KR20240047452A - 동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도 - Google Patents

동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 동결건조 제형 용액 및 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도가 제공된다.

Description

동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도
본 발명은 TH-302을 사용한 동결건조 제형의 개발에 관한 것이며 약학적 제형의 기술 분야에 속한다.
2-니트로이미다졸 전구약물인 TH-302는 높은 세포 독성을 갖는 선택적 저산소증 활성화된 DNA 알킬화제로 2006년 Threshold Pharmaceuticals Inc.로부터의 연구자에 의해 설계 및 합성되었다(WO2007002931A2, 포스포라미데이트 알킬화기 전구약물). 이는 종양의 저산소 영역에서 또는 산으로 활성화 시 알킬화제 활성을 갖는 디브로모이소포스파미드 클로르메틴으로 전환될 수 있지만, 정상산소 또는 정상 pH 조건 하에서는 거의 비활성이다.
Threshold Pharmaceuticals Inc.의 연구자들은 2007년에 예비 동결건조 제형 및 주사 제형을 설계하고 개발했으며(WO2008083101A1, 암의 치료를 위한 포스포라미데이트 알킬화기 전구약물) 이를 단계 I 임상 시험에서 투여했다:
TH-302(100mg)와 수크로스(1g)의 용액(20mL)을 동결건조된 바이알에 첨가하고 동결건조하여 약물 부하가 5mg/㎤ 미만인 TH-302의 동결건조된 단위 복용량 형태를 생성했다. 인간 투여의 목적을 위해, 단위 복용량 형태를 5% 덱스트로스 주사액에 용해시키고 이 용액의 적당량을 환자에게 투여하였다.
TH-302를 무수 에탄올에 용해시켜 5% TH-302를 함유하는 약학적으로 허용가능한 액상 제형을 제조했다. 본 명세서에 사용된 5% TH-302의 용액은 100mL의 용매(예를 들어, 에탄올)에 5g의 TH-302를 함유한다.
TH-302의 단계 I 임상 시험에서 인간 환자를 위한 후속 용량 섭생은 동결건조 제형을 사용한다. 주사용 TH-302 동결건조 제형은 100mg/100ml의 약물 부하를 갖는 100ml 유리 바이알에 제조되고 2-8℃의 제어된 온도 하에 보관된다. 사용 시, 동결건조 제형을 함유하는 바이알에 5% 덱스트로스 250mL를 주입하고 30분 이내에 주입 펌프를 통해 정맥내로 주입했다.
Threshold Pharmaceuticals Inc.로부터의 연구자들은 2009년에 주사 제형을 설계하고 개발했다(WO2010048330A1, 저산소증 활성화된 전구약물을 사용한 암의 치료):
50mg/ml 내지 약 300mg/ml의 TH-302, 비이온성 계면활성제(예컨대 Tween 80) 및 담체로서 에탄올을 함유하고 디메틸아세트아미드를 추가로 함유할 수 있는 액체 제형.
2007년부터 임상시험이 시작되어 지금까지 계속되고, 다양한 고형종양과 혈액암을 다루었으며, 투여 섭생 또한 다양하다: TH-302의 다양한 용량이 단독으로 사용되거나 다른 암 치료 약물과 조합하여 사용된다. 현재 미국에는 TH-302를 각종 암 및 종양을 치료하기 위한 치료적 약물로 사용한 임상 시험이 27건 등록되어 있다(NCT02402062, NCT02020226, NCT02076230, NCT01381822, NCT02093962, NCT01440088, NCT02255110, NCT02342379, NCT01864538, NCT01149915, NCT02433639, NCT00743379, NCT01485042, NCT01721941, NCT02047500, NCT00742963, NCT01497444, NCT00495144, NCT01746979, NCT01144455, NCT01403610, NCT01522872, NCT01833546, NCT02598687, NCT03098160, NCT02496832, NCT02712567). 이들 임상 시험은 TH-302가 광범위한 항암 약물 후보임을 보여준다.
상기 언급된 단계 I/II 임상 시험을 수행한 후, Threshold Pharmaceuticals Inc.로부터의 연구자들은 다양한 적응증을 치료하기 위한 TH-302의 유효 용량이 다음과 같다는 것을 밝혀냈다(WO2012135757A2, 암을 치료하는 방법):
정맥내 주사를 통해 투여되는 일일 용량 120mg/㎡ 내지 460mg/㎡; 및
정맥내 주사를 통해 투여되는 주간 용량 480mg/㎡ 내지 약 670mg/㎡, 또는 예를 들어 575mg/㎡.
상기 유효 용량에 따르면, 일반인(신장: 175cm, 체중: 75kg)의 경우, 상응하는 동등의 체표면적 BSA(㎡) = ([신장(cm) × 체중(kg)] / 3600)1/2 =1.90이면 상으하는 용량은 228-1273mg이다! 이 경우 약물 부하가 5mg/㎤ 미만인 동결건조 제형을 사용하는 경우(TH-302 100mg과 수크로스 1g을 함유한 수성 용액 20mL를 50ml 동결건조된 바이알에 첨가하고 동결건조하여 TH-302의 동결건조된 단위 복용량 형태를 생산하고, 약물 부하는 5mg/㎤ 미만임), 적어도 3개의 바이알이 필요하고; 더 높은 용량으로 사용하는 경우, 13개의 바이알이 필요하다. 이는 임상적으로 사용하기 불편할 뿐만 아니라 환자에게 지나치게 높은 약물 비용을 수반하게 된다.
상기의 이유로 인해 대부분의 후속 단계 II/III 임상 시험에서, Threshold Pharmaceuticals Inc.로부터의 연구자들은 농축된 주사를 사용했다(WO2015013448A1, 저산소증 활성화된 전구약물과 탁산의 조합으로 췌장암의 치료):
시험에 사용하기 위한 TH-302(투여를 위한 용액에 대한 농축물)는 TH-302의 멸균 액체 제형이다. 그것은 무수 에탄올 70%, 디메틸아세트아미드 25%, 및 폴리소르베이트 80 5%로 제형화된다. 그것은 스폰서에 의해 고무 마개와 플립-오프 밀봉이 있는 10mL 유리 바이알에 공급될 것이다. TH-302 의약품은 투명하고 무색 내지 담황색의 용액으로 본질적으로 눈에 보이는 미립자가 없다. 각 일회용 바이알에는 명목상 총 650mg의 TH-302에 대해 명목상의 TH-302 의약품 6.5mL(100mg/mL에 해당) 충진량이 함유되어 있고 명확하게 라벨링될 것이다. 라벨에는 준용 규정에서 요구하는 대로 로트 번호, 투여의 경로, 필수 보관 조건, 스폰서의 이름 및 적절한 경고 라벨이 개시되어 있다. 약학 매뉴얼에 따라 투여 이전 희석이 필요하다.
TH-302 의약품은 원하는 최종 농도를 얻기 위해 투여 이전에 물 내에 시판되는 5% 덱스트로스로 투여당 총 용량 500mL(총 용량 ≥1000mg의 경우 1000mL)로 희석될 것이다. TH-302의 각 용량은 디(2-에틸헥실)프탈레이트(비 DEHP)를 함유하지 않은 5% 덱스트로스 수성 용액으로 제조될 것이고 DEHP를 함유하지 않은 정맥내 주입 투여 장치를 사용하여 정맥내 점적을 통해 투여될 것이다.
분명하게, 임상 시험에서는 약물 부하가 100mg/ml인 농축된 주사를 사용하는 것이 약물 부하가 5mg/㎤ 미만인 동결건조 제형을 사용하는 것보다 더 편리하다: 전자의 경우, 대부분의 환자의 약물 요구사항을 충족하기 위해 10ml 게이지 바이알이 적합한 반면 후자의 경우 대부분의 환자의 약물 요구사항을 충족하기 위해 일반적으로 사용되는 100ml 게이지 바이알 13개가 필요하다!
그러나, Threshold Pharmaceuticals Inc.의 연구자들은 상기 언급된 약물 부하 100mg/ml의 농축된 주사(즉, 무수 에탄올 70%, 디메틸아세트아미드 25% 및 폴리소르베이트 80 5%로 제형화된 TH-302의 농축된 주사)는 다량의 디메틸아세트아미드를 함유한다는 것을 밝혀냈다. 약물 용해도를 증가시키고 주사의 안정성을 향상시킬 수 있는 이 보조제는 인체 안으로 주입 후 알레르기를 유발하기 쉽다(WO2015013448A1, 저산소증 활성화된 전구약물과 탁산의 조합으로 췌장암의 치료):
TH-302 투여 반응(주로 디메틸아세트아미드에 의해 유발됨)이 관찰되었다. 이들 반응은 스테로이드 및 항히스타민제 치료에 반응한 입술 부종 및 두드러기에 의해 특징되어졌다. 투여 이전 항구토제 섭생에 덱사메타손(또는 동등물)과 같은 스테로이드를 포함시키는 것이 권장된다. 과민증의 증상 및 징후에는 발열, 근육통, 두통, 발진, 소양증, 두드러기, 혈관부종, 흉부 불쾌감, 호흡곤란, 기침, 청색증 및 저혈압이 포함된다. 반응의 성격과 중증도로 인해 치료를 중단해야 하는 경우, 반응이 면역글로불린 E 매개된 과정일 수 있는지 여부를 결정해야 한다. 아나필락시스 또는 아나필락시양 반응을 암시하는 상부 기도 폐쇄 또는 저혈압과 같은 증상이 있는 경우, 항히스타민제(예를 들어, 디펜히드라민 25 내지 50mg 경구, 근육내 또는 느린 정맥 주사 또는 이와 동등물) 및 저용량의 스테로이드(예를 들어, 하이드로코르티손, 100mg 정맥 주사 또는 이와 동등물)로의 치료가 적절하게 연구자에 의해 고려되어야 한다. 사건이 명백히 아나필락시스인 경우, 표준 치료뿐만 아니라 에피네프린(1/1000, 0.3 내지 0.5mL 피하 투여 또는 이와 동등물)이 고려되어야 한다. 기관지경련의 경우 흡입형 β-효능제가 고려되어야 한다. 특유의 반응은 또한 그 중증도에 따라 항히스타민제와 저용량의 스테로이드로 치료될 수 있다. TH-302의 투여에 대한 반응은 유사한 방식으로 평가되고 치료되어야 한다. TH-302에 대한 모든 반응에 대해 연구자는 의료 모니터와 상의하여 향후 치료를 위한 적절한 조치 과정을 결정해야 한다.
고농도 농축된 TH-302 주사는 동결건조 제형에서 낮은 약물 부하의 문제를 해결하였다. 그러나, 이상 반응을 일으킬 수 있는 상기 언급된 보조제의 사용으로 인해, 관련된 이상 반응이 임상 시험에서 발생하여 환자에 대한 투약의 증가된 위험을 초래할 수 있다.
현재 TH-302를 물과 수크로스 용액에 용해시키고 이어서 동결건조하여 개발된 동결건조 제형에는 다른 보조제가 없다. 그러나, 동결건조 전 용액의 약물 함량이 너무 낮기 때문에, 임상 시험 및 후속적인 상업화된 생산 또는 판매에 사용하기 위한 요건을 충족할 수 있는 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 얻는 것은 불가능하다.
상기 언급된 문제점을 현실적으로 해결하기 위해서는 관련 분야에서의 기술 전문가들이 높은 약물 부하를 갖는 TH-302의 동결건조 제형 및 이러한 동결건조 제형에 대한 용액을 개발할 필요성이 남아있다.
많은 실험과 지속적인 최적화 후에, 본 발명의 발명자들은 TH-302 및 기타 유사한 약물을 함유하는 동결건조 제형을 생산하기 위한 새로운 높은 약물 농도 용액 제형, 및 관련된 동결건조 제형 및 이의 방법을 제안하였다.
본 발명의 본질에 대한 이해를 촉진하기 위해, 발명자들의 연구 과정을 간략하게 아래에 기술한다.
고농도 (TH-302) 용액을 제조하기 위한 용매와 보조제의 적합한 조합을 스크리닝하기 위해, 발명자들은 처음에 Threshold Pharmaceuticals Inc.에서 개발한 100mg/ml의 약물 부하로 농축된 주사, 즉 70% 무수 에탄올, 25% 디메틸아세트아미드 및 5% 폴리소르베이트 80으로 제형화된 TH-302의 농축된 주사를 변형하는 것을 고안했다:
무수 에탄올과 물을 용매로 직접 사용하고 수크로스를 첨가한 경우, 일부 경우에 생성된 용액이 동결건조될 수 없고 점성 오일만 얻어지고, 다른 경우에는 용액의 약물 함량이 제한적으로 증가되고 요구사항을 충족할 수 없다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 연구자들은 에탄올 + 물의 단순한 계획을 포기했다.
무수 에탄올과 물을 용매로 직접 사용하고, 수크로스나 기타 부형제를 첨가하고, 첨가되어지는 가용화제(예컨대 PEG, Tween, Span)의 유형 및 양을 조절한 경우, 가용화제를 소량으로 첨가하는 것은 용해도를 증가시킬 수 있지만 그 증가는 매우 제한적이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 높은 약물 부하에 대한 요구사항을 충족할 수 없다.
pH 값이 용해도에 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려하여, 연구자들은 다양한 단일 기존 완충 용액에서 TH-302의 용해도를 또한 연구했다. 용액의 pH 값은 TH-302의 용해도에 거의 영향을 미치지 않았고; pH 값을 조정하는 것은 수성 용액에서 TH-302의 용해도를 향상시킬 수 없다는 것이 밝혀졌다. 다양한 첨가제로 다양한 pH 값에서의 수성 용액에서 TH-302의 용해도 데이터가 아래 표 1에 나타나 있다.
표 1: 다양한 첨가제로 다양한 pH 값에서의 수성 용액에서 TH-302의 용해도 데이터
주: "1% 에탄올 수성 용액", "20% 에탄올 수성 용액", "1% N,N-디메틸아세트아미드 수성 용액", "1% 폴리에틸렌 글리콜 수성 용액", 및 "1% 트윈 80 수성 용액" 표현에서의 비율은 모두 부피 기준 비율임.
발명자들은 수많은 실험을 수행함에 의해 단지 에탄올, 다양한 pH 값에서의 수성 용액 또는 에탄올 + 물을 임계값에 따른 용매로 사용함에 의해 동결건조를 통해 약물 부하가 높은 TH-302 동결건조 제형을 만들기 위한 요건을 충족하는 고도로 가용성인 용액을 개발하는 것이 불가능하다는 것을 확인하였다.
발명자들은 많은 시도 후에 TH-302는 물 또는 tert-부탄올 단독에서는 낮은 용해도를 갖는 것을 밝혀냈다; 그러나, 그들은 놀랍게도 TH-302는 물과 tert-부탄올의 혼합된 용매에서 현저하게 증가된 용해도를 가지고, 용해도는 이들의 혼합된 비율에 크게 의존한다는 것을 밝혀냈다. tert-부탄올 + 물 또는 tert-부탄올 + 에탄올의 다양한 혼합된 용매에서 TH-302의 용해도 데이터는 아래 표 2에 나타나 있다.
표 2: tert-부탄올 + 물 또는 tert-부탄올 + 에탄올의 다양한 혼합된 용매에서 TH-302의 용해도 데이터
주: 표 2에서 혼합된 용매의 비율은 부피 비율을 나타내고, TH-302는 상업적으로 구매됨.
tert-부탄올은 무색 결정으로 쉽게 과냉각되고 소량의 물의 존재에서 액체가 된다. 그것은 장뇌와 같은 냄새가 나고 흡습성이 있다. 그 중국어 명칭은 2-메틸-2-프로판올, tert-부탄올, 트리메틸메탄올 등을 포함한다. 녹는점이 25.7℃이므로 실온에서 무색 투명한 액체 또는 무색 결정이다.
일반적으로 말하면 tert-부탄올은 다음과 같은 특징을 가지고 있다:
1. 어는점이 높다. 순수한 tert-부탄올은 실온(25℃)에서 결정화될 수 있으며 물과 혼합된 후 영하 몇도에서도 동결된 수 있다; 순수한 tert-부탄올과 tert-부탄올과 물의 혼합물 둘 모두는 기존 동결건조기에서 완전하게 동결될 수 있다.
2. tert-부탄올은 상대적으로 높은 증기압을 갖는다. 증기압이 높을수록 승화에 유리하고 동결건조 시간이 덜 필요하다.
3. tert-부탄올은 임의의 비율에서 물과 혼합될 수 있다. 이는 물에서 일부 지용성 약물의 용해도를 증가시킬 수 있기 때문에 매우 중요하고; 수성 용액에서 불안정한 일부 약물의 경우 tert-부탄올을 적당량 첨가하면 약물의 분해를 억제하고 그 안정성을 증강시킬 수 있다.
4. tert-부탄올은 동결건조되기 쉽고 제형 내 잔류 함량이 낮다. 동결건조 과정에서 대부분의 tert-부탄올은 한 번의 건조 단계에서 승화될 수 있고 따라서 제형 내 그 잔류 함량이 매우 낮다.
5. tert-부탄올은 동결 중에 바늘-유사 결정을 형성하고 따라서 용질의 결정화 모드를 변경하고 승화를 촉진할 수 있다. 소량의 tert-부탄올을 물에 첨가할 때 형성되는 tert-부탄올-물 공-용매는 물의 결정화 상태를 변화시킬 수 있고; 냉동 중에 형성된 바늘-유사 결정은 큰 표면적을 갖는다. 얼음 결정의 승화는 관형 채널을 남겨 수증기에 대한 흐름 저항이 크게 줄어들고 승화 속도가 유의하게 증가한다. 따라서, tert-부탄올은 동결건조 과정 중에 물질 이동을 가속화하는데 사용될 수 있다.
상기 특성의 관점에서, 고농도의 식 I의 화합물을 포함하는 용액을 제조하기 위해 tert-부탄올 + 물을 용매로 사용할 수 있고, tert-부탄올 자체도 그 본질적인 특성으로 인해 동결건조를 위한 보조제로 사용하기에 적합함을 알 수 있다.
표 2에 나타난 tert-부탄올-물 혼합된 용매의 결과로부터, TH-302는 수성 용액에서 용해도가 상대적으로 낮고; tert-부탄올 수성 용액 내 tert-부탄올의 농도가 증가함에 따라, 활성 약학적 성분의 용해도가 증가하는 것을 유추할 수 있고; 가장 높은 용해도가 70% tert-부탄올 수성 용액(V/V)에서 도달된 다음 tert-부탄올 수성 용액 내 tert-부탄올의 농도가 증가할수록 용해도는 감소하는 것으로 추정된다.
발명자들은 이에 비추어 본 발명에 따른 tert-부탄올 + 물을 용매로 사용하고 적합한 부형제(들)를 첨가함에 의해 고농도 TH-302을 갖는 용액을 얻는 방안을 제안하였고, TH-302의 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형 또는 이 제형에 기반한 이의 유사체를 추가로 개발하였다.
발명자들은 TH-302의 용해도에 대한 tert-부탄올의 다양한 부피 비율을 갖는 용매의 영향을 조사하기 위해 추가로 실험을 수행하였고, 얻은 용해도 데이터는 하기 표 3에 나타나 있다.
표 3: 다양한 tert-부탄올 질량비를 갖는 tert-부탄올-물 혼합된 용매에서 TH-302의 용해도 데이터
주: 표 3의 혼합된 용매의 비율은 질량비를 나타내고, TH-302는 출원인에 의해 소량으로 합성됨.
상기 예비 실험에 기반하여, 본 발명은 TH-302 또는 이의 유사체를 함유하는 다음과 같은 고농도 용액을 제공한다.
용액은 다음 식 I의 화합물, 물 및 tert-부탄올을 포함한다,
(I),
여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고; 그리고
상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 1mg/ml 이상 500mg/ml 이하이다.
더욱이, 본 발명은 다음 식 I의 화합물, 물, tert-부탄올 및 부형제를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액을 또한 제공한다:
(I),
여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
상기 물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 5mg/ml 이상 500mg/ml 이하이다.
바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 5mg/ml 이상 160mg/ml 이하이고;
바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 50mg/ml 이하이고;
바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 25mg/ml 이하이고;
보다 바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 15mg/ml 이하이고; 그리고
더욱 바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 10mg/ml 이하이다.
물과 tert-부탄올은 임의의 비율로 혼화될 수 있으므로 TH-302 및 기타 유사한 화합물의 용해도를 향상시키기 위해, 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율은 1-99%, 바람직하게는 5-95%, 보다 바람직하게는 30-60%이거나; 또는
용액 내 tert-부탄올의 함량은 7.85-777.15mg/ml, 바람직하게는 39.25-745.75mg/ml, 보다 바람직하게는 235.5-471mg/ml이다.
여기서, 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율이 1%-99%인 것은 용액 내 7.85-777.15mg/ml의 tert-부탄올 함량에 상응한다; 구체적으로, 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율이 1%인 경우, 용액 내 tert-부탄올 함량은 7.85mg/ml이다. 전환 계수는 tert-부탄올의 밀도이다. 여기서, 출원인이 사용한 tert-부탄올의 밀도는 0.785g/ml이다. 실제로, 다양한 제조업체로부터의 tert-부탄올 제품의 밀도는 온도에 따라 다르며 일반적으로 0.775 내지 0.786g/ml이다.
본 발명에 따른 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액은 적어도 하나의 부형제를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 제형 내 활성 약학적 성분의 안정성에 기여할 수 있는 임의의 첨가제 또는 담체를 지칭한다. 동결건조 제형의 제조 과정 동안에, 동결건조에 사용되는 용액에 부형제나 동결보호제를 첨가하는 것이 필수적이다.
일부 약물 용액은 진공에서 성공적으로 동결건조될 수 있는 반면, 다른 약물 용액은 동결건조 후 빠르게 붕괴되거나 녹아 유성 물질로 변한다. 특정 약물 용액을 성공적으로 동결건조함에 의해 안정적인 동결건조 제형을 얻기 위해서는, 약물과 반응하지 않는 일부 부형제를 첨가해야 한다. 이러한 부형제 자체는 동결건조 공정의 승화 단계에서 승화되지 않을 것이다; 대신에 직접적으로 골격으로 동결건조되어 형태를 부여하는 역할을 할 수 있다; 약물은 골격의 갭에 직접적으로 흡착되거나 충진될 수 있거나; 동결건조된 제품의 용해도와 안정성을 향상시킬 수 있거나, 동결건조된 제품이 미적인 형상 등을 갖도록 할 수 있다. 액상 제형에는 몇 가지 추가 물질을 추가해야할 필요가 있다. 추가 물질을 총칭하여 "동결보호제"라고 하고 때로는 충진제, 증량제, 부형제, 완충제, 기본 물질, 골격 등이라고도 한다. 일반적으로, 동결보호제는 약물 용액에 화학적으로 불활성이어야 한다.
그 화학적 성질에 따라 동결보호제는 다음 범주로 분류될 수 있다:
화합물: 탈지유, 젤라틴, 단백질 및 그 가수분해물, 펩티드, 효모, 브로쓰, 덱스트린, 메틸셀룰로오스, 혈청, 펩톤, 등;
염: 티오황산나트륨, 젖산칼슘, 글루타민산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 아세트산암모늄, 염화암모늄, 등;
당류: 수크로스, 락토스, 말토스, 글루코스, 라피노스, 플럭토스, 헥소스, 등;
알코올류: 소르비톨, 에탄올, 글리세린, 만니톨, 이노시톨, 자일리톨, 등;
산: 구연산, 인산, 타르타르산, 아미노산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 등;
염기: 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 등;
중합체: 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, PVP, 폴록사머, 등; 및
기타: 비타민 C, 비타민 E, 비타민 K, 티오우레아, 등.
상기 언급된 중합체의 중합도(분자량)는 넓은 범위에 있다. 폴리소르베이트와 폴리에틸렌 글리콜이 그 예로 인용된다.
폴리소르베이트는 약 500g/mol 내지 약 1900g/mol, 바람직하게는 약 800g/mol 내지 약 1600g/mol, 보다 바람직하게는 약 1000g/mol 내지 약 1400g/mol의 범위인 평균 분자량을 가질 수 있다. 폴리소르베이트의 비제한적인 예에는 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-21, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-61, 폴리소르베이트-65, 폴리소르베이트-81, 폴리소르베이트-85 및 폴리소르베이트-120이 포함된다. 바람직한 폴리소르베이트는 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-80 및 이의 혼합물을 포함한다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약 200g/mol 내지 약 600g/mol, 바람직하게는 약 200g/mol 내지 약 500g/mol, 보다 바람직하게는 약 200g/mol 내지 약 400g/mol의 범위인 평균 분자량을 가질 수 있다. PEG의 비제한적 예에는 PEG200, PEG300, PEG400, PEG540 및 PEG600이 포함된다.
폴록사머는 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH의 일반식을 가지며, 여기서 a와 c는 2-130의 범위에 있고, b는 15-67의 범위에 있다. 그것은 폴리옥시에틸렌 81.8±1.9%를 함유하고 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체이다. 그것은 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188, 폴록사머 407인 다양한 브랜드가 있으며, 이는 7680-9510의 분자량을 갖는 폴록사머 188과 같은 다양한 분자량을 갖는 중합체에 상응한다.
동결보호제는 다음과 같이 구체적으로 요약되는 많은 기능을 제공한다.
박테리아 및 바이러스와 같은 미생물은 특정 배양 배지에서 성장하고 번식해야 한다. 그러나, 미생물은 배양 배지로부터 분리되기 어렵고 따라서 이들 배양 배지에서 성공적으로 동결건조될 수 있다. 배양 배지의 예로는 브로쓰, 탈지유, 단백질 등이 있다.
일부 동결건조 제형은 농도가 매우 낮고 건조물 함량도 미미하다. 동결건조 중에 건조된 성분은 승화 기류에 의해 제거된다. 동결건조된 생성물이 비교적 이상적인 응집체를 형성할 수 있도록 약물 농도 및 건조물 함량을 증가시키기 위해서는 고형물의 농도를 특정 범위 내로 유지하기 위한 충진제를 첨가할 필요가 있다. 이들 충진제 또는 부형제에는 수크로스, 락토스, 이노시톨, 탈지유, 가수분해된 단백질, 덱스트란, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등이 포함된다.
일부 생물학적으로 활성인 물질은 특히 깨지기 쉬우며 동결 및 건조 중에 물리적 또는 화학적 요인으로 인해 손상될 수 있다. 따라서, 동결 및 건조 중에 손상을 감소시키기 위해 일부 보호제(예를 들어, 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 덱스트란, 당류 및 PVP)를 첨가할 필요가 있다.
특정 물질(예를 들어, 만니톨, 글리신, 덱스트란, 자일리톨 및 PVP)을 첨가하면 생성물의 붕해 온도가 증가되고 동결건조가 쉬워질 수 있다.
동결건조 제형의 pH를 변화시켜 공융점을 증가시켜 동결건조를 촉진시키기 위해, 중탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 첨가할 수 있다.
생성물의 저장 안정성을 향상시키고, 저장 온도를 증가시키고, 저장 기간을 연장하기 위해 비타민 C, 비타민 E, 아미노산, 티오황산나트륨, 티오우레아, 레시틴 및 가수분해된 단백질과 같은 일부 항산화제를 첨가할 수 있다.
특정 물질(예를 들어, 아미노산, 비타민 K, 비타민 C, 티오우레아, 아황산염 화합물 및 아스파르트산 나트륨)을 첨가하면 자유 라디칼을 제거하고 동결건조된 생성물의 안정성을 증가시킬 수 있다.
단일 화합물이 동결보호제(부형제)로서 다중 역할을 수행할 수 있다는 것이 밝혀질 수 있다.
본 발명의 약물의 특성에 따라, 동결보호제(부형제)는 당류, 폴리올, 폴리비닐피롤리돈, 단백질, 폴록사머 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
상기 당류는 수크로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 트레할로스, 락토스, 말토스 및 글루코스로부터 선택된다.
상기 폴리올은 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리소르베이트 및 아도니톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 단백질은 알부민, 바람직하게는 소 혈청 알부민 및 인간 알부민으로부터 선택된다.
상기 폴록사머는 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188 및 폴록사머 407로부터 선택된다.
바람직하게는, 부형제는 PVP K12, 수크로스, 만니톨, 알부민 또는 이의 조합으로부터 선택된다.
일반적으로 말하면, 동일한 유형의 부형제를 조합할 수 있고, 서로 반응하지 않고 약물과 반응하지 않는 부형제를 조합할 수 있다. 조합은 약물 호환성 요구사항을 충족해야 한다.
특히, 부형제는 수크로스와 만니톨로부터 선택되고; 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 20-300mg/ml의 범위, 바람직하게는 40-100mg/ml의 범위, 보다 바람직하게는 60-80mg/ml의 범위, 더욱 바람직하게는 60-70mg/ml의 범위에 있다.
일반적으로 수크로스와 만니톨 중 하나만 사용되나, 특별한 경우에는 수크로스와 만니톨을 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서는 만니톨 또는 수크로스만이 사용된다.
유사하게, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액 내 TH-302 대 부형제(들)의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위, 바람직하게는 1:(1-15)의 범위, 보다 바람직하게는 1:(2-12.5)의 범위, 더욱 바람직하게는 1:(5-10)의 범위에 있다.
TH-302 및 기타 유사한 화합물 대 부형제의 질량비는 동결건조용 용액의 약물 장입 비율이다. 상기 언급한 부형제(동결보호제, 충진제 또는 골격)의 동결건조된 상태에 따라, 동결건조 후의 동결건조체는 부형제(들)로부터 얻은 골격을 갖고, 약물(들)은 골격에 흡착되거나 그 위에 장입될 것임을 알 수 있다. 따라서, 동결건조 이전 약물 용액의 약물 장입 비율, 즉 TH-302 대 부형제(들)의 질량비는 중요한 지표이다.
적절한 약물 장입 비율은 동결건조 제형의 동결건조 후 약물이 골격에 고르게 흡착되고 약물이 골격의 갭과 기공 표면에 잘 분포될 것이고; 따라서, (5% 덱스트로스 주사, 생리식염수 등으로) 후속 재구성 중에 동결건조 제형이 빠르고 잘 용해되어 주사 투여 준비가 완료될 수 있다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 완충액"은 용액의 pH 값을 거의 일정한 수준으로 유지하고 용액 내 활성 약학적 성분의 안정성을 증강시키는데 사용되는 약산 또는 약염기를 지칭한다.
본 발명에 따른 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액은 또한 적어도 하나의 완충액을 포함할 수 있고, 완충액은 구연산염 완충액, 붕산염 완충액, 젖산리튬, 젖산나트륨, 젖산칼륨, 젖산칼슘, 인산리튬, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산칼슘, 말레산리튬, 말레산나트륨, 말레산칼륨, 말레산칼슘, 주석산리튬, 주석산나트륨, 주석산칼륨, 주석산칼슘, 숙신산리튬, 숙신산나트륨, 숙신산칼륨, 숙신산칼슘, 아세트산리튬, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액에 사용되는 완충액은 적어도 하나의 구연산염 완충액이다. 적합한 구연산염 완충액의 비제한적 예는 구연산리튬 1수화물, 구연산나트륨 1수화물, 구연산칼륨 1수화물, 구연산칼슘 1수화물, 구연산리튬 2수화물, 구연산나트륨 2수화물, 구연산칼륨 2수화물, 구연산칼슘 2수화물, 구연산리튬 3수화물, 구연산나트륨 3수화물, 구연산칼륨 3수화물, 구연산칼슘 3수화물, 구연산리튬 4수화물, 구연산나트륨 4수화물, 구연산칼륨 4수화물, 구연산칼슘 4수화물, 구연산리튬 5수화물, 구연산나트륨 5수화물, 구연산칼륨 5수화물, 구연산칼슘 5수화물, 구연산리튬 6수화물, 구연산나트륨 6수화물, 구연산칼륨 6수화물, 구연산칼슘 6수화물, 구연산리튬 7수화물, 구연산나트륨 7수화물, 구연산칼륨 7수화물, 및 구연산칼슘 7수화물을 포함한다.
본 발명에 따른 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액은 또한 적어도 하나의 pH 조절제를 포함할 수 있다.
본 발명의 pH 조절제는 산 또는 알칼리에 의해 변화하는 pH를 적절하게 조절하기 위해 사용되는 완충 물질 또는 완충 용액을 지칭한다. pH 조절제는 염산, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 인산, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨; 또는 인산, 구연산, 젖산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨 또는 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 첨가되는 pH 조절제의 함량은 용액의 pH 값이 4-9 범위, 바람직하게는 6-8 범위가 되도록 하는 것이다.
TH-302 및 그 유사체는 일반적으로 산성이므로(화합물의 제조 과정은 산성 환경과 약간의 가수분해를 포함하며, 제조되거나 구입된 활성 약학적 성분은 산성일 것임), pH 조절제는 바람직하게는 염기 예컨대 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 중탄산나트륨, 및 탄산나트륨 또는 알칼리염으로부터 선택된다.
물론, TH-302 및 그 유사체의 pH가 다른 요인으로 인해 알칼리성일 수도 있다. 이 경우에 pH를 조정하기 위해 산 또는 산성 염(예컨대 황산암모늄 및 염화암모늄)을 첨가할 필요가 있다.
다음 식 I의 화합물은
(TH-302 또는 I-1), (I-2) 또는 (I-3)으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 TH-302이다.
식 I의 화합물의 구체적인 합성 방법 및 상응하는 스펙트럼 데이터는 WO2007002931(중국 공개 CN101501054A에 상응)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
식 I의 화합물 및 3가지 특정 화합물의 관련 물리화학적 특성 및 생물학적 활성에 대해서는 Threshold Pharmaceuticals Inc. 소유의 특허(예컨대 WO2016011195A2, WO2004087075A1, WO2007002931A1, WO2008151253A2, WO2009018163A1, WO2009033165A2, WO2010048330 A2, WO2012142520A1, WO2008083101A2, WO2020007106A1, WO2020118251A1, WO2014169035A1, WO2013116385A1, WO2019173799A2, WO2016081547A1, WO2014062856A1, WO2015069489A1, WO2012006032A2, WO2018026606A2, WO2010048330A2, WO2015171647A1, WO2013096687A1, WO2013126539A2, WO2013096684A2, WO2012009288A2, WO2012145684A2, WO2016014390A2, WO2019055786A2, WO2012135757A2, WO2015013448A2, WO2016011328A2, WO2013177633A2, WO2016011195A2, 및 WO2015051921A2)를 참조하며, 이는 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
3가지 바람직한 화합물은 TH-302와 동일하거나 유사한 물리화학적 특성을 갖다.
본 발명은 다음을 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액을 제공한다:
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올 및 수크로스;
또는
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올 및 만니톨;
(I-1),
물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나, 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고;
수크로스 또는 만니톨이 부형제로 사용되고, 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml이다.
본 발명은 다음을 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액을 제공한다:
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 수크로스 및 pH 조절제, 또는
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 만니톨 및 pH 조절제,
(I-1),
물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나, 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고;
수크로스 또는 만니톨은 부형제로 사용되고, 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml이고,
pH 조절제의 함량은 용액의 pH 값이 4-9 범위, 바람직하게는 6-8 범위가 되도록 하는 것이다.
본 발명은 다음으로 이루어지는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액을 제공한다:
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 수크로스 및 중탄산나트륨; 또는
다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 만니톨 및 중탄산나트륨;
(I-1),
물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나, 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고;
수크로스 또는 만니톨은 부형제로 사용되고, 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml이고; 그리고
중탄산나트륨의 함량은 용액의 pH 값이 4-9 범위, 바람직하게는 6-8 범위가 되도록 하는 것이다.
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 상기 언급된 용액에 있어서, 화합물 대 수크로스 또는 만니톨의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1 :5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이다.
물론, 동결건조 제형을 위한 완충액, pH 조절제 또는 기타 보조 물질도 상기 예시에 따라 그리고 특정 식 I의 화합물의 특성에 의존하여 첨가될 수 있다.
명백히, 용액의 제조 동안 용기, 파이프, 및 도구와의 접촉이나 오염으로 인해 다른 물질(환경 물질)이 검출된다면 이는 그러한 보조 물질의 범주에 속하지 않는다. 유사하게, tert-부탄올, 수크로스/만니톨 및 식 I의 화합물의 원료에는 필연적으로 불순물이나 기타 환경에 관련된 물질(환경 물질)이 도핑되어 있다. 이들 불순물이나 환경 물질도 상기 보조 물질의 범주에 포함되지 않는다.
용기, 파이프, 및 도구의 접촉 또는 오염으로 인해 검출되는 기타 모든 물질(환경 물질)과 tert-부탄올, 수크로스/만니톨, 및 식 I의 화합물의 원료에 필연적으로 도핑된 불순물 또는 기타 환경 관련 물질(환경 물질)의 함량은 법정 한도 내에 있거나 상응하는 생성물의 품질 표준(의약품 등급, 의료 등급 또는 이와 동등한 품질 표준)을 준수해야 한다.
명백히, 용액의 제조 동안 용기, 파이프, 및 도구와의 접촉이나 오염으로 인해 다른 물질(환경 물질)이 검출된다면 이는 그러한 보조 물질의 범주에 속하지 않는다. 유사하게, tert-부탄올, 수크로스/만니톨, 중탄산나트륨 및 식 I의 화합물의 원료에는 필연적으로 불순물이나 기타 환경에 관련된 물질(환경 물질)이 도핑되어 있다. 이들 불순물이나 환경 물질도 상기 보조 물질의 범주에 포함되지 않는다.
용기, 파이프, 및 도구의 접촉 또는 오염으로 인해 검출되는 기타 모든 물질(환경 물질)과 tert-부탄올, 수크로스/만니톨, 및 식 I의 화합물의 원료에 필연적으로 도핑된 불순물 또는 기타 환경 관련 물질(환경 물질)의 함량은 법정 한도 내에 있거나 상응하는 생성물의 품질 표준(의약품 등급, 의료 등급 또는 이와 동등한 품질 표준)을 준수해야 한다.
따라서, 상기 언급된 표현 "로 이루어지는"은 제조 동안에 의도적으로 또는 인위적으로 첨가되는 물질을 지칭한다(이들 물질은 반드시 함유되어야 하고 분석 시험 도구에 의해 검출될 수 있다). 이들 물질 외에 의도적으로 또는 인위적으로 첨가된 물질은 없다. 그러나, 여전히 미량의 불순물, 환경 물질 등이 불가피하게 존재할 것이다.
상기 내용은 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액의 구성성분(제형)에 대해 설명하고, 그 용도는 아래에 간략하게 기술된다. 상기 제공된 용액은 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 중간 반제품으로만 사용되고, 임상 제형에는 사용될 수 없다. 일반적으로 말하면, 그것은 생산 현장에서 사용하기 위해 쉽게 준비된다; 즉, 그것은 액상 제형화 용기에 제조되고 동결건조된 바이알에 직접적으로 충진된 다음 동결건조를 위해 배치에서 동결건조 생산 장비로 보내진다.
따라서, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액은 제조 후, 생산 동안 및 동결건조 장비에서 동결건조되기를 기다리는 과정에서 안정하다는 것이 보장되어야 하고, 실온에서 적어도 8시간, 바람직하게는 24시간, 심지어 72시간, 또는 120시간 동안 안정해야 한다.
이는 제조 후 동결건조를 위해 동결건조기로 보내지기 전에 용액은 여과되고 충진되어야 하기 때문이다. 여과 및 충진은 일반적으로 8-12시간 이내에 완료되고 일반적으로 실온에서 수행된다. 그럼에도 불구하고 후속 동결건조는 저온에서 수행되고 대규모 동결건조기나 동결건조 시스템의 경우 바이알에 충진된 다량의 약물 액체를 설정된 저온(-20℃ 내지 -55℃)까지 냉각하는데 20-60시간이 소요된다. 따라서, 동결건조 제형에 대한 약물 용액은 일정 기간 내에 그리고 실온에서 안정해야 한다. 실험 후, 발명자들은 본 발명에 의해 제공하는 TH-302의 동결건조 제형용 약물 용액은 적절한 안정성을 가짐을 확인하였다.
본 발명은 또한 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액의 용도를 제공한다. 용액은 동결건조 제형 용액으로 사용하기에 적합하고 동결건조 공정에 의한 동결건조 제형의 제조에 사용된다.
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 상기 언급된 용액을 기반으로, 본 발명은 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제공할 수 있다.
동결건조 제형은 동결건조 공정에 의해 동결건조 제형 용액으로서 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 상기 언급된 용액을 사용하여 제조된다.
동결건조 제형은 다음 식 I의 화합물, 부형제 및 잔류 용매 성분을 포함한다:
(I),
여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되며;
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이고,
잔류 용매 성분은 물과 tert-부탄올이다.
동결건조 제형은 다음 식 I의 화합물, 부형제, 잔류 용매 성분 및 pH 조절제를 포함한다:
(I),
여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되며;
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이고,
잔류 용매 성분은 물과 tert-부탄올이다.
동결건조 제형은 다음 식 I의 화합물 및 부형제를 포함한다:
(I),
여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되며;
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나, 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이다.
여기서, 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하로 되는 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하, 및 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만으로 되는 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 2가지 상이한 상황을 나타낸다.
광범위한 실험 후에, 출원인은 50ml 바이알을 사용하고 최대 충진 부피가 25ml인 경우, 높은 약물 부하를 갖는 상기 언급된 동결건조 제형 용액을 동결건조시켜 동결건조 제형을 제공하는 다양한 동결건조 공정에 대해, 사전 동결건조 용액의 부피와 동결건조 제형 고체의 외부 부피 사이에 10% 미만의 변화가 있고; 동결건조 후 동결건조된 케이크의 팽창으로 인해 부피가 10% 증가할 수 있고, 분말 케이크의 붕괴로 인해 10% 감소할 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 5mg/ml 이상 500mg/ml 이하인 동결건조 전 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형 용액 내 식 I의 화합물의 함량 및 팽창으로 인해 부피가 원래 부피의 1.1배가 되거나, 붕괴로 인해 원래 부피의 90%가 되는 10%의 최대 변화를 기준으로 계산된다. 예로서 원래 부피의 90%인 동결건조 후 붕괴된 분말 케이크의 부피를 고려하면, 여기서 분말 케이크의 최대 약물 부하는 5/0.9=5.55 내지 500/0.9=555.55로 계산된다. 공정에 따라서는 부피가 변하지 않는 상황이 있을 수 있다. 이 경우, 약물 부하는 5 내지 500의 범위이다. 두 범위를 조합하면 5 내지 555.55가 된다; 즉, 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이다.
유사하게, 동결건조된 케이크의 팽창으로 인해 부피가 증가하는 경우, 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이다.
본 발명에 의해 제공되는 동결건조된 제형의 약물 부하는 단위 부피당 함유된 활성 약학적 성분으로 식 I의 화합물의 양을 지칭하고; 여기서 부피는 약물의 내부 공극을 포함하여 단위 포장 키트에서 약물의 총 외부 부피를 지칭한다. 예를 들어, 100ml 동결건조된 바이알에서 20ml의 동결건조된 용액에는 500mg의 약물이 함유되어 있다. 사전 동결건조 용액이 동결건조된 후, 용액 20ml가 느슨한 다공성 동결건조 제형 내로 동결된다. 동결건조된 바이알의 내부 공간의 바닥 면적을 s로 측정하고, 동결건조된 바이알 내 동결건조 제형의 높이를 h로 측정할 때, 이 단위 포장된 동결건조 제형의 총 외부 부피는 sh이며; 활성 약학적 성분 500mg이 장입되어 있으므로, 그 약물 부하는 (500/sh)mg/㎤이다. 일반적으로, sh의 값은 약 20㎤이다. 동결건조 후 부피는 팽창으로 인해 20㎤보다 클 수 있거나, 동결건조 후 부피는 붕괴로 인해 20㎤보다 적을 수 있다.
특정 단위 포장에 포장된 동결건조 제형의 약물 부하가 결정되면, 상기 언급된 총 외부 부피 sh를 먼저 측정하여 계산한 다음 단위 포장에 포장된 동결건조 제형을 모두 직접적으로 용해시키고 그 안에 함유된 약물의 질량 M을 측정하고; 따라서 본 발명의 동결건조 제형의 약물 부하(단위 부피당) = M/sh.
여기서, 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이다. 이는 동결건조 제형 내 API 함량, 부형제의 함량, 잔류 tert-부탄올 및 물을 기준으로 환산될 수 있다.
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 함량은 동결건조 제형의 총 질량에 대한 약물의 백분율을 지칭한다. 이는 다음 작업에 따라 측정되고 계산될 수 있다:
특정 단위 포장에 포장된 동결건조 제형의 약물 질량 함량을 측정할 때, 단위 포장 내 동결건조 제형의 질량 M1을 먼저 칭량한 다음 단위 포장 내 동결건조 제형 전체를 직접적으로 용해시켜 그 안에 함유된 약물의 질량 M을 측정한다. 세정하고, 오븐 건조하고, 용해 후 칭량한 빈 바이알과 포장 캡의 총 질량을 M2로 취하고, 동결건조된 제형의 총 질량이 M1-M2이면, 본 발명에 따른 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 함량 = M/(M1-M2).
상기 언급된 동결건조 제형에서, 식 I의 화합물은
(TH-302), 또는 , 바람직하게는 TH-302로부터 선택된다.
부형제는 당류, 폴리올, 폴리비닐피롤리돈, 단백질, 폴록사머 또는 이의 조합으로부터 선택되고;
당류는 수크로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 트레할로스, 락토스, 말토스 및 글루코스로부터 선택되고;
폴리올은 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 아도니톨로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단백질은 알부민, 바람직하게는 소 혈청 알부민 및 인간 알부민으로부터 선택되고; 그리고
폴록사머는 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188 및 폴록사머 407로부터 선택된다.
용액이 동결건조된 후, 물과 tert-부탄올이 용매로서 승화된다. 따라서, 동결건조된 제형은 남아 있는 약물과 부형제만 함유한다.
명백히, 동결건조의 승화 과정 동안 물과 tert-부탄올을 완전히 제거하는 것이 불가능하므로, 물과 tert-부탄올의 잔류물이 필연적으로 포함되게 된다. 실제로, 물과 tert-부탄올의 잔류량은 동결건조 제형의 중요한 품질 지표이다: 잔류량이 적을수록 동결건조 제형의 품질과 안정성이 좋아지고, 이러한 제형을 투여한 후에는 환자는 부작용을 덜 경험할 것이다. 잔류량을 최소화하는 것은 동결건조 공정을 조절함에 의해 충족될 수 있다. 그러나, 잔류물을 완전히 피할 수는 없다.
그럼에도 불구하고, 동결건조 시간을 연장하고 건조 온도를 높임으로써 생성물 품질 요건을 준수하면서 비용에 상관없이 물과 tert-부탄올의 함량을 검출한계 이하로 낮추는 것이 기술적으로 가능하다. 이 경우, 동결건조 제형에는 물과 tert-부탄올이 거의 없는 것으로 간주될 수 있다.
생산 비용 및 저장 안정성을 고려하면, 물 및 tert-부탄올 각각에 대한 적절한 잔류 함량은 다음과 같다: 잔류 물 함량은 6 질량% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 보다 바람직하게는 1% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5% 이하이고; 잔류 tert-부탄올 함량은 1.75 질량% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 보다 바람직하게는 0.5% 이하이다.
물론, 동결건조 제형을 위한 완충액, pH 조절제 또는 기타 보조 물질도 상기 예시에 따라 그리고 식 I 특정 화합물의 특성과 조합하여 첨가될 수 있다. 이에 따라 동결건조 제형은 또한 완충액, pH 조절제 또는 동결건조를 위한 기타 보조제를 함유하는 것으로 검출될 것이다.
명백히, 승화로 제거할 수 없는 다른 물질(환경 물질)이 용기, 파이프, 및 도구와의 접촉이나 오염으로 인해 검출된 경우에는, 이는 그러한 보조 물질의 범주에 속하지 않는다. 유사하게, tert-부탄올, 수크로스 및 식 I의 화합물의 원료에는 승화로 제거할 수 없는 불순물이나 기타 환경 관련 물질(환경 물질)이 필연적으로 도핑되어 있다. 이들 불순물이나 환경 물질도 상기 보조 물질의 범주에 포함되지 않는다.
승화로 제거할 수 없고 용기, 파이프, 및 도구의 접촉 또는 오염으로 인해 검출되는 기타 모든 물질(환경 물질)과 tert-부탄올, 수크로스/만니톨, 및 식 I의 화합물의 원료에 필연적으로 도핑된 승화로 제거할 수 없는 불순물 또는 기타 환경 관련 물질(환경 물질)의 함량은 법정 한도 내에 있거나 상응하는 생성물의 품질 표준(의약품 등급, 의료 등급 또는 이와 동등한 품질 표준)을 준수해야 한다.
"다음 식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는/포함한다"는 불가피한 잔류 물 및 tert-부탄올 이외에, 동결건조 제형이 식 I의 화합물, 부형제 및 상기 언급된 잔류 환경 물질을 함유하는 것으로 검출될 수 있음을 의미한다. 또한, 그것은 다른 보조제도 함유할 수 있다.
식 I의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위, 바람직하게는 1:(1-15)의 범위, 보다 바람직하게는 1:(2-12.5)의 범위, 더욱 바람직하게는 1:(5-10)의 범위이다.
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5.55mg/㎤ 이상 177.77mg/㎤ 이하, 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 55.55mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 27.77mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 16.66mg/㎤ 이하, 및 더욱 더 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 11.11mg/㎤ 이하이거나; 또는
동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 145.45mg/㎤ 이하, 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 45.45mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 22.73mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 13.64mg/㎤ 이하, 및 더욱 더 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 9.09mg/㎤ 이하이다.
여기서 언급된 상기 2가지 상황에 대해, 전자는 동결건조 후 붕괴로 인해 부피가 작아지는 상황을 지칭하고, 후자는 팽창으로 인해 부피가 커지는 상황이다.
동결건조 제형은 본질적으로 다음 식 I-1의 화합물, 부형제, 잔류 물 및 잔류 tert-부탄올로 이루어진다
(I-1),
여기서 동결건조 제형 내 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 동결건조 제형 내 화합물의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
부형제는 수크로스 또는 만니톨이고;
화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이고;
잔류 물 함량은 6질량% 이하, 바람직하게는 2질량% 이하, 보다 바람직하게는 1질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5질량% 이하이고; 그리고
잔류 tert-부탄올 함량은 1.75질량% 이하, 바람직하게는 1질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5질량% 이하이다.
동결건조 제형은 본질적으로 다음 식 I-1의 화합물, 부형제, 잔류 물, 잔류 tert-부탄올 및 pH 조절제로 이루어진다
(I-1),
여기서, 동결건조 제형 내 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 동결건조 제형 내 화합물 I-1의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
부형제는 수크로스 또는 만니톨이고;
화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이다.
잔류 물 함량은 6질량% 이하, 바람직하게는 2질량% 이하, 보다 바람직하게는 1질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5질량% 이하이고;
잔류 tert-부탄올 함량은 1.75 질량% 이하, 바람직하게는 1 질량% 이하, 보다 바람직하게는 0.5 질량% 이하이고; 그리고
pH 조절제는 중탄산나트륨이며, 이는 0.01-0.10mg/㎤의 양으로 존재한다.
동결건조 제형은 본질적으로 다음 식의 화합물과 부형제로 이루어진다:
(I-1),
여기서 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
부형제는 수크로스 또는 만니톨이고;
식 I-1의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이다.
명백히, 승화로 제거할 수 없는 다른 물질(환경 물질)이 용액의 제조 동안에 용기, 파이프, 및 도구와의 접촉이나 오염으로 인해 검출된 경우에는, 이는 그러한 보조 물질의 범주에 속하지 않는다. 유사하게, tert-부탄올, 수크로스 및 식 I의 화합물의 원료에는 승화로 제거할 수 없는 불순물이나 기타 환경 관련 물질(환경 물질)이 필연적으로 도핑되어 있다. 이들 불순물이나 환경 물질도 상기 보조 물질의 범주에 포함되지 않는다.
승화로 제거할 수 없고 용기, 파이프, 및 도구의 접촉 또는 오염으로 인해 검출되는 기타 모든 물질(환경 물질)과 tert-부탄올, 수크로스/만니톨, 및 식 I의 화합물의 원료에 필연적으로 도핑된 승화로 제거할 수 없는 불순물 또는 기타 환경 관련 물질(환경 물질)의 함량은 법정 한도 내에 있거나 상응하는 생성물의 품질 표준(의약품 등급, 의료 등급 또는 이와 동등한 품질 표준)을 준수해야 한다.
"다음 식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는/포함한다"는 불가피한 잔류 물 및 tert-부탄올 이외에, 동결건조 제형이 식 I의 화합물, 부형제 및 상기 언급된 잔류 환경 물질을 함유하는 것으로 검출될 수 있음을 의미한다. 또한, 그것은 다른 보조제도 함유할 수 있다.
"본질적으로 다음 식 I의 화합물 및 부형제로 이루어진다"는 불가피한 잔류 물 및 tert-부탄올 이외에, 동결건조 제형이 식 I의 화합물, 부형제 및 상기 언급된 잔류 환경 물질만을 함유하는 것으로 검출될 수 있음을 의미한다. 이러한 구성요소 외에 다른 물질이 없다.
본 발명은 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 상기 언급된 용액을 이용하여 동결건조 공정을 통해 제조된 동결건조 제형을 제공한다.
약학적 제형 및 이의 동결건조된 분말은 약학적 분야에서 일반적으로 사용되는 용기에 보관될 수 있으며, 이는 플라스틱 용기 또는 유리 용기 예컨대 표준 USPI 유형 붕규산 유리 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용되는 용기는 주사기 또는 바이알일 수 있다.
본 출원의 배경 기술 부분에 기술된 동물 모델 실험 및 임상 시험에 사용된 식 I의 화합물의 복용량에 따라, 매번 투여되는 화합물의 복용량은 다른 종(인간 및 기타 동물)에서, 다른 적응증에 대해, 또는 다른 환자에서 사용될 때 달라질 수 있고, 그것은 최소 수 밀리그램에서 최대 수만 밀리그램까지 다양할 수 있음을 알 수 있다. 단위 용량 패키지 또는 다중 단위 용량 패키지의 조합이 특정 투여에 대한 복용량을 충족할 수 있는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 상기의 관점에서 본 발명자들은 다양한 종 또는 다양한 적응증에 대해 단위 패키지당 동결건조 제형의 적절한 복용량에 대한 권장사항을 제시했다.
본 발명은 또한 상기 동결건조 제형을 함유하는 제형 단위 패키지를 제공한다:
동결건조 제형은 1000ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 4000-16500mg이거나; 또는
동결건조 제형은 500ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 2000-8000mg이거나; 또는
동결건조 제형은 250ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 1000-4000mg이거나; 또는
동결건조 제형은 100ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 400-2000mg이거나; 또는
동결건조 제형은 50ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 50-800mg이거나; 또는
동결건조 제형은 30ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 150-600mg이거나; 또는
동결건조 제형은 25ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 125-500mg이거나; 또는
동결건조 제형은 20ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 100-400mg이거나; 또는
동결건조 제형은 18ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 90-360mg이거나; 또는
동결건조 제형은 15ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 75-300mg이거나; 또는
동결건조 제형은 10ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 50-200mg이거나; 또는
동결건조 제형은 8ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 40-160mg이거나; 또는
동결건조 제형은 7ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 35-140mg이거나; 또는
동결건조 제형은 5ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 25-100mg이거나; 또는
동결건조 제형은 3ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 15-60mg이거나; 또는
동결건조 제형은 2ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 10-40mg이거나; 또는
동결건조 제형은 1.5ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 7.5-30mg이다.
이들 작은 용량은 인간 중에서도 청소년이나 돼지, 랫트, 및 개와 같은 비슷한 크기의 동물 또는 크기가 작고 체중이 낮은 기타 동물에게 적합하다. 징후는 제한되지 않는다.
본 발명에 의해 제공되는 동결건조 제형은 정맥내 주입으로 투여하는 것이 권장된다. 따라서, 약물 용액은 재구성되어야 한다. 일반적으로 재구성을 위해 생리식염수(0.9%) 또는 덱스트로스 주사(5%)가 선택된다. 이를 위해, 본 발명은 TH-302를 함유하는 정맥내 주사용 주사제를 제공하며, 여기서 용매는 물이고; 용질은 활성 약학적 성분 TH-302, 등삼투압 조절 시약, 만니톨 또는 수크로스, tert-부탄올 및 중탄산나트륨을 포함하고; 등삼투압 조절 시약은 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 다음 절차를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액을 제조하는 방법을 제공한다:
절차 1: 활성 약학적 성분 TH-302의 규정된 양을 칭량하고, 수성 tert-부탄올 용액 안에 첨가하고, 투명해질 때까지 교반하여 제1 용액을 얻었다;
절차 2: 만니톨 또는 수크로스의 규정된 양을 적당한 양의 물에 용해시키고, 투명해질 때까지 교반하여 제2 용액을 얻었다;
절차 3: 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하고 최종적으로 규정된 양의 tert-부탄올의 나머지를 첨가한 다음 적당한 양의 물을 소정의 부피로 첨가하고, 중탄산나트륨의 규정된 양을 더 첨가하고, 교반하면서 균일하게 혼합하고;
여기서
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액 내 활성 약학적 성분 TH-302의 함량은 5mg/ml 초과 500mg/ml 이하이고;
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율은 1-99%의 범위이거나, 용액 내 tert-부탄올의 함량은 7.85-777.15mg/ml의 범위이고;
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 20-300mg/ml의 범위이고;
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액 내 TH-302 대 수크로스 또는 만니톨의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위이고;
수성 tert-부탄올 용액 내 tert-부탄올의 부피 비율은 30-90%의 범위이고; 그리고
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형 용액 내 중탄산나트륨의 함량은 0.01-0.10mg/ml의 범위이다.
본 발명은 본 명세서에서 동결건조 제형을 제조하는 공정을 제공한다.
높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하는 방법은 다음 절차를 포함한다:
사전 동결건조: 상기 약물 용액을 동결건조 시스템에 넣고 사전 동결건조하며; 사전 동결건조 절차는 일정 기간 동안 온도를 0℃에서 유지하고 일정 기간 동안 온도를 -20℃ 내지 -55℃에서 유지하는 것을 포함한다;
1차 건조: 온도는 사전 동결건조 후 -10 내지 10℃의 범위인 온도로 상승되고 일정 기간 동안 그 온도를 유지한 후 진공을 유지함에 의해 건조가 수행된다; 및
2차 건조: 온도는 1차 건조 후 20 내지 40℃의 범위인 온도로 상승되고 일정 기간 동안 그 온도를 유지한 후 진공을 유지함에 의해 건조가 수행된다.
상기 예시에서 알 수 있듯이, 동결건조된 제형은 용액을 동결건조된 병(바이알) 안에 직접적으로 충진하고 동결건조 디바이스에서 직접적으로 동결건조하여 얻어졌다. 따라서, 하위포장의 단계는 없다. 그러므로, 단위 패키지는 정확하게 상응하는 동결건조된 병 패키지이다. 포장된 게이지는 동결건조된 바이알의 게이지와 밀접하게 관련된다.
특히, 본 출원에 인용된 숫자는 ±10%의 오차가 있을 수 있다. 즉, 해당 인용된 숫자의 10%를 가감한 인용된 숫자는 본 출원에 기재된 숫자의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다. 환언하면, 본 출원에서 예를 들어 "함량이 5mg/ml 초과 500mg/ml 이하"와 같은 문구를 언급하는 경우, 4.5mg/ml 초과 550mg/ml 이하인 실제로 측정된 함량 범위도 당연히 상기 범위에 상당하는 것으로 결정되어야 한다.
도 1은 tert-부탄올 질량 비율이 다른 tert-부탄올 수성 용액에서 TH-302의 용해도 곡선을 도시한다.
도 2는 5일에 걸쳐 11가지 부형제로 제조된 동결건조 제형의 안정성 곡선을 도시한다. 위에서 아래로 가장 오른쪽 원으로 구분되는 이들 곡선은 각각 PEG2000, P188, SBECD, 만니톨, DSPE-MPEG2000, 프럭토스, 트레할로스, PVPK12, 수크로스, 말토스 및 락토스로 제조된 동결건조 제형의 곡선이다.
도 3은 10일에 걸쳐 부형제로서 수크로스와 만니톨로 제조된 동결건조 제형의 안정성 곡선을 도시한다. 도면에서 위쪽 4개 곡선은 만니톨로 제조된 동결건조 제형의 것이고, 아래쪽 4개 곡선은 수크로스로 제조된 동결건조 제형의 것이다.
도 4는 40℃의 고온 및 25℃의 실온에서 부형제로서 100mg/ml 수크로스와 80mg/ml 만니톨로 제조된 동결건조 샘플의 안정성 곡선을 도시한다. 가로축은 일수를 나타내고, 세로축은 HPLC로 측정한 순도를 백분율로 나타낸다.
도 5는 약물 용액 샘플의 사진을 도시한다. 약물 용액 샘플은 약물 용액 샘플을 함유하는 병의 바닥에서 2℃ 환경에서 결정화되었다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
도 6은 동결건조 제형의 4개 배치의 사진을 도시한다. 사진에서 동결건조 제형의 배치 01, 02, 03, 및 04가 각각 왼쪽에서 오른쪽으로 나타나 있다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
도 7은 용액을 첨가한 후 재구성 실험에서 5% 덱스트로스 용액 40ml를 첨가한 동결건조 제형 샘플의 4개 배치와 정치를 수행한 후의 것의 비교 사진이다. 왼쪽 사진은 용액을 첨가한 샘플을 나타내고, 오른쪽 사진은 정치를 수행한 후의 샘플을 나타낸다. 각 사진의 왼쪽부터 오른쪽으로 배치 01, 02, 03, 및 04가 있다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
도 8은 용액을 첨가한 후 재구성 실험에서 5% 덱스트로스 용액 50ml를 첨가한 동결건조 제형 샘플의 4개 배치와 정치를 수행한 후의 것의 비교 사진이다. 왼쪽 사진은 용액을 첨가한 샘플을 나타내고, 오른쪽 사진은 정치를 수행한 후의 샘플을 나타낸다. 각 사진의 왼쪽부터 오른쪽으로 배치 01, 02, 03, 및 04가 있다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
도 9는 동결건조 제형의 7개 배치의 샘플 사진을 보여준다. 왼쪽부터 오른쪽으로 배치 01부터 07이 있다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
도 10은 실험실 동결건조기의 플레이트 상에 바이알의 배치의 개략도를 도시한다.
도 11은 동결건조 제형 샘플의 사진을 도시한다.
도 12는 동결건조 제형에서 "목을 감싸는" 샘플의 사진을 도시한다. 라벨은 모자이크로 덮여 있다.
이하 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명을 기술한다. 당업자는 이들 실시예가 단지 발명을 기술하기 위해 사용되었으며 어떠한 방식으로든 그 범주를 제한하지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
"환자" 및 "개체"는 상호교환적으로 사용되고 암에 대한 치료가 필요한 포유동물을 지칭한다. 일반적으로 환자는 인간이다. 일반적으로, 환자는 암 진단을 받은 인간이다. 특정 실시형태에서, "환자" 또는 "개체"는 약물 및 요법을 스크리닝, 특징화 및 평가하는데 사용되는 비인간 포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 마우스 또는 랫트를 지칭할 수 있다.
"전구약물"은 투여 또는 적용 후 대사에 의해 또는 다른 방식으로 적어도 하나의 특성과 관련하여 생물학적으로 활성이거나 더 활성인 화합물(또는 약물)로 전환되는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 그것이 약물에 비해 덜 활성이거나 불활성을 갖는 방식으로 화학적으로 변형되지만, 화학적 변형은 전구약물이 투여된 후 대사 또는 기타 생물학적 과정에 의해 전구약물로부터 상응하는 약물이 생성되도록 하는 것이다. 전구약물은 활성 약물에 비하여 변경된 대사 안정성 또는 이송 특징, 더 적은 부작용 또는 더 낮은 독성, 또는 개선된 향미를 가질 수 있다. 전구약물은 상응하는 약물 이외의 반응물을 사용하여 합성될 수 있다.
"치료" 또는 "환자의 치료"는 본 발명과 연관된 약물의 치료적으로 유효한 양을 환자에게 투여, 사용 또는 적용하는 것을 의미한다.
환자에게 약물을 "투여", "적용" 또는 "사용"하는 것은 의료 전문가에 의해 환자에게 투여되거나 적용될 수 있거나 자가 투여 또는 적용될 수 있는 직접적인 투여 또는 적용; 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접적인 투여 또는 적용을 지칭한다. 예를 들어, 의사가 환자에게 약물을 자가 투여하거나 적용하도록 지시하거나 환자에게 약물에 대한 처방전을 제공하는 것은 환자에게 약물을 투여하거나 적용하는 것이다.
약물의 "치료적으로 유효한 양"은 암이 있는 환자에게 투여 또는 적용 시 의도된 치료적 효과, 예를 들어 환자에서 암의 하나 이상의 증상의 경감, 호전, 완화 또는 제거를 갖는 약물의 양을 지칭한다. 치료적 효과는 반드시 1회 용량의 투여로 발생하는 것은 아니며, 일련의 용량의 투여한 후에만 발생할 수도 있다. 따라서, 치료적으로 유효한 양의 약물이 1회 이상 투여되거나 적용될 수 있다.
상태 또는 환자의 "치료"는 유익하거나 원하는 결과(임상 결과 포함)를 얻기 위해 단계를 취하는 것을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는 암의 하나 이상의 증상의 경감 또는 개선; 질환의 중증도 감소; 질환 진행의 지연 또는 둔화; 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화; 또는 기타 유익한 결과가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에 암의 치료는 부분 반응 또는 안정한 질환을 초래할 수 있다.
"종양 세포"는 임의의 적절한 종, 예를 들어 뮤어라인, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유동물의 종양 세포를 지칭한다.
본 발명의 실시형태의 상기 설명은 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 본 발명에 따라 다양한 변형 및 변경을 할 수 있으며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 임의의 변형 및 변경은 본 발명에 첨부된 청구범위의 범주 내에 속한다.
일반 정보에 대한 설명
달리 명시하지 않는 한, 다음의 각 실험에 대하여 측정 또는 검사 방법, 기기 및 기타 정보는 다음과 같이 열거된다:
수분 함량은 Mettler V10S Karl Fischer 수분 측정기를 사용하여 Karl Fischer KF 방법에 의해 측정되었다.
잔류 용매 tert-부탄올의 함량은 가스 크로마토그래피(GC)를 사용하여 측정되었다. 사용된 기기는 7696A 자동 헤드스페이스 샘플러와 FID 검출기가 장착된 Agilent 8860 가스 크로마토그래프였다. 크로마토그래피 컬럼은 DB-624가 팩킹된 모세관 컬럼이었다. GC 테스트 매개변수는 다음과 같다: N2의 운반 가스; 150℃의 주입구 온도; 200℃의 검출기 온도; 20:1의 분할 비율; 시작 온도가 60℃이고 5분 동안 온도를 유지한 후 30℃/분의 속도로 240℃까지 온도를 상승시킨 다음 60℃에서 5분 동안 실행하는 온도 상승 프로그램; 및 85℃에서 20분 동안 헤드스페이스 밸런싱;
TH-302의 함량 및 농도는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정되었다. 사용된 기기는 Thermo Vanquish 고성능 액체 크로마토그래피였다. 크로마토그래피 컬럼은 YMC 팩 AQ C18 4.6mm×250mm, 5μm였다. 검출 방법에 대해서는 Threshold Pharmaceuticals Inc. 소유의 특허 WO2008083101A1에 기술된 HPLC 방법을 참조한다(자세한 내용은 실시예 2. TH302의 에탄올 제형 참조).
달리 특정하지 않은 경우 표에 포함된 "/" 기호는 검출되지 않음을 의미한다.
1. TH-302의 용해도 실험
용해도는 포화 용액법에 의한 실험에서 측정된다; 즉, 불용성 물질 또는 탁도가 나타날 때까지 고체 TH-302를 용매 안으로 직접적으로 사입하였다. 일정 기간 동안 정화 후 용액을 직접적으로 여과했다. TH-302의 농도의 측정을 위해 정화된 여액을 직접적으로 취했다. 얻어진 농도는 정확히 이 용매 시스템에서 TH-302의 용해도이다. 구체적인 용해도 데이터는 표 1, 2, 및 3을 참조한다.
TH-302의 농도(mg/ml)를 측정하는 방법에 대해서는 Threshold Pharmaceuticals Inc. 소유의 특허 WO2008083101A1에 기술된 HPLC 방법을 참조하고(자세한 내용은 실시예 2. TH302의 에탄올 제형 참조); 정량화에는 외부 표준 방법을 사용했다.
농도가 너무 높으면 상응하는 투명한 용액을 HPLC가 정량적으로 정확하게 측정할 수 있을 정도로 초기에 희석해야 한다.
표 3에 나타낸 데이터에서 tert-부탄올의 질량비를 X축으로 하고, tert-부탄올-물 혼합된 용매에서 TH-302의 용해도를 Y축으로 했을 때, 도 1에 도시된 관계 곡선이 얻어졌다: 활성 약학적 약물은 수성 용액에서 낮은 용해도를 가지고; tert-부탄올 수성 용액 내 tert-부탄올의 농도가 증가함에 따라, 이 활성 약학적 성분의 용해도는 계속 증가했으며; 활성 약학적 약물의 가장 높은 용해도는 70% tert-부탄올 수성 용액(V/V)에서 도달되었고, 그 다음 tert-부탄올 수성 용액 내 tert-부탄올의 농도가 증가할수록 용해도는 감소하였다.
2. 동결건조 제형에 사용하기에 적합한 유형의 부형제(동결보호제)의 선택을 위한 실험
TH-302 약물을 동결건조하기 위한 부형제로 일반적으로 사용되는 당류, 폴리올, 비이온성 중합체 계면활성제 등을 사용하는 것에 대한 타당성을 탐구하기 위해, 다음 부형제를 동결건조 실험을 위해 선택하여 그 안정성을 조사하였다.
수크로스, 락토스, 말토스, 프럭토스, 및 트레할로스가 당류로 선택되었다.
만니톨, 글리세롤 및 소르비톨이 폴리올로 선택되었다.
PVPK12(분자량 5500을 갖는 폴리비닐피롤리돈), PEG2000(폴리에틸렌 글리콜 2000), P188(폴록사머, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 에테르 블록 공중합체, 브랜드 번호: 188)이 비이온성 중합체 계면활성제로 선택되었다.
기타: SBECD(설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린) 및 DSPE-MPEG2000(포스파티딜에탄올아민 페골).
동결건조용 약물 용액은 하기 표 4에 따라 제형화되었다.
표 4: 다양한 부형제를 사용하여 제조된 동결건조용 약물 용액의 제조 프로토콜
API: TH-302; TBA: tert-부탄올; 물: 물.
※ PEG2000 및 P188 보호제를 갖는 실험군에서 사용된 용매는 40% TBA/물이다.
TH-302 활성 약학적 성분 및 동결보호제를 상기 언급된 제형에 따라 칭량하고, 규정된 양의 tert-부탄올 용액과 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 균질하게 혼합한 다음 하위포장하고(각 바이알에는 약물 용액 1ml가 사입된, 5ml 바이알 안에, 각 제형에 대해 8개 바이알), 소형 고속 동결건조기에서 급속으로 동결건조하고: 하위포장된 제형을 초저온 냉장고 내 -80℃에서 약 2.5시간 동안 사전 동결건조한 다음 동결건조기에서 약 10-90시간(-30℃, 절대 기압: 0.1mbar) 동안 두어 동결건조 제형을 얻었다.
실험 결과
동결건조된 분말 상태: 용매로 물을 갖는 것을 제외한 모든 용매군에서 백색의 동결건조된 분말 케이크가 성공적으로 얻어졌다. 그러나, 동결건조기를 0℃까지 가열하면 글리세롤 군에서 유성 물질이 나타났다.
재구성 상태: 소르비톨 군을 제외한 모든 군은 재구성이 성공적이었다(그 중 일부에 대해서는 흔들어 용해됨).
나머지 수크로스, 만니톨, 락토스, 말토스, 프럭토스, PVPK12, 트레할로스, DSPE-MPEG2000, SBECD, PEG2000 및 P188 군에 대해 고온 가속화된 안정성 실험을 실시하였다.
동결건조 제형을 동결건조기에서 제거한 후, 활성 약학적 성분의 HPLC에 의한 순도, 수분 함량 및 잔류 용매의 함량을 테스트하기 위해 바이알 중 하나를 0℃에서 꺼냈다. 바이알을 그 다음 40℃에서의 항온조에 넣었다. HPLC에 의한 순도는 각각 3일차 및 5일차에 테스트되었다. 그 결과는 하기 표 5에 나타나 있다.
표 5: 40℃의 고온에서 다양한 부형제로 동결건조 제형의 가속화된 안정성에 대한 실험 데이터
ND: 검출되지 않음
도 2의 곡선은 일수를 X축으로 하고, HPLC에 의한 순도를 Y축으로 하여 표 5에서의 데이터를 사용함에 의해 얻어졌다.
실험 결론
일반적으로 말하면, 주사용 동결보호제의 선택에는 다음 요소를 고려해야 한다: 우수한 안정성; 일반적으로 사용될 수 있고; 약물 효능, DMPK 및 독성학에는 영향을 미치지 않을 것이다. 도 2에서의 곡선을 분석하면, PEG2000이 비전통적으로 사용되고; P188/SBECD/DSPE-MPEG2000은 효능, DMPK 및 독성 효과에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알 수 있다. 일반적으로 말하면, 만니톨은 이상적인 부형제이고, 수크로스도 개발 가능성이 있다(양 및 동결건조 조건을 최적화함에 의해 안정성을 향상시키고 tert-부탄올 잔류량을 감소시킬 가능성이 높다).
만니톨과 수크로스의 안정성을 추가로 평가하기 위해, 만니톨과 수크로스 샘플을 10일 동안 보관한 후 HPLC에 의한 순도를 테스트하고 결과를 도 3에 도시된 바와 같이 곡선으로 플롯팅했다.
도 3의 곡선을 분석하면, 표 4에 나타낸 예비 제형 조건 하에서 만니톨로 제형의 안정성이 수크로스로의 것보다 우수함을 알 수 있다.
3. 동결건조된 분말 및 재구성된 용액의 안정성에 대한 다양한 동결보호제(100mg/ml 수크로스 또는 80mg/ml 만니톨)의 효과를 조사하기 위한 실험
그 경험 및 유사한 동결건조 제형 약물의 사용에 기반하여, 발명자들은 먼저 TH-302의 제조된 동결건조 제형의 안정성 및 재구성된 용액의 안정성을 조사하기 위해 부형제로서 100mg/ml 수크로스 및 80mg/ml 만니톨을 사용하여 결정하였다.
3.1 실온 및 고온에서 가속화된 동결건조 제형의 보관 안정성에 대한 실험
동결건조용 약물 용액은 하기 표 6에 따라 제형화하였다. 각 군별로 40개의 바이알, 1ml/바이알을 제조했고; 각 제형별로 총 40ml 약물 용액을 제조하였다.
표 6: 부형제로서 100mg/ml 수크로스와 80mg/ml 만니톨을 사용하여 제조된 동결건조용 약물 용액의 제조 프로토콜
약물 용액을 제조하는 공정:
1. 규정된 양의 동결보호제를 먼저 규정된 양의 물에 완전히 용해될 때까지 용해시켰다.
2. 수성 동결보호제 용액 안으로 규정된 양의 tert-부탄올을 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 그런 다음 규정된 양의 API를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반했다.
3. 수크로스로 제형화된 약물 용액의 pH는 4.24로 측정되었으며, NaHCO3 10 μL를 주사하여 6.43으로 조정하였다. 추가 10μL의 주사를 첨가하여 pH를 7.13으로 조정했다.
만니톨로 제형화된 약물 용액의 pH는 4.62로 측정되었으며, NaHCO3 12μL를 주사하여 7.31로 조정하였다.
생성된 용액을 PVDF로 여과하고 1ml/바이알로 하위포장했다.
앞서 언급한 "빠른 동결건조"와 유사한 작업을 사용하고 관련 매개변수를 조정하여 동결건조 제형을 얻었다.
동결건조 후, 바이알을 진공 하에서 마개를 막고 크림프-캡핑하였다. 동결건조 제형을 얻었다. 동결건조 제형 내의 잔류 용매 및 수분을 측정하였다.
동결건조 제형 샘플을 25℃ 또는 40℃에서의 항온조에 넣고 상응하는 날짜에 HPLC에 의한 순도를 측정하였다. 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
표 7: 40℃의 고온 및 25℃의 실온에서 부형제로서 100mg/ml 수크로스 및 80mg/ml 만니톨로 제조된 동결건조 샘플의 안정성 실험 데이터
NA: 분석되지 않음
100mg/ml 수크로스와 80mg/ml 만니톨에 대한 안정성 곡선은 표 7에서의 HPLC에 의한 순도를 Y축으로, 시간을 X축으로 사용하여 플롯팅되었고 도 4에 도시되었다.
표 7 및 도 4에 나타낸 데이터를 분석하고 비교함으로써, 25℃ 또는 40℃에서 부형제로서 만니톨로 약물 용액을 사용하여 제형화된 동결건조 제형 샘플의 안정성이 수크로스로 제형화된 샘플의 것보다 우수하다는 결론을 내릴 수 있다.
3.2 동결건조 제형의 재구성 안정성 및 조합 실험
동결건조된 분말의 1 바이알을 취해 D5W(물 내 덱스트로스 5질량%)에 용해시켜 1mL당 약 5mg의 API를 함유하는 용액을 얻었다. 그 다음, 얻어진 용액을 실온에서 방치하였다. 용액의 색상과 투명도는 각각 0, 6, 24시간에 결정되었다. 결과는 모든 경우에서 무색 투명하고, 깨끗한 용액이 관찰되는 것으로 나타났다.
용액을 1mL당 약 1mg의 API를 함유하는 용액으로 각각 0, 6, 24시간에서 물 내 30% 아세토니트릴로 희석하였으며, 이를 HPLC에 의한 순도를 측정했다. 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
표 8: 실온 25℃에서 부형제로서 100mg/ml 수크로스와 80mg/ml 만니톨로 제조된 동결건조 샘플의 안정성 실험 데이터
동결건조된 분말의 1 바이알을 취하여 D5W로 용해시켜 1mL당 약 5mg의 API를 함유하는 용액을 얻었다. 얻어진 용액의 pH 값과 삼투압을 측정하였다. 결과를 하기 표 9에 나타내었다. 측정 중에 5% 덱스트로스 주입의 pH 값과 삼투압도 측정하였다.
표 9: 실온 25℃에서 D5W로 재구성한 후 각각 부형제로서 100mg/ml 수크로스와 80mg/ml 만니톨로 제조된 동결건조된 샘플의 pH 값 및 삼투압 데이터
비교 후, 재구성된 동결건조 제형의 안정성 및 조합의 관점에서 수크로스 100mg/ml로의 제형과 만니톨 80mg/ml로의 제형의 결과 사이에는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 이들 둘 모두는 요구사항을 충족할 수 있다.
실온에서 그리고 고온 가속화 하에서 동결건조 제형의 저장 안정성 실험과 재구성된 동결건조 제형의 안정성 및 조합 실험을 종합적으로 고려하면, 기존의 급속 동결건조 공정 조건 하에서 부형제로 만니톨을 함유한 약물 용액을 사용하여 제조된 동결건조 제형 샘플은 수크로스로 제형화한 것보다 25℃와 40℃에서 더 나은 안정성을 갖는 반면, 5% 덱스트로스 주사로 재구성된 것의 안정성과 조합은 약간만 달랐다는 것을 알 수 있다.
4. 샘플 재구성에 대한 중간체 약물 용액의 pH 및 API 농도의 영향을 조사하기 위한 실험
동결건조용 약물 용액은 하기 표 10에 따라 제형화하였다.
표 10: 샘플 재구성에 대한 API 농도 및 pH의 영향을 조사하기 위한 동결건조된 약물 용액에 대한 제조 프로토콜
tert-부탄올의 밀도는 ρ=0.785g/ml이다. 따라서, 약물 용액 200ml 내 tert-부탄올의 40% 부피 비율은 80ml의 tert-부탄올 부피 및 62.80g의 tert-부탄올 질량에 상응한다.
약물 용액을 제조하는 공정:
1. 동결보호제의 규정된 양을 먼저 규정된 양의 약 80%인 양의 물에 완전히 용해될 때까지 교반하면서 용해시켰다.
2. tert-부탄올과 남은 물에 규정된 양의 API를 첨가하고 교반하면서 용해시켰다.
3. 상기 두 단계에서 얻은 용액을 균일하게 혼합하였다.
4. 혼합된 용액을 여과하였다. 01 및 02 배치에 대한 용액의 pH 값은 조정되지 않은 반면, 03 및 04 배치에 대한 용액의 pH 값은 7.0으로 조정되었다.
5. 충진: 배치 01의 경우 14mL로 충진; 배치 02의 경우 10.5mL로 충진; 배치 03의 경우 14mL로 충진; 및 배치 04의 경우 10.5mL로 충진. 충진 바이알의 게이지는 50mL이다.
각각의 배치 01, 02, 03 및 04로부터 1 바이알을 의료 등급 냉장고(2-8℃)에 넣고 결정화 현상을 관찰했다: 그것들 모두는 아래 도 5에 도시된 바와 같이 다양한 결정화 정도를 나타내는 것으로 나타났다. 배치 01의 결정화 상등액과 결정의 재구성된 용액(5% 덱스트로스 용액으로 재구성)을 취하고 이의 API 함량을 측정했다. 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
표 11: 중간체 약물 용액을 2-8℃에서 01 배치에 배치한 후 재구성된 용액과 상등액의 HPLC에 의한 함량 및 순도
상기 언급된 충진된 제형을 진공 동결건조기에서 동결건조시켰다. 여러 번에 걸쳐 최적화된 동결건조 조건을 사용하였고, 하기 표 12에 나타내었다. 동결건조 후, 바이알을 진공 하에서 마개를 막은 다음 크림프-캡핑하였다. 도 6에 도시된 바와 같은 동결건조 제형을 얻었다.
표 12: 다중 최적화 후 동결건조 조건
상기 동결건조 제형을 각각 40ml 및 50ml의 5% 덱스트로스 용액으로 재구성하였다. 결과는 하기 표 13에 나타내었다.
표 13: 각각 40ml 및 50ml의 5% 덱스트로스 용액으로 재구성 후 제형에 대해 육안으로 관찰된 현상
40ml의 5% 덱스트로스 용액으로 재구성된 제형의 사진이 도 7에 나타나 있으며, 여기서 배치 3(API 농도는 15mg/ml, pH는 7.13으로 조정됨)의 경우 바이알 벽에 접착이 없었고 바이알 바닥에 몇 개의 불용성 입자가 있었다. 일정 기간 방치한 후 용액이 투명해졌으며, 이는 지나치게 높은 농도의 API가 동결건조 제형의 후속 재구성에 해로울 수 있음을 나타낸다.
50ml의 5% 덱스트로스 용액으로 재구성된 제형의 사진이 도 8에 나타나 있으며, 여기서 배치 3(API 농도는 15mg/ml, pH는 7.03으로 조정됨)의 경우 바이알 벽에 접착이 없었고 바이알 바닥에 불용성 입자가 없었고 용액이 투명하여 재구성을 위한 용액의 부피가 증가하면 재구성된 동결건조 제형이 개선될 수 있음을 나타낸다.
실험 결론
실험 결과를 비교함에 의해, 본 발명자들은 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서 API(TH-302)의 용해도는 최대 160mg/ml 이상일 수 있으나, API의 농도는 다음과 같은 이유로 적합한 범위 이내이어야 한다는 것을 발견하였다:
첫째, API의 농도가 지나치게 높으면 동결건조 공정의 냉각 과정 동안에 약물 용액에 대한 결정화 및 층화가 야기되어 동결건조 공정에 영향을 미칠 수 있고;
둘째, 약물의 농도가 지나치게 높으면 재구성에 영향을 주어 재구성의 실패를 초래할 수 있다.
따라서, API 농도의 적합한 범위가 있다. 광범위한 실험 후에, 발명자들은 5-160mg/ml의 범위가 바람직하게 적합하거나, 추가로 8-50mg/ml의 API 농도가 안정한 약물 용액 및 후속적으로 동결건조 제형의 우수한 품질을 초래할 수 있음을 발견했다.
5. 동결건조된 분말의 잔류 용매에 대한 API 농도, 동결보호제 농도, 및 tert-부탄올 농도의 영향을 조사하기 위한 실험
동결건조된 분말의 잔류 용매에 대한 API 농도, 동결보호제 농도, 및 tert-부탄올 농도의 영향을 조사하였고, 블랭크 동결건조된 분말을 제형화하여 대조군으로 사용하였다.
동결건조용 약물 용액은 하기 표 14에 따라 제조하였다. 각 배치에 대해 10개 바이알, 1mL/바이알, 총 10mL.
표 14: 동결건조된 분말의 잔류 용매에 대한 API 농도, 동결보호제 농도 및 tert-부탄올 농도의 영향을 조사하기 위한 동결건조된 약물 용액의 제조
약물 용액을 제조하는 공정:
1. 규정된 양의 동결보호제를 먼저 규정된 양의 물에 완전히 용해될 때까지 용해시켰다.
2. 배치 01, 02, 03 및 04의 경우, 규정된 양의 tert-부탄올을 수성 동결보호제 용액에 첨가하고 균질하게 혼합했다. 그런 다음 규정된 양의 API를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반했다.
배치 05의 경우 tert-부탄올을 첨가하지 않았다. 규정된 양의 API를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
배치 06 및 07의 경우, 규정된 양의 tert-부탄올을 수성 동결보호제 용액에 첨가하고 균질하게 혼합했다. 이들에는 API가 추가되지 않았고 블랭크 대조군으로 사용되었다.
3. 본 실험에서는 pH 조정은 하지 않았고, 용액은 1ml/바이알 안에 하위포장하였다.
상기 언급된 하위포장된 제형을 냉장고에서 -70℃에서 3시간 동안 사전 동결건조시킨 다음 동결건조기에서 62시간 동안 건조시켰다. 동결건조 후, 바이알을 진공 하에서 마개를 막고 그 다음 크림프-캡핑하였다. 도 9에 도시된 바와 같은 동결건조 제형을 얻었다.
재구성을 위해 제형에 D5W를 주입했다. 배치 01부터 07까지의 모든 배치에 대해 재구성이 용이했고 용액이 투명했다.
동결건조 제형 샘플을 40℃ 항온조에 넣고 상응하는 날짜에 HPLC에 의한 순도를 측정하였다. 결과를 하기 표 15에 나타내었다.
표 15: 40℃의 고온에서 5개 배치에 대한 동결건조 샘플의 HPLC에 의한 순도 데이터(%)
0일차 샘플의 tert-부탄올(2 바이알) 및 수분(1 바이알) 함량도 측정했다. 결과를 하기 표 16 및 17에 나타내었다.
표 16: 0일차에 결정된 7개 배치 동결건조 샘플의 잔류 tert-부탄올 함량 데이터
참고: 배치 05의 경우, TBA가 추가되지 않았다. "01 중간" 및 "01 하부"는 동결건조기 내 서로 다른 플레이트(중간층 및 하부층)에 배치된 동일한 배치로부터의 약물 용액을 동결건조하여 얻은 동결건조 제형 샘플을 나타낸다.
표 17: 0일차에 결정된 7개 배치 동결건조 샘플의 잔류 물 함량 데이터
실험 결론
소형 동결건조기에 의해 제조된 샘플에서, 각 바이알에서의 샘플 내 TBA 잔류량은 다양한 수준이었고, 수크로스로 제형화된 것의 잔류 TBA 함량은 만니톨로 제형화된 것보다 높았다.
40℃의 조건 하에서 수크로스로 제형화된 것들에서 관련된 물질의 양이 크게 증가한 반면, 만니톨로 제형화된 것들에서 관련된 물질의 양은 약간 증가하였다.
API 농도는 동결건조 제형 내 잔류 용매 함량과 큰 관계가 없다. 마찬가지로, 동결보호제 농도는 동결건조 제형에서의 잔류 용매 함량과 큰 관계가 없다.
API 농도, 동결보호제 농도 및 tert-부탄올 농도는 모두 동결건조 제형에서의 잔류 용매 함량에 영향을 미친다: 이에 비해 만니톨을 동결부형제(동결보호제)로 사용하여 얻은 동결건조 제형은 잔류 수준이 낮고, 고온에서 가속화된 안정성 실험에서 만니톨로 제형화된 제형은 수크로스로 제형화된 것보다 더 나은 안정성을 갖는다.
6. 다양한 API 농도와 만니톨 농도, 다양한 tert-부탄올의 비율, 다양한 충진된 부피가 샘플 재구성에 미치는 영향을 조사하기 위한 실험
6.1 샘플 재구성에 대한 다양한 pH 값 및 제형의 충진된 양(40% tert-부탄올 + 60mg/ml 만니톨 + 10mg/ml API)의 효과 조사
600ml 약물 용액을 표 18에 따라 제조하였다.
표 18: 샘플 재구성에 대한 다양한 pH 값 및 제형의 충진된 양(40% tert-부탄올 + 60mg/ml 만니톨 + 10mg/ml API)의 효과의 조사를 위한 동결건조 약물 용액의 제조
tert-부탄올의 밀도는 ρ=0.785g/ml이다; 따라서 240ml의 부피는 188.4g에 상응한다.
약물 용액을 제조하는 공정:
1. 규정된 양의 tert-부탄올을 교반하면서 수성 동결보호제 용액에 첨가하고 균질하게 혼합하였다. 그런 다음 규정된 양의 API를 첨가하고 교반하면서 용해시켰다.
2. 멸균 필터컵을 사용하여 여과한다. 배치 01: 300ml, pH 조정 없음; 배치 02: pH 4.58로, 이는 7.07로 조정됨; 동시에 각 배치에 대해 6ml의 용액을 취하여 냉장고(2~8℃)에 보관하여 결정화 현상을 관찰하였다.
3. 충진:
200mg/바이알: 배치 01의 경우 21ml를 채워 6 바이알을 생성하고; 배치 02의 경우 21mL를 채워 6 바이알을 생성했다.
150mg/바이알: 배치 01의 경우 16mL를 채워 6 바이알을 생성하고; 배치 02의 경우 16mL를 채워 6 바이알을 생성했다.
100mg/바이알: 배치 01의 경우 10.5mL를 채워 6 바이알을 생성하고; 배치 02의 경우 10.5mL를 채워 6 바이알을 생성했다.
6.2 샘플 재구성에 대한 다양한 pH 값 및 제형의 충진된 양(30% tert-부탄올 + 70mg/ml 만니톨 + 12.5mg/ml API)의 효과의 조사
600ml의 약물 용액을 표 19에 따라 제조하였다.
표 19: 샘플 재구성에 대한 다양한 pH 값 및 제형의 충진된 양(30% tert-부탄올 + 70mg/ml 만니톨 + 12.5mg/ml API)의 효과를 조사하기 위한 동결건조 약물 용액의 제조
tert-부탄올의 밀도는 ρ=0.785g/ml이고, 180ml에서 상응하는 tert-부탄올의 질량은 141.3g이다.
약물 용액을 제조하는 공정:
1. 규정된 양의 동결보호제를 먼저 약 규정된 양의 물에서 완전히 용해될 때까지 500rpm으로 교반하면서 용해시켰다.
2. 규정된 양의 tert-부탄올을 수성 동결보호제 용액에 첨가하고 균일하게 혼합하였다. 그런 다음, 규정된 양의 API를 첨가하고 교반하면서 용해시켰다.
3. 멸균 필터컵을 사용하여 여과한다. 배치 03: 300ml, pH 조정 없음; 배치 04: pH 4.61로, 이는 7.01로 조정됨; 동시에 각 배치에 대해 6ml의 용액을 취하여 냉장고(2~8℃)에 보관하여 결정화 현상을 관찰하였다.
4. 충진:
200mg/바이알: 배치 03의 경우 17mL를 채워 8 바이알을 생성하고; 배치 04의 경우 17mL를 채워 8 바이알을 생성했다.
150mg/바이알: 배치 03의 경우 13mL를 채워 7 바이알을 생성하고; 배치 04의 경우 13mL를 채워 7 바이알을 생성했다.
100mg/바이알: 배치 03의 경우 8.5mL를 채워 8 바이알을 생성하고; 배치 04의 경우 8.5mL를 채워 8 바이알을 생성했다.
6.3 사전 동결건조 및 동결건조
상기 언급된 하위포장된 제형을 진공 동결건조기에서 동결건조시켰다. 표 12에 열거된 매개변수를 사용하여 동결건조를 수행하였다. 동결건조 후, 바이알을 진공 하에 마개를 막은 다음 크림프-캡핑하였다. 동결건조 제형을 얻었다.
6.4 실험 결과
(1) 중간체 약물 용액에서의 결정화 현상
배치 01과 02로부터 용액 6ml를 취하여 일정 기간(2시간) 동안 냉장고(2-8℃)에 보관했다. 그 다음, 용액은 투명했고 결정화가 관찰되지 않았다.
배치 03과 04로부터 용액 6ml를 취하여 일정 기간(2시간) 동안 냉장고(2-8℃)에 보관했다. 그 다음, 결정화가 관찰되었다.
(2) 샘플 재구성
동결건조 제형은 모두 백색 케이크형 고체였다.
샘플을 재구성하는데 사용된 용매 및 재구성 후 현상을 하기 표 20에 나타내었다.
표 20: 샘플 재구성에 대한 다양한 API 농도 및 만니톨 농도, 다양한 tert-부탄올의 비율 및 다양한 충진된 부피의 효과를 보여주는 실험 결과
상압이란 바이알의 알루미늄 캡과 고무마개를 개봉한 후, 외부 환경과 연통되어질 때 재구성용 동결건조 제형을 함유하는 바이알 내에 정제수를 주입하는 조건을 의미하고; 표시되지 않는 상압은 동결건조 제형을 함유하는 바이알 내에 정제수를 재구성용 주사기를 통해 직접적으로 주사하는 조건(이 경우 바이알 내부의 공기압이 외부 대기압보다 낮음)을 의미한다.
배치 04로부터의 샘플(8.5ml, 13ml, 및 17ml)은 40℃에서 10일 동안 보관한 후 취한 다음 재구성했다. 결과를 하기 표 21에 나타내었다.
표 21: 40℃에서 10일 동안 보관한 후 배치 04로부터의 충진된 양이 다른 샘플의 재구성 결과
실험의 간략한 요약: 배치 04(8.5ml, 13ml 및 17ml)로부터의 샘플을 40℃에서 10일 동안 보관해도 재구성에 영향을 미치지 않는다. 샘플에 대한 재구성 후 현상은 0일차 샘플에 대한 것과 큰 차이가 없다.
실험 결론:
일반적으로 말하면, 고정된 부피를 갖는 용기에 대해서는 일정 범위 내에서 더 작은 부피로 충진된 약물 용액으로부터 얻은 동결건조 제형을 재구성하기가 더 용이할 것이다.
약물 용액의 pH 값을 조정해야 하는지 여부에 대해서는, 상대적으로 pH 값을 약 7로 조정하여 얻은 동결건조 제형이 재구성 성능이 더 좋다.
구체적인 비교에 의해, 더 낮은 API 농도 및 더 낮은 만니톨 함량으로 얻은 동결건조 제형이 재구성하기 더 쉽다는 것을 알 수 있다. 이는 동결건조 제형의 약물 부하를 증가시키기 위해 단순히 API 농도와 만니톨 투여량을 증가시키는 것은 재구성이 어려울 것임을 시사한다. 재구성이 용이한 더 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 약물 용액을 얻기 위해서 적합한 API 농도와 만니톨 함량을 선택해야 한다.
7. 샘플 안정성에 대한 pH의 영향을 조사하기 위한 실험
샘플 안정성에 대한 pH의 영향을 조사했다.
하기 표 22에 나타난 방식에 따라 약물 용액을 제조하였다. 총 용량 6500ml를 제조했다. 각 바이알에 25mL를 채워 총 260개의 바이알을 채웠다.
표 22: 샘플 안정성에 대한 pH의 영향을 조사하기 위한 약물 용액의 제조
tert-부탄올의 밀도는 ρ=0.785g/ml이고, 1950ml 내 tert-부탄올의 질량은 1530.75g이다. API의 순도는 99.26%이다.
동결건조 제형의 제조
1.용액의 제조
① 70% tert-부탄올 수성 용액의 제조: tert-부탄올 350.81g과 물 150.42g을 칭량하여 용액을 얻었다.
② 사전 용해: API의 규정된 양을 칭량한다; API를 70% tert-부탄올 수성 용액에 교반 조건 하에 첨가하고 교반하면서 용해시켰다. 생성된 용액을 용액 A로 기록하였다.
③ 교반 조건 하에서, 규정된 양의 만니톨을 먼저 남은 물의 70%에 용해시켰다. 생성된 용액을 투명해질 때까지 교반하고 용액 B로 기록하였다.
④ 용액 A와 B를 혼합하고 균일하게 교반하였다. 그 다음 혼합된 용액에, 헹구는 데 사용되어진 후 남은 물과 남은 tert-부탄올을 첨가하였다; 얻은 중간체 약물 용액의 pH는 5.63이었다.
⑤ 약물 용액을 3등분하였다.
약물 용액-01: pH가 조정되지 않았고; pH는 실온에서 24시간 보관 후 4.77로 측정되었다.
약물 용액-02: 중탄산나트륨을 200μl 첨가하고 pH는 6.60(pH 6.0 내지 6.5)으로 측정되었다. pH는 실온에서 24시간 동안 보관한 후 5.20으로 측정되었다.
약물 용액-03: 중탄산나트륨을 1000μl 첨가한 후 pH는 7.20(7.0에서 pH)으로 측정되었다. pH는 실온에서 24시간 동안 보관한 후 6.90으로 측정되었다. 0시간에서 중간체 약물 용액과 실온에서 24시간 보관 후의 약물 용액을 각각 취하여 그 함량과 관련된 물질을 측정하였다.
2. 여과
용액을 250ml 멸균 필터 컵을 사용하여 여과했다.
3. 충진
약물 용액 - 01 배치의 경우, 24.5g을 채워 78 바이알을 생성하고 배치 01로 기록했다.
약물 용액 - 02 배치의 경우, 24.5g을 채워 78 바이알을 생성하고 배치 02로 기록했다.
약물 용액 - 03 배치의 경우, 24.5g을 채워 78 바이알을 생성하고 배치 03으로 기록했다.
4. 반마개
포장 후, 바이알을 반마개로 막고 동결건조를 위해 동결건조기에 넣었다.
5. 사전 동결건조 및 동결건조
상기 언급된 하위포장된 제형을 진공 동결건조기에서 동결건조시켰다. 이 동결건조기 모델에서 바이알의 배열 순서는 도 10에 나타나 있다. 표 12에 나열된 동결건조 매개변수로 동결건조를 수행했다. 동결건조 후, 바이알을 진공 하에서 마개를 막고 크림프-캡핑하였다. 동결건조 제형을 얻었다. 방출 전 플레이트 온도: 5.0℃; 바이알을 높은 진공 하에서 수동으로 마개를 막았다.
실험 결과
약물 용액의 시험 결과를 표 23에 나타내었다.
표 23: pH 조정 후 다양한 기간 동안 저장된 다양한 배치에서 약물 용액의 pH 값 데이터
동결건조 제형 샘플의 상태: 백색 케이크형 고체; 구체적인 샘플은 도 11에 나타나 있다. 도 12에 나타난 바와 같이 동결건조기 중앙에서 백 박스로부터 샘플 병의 병목 부분이 분말로 둘러싸여 있다. 이는 포장 중 부적절한 작동으로 인해 발생할 수 있다.
(3) 재구성된 샘플의 측정
다양한 배치와 위치로부터 동결건조 제형을 각각 취하고 재구성했다. 결과를 하기 표 24에 나타내었다.
표 24: 다양한 배치로부터의 다양한 pH 값에서 약물 용액으로 동결건조 후 플레이트의 다양한 위치에서 동결건조 제형의 재구성 측정 데이터
주: 배치 02(블랭크 분말)의 재구성된 용액은 물처럼 투명했고; 배치 01, 배치 02 및 배치 03의 재구성된 용액은 물보다 약간 더 탁했다.
일반적으로 사용되는 정맥내 주사 용액 - 생리 식염수를 이용한 재구성 효과를 추가로 조사하기 위해, 정제수를 사용하여 API 농도 약 5mg/ml로 재구성한 후 제형을 생리 식염수를 사용하여 0.5mg/ml로 추가 희석하였다(5ml를 취하여 50ml 염화나트륨 주사액에 첨가하였다, 0.5mg/ml): 투명한 용액을 얻은 다음 pH 값과 삼투압 데이터를 측정하였다. 결과를 하기 표 25에 나타내었다.
표 25: 다양한 pH 값을 갖는 약물 용액으로 동결건조한 후 다양한 배치에서 플레이트 상의 다양한 위치에 위치된 동결건조 제형의 재구성 측정 데이터
샘플을 용액 내 HPLC에 의한 API의 순도를 측정하기 위해 생리 식염수로 재구성 후 서로 다른 기간에 취했다. 결과를 하기 표 26에 나타내었다.
표 26: 서로 다른 API 농도를 갖는 용액으로부터 재구성 후 서로 다른 기간에 샘플링하여 측정한 생리 식염수로 재구성된 용액 내 API의 HPLC에 의한 순도 데이터
(4) 샘플의 잔류 용매 및 안정성 시험
동결건조 제형 샘플을 40℃, 25℃, 및 2-8℃에서 항온조에 넣고 상응하는 날짜에 HPLC에 의한 순도를 측정하였다. 결과를 하기 표 27에 나타내었다.
표 27: 40℃, 25℃ 및 2-8℃에서 항온조에 보관한 후 상응하는 날짜에 HPLC에 의해 측정된 동결건조 제형 샘플의 순도 데이터
잔류 용매의 시험
배치 01, 배치 02, 및 배치 03의 0일차 샘플의 tert-부탄올(2 바이알) 및 수분(2 바이알) 함량을 각각 측정했다. 동결건조 기계 플레이트의 중앙에서 샘플을 취했다는 것을 참조한다. 결과를 하기 표 28에 나타내었다.
표 28: 서로 다른 pH 값을 갖는 약물 용액의 3개 배치로부터 제조된 동결건조 제형의 잔류 용매 함량
8. 동결건조 후 서로 다른 tert-부탄올 농도, 서로 다른 부형제(수크로스 또는 만니톨), 서로 다른 부형제 양, 서로 다른 약물 함량, 및 서로 다른 pH 값을 갖는 용액로 동결건조시킨 제형의 제조예
동결건조 제형의 품질 지표가 3가지 주요 조사 지표: 재구성, 안정성, 및 잔류 용매를 포함한다는 것과, 영향을 미치는 인자에는 약물 용액의 용매(tert-부탄올-물 혼합된 용매 내 tert-부탄올의 부피 비율), API 농도, 유형(만니톨 또는 수크로스) 및 부형제의 양, pH 값이 포함되어 있음을 상기의 실험에서 알 수 있다는 점을 고려하여, 발명자들은 여러 가지 다중 인자 실험을 수행했다. 결과를 하기 표 28에 나타내었다.
표 28: 실시예에서 약물 용액의 서로 다른 tert-부탄올의 부피 비율, API 농도, 부형제의 유형 및 양, 및 pH 값을 갖는 약물 용액으로부터 제조된 동결건조 제형의 데이터
주:
TBA는 tert-부탄올이다.
만니톨(Mannitol)은 만니톨(mannitol)이다.
수크로스(Sucrose)는 수크로스(sucrose)이다.
API는 활성 약학적 성분 TH-302이다.
PBS는 인산염 완충 생리 식염수이며, 약 7.4에서 안정적인 pH 값을 갖는다.
제형 내 "30% TBA/70만니톨/10API-pH7.0"은 tert-부탄올 부피 비율 30%, 만니톨 70mg/ml, API 10mg/ml, 및 NaHCO3를 첨가하여 조정한 pH 7.0을 의미한다. 제조방법은 상기 실시예에서 언급된 바와 동일하였다. "40% TBA/60만니톨/10API"는 tert-부탄올 부피 비율 40%, 만니톨 60mg/ml, API 10mg/ml, pH 조정(약산성) 등을 거치지 않은 상태를 의미한다.
1ml의 전달가능한 부피를 갖는 배치에 사용된 5ml 바이알을 제외하고는 50ml 바이알이 사용되었다.
실험 결론
1. 상기 언급된 실험과 상기 표 28에 나타난 85개의 군의 탐색적 실험 결과를 조합하여 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서 TH-302의 용해도 데이터로부터, 화합물은 그 함량이 5-500mg/ml의 범위일 때 용액에서 안정적으로 존재할 수 있다는 것을 추정 또는 검증할 수 있고; 실험은 동결건조 매개변수를 조정해야 할 수도 있지만, 예를 들어, -80℃에서 사전 동결건조되고, 훨씬 낮은 절대 기압, 더 긴 건조 시간, 및 더 낮은 건조 온도에서 동결건조될 필요가 있을 수 있지만, 함량이 8mg/ml보다 크고 200mg/ml 이하일 때 동결건조가 가능하다는 것을 입증하였다. 바람직하게는, 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8mg/ml 이상 25mg/ml 이하인 경우, 동결건조 제형은 더 나은 안정성을 갖고 재구성하기 더 쉽다. 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 15mg/ml 이하이다. 이러한 함량 범위는 상대적으로 온화한 동결건조 조건과 더 짧은 동결건조 주기를 의미한다. 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8mg/ml 이상 10mg/ml 이하인 것은 동결건조 제형이 상업적으로 적합한 동결건조 사이클 및 낮은 온도 조건 하에서 상업적인 대규모 생산 가치를 가짐을 의미하며: API 함량이 부적합하면 가열 온도가 고르지 않아 상업적 대량 생산 중에 사용되는 대규모 동결건조기에서 바이알이 파손되거나 분말이 분사되어 수율이 상업적 생산에 대한 허용 수준의 90% 미만으로 이어질 수 있다.
2. 상기 실험과 상기 표 28에 나타난 85개의 군의 탐색적 실험의 결과를 조합한 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서 TH-302의 용해도 데이터로부터, 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율이 1-99%이거나 용액 내 tert-부탄올의 함량이 7.85-777.15mg/ml(tert-부탄올의 밀도는 0.785g/ml인 조건 하에서)인 경우, 제조된 TH-302 용액은 안정적이고 투명하다는 것을 추정 또는 검증할 수 있고, 실험은 동결건조 매개변수를, 예를 들어, -80℃에서 사전 동결건조하는 것, 동결건조 중에 더 낮은 절대 기압, 더 긴 건조 기간 및 더 낮은 건조 온도로 조정해야 할 수도 있지만, 부피 비율이 5-95%이거나 용액 내 tert-부탄올 함량이 39.25-745.75mg/ml(tert-부탄올 밀도가 0.785g/ml인 조건 하에서)인 경우 동결건조가 가능하다는 것을 입증하였다. 바람직하게는, tert-부탄올의 부피 비율이 30-60%이거나 용액 내 tert-부탄올 함량이 235.5-471mg/ml(tert-부탄올 밀도가 0.785g/ml인 조건 하에서)인 경우, 동결건조 제형은 더 나은 안정성을 갖고 재구성하기 더 쉽다.
실제로 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서는 지나치게 높은 tert-부탄올 함량은 이후의 만니톨/수크로스의 용해에 영향을 미치고, 만니톨/수크로스가 부형제로 역할을 한 후에는 그 양이 후속 동결건조 제형의 품질에 직접적으로 영향을 미치게 된다: 만니톨/수크로스의 양이 너무 낮으면, 약물 용액이 동결건조 후 부형제 골격에 고르게 장입될 수 없거나 심지어 동결건조 과정의 건조 단계 중에 동결건조된 분말 케이크가 붕괴되거나 동결건조 실패를 초래할 수 있다. 따라서, 단지 TH-302의 용해도를 증가시킬 목적으로 tert-부탄올의 함량을 부적절하게 증가시킬 수는 없다.
3. 상기 실험과 상기 표 28에 나타난 85개의 군의 탐색실험의 결과를 조합하여 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서 TH-302의 용해도 데이터에 따르면, 만니톨, PEG2000, P188, SBECD, DSPE-MPEG2000, 수크로스 또는 기타 유사한 물질을 부형제로 사용하는 경우 동결건조 제형이 얻어질 수 있다는 것을 알 수 있다. 그러나, 비교 결과, 동결건조 제형 자체 이외에 일상적으로 사용 가능하고 상업적으로 이용 가능한지, 효능, DMPK 및 독성에 영향을 미칠지 등 종합적으로 고려한 후 수크로스와 만니톨을 사용하는 것이 더 적절하다. 이러한 부형제를 사용하여 제조된 동결건조 제형은 용액에서 적절한 안정성(실온에서 적어도 24시간 지속)을 가지고, 동결건조 제형은 안정하고, 용이하게 재구성될 수 있고, 주사 제형용 부형제의 요건을 충족하는 생성물을 쉽게 얻을 수 있다.
4. 실제로, 상기 항목 2에서 언급한 바와 같이, 부형제로서 만니톨/수크로스의 더 높은 함량이 반드시 더 나은 효과를 의미하는 것은 아니며: 부형제의 함량이 높을수록 더 많은 약물을 장입하는 동결건조 골격을 제공할 수 있고 또한 동결건조 생산 및 동결건조 제형의 안정성을 향상시키는데 유익하지만, 그것은 tert-부탄올-물 혼합된 용매계에서 그 용해도에 영향을 받는다. 지나치게 높은 만니톨/수크로스의 양은 혼합된 용매가 완전히 용해되지 않거나 용액이 불안정해져 사전 동결건조 단계나 냉각 단계 중에 침전이 발생할 수 있다. 따라서, 동결건조된 용액에 부형제로 사용되는 만니톨/수크로스의 양은 또한 상기 언급된 요구사항을 충족시키기에 적합한 범위 내에 있어야 한다.
용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 20-300mg/ml이다. 이러한 범위는 상기의 요구사항을 충족할 수 있다: 약물 용액이 안정적이고 동결건조 공정의 사전 동결건조 단계 또는 냉각 단계에서 침전이 발생하기 쉽지 않다. 더욱 바람직하게는 함량은 40-100mg/ml이고, 양호한 안정성을 갖는 재구성된 용액 및 동결건조 제형을 얻을 수 있다. 더욱 바람직하게는 함량은 60-70mg/ml이다. 이러한 함량 범위는 동결건조 조건이 상대적으로 온화하고 동결건조 주기가 상업적 생산 관행(10일 미만, 즉 한 생산 주기가 240-시간)과 일치함을 의미한다.
5. 상기 항목 2에서 언급한 바와 같이, 지나치게 낮은 만니톨/수크로스의 양은 동결건조 후 약물 용액이 부형제 골격 상에 고르게 장입되지 못하거나 심지어 동결건조 과정의 건조 단계에서 동결건조된 분말 케이크가 붕괴되거나 또는 동결건조의 실패를 야기할 수 있고; 지나치게 높은 양의 만니톨/수크로스가 더 나은 외관과 안정성을 갖는 동결건조 제형을 생산할 수 있지만, 이는 단위 패키지당 동결건조 제형 내 약물 TH-302의 함량이 너무 낮아 상업적 판매 및 용법의 요건을 충족할 수 없음을 의미한다. 따라서, 만니톨/수크로스와 활성 약물 사이의 적합한 비율이 필수적이다. 용액 내 부형제에 대한 식 I의 화합물의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위이다. 이러한 비율은 기타 성분에 대해 상기 항목 1-4에서 언급한 요건을 충족할 수 있고, 제조된 동결건조 제형이 더 우수한 외관 및 안정성을 가질 수 있으며; 바람직하게는 질량비는 1:(2-12.5)의 범위이고, 이는 재구성하기 쉬운 더 나은 동결건조 제형을 제공할 수 있고; 더욱 바람직하게는 질량비는 1:(5-10)의 범위이고, 이를 통해 제조된 동결건조 제형은 탁월한 특성인: 동결건조 제형의 우수한 안정성, 재구성 용이성, 온화한 동결건조 조건 및 짧은 동결건조 주기를 가질 것이다.
6. 실험적 현상은 동결건조용 약물 용액의 pH 값은 그 안정성 및 재구성의 복잡성 수준 및 상응하는 동결건조 제형의 안정성에 직접적으로 영향을 미칠것이라는 것을 나타냈다. 실험은 약물 용액에 pH 조절제(염기 또는 염기성 염)가 첨가되지 않은 경우 약물 용액은 산성이 되고 산성 약물 용액은 안정성이 떨어지며 상응하는 동결건조 제형이 만족스럽지 않게 재구성되고 낮은 안정성을 가지고; pH 조절제(염기 또는 염기성 염)가 첨가되면 이들 현상이 유의하게 개선될 수 있다는 것을 입증했다.
7. 바이알 내 약물 용액의 충진된 부피는 다중 요인에 의해 최종적으로 동결건조된 분말 케이크(바이알의 병목에 분무되거나 부착된 분말)의 외관과 재구성에 영향을 미칠 수도 있다는 점을 언급할 가치가 있다. 따라서, 바이알 내 약물 용액의 충진된 부피와 바이알의 부피의 비율이 적절해야 한다. 상기 언급된 실험 데이터와 실제 생산 실무를 고려한 후, 동결건조된 약물 용액의 충진된 부피는 밀봉된 용기의 부피의 1/3 내지 1/2이고, 상응하는 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기의 부피의 1/3 내지 1/2인 것이 타당하다.
9. D5W 용액 내 약물의 포화 용해도(강한 흔들림 조건 하)
TH-302 샘플을 약 60mg의 양으로 정확하게 칭량하여 투명한 바이알에 넣고 물 내 5% 덱스트로스(D5W) 6ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 2분 동안 격렬하게 흔들어 용해도-스톡 용액을 얻었다. 용해도-스톡 용액에는 불용성 물질이 함유되어 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 용해도-보존 용액은 여과된 다음 투명해졌다. 여과된 여액을 실온에서 24시간 방치하고 여전히 투명한 것으로 확인되었다. 샘플링하고 적절하게 희석한 후, 용액의 함량을 HPLC에 의해 측정한 결과 7.25mg/ml였다. 이 값은 정확히 D5W 용액 내 약물의 포화 용해도였다.
따라서 TH-302-함유 정맥내 투여용 주사제 내 TH-302의 농도는 0-7.25mg/ml의 범위 내에 있어야 함을 알 수 있다. 실제로, 정맥내 주사에 함유된 글루코스의 등장성과 삼투압을 고려하여 정맥내 점적 동안 적합한 주입 형식을 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.
10. 50ml 바이알 내 약물 용액 사전 동결건조 및 사후 동결건조의 높이 측정에 대한 통계적 결과(약물 장입 및 약물 질량 백분율의 계산)
실험 7에서의 약물 용액이 충진되었다: 50ml 바이알에 약물 용액 25ml를 충진하고, 약물 용액 충진 후 액체 수준 높이를 측정하였다. 평균 높이는 26.5mm였다. 동결건조 후, 동결건조기의 다양한 플레이트 위치에서 바이알 내 동결건조된 분말 케이크의 높이를 측정하고, 충진 전 25ml와 비교된 부피에서의 차이를 대략적으로 계산하였다.
다중 배치 실험에서, 일부 배치에서는 동결건조 전 부피가 동결건조 후 증가하고, 일부 배치에서는 감소하고, 일부 배치에서는 거의 변화가 없는 것으로 밝혀졌다. 동결건조 전과 후의 액체 수준을 표시하고 부피 변화를 통계적으로 분석한 결과, 부피 증가 또는 감소의 최대 크기는 10%이며; 즉, 부피 변화는 ±10% 이내라는 것이 밝혀졌다.
동결건조 후 동결건조된 분말 케이크의 부피가 10% 감소한 경우에 있어서:
약물 용액의 API 함량이 5mg/ml 이상 500mg/ml 이하일 때, 동결건조 후 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 5/0.9 내지 500/0.9, 즉 5.55-555.55mg/㎤이고; 그것은 다음과 같은 동일한 방법에 의해 계산되었다:
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 5-160mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 5.55-177.77mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-50mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 8.88-55.55mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-25mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 8.88-27.77mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-15mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 8.88-16.66mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-10mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 8.88-11.11mg/㎤이다.
약물 용액의 함량이 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml인 경우, 동결건조된 분말 케이크의 상응하는 약물 장입은 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이다.
동결건조 후 동결건조된 분말 케이크의 부피가 10% 증가한 경우에 있어서:
약물 용액의 API 함량이 5mg/ml 이상 500mg/ml 이하일 때, 동결건조 후 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 5/1.1 내지 500/1.1, 즉 4.55-454.55mg/㎤이고; 그것은 다음과 같은 동일한 방법에 의해 계산되었다:
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 5-160mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 4.55-145.45mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-50mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 7.27-45.45mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-25mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 7.27-22.73mg/㎤이고;
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-15mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 7.27-13.64mg/㎤이고; 그리고
약물 용액 내 식 I의 화합물의 함량이 8-10mg/ml의 범위일 때, 동결건조된 분말 케이크의 약물 부하는 7.27-9.09mg/㎤이다.
약물 용액의 함량이 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml인 경우, 동결건조된 분말 케이크의 상응하는 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이다.
약물 용액을 동결건조하여 얻은 제형에는 API 약물, 부형제 및 잔류 tert-부탄올 용매와 물이 함유되어 있고, 출원인에 의해 제조된 동결건조 제형 내 API 약물과 부형제의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위에 있고, 최대 허용가능한 tert-부탄올 함량은 1.75질량%이고, 물 함량은 6질량%이므로, 동결건조 제형 내 질량 백분율에 의한 API 약물의 하한은 (1/20+1)*(1-6%-1.75%)=4.76%*92.25%=4.39%이고, 상한은 (1/0.5+1)*(1-0%-0%)=66.66%이고; 즉, 동결건조 제형 내 API 약물의 함량이 4.39% 이상 66.66% 미만이다.

Claims (28)

  1. 다음 식 I의 화합물, 물 및 tert-부탄올을 포함하는 용액:
    (I),
    여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고,
    상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 1mg/ml 이상 500mg/ml 이하임.
  2. 다음 식 I의 화합물, 물, tert-부탄올 및 부형제를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액:
    (I),
    여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    상기 물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고,
    상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 5mg/ml 이상 500mg/ml 이하임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용액:
    (I-1), (I-2) 또는 (I-3).
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 5mg/ml 이상 160mg/ml 이하이고;
    바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 50mg/ml 이하이고;
    바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 25mg/ml 이하이고;
    더욱 바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 15mg/ml 이하이고; 그리고
    더욱 바람직하게는, 상기 용액 내 식 I의 화합물의 함량은 8mg/ml 이상 10mg/ml 이하인, 용액.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율은 1-99%의 범위, 바람직하게는 5-95%의 범위, 더욱 바람직하게는 30-60%의 범위이거나; 또는
    상기 용액 내 tert-부탄올의 함량은 7.85-777.15mg/ml의 범위, 바람직하게는 39.25-745.75mg/ml의 범위, 더욱 바람직하게는 235.5-471mg/ml의 범위인, 용액.
  6. 제2항에 있어서, 상기 부형제는 당류(들), 폴리올(들), 폴리비닐피롤리돈(들), 단백질(들), 폴록사머(들) 또는 이의 조합으로부터 선택되고,
    상기 당류(들)는 수크로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 트레할로스, 락토스, 말토오스, 및 글루코스로부터 선택되고;
    상기 폴리올(들)은 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 아도니톨로부터 선택되고;
    상기 단백질(들)은 알부민, 바람직하게는 소 혈청 알부민 및 인간 알부민으로부터 선택되고; 그리고
    상기 폴록사머(들)는 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188 및 폴록사머 407로부터 선택되는, 용액.
  7. 제2항에 있어서, 상기 부형제는 수크로스 및 만니톨로부터 선택되고; 상기 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 20-300mg/ml의 범위, 바람직하게는 40-100mg/ml의 범위, 보다 바람직하게는 60-80mg/ml의 범위, 더욱 바람직하게는 60-70mg/ml의 범위인, 용액.
  8. 제2항에 있어서, 상기 용액 내 식 I의 화합물과 부형제의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위, 바람직하게는 1:(1-15)의 범위, 보다 바람직하게는 1:(2-12.5)의 범위, 더욱 바람직하게는 1:(5-10)의 범위인, 용액.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염산, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 구연산, 인산, 젖산, 타르타르산, 숙신산, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 pH 조절제를 추가로 포함하는, 용액.
  10. 다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올 및 수크로스, 또는
    다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올 및 만니톨을 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액:
    (I-1),
    여기서,
    물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
    상기 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
    상기 용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고; 그리고
    수크로스 또는 만니톨은 부형제로 사용되고, 상기 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml임.
  11. 다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 수크로스 및 pH 조절제, 또는
    다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 만니톨 및 pH 조절제를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액:
    (I-1),
    여기서,
    물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
    상기 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
    상기 용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고;
    수크로스 또는 만니톨은 부형제로 사용되고, 상기 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml이고; 그리고
    pH 조절제의 함량은 상기 용액의 pH 값이 4-9의 범위, 바람직하게는 6-8의 범위가 되도록 하는 것임.
  12. 다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 수크로스 및 중탄산나트륨; 또는
    다음 식 I-1의 화합물, 물, tert-부탄올, 만니톨 및 중탄산나트륨으로 이루어진, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하기 위한 용액:
    (I-1),
    물과 tert-부탄올은 혼합된 용매로 사용되고;
    상기 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 함량은 30%, 40% 또는 60%이거나 용액 내 tert-부탄올의 함량은 235.5, 314 또는 471mg/ml이고;
    상기 용액 내 식 I-1의 화합물의 함량은 6, 7, 7.5, 8, 8.5, 10, 12.5, 15, 20 또는 25mg/ml이고;
    상기 수크로스 또는 만니톨은 부형제로 사용되고, 상기 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/ml이고; 그리고
    중탄산나트륨의 함량은 용액의 pH 값이 4-9의 범위, 바람직하게는 6-8의 범위가 되도록 하는 것임.
  13. 제10항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 용액 내 화합물 I-1 대 수크로스 또는 만니톨의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1 :1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75, 또는 1:9.375인, 용액.
  14. 다음 식 I의 화합물, 부형제 및 잔류 용매 성분을 포함하는 동결건조 제형:
    (I)
    여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이고; 그리고
    잔류 용매 성분은 물과 tert-부탄올임.
  15. 다음 식 I의 화합물, 부형제, 잔류 용매 성분 및 pH 조절제를 포함하는 동결건조 제형:
    (I)
    여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만이고; 그리고
    잔류 용매 성분은 물과 tert-부탄올임.
  16. 다음 식 I의 화합물 및 부형제를 포함하는 동결건조 제형:
    (I)
    여기서 R은 H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 각각 독립적으로 선택되고; X는 Br, Cl, OMs 및 OTs로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5mg/㎤ 초과 555.55mg/㎤ 이하이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 500mg/㎤ 미만이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 질량 백분율은 4.39% 이상 66.66% 미만임.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택되는, 동결건조 제형:
    (I-1), (I-2) 또는 (I-3).
  18. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제는 당류, 폴리올, 폴리비닐피롤리돈, 단백질, 폴록사머 또는 이의 조합이고;
    당류는 수크로스, 덱스트란, 사이클로덱스트린, 말토덱스트린, 트레할로스, 락토스, 말토스 및 글루코스로부터 선택되고;
    폴리올은 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 및 아도니톨로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단백질은 알부민, 바람직하게는 소 혈청 알부민 및 인간 알부민으로부터 선택되고; 그리고
    폴록사머는 폴록사머 182, 폴록사머 184, 폴록사머 188 및 폴록사머 407로부터 선택되는, 동결건조 제형.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔류 물 함량은 6 질량% 이하, 바람직하게는 2 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하이고; 그리고
    잔류 tert-부탄올 함량은 1.75 질량% 이하, 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하인, 동결건조 제형.
  20. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물과 부형제의 질량비는 1:(0.5-20), 바람직하게는 1:(1-15), 보다 바람직하게는 1:(2-12.5), 더욱 바람직하게는 1:(5-10)인, 동결건조 제형.
  21. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 5.55mg/㎤ 이상 177.77mg/㎤ 이하, 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 55.55mg/㎤ 이하, 보다 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 27.77mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 16.66mg/㎤ 이하, 더욱 보다 바람직하게는 8.88mg/㎤ 이상 11.11mg/㎤ 이하이거나; 또는
    동결건조 제형 내 식 I의 화합물의 약물 부하는 4.55mg/㎤ 이상 145.45mg/㎤ 이하, 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 45.45mg/㎤ 이하, 보다 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 22.73mg/㎤ 이하, 더욱 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 13.64mg/㎤ 이하, 더욱 보다 바람직하게는 7.27mg/㎤ 이상 9.09mg/㎤ 이하인, 동결건조 제형.
  22. 다음 화합물 I-1, 부형제, 잔류 물 및 잔류 tert-부탄올로 본질적으로 이루어진 동결건조 제형:
    (I-1),
    여기서 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 또는 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
    부형제는 수크로스 또는 만니톨이고;
    식 I-1의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이고;
    잔류 물 함량은 6 질량% 이하, 바람직하게는 2 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하이고; 그리고
    잔류 tert-부탄올 함량은 1.75 질량% 이하, 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하임.
  23. 다음 식의 화합물, 부형제, 잔류 물, 잔류 tert-부탄올 및 pH 조절제로 본질적으로 이루어진 동결건조 제형:
    (I-1),
    여기서 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 또는 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
    부형제는 수크로스 또는 만니톨이고;
    식 I-1의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375이고;
    잔류 물 함량은 6 질량% 이하, 바람직하게는 2 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하이고;
    잔류 tert-부탄올 함량은 1.75 질량% 이하, 바람직하게는 1 질량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.5 질량% 이하이고; 그리고
    pH 조절제는 중탄산나트륨이고 그 함량은 0.01-0.10mg/㎤의 범위임.
  24. 다음 식의 화합물과 부형제로 본질적으로 이루어진 동결건조 제형:
    (I-1),
    여기서 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 6.66, 7.77, 8.33, 8.88, 9.44, 11.11, 13.88, 16.66, 22.22 또는 27.77mg/㎤이거나, 또는 동결건조 제형 내 식 I-1의 화합물의 약물 부하는 5.45, 6.36, 6.82, 7.27, 7.73, 9.09, 11.36, 13.64, 18.18 또는 22.73mg/㎤이고;
    부형제는 수크로스 또는 만니톨이고; 그리고
    식 I-1의 화합물 대 부형제의 질량비는 1:2, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:5.333, 1:5.6, 1:6, 1:1.67, 1:7, 1:8, 1:8.235, 1:8.75 또는 1:9.375임.
  25. 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 동결건조 제형을 함유하는 단위 포장으로서, 다음의 특징을 가지는, 단위포장:
    동결건조 제형은 1000ml 용량의 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 4000-16500mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 500ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 2000-8000mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 250ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 1000-4000mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 100ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 400-2000mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 50ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 50-800mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 30ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 함량은 150-600mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 25ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 125-500mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 20ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 100-400mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 18ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 90-360mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 15ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 75-300mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 10ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 50-200mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 8ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 40-160mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 7ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 35-140mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 5ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 25-100mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 3ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 15-60mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 2ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 10-40mg의 범위이거나; 또는
    동결건조 제형은 1.5ml 용량으로 밀봉된 용기에 담겨 있으며; 동결건조 제형의 부피는 밀봉된 용기 부피의 1/5 내지 2/3, 바람직하게는 1/3 내지 1/2이고, 식 I의 화합물의 양은 7.5-30mg의 범위임.
  26. TH-302를 함유하는 정맥내 주사용 주사제로서, 여기서 용매는 물이고; 용질은 활성 약학적 성분 TH-302, 등삼투압 조절 시약; 만니톨 또는 수크로스; tert-부탄올; 및 중탄산나트륨을 포함하고, 등삼투압 조절 시약은 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택되는, 주사제.
  27. 다음 절차를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 용액을 제조하는 방법:
    절차 1: 활성 약학적 성분 TH-302의 규정된 양을 칭량하고, 수성 tert-부탄올 용액 안에 첨가하고, 투명해질 때까지 교반하여 제1 용액을 얻고;
    절차 2: 규정된 양의 만니톨 또는 수크로스를 적당량의 물에 용해시키고, 투명해질 때까지 교반하여 제2 용액을 얻고;
    절차 3: 상기 제1 용액과 제2 용액을 혼합하고, 최종적으로 남은 규정된 양의 tert-부탄올을 첨가한 다음 적당량의 물을 소정의 부피로 첨가하고, 규정된 양의 중탄산나트륨을 더 첨가하고, 교반하면서 균일하게 혼합하고;
    여기서
    높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 상기 용액 내 활성 약학적 성분 TH-302의 함량은 5mg/ml 초과 500mg/ml 이하이고;
    높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 상기 용액에 대한 tert-부탄올의 부피 백분율은 1-99%의 범위이거나, 용액 내 tert-부탄올 함량은 7.85-777.15mg/ml의 범위이고;
    높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 상기 용액 내 수크로스 또는 만니톨의 함량은 20-300mg/ml의 범위이고;
    높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 상기 용액 내 TH-302 대 수크로스 또는 만니톨의 질량비는 1:(0.5-20)의 범위이고;
    상기 수성 tert-부탄올 용액 내 tert-부탄올의 부피 비율은 30-90%의 범위이고; 그리고
    높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형의 상기 용액 내 중탄산나트륨의 함량은 0.01-0.10mg/ml의 범위임.
  28. 다음 절차를 포함하는, 높은 약물 부하를 갖는 동결건조 제형을 제조하는 방법:
    사전 동결건조: 적당량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 용액을 동결건조 시스템에 넣고 사전 동결건조하며; 사전 동결건조 공정은 일정 기간 동안 온도를 0℃에서 유지하고 일정 기간 동안 온도를 -20℃ 내지 -55℃에서 유지하는 것을 포함하고;
    1차 건조: 온도는 사전 동결건조 후 -10 내지 10℃로 상승되고 일정 기간 동안 그 온도를 유지하고, 진공을 유지함에 의해 건조가 수행되고;
    2차 건조: 온도는 1차 건조 후 20 내지 40℃로 상승되고 일정 기간 동안 그 온도를 유지하고, 진공을 유지함에 의해 건조가 수행됨.
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