KR20240043707A - Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 제1유닛의 최적의 입도 크기, 제2유닛의 코어에 포함된 붕해제의 특정 함량과 상기 제2유닛 코어의 최적의 경도를 설정함으로써 우수한 약물 방출속도, 개선된 용출률, 낮은 마손도, 낮은 불량률, 높은 충전 균일성, 높은 안정성 및 최소화된 최종 제형 크기와 위장통증 감소로 인한 개선된 복약순응도를 나타낸다. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a first unit comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit comprising a proton pump inhibitor. The pharmaceutical composition according to the present invention has excellent drug release rate and improved drug release rate by setting the optimal particle size of the first unit, the specific content of the disintegrant contained in the core of the second unit, and the optimal hardness of the core of the second unit. It exhibits improved dissolution rate, low friability, low rejection rate, high filling uniformity, high stability, and improved medication compliance due to minimized final dosage form size and reduced gastrointestinal pain.

Description

아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor} Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor

본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서 본 발명에 따른 약학적 조성물은 우수한 약물 방출속도, 개선된 용출률, 낮은 마손도 및 높은 안정성을 나타낸다. The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit containing a proton pump inhibitor. The pharmaceutical composition according to the present invention has an excellent drug release rate. , showing improved dissolution rate, low friability and high stability.

비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 위출혈 및 신장 손상을 포함하는 부작용을 일으킨다고 알려져 있다. 미국에서는 1300만을 넘는 정기적인 NSAID 사용자가 있고, 7000만 건의 매년 작성되는 NSAID 처방전이 있으며, 매년 판매되는 300억개의 일반의약품인 NSAIDs 정제가 있다. NSAIDs-유도 질병은 1년당 130,000 일의 입원기간과 매년 16,500명의 예상 사망자의 원인이 된다. 모든 NSAIDs 복용자의 20%는 소화궤양이 발병하며, NSAIDs 복용자는 상부 위장관 출혈에 대하여 3 내지 4배 더 높은 큰 위험을 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 60세 이상의 사람은 NSAIDs 경구 투여와 관련된 합병증을 경험할 가능성이 현저히 더 높다.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are known to cause side effects including stomach bleeding and kidney damage. In the United States, there are over 13 million regular NSAID users, 70 million NSAID prescriptions written each year, and 30 billion over-the-counter NSAID tablets sold annually. NSAIDs-induced diseases are responsible for 130,000 hospitalization days per year and an estimated 16,500 deaths per year. Twenty percent of all NSAID users develop peptic ulcers, and NSAID users are known to have a 3 to 4 times greater risk of upper gastrointestinal bleeding. Additionally, people over 60 years of age are significantly more likely to experience complications related to oral NSAIDs.

이러한 NSAID 중 아세틸살리실산의 경우 항염증제로 사용될 뿐 아니라 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회술 또는 경피경관 관상동맥 성형술 후 혈전 생성 억제 또는 고위험군 환자(허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 등 복합위험인자를 가진 환자)에서 심혈관계 위험을 감소하기 위해 사용된다. 혈전 생성 억제나 심혈관계 위험을 감소시키기 위한 목적으로 사용할 경우, 항염증제로 사용시보다 통상 훨씬 긴 기간 동안 복용하기 때문에, 아세틸살리실산의 복용으로 인한 위장관 궤양, 출혈 등의 부작용 문제는 더욱 심각하다. Among these NSAIDs, acetylsalicylic acid is not only used as an anti-inflammatory agent, but also to inhibit thrombus formation in myocardial infarction, cerebral infarction, and unstable angina, to inhibit thrombus formation after coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty, or to inhibit thrombus formation in high-risk group patients (family history of ischemic heart disease, hypertension, It is used to reduce cardiovascular risk in patients with complex risk factors such as hypercholesterolemia, obesity, and diabetes. When used for the purpose of inhibiting blood clot formation or reducing cardiovascular risk, it is usually taken for a much longer period of time than when used as an anti-inflammatory agent, so side effects such as gastrointestinal ulcers and bleeding caused by taking acetylsalicylic acid are more serious.

한편, 프로톤 펌프 저해제(예를 들어, 라베프라졸, 오메프라졸 등)는 강력한 위산 분비 억제 작용, 위점막 보호 작용 등을 갖기 때문에, 소화성 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다. Meanwhile, proton pump inhibitors (e.g., rabeprazole, omeprazole, etc.) are widely used as treatments for peptic ulcers and the like because they have a strong effect of suppressing gastric acid secretion and protecting the gastric mucosa.

아세틸살리실산을 포함하는 비스테로이드성 항염증제의 위장관 부작용을 제어하기 위해 프로톤 펌프 저해제와의 동시 복용 연구가 진행되어 왔고, 국내외 관련 가이드라인에서는 대규모 임상을 근거로 아세틸살리실산과 프로톤 펌프 저해제의 병용을 권고하고 있다. To control the gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs containing acetylsalicylic acid, studies on concurrent use with proton pump inhibitors have been conducted, and domestic and international guidelines recommend the combined use of acetylsalicylic acid and proton pump inhibitors based on large-scale clinical trials. there is.

한국등록특허 제10-1952478호에는 내핵에 아세틸살리실산을 포함하고 외층에 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 유핵정이 개시되어 있으나, 두 약물이 내핵과 외층에 각각 위치하여 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 있으며 약물이 독립적으로 방출하지 못하고 서로 영향을 받는 문제가 있다. Korean Patent No. 10-1952478 discloses a press-coated tablet containing acetylsalicylic acid in the inner core and a proton pump inhibitor in the outer layer. However, since the two drugs are located in the inner core and outer layer, there is concern about a decrease in content stability due to interaction. There is a problem that drugs cannot be released independently and are influenced by each other.

또한 한국등록특허 제10-1908748호에는 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 아세틸살리실산 함유층을 포함하는 구강내 붕괴정이 개시되어 있으나, 두 약물은 적층되어 있으므로 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 존재한다. In addition, Korean Patent No. 10-1908748 discloses an orally disintegrating tablet containing an enteric fine-grained layer containing a proton pump inhibitor and an acetylsalicylic acid-containing layer. However, since the two drugs are stacked, there is concern about a decrease in content stability due to interaction. exist.

또한, 한국공개특허 제10-2008-0070841호는 프로톤 펌프 억제제와 아세틸 살리실산을 별개의 물리적 단위체로 포함하는 약제학적 투약형을 개시하고는 있으나, 프로톤 펌프 억제제만 장용성 코팅층에 의해 보호되고 아세틸살리실산 유도체는 장용코팅되지 않아, 두 약물의 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 문제 및 아세틸 살리실산이 위에서 방출되어 위벽을 자극할 우려가 존재한다. In addition, Korean Patent Publication No. 10-2008-0070841 discloses a pharmaceutical dosage form containing a proton pump inhibitor and acetylsalicylic acid as separate physical units, but only the proton pump inhibitor is protected by an enteric coating layer and the acetylsalicylic acid derivative. Since it is not enteric-coated, there is a risk of decreased content stability due to interaction between the two drugs and the risk of acetylsalicylic acid being released from the stomach and irritating the stomach lining.

특허 문헌 1: 한국등록특허 제10-1952478호Patent Document 1: Korean Patent No. 10-1952478 특허 문헌 2: 한국등록특허 제10-1908748호Patent Document 2: Korean Patent No. 10-1908748 특허 문헌 3: 한국공개특허 제10-2008-0070841호Patent Document 3: Korean Patent Publication No. 10-2008-0070841

본 발명은 개선된 용출률, 낮은 마손도, 낮은 불량률, 개선된 복약순응도 및 높은 안정성을 갖는, 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. The present invention provides a first unit comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit comprising a proton pump inhibitor, which has improved dissolution rate, low friability, low defect rate, improved medication compliance and high stability. It is intended to provide a pharmaceutical composition containing a.

일 양태로서 본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. In one aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit containing a proton pump inhibitor.

본 발명의 상기 제1유닛은 유효성분으로 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. The first unit of the present invention contains acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 아세틸살리실산은 해열, 진통, 소염 작용을 갖는 NSAID 중 하나로서 용량과 적응증에 따라 해열, 진통, 소염의 목적으로 아스피린 또는 항혈전 또는 혈소판응집억제의 목적으로 아스피린프로텍트정 등의 의약품으로 널리 사용된다. Acetylsalicylic acid is one of the NSAIDs with antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects. Depending on the dosage and indications, acetylsalicylic acid is widely used in medicines such as aspirin for antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory purposes, or aspirin protect tablets for antithrombotic or platelet aggregation inhibition purposes. .

본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 150 mg일 수 있다.The dosage of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be 50 to 150 mg per unit dosage form.

바람직하게 본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 100 mg일 수 있다.Preferably, the dosage of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be 50 to 100 mg per unit dosage form.

본 발명의 상기 제2유닛은 유효성분으로 프로톤 펌프 저해제를 포함한다. The second unit of the present invention contains a proton pump inhibitor as an active ingredient.

상기 프로톤 펌프 저해제는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 시 나타날 수 있는 부작용인 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양의 예방 및 치료를 목적으로 포함되며, 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양에 효과적인 것으로 알려져 있는 임의의 프로톤 펌프 저해제가 포함될 수 있다.The proton pump inhibitor is included for the purpose of preventing and treating upper gastrointestinal bleeding and/or digestive tract ulcers, which are side effects that may occur when administering acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is effective for upper gastrointestinal bleeding and/or digestive tract ulcers. Any proton pump inhibitor known to be effective may be included.

본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 예를 들어 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸, S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. The proton pump inhibitor of the present invention is, for example, from the group consisting of rabeprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, dexlansoprazole, ilaprazole, S-pantoprazole and pharmaceutically acceptable salts thereof. can be selected

바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. Preferably, the proton pump inhibitor of the present invention may be rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 프로톤 펌프 저해제는 구체적인 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 단위제형 당 약 5 내지 50 mg, 또는 5 내지 20 mg의 양으로 포함될 수 있다. The proton pump inhibitor may vary depending on the specific drug type, but may be included in an amount of, for example, about 5 to 50 mg, or 5 to 20 mg, per unit dosage form.

바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며 이의 용량은 단위제형당 5 내지 20 mg일 수 있다. Preferably, the proton pump inhibitor of the present invention is rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the dosage may be 5 to 20 mg per unit dosage form.

본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. The first unit and the second unit of the present invention may each independently be one or more selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets.

본 발명의 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1유닛에 포함된 산 성분인, 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 분해될 수 있으며, 이에 따라 함량 안정성이 떨어질 수 있다. 또한, 본 발명과 같이 두 가지 유효성분을 포함하는 복합 조성물은 각 성분이 최적의 효과를 발휘할 수 있도록 방출이 설계되어야 한다. The proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the second unit of the present invention may be decomposed by acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an acid component contained in the first unit, and thus Content stability may decrease. In addition, a complex composition containing two active ingredients, such as the present invention, must be designed for release so that each ingredient can exert optimal effects.

본 발명의 약학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛을 각각 과립, 펠렛 또는 정제의 형태로 물리적으로 분리하여 구성함으로써, 제1유닛과 제2유닛 각각에 포함된 유효성분들의 직접적인 접촉을 차단하면서 동시에 이들 유효성분의 독립적인 방출을 보장한다. The pharmaceutical composition of the present invention is constructed by physically separating the first unit and the second unit in the form of granules, pellets, or tablets, thereby preventing direct contact between the active ingredients contained in each of the first unit and the second unit. At the same time, it ensures the independent release of these active ingredients.

바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다. Preferably, the first unit may be a pellet, and the second unit may be a pellet.

또한 바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다. Also preferably, the first unit may be a pellet and the second unit may be a tablet.

또한 바람직하게 상기 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다. Also preferably, the first unit may be a tablet and the second unit may be a pellet.

또한 바람직하게 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다. Also preferably, the first unit may be a tablet and the second unit may be a tablet.

본 발명의 상기 제1유닛은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 형성된 장용코팅층을 포함할 수 있다. The first unit of the present invention may include a core containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an enteric coating layer formed on the core.

바람직하게, 제1유닛의 코어는 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게, 제1유닛의 코어는 펠렛일 수 있다. Preferably, the core of the first unit may be one or more selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets, and more preferably, the core of the first unit may be a pellet.

제1유닛의 코어는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 외 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 코어를 형성하거나 또는 불활성 입자, 예컨대 논파레일시드 등에 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물층을 코팅하여 코어를 형성할 수 있다. The core of the first unit may contain a pharmaceutically acceptable excipient other than acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient. The core can be formed by mixing or by coating inert particles, such as nonpareyl seed, with a drug layer containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

제1유닛의 코어 상에는 장용코팅층이 코팅될 수 있고, 이 때 상기 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. An enteric coating layer may be coated on the core of the first unit, where the enteric coating base of the enteric coating layer is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate phthalate, and shellac. (shellac), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer), acrylic acid, methacrylate Acid, methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, It may be any one or more selected from the group consisting of cellulose acetate trimellitate and sodium carboxymethylcellulose.

바람직하게, 제1유닛의 장용코팅층의 장용코팅 기제는 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체)일 수 있다. Preferably, the enteric coating base of the enteric coating layer of the first unit may be methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer).

바람직하게 제1유닛의 장용코팅의 함량은 제1유닛의 코어 대비 10-30 중량%일 수 있다. Preferably, the content of the enteric coating in the first unit may be 10-30% by weight relative to the core of the first unit.

본 발명에 따른 제1유닛은 입도(X90)가 1.0 내지 2.0 mm인 것을 특징으로 한다. 상기 입도 X90은 D90으로도 표시하며, 입도가 제일 작은 시료로부터 누적 중량이 90wt%에 도달하였을 때의 입자 크기를 말한다. The first unit according to the present invention is characterized in that the particle size (X 90 ) is 1.0 to 2.0 mm. The particle size

제1유닛의 입도(X90)가 2.0 mm을 초과하는 경우에 제1유닛을 최종 제형, 예를 들어 캡슐로 충진시 충전 균일성이 현저히 떨어지며 최종 제형의 크기가 예컨대 1호 캡슐 크기 이상이 되어 복약 편의성이 떨어지고, pH 8.0 완충액 조건에서 용출속도가 감소하는 문제가 있다. 제1유닛의 입도(X90)가 1.0 mm 미만인 경우 표면적의 증가로 인해 장용코팅의 균일성이 저하된 결과 내산성이 떨어져서 위장통증 장애를 유발할 수 있으며, 약물 방출이 너무 빠르게 이루어져 목표하는 약효 달성이 어려운 단점이 있고, 또한 유연물질이 많이 발생하여 안정성이 떨어지는 문제가 있다. 본 발명에 따른 제1유닛은 입도(X90)가 1.0 내지 2.0 mm의 범위로 조절됨으로써, 충전 균일성이 우수하고, 최종 제형의 크기가 최소화되어 복약 편의성이 개선되며, 안정성이 우수하고, 약물 방출거동이 최적화되어 위에서 내산성이 우수하고 장에서 효과적으로 약물이 용출된다. If the particle size ( There is a problem of poor medication convenience and a decrease in dissolution rate under pH 8.0 buffer conditions. If the particle size of the first unit ( It has the disadvantage of being difficult, and also has the problem of low stability due to the generation of a lot of flexible substances. The first unit according to the present invention has excellent filling uniformity by adjusting the particle size ( The release behavior is optimized, so acid resistance in the stomach is excellent and the drug is effectively dissolved in the intestines.

본 발명의 상기 제2유닛은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 형성된 내피코팅층을 포함할 수 있다. The second unit of the present invention may include a core containing a proton pump inhibitor, and an endothelial coating layer formed on the core.

바람직하게, 본 발명의 제2유닛은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피코팅층, 상기 내피코팅층 상에 형성된 장용코팅층 및 상기 장용코팅층 상에 형성된 시광코팅층을 포함할 수 있다. Preferably, the second unit of the present invention may include a core containing a proton pump inhibitor, an endothelial coating layer formed on the core, an enteric coating layer formed on the endothelial coating layer, and a photosensitive coating layer formed on the enteric coating layer.

본 발명의 제2유닛에 포함된 코어는 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있고, 바람직하게 제2유닛의 코어는 정제일 수 있다. The core included in the second unit of the present invention may be one or more selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets, and preferably the core of the second unit may be a tablet.

제2유닛의 코어는 프로톤 펌프 저해제 외 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 프로톤 펌프 저해제와 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 습식과립으로 과립분을 제조한 후 약학적으로 허용가능한 부형제를 최종 혼합하여 코어를 형성할 수 있다. The core of the second unit may contain a pharmaceutically acceptable excipient other than a proton pump inhibitor. For example, a proton pump inhibitor and a pharmaceutically acceptable excipient are mixed to produce granule powder using wet granules, and then pharmaceutically processed. The core can be formed by final mixing of acceptable excipients.

본 발명의 상기 제2유닛은 코어에 붕해제를 포함할 수 있고, 상기 붕해제의 함량은 코어의 중량 기준 2 내지 10 중량%인 것을 특징으로 한다. The second unit of the present invention may include a disintegrant in the core, and the content of the disintegrant is 2 to 10% by weight based on the weight of the core.

제2유닛에 포함되는 붕해제는 크로스카멜로오스소듐, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. The disintegrant included in the second unit may be any one or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, starch, and alginic acid.

바람직하게 제2유닛의 붕해제는 크로스카멜로오스소듐일 수 있다.Preferably, the disintegrant of the second unit may be croscarmellose sodium.

제2유닛의 붕해제 함량이 코어의 중량 기준 2 중량% 미만일 경우 약물이 원활하게 방출하기 어려워 붕해시간이 지연되는 문제가 있으며, pH 6.8 조건에서 용출시 15분 시점에서 80% 미만의 불충분한 용출율을 나타내는 문제가 있다. 반면 제2유닛의 붕해제 함량이 코어의 중량 기준 10 중량%를 초과하는 경우, 약물 방출이 과도하게 빠르게 일어나 약물이 빠르게 분해됨에 따라 붕해제를 더 적게 포함하는 제형들 대비 오히려 최종 용출율이 감소하는 문제가 있다. If the disintegrant content of the second unit is less than 2% by weight based on the weight of the core, there is a problem of delayed disintegration time because it is difficult to release the drug smoothly, and when dissolving under pH 6.8 conditions, the dissolution rate is insufficient at less than 80% at 15 minutes. There is a problem that represents . On the other hand, if the disintegrant content of the second unit exceeds 10% by weight based on the weight of the core, the drug is released too quickly and the drug is decomposed quickly, resulting in a decrease in the final dissolution rate compared to formulations containing less disintegrant. there is a problem.

본 발명에 따른 제2유닛은 코어 내의 붕해제를 코어 중량 기준 2 내지 10 중량%로 포함함으로써 약물이 적절한 속도로 붕해되고, pH 6.8 조건에서 15분 시점에서 80% 이상 용출되며, 45분 시점에 약 100% 용출되어 최적의 용출 패턴을 나타낸다. The second unit according to the present invention contains a disintegrant in the core at 2 to 10% by weight based on the core weight, so that the drug is disintegrated at an appropriate rate, more than 80% is eluted at 15 minutes at pH 6.8, and at 45 minutes. Approximately 100% elution results in an optimal dissolution pattern.

또한, 본 발명의 제2유닛은 코어의 경도가 2.0 내지 6.0 kp인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 제2유닛의 코어의 경도가 2.0 kp 미만인 경우, 마손도가 마손도 기준(대한민국약전 일반시험법의 '정제의 마손도 시험법')인 0.5%를 초과하며, 내피코팅시 코팅기 내부에서 코어의 파손 비율이 5%가 넘는, 높은 불량률을 나타내는 문제가 있다. 반면 본 발명에 따른 제2유닛의 코어의 경도가 6.0 kp를 초과하는 경우, 정제의 초반 붕해력에 영향을 미쳐 pH 6.8 조건에서 15분 시점에 80% 미만의 용출율을 나타내는 문제가 있다. In addition, the second unit of the present invention is characterized in that the core hardness is 2.0 to 6.0 kp. If the hardness of the core of the second unit according to the present invention is less than 2.0 kp, the friability exceeds 0.5%, which is the friability standard ('Tablet Friability Test Method' of the Korean Pharmacopoeia General Test Method), and the coating machine during endothelial coating There is a problem with a high defect rate, with the internal core damage rate exceeding 5%. On the other hand, if the hardness of the core of the second unit according to the present invention exceeds 6.0 kp, the initial disintegration power of the tablet is affected, resulting in a dissolution rate of less than 80% at 15 minutes at pH 6.8.

본 발명에 따른 제2유닛의 코어는 2.0 내지 6.0 kp의 조절된 경도를 가짐으로써, 적절한 붕해력으로 용출률이 최적화되고, 마손도와 제제 불량률을 최소화시킬 수 있다. The core of the second unit according to the present invention has an adjusted hardness of 2.0 to 6.0 kp, so that the dissolution rate can be optimized with appropriate disintegration power and friability and formulation defect rate can be minimized.

본 발명에 있어서, 상기 제2유닛의 내피코팅층의 내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.In the present invention, the endothelial coating base of the endothelial coating layer of the second unit may be any one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, Opadry OY-C-7000A, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.

바람직하게, 본 발명의 내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스일 수 있으며, 내피코팅의 함량은 제2유닛의 코어 중량 대비 1-3 중량%일 수 있다. Preferably, the endothelial coating base of the present invention may be ethylcellulose, and the content of the endothelial coating may be 1-3% by weight relative to the core weight of the second unit.

내피코팅의 함량이 제2유닛의 코어 중량 대비 1 내지 3 중량%일 때, 제2유닛에 포함된 수분에 약한 약물에 대해 최적의 방습효과 및 최적의 약물방출을 나타낼 수 있다. When the content of the endothelial coating is 1 to 3% by weight relative to the core weight of the second unit, optimal moisture prevention effect and optimal drug release can be exhibited for drugs that are weak to moisture contained in the second unit.

본 발명의 제2유닛의 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. The enteric coating base of the enteric coating layer of the second unit of the present invention is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-ethyl acrylate. Copolymer (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer), acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate, Methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate trimellitate and carboxymethylcellulose sodium. It may be any one or more selected from the group consisting of.

바람직하게 본 발명의 제2유닛의 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체) 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다. Preferably, the enteric coating base of the enteric coating layer of the second unit of the present invention is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid- It may be at least one selected from the group consisting of ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer) and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer).

보다 바람직하게 본 발명의 제2유닛의 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트일 수 있다. More preferably, the enteric coating base of the enteric coating layer of the second unit of the present invention may be hydroxypropylmethylcellulose phthalate.

바람직하게 제2유닛의 장용코팅의 함량은 제2유닛의 코어의 중량 대비 3-15 중량%일 수 있다.Preferably, the content of the enteric coating of the second unit may be 3-15% by weight relative to the weight of the core of the second unit.

본 발명의 제2유닛의 시광코팅층의 시광코팅 기제는 카르바우바납일 수 있다. 상기 시광코팅은 카르나우바납을 사용하여 당업계에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명에 있어서 제2유닛을 시광코팅하는 경우 제형화시 제제의 흐름성과 충전성을 더욱 개선할 수 있다. 구체적으로 예를 들어 제1유닛과 시광코팅된 제2유닛을 폴리캡에 충전하여 제형화하면 제1유닛과 제2유닛의 흐름성, 충전성이 높아지고 불량률이 개선되는 효과가 있다. The light-emitting coating base of the light-emitting coating layer of the second unit of the present invention may be carbauba lead. The optical coating can be performed using carnauba lead by any method known in the art. In the present invention, when the second unit is coated with light, the flowability and fillability of the formulation can be further improved during formulation. Specifically, for example, if the first unit and the light-coated second unit are filled into a poly cap and formulated, the flowability and fillability of the first unit and the second unit are increased, and the defect rate is improved.

바람직하게 본 발명의 시광코팅은 카르나우바납을 용매에 분산시켜 분사하여 수행될 수 있다. Preferably, the optical coating of the present invention can be performed by dispersing carnauba lead in a solvent and spraying it.

상기 시광코팅은 예를 들어, 카르나우바납을 물과 에탄올을 혼합한 용매에 투여한 후, 호모게나이저(homogenizer)로 분산시켜 시광코팅액을 조제하고, 이를 코팅기에 넣고 분사하여 시광코팅을 진행할 수 있다.For example, the photoluminescent coating can be performed by adding carnaubanape to a solvent mixed with water and ethanol, dispersing it with a homogenizer to prepare a photoresisting coating solution, and then putting it into a coating machine and spraying it. there is.

본 발명의 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.The surface of the first unit of the present invention may be lubricated by mixing with talc.

또한 본 발명의 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 상기 제2유닛의 표면은 카르나우바납으로 시광코팅되고 시광코팅된 제2유닛의 표면이 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다. Additionally, the surface of the second unit of the present invention may be lubricated by mixing with talc. Preferably, the surface of the second unit of the present invention may be light-coated with carnauba lead, and the surface of the light-coated second unit may be lubricated by mixing it with talc.

상기 활택처리는 예를 들어 제1유닛 또는 제2유닛을 탈크와 혼합하는 것을 말하며, 예컨대 Bin mixer에 제1유닛 또는 제2유닛을 넣고 탈크를 투여하여 5분동안 혼합하여 활택처리를 수행할 수 있다.The lubrication treatment refers to mixing the first unit or the second unit with talc, for example. For example, the lubrication treatment can be performed by putting the first unit or the second unit in a bin mixer, adding talc, and mixing for 5 minutes. there is.

활택처리를 하는 제1유닛 또는 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있으며, 각각의 표면이 장용코팅된 것이거나, 내피코팅 후 장용코팅된 것이거나 또는 내피코팅 후 장용코팅 후 시광코팅된 것일 수 있다.The first unit or second unit performing the lubrication treatment may independently be granules, pellets or tablets, and each surface may be enteric coated, endothelial coated and then enteric coated, or endothelial coated and then enteric coated and then visible. It may be coated.

바람직하게 활택처리를 하는 제1유닛은 장용코팅 기제로 코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.Preferably, the first unit performing the lubrication treatment may be a pellet or tablet coated with an enteric coating base.

또한 바람직하게 활택처리를 하는 제2유닛은 내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.Additionally, the second unit that preferably performs the lubrication treatment may be a pellet or tablet coated with an endothelial coating base, coated with an enteric coating base on top, and optically coated with carnaubanap.

바람직하게 본 발명의 제1유닛은 장용코팅 기제로 코팅되고, 장용코팅된 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것이고, 상기 제2유닛은 내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅되며, 시광코팅된 제2유닛의 표면이 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.Preferably, the first unit of the present invention is coated with an enteric coating base, the surface of the enteric coating first unit is lubricated by mixing with talc, and the second unit is coated with an endothelial coating base and an enteric coating base thereon. It is further coated with carnauba lead, and the surface of the second unit coated with carnauba lead may be lubricated by mixing it with talc.

본 발명에 있어서 상기 제1유닛의 탈크 활택처리 비율은 예를 들어 제1유닛 코어의 중량 대비 0.08 내지 1.6 중량%일 수 있다. In the present invention, the talc lubrication treatment ratio of the first unit may be, for example, 0.08 to 1.6% by weight relative to the weight of the first unit core.

또한, 본 발명에 있어서 상기 제2유닛의 탈크 활택처리 비율은 예를 들어 제2유닛 코어의 중량 대비 0.05 내지 1.0 중량%일 수 있다. Additionally, in the present invention, the talc lubrication treatment ratio of the second unit may be, for example, 0.05 to 1.0% by weight relative to the weight of the second unit core.

본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.The pharmaceutical composition comprising the first unit and the second unit of the present invention may be in the form of a capsule or tablet.

상기 정제는 혼합정, 이층정, 다층정, 매트릭스형 정제, 유핵정 또는 코팅정일 수 있고, 상기 캡슐은 폴리캡(poly-cap), 코팅캡슐 등일 수 있다. The tablet may be a mixed tablet, a double-layer tablet, a multi-layer tablet, a matrix-type tablet, a cored tablet, or a coated tablet, and the capsule may be a poly-cap, a coated capsule, etc.

바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 캡슐이고, 상기 캡슐 내에 과립, 펠렛 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의, 제1유닛 및 제2유닛을 포함할 수 있다. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention is a capsule, and the capsule may contain at least one first unit and a second unit selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets.

보다 바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물은 하나의 캡슐에 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제1유닛 및 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제2유닛을 포함하는 폴리캡(poly-cap)일 수 있다. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention may be a poly-cap containing a first unit in the form of granules, pellets or tablets and a second unit in the form of granules, pellets or tablets in one capsule.

본 발명에서 폴리캡이란 하나의 캡슐에 2종 이상의 주성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전된 복합제제를 말한다. 구체적으로 폴리캡은 펠렛, 캡슐, 정제 등의 형태로 각각 제조된 주성분을 하나의 캡슐에 2종 이상 충전한 공동 포장(co-pakage) 개념의 복합제이다. 이러한 폴리캡은 여러 종류의 주성분을 포함하면서도 각각 단일 제형과 동등한 용출률 및 약동학(PK)을 가지도록 하며, 캡슐 내 성분이 분리된 상태로 존재하므로, 상호작용을 최소화하여 안정성이 우수한 장점이 있다. In the present invention, polycap refers to a composite preparation in which two or more main ingredients are filled in different, separate dosage forms in one capsule. Specifically, Polycap is a co-package concept composite drug in which two or more main ingredients manufactured in the form of pellets, capsules, tablets, etc. are filled into one capsule. These polycaps contain several types of main ingredients, but each has the same dissolution rate and pharmacokinetics (PK) as a single dosage form. Since the ingredients in the capsule exist in a separated state, they have the advantage of excellent stability by minimizing interactions.

바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 캡슐 형태이며, 상기 캡슐은 HPMC 기제의 캡슐일 수 있다. 보다 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 1호 미만 크기의, HPMC 기제의 캡슐일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은, 2호, 3호, 4호 또는 5호 크기의, HPMC 기제의 캡슐일 수 있다. Preferably, the dosage form of the pharmaceutical composition of the present invention is in the form of a capsule, and the capsule may be a HPMC-based capsule. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention may be a HPMC-based capsule of size less than No. 1. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be a HPMC based capsule, size 2, 3, 4 or 5.

보다 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 젤라틴을 미포함하는 HPMC 기제의 캡슐일 수 있다. 보다 바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 1호 미만 크기의, 젤라틴을 미포함하는 HPMC 기제의 캡슐일 수 있다. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention may be a capsule based on HPMC that does not contain gelatin. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention may be a gelatin-free HPMC-based capsule of size less than No. 1.

본 발명에 따른 상기 HPMC 기제의 캡슐은 젤라틴 기제의 캡슐 대비 수분 함유량이 적기 때문에 수분에 민감한 약물의 안정성을 개선하는 효과를 발휘한다. 예를 들어, 제2유닛에 수분에 민감한 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경우, 젤라틴 기제의 캡슐은 가속 조건(6개월)에서 유연물질이 기준치를 초과하는 문제가 있고 HPMC 기제의 캡슐은 유연물질이 낮아 우수한 안정성을 제공한다. The HPMC-based capsule according to the present invention has a lower moisture content compared to the gelatin-based capsule, thereby improving the stability of drugs sensitive to moisture. For example, if the second unit contains rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is sensitive to moisture, the gelatin-based capsule has a problem with related substances exceeding the standard value under accelerated conditions (6 months), and HPMC The base capsule has low flexible substances and provides excellent stability.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 두 가지 약물이 제1유닛과 제2유닛에 서로 분리되어 존재하므로 각 유닛에 포함된 약물간 상호작용을 방지할 수 있어 우수한 안정성과 용출률을 나타낸다. The pharmaceutical composition according to the present invention shows excellent stability and dissolution rate because the two drugs exist separately in the first unit and the second unit, thereby preventing interaction between the drugs contained in each unit.

본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. The first unit and the second unit of the present invention may each independently further include one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, lubricants, disintegrants, and mixtures thereof.

상기 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제는 각각 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제일 수 있고, 본 발명의 약학적 조성물이 목적하는 효과를 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다. The excipients, binders, lubricants, and disintegrants may be any excipients, binders, lubricants, and disintegrants known in the art, respectively, and are not particularly limited as long as they do not inhibit the desired effect of the pharmaceutical composition of the present invention. No.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용일 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day.

본 발명의 상기 약학적 조성물은 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제의 동시 복용, 순차 복용 또는 병용을 필요로 하는 모든 경우에 유용하게 사용될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used in all cases requiring simultaneous, sequential or combined use of acetylsalicylic acid and a proton pump inhibitor.

바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색 또는 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제; 관상동맥 우회로 이식술 또는 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제; 또는 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소;를 위해 사용되는 것일 수 있다.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention inhibits thrombus formation in myocardial infarction, cerebral infarction, or unstable angina in patients at risk of developing gastric or duodenal ulcers; Inhibition of thrombus formation after coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary angioplasty; Alternatively, it may be used to reduce cardiovascular risk in high-risk patients.

보다 바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 100 mg 이하의 저용량 아스피린(아세틸살리실산) 투여에 의한 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회로 이식술, 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제, 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소 등에 활용될 수 있다. More preferably, the pharmaceutical composition of the present invention inhibits the formation of blood clots in myocardial infarction, cerebral infarction, and unstable angina in patients at risk of developing gastric or duodenal ulcers due to low-dose aspirin (acetylsalicylic acid) administration of 100 mg or less per day. , It can be used to suppress blood clot formation after coronary artery bypass grafting, percutaneous coronary angioplasty, and reduce cardiovascular risk in high-risk group patients.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛의 최적의 입도 크기, 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛의 코어에 포함된 붕해제의 특정 함량과 상기 제2유닛 코어의 최적의 경도를 조절함으로써 우수한 약물 방출속도, 개선된 용출률, 낮은 마손도, 낮은 불량률, 높은 충전 균일성, 높은 안정성 및 최소화된 최종 제형 크기와 위장통증 감소로 인한 개선된 복약순응도를 나타낸다. The pharmaceutical composition according to the present invention has an optimal particle size of the first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a specific content of the disintegrant contained in the core of the second unit containing a proton pump inhibitor, and By adjusting the optimal hardness of the second unit core, improved drug release rate, improved dissolution rate, low attrition, low defect rate, high filling uniformity, high stability, minimized final dosage form size, and improved medication due to reduced gastrointestinal pain Indicates compliance.

도 1은 본 발명 실시예 1 내지 3, 비교예 1 내지 3 및 대조예 1의 용출시험 결과이다.
도 2는 본 발명 실시예 2, 4, 5 및 비교예 4 내지 5의 용출시험 결과이다.
도 3은 본 발명 실시예 9 내지 11, 비교예 8 내지 9 및 대조예 2의 용출시험 결과이다. Figure 1 shows the dissolution test results of Examples 1 to 3, Comparative Examples 1 to 3, and Control Example 1 of the present invention.
Figure 2 shows the dissolution test results of Examples 2, 4, and 5 of the present invention and Comparative Examples 4 to 5.
Figure 3 shows the dissolution test results of Examples 9 to 11, Comparative Examples 8 to 9, and Control Example 2 of the present invention.

이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail through examples and experimental examples. However, these examples and experimental examples are provided only for illustrative purposes to aid understanding of the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3 : 라베프라졸 내피코팅 정제 제조 Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3: Preparation of rabeprazole endothelial coating tablets

붕해제 비율을 달리하여 다음 표 1의 조성으로 라베프라졸 내피코팅 정제를 제조하였다(단위: mg). 구체적으로 라베프라졸소듐, 만니톨, 산화마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 고속 믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 무수에탄올을 투입하여 연합 과정을 거친 후, 건조, 정립하여 과립분을 제조하였다. 붕해제로 크로스카멜로오스소듐을, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를, 활택제로 스테아르산마그네슘을 최종혼합한 후, 타정하여 나정을 제조하였다. 제조된 나정을 에틸셀룰로오스와 산화마그네슘의 혼합물을 무수에탄올에 녹인 코팅액으로 방습 내피 코팅을 진행하였다.Rabeprazole endothelial-coated tablets were prepared with the composition shown in Table 1 below by varying the disintegrant ratio (unit: mg). Specifically, rabeprazole sodium, mannitol, magnesium oxide, hydroxypropyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose were mixed in a high speed mixer, anhydrous ethanol was added, kneaded, and then dried. , and sifted to prepare granular powder. After final mixing of croscarmellose sodium as a disintegrant, hydroxypropyl cellulose as a binder, and magnesium stearate as a lubricant, uncoated tablets were manufactured by tableting. The prepared uncoated tablets were subjected to moisture-proof endothelial coating using a coating solution prepared by dissolving a mixture of ethyl cellulose and magnesium oxide in anhydrous ethanol.

실시예1Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 비교예1Comparative Example 1 비교예2Comparative example 2 비교예3Comparative example 3 공정process 처방Prescription 붕해제
2중량%disintegrant
2% by weight 붕해제
6중량%disintegrant
6% by weight 붕해제
10중량%disintegrant
10% by weight 붕해제
0중량%disintegrant
0% by weight 붕해제
1중량%disintegrant
1% by weight 붕해제
15중량%disintegrant
15% by weight 습식
과립wet
granule 라베프라졸소듐Rabeprazole Sodium 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 만니톨Mannitol 19.3019.30 16.9016.90 14.5014.50 20.5020.50 19.9019.90 11.5011.50 산화마그네슘Magnesium Oxide 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 무수에탄올Anhydrous Ethanol (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) 최종
혼합final
mix 크로스카멜로오스소듐Croscarmellose Sodium 1.201.20 3.603.60 6.006.00 -- 0.600.60 9.009.00 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 나정 질량uncoated mass 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 내피
코팅inner skin
coating 에틸셀룰로오스Ethylcellulose 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 산화마그네슘Magnesium Oxide 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 무수에탄올Anhydrous Ethanol (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) 내피코팅정 질량Endothelial coated tablet mass 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00

실험예 1: 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 용출 시험Experimental Example 1: Dissolution test of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3

실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 라베프라졸 내피코팅 정제의 용출구 내 붕해시간 및 용출률을 대조예 1(라베프라졸소듐의 대조약인 파리에트정 5 mgTM)과 비교 평가하였다. 용출은 약물의 흡수 위치를 고려한 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 하기의 조건에서 진행하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다:The disintegration time and dissolution rate in the dissolution port of the rabeprazole endothelial coating tablets prepared in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 were compared with Control Example 1 (Pariet Tablet 5 mg TM , which is a reference drug for rabeprazole sodium) evaluated. Elution was conducted under the following conditions to compare release at high pH considering the absorption site of the drug. The elution conditions and analysis conditions are as follows:

용출액: pH 6.8 buffer (900 mL)Eluent: pH 6.8 buffer (900 mL)

용출장치: PaddleDissolution device: Paddle

회전속도: 100 rpmRotation speed: 100 rpm

온도: 37℃Temperature: 37℃

용출방법: 라베프라졸 내피코팅 정제를 pH 6.8액에 투입한 후, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60분 해당 시점에서 검액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 1 mL을 샘플링하였다. 검액 안정성 확보를 위해 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하였다. Elution method: After placing the rabeprazole endothelial coating tablet in a pH 6.8 solution, take 5 mL of the sample solution at the respective time points of 5, 10, 15, 30, 45, and 60 minutes, filter it through a 0.45 μm membrane filter, and sample 1 mL. did. To ensure the stability of the sample solution, it was mixed with 0.5 N NaOH in a 1:1 ratio.

검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)Detector: Ultraviolet absorption spectrophotometer (measurement wavelength 290 nm)

칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)Column: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm particle size)

유속: 라베프라졸의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.Flow rate: The retention time of rabeprazole was adjusted to be about 5 minutes.

이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액Mobile phase: methanol·0.05 mol/L phosphate buffer solution (pH 7.0) mixture

희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액Diluent: Methanol·0.01 mol/L sodium hydroxide solution mixture

용출구 내 붕해시간 및 용출 시험 결과는 다음과 같다.The disintegration time and dissolution test results in the dissolution port are as follows.

실시예1Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 비교예1Comparative Example 1 비교예2Comparative example 2 비교예3Comparative example 3 대조예1Control example 1 용출구 내
붕해시간In the water outlet
Disintegration time 약 15분About 15 minutes 약13분About 13 minutes 약 9분About 9 minutes 약 35분About 35 minutes 약 18분About 18 minutes 약 6분About 6 minutes 약 12분About 12 minutes

실시예1Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 비교예1Comparative Example 1 비교예2Comparative example 2 비교예3Comparative example 3 대조예1Control example 1 5분5 minutes 6.96.9 11.011.0 15.915.9 1.11.1 3.53.5 30.930.9 8.98.9 10분10 minutes 36.336.3 40.640.6 51.751.7 6.46.4 16.216.2 86.586.5 35.135.1 15분15 minutes 83.983.9 85.785.7 89.389.3 13.313.3 69.069.0 101.1101.1 83.483.4 30분30 minutes 93.393.3 96.696.6 99.299.2 45.545.5 87.287.2 94.694.6 98.698.6 45분45 minutes 101.5101.5 101.1101.1 100.3100.3 83.883.8 93.493.4 93.093.0 99.899.8

표 2에 나타난 바와 같이, 붕해제를 포함하지 않는 비교예 1은 약 35분의 붕해시간을 나타내어 붕해가 상당히 지연되는 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 2, Comparative Example 1, which did not contain a disintegrant, showed a disintegration time of about 35 minutes, confirming that disintegration was significantly delayed.

또한 pH 6.8 조건에서의 용출 평가시, 도 1 및 표 3에 나타난 바와 같이 대조예 1과 유사하게 15분 기준으로 80% 이상의 용출률을 보여줄 때 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다. 그런데 붕해제가 없거나 붕해제를 나정 기준 2 중량% 미만으로 포함하는 비교예 1 및 2의 경우 정제 붕해력이 부족하여 내피코팅층을 터트리고 약물이 원활하게 방출되지 못하였고, 그 결과 15분 기준 80% 미만 용출률을 나타내었다. 반면, 붕해제의 양이 나정 기준 10 중량%를 초과하는 비교예 3의 경우, 정제 붕해력이 과도하여 빠르게 방출된 약물이 빠르게 분해됨에 따라 오히려 용출율이 감소하여 45분 기준 최종 용출율이 93%를 나타내었다. 한편, 붕해제를 나정 기준 2 내지10 중량%로 포함하는 실시예 1 내지 3의 경우, 약물이 15분에 80% 이상의 적절한 속도로 용출되고, 용출 시간 내 분해되지 않아 효과적인 약물 방출을 확보할 수 있음을 확인하였다.In addition, when evaluating dissolution under pH 6.8 conditions, as shown in Figure 1 and Table 3, the effect of preventing gastrointestinal ulcers can be shown when the dissolution rate is 80% or more based on 15 minutes, similar to Control Example 1. However, in the case of Comparative Examples 1 and 2, which did not have a disintegrant or contained less than 2% by weight of the disintegrant based on the uncoated tablet, the tablet disintegration power was insufficient and the endothelial coating layer burst and the drug was not released smoothly, resulting in 80% tablet disintegration in 15 minutes. It showed a low dissolution rate. On the other hand, in the case of Comparative Example 3, where the amount of disintegrant exceeds 10% by weight based on the uncoated tablet, the dissolution rate decreases as the tablet disintegration power is excessive and the drug released quickly is decomposed, resulting in a final dissolution rate of 93% at 45 minutes. indicated. Meanwhile, in the case of Examples 1 to 3 containing a disintegrant at 2 to 10% by weight based on the uncoated tablet, the drug was dissolved at an appropriate rate of 80% or more in 15 minutes and was not decomposed within the dissolution time, thereby ensuring effective drug release. It was confirmed that it exists.

실시예 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5: 라베프라졸 내피코팅 정제 제조Examples 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5: Preparation of rabeprazole endothelial coating tablets

나정에 포함된 붕해제 함량 비율을 실시예 2와 동일하게 설정하고 나정의 경도를 달리하여 라베프라졸 나정을 제조하였다. 그 후 제조된 나정에 방습 내피 코팅을 진행하여 다음 표의 조성으로 라베프라졸 내피코팅 정제를 제조하였다(단위: mg). 실시예 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5의 제조 방법은 실시예 2와 동일하게 제조하였다.Rabeprazole uncoated tablets were prepared by setting the disintegrant content ratio contained in the uncoated tablets to the same level as in Example 2 and varying the hardness of the uncoated tablets. Afterwards, moisture-proof endothelial coating was performed on the prepared uncoated tablets to prepare rabeprazole endothelial coating tablets with the composition shown in the following table (unit: mg). Examples 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5 were prepared in the same manner as Example 2.

공정process 처방Prescription 실시예2Example 2 실시예4Example 4 실시예5Example 5 비교예4Comparative example 4 비교예5Comparative Example 5 나정의Najeongui
경도 4kplongitude 4kp 나정의Najeongui
경도 2kpHardness 2kp 나정의Najeongui
경도 6kpHardness 6kp 나정의Najeongui
경도 1kpHardness 1kp 나정의Najeongui
경도 8kpHardness 8kp 습식
과립wet
granule 라베프라졸소듐Rabeprazole Sodium 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 5.005.00 만니톨Mannitol 19.3019.30 19.3019.30 19.3019.30 19.3019.30 19.3019.30 산화마그네슘Magnesium Oxide 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 25.0025.00 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 무수에탄올Anhydrous Ethanol (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) (11.50)(11.50) 최종
혼합final
mix 크로스카멜로오스소듐Croscarmellose Sodium 3.603.60 3.603.60 3.603.60 3.603.60 3.603.60 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 3.003.00 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 나정 질량uncoated mass 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 60.0060.00 내피
코팅inner skin
coating 에틸셀룰로오스Ethylcellulose 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 산화마그네슘Magnesium Oxide 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 0.500.50 무수에탄올Anhydrous Ethanol (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) (10.95)(10.95) 내피코팅정 질량Endothelial coated tablet mass 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00 61.0061.00

실험예 2: 실시예 2, 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5의 마손도 시험Experimental Example 2: Friability test of Examples 2, 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5

실시예 2, 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5에서 제조한 라베프라졸 나정의 마손도를 평가하였다. 마손도 평가는 대한민국 약전 일반시험법의 정제의 마손도시험법의 조건에 따라 25 rpm으로 4분동안 총 100회 회전하여 시험하였다.The friability of rabeprazole core tablets prepared in Examples 2, 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5 was evaluated. Friability evaluation was performed by rotating a total of 100 times for 4 minutes at 25 rpm according to the conditions of the tablet friability test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method.

실시예2의
나정Example 2
Najeong 실시예4의
나정Example 4
Najeong 실시예5의
나정Example 5
Najeong 비교예4의
나정Comparative Example 4
Najeong 비교예5의
나정Comparative Example 5
Najeong 경도Hardness 4kp4kp 2kp2kp 6kp6kp 1kp1kp 8kp8kp 마손도Masondo 0.32%0.32% 0.44%0.44% 0.19%0.19% 0.73%0.73% 0.16%0.16% 코팅기 내 정제 파손Tablet damage in the coating machine 0/1000/100 1/1001/100 0/1000/100 7/1007/100 0/1000/100

표 5에 나타난 바와 같이, 나정의 경도가 2kp 미만인 비교예 4의 경우, 마손도의 일반적인 허용기준인 0.5%를 넘어서는 마손도를 확인하였으며, 적절한 경도 확보가 되지 않음으로 인해 내피코팅시 코팅기 내부에서 정제 파손의 비율이 5%가 넘는 높은 불량률을 확인하였다.As shown in Table 5, in the case of Comparative Example 4, where the hardness of the bare tablet was less than 2kp, the friability was confirmed to exceed 0.5%, which is the general allowable standard for friability, and due to the failure to secure appropriate hardness, it was damaged inside the coating machine during endothelial coating. A high defect rate of tablet breakage exceeding 5% was confirmed.

실험예 3: 실시예 2, 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5의 용출 시험Experimental Example 3: Dissolution test of Examples 2, 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5

실시예 2, 4 내지 5 및 비교예 4 내지 5에서 제조한 라베프라졸 내피코팅 정제의 용출률을 평가하였다. 용출률 평가는 실험예 1과 동일한 조건에서 진행하였고 그 결과를 도 2 및 표 6에 나타내었다.The dissolution rate of the rabeprazole endothelial coating tablets prepared in Examples 2, 4 to 5 and Comparative Examples 4 to 5 was evaluated. The dissolution rate evaluation was conducted under the same conditions as in Experimental Example 1, and the results are shown in Figure 2 and Table 6.

실시예2Example 2 실시예4Example 4 실시예5Example 5 비교예4Comparative Example 4 비교예5Comparative Example 5 5분5 minutes 11.011.0 15.315.3 9.19.1 21.121.1 5.35.3 10분10 minutes 40.640.6 48.948.9 36.336.3 55.655.6 32.932.9 15분15 minutes 85.785.7 91.191.1 81.481.4 93.293.2 72.672.6 30분30 minutes 96.696.6 97.697.6 90.190.1 99.199.1 84.284.2 45분45 minutes 101.1101.1 99.999.9 97.597.5 101.1101.1 91.191.1

도 2 및 표 6에 나타난 바와 같이, 나정의 경도가 6kp를 초과하는 비교예 5의 경우, 높은 경도가 정제의 초반 붕해력에 영향을 주어 15분 용출률이 80% 미만으로 나타나는 것을 확인하였다. As shown in Figure 2 and Table 6, in the case of Comparative Example 5 in which the hardness of the uncoated tablet exceeded 6 kp, it was confirmed that the high hardness affected the initial disintegration power of the tablet, resulting in a 15-minute dissolution rate of less than 80%.

실시예 2-1: 라베프라졸 장용정의 제조Example 2-1: Preparation of rabeprazole enteric-coated tablets

실시예 2의 라베프라졸 내피코팅정에 대하여 아래의 공정 및 처방으로 장용코팅, 시광코팅 및 활택을 진행하여 실시예 2-1의 라베프라졸 장용정을 제조하였다(단위: mg). 구체적으로 히프로멜로오스프탈레이트, 모노글리세리드·디글리세리드, 탈크, 산화티탄, 황색산화철을 무수에탄올과 정제수 혼합용액에 투입하고, 호모게나이저를 사용하여 용해시켜 장용코팅액을 조제하였다. 조제된 장용코팅액을 코팅기로 라베프라졸 내피코팅정에 분사, 건조함으로써 장용코팅을 진행하였다. 그 후 카르나우바납을 무수에탄올과 정제수 혼합용액에 분산시켜 조제한 시광코팅액을 사용하여 코팅기로 시광코팅을 진행하고, 충전성 확보를 위해 활택제로 탈크 혼합처리 하여 최종 정제를 제조하였다.The rabeprazole endothelial-coated tablet of Example 2 was subjected to enteric coating, optical coating, and lubrication using the following processes and prescriptions to prepare the rabeprazole enteric-coated tablet of Example 2-1 (unit: mg). Specifically, hypromellose phthalate, monoglyceride, diglyceride, talc, titanium oxide, and yellow iron oxide were added to a mixed solution of anhydrous ethanol and purified water and dissolved using a homogenizer to prepare an enteric coating solution. Enteric coating was performed by spraying the prepared enteric coating solution onto rabeprazole endothelial coated tablets with a coater and drying them. After that, carnaubanap was dispersed in a mixed solution of anhydrous ethanol and purified water to perform light coating using a coating machine, and talc was mixed as a lubricant to ensure fillability to prepare the final tablet.

공정process 처방Prescription 실시예2-1Example 2-1 습식
과립wet
granule 라베프라졸소듐Rabeprazole Sodium 5.05.0 만니톨Mannitol 19.319.3 산화마그네슘Magnesium Oxide 25.025.0 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.03.0 저치환도히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropyl cellulose 3.03.0 무수에탄올Anhydrous Ethanol (11.5)(11.5) 최종
혼합final
mix 크로스카멜로오스소듐Croscarmellose Sodium 3.63.6 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 3.03.0 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 0.50.5 나정 질량uncoated mass 60.060.0 내피
코팅inner skin
coating 에틸셀룰로오스Ethylcellulose 0.50.5 산화마그네슘Magnesium Oxide 0.50.5 무수에탄올Anhydrous Ethanol (11.0)(11.0) 내피코팅정 질량Endothelial coated tablet mass 61.061.0 장용
코팅Jangyong
coating 히프로멜로오스프탈레이트Hypromellose phthalate 5.05.0 모노글리세리드·디글리세리드Monoglyceride and diglyceride 0.50.5 탈크Talc 0.40.4 산화티탄titanium oxide 0.30.3 황색산화철yellow iron oxide 0.10.1 무수에탄올Anhydrous Ethanol (70.5)(70.5) 정제수Purified water (17.5)(17.5) 장용코팅정 질량Enteric coated tablet mass 67.367.3 시광
코팅sightseeing
coating 카르나우바납Carnaubanap 0.40.4 무수에탄올Anhydrous Ethanol (0.9)(0.9) 정제수Purified water (0.2)(0.2) 시광코팅정 질량Sigwang coated tablet mass 67.767.7 활택Gliding 탈크Talc 0.20.2 최종 정제 질량final purified mass 67.967.9

실시예 6 내지 8 및 비교예 6 내지 7: 아세틸살리실산 장용펠렛의 제조Examples 6 to 8 and Comparative Examples 6 to 7: Preparation of acetylsalicylic acid enteric pellets

하기 방법에 따라, 입도 크기(X90)를 달리하여 다음 표의 조성으로 아세틸살리실산 장용펠렛을 제조하였다(단위: mg). 구체적으로 아세틸살리실산과 히드록시프로필셀룰로오스를 이소프로판올에 용해시켜 약물코팅액을 조제한 뒤, 논파레일시드에 유동층 코팅기를 사용하여 약물코팅을 진행하였다. 메타아크릴산·아크릴산에틸공중합체 (1:1) 30% 분산액에 시트르산트리에틸을 용해시켜 장용코팅액을 제조하고 약물코팅된 펠렛에 분사, 건조하여 장용코팅을 진행하였다. 장용코팅 펠렛에 충전성 확보를 위해 활택제로 탈크 혼합처리 하여 최종 펠렛을 제조하였다.According to the method below, acetylsalicylic acid enteric pellets were prepared with the composition shown in the table below by varying the particle size (X 90 ) (unit: mg). Specifically, acetylsalicylic acid and hydroxypropyl cellulose were dissolved in isopropanol to prepare a drug coating solution, and then drug coating was performed on nonpareyl seed using a fluid bed coater. An enteric coating solution was prepared by dissolving triethyl citrate in a 30% dispersion of methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer (1:1), and enteric coating was performed by spraying and drying the drug-coated pellets. To ensure fillability in enteric-coated pellets, talc was mixed as a lubricant to prepare the final pellets.

공정process 처방Prescription 실시예6Example 6 실시예7Example 7 실시예8Example 8 비교예6Comparative Example 6 비교예7Comparative example 7 펠렛입도Pellet particle size
1.0mm1.0mm 펠렛입도Pellet particle size
1.5mm1.5mm 펠렛입도Pellet particle size
2.0mm2.0mm 펠렛입도Pellet particle size
0.5mm0.5mm 펠렛입도Pellet particle size
2.5mm2.5mm 약물
코팅drug
coating 아세틸살리실산Acetylsalicylic acid 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 100.0100.0 논파레일시드Nonpa Rail Seed 6.66.6 6.66.6 6.66.6 6.66.6 6.66.6 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose 0.70.7 0.70.7 0.70.7 0.70.7 0.70.7 이소프로판올isopropanol (55.6)(55.6) (55.6)(55.6) (55.6)(55.6) (55.6)(55.6) (55.6)(55.6) 약물코팅 펠렛 질량Drug-coated pellet mass 107.3107.3 107.3107.3 107.3107.3 107.3107.3 107.3107.3 장용
코팅Jangyong
coating 메타아크릴산·아크릴산에틸공중합체 (1:1)
30% 분산액Methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer (1:1)
30% dispersion 22.9
(76.3)22.9
(76.3) 22.9
(76.3)22.9
(76.3) 22.9
(76.3)22.9
(76.3) 22.9
(76.3)22.9
(76.3) 22.9
(76.3)22.9
(76.3) 시트르산트리에틸Triethyl citrate 2.32.3 2.32.3 2.32.3 2.32.3 2.32.3 장용코팅 펠렛 질량Enteric coated pellet mass 132.5132.5 132.5132.5 132.5132.5 132.5132.5 132.5132.5 활택Gliding 탈크Talc 1.01.0 1.01.0 1.01.0 1.01.0 1.01.0 최종 펠렛 질량final pellet mass 133.5133.5 133.5133.5 133.5133.5 133.5133.5 133.5133.5

실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제 제조Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9: Preparation of acetylsalicylic acid and rabeprazole combination preparation

실시예 2-1에서 제조한 라베프라졸 장용정과 실시예 6-8 및 비교예 6-7에서 제조한 아세틸살리실산 장용펠렛을 폴리캡 형태로 하나의 HPMC 캡슐에 충진하여 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9의 복합제제를 제조하였다.The rabeprazole enteric-coated tablet prepared in Example 2-1 and the acetylsalicylic acid enteric-coated pellets prepared in Example 6-8 and Comparative Example 6-7 were filled into one HPMC capsule in the form of a polycap to produce Examples 9 to 11 and Comparative Examples. Combination preparations of 8 to 9 were prepared.

실험예 4: 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9의 최소 충전 가능 캡슐 크기 비교Experimental Example 4: Comparison of minimum fillable capsule sizes of Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9

상기 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9에서 제조한 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제의 충전 시, 아세틸살리실산 장용펠렛의 최소 충전 가능 캡슐 크기를 평가하였다. 아세틸살리실산 장용펠렛을 동일한 양을 충전 시, 펠렛 크기에 따라 불량률이 5% 이내로 확보 가능한 최소한의 캡슐 크기를 확인하였다. When filling the acetylsalicylic acid and rabeprazole composite preparations prepared in Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9, the minimum fillable capsule size of the acetylsalicylic acid enteric pellets was evaluated. When filling the same amount of acetylsalicylic acid enteric pellets, the minimum capsule size that can be secured with a defect rate of less than 5% depending on the pellet size was confirmed.

실시예9Example 9 실시예10Example 10 실시예11Example 11 비교예8Comparative example 8 비교예9Comparative Example 9 충전 불량률Charging defect rate 1.81.8 2.32.3 2.62.6 1.2 1.2 3.23.2 충전 가능한
최소 캡슐 크기rechargeable
Minimum capsule size 2호No. 2 2호No. 2 2호No. 2 3호No. 3 1호No. 1

펠렛입도가 2.0 mm를 초과하는 비교예 9의 경우, 동일한 양 충전 시에 펠렛 간의 공극이 상대적으로 크기 때문에, 불량률을 5% 기준 이내로 확보하기 위한 충전 가능 캡슐이 1호 캡슐 크기였다. 이를 통해 아세틸살리실산 장용펠렛의 입도가 2.0 mm를 초과하는 경우 최종 제형인 캡슐의 크기가 커져서 환자의 복약 순응도가 낮아질 수 있는 문제가 있음을 확인하였다.In the case of Comparative Example 9, where the pellet particle size exceeds 2.0 mm, the voids between pellets were relatively large when filling the same amount, so the fillable capsule was the size of capsule No. 1 to ensure the defective rate within the 5% standard. Through this, it was confirmed that if the particle size of the acetylsalicylic acid enteric pellet exceeds 2.0 mm, the size of the capsule, which is the final dosage form, increases, which may lower the patient's medication compliance.

실험예 5: 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9의 충전 균일성Experimental Example 5: Filling uniformity of Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9

상기 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9에서 제조한 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제의 충전 시, 아세틸살리실산 장용펠렛의 충전 균일성을 평가하였다. 충전 균일성 평가를 위해 복합제제 내 충전된 아세틸살리실산 장용펠렛에 대한 질량편차를 평가하였다. 질량 편차 시험은 대한민국 약전 일반시험법의 제제 균일성 시험법에 따라 진행하였다. When filling the acetylsalicylic acid and rabeprazole composite preparations prepared in Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9, the filling uniformity of the acetylsalicylic acid enteric pellets was evaluated. To evaluate filling uniformity, the mass deviation of the acetylsalicylic acid enteric pellets filled in the composite preparation was evaluated. The mass deviation test was conducted according to the formulation uniformity test method of the Korean Pharmacopoeia General Test Method.

실시예9Example 9 실시예10Example 10 실시예11Example 11 비교예8Comparative example 8 비교예9Comparative Example 9 충전 균일성 평가
(질량편차 판정치)Fill uniformity evaluation
(Mass deviation judgment value) 4.64.6 7.57.5 12.312.3 3.13.1 16.416.4

상기 표 10의 충전 균일성 평가 결과, 아세틸살리실산 장용펠렛의 입도가 커질수록 개개 펠렛의 질량이 증가하여 목표 질량만큼 충전시 질량 편차가 커짐을 알 수 있었다. 펠렛입도가 2.0 mm를 초과하는 비교예 9의 경우, 질량편차의 충전 균일성 판정치 값이 15를 넘어, 판정치 부적합을 나타냄을 확인하였다(대한민국 약전 일반시험법 '제제 균일성 시험법' 기준).As a result of the filling uniformity evaluation in Table 10 above, it was found that as the particle size of the acetylsalicylic acid enteric pellets increases, the mass of each pellet increases, and the mass deviation increases when filling by the target mass. In the case of Comparative Example 9, where the pellet particle size exceeds 2.0 mm, the charge uniformity judgment value of the mass deviation exceeded 15, indicating non-compliance with the judgment value (based on the ‘Preparation Uniformity Test Method’ of the Korean Pharmacopoeia General Test Method) ).

실험예 6: 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9의 용출 시험Experimental Example 6: Dissolution test of Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9

최종 캡슐제형에서의 아세틸살리실산 방출을 평가하기 위해 상기 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9에서 복합제제(캡슐)와 대조예2(아세틸살리실산의 대조약인 아스트릭스캡슐100 mgTM)에 대해 내산성 및 완충액에서의 아세틸살리실산 비교 용출을 진행하였고 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다:In order to evaluate the release of acetylsalicylic acid in the final capsule formulation, the acid resistance of the composite preparation (capsule) and Control Example 2 (Astrix Capsule 100 mg TM , a reference drug for acetylsalicylic acid) in Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9 was tested. and acetylsalicylic acid in a buffer solution, and the elution and analysis conditions were as follows:

용출액: 내산성 (pH 1.2액, 750mL) → 완충액 (pH 8.0액, 1000mL)Eluent: acid-resistant (pH 1.2 solution, 750mL) → buffer solution (pH 8.0 solution, 1000mL)

장치조건: Paddle / 100rpmDevice conditions: Paddle / 100rpm

용출 온도: 37℃Elution temperature: 37℃

용출방법: 캡슐 충전된 샘플을 싱커에 넣고 750mL의 pH 1.2액에 투입한 후, 2시간 시점에서 검액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 1 mL을 샘플링하였다. 액중 안정성 확보를 위해 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 내산성 검액으로 하였다. 용출액에 250mL 0.6M Tris buffer를 조심스럽게 추가하여 1000mL의 pH 8.0액으로 만든 뒤, 5, 10, 15, 30 및 45분 해당 시점에서 검액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 1 mL을 샘플링하였다. 액중 안정성 확보를 위해 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 완충액 검액으로 하였다.Elution method: The capsule-filled sample was placed in a sinker and added to 750 mL of pH 1.2 solution. At 2 hours, 5 mL of the sample solution was taken, filtered through a 0.45 μm membrane filter, and 1 mL was sampled. To ensure stability in liquid, it was mixed with 0.5 N NaOH in a 1:1 ratio to create an acid-resistant test solution. Carefully add 250mL 0.6M Tris buffer to the eluate to make 1000mL pH 8.0 solution, then take 5 mL of the sample solution at the corresponding time points of 5, 10, 15, 30, and 45 minutes, filter it through a 0.45 μm membrane filter, and sample 1 mL. did. To ensure stability in liquid, it was mixed with 0.5 N NaOH in a 1:1 ratio to serve as a buffer sample solution.

용출률 (%)Dissolution rate (%) 실시예9Example 9 실시예10Example 10 실시예11Example 11 비교예8Comparative example 8 비교예9Comparative Example 9 대조예2Control example 2 내산성acid resistance 120분120 minutes 6.86.8 5.35.3 2.82.8 13.213.2 1.21.2 4.84.8 Transfer후
완충액After transfer
buffer solution 5분5 minutes 32.132.1 23.623.6 18.118.1 46.846.8 11.211.2 24.324.3 10분10 minutes 58.458.4 49.549.5 39.939.9 69.769.7 29.629.6 55.955.9 15분15 minutes 76.276.2 69.469.4 61.161.1 84.684.6 49.749.7 72.472.4 30분30 minutes 96.696.6 93.293.2 88.488.4 99.899.8 82.182.1 92.192.1 45분45 minutes 101.1101.1 98.498.4 93.393.3 102.1102.1 89.489.4 99.699.6

그 결과 도 3 및 표 11에 나타난 바와 같이, 펠렛입도가 2.0 mm을 초과하는 비교예 9의 경우 완충액 조건에서 용출속도 감소로 인해 30분에 85% 미만의 용출률을 나타내었다. 또한 펠렛입도가 1.0 mm 미만인 비교예 8의 경우, 표면적 증가로 인한 장용코팅 균일성 감소로 내산성 용출시 10% 이상의 용출률을 나타내었고, 이러한 약물의 빠른 방출로 인해 목표 약효 달성에 어려움이 생길 수 있으며, 특히 아세틸살리실산의 경우 NSAIDs(비스테로이드 소염제) 계열 진통소염제로, 위벽에 높은 농도로 닿으면 복용자의 위장 통증 등 장애를 유발하는 문제가 있다. As a result, as shown in Figure 3 and Table 11, in the case of Comparative Example 9, where the pellet particle size exceeds 2.0 mm, the dissolution rate was less than 85% in 30 minutes due to a decrease in the dissolution rate under buffer conditions. In addition, in the case of Comparative Example 8, where the pellet particle size is less than 1.0 mm, the enteric coating uniformity decreased due to the increase in surface area, resulting in a dissolution rate of more than 10% during acid-resistant dissolution. Due to the rapid release of the drug, it may be difficult to achieve the target drug effect. , Especially in the case of acetylsalicylic acid, it is an NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drug) type painkiller and anti-inflammatory drug, and if it comes into contact with the stomach wall in high concentrations, it can cause problems such as stomach pain in the user.

실험예 7: 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9의 라베프라졸 유연물질 시험Experimental Example 7: Rabeprazole related substance test of Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9

최종 제형에서의 아세틸살리실산 장용펠렛의 입도 크기에 따른 라베프라졸 안정성을 평가하기 위해 상기 실시예 9 내지 11 및 비교예 8 내지 9에서 가속조건(40℃, 상대습도: 75%)에서의 라베프라졸 유연물질을 평가하였다. 라베프라졸 유연물질 시험방법은 다음과 같다.In order to evaluate the stability of rabeprazole according to the particle size of the acetylsalicylic acid enteric pellet in the final formulation, rabeprazole was tested under accelerated conditions (40°C, relative humidity: 75%) in Examples 9 to 11 and Comparative Examples 8 to 9. Sol related substances were evaluated. The test method for rabeprazole related substances is as follows.

검액 제조 방법: 10캡슐을 취해 100 mL 차광플라스크에 넣고 희석액 50 mL를 넣은 후 마그네틱바를 넣어 60분 이상 교반시켜 정제를 완전히 붕해시킨다. 마그네틱바를 꺼내 희석액으로 세척 및 표선을 맞춰준다. 잘 섞어준 다음 0.45 μm 멤브레인필터로 2 mL 이상 여과한 액을 검액으로 한다. Method for preparing sample solution: Take 10 capsules, place them in a 100 mL light-proof flask, add 50 mL of diluent, then add a magnetic bar and stir for more than 60 minutes to completely disintegrate the tablets. Take out the magnetic bar, clean it with diluted solution and align the markings. After mixing well, filter more than 2 mL through a 0.45 μm membrane filter and use it as the sample solution.

검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 280 nm)Detector: Ultraviolet absorption spectrophotometer (measurement wavelength 280 nm)

칼 럼: C18 (4.6 mm Х 250 mm, 5 μm 입자크기)Column: C18 (4.6 mm Х 250 mm, 5 μm particle size)

샘플온도: 6℃Sample temperature: 6℃

유속: 1 mL/분Flow rate: 1 mL/min

이동상: A-pH7.0인산염완충액·아세토니트릴 혼합액Mobile phase: A-pH7.0 phosphate buffer and acetonitrile mixture

B-메탄올 B-methanol

C-아세토니트릴 C-acetonitrile

희석액: 메탄올·pH 11.3 인산염완충액 혼합액Diluent: Methanol·pH 11.3 phosphate buffer solution mixture

비교예8Comparative example 8 실시예9Example 9 실시예10Example 10 실시예11Example 11 비교예9Comparative Example 9 아세틸살리실산 장용펠렛 입도Acetylsalicylic acid enteric pellet particle size 0.5mm0.5mm 1.0mm1.0mm 1.5mm1.5mm 2.0mm2.0mm 2.5mm2.5mm 초기Early 가속6개월accelerated 6 months 가속6개월accelerated 6 months 가속6개월accelerated 6 months 가속6개월accelerated 6 months 가속6개월accelerated 6 months Rabeprazole Impurity A
(기준: NMT 1.0%)Rabeprazole Impurity A
(Standard: NMT 1.0%) 0.090.09 1.111.11 0.780.78 0.620.62 0.540.54 0.330.33 개개 미지유연물질
(기준: NMT 0.4%)Individual unknown substances
(Based on: NMT 0.4%) 0.120.12 0.560.56 0.280.28 0.240.24 0.210.21 0.210.21 총 유연물질
(기준: NMT 3.0%)Total related substances
(Standard: NMT 3.0%) 0.400.40 3.213.21 2.342.34 1.641.64 1.581.58 1.421.42

상기 라베프라졸 유연물질 평가 결과, 아세틸살리실산 장용펠렛 입도가 작을수록 표면적이 증가하고 공극이 작아져서 라베프라졸 장용정과의 접촉면적이 증가하게 되고 이로 인해 유연물질이 증가하였다. 표 12에 나타난 바와 같이 아세틸살리실산 장용펠렛 입도가 1.0mm 미만인 비교예8의 경우 Rabeprazole Impurity A, 개개 미지유연물질 및 총 유연물질 모두 기준을 충족하지 못함을 확인하였다. As a result of the evaluation of the rabeprazole related substances, as the particle size of the acetylsalicylic acid enteric pellets decreased, the surface area increased and the pores became smaller, resulting in an increase in the contact area with the rabeprazole enteric-coated tablet, which resulted in an increase in the related substances. As shown in Table 12, in the case of Comparative Example 8, where the acetylsalicylic acid enteric pellet particle size was less than 1.0 mm, it was confirmed that Rabeprazole Impurity A, individual unknown flexible substances, and total flexible substances all did not meet the standards.

실시예 10 및 비교예 10: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제 제조Example 10 and Comparative Example 10: Preparation of acetylsalicylic acid and rabeprazole combination preparation

HMPC 기제 대신 젤라틴 캡슐을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제와 동일한 제법으로, 비교예 10의 복합제제를 제조하였다.The combination preparation of Comparative Example 10 was prepared using the same manufacturing method as the acetylsalicylic acid and rabeprazole combination preparation of Example 10, except that gelatin capsules were used instead of the HMPC base.

공정process 처방Prescription 실시예10Example 10 비교예10Comparative Example 10 HPMC캡슐HPMC Capsule Gelatin 캡슐Gelatin capsules 충전charge 라베프라졸 장용정Rabeprazole enteric-coated tablet 67.9 mg67.9 mg 67.9 mg67.9 mg 아세틸살리실산 장용펠렛Acetylsalicylic acid enteric pellets 133.5 mg133.5mg 133.5 mg133.5mg

실험예 8: 실시예 10 및 비교예 10의 라베프라졸 유연물질 시험Experimental Example 8: Test of rabeprazole related substances in Example 10 and Comparative Example 10

라베프라졸의 경우 수분 노출 상황에서 노란색으로 색상이 변하며, 설폰 혹은 설파이드 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 실시예 10 및 비교예 10에 대하여, 가속 조건(40℃, 상대습도: 75%)에서의 라베프라졸 유연물질 시험을 진행하였다. 캡슐 기제 별 라베프라졸 유연물질 평가는 다음과 같다.In the case of rabeprazole, the color changes to yellow when exposed to moisture, and it is known that the crystal form changes as it decomposes into sulfone or sulfide series. Accordingly, for Example 10 and Comparative Example 10, a rabeprazole related substance test was conducted under accelerated conditions (40°C, relative humidity: 75%). The evaluation of rabeprazole related substances by capsule base is as follows.

실시예10Example 10 비교예10Comparative Example 10 초기Early 가속6개월accelerated 6 months 초기Early 가속6개월accelerated 6 months Rabeprazole Impurity A
(기준: NMT 1.0%)Rabeprazole Impurity A
(Standard: NMT 1.0%) 0.090.09 0.620.62 0.080.08 1.411.41 개개 미지유연물질
(기준: NMT 0.4%)Individual unknown substances
(Based on: NMT 0.4%) 0.120.12 0.240.24 0.130.13 0.780.78 총 유연물질
(기준: NMT 3.0%)Total related substances
(Standard: NMT 3.0%) 0.400.40 1.641.64 0.410.41 3.893.89

상기 라베프라졸 유연물질 평가 결과, 표 14에 나타난 바와 같이 수분에 의해 증가하는 Rabeprazole Impurity A를 포함하여 개개 미지유연물질 및 총 유연물질 모두 실시예 10의 HPMC 캡슐 대비 비교예 10의 Gelatin 캡슐에서 더 증가하여 기준을 충족하지 못함을 확인하였다. As a result of the evaluation of rabeprazole related substances, as shown in Table 14, both individual unknown related substances and total related substances, including Rabeprazole Impurity A, which increases with moisture, were higher in the Gelatin capsule of Comparative Example 10 compared to the HPMC capsule of Example 10. It was confirmed that the standards were not met due to the increase.

Claims (20)

아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물. A pharmaceutical composition comprising a first unit comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit comprising a proton pump inhibitor. 제1항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸, S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학적 조성물. The method of claim 1, wherein the proton pump inhibitor is a group consisting of rabeprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, dexlansoprazole, ilaprazole, S-pantoprazole, and pharmaceutically acceptable salts thereof. A pharmaceutical composition selected from . 제1항에 있어서, 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the first unit and the second unit are each independently at least one selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 형성된 장용코팅층을 포함하는 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the first unit includes a core containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an enteric coating layer formed on the core. 제4항에 있어서, 상기 코어는 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 4, wherein the core is each independently selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets. 제4항에 있어서, 상기 제1유닛은 입도(X90)가 1.0 내지 2.0 mm인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 4, wherein the first unit has a particle size (X 90 ) of 1.0 to 2.0 mm. 제4항에 있어서, 상기 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.The method of claim 4, wherein the enteric coating base of the enteric coating layer is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-ethyl acrylate. Copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl A pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate trimellitate, and sodium carboxymethylcellulose. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 코어, 및 상기 코어 상에 형성된 내피코팅층을 포함하는 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the second unit includes a core containing a proton pump inhibitor, and an endothelial coating layer formed on the core. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 코어, 상기 코어 상에 형성된 내피코팅층, 상기 내피코팅층 상에 형성된 장용코팅층 및 상기 장용코팅층 상에 형성된 시광코팅층을 포함하는 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the second unit includes a core containing a proton pump inhibitor, an endothelial coating layer formed on the core, an enteric coating layer formed on the endothelial coating layer, and a photosensitive coating layer formed on the enteric coating layer. . 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 코어는 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, wherein the core is each independently at least one selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 제2유닛은 상기 코어에 붕해제를 포함하며 붕해제의 함량은 코어의 중량 기준 2 내지 10 중량%인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, wherein the second unit includes a disintegrant in the core and the content of the disintegrant is 2 to 10% by weight based on the weight of the core. 제11항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스소듐, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the disintegrant is at least one selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch, and alginic acid. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 코어의 경도는 2.0 내지 6.0 kp인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, wherein the core has a hardness of 2.0 to 6.0 kp. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 내피코팅층의 내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, wherein the endothelial coating base of the endothelial coating layer is at least one selected from the group consisting of ethylcellulose, Opadry OY-C-7000A, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose. . 제9항에 있어서, 상기 장용코팅층의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.The method of claim 9, wherein the enteric coating base of the enteric coating layer is hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-ethyl acrylate. Copolymer, ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl A pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate trimellitate, and sodium carboxymethylcellulose. 제9항에 있어서, 상기 시광코팅층의 시광코팅 기제는 카르나우바납인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition of claim 9, wherein the photosensitive coating base of the photosensitive coating layer is carnaubanape. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the surface of the first unit is lubricated by mixing with talc. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the surface of the second unit is lubricated by mixing with talc. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is in the form of a capsule or tablet. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 형태이며, 상기 캡슐은 1호 미만 크기의 HPMC 기제 캡슐인 약학적 조성물. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition is in the form of a capsule, and the capsule is an HPMC-based capsule of size less than No. 1.
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