KR20240073798A - 란소프라졸, 란소프라졸 n-옥사이드, 란소프라졸 n-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 n-옥사이드 전구물질을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

란소프라졸, 란소프라졸 n-옥사이드, 란소프라졸 n-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 n-옥사이드 전구물질을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR20240073798A
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신찬영
류종훈
전세진
강소연
신동필
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건국대학교 글로컬산학협력단
경희대학교 산학협력단
삼육대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 유효성분으로 포함하는 조현병, 자폐스펙트럼 장애, 파킨슨병, 우울증, 사회성 장애, 치매, 인지기능 장애, 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 란소프라졸 또는 란소프라졸 N-옥사이드가 선행자극에 대한 완화 효과, 사회성, 사회적 선호도, 또는 반복행동을 개선시킬 뿐만 아니라, 산화스트레스 개선 및 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 조성물은 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating neurological diseases comprising lansoprazole, lansoprazole N-oxide, lansoprazole N-oxide metabolite, or lansoprazole N-oxide precursor}
본 발명은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 유효성분으로 포함하는 조현병, 자폐스펙트럼 장애, 파킨슨병, 우울증, 사회성 장애, 치매, 인지기능 장애, 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)는 상동적 행동관심 범위의 제한, 언어적·비언어적 의사 소통의 장애 또는 사회적 상호작용의 이해 능력 저하 등을 주증상으로 나타내는 뇌신경 발달 장애를 의미한다. 분자생물학적 또는 병리학적 지표를 통한 자폐 범주성 장애 진단 방법이 아직 확립되어 있지 않고, 원인에 대한 치료제가 전무하며, 간질, 자해, 공격적인 행동, 불안 또는 정서장애 등의 동반 증상에 대한 대중적인 약물 치료만이 행해지고 있을 뿐, 핵심 증상인 사회성 결여와 반복 행동을 치료할 수 있는 치료제는 없는 실정이다.
조현병(정신분열증, schizophrenia)은 대표적인 정신증 장애(psychiatric disorders)로서 사고 장애를 주된 병리로 하여 연관, 파생되는 말, 행동, 감정, 인지 등 다양한 영역에서 복합적인 증상들이 나타나는 정신병적 여러 증상들의 집합체(syndrome)이다. 조현병의 증상을 경감시키기 위하여 사용되는 통상적인 항정신병 약물들은 환자들의 삶의 질을 어느 정도 개선하기는 하지만 이것이 완전한 치유를 유도하지는 않으며 부작용으로 인하여 사용이 제한되고 있다. 따라서 이 약물들은 조현병의 관리에 있어 제한적인 치료학적 가치를 가지며 약효와 부작용이 개선된 새로운 약물의 개발이 요구되고 있다.
치매는 뇌신경세포 손상에 따른 신경학적 증상으로 퇴행성 신경질환의 일종이며, 사회생활에 지장이 되며 타인의 도움 없이는 일상생활을 영위할 수 없을 정도의 정신적 능력의 저하인 병적 상태를 의미하는데 알츠하이머성 치매와 뇌혈관성 치매가 가장 많고 그 외 파킨슨씨병이나 뇌종양의 원인이되기도 한다. 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환은 발병원인이 다양하며 세포생물학적으로 혈액공급의 저하, 신경세포의 손상, 뇌 염증세포인신경교세포(microglia)로부터 분비되는 염증물질, 이로 인한 신경세포사멸이 중요하며 특히 신경교세포의 활성조절과 신경세포보호는 뇌졸중과 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방, 조절 및 치료법 개발의 핵심표적이다.
한편, 란소프라졸(lansoprazole)은 벤즈이미다졸 유도체 화합물로서, 위산생성에 관여하는 프로톤 펌프를 불활성화시켜 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장궤양 및 위식도 역류성 질환에 대해 뛰어난 효과를 나타낸다. 미국에서는 1995년 5월에 FDA로부터 시판승인을 받았으며, 우리나라에서는 1995년 12월부터 란스톤이라는 제품명으로 시판되고 있다 (대한민국 공개특허 제10-2004-0080250호).
이에, 본 발명에서는 효과적인 신경계 질환 예방 또는 치료용 조성물을 선별하기 위해 예의 노력한 결과, 란소프라졸 및 란소프라졸 N-옥사이드가 선행자극에 대한 완화 효과, 정서장애 및 인지장애 개선 효과, 및 운동협동 능력에 대한 완화 효과를 가지는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 또는 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotor gating deficit), 운동 결손(motor deficit), 사회성, 사회적 선호도, 또는 반복행동을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 산화스트레스를 억제시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1을 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제하여 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형(excitation/inhibition(E/I) imbalance)을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, 상기 신경계 질환은 조현병, 자폐스펙트럼 장애, 파킨슨병, 우울증, 사회성 장애, 정서 장애, 치매, 인지 장애, 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서는 란소프라졸 또는 란소프라졸 N-옥사이드가 선행자극에 대한 완화 효과, 사회성, 사회적 선호도, 또는 반복행동을 개선시킬 뿐만 아니라, 산화스트레스 개선 및 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 조성물은 신경계 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 PPI 계열 화합물인 오메프라졸 또는 판토프라졸에 비해 란소프라졸의 글루타치온(glutathione, GSH) 활성 증가 효과가 우수함을 확인한 데이터이다.
도 2는 PPI 계열 화합물인 오메프라졸 또는 판토프라졸에 비해 란소프라졸의 산화스트레스 억제 효과가 우수함을 확인한 데이터이다.
도 3은 MK-801 조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 선행자극에 대한 완화효과를 확인한 데이터이다.
도 4는 MK-801 조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 사회성 및 사회적 선호도개선 효과를 확인한 데이터이다.
도 5는 MK-801 조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 인지개선 효과를 확인한 데이터이다.
도 6은 VPA 자폐동물모델에서 란소프라졸에 의한 사회성 개선 효과를 확인한 데이터이다. (B)는 챔버 체류 기간을 나타내며, (A)는 (B)의 챔버 체류 기간에 따른 사교성 지수를 나타낸다.
도 7은 VPA 자폐동물모델에서 란소프라졸에 의한 사회성 선호도 개선 효과를 확인한 데이터이다. (B)는 챔버 체류 기간을 나타내며, (A)는 (B)의 챔버 체류 기간에 따른 사교성 지수를 나타낸다.
도 8은 VPA 자폐동물모델에서 란소프라졸에 의한 반복행동 개선 효과를 확인한 데이터이다.
도 9는 VPA 자폐동물모델에서 란소프라졸에 의한 E/I 불균형 기능 장애의 회복 효능을 확인한 데이터이다. (A)는 웨스턴 블랏 데이터, (B) 내지 (E)는 β-액틴에 대한 각 단백질의 상대적 발현 정도를 확인한 데이터이다.
도 10은 란소프라졸 N-옥사이드에 의한 (A) 글루타치온(glutathione, GSH) 활성 및 (B) 세포 독성 정도를 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, 란소프라졸(lansoprazole), 란소프라졸 N-옥사이드(lansoprazole N-oxide), 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일관점에서, 란소프라졸, 란소프라졸 N-옥사이드, 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 란소프라졸은 하기 화학식 1로 표시되며, 란소프라졸 N-옥사이드는 하기 화학식 2로 표시된다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 벤즈이미다졸 유도체를 추가로 포함하거나, 신경계 질환 치료 효능을 가지는 화합물과 병용투여할 수 있다. 란소프라졸 또는 란소프라졸 N-옥사이드와 벤즈이미다졸 유도체를 병용투여하는 경우, 신경계 질환 예방 또는 치료에 대한 시너지 효과를 얻을 수 있다.
상기 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
(상기 식에서, R1은 수소, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬이고, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 히드록실, C1-C6알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알콕시, 설포닐, 설폰산, 또는 니트로이거나, R2 및 R3는 함께 결합하여 아릴 고리를 형성하고, A는 C1-C6알킬렌, NH, 또는 (C1-C6알킬)-N이고, X는 O, N, 또는 NH이고, Y는 O, S, -SO-(CH2)n-R4, -S-(CH2)n-R4, -SO2-(CH2)n-R4, 또는 -S-R5이며, n은 1 내지 3의 정수이고, R4는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로-C1-C6알콕시 및 C1-C6알콕시-C1-C6알콕시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘이며, R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다.)
상기 화학식 3의 대표적인 예로는 하기의 화합물들이 포함된다:
1) 오메프라졸(omeprazole);
2) 오메프라졸 설파이드(omeprazole sulfide)
3) 오메프라졸 설폰(omeprazole sulfone);
4) 오메프라졸 N-옥사이드(omeprazole N-oxide)
5) 5-메톡시-2-벤즈이다졸티올(5-methoxy-2-benzimidazolethiol);
6) 5-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
7) 5-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸(5-methoxy-2-(methylthio)-1H-benzimidazole);
8) 란소프라졸 설파이드(lansoprazole sulfide);
9) 란소프라졸 설폰(lansoprazole sulfone);
10) 2-머캅토벤즈이미다졸(2-mercaptobenzimidazole);
11) 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
12) 판토프라졸(pantoprazole);
13) 판토프라졸 설파이드(pantoprazeole sulfide);
14) 판토프라졸 설폰(pantoprazeole sulfone);
15) 판토프라졸 N-옥사이드(pantoprazeole N-oxide);
16) 5-디플로오로메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(5-difluoromethoxy-2-mercaptobenzimidazole);
17) 라베프라졸(rabeprazole);
18) 라베프라졸 설파이드(rabeprazole sulfide);
19) 라베프라졸 설폰(rabeprazole sulfone);
20) 라베프라졸 N-옥사이드(rabeprazole N-oxide);
21) 클로르족사존(chlorzoxazone);
22) 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(4-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
23) 2-설파닐-1H-벤즈이미다졸-5-설폰산(2-sulfanyl-1H-benzimidazole-5-sulfonic acid);
24) 5-클로로-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온(5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one);
25) 5-히드록시인돌린-2-온(5-hydroxyindolin-2-one);
26) 4,5,6-트리클로로-3H-a,3-벤족사졸-2-온(4,5,6-trichloro-3H-a,3-benzoxazol-2-one);
27) 6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(6-methoxybenzo[d]oxazol-2(3H)-one;
28) 2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸(2-mercapto-5-nitrobenzimidazole);
29) 6-히드록시클로로족사존(6-hydroxychlorzoxazone);
30) 5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(5-chloro-2-mercaptobenzimidazole);
31) 1,3-디히드로벤조[f]벤즈이미다졸-2-티온(1,3-dihydrobenzo[f]benzimidazole-2-thione; 및
32) 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올(5,6-dimethoxy-1H-benzo[d]imidazole-2-thiol)
본 발명에 있어서, 상기 란소프라졸은 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotorgating deficit), 운동 결손(motor deficit), 사회성 장애, 정서 장애 또는 인지 장애를 개선시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 신경계 질환은 조현병, 자폐스펙트럼 장애, 파킨슨병, 우울증, 사회성 장애, 정서 장애, 치매, 인지 장애, 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 1 ~ 10,000 ㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 식품 첨가제로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 건강기능식품 조성물의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있다. 구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.01 ~ 0.1 중량%로 포함된다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 0.1 중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
양성자 펌프 억제제(PPI) 계열 화합물의 항산화 효능 확인
본 발명에서는 신경계 질환 치료제로서 란소프라졸의 우수성을 확인하기 위해, 양성자 펌프 억제제(PPI) 계열 화합물인 오메프라졸(omeprazole) 및 판토프라졸(pantoprazole)과 란소프라졸에 의한 항산화 효과를 확인하였다.
1-1: 정상세포에서 GSH 발현 정도 측정
정상 성상교세포(Astrocyte)가 2.5 x 105 cells/㎖이 되도록 48-웰 플레이트에 접종한 다음, 란소프라졸, 오메프라졸 및 판토프라졸을 각각 0.1, 1, 10, 20, 50, 100 μM 농도로 처리하였다. 대조군으로는 0.4% DMSO를 처리하였다.
화합물 첨가 후 24시간 동안 배양한 다음, 세포에서의 GSH 레벨 측정을 위해 20 mM mBCl(monochlorobimane)을 처리하고 ex 394/em 490 nm에서 글루타티온 접합체(glutathione conjugate) 농도를 측정하였으며, 대조군과 비교하여 세포 내 GSH 양을 측정하였다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 농도 의존적으로 GSH 발현이 증가하는 것을 확인하였으며, 오메프라졸 및 판토프라졸에 비해 란소프라졸의 항산화 효과가 더 우수한 것으로 나타났다.
1-2: 산화적 스트레스 상황에서 GSH 발현 정도 측정
본 발명에서는 산화적 스트레스 상황에서 란소프라졸에 산화스트레스 억제 효능을 확인하기 위해, 상기 <실시예 1-1>에서 각 화합물들을 처리하고 24시간 배양한 다음, 과산화수소(H2O2)를 처리하고 6시간 동안 배양하였다. 그 후 GSH 레벨 측정을 위해 20 mM mBCl(monochlorobimane)을 처리하고 ex 394/em 490 nm에서 글루타티온 접합체(glutathione conjugate) 농도를 측정하였으며, 대조군과 비교하여 세포 내 GSH 양을 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 산화스트레스 조건에서도 란소프라졸에 의해 GSH 발현이 증가하였으며, 상기 <실시예 1-1>의 정상조건에 비해서도 GSH 발현이 더 증가한 것으로 확인되었다. 특히, 50 μM 농도의 란소프라졸은 오메프라졸 및 판토프라졸에 비해 GSH 발현 촉진 효능이 현저하게 우수한 것으로 나타났다.
조현병 동물 모델 확립
수컷 C57BL/6 마우스 (25 g, 8주령)는 오리엔트바이오에서 구입하였다. 이들을 6개의 그룹으로 나누어 표준조건 하에서 1주 순화하였으며 이후 실험에 사용되었다 (온도 22±2℃습도 55±5 %, 12 h-명/암 사이클, 음식/물 자유식). 모든 실험은 실험동물관리기준(NIH publication No. 85-23, revised 1985)의 가이드라인과 건국대학교 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 수행하였다. MK-801은 NMDA 수용체 길항제로 정신신경질환(자폐증, 조현병, 주의력결핍, 우울증, 및 행동장애) 동물 모델 확립을 위해 처리하였으며, 양성대조군으로 항정신병약제로 사용되는 아리피프라졸(aripiprazole)을 투여하였다.
1) control (무처리군, 음성대조군),
2) MK-801(dizocilpine) 0.2 mg/kg 투여군
3) MK-801(dizocilpine) 0.2 mg/kg 투여 + 란소프라졸 0.3 mg/kg 투여군
4) MK-801(dizocilpine) 0.2 mg/kg 투여 + 란소프라졸 1 mg/kg 투여군
5) MK-801(dizocilpine) 0.2 mg/kg 투여+ 란소프라졸 3 mg/kg 투여군
6) MK-801(dizocilpine) 0.2 mg/kg 투여 + 아리피프라졸(aripiprazole) 1 mg/kg 투여군
상기에서 확립한 MK-801 유도 신경질환 모델에서 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotor gating deficit), 운동 결손(motor deficit), 사회성 장애 및 인지장애가 나타나는 것을 확인하였다.
조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 선행자극에 대한 완화 효능 확인
본 발명에서는 란소프라졸의 선행자극에 대한 완화 효능을 확인하기 위해, 소리놀람반응 시험(Acoustic Startle Response Test)을 수행하였다.
조현병 동물 모델에서 MK-801과 같은 NMDA수용체 길항제를 투여하면 선행자극 억제(prepulse inhibition, PPI)가 이루어지지 않는다. 이러한 사실을 바탕으로 놀람 상자(startle box)에서 실험동물에게 강력한 소리로 자극을 준 뒤, 그 반응을 측정하여 시험약물이 조현병 동물 모델에게 효과가 있는지 판단할 수 있다.
놀람 상자는 쥐를 가볍게 구금할 수 있는 상자, 5~130 dB 까지의 소리 자극을 일정하게 낼 수 있는 시스템, 동물의 움직임을 측정할 수 있는 장비, 측정된 자극을 디지털화 시킬 수 있는 프로그램, 소리를 제공할 수 있는 소스와 스피커로 구성되어 있다. 각 검사를 위해 쥐를 구금 상자에서 5분간 적응시키고, 이 때 백색 잡음(70 dB)을 배경에 넣어주었다. 동물이 자극에 과도하게 반응할 수 있으므로, 수회의 120 dB의 소리를 40 ms동안 자극을 주어 동물을 적응시켰다. 실험동물이 소리자극에 대한 반응정도를 측정하기 위하여 각각 80, 90, 100, 110 또는 120 dB의 소리 자극을 주어 각 자극에 대한 동물의 반응을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 란소프라졸 투여에 의해 선행자극에 대한 완화 효과를 확인하였으며, 란소프라졸 1 mg/kg 및 3 mg/kg 투여군은 양성대조군과 유사한 효능을 보이는 것을 확인하였다. 즉, 란소프라졸은 대부분의 신경질환에서 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotor gating deficit)에 대한 치료 효과가 있음을 확인하였으므로, 조현병, 자폐스펙트럼장애, 우울증, 사회성 장애 등 다양한 정신신경계 질환의 치료제로 사용할 수 있다.
조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 사회성 및 사회적 선호 개선 효능 확인
상기 실시예 2의 동물 모델을 사용하여 란소프라졸에 의한 사회성 및 사회적 선호 개선 효능을 확인하였다.
실험 동물에 stimulus 마우스 (familiar)를 10분간 탐색시키고 새로운 stimulus 마우스 (novel)를 같이 넣어준 후 다시 10분간 탐색시킨 후, familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 많은 지 여부를 평가하는 것으로, 이전의 마우스를 familiar라 하고 새로 들어온 마우스를 novel이라 한다.
familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많은 경우 사회성이 있는 것으로 판단하며, 실험 결과는 테스트 마우스가 각각의 마우스를 탐색하는 시간 또는 테스트 마우스의 각각의 마우스에 대한 스니핑 시간(sniffing time)을 측정하여 preference ratio(%)로 나타내었다. preference ratio가 높을수록 familiar 마우스보다 Novel 마우스와 보내는 시간이 더 많거나, familiar 마우스보다 Novel 마우스에 대한 스니핑 시간이 더 많은 것을 의미한다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 투여에 의해 사회성 및 사회적 선호성이 개선된 것을 확인하였으며, 란소프라졸 1 mg/kg 및 3 mg/kg 투여군은 양성대조군과 유사한 효능을 보이는 것을 확인하였다. 즉, 란소프라졸은 대부분의 정서장애 및 인지 장애에서 치료에 효과가 있음을 확인하였으므로, 조현병, 자페스펙트럼장애, 우울증, 사회성 장애, 치매, 파킨슨병 등 다양한 정신신경계 질환의 치료제로 사용할 수 있다.
조현병 동물 모델에서 란소프라졸의 인지개선 효능 확인
본 발명에서는 수동 회피 시험(Passive avoidance test)을 통하여 MK-801 처리 그룹이 인지기능이 감소됨을 확인하였고 란소프라졸 처리에 의해 유의적으로 개선됨을 확인하였다.
수동회피실험은 두 칸의 방으로 나누어 있는 박스로 한쪽방에는 밝은 전구가 설치되어 있어 동물이 싫어하는 환경이고 다른 방은 빛이 들어오지 않아 동물이 선호하는 환경으로 이루어져 있다. 실험동물은 본능적으로 어두운 방으로 들어가려는 경향이 있기에 밝은 방에 있다 어두운 방으로 들어가면 전기쇼크를 주어 동물이 이를 기억하게 한다. 이후 24시간 뒤 전기쇼크를 주지 않고 어두운 방으로 들어가는 시간(latency time)을 기록하여 동물이 이를 기억하는지 확인함으로써 인지기능을 확인하는 방법이다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 란소프라졸은 대부분의 신경질환에서 인지 저하된 경우 이에 대한 치료 효과가 있음을 확인하였으므로, 조현병, 자페스펙트럼장애, 치매, 파킨슨병 등의 치료제로 사용할 수 있다.
자폐 동물 모델에서 란소프라졸에 의한 사회성 개선 효능 확인
6-1: 자폐스펙트럼장애 동물 모델 확립
본 발명에서는 란소프라졸의 자폐스펙트럼장애 개선 효과를 확인하기 위해, VPA(valproic acid) 자폐 동물 모델을 확립하였다.
수컷 C57BL/6 마우스 (25 g, 8주령)는 오리엔트바이오에서 구입하였다. 이들을 5개의 그룹으로 나누어 표준조건 하에서 1주 순화하였으며 이후 실험에 사용되었다 (온도 22±2℃, 습도 55±5 %, 12 h-명/암 사이클, 음식/물 자유식). 모든 실험은 실험동물관리기준(NIH publication No. 85-23, revised 1985)의 가이드라인과 건국대학교 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committee)에 따라 수행하였다. 발프로산(valproic acid, VPA)은 자폐스펙트럼장애 동물 모델 확립을 위해 처리하였다.
1) control (무처리군, 음성대조군),
2) VPA 350 mg/kg 투여군
3) VPA 350 mg/kg 투여 + 란소프라졸 0.3 mg/kg 투여군
4) VPA 350 mg/kg 투여 + 란소프라졸 1 mg/kg 투여군
5) VPA 350 mg/kg 투여+ 란소프라졸 3 mg/kg 투여군
6-2: 사회성 개선 효능 확인
사회성 개선 효능은 3개의 구획으로 나뉘어져 있는 투명한 박스 구조물에서, 양쪽 구획에는 철망으로 이루어진 둥근 케이지를 놓고, 가운데 구획에 상기 <실시예 6-1>의 실험대상 쥐를 놓고 실험하였다.
한 쪽 케이지에는 동종의 쥐를 넣고, 다른 쪽 케이지는 빈 채로 두어, 빈 케이지에 대하여 보이는 관심도와 동종의 쥐에 대하여 보이는 관심의 정도를 비교 분석하였다. 측정은 EthoVision System을 이용하여 10분 간 수행하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 용량 의존적으로 자폐스펙트럼장애 동물 모델의 사회성이 개선되는 것을 확인하였다.
자폐 동물 모델에서 란소프라졸에 의한 사회적 선호도 개선 효능 확인
상기 <실시예 6-2>의 사회성 개선 효능 평가 후에 사회적 선호도 평가를 수행하였다.
먼저, 비어있는 케이지에 새로운 동종의 쥐를 넣어 주고, 실험대상 쥐가 기존에 있던 쥐에 보이는 관심도와 새로 온 쥐에 대해 보이는 관심의 정도를 비교 분석하였다. 측정은 EthoVision System을 이용하여 10분 간 수행하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 처리에 의해 유의적으로 사회적 선호도가 개선되었으며, 특히, 란소프라졸 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg 처리군에서 효과가 우수한 것으로 나타났다.
자폐 동물 모델에서 란소프라졸에 의한 반복행동 개선 효능 확인
본 발명에서는 상동성 평가를 수행하기 위해, 반복행동 확인(grooming test)을 수행하였다.
상기 <실시예 6-1>의 동물 모델을 이용하였으며, 홈케이지에서 마우스의 몸단장내지는 손을 이용하여 얼굴과 몸을 반복적으로 핥거나 긁는 행위를 관찰하고, 지속 시간과 빈도를 표시하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 용량 의존적으로 자폐스펙트럼장애 동물 모델의 반복행동이 개선되는 것을 확인하였다.
자폐 동물 모델에서 란소프라졸에 의한 E/I 불균형 기능 장애 회복 효능 확인
본 발명에서는 란소프라졸에 의한 E/I 불균형 기능 회복 효능을 확인하기 위해 웨스턴 블랏을 수행하였다.
먼저, <실시예 6-1>의 마우스 뇌 조직 샘플에서 단백질을 분리한 후 8 ~ 12%의 SDS-폴리아크릴아마이드 젤을 이용하여 전기영동을 수행하였다. 그 다음, 멤브레인상의 단백질을 니트로셀룰로오스 막에 전기적으로 트랜스퍼 한 뒤, 막을 블로킹하여 차례로 일차항체(NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1) 및 이차항체를 처리하였다. 그 후, 막을 세척한 다음, ECL(Enhanced chemilumnescence) 방법을 이용하여 단백질 발현정도를 측정하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, VPA 처리에 의해 NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1 발현이 증가하였으나, 란소프라졸을 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg로 투여하였을 때, NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1 발현이 감소한 것을 확인하였다. 즉, 란소프라졸에 의해 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형이 개선된 것을 확인하였다.
란소프라졸 N-옥사이드의 란소프라졸 대비 효과 개선 확인
본 발명에서는 란소프라졸 보다 신경계 질환 치료 또는 개선 효과가 우수한 화합물인 하기 화학식 2로 표시되는 란소프라졸 N-옥사이드를 추가로 선별하였다.
상기 <실시예 1>의 방법을 참고로 하여 란소프라졸 N-옥사이드의 항산화 효과를 확인하였다. 란소프라졸 N-옥사이드은 0.1, 1, 10, 20, 50, 100 μM 농도가 되도록 처리하였으며, 란소프라졸은 50 μM 농도로 처리하였다.
또한, 란소프라졸 N-옥사이드에 대한 IC50 값을 측정한 결과, 21.03 μM로 확인되었으며, 세포생존율은 MTT 어세이를 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 란소프라졸 보다 란소프라졸 N-옥사이드의 항산화 효과가 더 우수한 것을 확인하였으며, 세포독성은 관찰되지 않았다.

Claims (12)

  1. 란소프라졸(lansoprazole), 란소프라졸 N-옥사이드(lansoprazole N-oxide), 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotor gating deficit), 운동 결손(motor deficit), 사회성, 사회적 선호도, 또는 반복행동을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 산화스트레스를 억제시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1을 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제하여 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형(excitation/inhibition(E/I) imbalance)을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 1) 오메프라졸(omeprazole);
    2) 오메프라졸 설파이드(omeprazole sulfide)
    3) 오메프라졸 설폰(omeprazole sulfone);
    4) 오메프라졸 N-옥사이드(omeprazole N-oxide)
    5) 5-메톡시-2-벤즈이다졸티올(5-methoxy-2-benzimidazolethiol);
    6) 5-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    7) 5-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸(5-methoxy-2-(methylthio)-1H-benzimidazole);
    8) 란소프라졸 설파이드(lansoprazole sulfide);
    9) 란소프라졸 설폰(lansoprazole sulfone);
    10) 2-머캅토벤즈이미다졸(2-mercaptobenzimidazole);
    11) 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    12) 판토프라졸(pantoprazole);
    13) 판토프라졸 설파이드(pantoprazeole sulfide);
    14) 판토프라졸 설폰(pantoprazeole sulfone);
    15) 판토프라졸 N-옥사이드(pantoprazeole N-oxide);
    16) 5-디플로오로메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(5-difluoromethoxy-2-mercaptobenzimidazole);
    17) 라베프라졸(rabeprazole);
    18) 라베프라졸 설파이드(rabeprazole sulfide);
    19) 라베프라졸 설폰(rabeprazole sulfone);
    20) 라베프라졸 N-옥사이드(rabeprazole N-oxide);
    21) 클로르족사존(chlorzoxazone);
    22) 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(4-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    23) 2-설파닐-1H-벤즈이미다졸-5-설폰산(2-sulfanyl-1H-benzimidazole-5-sulfonic acid);
    24) 5-클로로-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온(5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one);
    25) 5-히드록시인돌린-2-온(5-hydroxyindolin-2-one);
    26) 4,5,6-트리클로로-3H-a,3-벤족사졸-2-온(4,5,6-trichloro-3H-a,3-benzoxazol-2-one);
    27) 6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(6-methoxybenzo[d]oxazol-2(3H)-one;
    28) 2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸(2-mercapto-5-nitrobenzimidazole);
    29) 6-히드록시클로로족사존(6-hydroxychlorzoxazone);
    30) 5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(5-chloro-2-mercaptobenzimidazole);
    31) 1,3-디히드로벤조[f]벤즈이미다졸-2-티온(1,3-dihydrobenzo[f]benzimidazole-2-thione; 및
    32) 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올(5,6-dimethoxy-1H-benzo[d]imidazole-2-thiol)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 신경계 질환은 조현병, 자폐스펙트럼 장애, 파킨슨병, 우울증, 사회성 장애, 정서 장애, 치매, 인지 장애, 및 기억력 장애로 구성된 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 란소프라졸(lansoprazole), 란소프라졸 N-옥사이드(lansoprazole N-oxide), 란소프라졸 N-옥사이드 대사체, 란소프라졸 N-옥사이드 전구물질, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 감각 운동 게이팅 결손(sensorimotor gating deficit), 운동 결손(motor deficit), 사회성, 사회적 선호도, 또는 반복행동을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 산화스트레스를 억제시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 NMDAR1, NMDAR2A, NMDAR2B 및 GluR1을 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 단백질 발현을 억제하여 흥분성 및 억제성 시냅스의 불균형(excitation/inhibition(E/I) imbalance)을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  11. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 1) 오메프라졸(omeprazole);
    2) 오메프라졸 설파이드(omeprazole sulfide)
    3) 오메프라졸 설폰(omeprazole sulfone);
    4) 오메프라졸 N-옥사이드(omeprazole N-oxide)
    5) 5-메톡시-2-벤즈이다졸티올(5-methoxy-2-benzimidazolethiol);
    6) 5-메톡시-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(5-methoxy-1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    7) 5-메톡시-2-(메틸티오)-1H-벤즈이미다졸(5-methoxy-2-(methylthio)-1H-benzimidazole);
    8) 란소프라졸 설파이드(lansoprazole sulfide);
    9) 란소프라졸 설폰(lansoprazole sulfone);
    10) 2-머캅토벤즈이미다졸(2-mercaptobenzimidazole);
    11) 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(1-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    12) 판토프라졸(pantoprazole);
    13) 판토프라졸 설파이드(pantoprazeole sulfide);
    14) 판토프라졸 설폰(pantoprazeole sulfone);
    15) 판토프라졸 N-옥사이드(pantoprazeole N-oxide);
    16) 5-디플로오로메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(5-difluoromethoxy-2-mercaptobenzimidazole);
    17) 라베프라졸(rabeprazole);
    18) 라베프라졸 설파이드(rabeprazole sulfide);
    19) 라베프라졸 설폰(rabeprazole sulfone);
    20) 라베프라졸 N-옥사이드(rabeprazole N-oxide);
    21) 클로르족사존(chlorzoxazone);
    22) 4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-티올(4-methyl-1H-benzimidazole-2-thiol);
    23) 2-설파닐-1H-벤즈이미다졸-5-설폰산(2-sulfanyl-1H-benzimidazole-5-sulfonic acid);
    24) 5-클로로-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온(5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one);
    25) 5-히드록시인돌린-2-온(5-hydroxyindolin-2-one);
    26) 4,5,6-트리클로로-3H-a,3-벤족사졸-2-온(4,5,6-trichloro-3H-a,3-benzoxazol-2-one);
    27) 6-메톡시벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(6-methoxybenzo[d]oxazol-2(3H)-one;
    28) 2-머캅토-5-니트로벤즈이미다졸(2-mercapto-5-nitrobenzimidazole);
    29) 6-히드록시클로로족사존(6-hydroxychlorzoxazone);
    30) 5-클로로-2-머캅토벤즈이미다졸(5-chloro-2-mercaptobenzimidazole);
    31) 1,3-디히드로벤조[f]벤즈이미다졸-2-티온(1,3-dihydrobenzo[f]benzimidazole-2-thione; 및
    32) 5,6-디메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-티올(5,6-dimethoxy-1H-benzo[d]imidazole-2-thiol)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 벤즈이미다졸 유도체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 신경계 질환 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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