화된 세포외 신호-조절 키나제; PO 또는 p.o., 경구.
도 11은 매식(implantation) 후 14일 시점에서의 동소성 방광 UC 종양 예 vs. 대조군 방광의 크기를 나타낸다. 포르말린을 부검 후 조직 샘플을 고정하는 데 사용하였다. UC, 요로상피 암종; NBTII, 래트 Nara Bladder Tumor 2번 세포; T24, 인간 방광 암종 세포.
도 12는 UM-UC-1이 방광 벽 내로 매식된 무흉선 래트에서의 관류 실험의 개략도이다.
도 13은 동소성 UM-UC-1 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 그래프 값은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석(Two-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 14는 종양이 없는 상태의 방광 중량을 고려한 후의 평균 종양 중량 감소의 백분율을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 4)은 각각의 군에서의 10 내지 13 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석(One-way ANOVA)을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷(Dunnett) 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차.
도 15는 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선, 방광-캐뉼러 삽입된 누드 래트의 체중 변화의 백분율을 나타낸다. 값은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 도면 범례에 인용된 농도는 공칭 목표 소변 농도이다. 이원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 본페로니 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. 에르다피티닙(0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL) 처리군의 체중 변화의 백분율을 비히클 대조군의 체중 변화의 백분율과 비교하였을 때, 일수 11에서의 군 4(*p<0.05)를 제외하고는, 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. SEM, 평균의 표준 오차.
도 16은 동소성 RT-112 방광 종양을 보유하는 무흉선 누드 래트의 평균 방광 중량을 나타낸다. 값(군 1 내지 군 5)은 각각의 군에서의 2 내지 14 마리의 동물의 평균 ± SEM으로 표현된다. 일원분산분석을 실시한 후에, Graph Pad Prism(버전 8.3.0)을 사용하여 던넷 다중 비교 검정을 실시함으로써 통계학적 분석을 수행하였다. * p<0.05. Conc, 농도; SEM, 평균의 표준 오차; ns, 유의하지 않음.
도 17a 및 도 17b는 에르다피티닙의 방광 관류 후의 래트에서의 혈장(도 17a) 및 방광(도 17b) 농도를 나타낸다. 에르다피티닙 용액의 방광 관류(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)가 72시간에 걸쳐 이루어졌다. 농도는 평균 일일 소변 농도(단위: ng/mL)로 표현된다.
도 18은 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 소변 농도를 나타낸다. Conc., 농도; SD, 표준 편차.
도 19는 7일 동안 에르다피티닙의 방광 관류 후 돼지에서의 평균 에르다피티닙 혈장 농도를 나타낸다. SD, 표준 편차.
도 20은 재료 투과의 스크리닝 결과를 나타낸다. O, 투과성; Δ, 실질적으로 불투과성; X, 불투과성. a 반복시험물 사이의 높은 변동성.
도 21은 투과 프로토타입(permeation prototype)에 대한 예측된(짧은 코어로부터) 및 실제(전체 길이로부터) 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙 방출 방광내 시스템; HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 22는 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 투과 프로토타입(EG-80A 스트라이프 재료)에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 23은 HP-β-CD(HP-60D-35 스트라이프 재료)가 있는 상태 및 이것이 없는 상태에서, 에르다피티닙 유리 염기 투과 프로토타입에 대한 평균 방출 속도 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD 또는 HPbCD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; SU, 모의 소변.
도 24는 프로토타입 1(투과, 에르다피티닙 유리 염기, 정제, 와이어폼(wireform))에 대한 IVR(시험관내(in vitro) 방출) 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; IVR, 시험관내 방출.
도 25는 프로토타입 2(투과, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD(10% w/w), 정제, 와이어폼)에 대한 IVR 프로파일을 나타낸다. Erda, 에르다피티닙; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; IVR, 시험관내 방출.
도 26은 프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 생체내 방출 속도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 27은 프로토타입 1 및 프로토타입 2에 대한 미니피그에서의 평균 소변 농도 vs. 시간 프로파일을 요약한다.
도 28a는 베이스 재료가 불투과성 TPU이고, 스트라이프 재료가 투과성 TPU인 예시적인 투과 시스템의 다이어그램이다. 도 28b는 예시적인 투과 설계의 개요를 나타낸다. TPU 또는 tPU, 열가소성 폴리우레탄; API, 활성 약제학적 성분; HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린.
도 29는 20℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도에 대한 개요를 제공한다. a 미국/유럽 약전 용어(USP/Ph. Eur. Terminology).
도 30a는 HCl을 사용하여 pH를 조정하여 37℃에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도를 나타낸다. Expon., 지수적.
도 31a 및 도 31b는 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물 및 에르다피티닙 HCl 염 형태 1의 용해도(도 31a)뿐만 아니라, 37℃에서 모의 소변 중에서의 pH의 함수로서의 에르다피티닙 유리 염기 약물의 용해도(도 31b)를 나타낸다(단위: mg/mL). HP-β-CD, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린; Sim 소변, 모의 소변.
일부 실시 형태에서, 방광내 약물 전달, 및 방광 내에서 전개될 때 제어 및 연장 약물 방출을 위해 설계된, 고농도의 에르다피티닙을 함유하는 에르다피티닙 고체 제형이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 고체 에르다피티닙 제형은 대규모 제조를 위해, 그리고 방광내 약물 전달 시스템에서 사용될 때, 고체 제형, 특히 정제의 구조적 및 화학적 완전성을 제공하도록 추가로 조정된다. 개선된 방광내 약물 전달 시스템, 이의 제조 방법, 및 약물 전달 방법이 또한 제공된다. 특정 실시 형태에서, 시스템은 방광내 삽입 및 지속된 약물 전달을 위해 구성되며, 바람직하게는 치료적 유효량의 약물, 특히 에르다피티닙의 0차 방출 속도를 제공한다.
이러한 투여 경로를 이용하기 위해, 방광내 약물 전달을 위해 조정된 에르다피티닙 제형 및 방출 시스템의 개발이 본 명세서에 기재되어 있다. 고체 형태로 제형화되고 적합한 방광내 약물 전달 시스템에서 투여될 때, 그러한 제형은 제어 약물 방출 속도 및 연장 약물 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 방광암의 국부 치료에 효과적인 방출 속도로 에르다피티닙을 전달할 수 있는 시스템이 추가로 제공된다.
에르다피티닙은 정상 소변 pH 범위 = 5.5 내지 7에 걸쳐 pH-의존성 용해도를 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 제형 및 방출 시스템은 시스템 방출 속도에 대한 소변 pH 및 조성의 효과를 최소화하도록 조정된다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템은 장치 구성요소, 특히 방광내 장치, 및 약물 구성요소, 특히 에르다피티닙 제형, 예컨대 에르다피티닙 정제로 이루어진 약물 장치 조합이다.
소정 용어
무재발 생존(Recurrence-Free Survival, RFS)은 무작위 배정부터 고분화도 Ta 또는 T1 방광암 또는 양성 요세포진 검사(urine cytology)의 첫 번째 검출까지의 시간으로서 정의된다.
완전 반응(Complete Response, CR)은 첫 번째 평가에서 병리학적으로 확인된 방광경 검사에 의한 요로상피 암종의 부재, 및 음성 요세포진 검사로서 정의된다.
CR의 지속기간은 CR의 첫 번째 문서기록으로부터 문서기록된 재발 또는 진행, 또는 사망 날짜 중 어느 것이든 먼저 일어나는 경우까지의 시간으로서 정의된다.
병리학적 완전 반응률(Pathological Complete Response(pCR) Rate)은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없는(pT0) 환자 및 림프절 침범의 병리학적 증거가 없는(pN0) 환자의 백분율로서 정의된다.
방광내 질병의 병리학적 증거 없음(pT0)의 비율은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없는 참가자의 백분율로서 정의된다.
pT2보다 더 낮게(<) 병기저하(downstaging)되는 비율은 pT 병기가 2 미만인 참가자의 백분율로서 정의된다.
본 명세서에 사용될 때, 약물 또는 부형제(들)와 관련하여 중량%는, 달리 나타내지 않는 한, 관련 제형의 총 중량을 기준으로 한 중량%를 지칭한다.
에르다피티닙 제형 및 정제
일 태양에서, 본 발명은 개시된 방광내 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합한 에르다피티닙 제형, 특히 에르다피티닙 정제를 제공한다. 특히, 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민)를 포함하는 약물 정제가 제공된다. 다른 예로서, 에르다피티닙 HCl 염을 포함하는 약물 정제가 제공된다. 약물 전달 시스템이 방광내 삽입된 후, 약물은 시스템으로부터 방광 내로 방출된다. 예를 들어 일 태양에서, 약물 전달 시스템은 확산에 의해 작동될 수 있는데, 이러한 확산은 약물이 시스템 내의 정제로부터 방출됨에 따라 연장된 기간에 걸쳐 방광 내로의 약물의 연속적인 방출을 일으킨다.
개시된 약물 전달 시스템 내에 저장되고 이로부터 방출될 수 있는 약물의 양을 증가시키거나 최대화하기 위해, 약물 정제는 중량 기준으로 상대적으로 높은 에르다피티닙 함량을 가질 수 있다. 약물 정제에서 에르다피티닙의 이러한 상대적으로 높은 중량 분율은 정제 제조, 및 시스템 조립 및 약물 사용 고려사항에 필요할 수 있는 부형제의 감소된 또는 낮은 중량 분율을 수반한다. 본 발명의 목적상, 임의의 약물 또는 API(활성 약제학적 성분)에 관한 "중량 분율", "중량 백분율" 및 "중량 기준 백분율"과 같은 용어는 유리 염기 형태, 유리 산 형태, 염 형태, 또는 수화물 형태 어느 것이든, 사용되는 형태의 약물 또는 API를 지칭한다. 예를 들어, 염 형태의 약물 또는 부형제가 90 중량%(90 wt%)인 약물 정제는 유리 염기 형태의 그 약물을 90 중량% 미만으로 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 중량 백분율은 전체 고체 약제 조성물과 대비하여 나타낸 것이다.
본 발명의 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 내용물 및 부형제 내용물을 포함한다. 약물 내용물은 하나의 형태 또는 하나 초과의 형태의 에르다피티닙, 예컨대 유리 염기 또는 염 형태를 포함할 수 있고, 부형제 내용물은 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 특정 실시 형태는 에르다피티닙 유리 염기 API를 포함하며, 본 명세서에 제시된 예시적인 제형은 에르다피티닙 유리 염기 API를 포함한다. 용어 "부형제"는 당업계에 알려져 있으며, 개시된 약물 정제에 유용한 부형제의 대표적인 예에는 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 가용화제, 착색제, 충전제 또는 희석제, 습윤제, 안정제, 포름알데하이드 포착제, 코팅, 및 방부제와 같은 성분, 또는 이들의 임의의 조합뿐만 아니라, 약물 정제의 제조, 저장, 또는 투여를 용이하게 하기 위한 다른 성분이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 태양은 고체 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은 (a) (i) 에르다피티닙 유리 염기 및 (ii) 적어도 하나의 과립내(intragranular) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외(extragranular) 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 타정(tableting)하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 유리 염기는 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 과립내 부형제와 과립외 약제학적 부형제 사이에 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있거나, 또는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제가 없을 수 있다. 고체 약제학적 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 또는 유동층 과립화 공정에 의해 제조된 과립내 고체 조성물을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기와, 안정제, 가용화제, 및 충전제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 및 용매를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기, 메글루민, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 정제수를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기와, 가용화제 및 충전제를 포함하는 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 결합제 및 용매를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계 (a)는 (1) 상기 에르다피티닙 유리 염기, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 및 미세결정질 셀룰로스의 예비-블렌드를 제조하는 단계; (2) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 정제수를 포함하는 결합제 용액을 제조하는 단계; 및 (3) 유동층 과립화 공정에 의해 상기 예비-블렌드와 상기 결합제 용액을 배합함으로써 상기 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 고체 약제학적 조성물의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은 (a) (i) 에르다피티닙 HCl 염 형태 및 (ii) 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 타정하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 HCl 염 형태는 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 과립내 부형제와 과립외 약제학적 부형제 사이에 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있거나, 또는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제가 없을 수 있다. 고체 약제학적 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 또는 유동층 과립화 공정에 의해 제조된 과립내 고체 조성물을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함한다. 에르다피티닙 약물 정제의 다른 실시 형태는 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 유리 염기가 40 중량% 이상을 구성할 수 있으며, 나머지 중량은 약물 정제의 제조 및 사용을 용이하게 하는 부형제, 예컨대 윤활제, 결합제, 및 안정제가 구성할 수 있다. 대안적으로, 에르다피티닙 약물 정제는 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 또는 60 중량% 이상의 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 이들 각각의 중량 백분율 실시 형태에서, 정제 제형 내의 에르다피티닙 유리 염기의 실제 상한치는 약 65 중량%, 또는 70 중량%이다. 따라서, 일 태양에서, 약물 정제는 40 중량% 내지 60 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물 정제는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물 정제는 약 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 및 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 및 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있다.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함한다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 에르다피티닙 HCl 염 형태가 40 중량% 이상을 구성할 수 있으며, 나머지 중량은 약물 정제의 제조 및 사용을 용이하게 하는 부형제, 예컨대 윤활제, 결합제, 및 안정제가 구성할 수 있다. 대안적으로, 에르다피티닙 약물 정제는 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 또는 60 중량% 이상의 에르다피티닙 HCl 염 형태를 포함할 수 있다. 이들 각각의 중량 백분율 실시 형태에서, 정제 제형 내의 에르다피티닙 염 형태의 실제 상한치는 약 65 중량%, 또는 70 중량%이다. 따라서, 일 태양에서, 약물 정제는 40 중량% 내지 60 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 HCl 염 형태의 에르다피티닙을 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 선택되고, 정제는 정제로부터의 약물의 방출을 가능하게 하도록 제형화된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 선택되고, 정제는 정제로부터의 약물의 가용화를 가능하게 하도록 제형화된다. 실시 형태에서, 에르다피티닙은 본 명세서에 기재된 바와 같이 에르다피티닙을 전달하기에 부적합하게 하는 약물 정제의 화학적 또는 물리적 조성에 대한 실질적인 또는 해로운 변화를 초래하지 않고서, 약물 전달 시스템 내부 또는 외부에서 안정화가능한 약제학적 조성물로 제형화된다. 일 태양에서, 에르다피티닙 약물 및 부형제는 멸균 공정에 대한 이들의 적합성에 맞게 선택된다. 일 실시 형태에서, 약물 정제를 포함하는 약물 전달 시스템은 전체적으로 멸균된다. 특히, 약물 정제를 포함하는 약물 전달 시스템은 감마선 조사에 의해 멸균된다.
일 태양에서, 에르다피티닙 약물 정제는 본 명세서에 개시된 방광내 약물 전달 시스템을 포함한 매식형 약물 전달 시스템과 함께 사용하는 것에 맞추어 크기결정 및 형상화될 수 있다. 예를 들어, 에르다피티닙 약물 정제는 통상적인 정제보다 일반적으로 크기가 작은 "미니정제"일 수 있으며, 이는 요도와 같은 내강을 통해 방광과 같은 체강 내로 시스템-수용된 약물 정제를 삽입할 수 있게 한다. 에르다피티닙 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 특히, 본 발명에 따라 제형화된 코팅되지 않은 정제는 시스템과 조합하여 잘 작용하는 것으로 밝혀졌다.
실시 형태에서, 방광내 삽입 또는 다른 생체내 매식을 위한 약물 정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태일 수 있다. 원통 형태에서, 각각의 미니정제는 길이(L)가 그의 직경(D)을 초과할 수 있으며, 이에 따라 미니정제는 종횡비(L:D)가 1:1 초과이다. 예를 들어, 각각의 미니정제의 종횡비(L:D)는 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 또는 이들 종횡비 사이의 값들에서의 범위일 수 있다. 미니정제의 실시 형태는 원통 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm, 또는 2.0 mm 내지 2.7 mm, 또는 2.5 mm 내지 2.7 mm일 수 있다. 일부 태양에서, 미니정제는 길이가 1.7 mm 내지 4.8 mm, 또는 2.0 mm 내지 4.5 mm, 또는 2.8 mm 내지 4 mm, 또는 3 mm 내지 3.5 mm일 수 있다.
고체 정제 제형에 사용되는 API는 N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민인 에르다피티닙일 수 있으며, 이의 화학 구조는 하기에 예시되어 있다. 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 유리 염기 또는 이의 염을 사용하여 제형화할 수 있다. 일 태양에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 일 태양에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 에르다피티닙 HCl 염, 특히 결정질 형태인 에르다피티닙 HCl 염을 포함할 수 있다. 전술한 일부 실시 형태에서, 개시된 방광내 시스템에 사용하기 위한 에르다피티닙 정제는 결정질 형태인 에르다피티닙 유리 염기를 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 에르다피티닙 유리 염기 제형 내에 소정 안정제, 가용화제, 및 부형제를 포함시킴으로써, 개시된 방광내 시스템에서의 유리 염기 제형의 효과적인 사용에 유리한 안정화 및 용해 특성을 제공할 수 있다.
실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제는 다양한 부형제를 도입시킬 수 있으며, 이에는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 습윤제, 적어도 하나의 붕해제, 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 임의의 부형제 또는 부형제들의 임의의 조합이 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 동일할 수 있으며, 즉, 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 과립내 약제학적 부형제와 과립외 약제학적 부형제는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하지 않으며, 이로써 과립내 부형제와 과립외 부형제는 상호 배타적이다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제, 특히 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 에르다피티닙을 포함하는 에르다피티닙 약물 정제는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 안정제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 실시 형태에서, 에르다피티닙 약물 정제, 특히 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 에르다피티닙을 포함하는 에르다피티닙 약물 정제는 적어도 하나의 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 적어도 하나의 희석제, 적어도 하나의 활택제, 적어도 하나의 윤활제 등, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
다양한 부형제에 대한 이들 기능 설명은 일반적으로 다음과 같이 사용된다는 것이 이해될 것이다. 가용화제는 일단 API가 시스템으로부터 방출되면, 개시된 시스템의 약물 루멘 내에서의 또는 체강, 예컨대 방광 내에서의 API, 예컨대 에르다피티닙 유리 염기의 용해도를 개선하거나 향상시킬 수 있다. 결합제는 물리적 안정성을 위해 조성물의 고체 입자들을 함께 유지할 수 있다. 습윤제는 약물과 그것이 존재하는 매질 사이의 표면 장력을 낮추고 약물의 용해성을 유지하는 데 도움이 될 수 있다. 붕해제는 물과 접촉하여 약물 물질을 방출할 때 미니정제 붕해에 도움이 될 수 있다. 안정제는 API를 포함하는 제형의 화학적 안정성, 예컨대 열적 안정성을 향상시키거나, 분해에 대해 API를 보호한다. 희석제는 조성물의 부피 또는 중량을 증가시키기 위한 벌킹제(bulking agent)로서 기능할 수 있으며, 이는 원하는 크기의 정제를 제공하는 데 도움이 될 수 있거나 API-부형제 블렌드의 타정성(tabletability)에 도움이 될 수 있다. 활택제는 정제 성분의 (과립형) 입자의 또는 타정하려는 분말 블렌드의 유동 특성을 향상시킬 수 있다. 윤활제는 조성물의 입자가 제조 장치의 구성요소, 예컨대 정제 프레스의 다이 및 펀치에 접착하는 것을 방지할 수 있다. 일 태양에서, 부형제는 수용성일 수 있다. 다른 태양에서, 부형제는 물에서 콜로이드성일 수 있다. 다른 태양에 따르면, 부형제는 환자에서의, 예컨대 방광에서의 이의 전개의 조건 하에서 가용성일 수 있다. 이들 및 다른 부형제가 이하에서 더 상세히 설명된다.
안정제, 예컨대 포름알데하이드 포착제
일 태양에서, 에르다피티닙 API는 고체 제형 내로 도입될 때 소정 조건 하에서 분해에 민감할 수 있다. 예를 들어, 에르다피티닙은 포름알데하이드의 존재 하에서 분해 또는 변형되어 환화 생성물 6,8-다이메톡시-4-(l-메틸에틸)-1-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조다이아제핀을 형성할 수 있다. 포름알데하이드는 환경에서의 다양한 공급원으로부터, 예컨대 포장 재료로부터, 또는 제형의 부형제 또는 다른 성분들 내의 오염물로서 에르다피티닙과 접촉되게 될 수 있다.
따라서, 일 태양에서, 에르다피티닙 약제학적 제형은 제형의 안정성 또는 보관 수명을 개선하기 위해 포름알데하이드 포착제를 포함할 수 있다. 에르다피티닙이 포름알데하이드와 접촉할 때 분해 생성물의 형성을 방지, 감속, 감소, 또는 지연시킬 수 있는 다양한 포름알데하이드 포착제가 사용될 수 있다. 따라서, 에르다피티닙 약제학적 제형 안정성, 예컨대 이의 화학적 안정성은 포름알데하이드 포착제가 부재하는 에르다피티닙 약제학적 제형과 대비하여 포름알데하이드 포착제의 존재 하에서 증가될 수 있다. 일 태양에서, 포름알데하이드 포착제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 포름알데하이드 포착제, 특히 메글루민은 과립내 고체 조성물의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재한다.
포름알데하이드 포착제는 반응성 질소 중심을 포함하는 화합물, 예컨대 아민 또는 아미드 기를 함유하는 화합물을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 이론에 의해 구애되지 않고서, 이들 화합물은 포름알데하이드와 반응하여 시프(Schiff) 염기 이민(R1R2C=NR3, 여기서 R3은 수소가 아님)을 형성할 수 있는 것으로 여겨지며, 이는 그 자체가 포름알데하이드에 결합할 수 있다. 그러한 포름알데하이드 포착제의 예에는 아미노산, 아미노당, 알파-(α-)아민 화합물, 이들의 접합체 및 유도체, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 포름알데하이드 포착제 화합물은 포름알데하이드를 포착할 수 있는 2개 이상의 아민 및/또는 아미드 모이어티를 포함할 수 있다.
일 태양에서, 포름알데하이드 포착제는, 예를 들어 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에 따르면, 포름알데하이드 포착제는 메글루민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 메글루민 염기를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 태양은 에르다피티닙 약제학적 제형, 예컨대 약물 정제 제형에서, 에르다피티닙 유리 염기, 이의 염, 또는 이의 용매화물을 포함한 임의의 유형의 에르다피티닙의 안정성을 증가시키기 위한 포름알데하이드 포착제, 특히 메글루민의 용도이다. 에르다피티닙 약제학적 제형의 화학적 안정성은 포름알데하이드 포착제를 함유하지 않는 에르다피티닙 약제학적 제형 또는 조성물과 대비하여 증가된다. 본 발명의 일 태양은 포름알데하이드의 존재 하에서 에르다피티닙으로부터 형성될 수 있는 분해 생성물, 예컨대 하기 화합물의 형성을 예방, 감속, 감소, 또는 지연시키는 방법이다:
.
일 태양에서, 분해 생성물, 예컨대 상기 화합물이 고체 정제 조성물, 예컨대 미니정제 제형, 특히 본 명세서에 개시된 바와 같은 미니정제에서 발생할 수 있다.
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는 약 1 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 존재할 때, 포름알데하이드 포착제는, 예를 들어 5 중량% 내지 10 중량%, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량% 또는 약 10 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제가 존재한다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 에르다피티닙 유리 염기를 함유하며, 포름알데하이드 포착제는 약 1 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재한다. 임의의 전술한 일부 실시 형태에서, 포름알데하이드 포착제는 메글루민이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, 특히 에르다피티닙 약물 정제는 안정제 또는 포름알데하이드 포착제를 함유하지 않는다.
가용화제
일 태양에서, 에르다피티닙 제형은 가용화제를 포함할 수 있다. 가용화제는 제형의 과립내 성분, 과립외 성분, 또는 과립내 성분 및 과립외 성분 둘 모두에 존재할 수 있다. 실시 형태에서, 가용화제는, 예를 들어 (a) 사이클릭 올리고당, (b) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 아세틸-, 또는 석시노일- 모이어티 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, 또는 (c) 이들의 염을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 가용화제는 과립내 성분에 존재한다.
실시 형태에서, 에르다피티닙 정제 제형에 대한 가용화제는 올리고당을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 가용화제는 사이클릭 올리고당, 예컨대 사이클로덱스트린을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 에르다피티닙 정제 제형에 적합한 사이클로덱스트린 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 다른 실시 형태에서, 가용화제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이들일 수 있다.
올리고당 가용화제는 1 중량% 내지 20 중량%, 대안적으로 3 중량% 내지 18 중량%, 대안적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 대안적으로 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로 10 중량% 또는 약 10 중량%의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다. 사이클로덱스트린 가용화제는 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량%, 16 중량%, 17 중량%, 18 중량%, 19 중량%, 또는 20 중량%, 또는 임의의 이들 중량 백분율 사이의 임의의 범위의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다.
일 태양에서, 본 명세서에 개시된 에르다피티닙 정제 제형에 대한 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 포함할 수 있거나 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린일 수 있다. 에르다피티닙 유리 염기 제형의 일 실시 형태는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 가용화제를 포함하며, 특히 에르다피티닙 유리 염기 제형은 8 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로, 10 중량% 또는 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제형은 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 이 제형에서, 에르다피티닙 유리 염기 API는 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%, 예를 들어 50 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 과립내 고체 조성물에 존재한다. 실시 형태에서, 약물 정제는 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 1 중량%의 메글루민, 및 8 중량% 내지 12 중량%, 또는 대안적으로 10 중량% 또는 약 10 중량% 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 1 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 적어도 약 45 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 0 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다. 실시 형태에서, 약물 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 50 중량%의 유리 염기 형태의 에르다피티닙, 10 중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD), 및 0 중량%의 메글루민을 포함할 수 있다.
결합제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 결합제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 결합제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 적합한 결합제는 수용성, 수불용성, 또는 약간 수용성(slightly water soluble) 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 태양에서, 결합제는 중합체 결합제, 예컨대 수용성 중합체 결합제, 약간 수용성인 중합체 결합제, 수불용성 중합체 결합제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 중합체 결합제는 비이온성 중합체를 포함할 수 있다.
결합제는 또한 약제학적 조성물에서 희석제(충전제로도 칭해짐)로서 기능할 수 있다는 것을 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 제공된 결합제는 또한 필요에 따라 그리고 달리 나타내지 않는 한 그들의 희석제 기능을 위해 사용될 수 있다.
일 태양에서, 적합한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 이는 폴리비돈, 포비돈, 또는 폴리(1-비닐-2-피롤리디논으로도 칭해짐)), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO, 이는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG로도 칭해짐), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO, 이는 폴리(프로필렌 글리콜) 또는 PPG로도 칭해짐), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 이는 폴리비돈, 포비돈, 또는 폴리(1-비닐-2-피롤리디논으로도 칭해짐)), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO, 이는 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG로도 칭해짐), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO, 이는 폴리(프로필렌 글리콜) 또는 PPG로도 칭해짐), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 적합한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(코포비돈), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 결합제는 고체 조성물의 1.5 중량%로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)일 수 있으며, 과립내 고체 조성물에 존재한다.
추가의 태양에서, 적합한 결합제는 비닐피롤리돈(VP, 또한 1-비닐-2-피롤리디논) 및 비닐 아세테이트(VA)의 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. VP와 VA의 그러한 공중합체는 "코포비돈"으로도 지칭될 수 있다. 적합한 결합제는 또한 에틸렌 옥사이드(EO) 및 프로필렌 옥사이드(PO)의 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 역시, 이들 결합제는 다른 결합제와 조합하여, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)와 조합하여 사용될 수 있다.
일 태양에서, 고체 약제학적 조성물 내의 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 1 중량% 내지 30 중량%, 2 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 30 중량%, 5 중량% 내지 25 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 10 중량% 내지 22 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 14 중량% 내지 19 중량%, 또는 12 중량% 내지 19 중량%일 수 있다.
다른 태양에 따르면, 적합한 중합체 결합제는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 - 이는 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트) 또는 폴리(VP-코-VA)로 칭해질 수 있음 - 를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 적합한 폴리(비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트) 결합제의 예에는 Kollidon® VA64 및 Kollidon® VA64 Fine(BASF, 독일 루트비히스하펜 암 라인 소재)이 포함되며, 이들은 용액의 광 산란 측정에 기초하여 45,000 g/mol 내지 70,000 g/mol의 분자량(Mw) 범위를 갖는다. 다른 적합한 결합제는 Kollidon® K30이다.
실시 형태에서, 중합체 결합제, 예컨대 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 2 중량% 내지 15 중량%, 대안적으로 4 중량% 내지 12 중량%, 대안적으로 6 중량% 내지 10 중량%, 또는 대안적으로, 8 중량% 또는 약 8 중량%의 농도로 개시된 에르다피티닙 정제 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 결합제는 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량%, 15 중량% 또는 임의의 이들 중량 백분율 사이의 임의의 범위, 예를 들어 7.5 중량%의 농도로 에르다피티닙 정제 제형, 예를 들어 에르다피티닙 유리 염기 제형에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 8 중량%의 농도로 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화에 의해 제조된다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로 존재한다. 일 태양에서, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로 존재하고, 과립외 고체 조성물에 존재한다.
일 태양에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 6 중량% 내지 15 중량%, 또는 7 중량% 내지 12 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 약 17.5 중량%의 농도로 충전제로서 그리고/또는 결합제로서 고체 약제학 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 17.5% 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 10 중량%의 농도로, 과립내 조성물에 충전제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로, 과립외 조성물에 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
다른 태양에 따르면, 결합제는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 규화 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 규화 미세결정질 셀룰로스는 3 중량% 내지 18 중량%, 4 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
추가의 태양에서, 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)를 포함할 수 있거나 하이드록시프로필 메틸셀룰로스일 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)는 0.25 중량% 내지 5 중량%, 0.5 중량% 내지 4 중량%, 또는 0.75 중량% 내지 3 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, HPMC 결합제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물에 존재할 수 있다.
습윤제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 습윤제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 예시적인 실시 형태에서, 습윤제는 음이온성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제, 특히 음이온성 계면활성제를 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 습윤제는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 실시 형태에서, 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트이다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 하나 이상의 습윤제를 포함하지 않는다.
붕해제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 붕해제는 고체 약제학적 조성물에서 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두에 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 붕해제는 과립내 고체 조성물에 존재한다. 일 실시 형태에서, 붕해제는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다.
예시적인 실시 형태에서, 붕해제는 작용화된 다당류 또는 가교결합된 중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 일 태양에서, 붕해제는, 예를 들어 (a) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 또는 카르복시메톡시- 모이어티, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, (b) 카르복시메틸화 전분, 또는 (c) 가교결합된 중합체를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.
실시 형태에서, 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
존재하는 경우, 붕해제는 일정 범위의 농도로 존재할 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%일 수 있다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 약제학적 조성물은 하나 이상의 붕해제를 포함하지 않는다.
희석제 또는 충전제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 희석제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 희석제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
예시적인 실시 형태에서, 희석제는 당, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 당 알코올, 인산수소염, 인산이수소염, 카르보네이트 염, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 일 태양에서, 희석제는 락토스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다.
실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 희석제의 총 농도는 10 중량% 내지 60 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%, 또는 20 중량% 내지 40 중량%, 또는 20 중량% 내지 30 중량%, 또는 25 중량% 내지 30 중량%일 수 있다. 예를 들어, 일부 태양에서, 희석제는 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 20 중량% 내지 22 중량%, 또는 15 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 18 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 그러한 무수 이염기성 인산칼슘일 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함할 수 있거나 그러한 무수 이염기성 인산칼슘일 수 있으며, 이는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 추가의 태양에서, 희석제는 10 중량% 내지 20 중량%, 또는 10 중량% 내지 15 중량%, 또는 10 중량% 내지 12 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량% 또는 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량% 또는 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 예를 들어, 희석제는 고체 조성물의 약 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 과립외 조성물에 존재한다. 추가의 태양에서, 희석제는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함하지 않는다. 추가의 태양에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 추가의 태양에서, 희석제는 약 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있으며, 이는 과립내 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 약 17.5 중량%의 농도로 충전제로서 그리고/또는 결합제로서 고체 약제학 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 17.5% 중량%의 농도로 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물에 존재한다. 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스는 고체 조성물의 약 10 중량%의 농도로, 과립내 조성물에 충전제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있고, 고체 조성물의 약 7.5 중량%의 농도로, 과립외 조성물에 결합제로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에 개시된 희석제/충전제의 일부는 또한 약제학적 조성물에서 결합제로서 기능할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 일부 화합물 또는 물질은 결합제 기능을 제공하고 희석제/충전제 기능을 제공하는 것으로 본 명세서에 기재될 수 있다.
활택제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 활택제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 활택제는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 활택제는 입자들 사이의 상호작용, 인력, 응집력, 또는 마찰을 감소시킴으로써 입자 형태의 과립형 또는 분말형 정제 성분들의 입자 유동 특성을 개선하거나 최적화하는 약제학적 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 활택제는 비독성이며 약리학적으로 불활성인 물질이다. 또한, 활택제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다.
일 태양에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 고체 약제학적 조성물 중의 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.2 중량%, 또는 약 0.25 중량%, 또는 약 0.3 중량%, 약 0.35 중량%, 또는 약 0.4 중량%, 또는 약 0.45 중량% 또는 약 0.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.5 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.5 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이고, 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.25 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 실시 형태에서, 활택제는 고체 조성물의 약 0.25 중량%로 존재하는 콜로이드성 이산화규소이고, 과립외 조성물에 존재한다.
윤활제
에르다피티닙 고체 약제학적 조성물에 대한 약제학적 부형제는 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 윤활제는 과립내 고체 조성물, 과립외 고체 조성물, 또는 과립내 고체 조성물 및 과립외 고체 조성물 둘 모두의 성분으로서 고체 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 일 태양에서, 윤활제는 과립외 고체 조성물에 존재한다. 일 태양에서, 윤활제는 과립내 고체 조성물에 존재하고, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축에 의해 제조된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 윤활제는 정제의 표면에서의 마찰을 감소시키는, 정제 제형에 첨가되는 약제학적 부형제를 지칭한다. 실시 형태에서, 윤활제는 정제의 표면과 가공처리 장비 사이, 예를 들어 정제의 표면과 정제가 형성되는 다이 공동의 벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있다. 따라서, 윤활제는, 정제가 형성되고 배출됨에 따라 다이 벽과 제형의 과립 사이의 마찰을 감소시킬 수 있다. 약제학적으로 허용되는 윤활제는 비독성이며 약리학적으로 불활성인 물질이다. 또한, 윤활제는 수용성 또는 수불용성일 수 있다.
일 태양에서, 윤활제는, 예를 들어 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 활석, 글리세라이드 에스테르, 금속 규산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있거나 이로부터 선택될 수 있다. 윤활제의 예에는 류신, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 스테아레이트, 붕산, 소듐 아세테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 PEG가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 다른 태양에서, 고체 약제학적 조성물 중의 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%일 수 있다. 일 실시 형태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 또는 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 및 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립외 조성물에 존재한다. 일부 실시 형태에서, 윤활제는 고체 조성물의 약 1.5 중량%로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이고, 과립내 조성물 및 과립외 조성물에 존재한다.
제형 개발
에르다피티닙 제형, 특히 에르다피티닙 정제가 본 명세서에 제공되며, 이는 (a) 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 포함하고/하거나; (b) 에르다피티닙의 허용되는 화학적 안정성을 제공하고/하거나; (c) 예를 들어 산업적 규모로의 정제 생산을 위한, 특히 길이(L)가 직경(D)을 초과하여 종횡비(L:D)가 1:1 초과인 정제, 특히 원통 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm 또는 2.0 mm 내지 2.7 mm 또는 2.5 mm 내지 2.7 mm인 그러한 정제를, 특히 미니정제를 위해 특히 산업적 규모로 높은 생산 속도를 지지하고/하거나; (d) 물리적으로 충분히 견고한, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템, 특히 투과 시스템 내에 도입되기에 적합한 정제를 제공하고/하거나; (e) 원하는 붕해 및/또는 용해 특성을 나타낸다.
과립내 및 과립외 둘 모두에서 다양한 부형제 조합을 갖는 에르다피티닙 제형이 표 1에서 포뮬러 4A, 포뮬러 4B, 포뮬러 4C, 및 포뮬러 4D를 제시한 실시예에 제공되어 있다. 다양한 부형제 조합을 갖는 추가의 에르다피티닙 제형이 표 3에 그리고 제형 3.2, 제형 3.3, 제형 3.4, 및 제형 4.1을 제시한 실시예에 제공된다.
에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 실시 형태에서, 정제는 유동층 과립화를 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 롤러 압축을 포함하는 공정에 의해 얻을 수 있다. 일 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물은 사이클로덱스트린, 특히 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함한다. 일 실시 형태에서, 제형은 과립내 고체 조성물 내에 만니톨을 포함하지 않는다. 일 실시 형태에서, 과립내 고체 조성물은 수용성 충전제를 포함하지 않는다. 일 실시 형태에서, 제형은 수불용성 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 과립을 제조하기 위한 유동층 과립화 공정이 제공된다. 일 태양에서, 상기 공정은 수용성 충전제, 예컨대 만니톨의 사용을 포함하지 않는다.
비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체와 미세결정질 셀룰로스를, 특히 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60:40의 범위 또는 50:50의 중량비로 포함하는 에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 예기치 않게도 타정, 특히 미니정제, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들의 타정 동안의 배출력이 이 혼합물의 존재 하에서 감소되었음을 알아내었다. 그러한 혼합물을 포함하는 분말 제형은 우수한 유동 특성을 갖는다는 것을 알아내었다. 일 태양에서, 제형은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다.
일 실시 형태에서, 정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제를 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 공정에서 타정하려는 분말 블렌드는 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체와 미세결정질 셀룰로스를, 특히 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60: 40의 범위 또는 50:50의 중량비로 포함한다. 일 태양에서, 정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제를 제조하기 위한 공정이 제공되며, 상기 공정에서 타정하려는 분말 블렌드는 에르다피티닙, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하며, 특히 상기 공정에서 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스의 중량비는 1:99 내지 99:1, 또는 5:95 내지 95:5, 또는 10:90 내지 90:10, 또는 20:80 내지 80:20, 또는 30:70 내지 70:30, 또는 40:60 내지 60: 40의 범위 또는 50:50이다. 일 태양에서, 타정하려는 분말 블렌드는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 타정하려는 분말 블렌드는 만니톨을 포함하지 않는다.
낮은 미세 입자 함량, 예컨대 20% 미만, 또는 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 약 3% 이하, 또는 약 2% 이하의 미세 입자 함량을 갖는 에르다피티닙 고체 제형, 특히 에르다피티닙 분말 제형 또는 에르다피티닙 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 미세 입자는 타정 동안, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 미니정제의 타정 동안, 특히, 고속으로, 예컨대 2500개의 정제/분으로 타정할 때 배출력을 증가시킬 수 있다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제형, 특히 정제 또는 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 제형은 메글루민을 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다. 일 태양에서, 제형은 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 충전제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나 또는 전부를 추가로 포함한다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 비닐피롤리디논-비닐 아세테이트 공중합체 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 제형, 특히 정제 또는 미니정제, 특히 높은 에르다피티닙 약물 로딩률(예컨대, 40 중량% 내지 70 중량%, 또는 40 중량% 내지 60 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%, 또는 45 중량% 내지 55 중량%의 범위, 또는 약 50 중량%)을 갖는 것들이 본 명세서에 제공된다. 일 태양에서, 제형은 활택제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 결합제, 예컨대 셀룰로스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 충전제, 예컨대 규화 미세결정질 셀룰로스 중 적어도 하나 또는 전부를 추가로 포함한다. 일 태양에서, 제형은 안정제, 예컨대 메글루민을 포함하지 않는다. 일 태양에서, 제형은 만니톨을 포함하지 않는다.
일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4A이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4B이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4C이다. 일 실시 형태에서, 제형은 포뮬러 4D이다.
따라서, 포뮬러 4D 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 17.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 10.75 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (f) 7.5 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; (h) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및 (i) 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기; (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (v) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.
따라서, 포뮬러 4C 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; (e) 21.0 중량%의 만니톨; (f) 0.25 중량%의 소듐 라우릴 설페이트; (g) 7.25 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (h) 7.25 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (i) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (j) 1.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서 표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.
따라서, 포뮬러 4B 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 24.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 6.0 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (f) 6.0 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (h) 2.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서 표 1에 제시되어 있다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서 표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.
따라서, 포뮬러 4A 제형은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 1 중량%의 메글루민; (d) 10 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (e) 19 중량% 무수 이염기성 인산칼슘; (f) 8 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (g) 0.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 (h) 1.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서 표 1에 제시되어 있다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 상기 과립내 성분 및 상기 과립외 성분은 실시예에서 표 1에 제시되어 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.
따라서, 제형 4.1은 본 발명에 포함되며, 이 제형에서 고체 약제학적 조성물은 (a) 50 중량%의 에르다피티닙 유리 염기; (b) 10 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (c) 17.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스; (d) 11.75 중량%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (e) 7.5 중량%의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (f) 0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소; (g) 1.5 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및 (h) 1.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며, 여기서 이들 중량 백분율은 전체 고체 약제학적 조성물에 대한 것이다. 일 태양에서, 이 제형은 (a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기; (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; (b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은 (i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및 (ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; (iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및 (iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및 (c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 실시 형태에서, 정제는 11.5 mg의 에르다피티닙을 포함한다.
확산-기반 약물 전달 시스템
에르다피티닙을 함유하는 약물 제형, 예컨대 상기 또는 이하에서 상세히 기재된 것들의 효과적인 방출에 특히 적합한 약물 전달 시스템이 본 명세서에 기재된다. 삼투성 약물 방출 메커니즘 대신에, 약물 방출이, 시스템 하우징의 일부를 형성하는 약물-투과성 중합체 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어되는 이들 특정 시스템이 개발되었다.
소정 실시 형태에서, 시스템은 하우징의 일부분을 형성하는 약물-투과성 중합체 성분 또는 부분을 포함한다. 예를 들어, 시스템의 약물-투과성 성분 또는 부분은 하우징의 나머지 부분과 서로 구별되는 재료(예를 들어, 하우징의 길이의 적어도 일부분을 따라 연장되는 재료의 스트립 또는 다수의 스트립)로 형성된 하우징의 일부분일 수 있으며, 이로써 약물-투과성 벽 구조물의 크기, 형상(예를 들어, 원호각), 두께, 및 재료 특성은 원하는 약물 방출 속도를 달성하도록 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약물 투과성 부분, 약물 불투과성 부분, 또는 약물 투과성 부분 및 약물 불투과성 부분 둘 모두는 열가소성 폴리우레탄 조성물로 형성되어, (i) 시스템으로부터의 약물의 제어된 확산, (ii) 원하는 기계적 특성(예를 들어, 삽입/제거를 위해 직선형이 되게 할 수 있음, 체류 동안 우수한 내성을 나타내도록 하기에 충분히 연성임, 튜브가 적은 압축/신장에 대해 온전하게 유지됨, 배뇨근 수축에 따른 탄성 변형성(컴플라이언스)), (iii) 원하는 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정될 수 있는 시스템, 및/또는 (iv) 공압출 공정으로 제조될 수 있는 시스템을 제공한다.
일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기, 및 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 에르다피티닙 유리 염기, 에르다피티닙 HCl 염, 및 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 임의의 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이다. 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이며, 이는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 HP-93A-100이다.
일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이다. 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분은 HP-β-CD를 사용하여 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 투과성이고, HP-β-CD를 사용하지 않고서 제형화된 에르다피티닙 유리 염기에 대해 불투과성이거나 실질적으로 불투과성이다. 임의의 전술된 일부 실시 형태에서, 약물 투과성 부분의 재료는 지방족 폴리에테르-기반 TPU이다. 전술한 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다.
약물-투과성 부분에 대한 예시적인 재료(예를 들어, 투과 시스템의 "스트라이프" 재료)는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄(TPU), 예컨대 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 및 Tecoflex EG-80A를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 또는 Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 Tecophilic HP-93A-100이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물은 HP-β-CD를 사용하여 제형화되고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35, Tecophilic HP-93A-100, 또는 Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 유리 염기이고, 약물은 HP-β-CD를 사용하여 제형화되고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecoflex EG-80A이다. 일부 실시 형태에서, 약물은 에르다피티닙 HCl 염이고, 약물-투과성 부분의 재료는 Lubrizol Tecophilic HP-60D-35 또는 Tecophilic HP-93A-100이다.
약물-불투과성 부분(예를 들어, 투과 시스템의 "베이스" 재료)에 대한 예시적인 재료는 실리콘 탄성중합체 재료, 예컨대 NuSil MED-4750; TPU, 예컨대 Lubrizol Carbothane Aliphatic PC-3575A, Tecothane Soft AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, Carbothane Aromatic AC-4075A, Tecothane TT-1074A, Tecoflex EG-80A; 및 에틸렌 비닐 아세테이트, 예컨대 3M CoTran 9712를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, EG-80A, 및 CoTran 9712로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 MED-4750, PC-3575A, PC-3575A, AR-62A, AR-75A-B20, AC-4075A-B20, AC-4075A, TT-1074A, 및 CoTran 9712로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 AR-75A-B20이다. 일부 실시 형태에서, 약물-불투과성 부분의 재료는 AC-4075A-B20이다.
일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 EG-80A이고, 약물-불투과성 부분의 재료는 AR-75A-B20이다. 일부 실시 형태에서, 약물-투과성 부분의 재료는 EG-80A이고, 약물-불투과성 부분의 재료는 AC-4075A-B20이다.
Lubrizol Tecophilic HP 시리즈 재료는, 압출을 위해 설계되지만 또한 사출 성형에 의해 가공가능한, 건조 수지의 중량의 최대 100%의 평형 물 함량을 흡수하도록 제형화된 지방족 폴리에테르-기반 TPU임이 이해되어야 한다. HP-60D-35는 쇼어 경도 = 약 42D(ASTM D2240), 비중 = 약 1.12(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 4000(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 7,800(건조) 및 4900(습윤)(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 450(건조) 및 390(습윤)(D412); 및 물 흡수량(Lubrizol 방법에 의한 %) = 약 35이다. HP-93A-100은 쇼어 경도 = 약 83A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.13(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 2900(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 2200(건조) 및 1400(습윤)(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 1040(건조) 및 620(습윤)(D412); 및 물 흡수량(Lubrizol 방법에 의한 %) = 약 100이다.
Lubrizol Tecoflex 재료는 압출 및 사출 성형에 의해 가공가능한 지방족 폴리에테르-기반 TPU임이 이해되어야 한다. EG-80A는 쇼어 경도 = 약 72A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.04(ASTM D792), 굴곡 모듈러스(psi) = 1,000(ASTM D790), 최대 인장(psi) = 약 5,800(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 660(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 300, 200% 신율에서 약 500, 그리고 300% 신율에서 약 800(ASTM D412); 및 금형 수축률(in/in) = 약 0.008 내지 0.012(ASTM D955)이다.
Lubrizol Aromatic Carbothane AC 시리즈 재료는 압출 또는 사출 성형에 의해 가공가능한, 방사선 불투과성(20% BaSO4 충전됨) 폴리카르보네이트-기반 방향족 TPU임이 이해되어야 한다. AC-4075A-B20은 쇼어 경도 = 약 78A(ASTM D2240), 비중 = 약 1.38(ASTM D792), 최대 인장(psi) = 약 8300(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 400(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 560, 200% 신율에서 약 1300, 그리고 300% 신율에서 약 3400(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 1800, 비카트(Vicat) 온도(℃) = 약 55, 및 금형 수축률(in/in) (1"×0.25"×6" bar) = 약 0.011(ASTM D955)이다.
Lubrizol Tecothane Soft 재료는 압출 또는 사출 성형에 의해 가공가능한 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 TPU임이 이해되어야 한다. AR-75A는 쇼어 경도 = 약 79A(ASTM D785), 비중 = 약 1.03(ASTM D792), 최대 인장(psi) = 약 2000(ASTM D412), 최대 신율(%) = 약 530(D412), 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 730, 200% 신율에서 약 1000, 그리고 300% 신율에서 약 1300(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 2500(ASTM 790); 비카트 연화점(℃) = 약 75; 및 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.08(ASTM D955)이다. AR-75A-B20은 20% BaSO4 충전된 AR-75A이고, 예를 들어 배합 용액(Compounding Solution)에 의해 제조될 수 있다.
Lubrizol Tecophilic HP, Tecoflex, Aromatic Carbothane AC, 및 Tecothane Soft 재료에 대해 상기 언급된 시험 결과는 TPU의 작은 샘플에 기초하여 근사화되며; 이에 따라 이들 재료의 특성은 본 명세서에 열거된 특성으로부터 약간의 변동을 나타낼 수 있음이 추가로 이해되어야 한다.
일 태양에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 벽 구조물(104)에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘(106)을 갖는 관형 하우징을 포함하는 약물 전달 시스템(100)이 제공되며, 여기서 (i) 벽 구조물(104)의 적어도 일부분은 수투과성이고, (ii) 벽 구조물의 적어도 일부분은 (약물 단위(108)에 함유된) 약물에 대해 투과성이며, 이로써 약물은 벽 구조물(104)의 약물 투과성 부분을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하다. 소정 실시 형태에서, 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 벽 구조물은 제1 벽 구조물 및 제2 벽 구조물을 포함하며, 이들은 함께 하우징을 형성한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "약물 투과성 부분을 통한 확산"(예를 들어, "제2 벽 구조물"을 통한 확산)은 약물이 분자 확산에 의해 벽을 형성하는 재료를 통과함으로써 방출되는 것을 지칭하며, 그러한 벽을 통해 연장되는 개구 또는 개방 구조물을 통과함으로써 방출되는 것을 지칭하지 않는다.
일 태양에서, 도 2에 나타낸 바와 같이, 약물 전달 시스템(200)이 제공되며, 상기 약물 전달 시스템은 제1 재료로부터 형성되는 제1 벽 구조물(206) 및 제2 재료로부터 형성되는 제2 벽 구조물(205)을 갖는 하우징을 포함하며, 벽 구조물들은 서로 인접하여, 약물 저장소 루멘(208)을 한정하는 튜브를 함께 형성하며, 여기서 (i) 제2 벽 구조물(205), 또는 제1 벽 구조물(206) 및 제2 벽 구조물(205) 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 제1 벽 구조물(206)은 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물(205)은 약물에 대해 투과성이며, 이로써 약물은 제2 벽 구조물(205)을 통한 확산을 통해 생체내에서 방출가능하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약물에 대해 불투과성"은 벽이 가용화된 약물에 대해 실질적으로 불투과성이며, 이로써 가용화된 약물의 실질적인 양이, 시스템이 생체내에 위치되어 있는 치료 기간에 걸쳐 이를 통해 확산될 수 없음을 지칭한다.
소정 실시 형태에서, 튜브는 원통형이거나 다른 적합한 형상 또는 설계이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "원통형"은 관형 하우징과 관련하여 사용될 때, 실질적으로 원통형인 외벽을 갖는 하우징을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 "폐쇄되고", 이에 따라 개구를 포함하지 않으며; 약물 방출은 단지 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해서만 일어난다.
일부 실시 형태에서, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 제1 벽 구조물(206/306)과 제2 벽 구조물(205/305)은 서로 인접하여 원통형 튜브를 함께 형성한다. 예를 들어, 그러한 시스템은 공압출 또는 3D-인쇄 공정에서 형성될 수 있으며, 이로써 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물이 일체로 형성되게 된다. 일 실시 형태에서, 공압출된 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 원하는 특성을 갖는 열가소성 중합체이다.
도 3에 도시된 바와 같이, 제1 벽 구조물(306)과 제2 벽 구조물(305)은 약물 제형이 수용되어 있는 루멘(308)을 갖는 원통형 튜브를 함께 형성한다. 제2 벽 구조물(305)은 제1 벽 구조물(306)의 길이의 적어도 일부분을 따라 연장되는 종방향 스트립 형태이고, 약물에 대해 투과성인 반면, 제1 벽 구조물(306)은 약물에 대해 투과성이 아니다. 소정 실시 형태에서, 다수의 약물 투과성 스트립이 단일 시스템에 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 하나의 약물 투과성 스트립이 단일 시스템에 사용될 수 있다. 따라서, 제2 벽 구조물의 크기, 형상, 두께, 및 재료 특성은 원하는 약물 방출 속도를 달성하도록 선택될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 시스템은 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 저-프로파일(low-profile) 전개 형상(예를 들어, 상대적으로 직선형인 형상)과 방광 내에 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상(예를 들어, 프레첼 형상, 쌍란형(bi-oval) 코일 형상, S-형상 등) 사이에서 탄성적으로 변형가능하다.
일부 실시 형태에서, 도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘(734)을 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 유지 프레임 루멘은 탄성 와이어, 예컨대 니티놀(nitinol) 와이어를 포함한다. 소정의 다른 실시 형태에서, 유지 프레임 루멘은 형상 고정(shape set) 중합체로 충전된다.
다른 실시 형태에서, 도 1 내지 도 3 및 도 8에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘 또는 유지 프레임 또는 와이어를 포함하지 않는다. 대신에, 하우징의 재료가 유지 프레임 또는 와이어의 부재 하에서, 직선형 형상과 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하도록 구성된다. 소정 실시 형태에서, 관형 하우징은 코일 또는 다른 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정된다. 따라서, 그러한 실시 형태에서는, 시스템의 설계 및 제조가 간소화되고, 시스템의 전체 크기가 최소화된다(또는 시스템의 크기가 일정하게 유지된다면, 약물 페이로드가 증가될 수 있다). 유지 프레임이 없는 실시 형태에서, 관형 하우징 재료는, (i) 약물 저장소 루멘을 형성하는 기능, (ii) 약물 방출을 제어하는 기능, 및 (iii) 전개 시에 시스템을 방광 내에 유지하는 기능을 제공한다.
일 실시 형태에서, 도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 제1 단부(706)와 제2 단부(708) 사이에서 연장되는 약물 저장소 루멘(704)을 갖는 세장형 탄성 하우징(702)을 포함하는 약물 전달 시스템(700)이 제공된다. 탄성 하우징(702)은 제1 벽 구조물(716) 및 제2 벽 구조물(724)을 포함하는 관형 벽 구조물(710)로 형성되며, 벽 구조물들은 서로 인접하여 약물 저장소 루멘(704)을 한정하는 튜브를 함께 형성하며, 여기서 (i) 제2 벽 구조물(724), 또는 제1 벽 구조물(716) 및 제2 벽 구조물(724) 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 제1 벽 구조물(716)은 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조물(724)은 약물에 대해 투과성이며, 이로써 약물은 제2 벽 구조물(724)을 통한 확산을 통해 생체내에서 방출가능하다.
제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물이 원통형 튜브를 함께 형성하는 실시 형태에서, 임의의 적합한 단부 플러그 또는 마개 또는 열적으로 형성된 시일이, 약물이 로딩된 후에 튜브의 단부를 밀봉하는 데 사용될 수 있다. 이들 단부 플러그/마개는 외부 튜브의 일부분을 형성하는 약물 투과성 중합체 부분이 약물 방출을 위한 유일한 경로임을 보장한다.
일부 실시 형태에서, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 벽(206, 205 / 306, 305)은 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는다. 예를 들어, (원통형 튜브를 함께 형성하는) 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물(206, 205 / 306, 305)의 내경(210 / 310) 및 외경(212 / 312)은 동일하다. 다른 실시 형태에서, 벽은 벽의 원주에 걸쳐 다양한 두께를 가질 수 있다.
따라서, 본 명세서에 기재된 시스템의 경우, 시스템 하우징의 일부분을 한정하는 약물-투과성 구성요소를 통한 약물의 확산에 의해 약물 방출이 제어된다. 약물-투과성 벽 구조물은 위치결정하고, 치수설정되고, 시스템으로부터 제어된 약물 확산의 원하는 속도를 제공하도록 하는 재료 특성을 가질 수 있다.
약물 투과성 부분 또는 벽 구조물의 특정 재료 및 원호각(arc angle)은 특정 약물 방출 프로파일, 즉, 물 및 약물 투과 속도를 달성하도록 선택될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "원호각"은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 원주의 원호의 각도 치수를 지칭한다.
예를 들어, 소정 실시 형태에서, 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(205 / 305)은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 90% 미만을 구성한다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성한다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성한다.
소정 실시 형태에서, 도 2, 도 3, 도 7a 내지 도 7c, 및 도 8에 도시된 바와 같이, 약물 저장소 루멘과 경계를 이루는 튜브를 형성하는 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하며, 이로써 벽 구조물들은 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 집합적으로 형성한다. 이들 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 튜브의 종축에 수직인 단면에서 튜브의 원주의 약 15도 내지 약 270도의 원호각에 배치된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 제2 벽 구조물의 원호각과 관련하여 어구 "약"은 원호각 + 또는 - 3도를 지칭한다.
일 실시 형태에서, 도 2에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(205)은 단면에서 원통형 튜브(200)의 원주의 약 60도의 원호각(214)을 갖는다. 일 실시 형태에서, 도 3에 도시된 바와 같이, 제2 벽 구조물(305)은 단면에서 원통형 튜브(300)의 원주의 약 30도의 원호각(314)을 갖는다. 일 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 15도 내지 약 270도의 원호각을 갖는다. 이하에서 추가로 설명되는 바와 같이, 소정 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 45도 내지 약 90도, 약 150도 내지 약 270도, 또는 약 210도 내지 약 270도, 예컨대 약 45도, 약 90도, 약 180도, 및 약 240도의 원호각을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 제2 벽 구조물은 약 45도, 약 90도, 약 180도, 약 240도, 또는 약 270도의 원호각을 갖는다.
도 1에 도시된 바와 같이 시스템이 유지 형상을 갖도록 형성될 때, 제2 벽체 구조물은 내곡률(0도), 외곡률(180도), 상부(90도), 또는 그 중간에 위치할 수 있다. 상부(90도) 위치는, 제2 벽 구조물이 물을 흡수하면 현저히 팽창하는 재료로 형성되는 경우에 바람직할 수 있다.
따라서, 시스템 전개 및 내성(tolerability)에 적합한 치수 및 기계적 특성을 부정적으로 변경시키지 않고서 약물 방출 속도를 감소 또는 제어하도록 설계된 관형 시스템을 개발하였다. 일부 실시 형태에서, 설계는, 약물 투과성 영역(들)의 길이를 감소시켜 그 길이가 시스템의 전체 길이의 일부분만을 따라 이어지도록 함으로써 약물 방출 속도를 감소시킨다. 따라서, 시스템으로부터 약물 방출 속도를 조정하기 위해 약물 투과성 영역(들)의 더 큰 원호각이 사용될 수 있다. 추가적으로, 약물 투과성 영역의 길이를 감소시킴으로써, 통상적인 시스템과 대비하여, 감소된 약물 방출 속도를 달성하는 데 더 적은 양의 약물 투과성 재료가 사용될 수 있다.
일단 약물이 약물 저장소 루멘 내로 로딩되면, 임의의 적합한 단부 플러그 또는 마개 또는 열적으로 형성된 밀봉부(seal)가 약물 저장소 루멘의 제1 단부 및 제2 단부를 밀봉/폐쇄하는 데 사용될 수 있다. 이들 단부 플러그/마개는 탄성 하우징의 일부분을 형성하는 제2 재료가 약물 방출을 위한 유일한 경로임을 보장한다. 소정 실시 형태에서, 단부 플러그는 약물에 대해 불투과성인 제1 재료(즉, 제1 벽 구조물을 형성하는 재료)로 형성된다.
전술한 실시 형태에서, 제1 재료 또는 제1 벽 구조물, 제2 재료 또는 제1 벽 구조물, 또는 둘 모두는 수투과성 재료로 형성된다. 바람직한 실시 형태에서, 에르다피티닙 고체 제형과 관련하여 전술된 바와 같이, 약물은 고체 형태(예를 들어, 정제 또는 복수의 정제들)이고, 관형 몸체의 적어도 일부분이 수투과성이어서 약물 저장소 루멘 내에 있는 동안에 약물의 생체내 가용화를 가능하게 한다. 실시 형태에서, 제1 재료 또는 제1 벽 구조물이 유일한 수투과성 부분일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 재료/벽 구조물 및 제2 재료/벽 구조물 둘 모두가 수투과성일 수 있다.
본 시스템의 벽 구조물을 위한 재료(들)는 다양한 적합한 열가소성 폴리우레탄(TPU)-기반 재료로부터 선택될 수 있다. 특히, 제1 벽 구조물을 형성하는 제1 재료(즉, 약물 저장소 내에 수용된 약물에 대해 불투과성인 재료)는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, CARBOTHANE™ TPU, 예컨대 AC-4075A, Lubrizol로부터 구매가능함) 또는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, TECOTHANE™ TPU, 예컨대 AR-75A, Lubrizol로부터 구매가능함)일 수 있다. 예를 들어, CARBOTHANE 폴리우레탄은 지환족 중합체이며, 폴리카르보네이트-기반 폴리올로부터 생성되는 유형을 갖는다. 폴리올 세그먼트의 일반적인 구조는 O--[(CH2) 6--CO3]n--(CH2)--O--로 나타낸다. AC-4075A는 듀로미터 쇼어 경도 = 77A, 비중 = 1.19, 굴곡 모듈러스 = 1500 psi, 및 최대 신율 = 400%이다. AR-75A는 듀로미터 쇼어 경도 = 79A, 비중 = 1.03, 굴곡 모듈러스 = 2500 psi, 및 최대 신율 = 530%이다. 특히, 제2 벽 구조물을 형성하는 제2 재료(즉, 약물 저장소 내에 수용된 약물에 대해 투과성인 재료)는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄(예를 들어, TECOFLEX™ TPU, 예컨대 EG-80A, Lubrizol로부터 구매가능함)일 수 있다. 예를 들어, TECOFLEX 폴리우레탄은 지환족 중합체이며, 폴리에테르-기반 폴리올로부터 생성되는 유형을 갖는다. 폴리올 세그먼트의 일반적인 구조는 O--(CH2--CH2--CH2--CH2)x--O--로 나타낸다. EG-80A는 듀로미터 쇼어 경도 = 72A, 비중 = 1.04, 굴곡 모듈러스 = 1000 psi, 및 최대 신율 = 660%이다. TPU는 방사성 불투과성제, 예컨대 황산바륨, 예를 들어 AC-4075A-B20을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 황산바륨의 로딩률이 20%인 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄이다.
일 실시 형태에서, 원통형 튜브의 내경은 약 1.0 mm 내지 약 2.5 mm일 수 있다. 일 실시 형태에서, 원통형 튜브의 외경은 약 2.0 mm 내지 약 4.1 mm이다. 일 실시 형태에서, 제1 벽 구조물의 두께, 제2 벽 구조물의 두께, 또는 둘 모두는 약 0.2 mm 내지 약 1.0 mm이다.
따라서, 균질한 재료(예를 들어, 투과성 열가소성 재료와 불투과성 열가소성 재료의 블렌드)를 이용하여 약물 투과성 튜브를 형성하는 약물 전달 시스템과 대비하여, 이중벽 구조물(예를 들어, 약물 투과성 스트립 실시 형태)을 이용하는 튜브의 기계적 특성은 튜브의 약물 방출(예를 들어, 확산) 특성으로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 단일 재료 튜브에서, 튜브의 재료를 변경시키는 것은 본래 시스템의 기계적 특성 및 확산 특성 둘 모두에 영향을 미친다. 스트라이프 각도를 사용하여 방출 속도를 제어할 수 있다는 것은 시스템 외경을 변경시키지 않는다는 추가의 이익을 가질 수 있으며; 대조적으로, 벽 두께의 변경에 의한 제어는 요도를 통해 끼워지게 하기에는 너무 커질 수 있거나 또는 시스템의 필요한 기계적 강도를 제공하기에는 너무 얇을 수 있다. 더욱이, 블렌딩된 중합체의 약물 방출 특성은 용이하게 예측가능하지 않을 수 있다. 또한, 2개의 열가소성 물질을 혼합할 때 진정으로 균질한 블렌드를 달성하는 것은 종종 어려운 일이다. 따라서, 그러한 관형 약물 전달 시스템을 사용하여 약물 방출 속도를 조절하는 실험이 필요하다. 대조적으로, 본 명세서에 기재된 이중벽 구조물은 전달 시스템으로부터 특정 약물 방출 속도를 조정하는 데 있어서 향상된 유연성을 제공할 수 있다.
방광에서의 사용을 위해, 시스템은 환자에 대한 불편함 및 자극을 피하거나 완화시키기 위해 방광근 수축 동안 순응성(예를 들어, 쉽게 굽혀지고, 부드러운 느낌)인 것이 중요하다. 따라서, 제1 및 제2 구성 재료의 듀로미터는 중요하며, 고 듀로미터 재료의 비율은, 주어진 크기의 디바이스 하우징을 방광에서 적합하게 순응성인 상태로 유지하면서 구성함에 있어서 제한될 수 있음에 유의한다. 예를 들어, 적합한 제1 벽 재료, 예컨대 TECOTHANE 또는 CARBOTHANE은 쇼어 경도가 70A 초과, 예컨대 77A 내지 65D일 수 있는 반면, 적합한 제2 벽 재료, 예컨대 TECOFLEX는 쇼어 경도가 90A 미만, 또는 80A 미만, 예컨대 72A일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 제1 재료는 쇼어 경도 값이 70A 내지 80A인 반면, 제2 재료는 쇼어 경도 값이 70A 내지 75A이다. 따라서, 소정 실시 형태에서, 제2 벽 재료는 쇼어 경도가 제1 벽 재료의 쇼어 경도보다 적으며, 벽 재료 둘 모두는 쇼어 경도가 80A 미만이다. 따라서, 튜브의 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해, 시스템 하우징을 수팽윤성이고 친수성인 약물-투과성 제2 재료로 전적으로 제조하기보다는, 2가지 상이한 중합체 재료의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.
실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 시스템은 치료적 유효량의 약물을 방출하도록 구성되며, 여기서 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일에 걸쳐 본질적으로 0차이다. 실시 형태에서, 시스템은 2일 내지 6개월, 예를 들어 2일 내지 90일, 7일 내지 30일, 또는 7일 내지 14일의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 약물을 방출하도록 구성된다. 바람직하게는, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일, 예를 들어 7 내지 14일, 또는 그 이상, 예컨대 최대 3개월 또는 90일에 걸쳐 0차이다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 지연 시간(lag time) 후에 약물의 방출을 시작하도록 구성된다. 소정 실시 형태에서, 지연 시간은 적어도 약 30분, 약 12시간 내지 약 24시간, 또는 최대 약 2일일 수 있다. 이들 시스템은 최대 6개월 또는 최대 3개월(90일)의 기간 동안 치료적 유효량의 약물을 방출하는 데 효과적일 수 있다.
이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 약물 제형, 예컨대 본 명세서 전체에 걸쳐 기재되는 것들이 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물에 의해 한정된 약물 저장소 루멘 내에 배치된다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 약물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 에르다피티닙-기반 약제학적 제형이다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 원하는 치료 계획(treatment regimen)에 따라 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 1 mg/일 내지 2 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 45도 내지 90도의 원호각에 배치될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 4 mg/일 내지 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서, 2개의 계면 에지는 150도 내지 270도의 원호각에 배치될 수 있다.
일 실시 형태에서, 시스템은 1 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 45도의 원호각에 배치된다. 또 다른 실시 형태에서, 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 90도의 원호각에 배치된다. 또 다른 실시 형태에서, 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 약 180도의 원호각에 배치된다. 일 실시 형태에서, 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치된다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 8의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 방출 속도는 최대 6개월, 특히 최대 3개월 또는 90일의 기간에 걸쳐 유지된다.
일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템이 제공되며, 상시 약물 전달 시스템은 (i) 약물 저장소 루멘 및 유지 프레임 루멘을 한정하는 하우징, (ii) 약물 저장소 루멘 내에 배치된 에르다피티닙을 포함하는 복수의 정제들, 및 (iii) 유지 프레임 루멘 내에 배치된 니티놀 와이어 형태(유지 프레임)를 갖는다. 약물 저장소 루멘은, 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄, 특히 AC-4075A-B20인 제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물(베이스), 및 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄, 특히 EG-80A로 제조된 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물(스트라이프)에 의해 한정되고/경계를 이루며, 여기서 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성한다. 일 실시 형태에서, 폐쇄된 약물 저장소 루멘은 본 명세서에 기재된 바와 같은 복수의 정제들, 특히 복수의 미니정제들, 특히 에르다피티닙 미니정제들을 수용한다. 일 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘 내의에르다피티닙의 양은 약 500 mg이다. 일 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘은 약 44개의 에르다피티닙 미니정제, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 에르다피티닙 정제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 복수의 정제들은 44개의 미니정제로 이루어지며, 이들의 총량은 약 500 mg의 에르다피티닙이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 4 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 6 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 90도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 2 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 4 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 180도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 4 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 2 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도, 특히 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 6 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 210 내지 270도, 특히 270도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 6 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 3 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 대략 1 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 스트라이프 각도는 45도이고, 시스템으로부터의 에르다피티닙의 평균 방출 속도는 pH = 약 5 내지 약 6.8에서 대략 1 mg/일이고, pH = 약 8에서 대략 0.5 mg/일이다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4D를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4C를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4B를 갖는다. 일 실시 형태에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 포뮬러 4A를 갖는다.
약물 전달 시스템의 다른 태양
소정 실시 형태에서, 시스템은 환자에서의 방광내 삽입 및 유지를 위해 구성된다. 예를 들어, 시스템은, 이를 테면 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이 환자의 체강 내로 내강을 통해 삽입하기에 적합한 상대적으로 낮은 프로파일(예를 들어, 직선형) 형상과 도 1, 도 4, 도 5, 및 도 6a에 도시된 바와 같이 체강, 예를 들어 방광 내에 시스템을 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능할 수 있다. 상대적으로 확장된 형상은 한 쌍의 중첩 코일을 포함할 수 있으며, 때때로 "프레첼" 형상으로 지칭된다. 특정 실시 형태에서, 세장형 시스템의 단부는 일반적으로 쌍란형-유사 형상의 경계 내에 놓여 있다.
예를 들어 방광 내로의 전개 후에 확장된 유지 형상에 있을 때, 시스템은 배뇨의 힘 또는 다른 힘에 반응하여 배설에 저항할 수 있다. 약물 방출 후, 시스템은, 예를 들어 방광경 및 겸자에 의해 제거되거나, 회수 절차를 피하기 위해 적어도 부분적으로 생침식성(bioerodible)일 수 있다.
시스템에는 하나 이상의 약물 단위, 예컨대 본 명세서 전체에 걸쳐 기재된 정제의 형태의 적어도 하나의 약물이 로딩될 수 있다. 고체 약물 조성물 형태, 예컨대 정제는 총 시스템 부피에 비교적 큰 약물 페이로드 부피를 제공할 수 있으며, 운송 동안, 저장 동안, 사용 전, 또는 약물 방출 전에 약물의 안정성을 잠재적으로 향상시킬 수 있다. 그러나, 고체 약물은 약물-투과성 성분을 통해 치료적 유효량으로 환자의 주위 조직 또는 체강 내로 확산되기 위해 생체내에서 가용화성일 필요가 있을 수 있다. 약물 저장소 루멘은 단부간 직렬 배열(end-to-end serial arrangement)로 수개의 개시된 약물 정제를 세장형 형태로 홀딩할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 약 10 내지 100개의 원통형 약물 정제(예를 들어, 44개의 정제), 예컨대 미니정제를 홀딩하며, 이들은 약물 저장소 루멘 내에 직렬로 로딩될 수 있다. 일 태양에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4A의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4B의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4C의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4D의 것들이다.
시스템은 방광경 또는 카테터 또는 임의의 다른 적합한 또는 맞춤형 삽입 장치를 사용하여 환자에게 삽입될 수 있다. 전형적으로, 성인용 방광경은 약 5 mm의 외경을 가지며, 내경이 약 2.4 mm 내지 약 2.6 mm인 작업 채널을 갖는다. 실시 형태에서, 방광경은 더 큰 내경, 예컨대 4 mm 이상의 내경을 갖는 작업 채널을 가질 수 있다. 따라서, 시스템은 크기가 비교적 작을 수 있다. 예를 들어, 시스템이 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형될 때, 성인 환자용 시스템은 총 외경이 약 2.6 mm 미만, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 2.4 mm일 수 있다. 삽입을 허용하는 것에 추가하여, 비교적 작은 크기의 시스템은 또한 환자의 불편함 및 방광에 대한 외상을 감소시킬 수 있다. 일 실시 형태에서, 시스템의 전체 구성은 대부분의 환자에 대해 생체내 내성을 촉진한다. 특정 실시 형태에서, 시스템은 미국 특허 제11,065,426호에 기재된 방광 특성 및 설계 고려사항에 기초하여 내성을 갖도록 구성된다.
유지 형상에서 시스템에 의해 점유되는 3차원 공간 내에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 바람직하게는, 충전될 때 방광의 대략적인 직경인 10 cm보다 작다. 일부 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 9 cm 미만, 예컨대 약 8 cm, 7 cm, 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 또는 그 이하일 수 있다. 특정 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 7 cm 미만, 예컨대 약 6 cm, 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 바람직한 실시 형태에서, 임의의 방향으로의 시스템의 최대 치수는 약 6 cm 미만, 예컨대 약 5 cm, 4.5 cm, 4 cm, 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하이다. 더 특히, 시스템에 의해 점유되는 3차원 공간은 3개의 수직 방향으로 정의된다. 이들 방향 중 하나의 방향을 따라 시스템은 그의 최대 치수를 가지며, 나머지 다른 2개의 방향을 따라 시스템은 더 작은 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 나머지 다른 2개의 방향으로의 더 작은 치수는 약 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 3 cm, 2.5 cm 또는 그 이하일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 시스템은 이들 방향 중 적어도 하나의 방향으로의 치수가 3 cm 미만이다.
일부 실시 형태에서, 시스템은 3개의 방향 중 적어도 2개의 방향으로 상이한 치수를 가질 수 있으며, 이에 따라 일부 경우에, 3개의 각 방향으로, 시스템은 형상이 불균일하다. 불균일한 형상으로 인해, 시스템은 빈 방광에서 감소된 압축의 배향을 달성할 수 있으며, 이 또한 형상이 불균일하다. 다시 말해, 빈 방광 내에서의 시스템의 특정 배향은 시스템이 방광 벽에 대해 더 적은 접촉 압력을 가할 수 있도록 하여 시스템을 환자가 더 잘 견딜 수 있게 한다.
시스템의 전체 형상은 시스템이 방광 내에서 스스로 재배향할 수 있게 하여 방광 벽과의 그의 맞물림(engagement) 또는 접촉을 감소시킬 수 있게 할 수 있다. 예를 들어, 시스템의 전체 외부 형상은 만곡될 수 있고, 시스템의 외부 표면 또는 노출된 표면의 전부 또는 대부분이 실질적으로 둥글게 될 수 있다. 시스템에는 또한 날카로운 에지가 실질적으로 없을 수 있으며, 그의 외부 표면은 방광 벽과의 감소된 마찰 맞물림을 나타내는 재료로부터 형성될 수 있다. 그러한 구성은 시스템이 빈 방광 내에서 스스로를 재위치설정할 수 있게 하며, 이에 따라 시스템이 방광 벽에 더 낮은 접촉 압력을 가하도록 할 수 있다. 다시 말해, 시스템은 방광 벽에 대해 미끄러지거나 굴러서 더 낮은 에너지 위치로 들어갈 수 있는데, 이때 더 낮은 에너지 위치란, 시스템이 더 적은 압축을 겪는 위치를 의미한다.
일 실시 형태에서, 시스템은, 시스템이 3차원 공간을 점유하더라도 대체로 평면인 형상이다. 그러한 시스템은 단축(minor axis) - 이를 중심으로 시스템은 실질적으로 대칭임 -, 및 단축과 실질적으로 수직인 장축(major axis)을 정의할 수 있다. 시스템은 장축의 방향으로의 최대 치수가 약 6 cm를 초과할 수 없으며, 특정 실시 형태에서는 5 cm 미만, 예컨대 약 4.5 cm, 약 4 cm, 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 시스템은 단축의 방향으로의 최대 치수가 약 4.5 cm를 초과할 수 없으며, 특정 실시 형태에서는 4 cm 미만, 예컨대 약 3.5 cm, 약 3 cm, 또는 그 이하이다. 시스템은 주 단면 평면 및 부 단면 평면 둘 모두에서 실질적으로 그의 전체 외부 주연부 주위에서 만곡된다. 다시 말해, 시스템의 전체 외부 형상은 만곡되고, 시스템의 단면 형상은 둥글다. 따라서, 2개의 편평한 단부에서의 에지를 제외하고는, 시스템에는 에지가 실질적으로 없으며, 이들 에지는 시스템이 평면에 놓일 때 시스템의 내부에 완전히 보호된다. 이들 특성은 시스템이 빈 방광에 있을 때 감소된 압축의 위치로 스스로를 재배향할 수 있게 한다.
시스템은 또한 방광내 이동성을 가능하게 하기 위해 유지 형상이 충분히 작을 수 있다. 특히, 전개될 때 시스템은 방광 내에서 이동하기에, 예컨대 방광 충만감(bladder fullness)의 대부분의 조건 하에서 전체 방광을 통해 자유롭게 또는 방해받지 않고서 이동하기에 충분히 작아서, 시스템의 환자 내성을 용이하게 할 수 있다. 시스템의 자유로운 이동은 또한 전체 방광에 걸쳐 균일한 약물 전달을 용이하게 한다.
시스템은 또한, 예를 들어 하우징 구성요소에 대해 저밀도 구성 재료를 사용하고/하거나, 가스 또는 가스 발생 재료를 하우징 내로 도입시킴으로써 부력을 용이하게 하도록 구성될 수 있는데, 이는, 예를 들어 미국 특허 제9,457,176호에 기재된 바와 같다. 일반적으로, 건조 상태 및 약물-로딩된 상태에서의 시스템은 밀도가 약 0.5 g/mL 내지 약 1.5 g/mL, 예컨대 약 0.7 g/mL 내지 약 1.3 g/mL의 범위일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 건조 상태 및 약물-로딩된 상태에서의 시스템은 밀도가 1 g/mL 미만이다.
일 실시 형태에서, 방광내 약물 전달 시스템은 비-생침식성이다. 다른 실시 형태에서, 방광내 약물 전달 시스템은 완전 또는 부분 생침식성이 되도록 할 수 있으며, 이에 따라 약물 제형의 방출 후에 시스템의 외식(explantation) 또는 회수가 필요하지 않다. 일부 실시 형태에서, 시스템은 부분 생침식성이며, 이에 따라 시스템은 부분 침식 시에, 방광으로부터 배설되기에 충분히 작은 비침식성 조각으로 분해된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 시스템은 미국 특허 제8,690,840호에 기재된 것들의 특성에 부합되도록 설계될 수 있다.
약물 전달 시스템은 환자에게 삽입되기 전에 멸균된다. 일 실시 형태에서, 시스템은 감마선 조사 또는 에틸렌 옥사이드 멸균과 같은 적합한 공정을 사용하여 멸균되지만, 다른 멸균 공정이 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 시스템은 매식 또는 회수 절차의 일부로서 의료 종사자에 의해 시스템의 (예를 들어, X-선 이미징 또는 형광투시법에 의한) 검출 또는 관찰을 용이하게 하기 위해 방사선-불투과성 부분 또는 구조물을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 하우징은 방사선-불투과성 충전제 재료, 예컨대 황산바륨을 포함하는 재료 또는 당업계에 알려진 다른 방사선-불투과성 재료로 구성된다. 일부 하우징은, 하우징을 형성하는 재료의 가공 동안, 방사선-불투과성 충전제, 예컨대 황산바륨 또는 다른 적합한 재료를 블렌딩함으로써, 방사선-불투과성이 되게 할 수 있다. 방사선-불투과성 재료는 유지 프레임을 포함하는 실시 형태에서 유지 프레임과 관련될 수 있다. 초음파 이미징 또는 형광투시법은 생체내에서 시스템을 이미징하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 시스템의 장치 구성요소는 약물-불투과성 베이스 재료 및 약물-투과성 스트라이프 재료를 포함하고, 베이스 재료는 20% BaSO4 충전제를 갖는 TPU, 예컨대 Lubrizol의 Carbothane™ AC-4075A-B20 또는 Tecothane™ AR-75A-B20(Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재))이다.
약물 전달 시스템은 회수 특징부, 예컨대 스트링, 루프, 또는 환자로부터의 시스템의 제거를 용이하게 하는 다른 구조물을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 경우에, 스트링을 사용하여 요도를 통해 시스템을 잡아당김으로써 시스템은 방광으로부터 제거될 수 있다. 시스템은 회수 특징부에 의해 시스템을 카테터 또는 방광경의 루멘 내로 또는 요도 내로 잡아당길 때 상대적으로 좁거나 선형인 형상을 나타내도록 구성될 수 있다.
체강에서의 시스템의 유지
본 명세서에 기재된 시스템은 내강을 통해 환자의 방광(또는 다른 체강) 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 낮은 프로파일(예를 들어, 직선형 또는 비코일형(uncoiled)) 형상과 방광(또는 다른 체강) 내에서 시스템을 유지하기에 적합한 상대적으로 확장된 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다. 소정 실시 형태에서, 약물 전달 시스템은 자연스럽게는 유지 형상을 나타낼 수 있고, 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로, 신체 내로의 삽입을 위해 상대적으로 직선형인 형상으로 변형될 수 있다. 일단 전개되면, 시스템은 체내에서의 유지를 위해 초기의 유지 형상으로 자발적으로 또는 자연스럽게 복귀할 수 있다.
본 발명의 목적상, 용어 "유지 형상", "상대적으로 확장된 형상" 등은 일반적으로 의도된 매식 위치에 시스템을 유지하는 데 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는 코일형 또는 "프레첼" 형상, 예컨대 도 1 및 도 4에 도시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이는 방광 내에 시스템을 유지하기에 적합하다. 유사하게, 용어 "전개 형상", "상대적으로 낮은 프로파일 형상", "상대적으로 직선형인 형상" 등은 일반적으로 약물 전달 시스템을 체내로 전개하기에 적합한 임의의 형상을 나타내며, 이에는 선형 또는 세장형 형상, 예컨대 도 7a 및 도 7b에 도시된 것들이 포함되지만 이로 한정되지 않으며, 이는 신체의 내강, 예컨대 요도 내에 위치설정된 카테터, 방광경, 또는 다른 전개 기기의 작업 채널을 통해 시스템을 전개하기에 적합하다. 예를 들어, 시스템의 하우징 또는 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가질 수 있으며, 이들은 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있다.
일부 실시 형태에서, 도 7a 내지 도 7c에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘(734) 및 유지 프레임 루멘 내에 위치설정된 유지 프레임(도시되지 않음)을 추가로 포함한다. 예를 들어, 유지 프레임 루멘 및 유지 프레임은 미국 특허 출원 공개 제2010/0331770호; 미국 특허 출원 공개 제2010/0060309호; 미국 특허 출원 공개 제2011/0202036호; 및 미국 특허 출원 공개 제2011/0152839호에 기재된 바와 같을 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 유지 프레임 루멘은 적합한 플러그 또는 접착 재료, 예컨대 실리콘 접착 재료로 밀봉될 수 있다.
도 4는 시스템 하우징(304)의 약물 저장소 루멘 내에 약물 정제(108)가 로딩된 시스템(300)을 예시한다. 도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 정제를 로딩하기 전에, 유지 프레임(305)은 강제로, 시스템이 약물 정제(108)가 로딩될 때의 유지 형상과 대비하여, 시스템 하우징(304)을 별개의 확장된 형상이 되게 한다.
증가된 페이로드가 요구되는 소정 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘/튜브의 추가적인 길이가 제공될 수 있다. 일 실시 형태에서, 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 유지 프레임은 니티놀 와이어의 2개의 중첩 부분(코일)에 의해 한정되는 외주(outer periphery)를 갖는다. 와이어의 각 단부 부분은 외주로부터 내향으로 향하고, (i) 와이어의 외주 부분보다 더 작은 곡률 반경을 갖는 만곡된 전이 영역, 및 (ii) 둥근 말단 캡으로 종결되는 직선 부분을 포함한다. 대조적으로, 도 5에 도시된 시스템에서, 유지 프레임은 단일 코일에 의해 한정된 외주를 갖는다. 도 6a 및 도 6b의 유지 프레임을 갖는 시스템은 도 5에 예시된 시스템과 동일한 "풋프린트(footprint)"(외주 형상 및 치수)를 갖는 시스템에서 상대적으로 더 긴 약물 저장소(예를 들어, 더 많은 정제를 수용하기 위해)를 가능하게 한다.
다른 실시 형태에서, 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 시스템은 유지 프레임 루멘 또는 유지 프레임 또는 와이어를 포함하지 않는다. 대신에, 하우징의 재료가 유지 프레임 또는 와이어의 부재 하에서, 직선형 형상과 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하도록 구성된다. 그러한 실시 형태에서는, 시스템의 설계 및 제조가 간소화되고, 시스템의 전체 크기가 최소화된다(또는 시스템의 크기가 일정하게 유지되는 경우, 약물 페이로드가 증가될 수 있다). 유지 프레임이 없는 실시 형태에서, 관형 하우징 재료는, (i) 약물 저장소 루멘을 형성하는 기능, (ii) 약물 방출을 제어하는 기능, 및 (iii) 전개 시에 시스템을 방광 내에 유지하는 기능을 제공한다.
예를 들어, 관형 하우징은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상이 고정될 수 있다. 따라서, 하우징은 유지 형상으로 열적으로 형성되기에 적합한 하나 이상의 열가소성 재료를 포함할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약물 전달 시스템은 적어도 하나의 열가소성 재료를 포함하는 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 갖는 관형 하우징을 포함하며, 여기서 (i) 벽 구조물의 적어도 일부분은 수투과성이고, 벽 구조물의 적어도 일부분은 약물 투과성이고, (ii) 관형 하우징은 방광 내에서 시스템을 유지하기에 적합한 유지 형상으로부터 방광 내로 내강을 통해 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형가능하고, (iii) 관형 벽은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상화된다.
소정 실시 형태에서, 제1 및 제2 벽 구조물은 각각 열가소성 폴리우레탄이고, 관형 하우징은 유지 형상을 갖도록 열적으로 형상화된다. 일 실시 형태에서, 관형 벽은, 시스템이 일단 방광 내에 매식되면, 상대적으로 직선형인 형상을 나타내는 것을 방해하기에 효과적인 스프링 상수를 갖는다. 따라서, 관형 벽의 특성은 시스템이 스프링으로서 기능하여, 압축 로드에 반응하여 변형되게 하지만, 일단 로드가 제거되면, 그의 초기 형상으로 자발적으로 복귀될 수 있게 한다.
소정 실시 형태에서, 시스템은 자연스럽게는 유지 형상을 나타낼 수 있고, 상대적으로 직선형인 형상으로 변형될 수 있고, 체내로 삽입 시에 유지 형상으로 자발적으로 복귀할 수 있다. 유지 형상에서의 관형 벽 구조물은 체강 내에서의 유지를 위해 형상화될 수 있으며, 카테터 또는 방광경과 같은 전개 기기의 작업 채널을 통한 체내로의 삽입을 위해 상대적으로 직선형인 형상이 형상화될 수 있다. 그러한 결과를 달성하기 위해, 관형 벽 구조물은 시스템이 일단 매식되면 상대적으로 낮은 프로파일 형상을 나타내는 것을 방해하도록 선택되는 탄성 한계, 모듈러스, 및/또는 스프링 상수를 가질 수 있다. 그러한 구성은 예상된 힘 하에서 신체로부터의 시스템의 우발적인 탈출을 제한하거나 방지할 수 있다. 예를 들어, 시스템은 배뇨 또는 배뇨균의 수축 동안 방광 내에 유지될 수 있다.
바람직한 실시 형태에서, 시스템은 환자의 요도를 통해 연장되는 카테터 또는 방광경을 통한 삽입에 적합한 상대적으로 직선형인 형상과 카테터 또는 방광경의 단부로부터 시스템의 방출 후에 방광 내에 시스템을 유지하기에(즉, 배뇨 동안 방광으로부터의 그의 탈출을 방지하기에) 적합한 만곡된 또는 코일형 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다.
도 1에 도시된 바와 같이, 유지 형상은 코일형 또는 "프레첼" 형상을 포함할 수 있다. 프레첼 형상은 본질적으로 적어도 2개의 하위원을 포함하며, 각 원은 그 자체에 더 작은 원호를 가지며, 공통된 더 큰 원호를 공유한다. 프레첼 형상이 처음에 압축될 때, 더 큰 원호가 압축력의 대부분을 흡수하여 변형되기 시작하지만, 압축이 지속됨에 따라, 더 작은 원호가 중첩되고, 후속으로, 3개의 원호 모두는 압축력에 저항하게 된다. 전체로서의 시스템의 압축에 대한 저항성은, 일단 2개의 하위원이 중첩되면 증가하여, 방광이 배뇨 동안 수축함에 따른 시스템의 붕괴 및 배출(voiding)을 방해한다.
유지 형상의 벽 구조물은 평면으로 국한된 2차원 구조, 3차원 구조, 예컨대 회전타원체의 내부를 점유하는 구조, 또는 이들의 어떠한 조합을 가질 수 있다. 유지 형상은 동일한 방향으로 또는 교대 방향으로 바뀌고 중첩되거나 중첩되지 않는, 선형 또는 방사상으로 연결된 하나 이상의 루프, 컬(curl), 또는 하위원을 포함할 수 있다. 유지 형상은 2차원 또는 3차원 구성으로 배열된 하나 이상의 원 또는 난형체(oval)를 포함할 수 있으며, 원 또는 난형체는 폐쇄 또는 개방될 수 있으며, 동일하거나 상이한 크기를 가지며, 중첩되거나 중첩되지 않으며, 하나 이상의 연결점에서 함께 결합될 수 있다. 유지 형상은 또한 타원체-형상 공간, 예컨대 구형 공간, 장형 구체 형상을 갖는 공간, 또는 편구면 구체 형상을 갖는 공간을 점유하거나 그 주위를 감도록 형상화된 3차원 구조일 수 있다. 유지 형상의 벽 구조물은 구형 공간을 점유하거나 그 주위를 감도록 형상화될 수 있다. 유지 형상의 벽 구조물은 일반적으로 상이한 평면에 놓인 2개의 교차하는 원, 내향으로 말린 단부를 갖는 상이한 평면에 놓인 2개의 교차하는 원, 상이한 평면에 놓인 3개의 교차하는 원, 또는 구형 나선의 형상을 취할 수 있다. 각각의 이들 예에서, 벽 구조물은 전개 기기를 통해 전개하기 위해 선형 형상으로 신장될 수 있다. 벽 구조물은 다양한 다른 방식으로 구형 공간 또는 다른 회전타원체-형상 공간을 통해 또는 그 주위를 감을 수 있다.
약물 투과성 부분 및 약물 불투과성 부분을 갖는 열적으로 형성된 공압출된 튜브를 이용하는 약물 전달 시스템은 3개의 기능적 구성요소(약물 저장소/하우징, 약물 투과 경로, 및 유지 특징부)를 단일의 열적으로 형상화된 공압출된 튜브 구성요소로 일체화할 수 있으며, 이는 시스템 설계 및 약물 방출 속도를 제어하는 능력을 간소화할 수 있다. 본 명세서에 논의되는 바와 같이, 그러한 시스템에서, 약물 방출 속도는 전체 튜브 하우징 재료를 변화시키지 않고서, 약물 투과성 부분(예를 들어, 스트립)의 각도 및 두께를 제어함으로써 비교적 용이하게 변형될 수 있다.
열적으로 형상화된 공압출된 관형 하우징은 약물 정제가 로딩될 수 있고, 양쪽 단부는 열적으로 밀봉되거나 접착제(예컨대, 제1 벽 재료)로 밀봉될 수 있다. 국부적인 튜브 단면 변형 또는 튜브 꼬임(kinking)이 발생하면 정제 로딩이 어려울 것이다. 따라서, 튜브 치수는 튜브가 열적으로 형상화될 때 뒤틀림을 방지하도록 선택되어야 한다. 순수 굽힘 조건 하에서의 탄성 튜브의 임계 굽힘 곡률 반경(R*)은 하기 방정식을 사용하여 근사화될 수 있다:
여기서, v는 푸아송 비이고, r은 평균 반경(즉, (ID+OD)/4)이고, w는 튜브 벽 두께이고, ID는 튜브 내경이고, OD는 튜브 외경이다. 폴리우레탄에 대한 푸아송 비 v = 0.49에 대해, 추정 임계 반경은 0.5 cm이다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 폴리우레탄 튜브를 열적으로 형상화할 때, 곡률 반경은 바람직하게는 꼬임을 방지하기 위해 튜브의 전체 길이를 따라 0.5 cm 초과여야 한다. 따라서, 일 실시 형태에서, 유지 형상은 적어도 0.5 cm의 곡률 반경을 갖는 적어도 하나의 루프를 포함한다.
약물 정제
에르다피티닙 약제학적 제형과 관련하여 본 명세서에 논의되는 바와 같이, 약물은 시스템의 약물 저장소 루멘 내에 로딩되기에 적합한 고체 형태(예를 들어, 고체 미니정제)로 제공될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 약물 제형은 시스템(100)의 약물 저장소 루멘 내로 로딩되는 약물 단위(108)들로 형성된다. 각 약물 단위는 (약물 단위(예를 들어, 정제) 및 전달 시스템이 조립(예를 들어, 시스템 약물 저장소 내로의 로딩), 저장, 및 생체내 삽입 전의 취급 동안 통상 노출될 온도 및 압력 조건에서) 선택적으로 부여된 형상을 실질적으로 유지하는 고체 개별 물체이다.
개별 약물 단위들은 본질적으로 본 명세서에 기재된 시스템 내에 들어맞는 임의의 선택된 형상 및 치수를 가질 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물 단위는 하우징 내의 약물 저장소 루멘이 선택된 수의 약물 단위로 실질적으로 충전되도록 크기결정되고 형상화될 수 있다. 각각의 약물 단위는 특정 하우징의 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 실질적으로 상응하는 단면 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 단위는 실질적으로 원통형인 약물 저장소 루멘 내에서의 위치결정을 위해 실질적으로 원통형 형상일 수 있다. 일단 로딩되면, 약물 단위는, 일부 실시 형태에서, 약물 저장소 루멘을 실질적으로 충전하여 약물 하우징 부분을 형성한다.
일 실시 형태에서, 약물 단위는 시스템이 그의 전개 구성일 때 일렬로 정렬되도록 형상화된다. 예를 들어, 각각의 약물 단위는 하우징 내의 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 상응하는 단면 형상을 가질 수 있고, 각각의 약물 단위는 인접한 약물 단위의 단부면에 상응하는 단부면 형상을 가질 수 있다. 약물 단위들 사이의 간극 또는 중단부는, 예를 들어 전개 동안, 시스템의 변형 또는 이동을 수용하면서, 개별 약물 단위들이 그들의 고체 형태를 유지시킬 수 있게 할 수 있다. 따라서, 약물 전달 시스템은, 각각의 약물 단위가 인접한 약물 단위에 대해 이동될 수 있게 할 수 있기 때문에, 고체 약물 조성물, 예컨대 정제가 로딩됨에도 불구하고 비교적 가요성이거나 변형가능할 수 있다.
약물 단위가 약물 전달 시스템을 통해 체내의 내강 또는 체강, 예컨대 방광 내로의 삽입 또는 매식을 위해 설계된 실시 형태에서, 약물 단위는 신체의 자연 내강, 예컨대 요도를 통한 삽입을 위해 적합하게 크기결정되고 형상화된 "미니정제"일 수 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "미니정제"는 일반적으로, 실질적으로 원통형인 측면 및 단부면을 갖는, 실질적으로 원통형 형상인 고체 약물 단위를 나타낸다. 미니정제는 단부면을 따라 연장되는 직경이 약 1.0 내지 약 3.2 mm의 범위, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm이다. 미니정제는 측면을 따라 연장되는 길이가 약 1.7 mm 내지 약 4.8 mm의 범위, 예컨대 약 2.0 mm 내지 약 4.5 mm이다. 정제의 마손도는 약 2% 미만일 수 있다. 일 태양에서, 정제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4A의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4B의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4C의 것들이다. 일 태양에서, 정제는 포뮬러 4D의 것들이다.
약물 전달 방법
본 명세서에 개시된 시스템 및 방법 또는 용도는 인간에서의 사용에 맞게 또는 수의과 또는 가축 응용에서의 사용에 맞게 구성될 수 있다. 따라서, 용어 "환자"는 인간 또는 다른 포유류 대상체를 지칭할 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자는 인간 대상체이다.
소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템의 용도가 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템이 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서, 요로상피암, 예컨대 방광암의 치료를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템에서의 사용을 위한 에르다피티닙이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법 또는 용도는 방광암의 치료에 효과적인 양(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 약 1 내지 10 mg/일)으로, 치료를 필요로 하는 환자, 특히 암 환자의 방광 내로 에르다피티닙(예컨대, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 형태)을 국부적으로 전달 또는 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료는 근육 침습성 방광암(MIBC), 근육 비침습성 방광암(NMIBC), 및/또는 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브 방광암을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-경험 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 BCG-나이브 방광 또는 NMIBC 또는 MIBC 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 근치적 방광절제술(RCy)을 거부하거나 부적격한, 재발성의 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 RCy에 대한 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1) 암 환자이다. 일 태양에서, 환자, 특히 인간은 시스플라틴-기반 선행보조(neoadjuvant) 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC 암 환자이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피암은 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경에 취약하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FGFR 유전자 변경"은 야생형 FGFR 유전자에서의 변경을 지칭하며, 이에는 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, FGFR 증폭, 또는 이들의 임의의 조합, 특히 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR 유전자 융합이다. "FGFR 융합" 또는 "FGFR 유전자 융합"은 FGFR(예를 들어, FGRF2 또는 FGFR3)의 일부분과 본 명세서에 개시된 융합 파트너 중 하나 또는 이의 일부분을 인코딩하는 유전자를 지칭하는 것으로, 이는 이들 2개의 유전자 사이의 전좌에 의해 생성된다. 용어 "융합" 및 "전좌"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 하기 FGFR 융합 유전자 중 하나 이상의 존재는 개시된 방법 또는 용도를 사용하여 또는 당업자에게 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, 또는 이들의 임의의 조합. 소정 실시 형태에서, FGFR3-TACC3은 FGFR3-TACC3 변이체 1(FGFR3-TACC3 V1) 또는 FGFR3-TACC3 변이체 3(FGFR3-TACC3 V3)이다. 표 A는 FGFR 융합 유전자, 및 융합된 FGFR 및 융합 파트너 엑손을 제공한다. 개별 FGFR 융합 유전자의 서열은 표 A2에 개시된다. 밑줄친 서열은 FGFR3 또는 FGFR2에 상응하며, 서열은 융합 파트너를 나타낸다.
[표 A]
[표 A2]
FGFR 유전자 변경은 FGFR 단일 뉴클레오티드 다형(SNP)을 포함한다. "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR2 또는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이이다. 특히, "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형"(SNP)은 단일 뉴클레오티드가 개체들 사이에서 상이한 FGFR3 유전자를 지칭한다. 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 하기 FGFR SNP 중 하나 이상의 존재는 당업자에게 알려진 방법 또는 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호에 개시된 방법에 의해 결정될 수 있다: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C, 또는 이들의 임의의 조합. FGFR SNP의 서열은 표 B에 제공된다.
[표 B]
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 치료하는 방법 또는 이를 치료하기 위한 용도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종으로 진단받고 적어도 하나의 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경(즉, 하나 이상의 FGFR2 유전자 변경, 하나 이상의 FGFR3 유전자 변경, 또는 이들의 조합)을 보유하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진다. 소정 실시 형태에서, FGFR2 유전적 변경 및/또는 FGFR3 유전적 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이, FGFR2 유전자 융합, 또는 FGFR3 유전자 융합이다. 일부 실시 형태에서, FGFR3 유전자 돌연변이는 R248C, S249C, G370C, Y373C, 또는 이들의 임의의 조합이다. 추가의 다른 실시 형태에서, FGFR2 또는 FGFR3 유전자 융합은 FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, 또는 이들의 임의의 조합이다.
하기 단계들을 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 치료하는 방법 또는 용도가 본 명세서에 또한 기재된다: (a) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경의 존재에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같은 요로상피 암종을 갖는 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 하나 이상의 FGFR2 또는 FGFR3 유전자 변경이 상기 샘플 내에 존재하는 경우 상기 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을 투여하는 단계.
하나 이상의 FGFR 유전적 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하기 위한 하기 방법은 임의의 상기 개시된 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용한다.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하기에 적합한 방법은 본 명세서에 그리고 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호 및 미국 특허 출원 제16/723,975호에 기재되어 있으며, 이들은 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 그리고 제한하고자 하지 않고서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는 하기 단계들의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계; RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계; cDNA(예비증폭되거나 예비증폭되지 않음)를 증폭시키는 단계. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경에 결합하고 이를 증폭시키는 프라이머들의 쌍으로 환자로부터의 cDNA를 증폭시키는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, cDNA는 예비증폭될 수 있다. 일부 태양에서, 평가하는 단계는 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계, 단리된 RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계, 및 cDNA를 예비증폭시키는 단계를 포함할 수 있다.
증폭 단계를 수행하기에 적합한 프라이머 쌍은, 하기 표 C에 예시된 바와 같이, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/048833호에 개시된 것들을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
[표 C]
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재는 진단 시, 종양 절제 후, 1차 요법 후, 임상 치료 동안, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.
방법 및 용도는 투여 단계 전에 생물학적 샘플 내의 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재를 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
진단 검사 및 스크리닝은 전형적으로 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 소정 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 고형 종양 샘플이다. 소정 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플 또는 소변 샘플이다.
유전자 변경 및 단백질의 상향조절의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 동소 혼성화(in-situ hybridization), 예컨대 형광 동소 혼성화(FISH)를 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
FGFR에서의 유전자 변경, 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR 유전자 변경을 운반하는 개체의 확인은 환자가 에르다피티닙에 의한 치료에 특히 적합하다는 것을 의미할 수 있다. 치료 전에 FGFR 변이체의 존재에 대해 종양을 우선적으로 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 과정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석, 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 그러한 유전자 변경을 갖는 종양의 진단은, 당업자에게 알려져 있고 본 명세서에 기재된 바와 같은 기법, 예컨대 RT-PCR 및 FISH를 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 예를 들어 FGFR의 유전자 변경은, 상기에 기재된 바와 같이 PCR, 및 PCR 산물을 직접 서열분석하는 방법을 사용하여, 예를 들어 종양 생검의 직접 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 전술한 단백질의 과발현, 활성화, 또는 돌연변이의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기법이 본 발명에 적용가능할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내의 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후에 PCR에 의해 cDNA를 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.], 또는 문헌[Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같이 표준 방법에 의해 수행된다. 핵산 기법을 수반하는 반응 및 조작이 또한 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, RT-PCR을 위한 구매가능한 키트(예를 들어, Roche Molecular Biochemicals)가 사용될 수 있거나, 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호, 및 제6,218,529호에 제시된 바와 같고 본 명세서에 참고로 포함된 방법론이 사용될 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 동소 혼성화 기법의 예는 형광 동소 혼성화(FISH)일 것이다(문헌[Angerer(1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 동소 혼성화는 하기 주요 단계들을 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정화; (2) 표적 핵산의 접근가능성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 혼성화 전 처리(prehybridization treatment); (3) 생물학적 구조 또는 조직 내의 핵산에 대한 핵산 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척(post-hybridization wash), 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 그러한 응용에 사용되는 프로브는 전형적으로, 예를 들어 방사성 동위원소 또는 형광 리포터로 표지된다. 바람직한 프로브는 엄격한 조건 하에서 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 하기에 충분하게 길며, 예를 들어 약 50, 100, 또는 200개의 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이다. FISH를 수행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] 및 문헌[Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌[DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3]에 의해 기재되어 있다. 간략하게 말하면, 프로토콜은 다음과 같다: 총 RNA로부터, 첫 번째 가닥 cDNA 합성을 프라이밍하기 위한 (dT)24 올리고머(서열 번호 38: tttttttttt tttttttttt tttt)의 사용 후, 랜덤 육량체 프라이머를 사용한 두 번째 가닥 cDNA 합성을 수행하여 이중-가닥 cDNA를 합성한다. 이중-가닥 cDNA는 비오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 사용된다. Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 cRNA를 화학적으로 단편화하고, 이어서 인간 게놈 어레이 상에서 하룻밤 혼성화한다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물이 종양 샘플의 면역조직화학, 미세적정 플레이트를 사용한 고체상 면역검정, 웨스턴 블롯팅, 2차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포 측정, 및 특정 단백질의 검출을 위해 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 검정될 수 있다. 검출 방법은 부위-특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. FGFR의 상향조절의 검출 또는 FGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기법이 본 경우에 적용가능할 수 있음을 당업자는 인식할 것이다.
FGFR과 같은 단백질의 비정상 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어 본 명세서에 기재된 검정들을 사용하여 측정할 수 있다. Chemicon International로부터의 것과 같은 검정을 사용하여 티로신 키나제 활성을 측정함으로써, 조직 샘플, 예를 들어 종양 조직에서의 활성화 또는 과발현이 또한 검출될 수 있다. 샘플 용해물로부터 관심 티로신 키나제를 면역침전시키고 그의 활성을 측정할 것이다.
FGFR(이의 아이소형(isoform)을 포함함)의 과발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적인 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 이것은, 예를 들어 문헌[Orre and Rogers, Int J Cancer(1999), 84(2) 101-8]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서, 이러한 기법 모두는 또한 본 발명의 약물 전달 시스템에 의한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하는 데 사용될 수 있다.
소정 실시 형태에 따르면, FGFR2 및/또는 FGFR3 유전적 변경은 QIAGEN Therascreen® FGFR RGQ RT-PCR 키트를 포함하지만 이로 한정되지 않는 구매가능한 키트를 사용하여 확인될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 약물을 환자에게 투여하는 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 전달 시스템을 환자에게 삽입하는 단계 및 약물이 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 시스템은 본 명세서에 기재된 임의의 특징부, 또는 특징부들의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물은 벽 구조물의 제2 재료를 통한 확산을 통해 약물 저장소 루멘으로부터 방출된다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다. 소정 실시 형태에서, 약물의 방출 프로파일은 pH 5.5 내지 8의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관하다.
소정 실시 형태에서, 약물이 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계는 수투과성 벽 부분을 통해(예를 들어, 약물을 가용화하기 위해 단지 제2 벽 구조물/제2 재료만을 통해 또는 제1 벽 구조물/재료 및 제2 벽 구조물/재료 둘 모두를 통해) 흡수될 수 있게 하는 단계, 및 가용화된 약물이 제2 벽 구조물/재료를 통한 확산에 의해 시스템으로부터 방출될 수 있게 하는 단계를 포함한다. 즉, 소정 실시 형태에서, 시스템으로부터의 약물의 용리가 시스템 내의 약물의 용해 후에 일어난다. 체액이 시스템에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화하고, 이후에, 용해된 약물이 시스템으로부터 확산된다. 예를 들어, 약물은 시스템이 방광 내로 삽입되는 경우에 소변과의 접촉 시에 가용화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 시스템으로부터 약물을 방출하는 단계는 약물을 제2 벽 구조물/재료, 또는 제1 벽 구조물/재료 및 제2 벽 구조물/재료 둘 모두를 통해 흡수된 물 또는 수성 매질, 예컨대 소변으로 가용화하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 시스템의 장치 구성요소는 수투과성 및 약물-불투과성 베이스 재료 및 수투과성 및 약물-투과성 스트라이프 재료를 포함한다. 예를 들어, 베이스 재료는 TPU, 예컨대 Lubrizol Carbothane™ AC-4075A 또는 Tecothane™ AR-75A일 수 있으며, 스트라이프 재료는 TPU, 예컨대 Lubrizol TECOFLEX™ TPU, 예컨대 EG-80A일 수 있다(Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재).
소정 실시 형태에서, 삽입하는 단계는 환자의 요도를 통해 환자의 방광 내로 시스템을 전개하는 단계를 포함한다. 시스템은 매식 절차가 종료된 후에 수일, 수주, 수개월, 또는 그 이상의 기간 동안 약물을 방출할 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자에서 약물 전달 시스템을 전개시키는 단계는 시스템을 전개 기구를 통해 환자의 체강 또는 내강 내로 삽입하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 시스템은 신체의 자연 내강, 예컨대 요도에, 또는 체강, 예컨대 방광 내로 위치된 전개 기구, 예컨대 카테터 또는 방광경을 통해 전개될 수 있다. 전개 기구는 전형적으로 신체의 내강으로부터 제거되는 반면, 약물 전달 시스템은 처방된 치료 기간 동안 방광 또는 다른 체강 내에 남아 있다.
한 예에서, 시스템은 약물 전달 시스템을 전개 기구에 통과시키고, 시스템을 전개 기구로부터 환자의 체내로, 예를 들어 체강, 예컨대 방광 내에 방출함으로써 전개된다. 실시 형태에서, 일단 시스템이 전개 기구로부터 체강 내로 방출되면, 시스템은 유지 형상, 예컨대 확장된 또는 더 높은 프로파일 형상을 나타낸다. 전개 기구는 구매가능한 시스템, 또는 본 약물 전달 시스템에 맞게 특별히 개조된 시스템일 수 있다. 일 실시 형태에서, 환자 내에서 약물 전달 시스템을 전개하는 단계는 (i) 시스템을 상대적으로 직선형인 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; (ii) 환자의 요도를 통해 시스템을 삽입하는 단계; 및 (iii) 시스템을 환자의 방광 내로 방출하여 그것이 코일 유지 형태를 나타내도록 하는 단계를 포함한다.
약물 전달 시스템은, 약물 전달 시스템이 기구의 루멘을 빠져나가서 방광 내로 들어갈 때까지, 전형적으로 윤활제의 도움으로, 예를 들어 스타일릿(stylet)에 의해 구동되는 전개 기구를 통과하게 될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템은 하기 2개의 구성요소를 포함하는 UPC(Urinary Placement Catheter, 비뇨기용 배치 카테터)를 사용하여 환자의 방광 내로 경요도로 전개된다: 카테터-유사 샤프트 및 샤프트 내부에 들어맞는 스타일릿. 샤프트는 
벤드(bend)를 포함하는 비외상성 원위 팁을 갖는 단일 루멘 압출관(single lumen extrusion), 원위 팁 부근에 있는 출구 포트, 및 출구 포트로부터 개방 근위 단부까지 연장되는 내부 루멘을 포함할 수 있다. 샤프트 상의 깊이 마킹은 방광내 약물 전달 시스템 삽입 절차를 돕기 위한 
팁의 삽입 깊이 및 배향을 나타낸다. 스타일릿은 단일 루멘 압출관이며, 투명 샤프트 루멘을 통해 방광 내로 약물 전달 시스템을 진행시키는 데 사용된다.
일단 생체내에서 전개되면, 시스템은 후속으로 하나 이상의 질환 또는 질병의 치료를 위해 약물(예를 들어, 에르다피티닙)을 전개 부위에서 조직에 국부적으로 방출한다. 방출은 연장된 기간에 걸쳐 유효량으로 약물을 방출하도록 제어된다. 이후에, 시스템은 제거되거나, 재흡수되거나, 배설되거나, 또는 이들이 일부 조합될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 시스템은 방광 내에 머무르면서, 미리 결정된 기간, 예컨대 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 약물을 방출한다.
전개된 시스템은 원하는 미리 결정된 기간에 걸쳐 원하는 양의 약물을 방출한다. 실시 형태에서, 시스템은 연장된 기간에 걸쳐, 예컨대 12시간, 24시간, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 또는 20, 25, 30, 45, 60, 또는 90일, 6개월, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 원하는 약물 용량을 전달할 수 있다. 약물의 전달 속도 및 투여량은 전달되는 약물 및 치료되는 질병 또는 질환에 따라 선택될 수 있다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36시간에 걸쳐 0차이다. 일 실시 형태에서, 약물 전달 시스템으로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 본질적으로 0차이다.
후속으로, 시스템은 신체로부터 회수될 수 있으며, 이는, 이를 테면 시스템이 비-생침식성이거나 달리 제거될 필요가 있는 경우에 그러하다. 이러한 목적을 위한 회수 시스템은 당업계에 알려져 있거나, 특별히 생성될 수 있다. 또한, 시스템은 완전 또는 부분 생분해성, 재흡수성, 또는 생분해성일 수 있으며, 이로써 전체 시스템이 재흡수되거나 시스템이, 예를 들어 배뇨 동안 방광으로부터의 탈출에 대해 충분히 분해되기 때문에 회수가 불필요하다. 상기 시스템은 약물의 일부, 또는 바람직하게는 약물의 대부분 또는 전부가 방출될 때까지 회수되거나 재흡수되지 않을 수 있다. 필요하다면, 회수와 동일한 절차 동안 또는 추후에, 새로운 약물-로딩된 시스템이 후속으로 구현될 수 있다.
약물 전달 시스템의 제조 방법
본 명세서에 기재된 시스템은 일반적으로 공압출 또는 3D-인쇄 공정을 사용하여 시스템의 세장형 탄성 하우징을 형성하고; 약물 저장소 루멘에 적합한 양의 약물(예를 들어, 적합한 수의 약물 정제)을 로딩하고; 관형 하우징의 단부를 폐쇄함으로써 형성된다.
일부 실시 형태에서, 관형 벽 구조물은 구조물을 통해 또는 이를 따라 연장되는 유지 루멘을 포함할 수 있다. 유지 루멘에는 선택적으로 탄성 유지 프레임, 예컨대 니티놀 와이어 또는 다른 초탄성 와이어가 로딩되고, 이어서 프레임을 루멘 내부에 유지하도록 밀봉될 수 있고/있거나, 선택적으로, 가스(예를 들어, 공기)로 충전되고, 시스템의 약물 로딩 전에 또는 그에 후속하여 그의 단부에서 밀봉될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 유지 루멘은 시스템의 약물 로딩 전에 고 듀로미터 실리콘으로 충전될 수 있으며, 이이서 이는 코일형 방광 유지 형상으로 관형 벽 구조물을 바이어스하는 데 효과적인 고체 탄성 형태로 경화된다.
다른 실시 형태에서, 상기 방법은 비코일형 형상으로 탄성적으로 변형가능한 코일형 유지 형상을 갖도록 관형 구조물을 열적으로 형상을 고정시키는 단계를 포함한다. 그러한 실시 형태에서, 유지 루멘 및 프레임이 반드시 필요한 것은 아닐 수 있다.
약물 전달 시스템을 제조하는 방법의 일부 단계들 또는 하위단계들은 다른 순서로 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있다.
실시 형태
1. 고체 약제학적 조성물로서,
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및
(b) 적어도 하나의 약제학적 부형제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물.
2. 실시 형태 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 습윤제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물.
3. 실시 형태 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물.
4. 고체 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,
(a)
(i) 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및
(ii) 적어도 하나의 과립내(intragranular) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외(extragranular) 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 타정(tableting)하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
5. 실시 형태 4에 있어서, 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
6. 실시 형태 4에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립내 부형제와 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하지 않는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
7. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
8. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
9. 실시 형태 4 내지 실시 형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
10. 실시 형태 4 내지 실시 형태 6 중 어느 하나에 있어서,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 및 제1 양의 윤활제를 포함하고;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 희석제, 활택제, 및 제2 양의 윤활제를 포함하고;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
11. 실시 형태 10에 있어서,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이고;
상기 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합이고;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고;
상기 희석제는 무수 이염기성 인산칼슘이고;
상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
12. 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 있어서,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 희석제, 및 붕해제를 포함하고;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 윤활제를 포함하고;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
13. 실시 형태 12에 있어서,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하거나 이로부터 선택되고;
상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되고;
상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되고;
상기 적어도 하나의 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되고;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
14. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하고, 상기 적어도 하나의 과립외 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50의 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
16. 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 포름알데하이드 포착제를 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
17. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 아미노산, 아미노당, 알파-(α-)아민 화합물, 이들의 접합체, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
18. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
19. 실시 형태 16에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
20. 실시 형태 16 내지 실시 형태 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 하기 화학식을 갖는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
.
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 용매화제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
23. 실시 형태 22에 있어서, 상기 가용화제는 (a) 사이클릭 올리고당, (b) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 아세틸-, 또는 석시노일- 모이어티 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, 또는 (c) 이의 염을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
24. 실시 형태 22에 있어서, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
25. 실시 형태 22에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 가용화제를 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
26. 실시 형태 22 내지 실시 형태 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 가용화제의 총 농도는 1 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 약 10 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
27. 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
28. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 수용성 중합체 결합제, 약간 수용성인 중합체 결합제, 수불용성 중합체 결합제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
29. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
30. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 규화 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
31. 실시 형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 미세결정질 셀룰로스인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
32. 실시 형태 29 또는 실시 형태 30에 있어서, 상기 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 분자량(Mw) 범위가 45,000 g/mol 내지 70,000 g/mol인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
33. 실시 형태 27 내지 실시 형태 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 또는 14 중량% 내지 19 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
34. 실시 형태 27 내지 실시 형태 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하거나 추가로 포함하고, 상기 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체는 4 중량% 내지 12 중량%, 6 중량% 내지 10 중량%, 또는 7 중량% 내지 8 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
35. 실시 형태 27 내지 실시 형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 결합제는 (a) 5 중량% 내지 20 중량%, 6 중량% 내지 15 중량%, 또는 7 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는 미세결정질 셀룰로스; (b) 3 중량% 내지 18 중량%, 4 중량% 내지 15 중량%, 또는 5 중량% 내지 12 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스; 또는 (c) (a) 및 (b) 둘 모두의 조합을 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
36. 실시 형태 1 내지 실시 형태 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 습윤제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
37. 실시 형태 36에 있어서, 상기 습윤제는 음이온성 계면활성제를 포함하거나 음이온성 계면활성제인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
38. 실시 형태 36에 있어서, 상기 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
39. 실시 형태 36 내지 실시 형태 38 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
40. 실시 형태 1 내지 실시 형태 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 붕해제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
41. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 작용화된 다당류 또는 가교결합된 중합체를 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
42. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 (a) 메톡시-, 2-하이드록시프로폭시-, 또는 카르복시메톡시- 모이어티, 이들의 염, 또는 이들의 조합으로 작용화된 셀룰로스, (b) 카르복시메틸화 전분, 또는 (c) 가교결합된 중합체를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
43. 실시 형태 40에 있어서, 상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 독립적으로 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
44. 실시 형태 40 내지 실시 형태 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
45. 실시 형태 1 내지 실시 형태 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 희석제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
46. 실시 형태 45에 있어서, 상기 희석제는 당, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 당 알코올, 인산수소염, 인산이수소염, 카르보네이트 염, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
47. 실시 형태 45에 있어서, 상기 희석제는 락토스(락토스 1수화물), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
48. 실시 형태 45 내지 실시 형태 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 희석제의 총 농도는 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
49. 실시 형태 47에 있어서, 상기 희석제는 18 중량% 내지 20 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
50. 실시 형태 47에 있어서, 상기 희석제는 20 중량% 내지 22 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
51. 실시 형태 1 내지 실시 형태 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 활택제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
52. 실시 형태 51에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
53. 실시 형태 51에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소를 포함하거나 콜로이드성 이산화규소인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
54. 실시 형태 51 내지 실시 형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
55. 실시 형태 1 내지 실시 형태 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 윤활제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
56. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르, 활석, 글리세라이드 에스테르, 금속 규산염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
57. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
58. 실시 형태 55에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 마그네슘 스테아레이트인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
59. 실시 형태 55지 실시 형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
60. 실시 형태 1 내지 실시 형태 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 미니정제인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
61. 실시 형태 60에 있어서, 상기 미니정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
62. 실시 형태 61에 있어서, 상기 미니정제의 길이는 상기 미니정제의 직경을 초과하여 상기 미니정제에 1:1 초과의 종횡비(길이:직경)를 제공하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
63. 실시 형태 61 또는 실시 형태 62에 있어서, 상기 미니정제는 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
64. 실시 형태 61 내지 실시 형태 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 미니정제는 길이가 1.7 mm 내지 4.8 mm, 또는 2.0 mm 내지 4.5 mm인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
65. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 8 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 메글루민;
(d) 미세결정질 셀룰로스;
(e) 무수 이염기성 인산칼슘;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 콜로이드성 이산화규소; 및
(h) 마그네슘 스테아레이트.
66. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 24.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 2.0 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 메글루민;
(d) 미세결정질 셀룰로스;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 콜로이드성 이산화규소; 및
(h) 마그네슘 스테아레이트.
67. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 21.0 중량%의 농도로 존재하는 만니톨;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(j) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 메글루민;
(d) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
(e) 만니톨;
(f) 소듐 라우릴 설페이트;
(g) 미세결정질 셀룰로스;
(h) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(i) 콜로이드성 이산화규소; 및
(j) 마그네슘 스테아레이트.
68. 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 메글루민;
(d) 미세결정질 셀룰로스;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 콜로이드성 이산화규소;
(h) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
(i) 마그네슘 스테아레이트.
69. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(v) 상기 고체 약제학적 조성물의 8 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체; 및
(vi) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 19 중량%의 농도로 존재하는 무수 이염기성 인산칼슘;
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.5 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.
70. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 롤러 압축 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 24.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(v) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.2 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(vi) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.75 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 6.0 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.3 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.25 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.
71. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 21 중량%의 농도로 존재하는 만니톨;
(v) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 소듐 라우릴 설페이트; 및
(vi) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.25 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.50 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.
72. 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(v) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계.
73. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내(in vivo)에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.
74. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.
75. 실시 형태 73 또는 실시 형태 74에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하는, 약물 전달 시스템.
76. 실시 형태 73 내지 실시 형태 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 적어도 36시간에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 시스템.
77. 실시 형태 73 내지 실시 형태 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 2일 내지 6개월의 기간에 걸쳐 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 시스템.
78. 실시 형태 73 내지 실시 형태 77 중 어느 하나에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 15도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.
79. 실시 형태 73 내지 실시 형태 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물은 에르다피티닙을 포함하며, 특히 에르다피티닙인, 시스템.
80. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
81. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일 내지 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
82. 실시 형태 81에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 45도 내지 90도의 원호각에 배치되는, 시스템.
83. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일 내지 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
84. 실시 형태 83에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 150도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.
85. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 1 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
86. 실시 형태 85에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 45도의 원호각에 배치되는, 시스템.
87. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
88. 실시 형태 87에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되는, 시스템.
89. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
90. 실시 형태 89에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 시스템.
91. 실시 형태 79에 있어서, 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 시스템.
92. 실시 형태 91에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 210도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 시스템.
93. 실시 형태 79 내지 실시 형태 92 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 500 mg의 상기 에르다피티닙을 포함하는, 시스템.
94. 실시 형태 73 내지 실시 형태 93 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 시스템.
95. 실시 형태 73 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성하는, 시스템.
96. 실시 형태 73 내지 실시 형태 94 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성하는, 시스템.
97. 실시 형태 73 내지 실시 형태 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브는 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는, 시스템.
98. 실시 형태 73 내지 실시 형태 97 중 어느 하나에 있어서, 상기 튜브의 단부들을 밀봉하는 한 쌍의 단부 플러그 및/또는 접착 재료를 추가로 포함하는, 시스템.
99. 실시 형태 73 내지 실시 형태 98 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 일체로 형성되는, 시스템.
100. 실시 형태 99에 있어서, 상기 튜브는 압출 공정으로 형성되는, 시스템.
101. 실시 형태 73 내지 실시 형태 100 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 환자의 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 전개 형상(relatively straightened deployment shape)과 상기 시스템을 상기 방광 내에 유지하기에 적합한 유지 형상(retention shape) 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 시스템.
102. 실시 형태 73 내지 실시 형태 101 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 시스템.
103. 실시 형태 73 내지 실시 형태 102 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 쌍란형(bi-oval) 유지 형상을 가지며, 상기 튜브는 상기 쌍란형 유지 형상의 외부 경계 안에 놓인 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 갖는, 시스템.
104. 실시 형태 73 내지 실시 형태 103 중 어느 하나에 있어서, 유지 프레임 루멘을 추가로 포함하는, 시스템.
105. 실시 형태 104에 있어서, 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치된 니티놀 와이어를 추가로 포함하는, 시스템.
106. 실시 형태 73 내지 실시 형태 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 듀로미터 값(Shore durometer value)이 70A 내지 80A인, 시스템.
107. 실시 형태 73 내지 실시 형태 106 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 재료는 쇼어 듀로미터 값이 70A 내지 75A인, 시스템.
108. 실시 형태 73 내지 실시 형태 107 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 시스템.
109. 실시 형태 73 내지 실시 형태 108 중 어느 하나에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 약물 루멘 내에 직렬로 배열된 복수의 미니정제들의 형태인, 시스템.
110. 실시 형태 109에 있어서, 상기 복수의 미니정제들은 실시 형태 60 내지 실시 형태 64 중 어느 하나의 미니정제를 포함하는, 시스템.
111. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.
112. 실시 형태 111에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 시스템.
113. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템.
114. 실시 형태 113에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 시스템.
115. 실시 형태 111 내지 실시 형태 114 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 시스템.
116. 실시 형태 111 내지 실시 형태 115 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 시스템.
117. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,
상기 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,
(i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
118. 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,
상기 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,
(i) 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
119. 방광암의 치료 방법으로서,
이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
120. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 근육 침습성 방광암인, 방법.
121. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 근육 비침습성 방광암인, 방법.
122. 실시 형태 119에 있어서, 상기 방광암은 바실루스 칼메트-구에린(BCG)-나이브인, 방법.
123. 실시 형태 119 내지 실시 형태 122 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙은 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물의 형태인, 방법.
124. 에르다피티닙의 방광내 투여 방법으로서,
실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는 시스템을 환자의 방광 내로 전개하는 단계; 및
상기 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
125. 실시 형태 124에 있어서, 상기 방광내 시스템은 실시 형태 73 내지 실시 형태 118 중 어느 하나의 약물 전달 시스템이고, 상기 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계는 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산을 통해 상기 약물 저장소 루멘으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
126. 실시 형태 124 또는 실시 형태 125에 있어서, 상기 시스템은 저-프로파일 전개 형상으로 탄성적으로 변형되고, 상기 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입되고, 이어서 상기 방광 내에서 상대적으로 확장된 유지 형상을 나타내는, 방법.
127. 약물 전달 시스템으로서,
방광내 전개를 위해 구성된 장치; 및
상기 장치 내에 배치되고 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
상기 시스템은 상기 약물 전달 시스템의 방광내 전개 후에 상기 장치로부터 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
128. 실시 형태 127에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 에르다피티닙을 포함하는 복수의 정제들을 포함하는, 약물 전달 시스템.
129. 실시 형태 128에 있어서, 상기 정제는 실시 형태 1, 실시 형태 2, 실시 형태 3, 및 실시 형태 14 내지 실시 형태 68 중 어느 하나의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.
130. 실시 형태 127 내지 실시 형태 129 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 상기 장치의 약물 투과성 부분을 통한 확산에 의해 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
131. 실시 형태 127 내지 실시 형태 130 중 어느 하나에 있어서, 상기 시스템은 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
132. 암 환자에서 근육 비침습성 방광암(NMIBC) 또는 근육 침습성 방광암(MIBC)을 치료하는 방법으로서,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
133. 실시 형태 132에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
134. 실시 형태 133에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.
135. 암 환자에서 (i) 방광의 재발성, 근육 비침습성 또는 근육 침습성 요로상피 암종, (ii) 방광의 고위험 또는 중간 위험의 유두상 요로상피 암종, 또는 (iii) 병기 cT2-T3a의 방광의 근육 침습성 요로상피 암종을 치료하는 방법으로서,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
136. 실시 형태 131에 있어서, 상기 환자는 상기 에르다피티닙을 상기 방광 내로 국부적으로 전달하기 전에, 경요도 방광 종양 절제술(TURBT)을 거쳐서 총 종양(들) 크기를 3 cm 이하로 감소시키는, 방법.
137. 실시 형태 135 또는 실시 형태 136에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
138. 실시 형태 137에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.
139. 이전 바실루스 칼메트-구에린(BCG) 요법의 완료 후 18개월 이내에 방광의 재발성 고분화도 Ta/T1 요로상피 암종을 갖는, BCG-경험 환자를 치료하는 방법으로서,
상기 환자의 방광 내로 치료적 유효량의 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법.
140. 실시 형태 139에 있어서, 상기 에르다피티닙을 국부적으로 전달하는 단계는 약 1 mg/일 내지 약 6 mg/일, 예컨대 2 내지 4 mg/일의 방출 속도로 방광내 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
141. 실시 형태 140에 있어서, 상기 방광내 시스템은 최대 90일 동안 상기 환자의 방광 내에 유지되고, 이어서, 선택적으로, 다른 에르다피티닙-방출 방광내 시스템으로 대체되는, 방법.
142. 실시 형태 132 내지 실시 형태 141 중 어느 하나에 있어서, 상기 에르다피티닙은 실시 형태 127 내지 실시 형태 131 중 어느 하나에 따른 약물 전달 시스템으로부터 상기 방광 내로 국부적으로 전달되는, 방법.
143. 실시 형태 132 내지 실시 형태 142 중 어느 하나에 있어서, 상기 환자는 적어도 하나의 FGFR2 유전자 변경 및/또는 FGFR3 유전자 변경을 갖는, 방법.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 단지 예시하고자 하는 것이므로, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 하기 실시예 및 상세한 설명은 제한으로서가 아니라 예시로서 제공된다.
기관-국한성 방광암은 지난 20년간에 걸친 치료에서의 제한된 개선 및 높은 이환율에 의해 반영되는 바와 같이 전세계적으로 충족되지 않은 요구이다. 전세계적으로, 방광암은 남성과 여성에게서 각각 6번째와 17번째로 가장 흔하게 발생하는 암이다. 2018년에 전세계적으로 약 550,000건의 새로운 방광암 사례가 진단되었다. 대부분의 방광암은 질병의 초기 병기에서 초기에 진단되며, 이때 70 내지 75%는 근육 비침습성 방광암(NMIBC)으로서, 그리고 25 내지 30%는 근육 침습성 방광암(MIBC)으로서 제시된다.
이러한 질병의 진행은 삶을 변화시키는 파괴적인 사건으로서, 이는 종종 수술에 적격한 환자에 대해 방광 제거를 초래한다. 수술 후, 그리고 수술에 적합하지 않은 환자의 대부분의 경우, 종양이 재발하여 전이성 질병으로 진행되는데, 여기서는 5년 생존율이 5%이다. 전신적으로 투여되는 작용제(agent)의 극히 일부분만이 요로상피에 위치한 종양에 도달하기 때문에 새로운 요법을 개발하는 것은 특히 어렵다. 따라서, 조기에 질병을 치료하고 방광암의 침습성 형태로의 진행을 예방하기 위한 새로운 표적화된 요법에 대한 유의한 필요성이 있다.
실시예 1. 샘플 미니정제 제형
표 1은 개시된 약물 전달 시스템과 함께 사용하기 위한 미니정제 제형의 선택된 태양 및 실시 형태를 예시한다. 23.0 mg 정제를 제공하기 위해, 11.5 mg API 약물 부하를 사용하여 하기 정제들을 제조하였다.
[표 1]
포뮬러 4A 및 포뮬러 4B의 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조하였다. 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D의 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다.
일 태양에서, 본 명세서에 예시된 예시적인 제형은 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정, 유동층 과립화 공정, 또는 다른 공정에 의해 제조될 수 있다. 일 태양에서, 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B의 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조될 수 있다. 추가의 태양에서, 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D의 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조될 수 있다.
실시예 2. 롤러 압축 vs. 유동층 과립화 방법의 정제 제조 평가
다수의 제조 태양을 조사하였으며, 롤러 압축(RC) vs. 유동층 과립화(FBG) 개념을 정제 제조에 있어서 비교하였다. 이 실시예에서 보여주는 바와 같이, 소정 성능 특성 또는 표준이 제형을 고속 타정에 적합하게 하는 데 필요하다.
롤러 압축(RC) 및 유동층 과립화(FBG) 방법으로부터 발생되는 정제 배출력을 조사하였다. FBG 방법의 경우, 더 낮은 배출력이 관찰되었다. RC 정제에서, 배출력은 더 높았는데, 이는, 특히 고속 타정의 경우, 공정 중단의 잠재적 위험을 부과한다.
공정중 제어(in-process control)는, RC 방법 및 FBG 방법 둘 모두에 대해 규격내(in-spec)에 있었지만, RC 정제에서 더 많은 변동성(더 높은 상대 표준 편차, RSD)을 보여주었다.
더 높은 생산 속도는 FBG 배치(batch)에서 더 쉽게 접근가능한 것으로 확인되었다. 예를 들어, FBG 정제 배치는 약 2500개의 정제/분(분당 정제수) 또는 6시간/20 kg 실행(run)의 고속으로 실행될 수 있었다. 대조적으로, RC 정제 배치는 약 1800개의 정제/분 또는 9시간/20 kg 실행의 중간 속도로 가능할 수 있었는데, 이는, 더 높은 생산 속도는 더 높은 배출력으로 인해 달성 불가능하였기 때문이다.
FBG 공정은 일반적으로 RC 공정과 비교하여 더 확실한 방법이었다. 플래싱(flashing) 또는 정제 결함이 FBG 정제 배치에서는 눈에 띄지 않은 반면, RC 정제는 더 쉽게 부서지고 시스템 구축 동안 "라운드 오프(round off)"되는 경향이 있었으며, RC 정제의 경우 실행이 종료되어 갈수록 플래싱이 눈에 띄었다.
표 1에 기재된 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B 제형 정제는 롤러 압축(RC) 공정에 의해 제조되었다. 표 1에 기재된 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D 제형 정제는 유동층 과립화(FBG) 공정에 의해 제조되었다. 포뮬러 4A 및 포뮬러 4B 정제와 대조적으로, 포뮬러 4C 및 포뮬러 4D 유동층 과립화(FBG) 제형 정제는 더 낮은 배출력으로 인해 더 높은 생산 속도로 생성될 수 있었으며, 생성된 정제는 더 견고하고 덜 부서지기 쉬었다.
포뮬러 4A 제형 정제를 다음과 같이 RC 공정에 의해 제조하였다:
1. 과립내 상(phase)의 하기 성분들을 예비-블렌딩하였다: 미세결정질 셀룰로스; 에르다피티닙, 하이드록시프로필베타 사이클로덱스트린, 메글루민, 및 무수 콜로이드성 실리카.
2. 단계 1의 예비-블렌드를 스크리닝하였다.
3. 스크리닝된 예비-블렌드를 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 블렌딩하였다.
4. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 블렌딩하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.
5. 롤러 압축을 수행하여 과립을 얻었다.
6. 과립외 상의 하기 성분들을 예비-블렌딩하였다: 규화 미세결정질 셀룰로스, 코포비돈, 무수 콜로이드성 실리카.
7. 단계 6의 예비-블렌드를 스크리닝하였다.
8. 스크리닝된 혼합물을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.
9. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다.
10. 블렌드를 적합한 정제 프레스를 사용하여 미니정제로 압축하고, 정제를 탈진기(deduster) 및 금속 검출기에 통과시켰다.
11. 미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.
포뮬러 4A의 공정과 유사한 공정에 따라 포뮬러 4B 제형 정제를 제조하였다.
포뮬러 4D 제형 정제를 다음과 같이 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다:
1. 과립내 상의 하기 스크리닝된 성분들을
적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 예비-블렌딩하였다: 에르다피티닙, 메글루민, 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 미세결정질 셀룰로스.
2. 덩어리(rump) 없이 투명한 용액이 얻어질 때까지 주사용수 중에 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s를 용해시킴으로써 결합제 용액을 생성하였다.
3. 유동층 과립화를 수행하였다.
4. 적합한 스크린을 사용하여 과립을 스크리닝하였다.
5. 하기 스크리닝된 성분들을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다: 코포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 무수 콜로이드성 실리카.
6. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다.
7. 적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 미니정제로 압축하고 탈진하였다.
8. 미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.
포뮬러 4D의 공정과 유사한 공정에 따라 포뮬러 4C 제형 정제를 제조하였다.
실시예 3. 추가의 예시적인 에르다피티닙 제형
표 2 및 표 3에 제시된 하기 에르다피티닙 제형을 제조하고, 정제 형성에 대한 적합성에 대해 조사하였다. 23.0 mg 정제를 제공하기 위해, 11.5 mg API 약물 부하를 사용하여, 이들 제형을 기반으로 한 정제를 제조하였다.
[표 2]
[표 3]
각각의 제형에 대해 유동층 과립화 공정을 사용하여, 상기 제형들의 압축 연구를 수행하였다.
성분 4.1 제형 정제를 다음과 같이 유동층 과립화 공정에 의해 제조하였다:
1. 과립내 상의 하기 스크리닝된 성분들을 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 예비-블렌딩하였다: 에르다피티닙, 하이드록시프로필베타사이클로덱스트린, 미세결정질 셀룰로스.
2. 덩어리 없이 투명한 용액이 얻어질 때까지 주사용수 중에 하이프로멜로스 2910 15 mPa.s를 용해시킴으로써 결합제 용액을 생성하였다.
3. 유동층 과립화를 수행하였다.
4. 적합한 스크린을 사용하여 과립을 스크리닝하였다.
5. 하기 스크리닝된 성분들을 과립에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 균질한 블렌드가 되도록 혼합하였다: 코포비돈, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 무수 콜로이드성 실리카.
6. 스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 블렌드에 첨가하고, 적합한 블렌더를 사용하여 추가로 혼합하였다.
7. 적합한 정제 프레스를 사용하여 블렌드를 미니정제로 압축하고 탈진하였다.
8. 미니정제를 적합한 포장 구성으로 패킹하였다.
제형 1.1 내지 제형 4.1 각각에 대해 간헐적 공압 압축으로부터 얻어진 정제 경도에 대한 데이터를 또한 획득하였다. 제형 1.1 내지 제형 4.1 각각에 대해 간헐적 공압 압축으로부터 얻어진 정제 두께를 또한 연구하였다. 이들 데이터는 정제의 경도 및 두께가 이들 제형에 대해 비교적 일관되게 유지됨을 시사한다.
실시예 4. 에르다피티닙 제형에 대한 압축력 및 배출력의 공정 모니터링 제어
에르다피티닙 시험 제형에 대한 압축력 및 배출력의 공정 모니터링 제어 고려사항을 조사하고, 포뮬러 4B 및 포뮬러 4C를 1.1, 2.2, 3.4 및 4.1 제형과 비교하였다. (표 2 및 표 3 참조.)
실시예 5. 에르다피티닙 방출을 위한 투과 재료 및 API 형태의 스크리닝
투과-제어된 방출 시스템에서 다양한 에르다피티닙 제형의 방출을 위한 탄성 시스템 바디의 구성 재료로서의 적합성을 결정하기 위해 다수의 중합체 재료를 시험하였다. 이러한 재료는 실리콘, 몇몇 열가소성 폴리우레탄 (TPU)(제조사: Lubrizol Life Science(미국 펜실베이니아주 베슬리헴 소재))을 포함하였다. 결과가 표 4에 제시되어 있다.
[표 4]
표 4에서, "O"는 투과성이고(스트라이프 재료에 적합함), "Δ"는 실질적으로 불투과성이고, "X"는 불투과성이다(베이스 재료, 즉, 시스템 바디의 비-스트라이프 부분에 적합함).
전술한 결과의 일부에 기초하여, 에르다피티닙 유리 염기 및 에르다피티닙 유리 염기 + 10% HP―β―CD를 사용하여 프로토타입 시스템 구성요소들을 시험하였다. 시스템 구성요소들을 압출하여 2개의 재료(스트립 + 베이스)의 튜브를 형성하고, 이어서 소정의 에르다피티닙 제형과 조립하고, 다양한 pH에서 모의 소변에서 시험관내에서 방출 속도를 시험하였다. 결과가 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
이들 결과에 기초하여, 바람직한 투과 시스템은 AC-4075A-B20(또는 AR-62A) 베이스와 EG-80A 스트라이프의 장치 구성요소와, 에르다피티닙 염기 + 10% HP―β―CD를 포함하는 약물 제형의 조합인 것으로 나타난다.
실시예 6. 방광내 전달을 위한 에르다피티닙 대사 및 약동학적 특성
에르다피티닙은 37℃에서 6시간 동안 새로 수집된 인간, 미니피그 및 래트 소변 중에서 충분히 안정한 것으로 결정되었는데, 이는 약물이 배뇨 사이클(void cycle)들 사이에 소변 중에서 안정하다는 것을 나타낸다.
시험관내 단백질 결합은 에르다피티닙이 소변 중에서 유리 형태로 주로 존재한다는 것을 나타내었다. 래트, 미니피그, 및 인간 소변에서 유리 형태의 에르다피티닙의 %는 각각 84%, 97%, 및 95%인 것으로 평가되었으며, 농도 비의존성이었다. 에르다피티닙은 알부민보다 AGP에 더 적게 결합하는 것으로 확인되었다. 알부민뇨/단백뇨는 소변에서의 % 유리 형태에 최소한의 효과를 가졌다.
정상/종양 방광 조직에 대한 에르다피티닙 시험관내 결합은 유의한 유리 형태 분율을 나타내었다. 미니피그 방광 조직에서의 에르다피티닙의 유리 형태 분율은 79%로서, 래트(33%) 및 인간(39%)에서보다 2배 더 높았다. 종양 조직에서, 유리 형태 분율은 40%였다.
돼지 및 래트에서의 방광 관류 연구는 소변으로부터 방광 내로의, 특히 요로상피 내로의 우수한 분배를 나타내었다. 국부화된 방광 투여 후에 낮은 전신 생체이용률(래트에서 약 5% 및 미니피그에서 12%)이 관찰되었다.
이들 연구에 기초하면, 에르다피티닙은 소변에서 안정하고 높은 유리 형태 분율로 존재하므로, 방광 종양에 대한 원하는 노출로 이어질 것이다. 에르다피티닙은 방광내 투여에 유리한 약물 대사 및 약동학적 특성을 갖는 것으로 나타난다.
실시예 7. 에르다피티닙 + 사이클로덱스트린 시험관내 방출 연구
사이클로덱스트린(HPβCD)과 공동제형화된 에르다피티닙을 pH 5, pH 6.8, 및 pH 8에서 모의 소변에서 AC-4075A-B20의 베이스 재료, 및 90° 스트라이프 각도 또는 180° 스트라이프 각도를 갖는 EG-80A의 스트라이프를 갖는 시스템에서 시험하였다. 이들은 생리적 pH(pH 5 내지 7)에서 최소한의 pH 의존성을 나타내었으며, 2 내지 4 mg/일의 목표 속도로 90일 전달을 달성할 수 있었다.
실시예 8. 에르다피티닙 + 사이클로덱스트린을 사용한 미니피그 연구
실시예 7에 기재된 설계를 갖는 프로토타입 시스템을 미니피그에서 시험하였다. 소변 약물 농도는 90일까지 유지되었다. 평균 소변 농도: 약 1313 ng/mL(목표 >1190 ng/mL). 허용가능한 방광 국부 내성이 관찰되었으며, 전신 독성은 관찰되지 않았다. 결과는 1개월간의 미니피그 내성 및 GLP 독소 연구에서 확인되었다.
실시예 9. 에르다피티닙을 사용한 인간 연구
선택된 FGFR 돌연변이 또는 융합을 갖는 중간-위험 또는 고위험 유두상 근육 비침습성 방광암(NMIBC) 또는 근육 침습성 방광암(MIBC)을 갖는 참가자에서 에르다피티닙-방출 방광내 시스템의 안전성, 약동학적 특성(PK), 및 예비 효능을 평가하기 위해 인간 참가자(환자)에 대한 임상 연구에 착수할 것이다.
연구
본 연구는 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 삽입 후에 방광에 유지되어야 하는 본 발명에 따른 에르다피티닙 방광내 전달 시스템(이하, "TAR-210")을 이용할 것이며, 여기서 그것은 최대 90일 동안 에르다피티닙의 지속 방출을 제공할 것이다. TAR-210은 방광경 검사 및 비절단형 내시경 파지 겸자(non-cutting endoscopic grasping forcep)를 통해 경요도로 방광으로부터 제거될 것이다.
NMIBC 또는 MIBC 중 어느 하나를 갖는 성인 참가자에서의 TAR-210의 이러한 오픈-라벨, 다시설, 1상 연구(open-label, multicenter, Phase 1 study)에는 참가자들의 4개의 코호트가 등록될 것이다.
코호트 2: RCy에 대해 일정이 잡힌, 재발성의 BCG-경험 고위험 유두상-단독 NMIBC(고분화도 Ta/T1),
코호트 3: 단지 저분화도 질병의 이전 병력을 갖는 재발성의 중간-위험 NMIBC(Ta 및 T1), 및
코호트 4: 시스플라틴-기반 선행보조 화학요법을 거부하였거나 이에 대해 부적격한 RCy에 대해 일정이 잡힌 MIBC.
코호트 1 및 코호트 2의 경우, 모든 가시적인 종양(들)은 연구 치료 시작 전에 완전히 절제되어야 하고 스크리닝 방광경 검사 시에 문서로 기록되어야 한다. 코호트 4의 경우, 참가자는 적격하기 위해 총 종양 크기가 ≤3 cm여야 한다.
본 연구는 다음 2개의 파트를 포함할 것이다: 파트 1(용량 점증)과 파트 2(용량 확장). 파트 1 용량 점증에는 코호트 1 및 코호트 3의 참가자가 포함될 것이며, BOIN(Bayesian Optimization Interval, 베이지안 최적화 구간) 설계에 의해 지지될 것이다. 다음 2개의 용량 수준이 본 연구에서 평가될 수 있다: 대략 2 mg/일의 추정된 최대 에르다피티닙 방출을 갖는 방광내 전달 시스템, 및 대략 4 mg/일의 추정된 최대 에르다피티닙 방출을 갖는 방광내 전달 시스템. 용량 점증은 목표 용량 제한 독성(DLT) 비율 ≤28%를 사용하여 BOIN 설계에 따라 안내된다.
모든 참가자는 종양 조직에서의 적격한 FGFR 돌연변이 또는 융합에 대해 스크리닝될 것이다. 연구 치료 시작 전에 적격한 FGFR 변경이 확인되어야 한다. 파트 1에서의 등록을 위해 대략 12명의 참가자를 계획하고, 파트 2에서의 등록을 위해 50 내지 80명의 참가자(시험된 모든 용량 수준에 걸쳐 코호트 1, 코호트 3 및 코호트 4에 대해서는 코호트당 15 내지 25명, 그리고 코호트 2에 대해서는 특정한 등록 목표량이 없음)를 계획하며, 이때 대략 92명의 참가자를 최대 인수로 한다.
일단 예비 RP2D가 연구 평가팀(Study Evaluation Team, SET)에 의해 안전한 것으로 확인되었다면, 후속으로 4개의 모든 코호트로부터의 참가자는 안전성, PK, 및 예비 항종양 활성을 추가로 특성화하기 위해 파트 2에서 그 용량 수준에서 별개의 확장 코호트에 등록될 수 있다. 하나의 용량 수준 또는 두 용량 수준 모두가 RP2D로서 파트 2에서 확장될 수 있다. 일단 초기 안전성 및 PK 데이터가 코호트 1 및 코호트 3으로부터의 NMIBC 참가자에서 이용가능하다면, RCy에 대해 일정이 잡힌 참가자(코호트 2 및 코호트 4)는 단지 파트 2에서만 등록될 것이다. 본 연구 동안, 각각의 용량 점증 단계에서 그리고 용량 확장 동안 규칙적인 간격으로 SET에 의해 안전성이 모니터링될 것이다.
하기 평가를 사용하여 임상 활성이 평가될 것이다: 방광경 검사, 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기 공명(MR) 요로조영(urography), 요세포진 검사, 및 생검/경요도 방광 종양 절제술(transurethral resection of the bladder tumor, TURBT) 또는 RCy 후의 병리학적 평가.
에르다피티닙의 혈장 및 소변 PK를 특성화하기 위해 다수의 시점에서 참가자로부터 혈액 샘플 및 소변 샘플이 수집될 것이다. 방광 조직이 수집될 것이며, 에르다피티닙의 조직 PK가 실현가능한 경우에 분석될 것이다.
안전성 평가는 AE 보고서의 의학적 검토, 및 바이탈 사인 측정, 신체 검사, 안과적 평가, 임상 실험실 검사, 및 지정된 시점에서의 다른 안전성 평가의 결과에 기초할 것이다. 동시 투약 사용량이 기록될 것이다. 유해 사건은 NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 미국 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0)을 사용하여 등급이 매겨질 것이다.
참가자는 치료 단계의 일수 1에서 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 TAR-210이 방광 내로 경요도로 삽입되었을 것이다. TAR-210은 코호트 1 및 코호트 3의 경우 3개월 후에(일수 90에서), 또는 코호트 2 및 코호트 4의 경우 8주 후에(일서 57에서), 또는 질병 재발 또는 진행 또는 허용되지 않는 독성의 경우에는 더 조기에 제거될 것이다. 요로 감염의 위험을 완화시키기 위해, 참가자는 방광내 연구 절차를 위해 예방적 시술 전후(periprocedural) 항생제의 용량을 제공받을 수 있다. 비절단형 파지 겸자를 사용한 제거를 용이하게 하기 위해 TAR-210을 제거하기 위한 방광경 검사가 사용될 수 있으며, 여기서는 TAR-210을 방광경의 작업 채널을 통하지 않고서 직접시(direct vision) 하에서 완전히 파지하고 방광으로부터 제거한다.
처음 3개월 투여 사이클이 완료된 후, 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 생검 및 요세포진 검사와 함께 방광경 검사를 사용하여 질병 반응 평가를 거칠 것이며; 완전 반응(CR)을 가진 참가자는 질병 재발 또는 진행 또는 허용 불가능한 독성이 없다면 1년의 최대 치료 지속기간 동안 TAR-210에 대해 최대 3회의 추가적인 3개월 투여 사이클을 계속 제공받을 수 있다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 8주의 투여 후에 RCy를 받을 것이며, 추가의 연구 치료를 제공받지 않을 것이다.
모든 참가자의 경우, 치료 종료(End of Treatment, EOT) 방문이 마지막 TAR-210 시스템의 제거 후 30(+7)일 시점에서 일어날 것이다. 재발되지 않았거나 진행되지 않은 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 추적관찰(follow up) 단계에 진입하고, 일수 1 후에 최대 3년 동안, 또는 질병 재발 또는 진행 시까지, 새로운 항암 요법이 개시될 때까지, 또는 참가자가 본 연구로부터 탈퇴할 때까지 방광경 검사, 요세포진 검사, 및 상부 요로 이미징(upper tract imaging)을 거칠 것이다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 RCy 후 3개월 시점에서 추적관찰 방문을 가질 것이다. 코호트 1 및 코호트 3의 경우, 90일의 연구 치료(1회 사이클) 후에, 가시적인 질병의 생검(또는 질병이 가시적이지 않다면 이전 질병 부위의 생검)을 사용한 방광경 검사 및 요세포진 검사를 포함한 질병 평가가 수행될 것이다. 완전 반응(CR)을 가진 참가자는 최대 1년의 총 지속기간 동안 90일 사이클로 TAR-210을 계속 제공받을 수 있다.
본 연구는 분자 적격성, 스크리닝, 치료, 및 추적관찰 단계로 구성된다.
FGFR 검사를 위해 조직을 획득하기 위해 새로운 종양 생검이 요구되지 않는다면, 다른 적격성 기준에 대한 스크리닝 전에 각각의 잠재적인 참가자에 대해 분자 적격성이 확립될 것이다. FGFR 변경을 문서로 기록하기 위한 검사가 재발성 질병으로부터의 새로운 생검, 또는 재발 전의 문서보관된(archived) 종양 조직에 대해 수행될 수 있다. 연구 치료 시작 전에 적격한 FGFR 변경이 확인되어야 한다.
고위험 NMIBC 참가자(코호트 1 및 코호트 2)는 스크리닝 전 12주 이내에 그들의 재발성 질병에 대해 TURBT를 가져야 한다. 스크리닝 생검/TURBT에서 점막고유층 침습(lamina propria invasion)(T1)을 가진 참가자의 경우, MIBC를 배제하기 위해 근고유층(muscularis propria)이 존재해야 한다. 모든 가시적인 종양(들)은 스크리닝 방광경 검사에 의해 문서로 기록된 바와 같이 완전히 절제되어야 한다. MIBC 참가자(코호트 4)는 계획된 연구 치료 시작(일수 1) 전 12주 이내에 진단적 TURBT를 가져야 하고, 선정 기준 및 활동 일정에 따라, 일수 1 전에 8주 이내에 총 종양 크기를 ≤3 cm로 감소시키기 위해 필요하다면 반복 TURBT를 가져야 한다. 마지막 TURBT는 일수 1 전 >14일에 완료되어야 한다. 코호트 3의 중간-위험 참가자는 스크리닝 동안 또는 연구 치료 시작 전에 완전 TURBT를 갖지 않을 것이다.
치료 단계는 모든 적격성 기준을 만족시키는 참가자의 경우 일수 1에서 시작될 것이며, 이 시점에서 참가자는 TAR-210이 비뇨기용 배치 카테터를 사용하여 방광 내에 배치되어 있을 것이다. 첫 번째 투여 사이클이 완료된 후, 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 생검을 거칠 것이고, 반응이 평가될 것이며; CR을 가진 참가자는 질병 재발 또는 진행 또는 관리 불가능한 독성이 없는 한 1년의 치료 지속기간 동안 TAR-210에 대해 최대 3회의 추가적인 3개월 투여 사이클을 계속 제공받을 수 있다. MIBC(코호트 4) 및 코호트 2의 고위험 NMIBC를 가진 참가자는 8주의 치료 후에 RCy를 받을 것이며, 추가의 연구 치료를 제공받지 않을 것이다.
TAR-210에 의한 치료의 중단 시에, 참가자는 치료 종료(EOT) 방문(마지막 시스템 제거 후 30[+7]일)을 가질 것이다. 코호트 2 및 코호트 4의 참가자는 RCy 후 3개월(± 2주) 시점에서 추적관찰 방문을 가질 것이다. 재발되지 않았거나 진행되지 않은 코호트 1 및 코호트 3의 참가자는 추적관찰 단계에 진입할 것이고, 질병 재발 또는 진행 시까지, 새로운 항암 요법이 개시될 때까지, 또는 참가자가 본 연구로부터 탈퇴할 때까지, 일수 1 후에 최대 3년 동안 방광경 검사, 요세포진 검사, 및 상부 요로 이미징을 사용하여 질병 감시를 거칠 것이다.
효능 분석이 각각의 코호트에 대해 개별적으로 수행될 것이다. 예비 임상 활성을 평가하기 위한 4개의 코호트에 대한 2차 종점은, 코호트 1 및 코호트 2에 대해서는 RFS, 코호트 3에 대해서는 CR 비율 및 CR의 지속기간, 코호트 4에 대해서는 CR 비율, pT0 비율, 및 <pT2까지 병기저하되는 비율을 포함한다. 코호트 1* 및 코호트 3에 대한 완전 반응은 다음과 같이 정의된다:
음성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 요세포진 검사
생검-입증된 양성 또는 저분화도 NMIBC를 갖는 양성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 세포진 검사
* 코호트 1의 경우, CR은 하기의 재발의 부재와 동일한 조작적 정의를 갖는다는 것에 유의한다.
재발은 연구 치료 시작 후(코호트 1 및 코호트 2) 또는 CR의 달성 후(코호트 3), 고분화도 Ta 또는 T1 병변 방광암의 조직학적으로 입증된 첫 번째 출현으로서 정의된다. NMIBC를 가진 참가자에 대한 재발의 부재는 다음과 같이 정의된다:
음성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 요세포진 검사.
생검-입증된 양성 또는 저분화도 NMIBC를 갖는 양성 방광경 검사 및 음성(비정형을 포함함) 세포진 검사
코호트 2는 근치적 방광절제술 병리 평가에서 T0(방광내 질병의 병리학적 증거가 없음)여야 한다.
코호트 4에 대한 병리학적 완전 반응은 방광내 질병의 병리학적 증거가 없음(pT0) 및 림프절 침범의 병리학적 증거가 없음(pN0)으로서 정의된다.
참가자 선정 기준/제외 기준
각각의 잠재적 참가자는 본 연구에 등록되기 위해 하기의 모든 기준을 만족시켜야 한다:
하기 기준 중 임의의 것을 충족시키는 임의의 잠재적 참가자는 본 연구의 참여로부터 제외될 것이다:
실시예 10: 동소성 방광 종양을 보유한 래트에서 단회-용량 방광내 에르다피티닙 투여의 약동학적 특성(PK) 및 약력학적 특성(PD).
실시예 10의 목적은 인간 UM-UC-1 방광 이종이식편을 보유하는 누드 래트에서 에르다피티닙의 국부화된 방광 vs. 경구 투여의 PK 및 PD 효과를 비교하는 것이다. 동물들에게 에르다피티닙의 단회 경구 용량(10% w/v(중량/부피) HP-β-CD 용액 중 20 mg/kg 에르다피티닙), 또는 방광 내로의 1시간 방광내 점적주입(10% w/v HP-β-CD 용액 중 6 mg/kg 에르다피티닙)을 제공하였다. 투여/점적주입 후 다양한 시점에서 종양에서의 FGFR 키나제 억제를 위한 PD 마커로서 세포외 신호-조절 키나제(ERK)1/2 인산화를 평가하였다. 에르다피티닙의 단회 6 mg/kg 방광내 투여 또는 20 mg/kg 경구 용량 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 종양 및 혈장 샘플의 PK 분석을 수행하였다. 추가적으로, 피하(s.c.) 종양을 보유하는 누드 래트들의 군(UM-UC-1)에게 에르다피티닙을 경구로 제공하고, 투여 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 혈장 및 종양에서 농도를 측정하였다.
방광내 투여는 20 mg/kg 경구 용량과 비견되는 평균 에르다피티닙 노출 수준을 가져왔다(표 6). 경구 투여된 래트로부터의 동소성 종양과 비교하여 경구 투여된 래트로부터의 피하(s.c.) 종양에서 2시간 및 7시간 시점에서 대략 2배 더 낮은 노출 수준이 검출되었지만, 그것은 동일한 래트군에서 관찰된 더 낮은 상응하는 혈장 노출을 반영하였다(도 9).
[표 6]
동소성 방광 UM-UC-1 종양에서의 ERK1/2 인산화에 대한 에르다피티닙의 단회 20 mg/kg 경구 또는 6 mg/kg 방광내 용량의 효과를 모세관 면역블롯팅에 의해 다양한 시점에서 평가하였다. 에르다피티닙 또는 비히클에 의한 처리 후 2, 7, 48, 및 120시간 시점에서 수집된 종양 샘플 용해물로부터의 단백질을 모세관 전기영동에 의해 분리하고, 인산화된 (p)ERK1/2 및 총 ERK1/2를 검출하는 항체를 사용하여 프로빙하였다. pERK1/2에 대한 신호를 동일한 샘플에서의 총 ERK1/2 신호로 나누고, 상응하는 비히클-처리된 샘플에 대한 pERK1/2 값의 평균을 1의 상대값으로 설정하였다. 매 시점마다, 각각의 종양 샘플에 대한 pERK/ERK 비를 상응하는 대조 샘플로부터 도출된 평균 pERK/ERK 비로 나누었다. 1개의 예외가 있었는데, 120시간 시점에서는 비히클-처리된 샘플이 없었기 때문에, 120시간 시점에서 에르다피티닙-처리된 샘플에 대한 pERK/ERK 비를 48시간 비히클 처리군의 평균으로 나누었다.
에르다피티닙의 6 mg/kg 방광내 용량 및 20 mg/kg 경구 용량 둘 모두는 투여 후 2시간 시점에서 UM-UC-1 종양에서 ERK1/2 인산화의 통계학적으로 유의한 감소를 가져왔다(도 10, 표 7). 통계학적으로 유의하지는 않지만, pERK 수준이 또한, 7시간 및 48시간에서 비히클-처리된 종양과 대비하여 에르다피티닙-처리된 종양보다 더 낮은 반면, 120시간까지, pERK1/2의 수준은 비히클-처리된 래트의 수준과 비견되었다.
[표 7]
전체적으로, 이들 데이터는 혈장에서의 노출을 극적으로 감소시킴으로써 경구 요법과 대비하여 종양-외 표적-적중 독성(on-target, off-tumor toxicity)에 대한 잠재성을 감소시키면서 에르다피티닙의 방광내 투여가 적절한 종양 PK/PD를 제공함을 입증한다.
실시예 11: 동소성 방광암 모델에서의 연속 관류 연구.
관류 연구: 연구 동물의 방광에 일수 1에서 캐뉼러 삽입하고 동물을 3일 동안 회복되게 하였다. 일수 5에서, UM-UC-1 세포(2 × 106개의 세포)를 각각의 방광의 측벽 내로 주사하였다. 2일의 종양 성장 기간 후에, 에르다피티닙을 5일 동안 연속해서 관류한 후, 24시간 이내에 부검하였다. 시험관내 결과에 기초하여, 관류 실험에서 0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL의 목표 소변 농도를 사용하였다. 연구 설계는 도 12에 나타나 있다. 체중, 일일 소변 생산량 및 일일 물 소비량을 기록하였다. 부검 시점에서, 혈장 샘플, 방광 사진, 및 방광 체중 측정을 기록하였다. 정상 방광 조직과 요로상피 종양으로 구성된, 부검 후 총 방광 중량을 사용하여, 종양 성장에 대한 에르다피티닙의 효과를 결정하였다.
인간-유래 종양 세포는 무흉선 래트의 방광벽 내로 매식되었을 때 급속하게 성장하였다. 매식 후 7일 이내에, 종양은 요로상피 표면의 대부분을 점유하였으며, 총 방광 중량을 7배까지 증가시켰다(도 11). 따라서, 총 방광 중량은 약물 반응의 정확한 척도이다.
0.5, 1.0, 및 5.0 μg/mL의 공칭 소변 농도에서의 5일간의 연속 에르다피티닙 관류는 일반적으로 우수한 내성을 나타내었다. 본 연구 동안의 체중 변화가 도 13에 나타나 있다. 방광 캐뉼러 삽입 수술의 영향으로 인해, 5% 미만(일수 1 내지 일수 3)의 초기의 작은 체중 감소가 비히클 대조군을 포함한 대부분의 군에서 관찰되었다. 일수 5에서 방광내 종양 세포 주사 후 최소한의 체중 변화가 기재되었다. 대사 케이지로 옮기고 방광 관류를 개시하였으며, 그 결과 관류액 약물 농도와 관련이 없는 두 번째의 작은 체중 감소가 나타났다. 케이지 측면 관찰에 기초하여, 어떠한 처리군에서도 비정상 거동 또는 임상 증상의 가시적 징후는 관찰되지 않았다.
대조군과 약물 관류군 사이의 상대 종양 중량의 % 감소를 초기 효능 척도로서 결정하였다. 방광 조직 및 종양 샘플에 대해 또한 FGFR 신호전달 활성의 분석을 수행하였는데, 이는, 인산화된 섬유아세포 성장 인자 수용체 기질 (FRS)2a 수준 및 pERK 대 ERK 비를 결정함으로써 수행되었다. 추가의 소변, 혈장, 및 방광 샘플을 수집하여, 확립된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 에르다피티닙 농도를 결정하였다. 상이한 에르다피티닙 농도를 제공받은 동물의 평균 방광 중량이 도 14에 나타나 있다. 비히클 대조군과 대비하여, 방광 중량의 유의한 용량-관련 감소가 에르다피티닙 처리군에서 관찰되었다(**p<0.01: 0.5 μg/mL의 에르다피티닙의 경우, ***p<0.001: 1.0 및 5 μg/mL 공칭 소변 농도의 에르다피티닙의 경우).
실시예 12: RT-112가 방광벽 내로 매식된 방광-관류된 무흉선 래트에서의 에르다피티닙의 용량-반응 평가.
관류 연구: 본 실험 연구 설계는 일수 14에서의 부검 시점까지 관류를 계속한 것을 제외하고는, 실시예 11에서 기재된 것과 동일하였다(도 12). 0.25, 0.5, 및 1.0 μg/mL의 공칭 소변 농도에서의 에르다피티닙에 의한 6일간의 연속 관류 처리는 실험 기간 동안 우수한 내성을 나타내었다. 본 연구 동안 관찰된 체중 변화가 도 15에 나타나 있다. 연구 수행 동안 경미한 체중 손실이 관찰되었으며, 이때 최대 평균값은 일수 11에서 에르다피티닙 처리군에서 최대 -3%까지의 범위였다.
총 방광 중량의 변화에 의해 결정될 때 종양 성장에 대한 방광내 에르다피티닙 노출의 효과가 도 16에 나타나 있다. 에르다피티닙 농도가 증가함에 따라 평균 방광 중량은 낮아지는 경향이 있었지만, 0.25 및 0.5 μg/mL 용량군의 경우 비히클 대조군 동물과 대비하여 감소가 통계학적으로 유의하지 않았다. 1.0 μg/mL의 관류액 농도를 제공받은 동물에서 비히클 대조군과 대비하여 유의한 방광 중량 감소(*p<0.05)가 관찰되었다.
UM-UC-1 또는 RT-112 세포주가 방광벽 내로 매식된 방광-관류된 무흉선 래트에서의 에르다피티닙(0.25 내지 5 μg/mL)의 용량-반응 평가는 에르다피티닙의 투여 계획(dosing regimen)이 일반적으로 우수한 내성을 나타내었음을 입증하였다. 비히클 대조군과 대비하여 에르다피티닙 처리군에서 유의한 용량-의존성 방광 중량 감소가 관찰되었으며, 이는 에르다피티닙의 방광 관류가 종양 성장을 감소시켰음을 입증하였다.
실시예 13: 래트 및 미니피그에서의 방광내 약동학적 및 분포 연구.
래트 및 미니피그에 대한 용액(HP-β-CD) 제형으로의 에르다피티닙의 단회 방광내(볼루스) 투여에 따라 전신 및 방광 PK 연구를 수행하였다. 추가적으로, 본 연구에서 약물 또는 제형의 임의의 국부 효과가 있는지의 여부를 결정하기 위해 육안 및 현미경 검사에 대해 방광 조직을 평가하였다. 실시예 13의 목적은 에르다피티닙의 방광 점적주입에 의해 에르다피티닙 방광내 요법의 실행가능성을 결정하는 것이었다.
래트에서의 단회 방광내 용량 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 2, 6, 및 18 mg/kg 체중으로의 에르다피티닙 용액의 방광내 투여 후 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 결정하였다. 아이소플루란(2 내지 4%)을 사용하여 래트를 마취 하에 유지하고, 카테터를 요도 내로 도입하여 방광까지 도달하게 하고, 에르다피티닙 용액(시트르산 완충액(pH 5.5) 중 10% w/v HP-β-CD)을 이 카테터를 통해 래트 방광에 점적주입하였다. 2, 6, 및 18 mg/kg의 용량으로 각각의 래트 방광에 0.5 mL 부피를 투여하기 위해 용액 제형을 다양한 강도로 제조하였다. 약물의 공칭량에 상응하는 용량은 각각 0.5, 1.5, 및 4.5 mg이었다. 점적주입한 지 1시간 후에, PK 결정을 위한 샘플의 수집을 위해 래트를 대사 케이지에 옮겼다. 투여 후 화합물의 1시간 접촉 시간의 완료 후에 24, 48, 72, 96, 및 168시간 시점에서 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 채취하였다(시점당 3 마리의 래트). 매 혈액 샘플링 시점마다, 약물 분석을 위해 각각의 래트로부터 방광 샘플을 채취하였다. 또한, 18 mg/kg의 용량군(고용량군)에서 96시간 시점에서 수집된 방광을 현미경으로 평가하였다. 모든 래트로부터 소변 수집은 투여 후 초기 0 내지 6시간으로 제한되었다.
혈장에서는, 거의 모든 샘플이 2 및 6 mg/kg 용량군에 대해 정량 한계치(0.02 ng/mL) 미만이었다. 18 mg/kg 용량군의 경우, 일부 측정가능한 농도가 24, 48, 및 72시간에서 관찰되었지만(0.0303 내지 0.106 ng/mL), 96 및 168시간에서는 모든 샘플이 정량 한계치 미만이었다. 방광에서는, 2 및 6 mg/kg 용량군의 경우 최대 72시간까지, 그리고 18 mg/kg 용량군의 경우 최대 168시간까지 농도가 측정될 수 있었다. 농도는 24시간 시점에서 최고였으며, 이후에 감소하였다. 용량-선형성은 관찰할 수 없었다. 노출은 시험된 용량들 사이에서 유사하였다. (처음 6시간만에) 소변 중에 변하지 않은 약물로서 제거된 화합물의 백분율은 2, 6, 및 18 mg/kg 용량군에 대해 23.5%, 19%, 및 50.3%에 이르렀다.
래트에서 연속 방광내 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 에르다피티닙 수용액의 연속 방광내 주입 후 암컷 스프라그-돌리 래트에서 결정하였다. 래트 방광(5개의 래트군, n=3/군)에 마취 하에서 외과적으로 카테터 삽입을 실시하고, 카테터를 외재화하고, 피하 터널링하고, 목부의 혈관 접근 하니스(vascular access harness, VAH)에 연결하였다. 래트를 개별 대사 케이지에 옮기고, 아울러 1주의 수술후 회복 기간 동안 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 연구 당일에, 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 5% w/v HP-β-CD를 함유하는 시트르산염 완충액(pH 5.5))을 72시간에 걸쳐 카테터를 통해 래트 방광을 통해 관류하였다. 제1 군(n=3)을 관류 후 24시간 시점에서 희생시키고, 나머지 4개의 군 중 2개의 군은 관류 후 48시간 및 72시간 시점에서 희생시켰다. 마지막 2개의 군에 대해서는 72시간 시점에서 관류를 정지하였으며, 이들 군은 방광으로부터의 약물 제거 단계를 결정하기 위해 96시간 및 120시간 시점에서 희생시켰다(표 8). 혈장 및 방광 샘플을 모든 시점에서 수집하였다. 약물 분석을 위해 48 내지 72시간 관류 기간 동안 제3 군으로부터 소변을 수집하였다. 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)의 72시간 방광 관류 후 래트에서의 혈장 농도가 도 17a에 나타나 있다. 72시간 시점에서 관류를 정지한 후 최대 120시간까지(즉, 추가 48시간까지) 혈장 샘플 중에서 어떠한 수준도 검출되지 않았다(정량 하한치(0.2 ng/mL) 미만). 에르다피티닙 용액(0.1 mg/mL, 0.1 mL/hr, 누적 용량 0.72 mg)의 72시간 방광 관류 후 래트에서의 방광 수준이 도 17b에 나타나 있다. 0.1 mg/mL의 에르다피티닙 용액으로 관류된 래트 방광은 변화를 나타내지 않았으며, 이 제형 강도는 내성을 나타내는 것으로 간주되었다. 48 내지 72시간의 관류 간격 동안 수집된 소변에 대해 약 10,000 ng/mL에서 평균 일일 소변 농도를 측정하였다.
[표 8]
결과는 에르다피티닙의 연속적 저속 관류 시에 에르다피티닙의 마킹된 방광 조직 흡수 및 최소한의 전신 노출과 함께 높은 방광 수준의 유지를 나타내었다.
돼지에서 연속 방광내 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK: 에르다피티닙의 전신 및 방광 PK를 에르다피티닙 수용액의 연속 방광내 주입 후 5 마리의 암컷 돼지(Domestic Yorkshire Crossbred Swine)에서 평가하였다. 일수 -7에서, 카테터를 각 동물의 방광에 외과적으로 배치하였다. 카테터의 원위 단부를 피하 부위에 고착시키고, 혈관 접근 포트(vascular access port, VAP)에 부착하였다. 포트를 고정시키고, 동물이 회복되게 두었다. 후속으로, 각 동물에 VAP를 통해 방광 카테터에 부착된 휴대용 주입 펌프를 장착하였다. 용량 제형(50 mM 시트르산염 완충액(pH 6.0) 중 22.5 μg/mL의 에르다피티닙 용액)을 매일 제조하고, 매일 멸균 여과하고 분석하여 농도를 확인하였다. 용량 제형을 2 마리의 동물에 대해서는 연속 6일 동안, 그리고 3 마리의 동물에 대해서는 연속 8일 동안 12.5 mL/hr의 일정 속도로 방광 내로 관류하였다. 배설된 모든 소변을 일수 6 또는 일수 8까지 24시간 간격으로 수집하였다. 혈액 샘플을 연구 일수 1부터 일수 8까지 매일 수집하였다. 방광 조직 샘플을 부검 시점에서 각 동물로부터 수집하였다. 모든 동물로부터 획득된 샘플을 공인된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 에르다피티닙에 대해 분석하였다. 모든 일수에서의 제형 분석에 기초하여, 각 동물에 대한 평균 일일 투여 용량은 7.06 내지 7.56 mg의 범위였으며, 전체 평균 용량은 7.3 mg/일이었다. 평균 체중(투여 전)을 기준으로, 투여 용량은 0.22 mg/kg/일이었다.
평균(±SD) 에르다피티닙 소변 농도는 일수 2 내지 일수 8에서 1,255±554 내지 873±179 ng/mL의 범위였다(도 18). 본 연구의 7일 기간에 걸쳐, 평균(±SD) 일일 소변 배출량은 966±253 mL였다. 일일 소변 생산량의 동물간 및 동물내 변동이 관찰되었지만, 처리 기간에 걸쳐 소변 생산량에서 유의한 경향이 관찰되지 않았다. 에르다피티닙 소변 회수량은 모든 동물에서 비교적 일관되었으며, 일수 2 내지 일수 8에서 평균 910±812 내지 1,135±760 ng이었다. 일일 에르다피티닙 회수율은 투여된 에르다피티닙량의 평균 일일량의 평균 15.7%±5.67%였다.
에르다피티닙 혈장 농도는 일수 2 내지 일수 8에서 평균 0.622±0.250 내지 0.828±0.487 ng/mL였다(도 19).
전체 두께의 방광 조직에서의 평균 에르다피티닙 농도를 일수 6 및 일수 8(관류의 종료 시점)에서 측정하였으며, 이들 값은 각각 315 내지 998 ng/g 및 346 내지 2,688 ng/g의 범위였다. 에르다피티닙 농도를 요로상피 층 및 기저 조직 층(즉, 근육)에서 측정하였다. 이들 데이터는 기저 조직 층과 대비하여 방광의 요로상피 층에서 에르다피티닙의 10배 초과의 농도를 나타내는데, 이는 약물이 주로 요로상피에 유지되었음을 시사한다. 6일 및 8일 관류군의 동물에 대해 평균 방광 대 소변 농도를 계산하였으며, 이들 값은 각각 0.60 및 2.33이었다. 평균 데이터는 표 9에 제시된다.
[표 9]
실시예 14: 안정성 및 단백질 결합 연구.
소변에서의 안정성: 소변을 1, 3, 및 5 μg/mL의 에르다피티닙으로 스파이킹하고, 평형 투석 연구의 일부로서 37℃에서 6시간 동안 (3회 반복하여) 인큐베이션하였다. 투석 후 인큐베이션의 6시간의 종료 시점에서, 약물을 분석하고, 스파이킹된 농도에 대해 회수율을 계산하였다. 본 연구에서의 에르다피티닙의 % 회수율은 인간 소변에서 89% 내지 98%, 래트 소변에서 90% 내지 95%, 그리고 미니피그 소변에서 92% 내지 93%의 범위였는데, 이는 에르다피티닙이 소변 중에서 안정하다는 것을 나타낸다. 이들 결과는 에르다피티닙이 방광의 소변 중에서 안정하게 유지되어 종양 및 방광 조직에 대한 노출을 제공할 것임을 시사한다.
실시예 15: 프로토타입 개발.
동물 연구를 포함한 실험에 기초하여, 추가의 개발을 위해 1 mg/일, 2 mg/일 4 mg/일, 및 6 mg/일의 방출 속도를 선택하였다. 30일 및 90일 사용 지속기간을 가능하게 하는 설계를 평가하였다. 30일 설계를 조작하여 더 높은 약물 방출 속도를 제공하였는데, 이는 또한 장치 90일 페이로드 용량(payload capacity)을 초과하였다. 최소 목표 방출 속도는 1 μg/mL의 평균 에르다피티닙 소변 농도를 산출하는 데 필요한 속도로서 정의되었다. 종양 노출을 증가시키기 위해 그리고 국부 내성 및 전신 노출 경향을 평가하기 위해 더 높은 방출 속도를 또한 평가하였다. 추가의 성능 메트릭(metric)은 소변 pH, 소변 부피, 및 소변 조성 비의존성을 포함한다.
최적의 장치 방출 기전을 결정하기 위해 화학적 구배 전달 접근법을 조사하였다. 에르다피티닙은 정상 소변 pH 범위 = 5.5 내지 7에 걸쳐 유의한 pH-의존성 용해도를 나타낸다. 결과적으로, 상이한 약물 포맷들 및 미니정제 부형제 조합을 평가하여 시스템 방출 속도에 대한 소변 pH 및 조성의 효과를 최소화하였다.
요인 설계-기반 스크리닝을 먼저 완료하여, 가능한 방출 속도 및 pH 효과의 전범위(complete range)를 평가하였다. 전체 길이 15 cm 설계로 정확하게 규모조정될 것으로 알려진 2 cm 버전인 분말 패킹된 짧은 코어 시스템을 사용하여, 장치 중합체 및 에르다피티닙 약물 포맷의 대략 900개의 조합을 시험하였다. 평가된 약물 포맷은 에르다피티닙 유리 염기, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD, 및 에르다피티닙 염, 예를 들어 HCl 염을 포함하였다.
재료 스크리닝
일반적으로, API인 에르다피티닙에 대해 불투과성인 재료가 투과 시스템에서 베이스 재료로 사용하기에 적합하다. API에 대해 투과성인 재료가 투과 시스템에서 스트라이프 재료로 사용하기에 적합하다. 백금 경화된 실리콘, 열가소성 폴리우레탄(TPU), 및 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 재료를 스크리닝하였다(표 10). 시험 대상물을 제형화된 API(분말 또는 정제)로 충전하고, 밀봉하고, 포일 파우치 내에 넣고, 감마 조사하였다(공칭 35 kGy). 시스템을 모의 소변(pH 6.8)에 넣고 37℃에서 저장하고, 주기적으로 샘플링하였다. 각 샘플에서의 API의 양을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 결정하였다.
[표 10]
투과성 스크리닝 결과가 도 20에 나타나 있다. 투과 시스템에서 베이스 재료로서 사용하기에 적합한 재료는 API에 대해 불투과성이거나 실질적으로 불투과성이었으며, 이로써 방출 속도가 목표 용량을 달성하기에 너무 느릴 것이다(예를 들어, TPU AR-62A, AR-75A, AC-4075A, 및 EG-80A). 투과 시스템에서 스트라이프 재료로 사용하기에 적합한 재료는 API에 대해 투과성일 수 있었다. TPU 재료 HP-60D-35, HP-93A-100, 또는 EG-80A를 투과 프로토타입의 추가 개발을 위한 가능한 스트라이프 재료로서 선택하였다.
투과 시스템
재료 스크리닝 연구로부터의 방출 속도를 사용하여 맞춤형 투과 튜브 압출물의 사양을 결정하였다: 스트라이프 재료, 스트라이프 각도(30° 내지 180°), 및 벽 두께(0.2 내지 0.41 mm). 맞춤형 압출물의 내경(ID)은 2.64 mm로 설정되었다.
짧은 코어 시스템은 약물 구성요소 및 장치 구성요소 둘 모두의 신속한 스크리닝을 가능하게 하였다. 도 21은 투과 시스템을 위한 전체 길이 시스템으로부터의 방출 속도를 나타낸다.
스트라이프 각도가 증가함에 따라 방출 속도가 증가한다. 2개의 장치 구성요소들 사이의 차이로서 스트라이프 각도를 사용하여 짧은 코어 시스템을 조립하였다: 30° vs. 90°.
모의 소변 pH 효과
정상 인간 소변에 대한 pH 범위는 5.5 내지 7 범위이지만, 일부 질병 상태는 더 높은 소변 pH 값(pH 8)을 가져올 수 있다. 몇몇 투과 시스템 프로토타입은 pH 5 및 6.8의 모의 소변에서 유사한 방출 프로파일을 나타내었으며, pH 8에서는 약간 더 낮은 방출 속도를 나타내었다. 도 22는 스트라이프 재료로서 EG-80A를 갖는, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제(JNJ-42756493-1)를 갖는 투과 프로토타입은 pH 5 및 6.8의 모의 소변에서 유사한 방출 프로파일을 가졌음을 나타낸다. 도 22는 또한 적어도 160일 동안 방출이 0차임을 나타낸다. 이들 결과에 기초하여, 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제, EG-80A 스트라이프(45° 내지 180°), 0.2 mm 벽 두께, 및 15 cm 약물 코어를 갖는 투과 프로토타입은 스트라이프 각도에 기초하여 1 내지 4 mg FBE/일의 방출 프로파일을 생성할 것으로 결정되었다. 이러한 튜브의 베이스 재료는 AR-75A-B20 또는 AC-4075A-B20 중 어느 하나일 수 있다.
감소된 pH 효과를 더 잘 이해하기 위해 추가적인 짧은 코어 프로토타입 시스템을 시험하였다. 짧은 코어를 동일한 장치 구성요소와 조립하였다: 90° HP-60D-35 스트라이프와 함께 AR-62A 베이스, 2.64 mm ID, 0.41 mm 벽 두께. 이들 시스템에서의 약물 구성요소는 HP-β-CD의 존재 하에서의 및 부재 하에서의 에르다피티닙 유리 염기였다. HP-β-CD를 갖는 약물 구성요소는 하기를 함유하였다(w/w): 50% 에르다피티닙 유리 염기, 10% HP-β-CD, 25% Avicel PH101, 12.5% DCP, 1% 메글루민, 0.5% Aerosil, 및 1% 마그네슘 스테아레이트. HP-β-CD를 갖지 않는 약물 구성요소는 하기를 함유하였다: 50% 에르다피티닙 유리 염기, 20% MCC, 18.5% 인산이칼슘, 8% Kollidon, 1% 메글루민, 0.5% Aerosil, 및 2% 마그네슘 스테아레이트. 도 23은 에르다피티닙 유리 염기 제형에 대한 HP-β-CD의 첨가가 HP-60D-35 스트라이프 재료에 대한 방출 프로파일을 변화시키지 않았고, pH 5 및 6.8의 모의 소변에서의 방출 프로파일은, HP-60D-35 스트라이프 재료와 함께 사용될 때, 에르다피티닙 유리 염기 정제(HP-β-CD의 존재 하 또는 부재 하)에 대해 잘 일치하지 않았음을 나타낸다. 이는 EG-80A 스트라이프 재료와 함께 사용될 때 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD 정제에 대한 방출 프로파일과 대조적이다(도 22).
에르다피티닙 유리 염기를 갖는 투과 시스템
에르다피티닙 유리 염기를 갖는 2개의 투과 시스템 프로토타입을 미니피그(프로토타입 1: 투과(와이어폼), 에르다피티닙 유리 염기, 정제; 프로토타입 2: 투과(와이어폼), 에르다피티닙 유리 염기 + HP-β-CD(10% w/w), 정제)에서 시험하였다. 약물 구성요소 및 장치 구성요소가 각각 표 11 및 표 12에 기재되어 있다. 방출 매질로서 다음 3개의 상이한 pH 범위의 모의 소변을 사용하여, 두 프로토타입 모두에 대해 시험관내 방출(IVR) 시험을 수행하였다: pH 5, 6.8, 및 8(각각의 매질에서 시험된 시스템 수 n=3). 프로토타입 1에 대한 IVR 프로파일은 약간의 모의 소변 pH 의존성을 나타내었으며, 이때 pH 5에서 가장 빠른 방출을 나타내고, pH 8에서 가장 느린 방출을 나타내었다(도 24). 프로토타입 2에 대한 IVR 프로파일은 90일 동안 0차 방출을 나타내었으며, 이때 pH 5 및 pH 6.8 모의 소변에서는 우수한 일치를 나타내었고, pH 8 모의 소변에서는 약간 더 느린 방출을 나타내었다(도 25).
[표 11]
[표 12]
미니피그에서의 약동학적 평가
투과 설계는 목표 소변 농도 또는 더 높은 소변 농도를 제공하도록 설계된 속도로 에르다피티닙을 방출하였다. 방출 속도에 따라, 1차 및 0차 방출 프로파일 둘 모두가 관찰되었다. 1차 설계는 최대 2 mg/일(90일 초과의 지속기간)의 0차 시스템(적어도 30일 동안 일정 속도의 방출로서 정의됨)과 대비하여 피크 시험관내 방출 속도가 최대 8 mg/일임을 입증하였다. pH 의존성이 관찰되었으며, 약물 포맷에 따라 달라지는 것으로 확인되었다. 에르다피티닙 유리 염기 및 에르다피티닙 HCl 염 둘 모두는 유의한 pH 의존성을 나타내었으며, 이때 최고 방출 속도는 pH 5에서 관찰된 것과 대비하여, pH 8에서는 속도가 유의하게 감소되었다. 장치간 및 장치내 방출 속도 분산은 0차 시스템에 대해서 최저였다.
짧은 코어 데이터에 기초하여, 일련의 전체 길이 시스템을 개발하고 시험하였으며, 이는 짧은 코어 결과를 확인시켜 주었다. 이들의 하위세트를 미니피그에서 시험하여 투과 설계의 생체내 방출 속도 특성을 결정하였다. 생체내 결과는 시험관내 조사결과를 대체로 확인시켜 주었다. 도 26은 미니피그 시험에 대해 선택된 대표적인 투과 시스템의 시험관내 방출 특성을 요약한다. 도 27은 동일한 시스템의 소변 농도 vs. 시간 프로파일을 요약한다. 프로토타입 1은 투과 튜브 설계에 기초한 대표적인 1차 설계였다. 프로토타입 2는 투과 설계에 기초한 대표적인 0차 설계였다.
프로토타입 2를 추가의 개발을 위해 선택하였다. 선택은 적어도 1 μg/mL 평균 소변 농도, 적어도 90일에 걸친 0차 방출의 달성, 및 최대 4 mg/일로 약물 전달 속도를 조정하는 능력을 달성하였음을 입증한 것에 기초하였다. 프로토타입 2는 방출 속도를 2 및 4 mg/일(pH 7)로 증가시키도록 추가로 개량하였으며, 이는 비투과성 베이스 중합체와 공압출된 투과 중합체의 (스트라이프 각도에 의해 한정된 바와 같은) 표면적을 증가시킴으로써 달성되었다.
실시예 16: 장치 개발.
제형 ― 장치 개발
제형 개발은 에르다피티닙 유리 염기 + 10% w/w HP-β-CD 미니정제에 초점을 맞추었다(표 13).
[표 13]
투과 TPU 시스템(확산 구동, 오리피스 없음)을 평가하였다. 투과 설계는 도 28a 및 도 28b에 나타나 있다. 20℃ 및 37℃에서 pH의 함수로서의 JNJ-42756493-AAA(유리 염기)의 용해도가 도 29 및 도 30a에 나타나 있다. 20℃에서의 그리고 37℃의 모의 소변에서의 pH의 함수로서의 JNJ-42756493-AAA(유리 염기) 및 JNJ-42756493-AAC(HCl 염 형태 1)의 용해도가 도 31a 및 도 31b에 나타나 있다. 투과성 튜브의 스트라이프 각도를 변동시킴으로써 약물의 방출 속도를 제어하였다.
전술한 설명 및 관련된 도면에 제시된 교시내용의 이익을 갖는 본 명세서에 기재된 본 발명의 많은 수정 및 다른 구현예가 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 첨부된 청구범위의 범주 내에 수정 및 다른 구현예를 포함시키고자 한다는 것이 이해되어야 한다. 비록 특정 용어가 본 명세서에 사용되고 있지만, 이들은 단지 일반적이고 설명적인 의미로만 사용되고, 제한의 목적을 위해서는 사용되지 않는다.
본 명세서에 제공되는 설명에서, 용어 "구비한다", "존재한다", "함유하는", "갖는", 및 "포함한다"는 개방형 방식으로 사용되며, 이에 따라 "~을 포함하지만 이로 한정되지 않는"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 방법, 조성물, 또는 장치가 다양한 단계 또는 구성요소를 "포함하는" 관점에서 청구되거나 설명될 때, 상기 방법, 조성물, 또는 장치는 또한, 달리 언급되지 않는 한, 다양한 단계 또는 구성요소로 "본질적으로 이루어지거나" 또는 이로 "이루어질" 수 있다. 화학적 화합물 또는 조성물의 경우에, "본질적으로 이루어진"의 사용은 명시된 화합물 또는 조성물의 본질적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 성분들만이 존재할 수 있음을 의미한다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (88)
- 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및
(b) 적어도 하나의 약제학적 부형제. - 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제는 가용화제, 결합제, 희석제(충전제), 습윤제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 포름알데하이드 포착제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물.
- 고체 약제학적 조성물의 제조 공정으로서,
(a)
(i) 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민); 및
(ii) 적어도 하나의 과립내(intragranular) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로 본질적으로 이루어진 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 적어도 하나의 과립외(extragranular) 약제학적 부형제와 배합하여 블렌드를 형성하는 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 타정(tableting)하여 상기 고체 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 상기 고체 약제학적 조성물의 적어도 45 중량%의 농도로 존재하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정. - 제3항에 있어서, 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제와 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 공통(상호 존재하는) 약제학적 부형제를 포함하거나 이로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제4항에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립내 부형제와 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 공통 약제학적 부형제를 포함하지 않는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정 또는 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 적어도 하나의 결합제, 및 제1 양의 윤활제를 포함하고;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 희석제, 활택제, 및 제2 양의 윤활제를 포함하고;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 롤러 압축 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정. - 제8항에 있어서,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이고;
상기 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합이고;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고;
상기 희석제는 무수 이염기성 인산칼슘이고;
상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소인, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정. - 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 과립내 고체 조성물은 가용화제, 희석제, 및 붕해제를 포함하고;
(b) 상기 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제 및 윤활제를 포함하고;
(c) 상기 과립내 고체 조성물은 유동층 과립화 공정에 의해 제조되는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정. - 제10항에 있어서,
상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하고;
상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스를 포함하고;
상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하고;
상기 적어도 하나의 결합제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 조합을 포함하고;
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 고체 약제학적 조성물의 제조 공정. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에르다피티닙 유리 염기는 45 중량% 내지 55 중량%, 47 중량% 내지 53 중량%, 또는 약 50 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하고/하거나, 상기 적어도 하나의 과립외 부형제는 미세결정질 셀룰로스와 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를, 특히 50:50의 중량비로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 포름알데하이드 포착제를 추가로 포함하며, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 오르니틴, 타우린, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤라이신, 아스파라긴, 글루타민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 이들의 접합체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제13항에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 메글루민인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 포름알데하이드 포착제는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.5 중량% 내지 1.5 중량%, 또는 약 1 중량%의 농도로 상기 고체 약제학적 조성물에 존재하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 가용화제를 포함하며, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 설포부틸 에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5(HPMC-E5), 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제16항에 있어서, 상기 가용화제는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제17항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 가용화제의 총 농도는 1 중량% 내지 20 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 7 중량% 내지 12 중량%, 또는 약 10 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 적어도 하나의 결합제를 포함하거나 추가로 포함하며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리(비닐 아세테이트)(PVA), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), 에틸렌 글리콜-프로필렌 글리콜 공중합체, 폴록사머, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제19항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 적어도 하나의 결합제의 총 농도는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 22 중량%, 또는 14 중량% 내지 19 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 습윤제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제21항에 있어서, 상기 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리소르베이트 80, 도쿠세이트 소듐, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 습윤제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 2.5 중량%, 0.05 중량% 내지 1.0 중량%, 또는 0.1 중량% 내지 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 붕해제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제24항에 있어서, 상기 붕해제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스 소듐(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스), 소듐 전분 글리콜레이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 붕해제의 총 농도는 0.1 중량% 내지 3 중량%, 0.5 중량% 내지 2.5 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 희석제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제27항에 있어서, 상기 희석제는 락토스(락토스 1수화물), 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 수크로스, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 희석제의 총 농도는 12 중량% 내지 30 중량%, 15 중량% 내지 25 중량%, 또는 18 중량% 내지 22 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 활택제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제30항에 있어서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 무수 이산화규소, 활석, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 활택제의 총 농도는 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.05 중량% 내지 3 중량%, 0.1 중량% 내지 1 중량%, 또는 약 0.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적 부형제, 상기 적어도 하나의 과립내 약제학적 부형제 또는 상기 적어도 하나의 과립외 약제학적 부형제는 윤활제를 포함하거나 추가로 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제33항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 규산마그네슘, 규산알루미늄, 아이소프로필 미리스테이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아로일 락테이트, 소듐 스테아로일 푸마레이트, 이산화티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물 중의 상기 윤활제의 총 농도는 0.05 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 3 중량%, 1 중량% 내지 2 중량%, 또는 약 1.5 중량%인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 약제학적 조성물은 미니정제인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제36항에 있어서, 상기 미니정제는 원통축, 원통 측면, 상기 원통축에 수직인 원 단부면, 상기 원 단부면을 가로지르는 직경, 및 상기 원통 측면을 따른 길이를 갖는 고체 원통 형태인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제37항에 있어서, 상기 미니정제의 길이는 상기 미니정제의 직경을 초과하여 상기 미니정제에 1:1 초과의 종횡비(길이:직경)를 제공하는, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 미니정제는 직경이 1.0 mm 내지 3.2 mm, 또는 1.5 mm 내지 3.1 mm인, 고체 약제학적 조성물 또는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정.
- 하기로 본질적으로 이루어진 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 메글루민;
(d) 미세결정질 셀룰로스;
(e) 규화 미세결정질 셀룰로스;
(f) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(g) 콜로이드성 이산화규소;
(h) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
(i) 마그네슘 스테아레이트. - 하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 상기 고체 약제학적 조성물의 17.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스;
(d) 상기 고체 약제학적 조성물의 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(e) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(f) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소;
(g) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
(h) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트; 또는
하기를 포함하는 고체 약제학적 조성물:
(a) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(b) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(c) 미세결정질 셀룰로스;
(d) 규화 미세결정질 셀룰로스;
(e) 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(f) 콜로이드성 이산화규소;
(g) 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 및
(h) 마그네슘 스테아레이트. - 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 1 중량%의 농도로 존재하는 메글루민;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(v) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계. - 하기 단계들을 포함하는 고체 약제학적 조성물의 제조 공정:
(a) 유동층 과립화 공정에 의해 과립내 고체 조성물을 제조하는 단계로서, 상기 과립내 고체 조성물은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 50 중량%의 농도로 존재하는 에르다피티닙 유리 염기(N-(3,5-다이메톡시페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민);
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 10 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 본질적으로 이루어진, 상기 단계;
(b) 상기 과립내 고체 조성물을 과립외 성분들과 배합하여 블렌드를 형성하는 단계로서, 상기 과립외 성분들은
(i) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 미세결정질 셀룰로스; 및
(ii) 상기 고체 약제학적 조성물의 7.5 중량%의 농도로 존재하는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체;
(iii) 상기 고체 약제학적 조성물의 11.75 중량%의 농도로 존재하는 규화 미세결정질 셀룰로스;
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 0.25 중량%의 농도로 존재하는 콜로이드성 이산화규소; 및
(iv) 상기 고체 약제학적 조성물의 1.5 중량%의 농도로 존재하는 마그네슘 스테아레이트로 본질적으로 이루어진, 상기 단계; 및
(c) 상기 블렌드를 미니정제 형태의 고체 약제학적 조성물의 형태로 타정하는 단계. - 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내(in vivo)에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템. - 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 약물을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 약물에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 약물에 대해 투과성이며, 이로써 상기 약물은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템. - 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 2일 내지 6개월의 기간에 걸쳐 상기 약물을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 15도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 에르다피티닙인, 약물 전달 시스템.
- 제49항에 있어서, 상기 약물 전달 시스템은 1 mg/일 내지 10 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
- 제50항에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 45도 내지 90도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제50항에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 150도 내지 270도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제50항에 있어서, 상기 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
- 제53항에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제50항에 있어서, 상기 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되는, 약물 전달 시스템.
- 제55항에 있어서, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 500 mg의 상기 에르다피티닙을 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물의 방출 프로파일이 pH 5 내지 7의 범위에 걸쳐 pH와 실질적으로 무관한, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 50% 미만을 구성하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 단면적의 25% 미만을 구성하는, 시스템.
- 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 튜브는 그의 원주에 걸쳐 실질적으로 일정한 두께를 갖는, 시스템.
- 제44항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 튜브의 단부들을 밀봉하는 한 쌍의 단부 플러그 및/또는 접착 재료를 추가로 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 일체로 형성되는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 환자의 요도를 통해 상기 환자의 방광 내로 삽입하기에 적합한 상대적으로 직선형인 전개 형상(relatively straightened deployment shape)과 상기 시스템을 상기 방광 내에 유지하기에 적합한 유지 형상(retention shape) 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬(curl)을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일(low-profile) 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 쌍란형(bi-oval) 유지 형상을 가지며, 상기 튜브는 상기 쌍란형 유지 형상의 외부 경계 안에 놓인 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 갖는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 프레임 루멘을 추가로 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 듀로미터 값(Shore durometer value)이 70A 내지 80A인, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제형은 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물을 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 제형은 상기 약물 루멘 내에 직렬로 배열된 복수의 미니정제들의 형태인, 약물 전달 시스템.
- 제70항에 있어서, 상기 복수의 미니정제들은 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항의 미니정제를 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치된, 에르다피티닙을 포함하는 약물 제형을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되는, 약물 전달 시스템. - 제72항에 있어서, 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여 튜브를 함께 형성하고, (i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 약물 전달 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템.
- 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 시스템은 탄성적으로 변형가능하고, 상기 튜브에 의해 형성된 중첩 컬을 포함하고, 상기 튜브는 2개의 서로 반대편에 있는 자유 단부를 가지며, 이들은 상기 시스템이 저-프로파일 전개 형상일 때 서로 멀어지는 쪽으로 향해 있고, 상기 시스템이 상대적으로 확장된 유지 형상일 때 서로를 향하는 쪽으로 향해 있는, 약물 전달 시스템.
- 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 폴리카르보네이트-기반 방향족 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 형성하는 상기 제2 재료를 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,
상기 약물 전달 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,
(i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되거나, 또는 (iii) 상기 약물 전달 시스템은 6 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 240도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템. - 약물 전달 시스템으로서,
제1 재료로 형성된 제1 벽 구조물 및 제2 재료로 형성된 제2 벽 구조물에 의해 경계를 이루는 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 하우징 - 상기 제1 벽 구조물과 제2 벽 구조물은 2개의 계면 에지에서 서로 인접하여, 상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘을 한정하는 튜브를 함께 형성하고, 이때 상기 제2 벽 구조물은 상기 튜브의 길이를 따라 연장되는 종방향 스트립을 형성하며, 여기서 상기 제1 재료는 방향족 폴리에스테르 탄화수소-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함하고, 상기 제2 재료는 지방족 폴리에테르-기반 열가소성 폴리우레탄을 포함함 -; 및
상기 폐쇄된 약물 저장소 루멘 내에 배치된 약물 제형 - 상기 약물 제형은 제1항, 제2항 및 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물을 포함함 - 을 포함하며,
여기서 (i) 상기 제2 벽 구조물, 또는 상기 제1 벽 구조물 및 상기 제2 벽 구조물 둘 모두는 물에 대해 투과성이고, (ii) 상기 제1 벽 구조물은 에르다피티닙에 대해 불투과성이고, 상기 제2 벽 구조물은 상기 에르다피티닙에 대해 투과성이며, 이로써 상기 에르다피티닙은 상기 제2 벽 구조물을 통한 확산에 의해 생체내에서 방출가능하도록 되고,
상기 약물 전달 시스템은 적어도 3일에 걸쳐 실질적으로 0차의 방출 속도로 치료적 유효량의 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고,
(i) 상기 약물 전달 시스템은 2 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 90도의 원호각에 배치되거나, 또는 (ii) 상기 약물 전달 시스템은 4 mg/일의 평균 속도로 상기 에르다피티닙을 방출하도록 구성되고, 상기 2개의 계면 에지는 상기 튜브의 종축에 수직인 단면에서 상기 튜브의 원주의 약 180도의 원호각에 배치되는, 약물 전달 시스템. - 방광암의 치료 방법으로서,
이를 필요로 하는 환자의 방광 내로 에르다피티닙을 방광암의 치료에 효과적인 양으로 국부적으로 전달하는 단계를 포함하는, 방법. - 제77항에 있어서, 상기 에르다피티닙은 제1항, 제2항 또는 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물의 형태인, 방법.
- 에르다피티닙의 방광내 투여 방법으로서,
제1항, 제2항 또는 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물을 포함하는 방광내 시스템을 환자의 방광 내로 전개하는(deploying) 단계; 및
상기 시스템으로부터 상기 에르다피티닙을 방출하는 단계를 포함하는, 방법. - 방광암의 치료 방법으로서,
제1항, 제2항 또는 제12항 내지 제41항 중 어느 한 항의 고체 약제학적 조성물을 포함하는 방광내 시스템을 환자의 방광 내로 전개하는 단계를 포함하는, 방법. - 환자에서의 방광암의 치료 방법으로서,
상기 환자의 방광에 제44항 내지 제76항 중 어느 한 항의 약물 전달 시스템을 전개하여, 에르다피티닙을 방광에 전달하는 단계를 포함하는, 방법. - 제70항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 44 내지 46개의 에르다피티닙 미니정제를 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제70항 내지 제76항 또는 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에르다피티닙 미니정제는 제40항의 고체 약제학적 제형을 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제70항 내지 제76항 또는 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에르다피티닙 미니정제는 제41항의 고체 약제학적 제형을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제44항 내지 제76항 또는 제82항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 재료는 AC-4075A-B20 또는 AR-75A를 포함하고, 상기 제2 재료는 EG-80A를 포함하는, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제76항 또는 제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 경도 = 약 78A; 비중 = 약 1.38; 최대 인장(psi) = 약 8300; 최대 신율(%) = 약 400(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 560, 200% 신율에서 약 1300, 그리고 300% 신율에서 약 3400(ASTM D412); 굴곡 모듈러스(psi) = 약 1800; 비카트(Vicat) 온도(℃) = 약 55; 및/또는 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.011(ASTM D955)인, 약물 전달 시스템.
- 제44항 내지 제76항 또는 제82항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 재료는 쇼어 경도 = 약 72A; 비중 = 약 1.04; 굴곡 모듈러스(psi) = 1,000; 최대 인장(psi) = 약 5,800; 최대 신율(%) = 약 660(D412); 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 300, 200% 신율에서 약 500, 그리고 300% 신율에서 약 800(ASTM D412); 및 금형 수축률(in/in) = 약 0.008 내지 0.0012인, 전달 시스템.
- 제44항 내지 제76항, 제82항 내지 85항 또는 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 재료는 쇼어 경도 = 약 79A; 비중 = 약 1.03; 최대 인장(psi) = 약 2000; 최대 신율(%) = 약 530; 인장 모듈러스(psi) = 100% 신율에서 약 730, 200% 신율에서 약 1000, 그리고 300% 신율에서 약 1300; 굴곡 모듈러스(psi) = 약 2500(ASTM 790); 비카트 연화점(℃) = 약 75; 및 금형 수축률(in/in)(1"×0.25"×6" bar) = 약 0.08인, 전달 시스템.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163254974P | 2021-10-12 | 2021-10-12 | |
| US63/254,974 | 2021-10-12 | ||
| US202163255387P | 2021-10-13 | 2021-10-13 | |
| US63/255,387 | 2021-10-13 | ||
| US202263311841P | 2022-02-18 | 2022-02-18 | |
| US63/311,841 | 2022-02-18 | ||
| PCT/US2022/077999 WO2023064830A1 (en) | 2021-10-12 | 2022-10-12 | Erdafitinib formulations and systems for intravesical administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240099258A true KR20240099258A (ko) | 2024-06-28 |
Family
ID=84283144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247015329A KR20240099258A (ko) | 2021-10-12 | 2022-10-12 | 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 시스템 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240099258A (ko) |
| AU (1) | AU2022365014A1 (ko) |
| CA (1) | CA3235311A1 (ko) |
| CO (1) | CO2024005250A2 (ko) |
| IL (1) | IL312063A (ko) |
| TW (1) | TW202333720A (ko) |
| WO (1) | WO2023064830A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023159216A1 (en) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Taris Biomedical Llc | Erdafitinib formulations and osmotic systems for intravesical administration |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
| US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
| US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
| US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
| US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
| US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
| CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
| US7772872B2 (en) | 2008-09-08 | 2010-08-10 | Altera Corporation | Multi-row block supporting row level redundancy in a PLD |
| WO2010151893A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Taris Biomedical, Inc. | Implantable drug delivery devices and methods of making the same |
| US9017312B2 (en) | 2009-09-10 | 2015-04-28 | Taris Biomedical Llc | Implantable device for controlled drug delivery |
| US8721621B2 (en) | 2009-09-10 | 2014-05-13 | Taris Biomedical, Inc. | Systems and methods for deploying devices to genitourinary sites |
| RS61980B1 (sr) | 2009-12-17 | 2021-07-30 | Taris Biomedical Llc | Implantabilni uređaj sa intravezikalnom tolerancijom |
| GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| US9457176B2 (en) | 2010-10-06 | 2016-10-04 | Taris Biomedical Llc | Implantable drug delivery device with bladder retention feature |
| WO2012048114A1 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | Taris Biomedical, Inc. | Time-selective bioresorbable or collapsible drug delivery systems and methods |
| KR20140048086A (ko) | 2011-02-04 | 2014-04-23 | 타리스 바이오메디컬 인코포레이티드 | 저 용해성 약물의 제어 방출을 위한 이식가능한 디바이스 |
| MX2015012367A (es) | 2013-03-15 | 2016-05-31 | Taris Biomedical Llc | Dispositivos de suministro de farmacos con un componente permeable al farmaco y metodos. |
| KR102470456B1 (ko) | 2014-09-26 | 2022-11-23 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | Fgfr 억제제를 사용한 치료에 반응할 암 환자를 확인하는 데 있어서 fgfr 돌연변이 유전자 패널의 사용 |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| KR102658706B1 (ko) | 2015-04-23 | 2024-04-17 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 약물-투과성 성분을 구비한 약물 전달 장치 및 방법 |
| EP3946340A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Janssen Pharmaceutica NV | Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma |
| CA3142445A1 (en) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Poly-Med, Inc. | Methods, devices and compositions for local delivery |
| MX2022009905A (es) * | 2020-02-12 | 2022-08-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de la tirosina?cinasa fgfr para el tratamiento del cancer de vejiga sin invasion muscular de riesgo alto. |
-
2022
- 2022-10-12 IL IL312063A patent/IL312063A/en unknown
- 2022-10-12 AU AU2022365014A patent/AU2022365014A1/en active Pending
- 2022-10-12 CA CA3235311A patent/CA3235311A1/en active Pending
- 2022-10-12 TW TW111138673A patent/TW202333720A/zh unknown
- 2022-10-12 WO PCT/US2022/077999 patent/WO2023064830A1/en active Application Filing
- 2022-10-12 KR KR1020247015329A patent/KR20240099258A/ko unknown
-
2024
- 2024-04-24 CO CONC2024/0005250A patent/CO2024005250A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202333720A (zh) | 2023-09-01 |
| IL312063A (en) | 2024-06-01 |
| CO2024005250A2 (es) | 2024-05-30 |
| AU2022365014A1 (en) | 2024-05-30 |
| WO2023064830A1 (en) | 2023-04-20 |
| CA3235311A1 (en) | 2023-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200138707A1 (en) | Implant compositions for the unidirectional delivery of therapeutic compounds to the brain | |
| US20230075819A1 (en) | Methods of treating tumor metastasis | |
| RU2678695C2 (ru) | Композиции перорально распадающихся таблеток, содержащие кортикостероиды, для лечения эозинофильного эзофагита | |
| KR20080105820A (ko) | 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로코팅된 약물 방출 스텐트 | |
| KR20240099258A (ko) | 에르다피티닙 제형 및 방광내 투여를 위한 시스템 | |
| US20230075003A1 (en) | Methods of treating overactive bladder using trospium | |
| JP2024009888A (ja) | ゲムシタビンを使用した膀胱癌の治療及び維持療法の方法 | |
| WO2004066981A1 (en) | Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent | |
| Abidin et al. | A systematic review of mucoadhesive vaginal tablet testing | |
| ES2321908T3 (es) | Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph. | |
| AU2017261371A1 (en) | Method of treating lower tract urothelial cancer | |
| ES2527450T3 (es) | Método para la producción de matrices compactas bioadhesivas | |
| CN118382431A (zh) | 用于膀胱内施用的厄达替尼制剂和*** | |
| TW202400174A (zh) | 用於膀胱內施用的Erdafitinib調配物及滲透系統 | |
| US20210322442A1 (en) | Long-term re-absorbable subcutaneous implant with controled pre-concentrated pharmacologically active polymer substance release for treating endometriosis | |
| RU2799546C2 (ru) | Способы лечения метастаза опухоли | |
| US20240197635A1 (en) | Dissociating polymer matrix compositions of fulvestrant and methods of their making and use | |
| RU2781641C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая ацеклофенак, и способ ее приготовления | |
| TW202222321A (zh) | Ｍｃｌ—１抑制劑配製物 | |
| EA045084B1 (ru) | Способы лечения и поддерживающей терапии рака мочевого пузыря с использованием гемцитабина | |
| NZ787824A (en) | Method of treating lower tract urothelial cancer | |
| BR122024005298A2 (pt) | Usos de antimetabólitos no tratamento de câncer urotelial do trato inferior, kits e dispositivo de liberação | |
| Anupama et al. | Asian Journal of Research in Biological and Pharmaceutical Sciences | |
| Rahman | Rahman, Mahfoozur, Almalki, Waleed H, Panda, Sunil K, Das, Aman Kumar, Alghamdi, Saad, Soni, Kirti, Hafeez, Abdul, Handa, Mayank, Beg, Sarwar and Rahman, Ziyaur Available at https://clok. uclan. ac. uk/40541 |