KR20240046880A - 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물 등을 포함한다.

Description

암을 처치 또는 예방하기 위한 의약 조성물 및 방법
본 출원은, 일본 특허 출원 제2021-131636호에 대하여 우선권을 주장하는 것이고, 여기에 참조함으로써, 그 전체가 본 명세서 중에 포함되는 것으로 한다.
본 개시는, 암 면역 요법의 분야에 속하고, 특히, WT1 단백질 유래의 암 항원 펩티드의 용도에 관한 것이다.
생체에 의한 암 세포의 배제에는, 주로 세포성 면역, 특히 세포 상해성 T세포(세포 상해성 T림프구, Cytotoxic T lymphocyte 또는 Cytotoxic T cell, 이하, CTL이라고 칭함)가 중요한 작용을 하고 있다. CTL은, 암 항원 단백질 유래의 펩티드와 MHC 클래스 I 분자에 의해 형성되는 복합체를 인식한 전구체 T세포가 분화 증식하여 생성되는 것이고, 암 세포를 공격한다. 또한, CTL의 기능의 항진에는, 헬퍼 T세포(helper T cell)의 활성화도 중요한 것이 알려져 있다. 헬퍼 T세포는, 암 항원 펩티드와 MHC 클래스 II 분자의 복합체를 인식한 전구체 T세포로부터 생성된다.
WT1 유전자는 소아 신장 종양인 Wilms 종양의 원인 유전자로서 단리되었다. 그 유전자 산물(WT1)은 백혈병이나 다양한 고형암으로 고발현되어 있고, 암 백신의 표적 항원 중에서 특히 주목을 모으고 있는 암 항원 단백질이다. WT1 단백질에 관하여, MHC 클래스 II 분자에 결합하여 헬퍼 T세포를 유도하는 펩티드로서, WT134-51 펩티드(WAPVLDFAPPGASAYGSL)(서열 번호 2)가 알려져 있다(특허문헌 1).
국제 공개 제2010/123065호 공보
본 개시는, WT134-51 펩티드 또는 이것을 포함하는 의약 조성물의 적용 대상을 확대하는 것을 목적으로 한다.
본 개시는, 일 양태에 있어서, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
WT134-51 펩티드 또는 이것을 포함하는 의약 조성물에 의해, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방할 수 있다.
도 1은, HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT134-51 또는 imDC로 재자극한 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 나타낸다.
도 2는, HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45로 재자극한 경우와, 4회 자극을 행하지 않고 imDC/WT137-45로 1회 자극한 것뿐인 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 나타낸다.
도 3은, HLA-A*02:06/26:03 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극한 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 나타낸다.
도 4는, HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극한 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 나타낸다.
도 5는, HLA-A*26:01/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51 또는 mDC로 4회 자극 후에 imDC/WT140-48로 재자극한 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 나타낸다.
도 6은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 7은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 8은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:06/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 9는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:06/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 10은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 11은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 12는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*24:02/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 13은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*24:02/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 14는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 15는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 16은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:06/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 17은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:06/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 18은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 19는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 20은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*24:02/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, CD8 양성이고, 또한 IFN-γ 양성, TNF-α 양성, 또는 IFN-γ 및 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타낸다.
도 21은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*24:02/24:02 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*02:01WT137-45 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 22는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 23은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 24는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*01:01 WT140-48 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 25는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*26:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 26은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-A*26:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 27은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 28은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 29는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-B*35:01 WT140-48 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 30은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*03:03 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 31은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*03:03 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 32는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*05:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 33은, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*05:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 34는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*07:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 35는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물에 의해 자극한 HLA-C*07:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 36은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 37은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 38은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*01:01 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-A*01:01 WT140-48 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 39는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*26:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 40은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-A*26:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 41은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 42는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 43은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-B*35:01 양성자(1예)의 PBMC에 있어서의, HLA-B*35:01 WT140-48 테트라머 양성 세포의 빈도를 나타낸다.
도 44는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*03:03 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 45는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*03:03 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 46, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*05:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 47은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*05:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT137-45 또는 WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
도 48은, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*07:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 그래프이다.
도 49는, WT134-51에 의해 자극한 HLA-C*07:01 양성자(1예)의 PBMC 중의 CD8 양성 T세포에 있어서의, WT140-48 자극 후의, IFN-γ 및/또는 TNF-α 양성의 T세포의 빈도(％)를 나타내는 플로 사이토메트리의 결과이다.
본 명세서에 있어서, 「아미노산 잔기」란, 펩티드 또는 단백질 분자 상에서 펩티드 또는 단백질을 구성하고 있는 아미노산의 1단위에 해당하는 부분을 의미한다. 「아미노산 잔기」로서는, 천연 혹은 비천연의 α-아미노산 잔기, β-아미노산 잔기, γ-아미노산 잔기 또는 δ-아미노산 잔기를 들 수 있다. 구체적으로는, 천연의 α-아미노산 잔기, 오르니틴 잔기, 호모 세린 잔기, 호모 시스테인 잔기, β-알라닌 잔기, γ-아미노부탄산 또는 δ-아미노펜탄산 등을 들 수 있다. 「아미노산 잔기」에, 광학 활성체가 있을 수 있는 경우, L체, D체의 어느 것이어도 되지만, L체가 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 「아미노산 잔기」를 약호로 표시하는 경우, 다음의 약호로 기술한다.
Ala 또는 A: 알라닌 잔기
Arg 또는 R: 아르기닌 잔기
Asn 또는 N: 아스파라긴 잔기
Asp 또는 D: 아스파르트산 잔기
Cys 또는 C: 시스테인 잔기
Gln 또는 Q: 글루타민 잔기
Glu 또는 E: 글루탐산 잔기
Gly 또는 G: 글리신 잔기
His 또는 H: 히스티딘 잔기
Ile 또는 I: 이소류신 잔기
Leu 또는 L: 류신 잔기
Lys 또는 K: 리신 잔기
Met 또는 M: 메티오닌 잔기
Phe 또는 F: 페닐알라닌 잔기
Pro 또는 P: 프롤린 잔기
Ser 또는 S: 세린 잔기
Thr 또는 T: 트레오닌 잔기
Trp 또는 W: 트립토판 잔기
Tyr 또는 Y: 티로신 잔기
Val 또는 V: 발린 잔기
Abu: 2-아미노부티르산 잔기(α-아미노부티르산 잔기라고도 함)
Orn: 오르니틴 잔기
Cit: 시트룰린 잔기
본 명세서에 있어서, 「펩티드」의 아미노산 서열은, 통상법에 따라, N말단 아미노산의 아미노산 잔기가 좌측에 위치하고, C말단 아미노산의 아미노산 잔기가 우측에 위치하도록 기술한다. 또한 「펩티드」에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, N말단 아미노산의 아미노산 잔기의 아미노기는 수소 원자와 결합하고, C말단 아미노산의 아미노산 잔기의 카르보닐기는 수산기와 결합되어 있다. 펩티드의 2가기란, N말단 아미노산의 아미노산 잔기의 아미노기 및 C말단 아미노산의 아미노산 잔기의 카르보닐기를 통해 결합하는 기를 의미한다. 식 (1)로 표시되는 화합물에 있어서, 예를 들어 식 (4) 또는 (5)의 화합물에 있어서, 그 부분 구조에 해당하는 펩티드에 대해서도, 특별히 언급이 없는 한, N말단 아미노산의 아미노산 잔기의 아미노기는 수소 원자와 결합하고, C말단 아미노산의 아미노산 잔기의 카르보닐기는 수산기와 결합되어 있다.
본 명세서에 있어서, 암 항원 펩티드란, 암 항원 단백질의 일부의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, 그의 개변 펩티드 및 이들 콘쥬게이트체를 포함하는 의미로 사용된다. 암 항원 펩티드에는, MHC 클래스 I 구속성 펩티드, MHC 클래스 II 구속성 펩티드 및 이들 콘쥬게이트체가 포함된다.
「MHC 클래스 I 구속성」이란, 주요 조직 적합 항원(Major Histocompatibility Complex, MHC)의 클래스 I인 MHC 클래스 I 분자와 결합하여 CTL을 유도하는 특성을 의미한다. 본 명세서에 있어서, 「MHC 클래스 I 구속성 펩티드」란, 인 비트로 및/또는 인 비보에 있어서 MHC 클래스 I 분자와 결합하여 세포 상해성 T세포(CTL)를 유도하는 능력을 갖는 펩티드(즉, CTL 유도 활성을 갖는 펩티드)를 의미한다. 「MHC 클래스 I 구속성 펩티드」는, 「킬러 펩티드」라고 칭하기도 한다.
MHC는, 인간에서는 인간 백혈구형 항원(HLA)이라고 불린다. MHC 클래스 I 분자에 상당하는 HLA는, HLA-A, B, C, F 및 G 등의 서브 타입으로 분류된다. 「MHC 클래스 I 구속성」으로서는, 바람직하게는 HLA-A 구속성, HLA-B 구속성 또는 HLA-C 구속성을 들 수 있다.
HLA의 각 서브 타입에 대해서는, 다형(대립 유전자)이 알려져 있다. 다형으로서는, 예를 들어 HLA-A1, HLA-A2, HLA-A24, HLA-A26, HLA-A3, HLA-A11, HLA-A33, HLA-B7, HLA-B15, HLA-B27, HLA-B35, HLA-B40, HLA-B44, HLA-C3, HLA-C5, HLA-C7, HLA-C1, HLA-C3, HLA-C4, HLA-C6을 들 수 있고, 또한, HLA-A*01:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*24:02, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*03:01, HLA-A*11:01, HLA-A*33:01, HLA-A*33:03, HLA-B*15:01, HLA-B*27:05, HLA-B*35:01, HLA-B*40:01, HLA-B*40:02, HLA-B*40:03, HLA-B*40:06, HLA-B*44:03, HLA-C*01:01, HLA-C*03:01, HLA-C*03:03, HLA-C*04:01, HLA-C*05:01, HLA-C*06:02, HLA-C*07:01, HLA-C*07:02를 들 수 있다.
「MHC 클래스 II 구속성」이란, MHC 클래스 II 분자와 결합하여 헬퍼 T세포를 유도하는 특성을 의미한다. 「MHC 클래스 II 구속성 펩티드」란, 인 비트로 및/또는 인 비보에 있어서 MHC 클래스 II 분자에 결합하여 헬퍼 T세포를 유도하는 능력을 갖는 펩티드(즉, 헬퍼 T세포 유도 활성을 갖는 펩티드)를 의미한다. 「MHC 클래스 II 구속성 펩티드」는, 본 명세서에 있어서 「헬퍼 펩티드」라고 칭하기도 한다.
MHC 클래스 II 분자에 상당하는 HLA는, HLA-DR, DQ 및 DP 등의 서브 타입으로 분류된다. 「MHC 클래스 II 구속성」으로서, 바람직하게는 HLA-DR 구속성, HLA-DQ 구속성 또는 HLA-DP 구속성을 들 수 있다.
HLA의 각 서브 타입에 대해서는, 다형(대립 유전자)이 알려져 있다. 다형으로서는, 예를 들어 DRB1*0101, DRB1*0405, DRB1*0802, DRB1*0803, DRB1*0901, DRB1*1201, DRB1*1403, DRB1*1501, DRB1*1502, DPB1*0201, DPB1*0202, DPB1*0402, DPB1*0501, DPB1*0901, DQB1*0301, DQB1*0302, DQB1*0401, DQB1*0501, DQB1*0601, DQB1*0602, 또는 DRB5*0102를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「개변 펩티드」란, 원래의 펩티드의 아미노산 서열에 있어서 1개 또는 복수개의 아미노산 잔기가 개변된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 의미한다. 개변 펩티드는, 원래의 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 또는 복수개, 예를 들어 1 내지 9개, 바람직하게는 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개, 보다 바람직하게는 1개의 아미노산이, 결실, 치환, 삽입 및/또는 부가된 아미노산 서열을 포함한다. 결실, 치환, 삽입 또는 부가되는 아미노산의 수는, 바람직하게는 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2, 보다 바람직하게는 1이다. 개변 펩티드 중의 아미노산의 치환은 어떤 위치에서 어떤 종류의 아미노산과의 사이에서 행해져도 된다. 보존적인 아미노산 치환이 바람직하다. 예를 들어, Glu 잔기를 Asp 잔기로, Phe 잔기를 Tyr 잔기로, Leu 잔기를 Ile 잔기로, Ala 잔기를 Ser 잔기로, His 잔기를 Arg 잔기로 치환해도 된다. 아미노산의 부가 또는 결실은, 펩티드의 N말단 또는 C말단에서 행하는 것이 바람직하지만, 서열 내부에 있어서 행해지고 있어도 된다. 치환, 삽입 또는 부가되는 아미노산은, 유전자에 의해 코드되는 20종류의 아미노산 이외의 비천연 아미노산이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 어느 아미노산 서열을 포함하는 펩티드란, 통상과 같이, 당해 아미노산 서열의 N말단 아미노산 및/또는 C말단 아미노산에 더한층의 아미노산이 부가되어 있어도 되는 펩티드를 의미한다. 예를 들어, 어느 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에는, 당해 아미노산 서열을 포함하는 펩티드와, 이것보다 긴 펩티드가 포함된다. 예를 들어, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드에는, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드와, 서열 번호 2의 아미노산 서열의 N말단 아미노산 및/또는 C말단 아미노산이 더한층의 아미노산이 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드가 포함된다.
WT1은, 각종 암에서 고발현되는 것이 알려져 있지는 암 항원 단백질이다. 인간 WT1의 대표적 아미노산 서열을 서열 번호 1에 나타낸다. 본 명세서에 있어서, 「WT1 펩티드」란, 서열 번호 1의 아미노산 서열 중의 연속되는 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 의미한다. WT1 펩티드는, 서열 번호 1의 아미노산 서열 중의 연속되는 아미노산 잔기의 위치를 사용하여 나타낼 수 있다. 예를 들어, WT134-51 펩티드는, 서열 번호 1의 34-51번째의 아미노산 서열(WAPVLDFAPPGASAYGSL)(서열 번호 2)을 포함한다.
서열 번호 1
Figure pct00001
WT134-51 펩티드는, 헬퍼 펩티드로서 기능하는 것이 알려져 있지만, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 킬러 펩티드로서도 기능한다. 그 때문에, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드(본 명세서에 있어서, 본 개시의 펩티드라고도 함)는 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암의 처치 또는 예방에 사용할 수 있다. 본 명세서에 있어서, CTL 유도 활성을 갖는 「서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드」의 개변 펩티드는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 구속성 펩티드이다. 일 실시 형태에 있어서, 「서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드」의 개변 펩티드는, CTL 유도 활성과, 헬퍼 T세포 유도 활성을 갖는다.
HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상이란, 각각, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 포함하는 HLA 하프로 타입을 갖는 대상을 의미한다. HLA 알레르(HLA 타입)는 통상 사용되는 HLA 타이핑(특히, 유전자형 타이핑)의 방법에 의해 특정된다. 「대상」에는, 인간 및 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소 등의 비인간 동물이 포함되지만, 바람직하게는 인간이다.
일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*11:01, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*11:01 또는 HLA-A*26:03 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*11:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*02:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*02:06 양성이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*02:07 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*26:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*26:03 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, 또는 HLA-C*05:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-A*01:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-B*15:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-B*35:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-C*03:03 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-C*05:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은 HLA-C*07:02 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, 또는 HLA-C*05:01 양성 대상이다.
본 개시의 펩티드의 길이는, 특별히 한정되지 않지만, 펩티드가 너무 길면 단백질 분해 효소의 작용을 받기 쉬워지고, 너무 짧으면 펩티드 수용 홈에 잘 결합할 수 없다. 본 개시의 펩티드의 아미노산 잔기수는, 예를 들어 9 내지 30잔기, 10 내지 25 잔기, 12 내지 24잔기, 15 내지 22 잔기, 16 내지 20잔기, 18 잔기 또는 19 잔기일 수 있다.
본 개시의 펩티드로서는, 예를 들어 이하의 어느 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 들 수 있다:
WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)
CWAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 3) 및
WAPVLDFAPPGASAYGSLC(서열 번호 4).
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 펩티드는, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드이다.
본 명세서에 있어서의 「약학상 허용되는 염」으로서는, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 시트르산염, 옥살산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있고, 염기 부가염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등의 무기 염기염, 트리에틸암모늄염, 트리에탄올암모늄염, 피리디늄염, 디이소프로필암모늄염 등의 유기 염기염 등을 들 수 있고, 나아가 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등의 염기성 혹은 산성 아미노산과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 문맥상 부적절하지 않은 한, 「펩티드」 또는 「화합물」이라는 용어는, 그의 약학상 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 암의 처치에는, 암의 진행을 완전 또는 부분적으로 저해하거나, 혹은 암의 1 이상의 증상을 적어도 부분적으로 완화하는 것이 포함된다. 또한, 암의 처치에는, 관해의 도입, 관해의 유지 및 재발의 억제가 포함된다. 암의 예방은, 아직 암을 발증하고 있지 않은 대상에 있어서 암의 발증을 방지하는 것을 의미한다. 상기 대상은, 예를 들어 암을 발증할 리스크가 높은 대상일 수 있다. 암을 발증할 리스크가 높은 대상으로서는, BRCA1 및 BRCA2의 변이를 갖는 HBOC(hereditary breast and ovarian cancer syndrome)라고 진단된 대상, 골초, 고령자, 간염 바이러스 감염자를 들 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 의약 조성물은 암 백신이다. 별도의 실시 형태에 있어서, 의약 조성물은, 암의 세포성 면역 요법에 있어서의 CTL 유도용 조성물이다.
일 실시 형태에 있어서, 암은, WT1이 발현되어 있는 암, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 암이다.
일 실시 형태에 있어서, 암은 혈액성암 또는 고형암이다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 암은, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 신경교종, 중추 신경계 원발 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, T세포 림프종, 림프구성 림프종, T세포 림프종, 골암, 췌장암, 두경부암, 피부 또는 안와내 악성 멜라노마, 직장암, 항문부암, 정소암, 난관의 카르시노마, 자궁내막 카르시노마, 자궁경부 카르시노마, 질 카르시노마, 외음부 카르시노마, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 유조직 육종, 요도암, 음경암, 소아 고형암, 신장 또는 요관의 암, 신우 카르시노마, 중추 신경계 종양, 종양 새맥관 형성, 척추 종양, 뇌간 그리옴, 하수체 아데노마, 카포시 육종, 편평 상피암, 편평 세포암, 아스베스토 유발암을 포함하는 환경 유발암 및 상기 암의 조합으로부터 선택된다. 더한층의 실시 형태에 있어서, 암은, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양 및 신경교종으로부터 선택된다.
본 개시의 펩티드는, 단독으로, 또는 1개 또는 복수의 다른 약물(본 명세서 중, 병용약이라고도 칭함)과 조합하여, 암의 처치 또는 예방에 사용할 수 있다.
본 개시의 펩티드와 병용약은, 동일한 조성물에 포함되어 있어도 되고, 별도의 조성물에 포함되어 있어도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 펩티드와 병용약은, 동일한 조성물 중에 포함된다. 별도의 실시 형태에 있어서, 본 개시의 펩티드와 병용약은, 별도의 조성물 중에 포함된다. 각 유효 성분을 포함하는 조성물은, 다른 유효 성분과의 병용에 있어서의 용법·용량 등을 기재한 설명서 등과 함께 제공되어도 된다. 혹은, 각 유효 성분을 포함하는 조성물이 조합되어, 키트로서 제공되어도 된다. 키트는, 병용에 있어서의 용법·용량 등을 기재한 설명서(첨부 문서를 포함함), 포장 용기 등과 함께 제공되어도 된다. 복수의 유효 성분을 병용하는 경우, 이것들은 동일한 투여 스케줄로 투여해도 되고, 다른 투여 스케줄로 투여해도 된다.
일 실시 형태에 있어서, 병용약은, 다른 항암제, 예를 들어 면역 체크 포인트 저해제, 공자극 분자 아고니스트제 등의 면역 조절제, 호르몬 요법제, 세포 증식 인자, 세포 증식 인자 저해제, 세포 증식 인자 수용체 저해제, 화학 요법제 등을 포함한다. 세포 증식 인자 저해제로서는, 예를 들어 혈관 내피 세포 증식 인자 저해제(VEGF 저해제)(예를 들어, 베바시주맙) 등을 들 수 있다. 면역 체크 포인트 저해제로서는, 예를 들어 항PD-1 항체(예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙), 항PD-L1 항체(예를 들어, 두르발루맙) 등을 들 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 병용약은, 암 항원 펩티드, 예를 들어 MHC 클래스 I 구속성 펩티드, MHC 클래스 II 구속성 펩티드 혹은 그 콘쥬게이트체, 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함한다. 암 항원 펩티드로서는, 이하의 문헌에 기재된 펩티드 혹은 그것들의 유도체, 또는 이들 콘쥬게이트체를 들 수 있다: 국제 공개 제2000/006602호, 동 제2000/018795호, 동 제2002/028414호, 동 제2002/079253, 동 제2003/037060호, 동 제2003/106682호, 동 제2004/026897호, 동 제2005/045027호, 동 제2004/100870호, 동 제2005/053618호, 동 제2007/047764호, 동 제2007/063903호, 동 제2007/120673호, 동 제2010/037395호, 동 제2010/123065호, 동 제2014/157692호, 동 제2014/157704호, 동 제2014/098012호, 동 제2018/181648호, 동 제2019/131722호.
일 실시 형태에 있어서, 병용약은, 식 (1):
Figure pct00002
[식 중, Xa 및 Ya는, 독립적으로, 단결합 또는 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드의 2가기를 나타내고, Xa의 아미노산 잔기수와 Ya의 아미노산 잔기수의 합은 0 내지 4의 정수이고;
암 항원 펩티드 A는, 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 I 구속성 펩티드를 나타내고, 암 항원 펩티드 A의 N말단 아미노산의 아미노기가 식 (1) 중의 Ya와 결합하고, 암 항원 펩티드 A의 C말단 아미노산의 카르보닐기가 식 (1) 중의 수산기와 결합하고;
R1은, 수소 원자, 식 (2):
Figure pct00003
(식 중, Xb 및 Yb는, 독립적으로, 단결합 또는 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드의 2가기를 나타내고, Xb의 아미노산 잔기수와 Yb의 아미노산 잔기수의 합은 0 내지 4의 정수이고, 암 항원 펩티드 B는, 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 I 구속성 펩티드를 나타내고, 암 항원 펩티드 B의 N말단 아미노산의 아미노기가 식 (2) 중의 Yb와 결합하고, 암 항원 펩티드 B의 C말단 아미노산의 카르보닐기가 식 (2) 중의 수산기와 결합하고, 식 (2) 중의 황 원자가 식 (1) 중의 황 원자와 디술피드 결합을 통해 결합하고 있다.)
로 표시되는 기, 또는 암 항원 펩티드 C를 나타내고,
암 항원 펩티드 C는, 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 I 구속성 펩티드 또는 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 II 구속성 펩티드를 나타내고, 암 항원 펩티드 C의 시스테인 잔기의 황 원자는 식 (1) 중의 황 원자와 디술피드 결합을 통해 결합되어 있고, 암 항원 펩티드 C의 N말단에 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드가 결합되어 있어도 되고;
R1이, 식 (2)로 표시되는 기이고, 암 항원 펩티드 B가 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 경우, 암 항원 펩티드 B의 시스테인 잔기의 황 원자가, 식 (3):
Figure pct00004
(식 중, Xd 및 Yd는, 독립적으로, 단결합 또는 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드의 2가기를 나타내고, Xd의 아미노산 잔기수와 Yd의 아미노산 잔기수의 합은 0 내지 4의 정수이고, 암 항원 펩티드 D는, 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 II 구속성 펩티드를 나타내고, 암 항원 펩티드 D의 N말단 아미노산의 아미노기가 식 (3) 중의 Yd와 결합되고, 암 항원 펩티드 D의 C말단 아미노산의 카르보닐기가 식 (3) 중의 수산기와 결합되어 있다.)
중의 황 원자와, 또는 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 II 구속성 펩티드인 암 항원 펩티드 E의 시스테인 잔기의 황 원자와, 디술피드 결합을 통해 결합되어 있어도 되고;
R1이, 암 항원 펩티드 C이고, 암 항원 펩티드 C의 N말단에 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드가 결합되어 있는 경우, 암 항원 펩티드 C의 N말단에 결합되어 있는 펩티드의 시스테인 잔기의 황 원자가, 식 (3):
Figure pct00005
(식 중, Xd 및 Yd는, 독립적으로, 단결합 또는 1 내지 4잔기의 아미노산을 포함하는 펩티드의 2가기를 나타내고, Xd의 아미노산 잔기수와 Yd의 아미노산 잔기수의 합은 0 내지 4의 정수이고, 암 항원 펩티드 D는, 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 II 구속성 펩티드를 나타내고, 암 항원 펩티드 D의 N말단 아미노산의 아미노기가 식 (3) 중의 Yd와 결합되고, 암 항원 펩티드 D의 C말단 아미노산의 카르보닐기가 식 (3) 중의 수산기와 결합되어 있다.)
중의 황 원자와, 또는 1개의 시스테인 잔기를 포함하는 7 내지 30잔기의 아미노산을 포함하는 MHC 클래스 II 구속성 펩티드인 암 항원 펩티드 E의 시스테인 잔기의 황 원자와 디술피드 결합을 통해 결합되어 있어도 된다]
로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
일 실시 형태에 있어서, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은,
식 (4):
Figure pct00006
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염; 또는
식 (5):
Figure pct00007
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
일 실시 형태에 있어서, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염은,
식 (5):
Figure pct00008
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 의약 조성물은,
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 포함한다.
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 의약 조성물은,
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그 아세트산염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그 트리플루오로아세트산염
을 포함한다.
본 개시의 펩티드는, 다른 암 항원 펩티드를 병용하지 않고 암의 처치 또는 예방에 사용해도 된다. 일 실시 형태에 있어서, 의약 조성물은, 본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 이외의 암 항원 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하지 않는다. 일 실시 형태에 있어서, 암의 처치 또는 예방 방법은, 본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 이외의 암 항원 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하지 않는다.
펩티드는, 아미노산 서열 중의 아미노산 잔기가 수식되어 있어도 된다. 아미노산 잔기는, 공지된 방법으로 수식할 수 있다. 예를 들어, 펩티드를 구성하는 아미노산 잔기의 측쇄 중의 관능기에, 에스테르화, 알킬화, 할로겐화, 인산화, 술폰화, 아미드화 등을 실시해도 된다. 또한, 펩티드의 N말단 및/또는 C말단에, 다양한 물질을 결합시킬 수 있다. 펩티드에 결합시키는 물질은, 펩티드의 용해성을 조절하는 것이어도 되고, 내프로테아제 작용 등 그 안정성을 향상시키는 것이어도 되고, 또한 예를 들어, 소정의 조직·기관에 특이적으로 펩티드를 딜리버리하는 것이어도 되고, 혹은 또한 항원 제시 세포의 도입 효율을 증강시키는 작용 등을 갖는 것이어도 된다.
펩티드는, 그 N말단 아미노산의 아미노기, 또는 C말단 아미노산의 카르복실기가 수식된 것이어도 된다. N말단 아미노산의 아미노기의 수식기로서는, 예를 들어 1 내지 3개의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 페닐기, 시클로알킬기, 아실기를 들 수 있고, 아실기의 구체예로서는 탄소수 1 내지 6의 알카노일기, 페닐기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알카노일기, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬기로 치환된 카르보닐기, 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 탄소수 2 내지 6의 알콕시카르보닐기, 페닐기로 치환된 알콕시카르보닐기, 탄소수 5 내지 7의 시클로알콕시로 치환된 카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등을 들 수 있다. C말단 아미노산의 카르복시기를 수식한 펩티드로서는, 예를 들어 에스테르체 및 아미드체를 들 수 있고, 에스테르체의 구체예로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬에스테르, 페닐기로 치환된 탄소수 0 내지 6의 알킬에스테르, 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬에스테르 등을 들 수 있고, 아미드체의 구체예로서는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 1개 또는 2개로 치환된 아미드, 페닐기로 치환된 탄소수 0 내지 6의 알킬기의 1개 또는 2개로 치환된 아미드, 아미드기의 질소 원자를 포함하고 5 내지 7원환의 아자시클로알칸을 형성하는 아미드 등을 들 수 있다.
펩티드는, 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 탄소-황 결합 등의 펩티드 결합 이외의 결합에 의해 아미노산 잔기가 결합된 것이어도 된다. 또한 펩티드는 1 또는 그 이상의 D-체 아미노산을 포함하고 있어도 된다.
펩티드가 CTL 유도 활성 또는 헬퍼 T세포 유도 활성을 갖는 것은, 당업자가 적절히 확인할 수 있다. 예를 들어, CTL 유도 활성은, HLA 테트라머법(Int.J.Cancer: 100,565-570(2002)) 또는 한계 희석법(Nat.Med.: 4,321-327(1998))에 의해 CTL의 수를 측정함으로써 확인할 수 있다. 헬퍼 T세포 유도 활성은, 예를 들어 Cancer Immunol. Immunother. 51: 271(2002)에 기재된 방법 등의 방법에 의해 조사할 수 있다.
본 명세서에 기재된 펩티드 및 화합물, 그리고 그것들의 중간체에 해당하는 펩티드는, 통상의 펩티드 합성에 있어서 사용되는 방법에 준하여 제조할 수 있다. 예를 들어, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; 펩티드 합성, 마루젠(주), 1975; 펩티드 합성의 기초와 실험, 마루젠(주), 1985; 의약품의 개발 속 제14권·펩티드 합성, 히로카와 쇼텐, 1991 등에 기재되어 있다. 예를 들어, Fmoc법 혹은 Boc법을 사용하여 고상 합성기에서 제조하는 방법이나, Boc-아미노산 혹은 Z-아미노산을 액상 합성법으로 축차 축합시켜 제조하는 방법을 들 수 있다(Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, Boc는 t-부톡시카르보닐기, Z는 벤질옥시카르보닐기를 각각 나타낸다). 펩티드는 또한, 당해 펩티드를 코드하는 뉴클레오티드 서열 정보에 기초하여, 유전자 공학적 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 이러한 유전자 공학적 방법은, 당업자에게 주지이고, Molecular Cloning, T. Maniatis et al., CSH Laboratory(1983), DNA Cloning, DM. Glover, IRL PRESS(1985) 등의 기재에 준하여 행할 수 있다.
식 (1)로 표시되는 화합물은, 국제 공개 제2014/157692호에 기재되는 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 식 (1)로 표시되는 화합물은, 2개의 암 항원 펩티드를 디술피드 결합을 통해 결합함으로써 합성할 수 있다.
얻어진 펩티드, 화합물 및 중간체는, 당업자에게 공지된 방법이나 통상의 펩티드 화학에 사용되는 방법에 준하여 정제할 수 있다. 예를 들어, 다양한 크로마토그래피(예를 들어, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 칼럼 크로마토그래피, 겔 여과, 혹은 역상 크로마토그래피), 또는 재결정 등으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 재결정 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 혹은 2-프로판올 등의 알코올계 용매, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매, 벤젠 혹은 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 아세톤 등의 케톤계 용매, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드 혹은 아세토니트릴 등의 비프로톤계 용매, 물, 또는 이것들의 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 기타의 정제 방법으로서는, 실험 화학 강좌(일본화 학회 편, 마루젠) 1권 등에 기재된 방법 등을 사용할 수 있다. 디술피드 화합물의 정제 방법은, 전술한 문헌(Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; 펩티드 합성, 마루젠(주), 1975; 펩티드 합성의 기초와 실험, 마루젠(주), 1985; 의약품의 개발 속 제14권·펩티드 합성, 히로카와 쇼텐, 1991) 등에 기재되어 있다. 그 중에서도 HPLC가 바람직하다.
의약 조성물은, 본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 이외에, 약학상 허용되는 담체를 포함하고 있어도 된다. 또한 의약 조성물은, CTL 및/또는 헬퍼 T세포의 유도 효율을 증강시키기 위해, 적당한 아쥬반트를 포함하거나, 혹은 적당한 아쥬반트와 함께 투여되어도 된다.
「약학상 허용되는 담체」는, 사용되는 용량 및 농도로 당해 담체를 폭로시키는 세포 또는 포유 동물에 대하여 독성을 나타내지 않는다. 약학상 허용되는 담체는 종종 pH 완충 수용액이다. 약학상 허용되는 담체의 예에는 이하가 포함된다:완충제(예를 들어, 인산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산 및 다른 유기산); 항산화제(아스코르브산을 포함함); 저분자량 폴리펩티드(약 10잔기 미만); 단백질(예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린); 친수성 폴리머(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈); 아미노산(예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 메티오닌 또는 리신); 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물(예를 들어, 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린); 킬레이트제(예를 들어, EDTA); 당알코올(예를 들어, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨): 안정화제(예를 들어, 디에틸렌트리아민오아세트산); 염 형성 상대 이온(예를 들어, 나트륨); 용해 보조제(예를 들어, 폴리소르베이트80(등록 상표)) 및/또는 비이온성 계면 활성제(예를 들어, TWEEN(등록 상표), 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 PLURONICS(등록 상표)). 또한, 약학상 허용되는 담체는, 예를 들어 단백질, 폴리펩티드, 리포솜, 다당, 폴리유당, 폴리글리콜산, 중합 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자 등의 대형의 완만하게 대사되는 거대 분자이면 된다. 또한 본 명세서에 기재된 펩티드 및 화합물은, 리포솜 제제, 직경 수㎛의 비즈에 결합시킨 입자경의 제제, 리피드를 결합시킨 제제 등으로서 투여할 수도 있다.
아쥬반트로서는, 문헌(Clin. Microbiol. Rev., 7: 277-289, 1994)에 기재된 어느 것 등이 응용 가능하고, 구체적으로는, 균체 유래 성분, GM-CSF, 인터류킨-2, 인터류킨-7 혹은 인터류킨-12 등의 사이토카인, 식물 유래 성분, 해양 생물 유래 성분, 수산화알루미늄와 같은 광물 겔, 리솔레시틴, 플루로닉폴리올와 같은 계면 활성제, 다가 음이온, 펩티드, 또는 유유탁액(에멀션 제제) 등을 들 수 있다. 균체 유래 성분으로서는, 리피드 A(lipid A), 그의 유도체인 모노포스폴리노 리피드 A(monophosphoryl lipid A), 균체(BCG균 등의 Mycobacterium속 세균을 들 수 있음)의 사균, 세균 유래의 단백질, 폴리뉴클레오티드, 프로인트 불완전 아쥬반트(Freund's Incomplete Adjuvant), 프로인트 완전 아쥬반트(Freund's Complete Adjuvant), 세포벽 골격 성분(예를 들어, BCG-CWS 등을 들 수 있음), 트레할로오스디미콜레이트(TDM) 등을 들 수 있다.
또한, 아쥬반트로서, 침강성 아쥬반트와 유성 아쥬반트를 들 수 있다. 침강성 아쥬반트는, 펩티드가 흡착하는 무기물의 현탁제를 나타낸다. 침강성 아쥬반트로서는, 구체적으로는, 수산화나트륨, 수산화알루미늄(알럼, Alum), 인산칼슘, 인산알루미늄, 명반, 페페스, 카르복시비닐 폴리머 등을 들 수 있다. 유성 아쥬반트는, 펩티드를 포함하는 수용액을 광유로 둘러싸서 미셀을 만들어 유화하는 유유제를 나타낸다. 유성 아쥬반트로서는, 구체적으로는, 유동 파라핀, 라놀린, 프로인트 아쥬반트(프로인트 완전 아쥬반트, 프로인트 불완전 아쥬반트), 몬타나이드, W/O 에멀션(WO2006/078059 참조) 등을 들 수 있지만 이것에 한정되지 않는다.
의약 조성물은, 경구 투여용 또는 비경구 투여용의 제제일 수 있지만, 비경구 투여용 제제인 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제제로서는, 예를 들어 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 리니먼트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 에어 졸제, 점안제 및 점비제, 좌제, 흡입제, 경비제를 들 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 본 개시의 조성물은 주사제이다. 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁하여 사용하는 고형의 주사제를 들 수 있다. 주사제는, 1 이상의 유효 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 사용된다. 용제로서, 예를 들어 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 그것들의 조합이 사용된다. 주사제는 또한, 안정화제, 용해 보조제(글루탐산, 아스파르트산, 폴리소르베이트80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 된다. 이것들은 최종 공정에 있어서 멸균되거나, 또는 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예를 들어 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염의 투여 방법은, 대상 질환, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 주사 또는 수액에 의한 비경구 투여, 바람직하게는 정맥내, 근육내, 피부내, 또는 피하 투여이다. 투여 횟수 및 투여 간격은, 대상 질환, 대상의 상태, 투여 경로 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상적으로, 투여는 복수회이고, 수일 또는 수개월에 1회 투여하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 유효량이란, 암의 진행을 완전 또는 부분적으로 저해하거나, 암의 1 이상의 증상을 적어도 부분적으로 완화할 수 있는, 유효 성분의 양, 혹은 암의 관해를 도입 또는 유지할 수 있거나, 및/또는 재발을 억제할 수 있는, 유효 성분의 양이다. 유효량은, 대상의 연령 및 성별, 처치되는 상태, 상태의 중증도, 그리고 요구되고 있는 결과 등에 의해 결정된다. 소정의 대상에 대한 유효량은, 당업자에게 알려지는 방법에 따라 결정할 수 있다. 투여량은, 대상 질환, 대상의 상태, 투여 경로 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 펩티드, 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염의 1회당의 투여량은, 통상적으로, 0.0001㎎ 내지 1000㎎, 0.001㎎ 내지 1000㎎, 또는 0.1㎎ 내지 10㎎일 수 있다.
본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 림프구 요법 또는 DC(수지상 세포) 요법에 사용되어도 된다.
본 개시는, 일 양태에 있어서, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드를, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 통해 제시하는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포, B-림프구, 마크로파지 등)에 관한 것이다. 이러한 항원 제시 세포를 사용함으로써, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 CTL을 유도할 수 있다. HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 통해 상기 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포는, 상기 펩티드의 존재 하, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성의 미숙 항원 제시 세포를 배양함으로써, 얻을 수 있다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, 항원 제시 세포의 유도 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드의 존재 하, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성의 미숙 항원 제시 세포를 배양하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 있어서의 「미숙 항원 제시 세포」는, 성숙하고 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포, B-림프구, 마크로파지 등)가 될 수 있는 세포를 말한다. 미숙 항원 제시 세포는, 예를 들어 말초혈 단핵 세포(PBMC) 등에 포함되어 있기 때문에, 이러한 세포를 상기 펩티드의 존재 하에서 배양해도 된다. 즉, 본 개시는, 항원 제시 세포의 유도 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드의 존재 하, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상의 PBMC를 배양하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암을 처치 또는 예방하는 방법이며, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 통해 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를, 대응하는 HLA 서브 타입이 양성의 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 항원 제시 세포의 투여 방법은, 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 정맥내 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 경비 투여 등을 들 수 있지만, 이것들에 제한되지 않는다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드에 의해 유도되는 CTL에 관한 것이다. 이러한 CTL은, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암 세포를 상해할 수 있다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, CTL의 유도 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드의 존재 하, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상의 PBMC를 배양하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. PBMC를 상기 펩티드의 존재 하에서 배양함으로써, PBMC 중의 전구 세포로부터 상기 펩티드로 특이적인 CTL이 유도된다. 얻어진 펩티드 특이적 CTL을 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 투여함으로써, 암을 처치 또는 예방할 수 있다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암을 처치 또는 예방하는 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드에 특이적인 CTL을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 펩티드 특이적 CTL의 투여 방법은, 질환의 종류, 대상의 상태, 표적 부위 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 정맥내 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 경비 투여, 경구 투여 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되지 않는다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이것을 포함하는 조성물을 구성 성분으로서 포함하는 키트에 관한 것이다. 어느 실시 형태에 있어서, 키트는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암의 처치 또는 예방에 사용된다. 별도의 실시 형태에 있어서, 키트는, 상기 항원 제시 세포 유도 방법 또는 CTL 유도 방법에 사용된다. 키트는, 상기 펩티드, 그의 약학상 허용되는 염, 또는 조성물 외에, 예를 들어 대상의 시료(예를 들어, PBMC)의 취득 수단, 아쥬반트, 반응 용기, 첨부 문서 등을 포함하고 있어도 된다. 혹은, 또는 또한, 키트는, 1개 또는 복수의 병용약 또는 이것을 포함하는 조성물을 포함해도 된다. 일반적으로는, 키트에는 사용 설명서를 첨부한다.
일 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암을 처치 또는 예방하기 위한 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을, 처치 또는 예방을 필요로 하는 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암을 처치 또는 예방하기 위해 사용하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 암을 처치 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
본 개시는, 별도의 양태에 있어서, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 형태는, 전술한 암의 처치 또는 예방에 관한 기재에 따라, 실시할 수 있다.
「양성 종양」은, 병리학적으로 악성 소견을 갖지 않는 종양이고, 악성 종양 또는 암과 구별된다. 양성 종양은, 통상적으로, 전이나 침윤 경향을 나타내지 않는다. 양성 종양의 진단은, 반드시 임상적인 예후가 양호한 것을 의미하지 않는다. 예를 들어, 뇌간부에 발생한 저이형도 수막종은 양성 종양이지만, 치료 곤란하고, 또한 뇌간을 압박하여 예후 불량이기 때문에, 임상 악성이고, 치료나 예방이 필요해질 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 양성 종양은, WT1이 발현되어 있는 양성 종양, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 양성 종양이다.
일 실시 형태에 있어서, 양성 종양은, 가족성 대장 선종증, 비유전성의 대장 선종, 췌관내 유두 점액성 종양, 뇌의 수막종, 신경초종, 각 장기의 상피성의 선종, 유두종, 비상피성의 근종, 지방종, 연골종 또는 혈관종이다.
일 실시 형태에 있어서, 양성 종양은, 가족성 대장 선종증이다. 가족성 대장 선종증은, 암 억제 유전자 APC(adenoma polyposis coli)의 변이를 특징으로 하고, 장관에 다수의 선종이 형성되는 유전성 질환이다. 「가족성 대장 선종증」, 「가족성 대장 폴리포시스」, 「가족성 선종성 폴리포시스」 및 「FAP」와의 용어는, 호환적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 있어서, 가족성 대장 선종증에는, 가드너 증후군 등의, 장관 이외의 조직에 있어서의 종양을 병발한 질환도 포함된다.
더한층의 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위한 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을, 처치 또는 예방을 필요로 하는 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위해 사용하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염; 및 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
더한층의 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하는 방법이며, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 통해 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를, 대응하는 HLA 서브 타입이 양성의 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하는 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드에 특이적인 CTL을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; 및 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이것을 포함하는 조성물을 구성 성분으로서 포함하는 키트에 관한 것이다.
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드는 눈내 혈관 신생병에 유효한 것이 알려져 있다(국제 공개 제2016/093326호 공보). 그 때문에, 본 개시는, 별도의 양태에 있어서, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 본 형태는, 전술한 암의 처치 또는 예방에 관한 기재에 따라, 실시할 수 있다.
일 실시 형태에 있어서, 눈내 혈관 신생병은, 삼출형 가령 황반 변성, 근시성 황반 변성, 망막 색소 선조증, 중심성장액성 맥락 망막증, 다양한 망막 색소 상피증, 맥락막 위축증, 맥락막 결손, 맥락막 골종, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 혈관 신생 녹내장 또는 각막 혈관 신생이다.
더한층의 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위한 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을, 처치 또는 예방을 필요로 하는 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위해 사용하기 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염; 및 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염의 사용을 제공한다.
더한층의 양태에 있어서, 본 개시는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하는 방법이며, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02를 통해 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드를 제시하는 항원 제시 세포를, 대응하는 HLA 서브 타입이 양성의 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하는 방법이며, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드에 특이적인 CTL을 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법; 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는 이것을 포함하는 조성물을 구성 성분으로서 포함하는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 개시의 상기 각종 양태에 있어서, 본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 전술한 암의 처치 또는 예방에 관하여 기재하는 병용약과 조합하여 사용해도 된다. 예를 들어, 본 개시의 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염은, 식 (4) 또는 식 (5)의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 조합하여 사용된다.
본 개시의 상기 각종 양태에 있어서, HLA는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*11:01, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*11:01 또는 HLA-A*26:03이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*11:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*02:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*02:06이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*02:07이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*26:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-A*26:03이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, 또는 HLA-C*05:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는, HLA-A*01:01인 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-B*15:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-B*35:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-C*03:03이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-C*05:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-C*07:01이다. 일 실시 형태에 있어서, HLA는 HLA-C*07:02이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상이다. 일 실시 형태에 있어서, 대상은, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, 또는 HLA-C*05:01 양성 대상이다.
본 개시의 예시적인 실시 형태를 이하에 기재한다.
[1]
HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[2]
상기 대상이, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[3]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[4]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[5]
상기 대상이 HLA-A*11:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[6]
상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[7]
상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[8]
상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[9]
상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[10]
상기 대상이 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[11]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[12]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[13]
상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[14]
상기 대상이 HLA-B*15:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[15]
상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[16]
상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[17]
상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[18]
상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[19]
상기 대상이 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[20]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 1에 기재된 의약 조성물.
[21]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 1 내지 20의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[22]
식 (4):
Figure pct00011
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
Figure pct00012
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 더 포함하는, 상기 1 내지 21의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[23]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 22에 기재된 의약 조성물.
[24]
식 (4):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 1 내지 21의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[25]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 24에 기재된 의약 조성물.
[26]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 포함하는, 상기 1 내지 25의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[27]
암이, WT1이 발현되어 있는 암, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 암인, 상기 1 내지 26의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[28]
암이, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 또는 신경교종인, 상기 1 내지 27의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[29]
HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 키트.
[30]
상기 대상이, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[31]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[32]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[33]
상기 대상이 HLA-A*11:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[34]
상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[35]
상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[36]
상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[37]
상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[38]
상기 대상이 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[39]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[40]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[41]
상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[42]
상기 대상이 HLA-B*15:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[43]
상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[44]
상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[45]
상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[46]
상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[47]
상기 대상이 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[48]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 29에 기재된 키트.
[49]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 29 내지 48의 어느 하나에 기재된 키트.
[50]
식 (4):
Figure pct00018
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
Figure pct00019
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 더 포함하는, 상기 29 내지 49의 어느 하나에 기재된 키트.
[51]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 50에 기재된 키트.
[52]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 포함하는, 상기 29 내지 51의 어느 하나에 기재된 키트.
[53]
암이, WT1이 발현되어 있는 암, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 암인, 상기 29 내지 52의 어느 하나에 기재된 키트.
[54]
암이, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 또는 신경교종인, 상기 29 내지 53의 어느 하나에 기재된 키트.
[55]
암을 처치 또는 예방하는 방법이며, 상기 처치 또는 예방을 필요로 하는 HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
[56]
상기 대상이, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[57]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[58]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[59]
상기 대상이 HLA-A*11:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[60]
상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[61]
상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[62]
상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[63]
상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[64]
상기 대상이 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[65]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[66]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[67]
상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[68]
상기 대상이 HLA-B*15:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[69]
상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[70]
상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[71]
상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[72]
상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[73]
상기 대상이 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[74]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 55에 기재된 방법.
[75]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 55 내지 74의 어느 하나에 기재된 방법.
[76]
식 (4):
Figure pct00022
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
Figure pct00023
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물, 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 더 포함하는, 상기 55 내지 75의 어느 하나에 기재된 방법.
[77]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 76에 기재된 방법.
[78]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 투여하는 것을 포함하는, 상기 55 내지 77의 어느 하나에 기재된 방법.
[79]
암이, WT1이 발현되어 있는 암, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 암인, 상기 55 내지 78의 어느 하나에 기재된 방법.
[80]
암이, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 또는 신경교종인, 상기 55 내지 79의 어느 하나에 기재된 방법.
[81]
HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 양성 종양을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[82]
상기 대상이, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[83]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[84]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[85]
상기 대상이 HLA-A*11:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[86]
상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[87]
상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[88]
상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[89]
상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[90]
상기 대상이 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[91]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[92]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[93]
상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[94]
상기 대상이 HLA-B*15:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[95]
상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[96]
상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[97]
상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[98]
상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[99]
상기 대상이 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[100]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 81에 기재된 의약 조성물.
[101]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 81 내지 100의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[102]
식 (4):
Figure pct00026
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
Figure pct00027
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 더 포함하는, 상기 81 내지 101의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[103]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 102에 기재된 의약 조성물.
[104]
식 (4):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 81 내지 101의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[105]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 104에 기재된 의약 조성물.
[106]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 포함하는, 상기 81 내지 105의 어느 것에 기재된 의약 조성물.
[107]
양성 종양이, WT1이 발현되어 있는 양성 종양, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 양성 종양인, 상기 81 내지 106의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[108]
양성 종양이, 가족성 대장 선종증, 비유전성의 대장 선종, 췌관내 유두 점액성 종양, 뇌의 수막종, 신경초종, 각 장기의 상피성의 선종, 유두종, 비상피성의 근종, 지방종, 연골종, 또는 혈관종인, 상기 81 내지 107의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[109]
양성 종양이 가족성 대장 선종증인, 상기 108에 기재된 의약 조성물.
[110]
HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*26:03, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상에 있어서 눈내 혈관 신생병을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[111]
상기 대상이, HLA-A*11:01, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, 또는 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[112]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[113]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[114]
상기 대상이 HLA-A*11:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[115]
상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[116]
상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[117]
상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[118]
상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[119]
상기 대상이 HLA-A*26:03 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[120]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*15:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, HLA-C*07:01, 또는 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[121]
상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[122]
상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[123]
상기 대상이 HLA-B*15:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[124]
상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[125]
상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[126]
상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[127]
상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[128]
상기 대상이 HLA-C*07:02 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[129]
상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 상기 110에 기재된 의약 조성물.
[130]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 110 내지 129의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[131]
식 (4):
Figure pct00033
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
Figure pct00034
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 더 포함하는, 상기 110 내지 130의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[132]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 상기 131에 기재된 의약 조성물.
[133]
식 (4):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 110 내지 130의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[134]
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 상기 133에 기재된 의약 조성물.
[135]
서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
식 (5):
(식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
을 포함하는, 상기 110 내지 134의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[136]
눈내 혈관 신생병이, 삼출형 가령 황반 변성, 근시성 황반 변성, 망막 색소 선조증, 중심성장액성 맥락 망막증, 망막 색소 상피증, 맥락막 위축증, 맥락막 결손, 맥락막 골종, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 혈관 신생 녹내장 또는 각막 혈관 신생인, 상기 110 내지 135의 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예
I. WT134-51에 의한 WT1 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
1. 방법
펩티드
WT134-51(WAPVLDFAPPGASAYGSL)(서열 번호 2), WT137-45(VLDFAPPGA)(서열 번호 5) 또는 WT140-48(FAPPGASAY)(서열 번호 6)을 사용했다. NetMHC-4.0(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC-4.0)에서의 해석에 의하면, WT137-45는 HLA-A*02:01, HLA-A*02:06 및 HLA-A*02:07에, WT140-48은 HLA-A*26:01 및 HLA-A*26:03에 대한 친화성이 높았다.
미성숙 수지상 세포(imDC)의 제작
HLA-A*02:01(5예), HLA-A*02:06(7예), HLA-A*02:07(2예) 또는 HLA-A*26:01(2예) 양성의 16명의 암 환자(구강인두암, 폐암, 식도암, 위암, 유방암, 췌장암, 난소암, 담낭암, 담관암, 전립선암, 자궁암)의 동결 보존되어 있는 말초혈 단핵 세포(PBMC)를 용해하고, Ficoll-Plaque Premium을 사용한 밀도 구배 원심에 의해 세포를 단리하고, 무혈청 AIM-V 배지에 서스펜드했다. 10㎝의 Primaria 셀 컬쳐 디쉬에 세포를 파종하고, 37℃ 5％ CO2 인큐베이터 내에서 30분 이상 방치함으로써, 세포를 플라스틱에 부착되는 단구와 비부착성(NAD) 세포로 분리하여, 각각을 동결 보존했다. 또한, 부착 단구를 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자 GM-CSF(50ng/ml) 및 IL-4(50ng/ml)를 포함하는 무혈청 AIM-V 배지에서 37℃ 5％ CO2 인큐베이터 내에서 5일간 배양함으로써 미성숙 수지상 세포(imDC)를 제작하고, 동결 보존했다.
WT1 펩티드 펄스 성숙 수지상 세포(mDC) 및 WT1 펩티드 펄스 미성숙 수지상 세포(imDC)의 조제
동결 보존한 imDC(1×105 세포)를 해동하고, 5ng/ml의 GM-CSF, 50ng/ml의 프로스타글란딘 E2 및 10㎍/ml의 OK-432의 존재 하에서 100㎍의 WT134-51을 첨가한 후, 37℃ 5％ CO2로 24시간 인큐베이트함으로써, WT1 펩티드 펄스 성숙 수지상 세포(mDC/WT134-51)를 제작했다. 한편, 동결 보존한 imDC(1×105 세포)를 해동하고, 5ng/ml의 GM-CSF, 50ng/ml의 프로스타글란딘 E2 및 10㎍/ml의 OK-432의 존재 하에서 37℃ 5％ CO2로 24시간 인큐베이트함으로써, WT1 펩티드 비펄스 성숙 수지상 세포(mDC)를 제작했다. 또한, imDC(1×104 세포)에 25㎍의 WT134-51, WT137-45, 또는 WT140-48을 첨가한 후, 37℃ 5％ CO2로 24시간 인큐베이트함으로써, WT1 펩티드 펄스 미성숙 수지상 세포(imDC/WT134-51, imDC/WT137-45 또는 imDC/WT140-48)를 제작했다.
WT1 펩티드 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
동결 보존한 NAD 세포를 해동하고, 1％ 비필수 아미노산, 1mM 피루브산나트륨, 50μM2-머캅토에탄올, 10％ 비동화 소태아 혈청, 20U/ml의 IL-2 및 20ng/ml의 IL-7을 포함하는 RPMI-1640 배지에 서스펜드하고, 24웰 플레이트에서 37℃ 5％ CO2 인큐베이터 내에서 24시간 배양했다. 그 후, mDC/WT134-51(1×105 세포)과 NAD 세포(1×106 세포)를 1％ 비필수 아미노산, 1mM 피루브산나트륨, 50μM2-머캅토에탄올, 10U/ml의 IL-2, 10ng/ml의 IL-7 및 10％ 비동화 소태아 혈청을 포함하는 RPMI-1640 배지에 서스펜드하고, 37℃ 5％ CO2 인큐베이터 내에서 배양했다. 7일후(8일째), mDC/WT134-51(1×105 세포)을 새롭게 조제하고, 10U/ml의 IL-2 및 10ng/ml의 IL-7을 포함하는 새로운 세포 배양 배지에서 배양을 더 계속했다. 이 조작을 2회(15일째 및 22일째) 더 행하여, 총 4회 자극했다(1, 8, 15 및 22일째). 대조군으로서, NAD 세포에 IL-2(10U/ml)와 IL-7(10ng/ml)을 7일 간격으로 4회(1, 8, 15 및 22일째) 첨가했다.
IFN-γ 산생성 WT1 펩티드 특이적 CD8 양성 T세포의 검출
mDC/WT134-51(1×105 세포)에 의한 4회 자극 배양에 의해 유도된 T세포를, 재자극으로서 imDC/WT134-51, imDC/WT137-45 또는 imDC/WT140-48(1×105 세포)과 함께 96 구멍 U 바닥 플레이트에 파종하고, 골지 스톱을 첨가하고, 37℃ 5％ CO2 인큐베이터 내에서 6시간 배양했다. 그 후, 인간 Fc 수용체 차단약을 첨가하고, 4℃에서 5분간 인큐베이트했다. PE/Cy5 표지 항 인간 CD8 항체(클론 RPA-T8; eBioscience) 및 APC/Cy7 표지 항 인간 CD4 항체(클론 OKT4; BioLegend)와 4℃에서 20분간 반응 후, BD Cytofix/Cytoperm Plus Fixation/permeabilized with BD GolgiStop(BD Biosciences)을 사용하여 투과 처리를 행하였다. 그 후, APC 표지 항 인간 IFN-γ 항체(클론 B27; BioLegend)와 인큐베이트하여, CD8 양성 세포 중의 IFN-γ 산생성 세포의 빈도를 분석했다.
통계 해석
Paired t-test 또는 Wilcoxon signed-rank test로 검정했다.
2. 결과
HLA-A*02:01 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
HLA-A*02:01 양성자(5예)의 NAD 세포를 7일마다 mDC/WT134-51로 4회 자극한 후, imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극하여, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. 그 결과, 5예 중 3예(60％)에 있어서, imDC 재자극과 비교하여 imDC/WT137-45 재자극에 의해 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도가 10％ 이상 증가했다.
HLA-A*02:01/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT134-51 또는 imDC로 재자극한 경우의 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. imDC/WT134-51로 재자극한 경우와 imDC로 재자극한 경우를 비교하면, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도는 각각 약 7.3％ 및 약 0.05％였다(도 1).
동일한 환자의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45로 재자극한 경우와, 4회 자극을 행하지 않고 imDC/WT137-45로 1회 자극한 것뿐인 경우의 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. 4회 자극을 행한 경우와 행하지 않은 경우를 비교하면, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도는 각각 약 8.0％ 및 약 0.6％였다(도 2).
이상으로부터, WT134-51은 IFN-γ 산생성의 HLA-A*02:01 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포를 유도할 수 있는 것이 나타났다.
HLA-A*02:06 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
HLA-A*02:06 양성자(7예)의 NAD 세포를 7일마다 mDC/WT134-51로 4회 자극한 후, imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극하여, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. 그 결과, 7예 중 2예(28.6％)에 있어서, imDC 재자극과 비교하여 imDC/WT137-45 재자극에 의해 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도가 10％ 이상 증가했다.
HLA-A*02:06/26:03 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극한 경우의 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. imDC/WT137-45로 재자극한 경우와 imDC로 재자극한 경우를 비교하면, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도는 각각 약 18.2％ 및 약 12.6％였다(도 3).
이상으로부터, WT134-51은 IFN-γ 산생성의 HLA-A*02:06 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포를 유도할 수 있는 것이 나타났다.
HLA-A*02:07 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
HLA-A*02:07 양성자(2예)의 NAD 세포를 7일마다 mDC/WT134-51로 4회 자극한 후, imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극하여, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. 그 결과, 2예 중 1예(50％)에 있어서, imDC 재자극과 비교하여 imDC/WT137-45 재자극에 의해 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도가 10％ 이상 증가했다.
HLA-A*02:07/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT137-45 또는 imDC로 재자극한 경우의 CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. imDC/WT137-45로 재자극한 경우와 imDC로 재자극한 경우를 비교하면, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도는 각각 약 1.1％ 및 약 0.7％였다(도 4).
이상으로부터, WT134-51은 IFN-γ 산생성의 HLA-A*02:07 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포를 유도할 수 있는 것이 나타났다.
HLA-A*26:01 구속성 WT140-48 특이적 CD8 양성 T세포의 유도
HLA-A*26:01 양성자(2예)의 NAD 세포를 7일마다 mDC/WT134-51로 4회 자극한 후, imDC/WT140-48로 재자극하여, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. 그 결과, 2예 중 2예(100％)에 있어서, IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포가 인정되었다.
HLA-A*26:01/24:02 양성자(1예)의 NAD 세포를 mDC/WT134-51로 4회 자극 후에 imDC/WT140-48로 재자극한 경우와, WT1 펩티드 펄스를 하고 있지 않은 성숙 수지상 세포(mDC)로 4회 자극 후에 imDC/WT140-48로 재자극한 경우의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도를 해석했다. mDC/WT134-51에 의한 4회 자극을 행한 경우와 mDC에 의한 4회 자극을 행한 경우를 비교하면, CD8 양성 T세포 중의 IFN-γ 산생 CD8 양성 T세포의 빈도는 각각 약 54.5％ 및 약 50％였다(도 5).
이상으로부터, WT134-51은 IFN-γ 산생성의 HLA-A*26:01 구속성 WT140-48 특이적 CD8 양성 T세포를 유도할 수 있는 것이 나타났다.
II. WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51에 의한 WT1 특이적 CD8 양성 T세포의 유도 (1)
1. 방법
PBMC의 자극
HLA-A*02:01/24:02 양성자(3예), HLA-A*02:06/24:02 양성자(1예), HLA-A*02:07/24:02 양성자(2예) 및 HLA-A*24:02/24:02 양성자(1예)(암 환자 또는 건강인)의 말초혈을 채취하고, 림프구 분리 용액(나카라이테스크)을 사용한 밀도 구배 원심에 의해 단핵구 분획을 단리하여, PBMC를 얻었다.
PBMC를, RPMI1640(나카라이테스크)과 AIM-V(Gibco)를 등량 혼합한 배양 배지에 10％ 비동화 AB형 인간 혈청, 1×MEM 비필수 아미노산 용액(나카라이테스크), 100μM2-머캅토에탄올(후지 필름 와코준야쿠), 50IU/ml 페니실린G(Meiji Seika 파루마) 및 50㎎/ml 스트렙토마이신(Meiji Seika 파루마)을 첨가한 human complete medium(이하 hCM)에 의해, 3×106 세포/ml로 조제했다. 이 PBMC/hCM 부유액에, 식 (5)의 화합물(27㎍/ml) 및 WT134-51(20㎍/ml)(1:0.75의 비율), 또는 WT134-51(20㎍/ml)만을 첨가하고, 24웰 플레이트에 1ml씩 분주했다. 각 조건에 대하여 2 내지 4웰을 준비했다. 2 내지 3일째에, 40IU/ml의 IL-2(이무네스, 교와 야쿠힌 고교 가부시키가이샤)를 함유하는 hCM을 500μl 첨가했다. 그 2 내지 3일 후, 각 웰로부터 배지를 500μl 제거하고, 40IU/mlIL-2 함유 hCM을 500μl 첨가했다(배지 절반량 교환). 배지의 색을 관찰하면서 2 내지 3일마다 마찬가지로 배지 절반량 교환을 행하였다.
일부의 실험에서는, 상기 제1회 자극에 7 내지 10일 후에 제2회 자극을 실시했다. 항원 제시 세포(APC)로서 자기 PBMC를 사용했다. APC 제작을 위해, 3 내지 4×106 세포의 PBMC를 1ml의 RPMI1640(혈청 불포함)에 부유시켜, 식 (5)의 화합물(27㎍/ml) 및 WT134-51(20㎍/ml), 또는 WT134-51(20㎍/ml)만을 첨가하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 이 세포에 30Gy 방사선 조사하고, 조사 후의 세포를 PBS로 2회 세정하고, 1×106 세포/500μl가 되도록 hCM을 첨가하여, APC 부유액을 조제했다. 제1회 자극의 7 내지 12일 후, 각 웰로부터 배지를 500μl 제거하고, 1×106 세포/500μl의 상기 APC 부유액을 첨가했다. 2 내지 3일 후, 각 웰로부터 배지를 500μl 제거하고, 40IU/mlIL-2 함유 hCM을 500μl 첨가했다(배지 절반량 교환). 2 내지 3일마다 마찬가지로 배지 절반량 교환을 행하였다.
세포내 사이토카인 어세이
각 자극의 7 내지 12일 후에, 24웰 플레이트의 각 웰의 세포와 배지를 피펫팅으로 잘 혼화하여, 세포 함유 배지를 500μl씩 회수했다. 원심하여 상청을 제거 후, 세포에 10㎍/ml 브레펠딘A(BFA, SIGMA) 함유 hCM을 800μl 첨가하여, 세포 부유액을 조제했다. 96웰 플레이트의 웰에, WT137-45 및 WT140-48을 각각 최종 농도 20㎍/ml가 되도록 첨가했다. 대조군으로서 펩티드 첨가 없음의 웰도 준비했다. 이들 웰에, 조제한 세포 부유액을 1웰에 대하여 200μl 첨가하고, 37℃에서 4시간 반응시켰다.
세포를 각 웰로부터 회수하고, 원심하여 상청을 제거 후, FACS 버퍼(2％ FCS 첨가 PBS)로 세포를 2회 세정했다. 표면 항원의 염색을 위해, eFluor450 표지 항 인간 CD3 항체(클론 UCHT1, eBioscience), APC/Cy7 표지 항 인간 CD8 항체(클론 RPA-T8, BioLegend) 및 FITC 표지 항 인간 CD4 항체(클론 OKT4, eBioscience)와 세포를 빙상에서 30분간 반응시킨 후, FACS 버퍼로 2회 세정했다.
이어서, 세포의 고정과 막의 투과를 위해, BD Fixation/Permeabilization solution(BD Biosciences) 50μl를 각 웰에 첨가하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 10배 희석 BD Perm/Wash Buffer(BD Biosciences)로 2회 세정 후, 세포 내 사이토카인의 염색을 위해, PE 표지 항 인간 IFN-γ 항체(클론 4S.B3, eBioscience) 및 APC 표지 항 인간 TNF-α 항체(클론 MAb11, eBioscience)와 세포를 빙상에서 30분간 반응시켰다.
항체와 반응시킨 세포를 FACS 버퍼에 부유시켜, BD FACSCanto II 유세포 측정기(BD Biosciences)에서 측정하고, FLOWJO 소프트웨어(BD Biosciences)에서 해석했다.
테트라머 어세이
각 자극의 7 내지 12일 후에, 24웰 플레이트의 각 웰의 세포와 배지를 피펫팅으로 잘 혼화하여, 세포 함유 배지를 500μl씩 회수하고, 이등분하여 2개의 FACS 튜브에 넣었다. 세포를 FACS 버퍼로 2회 세정 후, Clear Back(Human FcR blocking reagent, MBL)을 더하고, 실온 5분 반응시켰다. 2개의 튜브 중 1개에, PE 표지 HLA-A*02:01 WT137-45 Tetramer(MBL)를 더하고, 빙상에서 60분간 반응시켰다. 다른 1개의 튜브는 테트라머 비첨가 튜브로 했다. 이들 튜브에, Pacific Blue 표지 항 인간 CD3 항체(클론 UCHT1, BD Biosciences) 및 FITC 표지 항 인간 CD8 항체(클론 T8, 사이트스태트/콜터 클론, BECKMAN COULTER)를 더하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 세포를 FACS 버퍼로 2회 세정 후, 7-AAD Viability Staining Solution(BioLegend)을 첨가한 FACS 버퍼에 부유시켜, BD FACSCanto II 유세포 측정기(BD Biosciences)에서 측정하고, FLOWJO 소프트웨어(BD Biosciences)에서 해석했다.
2. 결과
이하의 결과를 도 6 내지 도 21에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00040
WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51만으로 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자, HLA-A*02:06/24:02 양성자 및 HLA-A*02:07/24:02 양성자의 PBMC로부터, WT137-45 자극에 의해 TNF-α 및/또는 INF-γ를 산생하는 CD8 양성 세포가 유도되고, WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포가 유도된 것이 나타났다(도 6, 도 8, 도 10, 도 14, 도 16, 도 18). 한편, HLA-A*24:02/24:02 양성자의 PBMC에 있어서는, 2회의 자극을 행하여도 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포의 유도는 인정되지 않았다(도 12, 도 20). 또한, 본 실험에 있어서 네거티브 대조군으로서 사용한 WT140-48의 자극에 따라서는, TNF-α 및/또는 INF-γ를 산생하는 CD8 양성 세포는 인정되지 않았다. 테트라머 어세이에 사용한 상기 테트라머는, HLA-A*02:01 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포뿐만 아니라, 감도는 떨어지지만 동일한 HLA-A2 서브 타입의 HLA-A*02:06 또는 HLA-A*02:07 구속성 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포도 검출할 수 있다고 생각된다. 테트라머 어세이에서는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51만으로 자극한 HLA-A*02:01/24:02 양성자, HLA-A*02:06/24:02 양성자 및 HLA-A*02:07/24:02 양성자의 PBMC에 있어서, 테트라머 양성 세포의 증가가 확인되었다(도 7, 도 9, 도 11, 도 15, 도 17, 도 19). 본 실험에 사용한 테트라머는, HLA-A2 서브 타입을 갖지 않는 HLA-A*24:02/24:02 양성자의 PBMC에 있어서 특이적인 염색은 나타나지 않았다(도 13, 도 21). 이상의 결과로부터, WT134-51 및 식 (5)의 화합물로 자극한 PBMC는, HLA-A*24:02가 아니라, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 구속성의 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포를 유도하는 것이 확인되었다.
III. WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51에 의한 WT1 특이적 CD8 양성 T세포의 유도 (2)
1. 방법
PBMC의 자극
HLA-A*01:01 양성자, HLA-A*26:01 양성자, HLA-B*35:01 양성자, HLA-C*03:03 양성자, HLA-C*05:01 양성자 및 HLA-C*07:01 양성자(각 1예)(암 환자 또는 건강인)의 말초혈을 채취하고, 림프구 분리 용액(나카라이테스크)을 사용한 밀도 구배 원심에 의해 단핵구 분획을 단리하여, PBMC를 얻었다.
PBMC를, RPMI1640(나카라이테스크)과 AIM-V(Gibco)를 등량 혼합한 배양 배지에 10％ 비동화 AB형 인간 혈청, 1×MEM 비필수 아미노산 용액(나카라이테스크), 100μM2-머캅토에탄올(후지 필름 와코준야쿠), 50IU/ml 페니실린G(Meiji Seika 파루마) 및 50㎎/ml 스트렙토마이신(Meiji Seika 파루마)을 첨가한 human complete medium(이하 hCM)으로, 2 내지 3×106 세포/ml로 조제했다. 이 PBMC/hCM 부유액에, 식 (5)의 화합물(27㎍/ml) 및 WT134-51(20㎍/ml)(1:0.75의 비율), 또는 WT134-51(20㎍/ml)만을 첨가하여, 24웰 플레이트에 1ml씩 분주했다. 각 조건에 대하여 2 내지 3웰을 준비했다. 2 내지 3일째에, 40IU/ml의 IL-2(Recombinant Human IL-2, PeproTech)를 함유하는 hCM을 500μl 첨가했다. 그 2 내지 3일 후, 각 웰로부터 배지를 750μl 제거하고, 40IU/mlIL-2 함유 hCM을 750μl 첨가했다(배지 절반량 교환). 배지의 색을 관찰하면서 2 내지 3일마다 마찬가지로 배지 절반량 교환을 행하였다.
상기한 제1회 자극의 7 내지 10일 후에 제2회 자극을, 14 내지 20일 후에 제3회 자극을 실시했다. APC로서 자기 PBMC를 사용했다. APC 제작을 위해, 1×106 세포의 PBMC를 800μl의 AIM-V(혈청 불포함)에 부유시켜, 식 (5)의 화합물(27㎍/ml) 및 WT134-51(20㎍/ml), 또는 WT134-51(20㎍/ml)만을 첨가하여, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 이 세포에 30Gy 방사선 조사하여, APC 부유액을 조제했다. 제1회 자극에 7 내지 10일 후 및 14 내지 20일 후에, 각 웰로부터 배지를 800μl 제거하고, 1×106 세포/800μl의 상기 APC 부유액을 첨가했다. 2 내지 3일 후, 각 웰로부터 배지를 750μl 제거하고, 40IU/mlIL-2 함유 hCM을 750μl 첨가했다(배지 절반량 교환). 2 내지 3일마다 마찬가지로 배지 절반량 교환을 행하였다.
세포내 사이토카인 어세이
전3회의 자극에 사용한 PBMC와는 HLA 클래스 I의 1개의 알레르만이 다른 PBMC(표 4 참조)에 WT137-45 또는 WT140-48을 펄스한 세포 또는 펩티드를 펄스하고 있지 않은 세포를 APC로서 사용하여, 세포내 사이토카인 어세이 및 테트라머 어세이를 행하였다. APC 제작을 위해, 3×105 세포의 PBMC를 300μl의 RPMI1640(혈청 불포함)에 부유시켜, WT137-45(20㎍/ml) 또는 WT140-48(20㎍/ml)을 첨가하거나, 또는 펩티드를 첨가하지 않고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. 이 세포를 PBS로 2회 세정하고, 1×105 세포/100μl가 되도록 브레펠딘A(BFA)(SIGMA) 첨가 hCM을 첨가하여, APC 부유액을 조제했다. 제1회 자극의 21일 이후에, 자극 후의 세포와 배지를 피펫팅으로 잘 혼화하여, 각 웰로부터 세포 함유 배지를 900μl씩 회수하고, 원심하여 상청을 제거 후, BFA 첨가 hCM을 첨가하여 세포 부유액을 조제했다. 둥근 바닥 96웰 플레이트에, 상기 조제한 APC와 세포 부유액, 각 100μl씩 첨가하고, 37℃ 5％ CO2로 4시간 공배양했다. 반응은 트리플리케이트로 행하였다.
자극 후, 원심하여 상청을 제거 후, FACS 버퍼(2％ FCS 첨가 PBS)로 세포를 2회 세정했다. 표면 항원의 염색을 위해, PE/Cy7 표지 항 인간 CD3 항체(클론 SK-7, BioLegend), APC/Cy7 표지 항 인간 CD8 항체(클론 RPA-T8, BioLegend) 및 FITC 표지 항 인간 CD4 항체(클론 RPA-T, BioLegend)와 세포를 빙상에서 30분간 반응시킨 후, FACS 버퍼로 2회 세정했다.
이어서, 세포의 고정과 막의 투과를 위해, BD Fixation/Permeabilization solution(BD Biosciences) 50μl를 각 웰에 첨가하고, 빙상에서 20분간 반응시켰다. 10배 희석 BD Perm/Wash Buffer(BD Biosciences)로 2회 세정 후, 세포내 사이토카인의 염색을 위해, PE 표지 항 인간 IFN-γ 항체(클론 4S.B3, eBioscience) 및 APC 표지 항 인간 TNF-α 항체(클론 MAb11, eBioscience)와 세포를 빙상에서 30분간 반응시켰다.
항체와 반응시킨 세포를 FACS 버퍼에 부유시켜, BD FACSCanto II 유세포 측정기(BD Biosciences)에서 측정하고, FLOWJO 소프트웨어(BD Biosciences)에서 해석했다.
또한, 테트라머 어세이를 위해, 자극 후의 세포와 배지를 피펫팅으로 잘 혼화하여, 세포 함유 배지를 500μl씩 회수하고, 이등분하여 2개의 FACS 튜브에 넣었다. 세포를 FACS 버퍼로 2회 세정 후, Clear Back(Human FcR blocking reagent, MBL)을 더하고, 실온 5분 반응시켰다. 2개의 튜브 중 1개에, PE 표지 HLA-A*01:01 WT140-48 Tetramer(MBL), 또는 PE 표지 HLA-B*35:01 WT140-48 Tetramer(MBL)를 더하고, 빙상에서 60분간 반응시켰다. 다른 1개의 튜브는 테트라머 비첨가 튜브로 하였다. 이들 튜브에, Pacific Blue 표지 항 인간 CD3 항체(클론 UCHT1, BioLegend) 및 FITC 표지 항 인간 CD8 항체(클론 T8, 사이트스태트/콜터 클론, BECKMAN COULTER)를 더하고, 빙상에서 30분간 반응시켰다. 세포를 FACS 버퍼로 2회 세정 후, 7-AAD Viability Staining Solution(BioLegend)을 첨가한 FACS 버퍼에 부유시켜, BD FACSCanto II 유세포 측정기(BD Biosciences)에서 측정하고, FLOWJO 소프트웨어(BD Biosciences)에서 해석했다.
2. 결과
WT134-51(WAPVLDFAPPGASAYGSL)(서열 번호 2)의 서열 중에 포함되는 MHC 클래스 I 분자에 결합 가능한 9mer 펩티드를, NetMHC-4.0(http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC-4.0)에 의해 해석했다. 해석한 펩티드를 표 2에, 결합 예측 결과를 표 3-1 내지 표 3-32에 나타낸다. 표 3-1 내지 표 3-32 중, 「Rank」는 400,000의 랜덤한 천연 펩티드와 비교한 ％Rank, 「H_Avg_Rank」는 지정한 모든 알레르에 대하여 계산된 ％Rank의 조화 평균, 「N_binders」는, 그 펩티드로 커버되는 알레르의 수를 나타낸다. 「WB」는 weak binder, 「SB」는 strong binder를 의미한다.
[표 2]
Figure pct00041
[표 3-1]
Figure pct00042
[표 3-2]
Figure pct00043
[표 3-3]
Figure pct00044
[표 3-4]
Figure pct00045
[표 3-5]
Figure pct00046
[표 3-6]
Figure pct00047
[표 3-7]
Figure pct00048
[표 3-8]
Figure pct00049
[표 3-9]
Figure pct00050
[표 3-10]
Figure pct00051
[표 3-11]
Figure pct00052
[표 3-12]
Figure pct00053
[표 3-13]
Figure pct00054
[표 3-14]
Figure pct00055
[표 3-15]
Figure pct00056
[표 3-16]
Figure pct00057
[표 3-17]
Figure pct00058
[표 3-18]
Figure pct00059
[표 3-19]
Figure pct00060
[표 3-20]
Figure pct00061
[표 3-21]
Figure pct00062
[표 3-22]
Figure pct00063
[표 3-23]
Figure pct00064
[표 3-24]
Figure pct00065
[표 3-25]
Figure pct00066
[표 3-26]
Figure pct00067
[표 3-27]
Figure pct00068
[표 3-28]
Figure pct00069
[표 3-29]
Figure pct00070
[표 3-30]
Figure pct00071
[표 3-31]
Figure pct00072
[표 3-32]
Figure pct00073
표 4-1 및 표 4-2의 결과를 도 22 내지 도 49에 나타낸다.
[표 4-1]
Figure pct00074
[표 4-2]
Figure pct00075
WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51만으로 자극한, HLA-A*01:01, HLA-A*26:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성자의 PBMC로부터, WT137-45 또는 WT140-48의 자극에 의해 TNF-α 및/또는 INF-γ를 산생하는 CD8 양성 세포가 유도되고, WT137-45 또는 WT140-48 특이적 CD8 양성 T세포가 유도된 것이 나타났다(도 22, 23, 25, 26, 27, 28, 30 내지 37, 39 내지 42). 테트라머 어세이에서는, WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51만으로 자극한 HLA-A*01:01 양성자 및 HLA-B*35:01 양성자의 PBMC에 있어서, 테트라머 양성 세포의 증가가 확인되었다(도 24, 29, 38, 43).
이상의 결과로부터, WT134-51 및 식 (5)의 화합물 또는 WT134-51만으로 자극한 PBMC는, HLA-A*01:01, HLA-A*26:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 구속성의 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포 및/또는 WT140-48 특이적 CD8 양성 T세포를 유도하는 것이 확인되었다.
IV. WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51에 의한 WT1 특이적 CD8 양성 T세포의 유도(3)
HLA-A*11:01 양성자, HLA-A*26:03 양성자, HLA-A*15:01 양성자, 또는 HLA-C*07:02 양성자의 말초혈로부터 PBMC를 얻고, 상기 I, II, 또는 III에 기재된 바와 같이, 세포내 사이토카인 어세이 및/또는 테트라머 어세이를 행한다. WT134-51 및 식 (5)의 화합물, 또는 WT134-51만으로 자극한 PBMC는, HLA-A*11:01, HLA-A*26:03, HLA-A*15:01, 또는 HLA-C*07:02 구속성의 WT137-45 특이적 CD8 양성 T세포 및/또는 WT140-48 특이적 CD8 양성 T세포를 유도하는 것이 확인된다.

Claims (21)

  1. HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, HLA-A*26:01, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상에 있어서의 암을 처치 또는 예방하기 위한, WAPVLDFAPPGASAYGSL(서열 번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 혹은 CTL 유도 활성을 갖는 그 개변 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, HLA-A*02:07, 또는 HLA-A*26:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대상이, HLA-A*02:01, HLA-A*02:06, 또는 HLA-A*02:07 양성 대상인, 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-A*02:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-A*02:06 양성 대상인, 의약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-A*02:07 양성 대상인, 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-A*26:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 대상이, HLA-A*01:01, HLA-B*35:01, HLA-C*03:03, HLA-C*05:01, 또는 HLA-C*07:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-A*01:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-B*35:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-C*03:03 양성 대상인, 의약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-C*05:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 대상이 HLA-C*07:01 양성 대상인, 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (4):
    Figure pct00076

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
    식 (5):
    Figure pct00077

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 더 포함하는, 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 식 (5):

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 포함하는, 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (4):

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 8)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염, 또는
    식 (5):

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 식 (5):

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염과 병용하기 위한, 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드 또는 그의 약학상 허용되는 염 및
    식 (5):

    (식 중, C와 C 사이의 결합은 디술피드 결합을 나타낸다.)(각각, 서열 번호 7 및 서열 번호 9)
    의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염
    을 포함하는, 의약 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 암이, WT1이 발현되어 있는 암, 또는 WT1 유전자의 발현 레벨의 상승을 수반하는 암인, 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 암이, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 악성 림프종, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경암, 난소암, 뇌종양, 또는 신경교종인, 의약 조성물.
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