KR20240052765A - 라디프로딜의 제형 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 부분적으로, 라디프로딜 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물 및 간질 장애와 같은 장애의 치료에서 이의 사용 방법을 제공한다.
Description
상호 참조
본 출원은 2021년 8월 6일 자로 출원된 미국 가출원 제63/230,331호의 우선권을 주장하며, 이의 전문은 참조로서 본원에 포함된다.
N-메틸-D-아스파테이트[N-methyl-D-aspartate, NMDA] 수용체는 신경세포의 세포막에 내재된 리간드 개폐 양이온 채널이다. NMDA 수용체의 천연 리간드인 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 과활성화는 세포의 칼슘 과다를 초래할 수 있다. 이는 세포 기능을 변경시키고 궁극적으로 신경세포의 사멸을 초래할 수 있는 세포내 연쇄반응을 촉발한다. NMDA 수용체의 조절제는 중추신경계에서 주요 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 과다 방출을 동반하는 많은 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, NMDA 수용체의 NR2B 하위유형 선택적 길항제는 NMDA 수용체의 비선택적 길항제에 의해 전형적으로 야기되는 유해 부작용, 즉, 어지러움, 두통, 환각, 불쾌감 및 인지 및 운동 기능의 장애(Disturbance)와 같은 정신이상 야기성 작용이 거의 또는 전혀 없을 것으로 예상된다. 장애의 치료에 유용한 NMDA 수용체 조절제에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시는 구현예에서 라디프로딜을 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 화학식 I의 화합물; 적어도 하나의 충전제; 붕해제; 결합제; 및 계면활성제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 화학식 I의 화합물의 형태 A를 포함한다. 형태 A는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 화학식 I의 화합물의 형태 C를 포함한다. 형태 C는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론); 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 조성물 및 수성 매질을 포함하는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질을 포함하는 수성 현탁액이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 수성 매질은 전분계 현탁액[예를 들어, 시르스펜드(SYRSPEND)® SF]을 포함한다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ; HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론); 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 조성물 및 수성 매질을 포함하는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질을 포함하는 수성 현탁액이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 수성 매질은 전분계 현탁액(예를 들어, 시르스펜드® SF)을 포함한다.
도 1은 1 중량% 및 10 중량% 라디프로딜 과립의 예시적인 제조 공정을 도시한다.
도 2는 용출 테스트 전에 재구성되지 않은 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
도 3은 용출 테스트 전에 재구성된 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
도 4는 용출 테스트 전에 즉석 재구성을 겪은 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
도 2는 용출 테스트 전에 재구성되지 않은 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
도 3은 용출 테스트 전에 재구성된 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
도 4는 용출 테스트 전에 즉석 재구성을 겪은 예시적인 라디프로딜 샘플에 대한 용출 프로파일을 도시한다.
본 개시의 특징 및 다른 세부 사항들이 이제 더 구체적으로 설명될 것이다. 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어들이 여기에 모여있다. 이러한 정의는 본 개시의 나머지 부분을 고려하여 본 기술분야의 기술자가 이해하는 바로서 읽어야 하며 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
화합물
일 구현예에서, 하기 화학식의 화합물,
또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다.
약학적 조성물
또 다른 구현예에서 본 개시는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 유효량의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 치료 유효량의 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 경구(경장) 투여, 비경구(주사에 의해) 투여, 직장 투여, 경피 투여, 피내 투여, 척수강내 투여, 피하[Subcutaneous, SC] 투여, 정맥내[Intravenous, IV] 투여, 근육내[Intramuscular, IM] 투여, 및 비강내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 대량 액체 용액 또는 현탁액 또는 대량 분말의 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 단위 투여 형태로 존재한다. 용어 '단위 투여 형태'는 인간 대상 및 기타 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적인 개별 단위를 의미하며, 각 단위는 적절한 약학적 부형제와 함께 바람직한 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여 형태에는 액체 조성물의 경우 사전 충전, 사전 측정된 앰플 또는 주사기이거나, 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐제 등이 포함된다. 이러한 조성물에서, 화합물은 일반적으로 미량 성분이고 나머지는 바람직한 투여 형태를 형성하는 데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 부형제 및 가공 보조제이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태에는 완충제, 현탁제 및 분산제, 착색제, 향료 등이 포함된 적합한 수성 또는 비수성 비히클이 포함될 수 있다. 고체 형태는, 예를 들어, 다음 성분 중 임의의 것 또는 이와 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알진산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료.
주사 가능 조성물은 전형적으로 주사 가능 멸균 식염수 또는 인산염 완충 식염수 또는 본 기술분야에 공지된 다른 주사 가능 부형제를 기반으로 한다. 이전과 마찬가지로, 이러한 조성물에서 활성 화합물은 전형적으로 소량의 성분이고 나머지는 주사 가능 부형제 등이다.
경피 조성물은 전형적으로 유효 성분(들)을 함유하는 국소 연고제 또는 크림제로서 제형화된다. 연고제로 제형화되는 경우, 유효 성분은 전형적으로 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 결합될 것이다. 또는, 유효 성분은, 예를 들어, 수중유 크림 베이스와 함께 크림제로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 본 기술분야에 잘 공지되어 있으며 일반적으로 유효 성분 또는 제형의 피부 침투 안정성을 향상시키기 위한 추가 성분을 포함한다. 이러한 공지된 모든 경피 제형 및 성분은 본원에 제공된 개시 범위 내에 포함된다.
본원에 제공된 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 저장소나 다공성 막 유형 또는 다양한 고체 기질 둘 중 하나의 패치를 사용하여 달성할 수 있다.
경구 투여 가능, 주사 가능 또는 국소 투여 가능 조성물에 대해 전술된 성분은 단지 대표적일 뿐이다. 다른 물질 및 가공 기법 등은 본원에 참조로서 포함된 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 약학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 불순물, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있다. 예시적인 불순물은 본원에 제공된 표 7에 열거된 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 화학식 I의 화합물; 적어도 하나의 충전제; 붕해제; 결합제; 및 계면활성제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 무수 결정질 형태에는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있다: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 충전제를 적어도 하나 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 충전제는 제과당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 솔비톨, 수크로스, 활석 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 두 개의 충전제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 구현예에서, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 포함한다.
일부 구현예에서, 결합제는 포비돈, 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 포도당, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검[예를 들어, 아카시아, 나트륨 알지네이트, 아일랜드 이끼[Irish moss]의 추출물, 판와르 검(panwar gum), 가티 검, 이사폴 겉껍질[isapol husk]의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트[비검(Veegum)®] 및 낙엽송 아라보갈락탄], 알지네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 무기 칼슘염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 계면활성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 인지질, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리솔베이트(폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 조성물은 경구 용액용 과립이다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 기재된다.
일부 구현예에서, 조성물은 HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하(예를 들어, 0.05% 이하)의 불순물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 6-아미노-2-벤족사졸론을 포함한다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론); 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 제공된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트를 포함하는 고체 조성물이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ; HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론); 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물이 본원에 기재된다. 일부 구현예에서, 조성물은 HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.05% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 6개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 6개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.05% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 36개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 약 36개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.05% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론)을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10%의 무수 결정질 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 무수 결정질 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로 USPII 패들 장치를 사용하여 물 중 900 mL 나트륨 라우릴 설페이트 용액에서 조성물을 테스트할 때, 30분 후에 화합물의 적어도 80%를 방출한다. 일부 구현예에서, 조성물은 조성물이 재구성되고 적어도 1분 내지 약 24시간 후에 수성 매질에서 교반될 때 화합물의 적어도 80%(예를 들어, 적어도 90% 또는 적어도 95%)를 방출한다. 일부 구현예에서, 수성 매질은 전분계 현탁액을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 조성물 및 수성 매질을 포함하는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 전분계 현탁액(예를 들어, 시르스펜드® SF)을 포함하는 수성 매질.
일 구현예에서, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질을 포함하는 수성 현탁액이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 수성 매질은 전분계 현탁액(예를 들어, 시르스펜드® SF)을 포함한다.
일 구현예에서, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질을 포함하는 수성 현탁액이 본원에 기재된다.
일 구현예에서, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 하기 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 다음을 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태이되, 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 있는 무수 결정질 형태: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2° 2θ; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트; 및 (ii) 수성 매질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 수성 매질은 전분계 현탁액(예를 들어, 시르스펜드® SF)을 포함한다.
사용 방법
본 개시는, 일 구현예에서, 라디프로딜 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서의 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 대상은 소아 대상이다.
일부 구현예에서, 장애는 간질 장애이다. 일부 구현예에서, 장애는 영아 연축 증후군이다. 일부 구현예에서, 장애는 GRIN2B, GRIN2A, GRIN1 및 GRIN2D와 같은 NMDA 글루타메이트 수용체 하위 단위에서의 돌연변이를 특징으로 하는 유전적 장애를 포함하는 형질 또는 상태 과활성 글루타메이트성 전이를 특징으로 하는 뇌 장애, 또는 NDMA 수용체 하위 단위인 NR2B의 과발현을 특징으로 하는 피질 발달의 기형(예를 들어, 국소 피질 형성이상 및 복합 결절성 경화증)에 의해 결정되는 다른 간질 장애이다.
일 구현예에서, 경련 장애의 치료가 필요한 대상에서 경련 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 약학적 조성물 또는 본원에 기재된 약학적으로 허용되는 현탁액을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 경련 장애는 간질이다. 일부 구현예에서, 대상은 소아 대상이다. 일부 구현예에서, 경련 장애는 영아 연축 증후군이다.
정의
용어 '약학적으로 허용되는 염'이란 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 유익성/위해성 비율에 상응하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 본 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19]에 약학적으로 허용되는 염에 대해 자세히 기재한다. 본 개시의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 본 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 뷰티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜테인프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에테인설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글라이세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에테인설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메테인설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타트레이트, 싸이오사이아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기에서 유래된 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할로젠화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
투여가 고려되는 '대상'에는 인간[즉, 임의의 연령대의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상(예를 들어, 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인)] 및/또는 비인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 붉은털원숭이), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 대상은 인간이다. 특정 구현예에서, 대상은 비인간 동물이다. 용어 '인간', '환자' 및 '대상'은 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
질환, 장애 및 병태는 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 '치료하다', '치료하는' 및 '치료'는 대상이 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 동안 발생하는 조치이되, 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 감소시키거나 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키거나 둔화시키는 조치('치료적 처치')를 고려하며, 또한 대상이 특정 질환, 장애 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 조치('예방적 처치')도 고려된다.
일반적으로, 화합물의 '유효량'은 바람직한 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 본 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 바와 같이, 본 개시의 화합물의 유효량은 바람직한 생물학적 평가변수, 화합물의 약동학, 치료 대상 질환, 투여 방식, 대상의 연령, 건강 및 상태와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 화합물의 '치료 유효량'은 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나, 질환, 장애 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연하거나 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 단독으로 또는 다른 요법과 병용하여 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 치료적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 '치료 유효량'은 전반적인 요법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다.
대안적인 구현예
대안적인 구현예에서, 본원에 기재되는 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 2H(D 또는 중수소) 또는 3H(T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는, 예를 들어, 13C 또는 14C일 수 있으며; 산소는, 예를 들어, 18O일 수 있고; 질소는, 예를 들어, 15N 등일 수 있다. 다른 구현예에서, 특정 동위원소(예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18O, 또는 15N)는 화합물의 특정 부위를 차지하는 원소의 총 동위원소 존재비(isotopic abundance)의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.
'라디프로딜'은 본원에 기재된 화학식 I의 화합물을 의미하고, 하기 구조를 갖는다:
.
라디프로딜은 N-메틸 D-아스파테이트[N-methyl D-aspartate, NMDA] 수용체의 음성 다른 자리 입체성[allosteric] 조절제이다. 본원에 기재된 '라디프로딜 약물'은 라디프로딜 이수화물을 의미한다.
실시예
본원에 제공된 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 사용하여 쉽게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 본 기술분야의 기술자에 의해 일상적인 최적화를 통해 결정될 수 있다.
약어: ACN: 아세토나이트릴(Acetonitrile); LOQ: 정량 한계[Limit of quantification]; NMT: 이하[not more than];
실시예 1. 라디프로딜의 합성.
라디프로딜의 예시적인 합성은 본원에 참조로서 포함된 WO2003/010159호에서 제공한다.
실시예 2. 라디프로딜 형태 A 제조.
라디프로딜 형태 A의 예시적인 제조 및 특성 분석은 본원에 참조로서 포함된 미국 공개 번호 제2012/0059034호에서 제공한다.
실시예 3. 라디프로딜 약물 과립.
소아에 사용하기 위한 제형은 여러 단위 경구 투여 형태로 개발하였다. 접근법은 투여 전에 재구성되는 유동층 과립기에서 습식 과립화 공정에 의해 고분산성 과립을 개발하는 것이었다.
경구 현탁액용 라디프로딜 과립의 제조 공정은 유동층 과립기에서 과립화에 이어서 최종 과립의 병 충전으로 구성한다. 라디프로딜 과립은 최신 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준[Current Good Manufacturing Practice, cGMP]에 따라 제조한다. 기재된 장비는 유사한 성능의 임의의 장비로 대체할 수 있다. 경구 현탁액용 라디프로딜 과립의 제조 공정 흐름도는 도 1로서 제시하였다.
소아용 제형에 적합한 부형제를 항상 사용하여 충전제, 계면활성제, 결합제 및 붕해제의 측면에서 상이한 정성적 조성을 사용하여 상이한 과립 원형을 제조하였다. 제형 개발 동안, 유동층 과립화를 통해 생성된 모든 과립 원형은 라디프로딜의 형태 A를 함유하는 것을 관찰하였다. 따라서, 제조 공정은 과립화 공정 말기에 건조 단계를 통해 이수화물 형태가 형태 A로 완전히 전환하도록 최적화하였다.
하기에 주어진 제조 배합식[formula]은 과립 1 kg의 이론적인 배치(batch) 크기에 해당한다. 다른 배치(batch) 크기의 경우 모든 성분의 양이 비례적으로 조정된다.
1% 라디프로딜 및 10% 라디프로딜 약물 과립에 대한 1 kg 배치(batch) 배합식은 각각 하기 표 1 및 3에서 제공한다. 1% 라디프로딜 및 10% 라디프로딜 약물 과립에 대한 병 충전 단계는 각각 표 2 및 4에서 제공한다.
| 원료 | 양(g) |
| 라디프로딜 약물 | 10.9 |
| 만니톨[펄리톨(Pearlitol) 100 SD] | 709.1 |
| 미세결정질 셀룰로스[아비셀(Avicel) PH 101] | 180.0 |
| 크로스포비돈[콜리돈(Kollidon) CL] | 50.0 |
| 포비돈(콜리돈 30) | 40.0 |
| 폴리솔베이트 80[트윈(Tween) 80] | 10.0 |
| 정제수a | 300.0 |
| 합계(과립) | 1,000.0 |
a 공정 동안 제거됨
| 원료 | 양 |
| 과립 1% 약물 부하 | 1,000 mgb |
| 병, 60 mL, 원형, 유리, III형, 호박색 | 1 |
| 캡, 어린이 보호, 폴리프로필렌, 백색 | 1 |
b 중량은 과립 검정을 기반으로 조정한다
| 원료 | 양(g) |
| 라디프로딜 약물 | 109.0 |
| 만니톨(펄리톨 100 SD) | 631.0 |
| 미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 101) | 160.0 |
| 크로스포비돈(콜리돈 CL) | 50.0 |
| 포비돈(콜리돈 30) | 40.0 |
| 폴리솔베이트 80(솔비톨 80 T 80 PH) | 10.0 |
| 정제수a | 300.0 |
| 합계(과립) | 1,000.0 |
a공정 동안 제거됨
| 원료 | 양 |
| 과립 10% 약물 부하 | 1,000 mgb |
| 병, 60 mL, 원형, 유리, III형, 호박색 | 1 |
| 캡, 어린이 보호, 폴리프로필렌, 백색 | 1 |
b 중량은 과립 검정을 기반으로 조정한다
유동층 과립기에서 과립화 공정 규모를 확대하고 과립을 1 kg 규모로 제조하였다. 공정 조건은 최종 과립의 XRPD 패턴을 확인하여 이수화물 형태(라디프로딜 약물)에서 형태 A로의 완전 전환을 수득할 목적으로 설정하였다. 시험은 형태 A만을 함유하는 최종 생성물을 수득하기 위한 이러한 공정의 실행 가능성을 입증하였다.
마지막으로, 10% 약물 부하에서의 일 GMP 배치(batch)는 규모 확대 시험의 공정 조건을 적용함으로써 ICH 안정성 시험을 위해 1 kg 규모에서 성공적으로 제조하였다.
실시예 3. 1% 라디프로딜 과립.
실시예 3에 기재된 공정에서, 라디프로딜 약물 생성물은 경구 현탁액용 병에 과립으로서 공급한다. 1% 라디프로딜 약물 부하에서 과립을 폴리프로필렌 어린이 보호캡이 있는 60 mL 원형 호박색 III형 유리병에 충전하였다.
라디프로딜 1% 약물 생성물 과립에 사용되는 성분의 정량적 조성은 표 5에서 제공한다. 사용되는 모든 부형제는 과립화 공정에서 일반적으로 사용하는 표준 공정서 수재 부형제[standard compendial excipient]이다.
| 성분 | 품질 표준 | 기능 | 양(mg) |
| 과립 | |||
| 라디프로딜 약물 | 내부 사양 | 약물 | 10.9 |
| 만니톨(펄리톨 100 SD) | 유럽연합 약전 | 공충진제 | 709.1 |
| 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 101) |
유럽연합 약전 | 충전제 | 180.0 |
| 크로스포비돈(콜리돈 CL) | 유럽연합 약전 | 붕해제 | 50.0 |
| 포비돈(콜리돈 30) | 유럽연합 약전 | 결합제 | 40.0 |
| 폴리솔베이트 80(트윈 80) | 유럽연합 약전 | 계면활성제 | 10.0 |
| 합계(과립) | 1,000.0 | ||
| 생성물 | |||
| 60 mL 호박색 유리병에 든 과립 1,000 mg | |||
실시예 4. 10% 라디프로딜 과립.
실시예 3에 기재된 공정에서, 라디프로딜 약물 생성물은 경구 현탁액용 병에 과립으로서 공급한다. 10% 라디프로딜 약물 부하에서 과립을 폴리프로필렌 어린이 보호캡이 있는 60 mL 원형 호박색 III형 유리병에 충전하였다.
라디프로딜 10% 약물 생성물에 사용되는 성분의 정량적 조성은 표 6에서 제공한다. 사용되는 모든 부형제는 과립화 공정에서 일반적으로 사용되는 표준 공정서 수재 부형제이다.
| 성분 | 품질 표준 | 기능 | 양(mg) |
| 과립 | |||
| 라디프로딜 약물 | 내부 사양 | 약물 | 109.0 |
| 만니톨(펄리톨 100 SD) | 유럽연합 약전 | 공충진제 | 631.0 |
| 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH 101) |
유럽연합 약전 | 충전제 | 160.0 |
| 크로스포비돈(콜리돈 CL) | 유럽연합 약전 | 붕해제 | 50.0 |
| 포비돈(콜리돈 30) | 유럽연합 약전 | 결합제 | 40.0 |
| 폴리솔베이트 80 (솔비톨 80 T 80 PH) |
유럽연합 약전 | 계면활성제 | 10.0 |
| 합계(과립) | 1,000.0 | ||
| 생성물 | |||
| 60 mL 호박색 유리병에 든 과립 1,000 mg | |||
실시예 5. 1% 및 10% 라디프로딜 과립의 현탁액.
1% 및 10% 라디프로딜 약물 부하 과립(각각 실시예 2 및 3)을 희석제 40 mL[식수 4 mL 및 시르스펜드(SYRSPEND)® SF 36 mL]를 첨가하여 즉석에서 제조된 현탁액으로서 재구성하였다.
실시예 6. 라디프로딜 약물 과립의 불순물 및 안정성 분석.
라디프로딜 약물 및 과립의 불순물을 분석하였다.
HPLC-DAD 방법을 라디프로딜의 식별을 위해 사용하였다. 체류 시간 및 DAD 스펙트럼은 라디프로딜 참조 표준으로 수득한 것과 동일한 특징을 가져야 한다.
HPLC 방법을 라디프로딜 검정 및 경구 현탁액에 대한 라디프로딜 과립에서의 분해 생성물의 측정에 사용하였다. 약물의 정량화는 샘플의 피크 면적과 참조 용액의 상응하는 피크를 비교함으로써 수행한다(외부 표준법). 분해 생성물의 정량화는 맹검액의 크로마토그램에 함유되지 않거나 부형제에서 유래하며, 0.05% 이상인 모든 피크의 합을 측정하는 면적 백분율로 수행한다.
HPLC 방법을 사용하여 경구 현탁액용 라디프로딜 과립 중의 불순물 6-아미노-2-벤족사졸론의 수준을 측정한다. 샘플의 피크 면적과 참조 용액의 피크를 비교하여 정량화하였다(외부 표준법).
라디프로딜 약물 배치(batch) 내의 잠재적인 및 관찰된 유기 불순물은 표 7에 열거하였다.
| 불순물 | 구조/화학식/분자량 | 공급원 |
| 불순물 1 |
 |
합성 |
| 불순물 2 |
 |
합성 |
| 불순물 3 ([4-(4-플루오로벤질)-피페리딘-1-일]-옥소-아세트산) |
 |
출발 물질 |
| 불순물 4 (6-아미노-2-벤족사졸론) |
 |
출발 물질 |
| 불순물 5 (6-나이트로-2-벤족사졸론) |
 |
출발 물질의 전구체 |
각각 실시예 3 및 4에 기재된 것과 같은 1% 및 10% 과립 및 재구성한 제형의 안정성 및 불순물 검정을 시험하였다. 표 8은 다양한 시점에 25℃/상대 습도[Relative humidity, RH] 60%에서 저장한 1% 라디프로딜 과립에 대한 안정성 데이터 및 불순물 프로파일을 나타낸다. 표 9는 다양한 시점에 40℃/RH 75%에서 저장한 1% 라디프로딜 과립에 대한 안정성 데이터 및 불순물 프로파일을 나타낸다.
| 테스트 | 허용 기준 | 시점(월) | ||
| 0 | 3 | 6 | ||
| 외양 | 백색 내지 미색 과립 | 백색 과립 | 백색 과립 | 백색 과립 |
| 검정: 라디프로딜 | 90.0~110.0%의 표시량 | 94.9% | 93.6% | 93.0 |
| 물 함량 | 보고된 값 | 1.3% | 1.4% | 1.8% |
| 과립의 고체상 특성 분석 | 보고 대상 XRPD 패턴 | 형태 A | 형태 A | 형태 A |
| 재현탁 후 고체상 특성 분석 | 참조 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴 |
준수 | 준수 | 준수 |
| 현탁액 재구성 테스트 | 유럽연합 약전 2.9.40 기준 준수 |
준수 | 준수 | 준수 |
| 분해 생성물a | ||||
| 6-아미노-2-벤족사졸론 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 불순물 2 | NMT 0.5% | 0.06% | 0.06% | 0.06% |
| 불순물 1 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 불순물 3 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 임의의 불특정 분해 생성물 | NMT 0.2% | 0.07% | 0.06% | 0.05% |
| 총 불특정 분해 생성물 | NMT 1.0% | 0.06% | 0.07% | 0.05% |
| 0.05%를 초과하는 총 분해 생성물 (6-아미노-2-벤족사졸론 미포함) |
NMT 2.5% | 0.13% | 0.12% | 0.11% |
a 분해 생성물은 % 표시량으로 표현한다.
a 분해 생성물은 % 표시량으로 표현한다.
표 10은 다양한 시점에 40℃/RH 75%에서 저장한 10% 라디프로딜 과립에 대한 안정성 데이터 및 불순물 프로파일을 나타낸다.
| 테스트 | 허용 기준 | 시점(월) | |
| 0 | 1 | ||
| 외양 | 백색 내지 미색 과립 | 백색 과립 | 백색 분말 |
| 검정: 라디프로딜 함량 | 90.0~110.0%의 표시량 | 92.9% | 91.0% |
| 물 함량 | 보고된 값 | 1.2% | 1.7% |
| 과립의 고체상 특성 분석 | 보고 대상 XRPD 패턴 | 형태 A | 형태 A |
| 재현탁 후 고체상 특성 분석 | 참조 XRPD 패턴과 일치하는 XRPD 패턴 |
준수 | 준수 |
| 현탁액 재구성 테스트 | 유럽연합 약전 2.9.40 기준 준수 |
준수 | 준수 |
| 분해 생성물a | |||
| 6-아미노-2-벤족사졸론 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 불순물 2 | NMT 0.5% | 0.05% | 0.05% |
| 불순물 1 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 피페리딘일-옥소-아세트산 | NMT 0.5% | < LOQ(0.05%) | < LOQ(0.05%) |
| 임의의 불특정 분해 생성물 | NMT 0.2% | 0.06% | 0.07% |
| 총 불특정 분해 생성물 | NMT 1.0% | 0.06% | 0.07% |
| 0.05%를 초과하는 총 분해 생성물 (6-아미노-2-벤족사졸론 미포함) |
NMT 2.5% | 0.11% | 0.12% |
a 분해 생성물은 % 표시량으로 표현한다.
실시예 7. 라디프로딜 조성물의 용출 프로파일.
이 시험은 용출 테스트 전에 시르스펜드® 및 물에서의 재구성을 이용하거나 재구성 없이 약물 부하를 포함하는 약물 생성물 및 라디프로딜 약물에 대해 수행한 용출 실험을 요약한다.
모든 용출 실험은 여섯 개의 용기에서 수행하였으며 비교 곡선은 이들의 평균을 사용하여 표시하였다.
일부 용출 실험은 용출 전에 시르스펜드® 및 물에서 재구성을 이용하여 수행하였다. 이 경우에, 재구성을 준비하고, 용출 테스트 전에 1박 동안 교반하에 두었다. 임상 약학 매뉴얼을 모방하기 위하여, 즉석 현탁액(용출 전 교반하에 15분)으로 추가 테스트를 수행하였다.
실험에 사용한 용출 및 고성능 액체 크로마토그래피[High performance liquid chromatography, HPLC] 매개변수는 각각 하기 표 11 및 12에서 제공한다.
| 설명 | 값 |
| 장치 | USPII[커플리(Copley)가 있는 패들 장치] |
| 용출 매질 | 물 중 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트 용액 |
| 용출 매질 용적(mL) | 900 |
| 용출 매질 온도(℃) | 37 +/- 0.5℃ |
| 회전 속도(rpm) | 75 |
| 샘플링 시간(분) | 5,10,15,30,45 및 60 |
| 샘플링 용적(mL) | NA(자동 샘플링) |
| 분리 기법 | 전체 흐름 필터(45 μm) |
| 설명 | 값 |
| 컬럼 유형 | 시메트리 실드(Symmetry Shield) RP-18 (15 mm*4.6 mm~3.5 μm) |
| 이동상 | A상/B상의 혼합 = 45/55 % v/v |
| 이동상(A상) | 물/아세토나이트릴[Acetonitrile, ACN]/1M TEAP (900:90:10 v/v/v) |
| 이동상(B상) | 물/ACN/1M TEAP(90:900:10 v/v/v) |
| 유속(mL/분) | 1.0 |
| 컬럼 온도(℃) | 30 |
| 검출기 유형 | UV |
| 파장(nm) | 255 |
| 주입 용적(μL) | 20 |
용출 테스트 전에 시르스펜드® SF 및 물에서의 재구성 없는 용출 실험.
이수화물 및 형태 A뿐만 아니라 과립을 함유하는 형태 A(전술된 바와 같이 1% 및 10%) 및 이수화물 및 형태 A의 배합물(이수화물 형태 및 형태 A의 1% 및 10% 배합물)의 라디프로딜을 나트륨 라우릴 설페이트(물 중 0.5%)에서의 용출 테스트에 적용하였다.
예시적인 용출 프로파일은 도 2에서 제공한다. 이수화물 형태의 용출 프로파일은 무수 형태 A의 것보다 수성 매질에서 더 빠르게 나타난다. 이 관찰 결과는 무수 형태 A가 물의 존재하에서도 이수화물보다 더 안정하다는 것을 보여주는 안정성 시험의 결과를 뒷받침한다.
용출 테스트 전에 시르스펜드® SF 및 물에서의 재구성을 이용한 용출 실험.
이수화물 및 형태 A뿐만 아니라 과립을 함유하는 형태 A(전술된 바와 같이 1% 및 10%) 및 이수화물 및 형태 A의 배합물(이수화물 형태 및 형태 A의 1% 및 10% 배합물)의 라디프로딜을 먼저 시르스펜드® 및 물의 혼합물에서 재구성한 후, 24시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 용출 테스트에 적용하였다.
예시적인 용출 프로파일은 도 3에서 제공한다. 용출 테스트 전에 시르스펜드® 및 물 혼합물에서 재구성된 배합물(교반하에 1박)의 경우, 이수화물 형태 또는 무수 형태 A를 갖는 10% 배합물 사이에 차이를 관찰하지 못했다. 이 관찰 결과는 시르스펜드® 및 물에서 재구성되는 것이 라디프로딜 약물의 고체 형태와의 차이를 완화할 수 있음을 보여준다(아마도 더 나은 습윤성 및 균질성 때문일 것).
용출 테스트 전에 시르스펜드® SF 및 물에서의 즉석 재구성을 이용한 용출 실험
재구성한 용액의 시간 영향을 평가하기 위해, 용출 테스트 15분 전에 시르스펜드® 및 물에서 1% 라디프로딜 형태 A 과립의 즉석 용액을 제조하고, 시르스펜드® 및 물에서 재구성한 1% 라디프로딜 형태 A 과립과 24시간 동안 비교하였다. 예시적인 프로파일은 도 4에서 나타낸다. 용출 테스트 전 즉석 재구성 또는 24시간 동안 재구성한 과립 사이에 용출 프로파일에 대한 차이를 관찰하지 못했다.
실시예 8. 라디프로딜 형태 C 제조.
라디프로딜 형태 C의 예시적인 제조 및 특성 분석은 본원에 참조로서 포함된 미국 공개 번호 제2012/0010044호에 제공한다.
균등물
본 기술분야의 기술자라면 단지 일상적인 실험에 지나지 않는 것을 이용해서 본원에 구체적으로 기재된 특정 구현예에 대한 다수의 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위의 범주에 포괄하는 것으로 의도하고 있다.
Claims (45)
- 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 화학식 I의 화합물;
적어도 하나의 충전제;
붕해제;
결합제; 및
계면활성제;를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
약학적으로 허용되는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 상기 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1에 있어서,
약학적으로 허용되는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 상기 화합물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 4에 있어서,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 조성물: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 80 중량%의 적어도 하나의 충전제를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 충전제는 제과당, 압축성 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 솔비톨, 수크로스, 활석 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 두 개의 충전제를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 붕해제를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 결합제를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결합제는 포비돈, 전분, 젤라틴, 당, 천연 및 합성 검, 알지네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
상기 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 솔비탄 지방산 에스테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 인지질, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리솔베이트(폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르) 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 경구 용액용 과립인 약학적 조성물. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태;
조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태;
조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 청구항 1 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
HPLC에 의해 측정된 상기 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
HPLC에 의해 측정된 상기 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 6-아미노-2-벤족사졸론을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태;
HPLC에 의해 측정된 상기 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물; 및
하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제;를 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 조성물: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 청구항 20에 있어서,
HPLC에 의해 측정된 상기 화합물의 양에 대해 약 0.5% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서,
HPLC에 의해 측정된 상기 화합물의 양에 대해 약 0.05% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
약 6개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.5% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
약 6개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.05% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
약 36개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.5% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
약 36개월 동안 25℃에서 상대 습도 60%에 노출된 경우와 관련하여 약 0.05% 이하의 불순물을 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 18 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10%의 무수 결정질 형태를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 18 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 무수 결정질 형태를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 28 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 37℃에서 75 rpm의 패들 속도로 USPII 패들 장치를 사용하여 물 중 900 mL 나트륨 라우릴 설페이트 용액에서 조성물을 테스트할 때, 30분 후에 상기 화합물의 적어도 80%를 방출하는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 조성물이 재구성되고 적어도 1분 내지 약 24시간 후에 수성 매질에서 교반될 때 상기 화합물의 적어도 80%를 방출하는 조성물. - 청구항 30에 있어서,
상기 수성 매질은 전분계 현탁액을 포함하는 조성물. - 청구항 1 내지 청구항 31 중 어느 한 항의 약학적으로 허용되는 조성물 및 수성 매질을 포함하는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액.
- 청구항 32에 있어서,
상기 수성 매질은 전분계 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 현탁액. - 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 조성물의 총 중량을 기준으로 화학식 I의 화합물의 약 10 중량%의 무수 결정질 형태;
조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물; 및
(ii) 수성 매질;을 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 조성물의 총 중량을 기준으로 화학식 I의 화합물의 약 1 중량%의 무수 결정질 형태;
조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈;
조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물; 및
(ii) 수성 매질;을 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액: 7.8, 22.0, 23.7, 27.0 및 27.6±0.2°2θ. - 청구항 34 또는 청구항 35에 있어서,
상기 수성 매질은 전분계 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용되는 현탁액. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하며, 상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 고체 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하며, 상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 고체 조성물: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ. - 화학식 I의 화합물의 경구 투여용으로 제형화된 약학적으로 허용되는 조성물로서,
[화학식 I]
조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 중량% 내지 15 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태; HPLC에 의해 측정된 화합물의 양에 대해 약 0.1% 내지 0.5% 이하의 불순물(예를 들어, 6-아미노-2-벤족사졸론); 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제;를 포함하며, 상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 조성물: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ. - 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 50 중량% 내지 80 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물; 및 (ii) 수성 매질;을 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ. - 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 2 ㎎/㎏의 화학식 I의 화합물을 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 수성 현탁액으로서,
[화학식 I]
(i) 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량%의 화학식 I의 화합물의 무수 결정질 형태; 조성물의 총 중량을 기준으로 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약 70 중량% 내지 89 중량%의 충전제; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량%의 크로스포비돈; 조성물의 총 중량을 기준으로 약 4%의 포비돈; 및 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1%의 폴리솔베이트;를 포함하는 약학적으로 허용되는 고체 조성물; 및 (ii) 수성 매질;을 포함하며,
상기 무수 결정질 형태는 하기 2θ도 값 사이 및 이를 포함하는 특성 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 약학적으로 허용되는 수성 현탁액: 6.4, 13.7, 및 25.8±0.2°2θ. - 대상에게 청구항 1 내지 청구항 31 및 청구항 37 내지 청구항 39 중 어느 한 항의 약학적으로 허용되는 조성물 또는 청구항 32 내지 청구항 36 및 청구항 40 내지 청구항 41 중 어느 한 항의 현탁액을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에서 경련 장애를 치료하는 방법.
- 청구항 42에 있어서,
상기 경련 장애는 간질인 방법. - 청구항 42 또는 청구항 43에 있어서,
상기 대상은 소아 대상인 방법. - 청구항 42 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
상기 경련 장애는 영아 연축 증후군인 방법.
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