KR20240035445A - Actrii 단백질 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240035445A
KR20240035445A KR1020247000670A KR20247000670A KR20240035445A KR 20240035445 A KR20240035445 A KR 20240035445A KR 1020247000670 A KR1020247000670 A KR 1020247000670A KR 20247000670 A KR20247000670 A KR 20247000670A KR 20240035445 A KR20240035445 A KR 20240035445A
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강 리
패트릭 안드레
라빈드라 쿠마르
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악셀레론 파마 인코포레이티드
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Abstract

일부 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE))의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한, 특히, 폐 질환과 관련된 하나 이상의 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)) 관련 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 ActRII 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

ACTRII 단백질 및 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2021년 6월 11일 출원된 미국 가특허출원 제 63/209,871에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 전술한 출원은 전부 본 출원에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE))의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한, 특히, 폐 질환과 관련된 하나 이상의 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)) 관련 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 ActRII 폴리펩티드, ActRII 폴리펩티드를 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
폐고혈압(PH)은 폐동맥, 폐정맥, 및 폐모세혈관을 포함한 폐 혈관계의 고혈압을 특징으로 하는 질병이다. 일반적으로, PH는 휴식 시 평균 폐동맥압(mPAP) ≥ 20mmHg 또는 운동 시에는 ≥ 30mmHg로 정의된다[Hill 외, Respiratory Care 54(7):958-68 (2009)]. PH의 주요 증상 중 하나는 호흡 곤란이나 숨가쁨이며, 기타 증상으로는 피로, 현기증, 실신, 말초 부종(발, 다리 또는 발목이 붓는 현상), 입술과 피부가 푸르스름함, 흉통, 협심증, 운동 중 가벼운 두통, 마른 기침, 빠른 맥박 및 심계항진이 포함된다. PH는 심부전을 일으키는 심각한 질병일 수 있으며, 이는 폐고혈압 환자의 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. 수술 후 폐고혈압은 다양한 유형의 수술이나 시술을 복잡하게 만들 수 있으며 높은 사망률과 관련된 문제를 나타낸다.
PH는 병태생리학적 메커니즘, 임상 표현 및 치료 접근법에서 유사성을 공유하는 질병의 다양한 증상을 기반으로 분류될 수 있다[Simonneau 외, JACC 54(1):S44-54 (2009)]. PH의 임상 분류는 1973년에 처음 제안되었으며, 최근 업데이트된 임상 분류는 2018년 세계보건기구(WHO)에서 승인되었다. 업데이트된 PH 임상 분류에 따르면, PH에는 다음과 같은 5가지 주요 그룹이 있다: 폐동맥 쐐기압(PAWP) ≤15mmHg를 특징으로 하는 폐동맥고혈압(PAH); PAWP >15mmHg를 특징으로 하는 좌심장 질환으로 인한 PH(폐정맥 고혈압 또는 울혈성 심부전으로도 알려짐); 폐 질환 및/또는 저산소증으로 인한 PH; 폐동맥 폐쇄로 인한 PH; 및 불분명하고/또는 다인성 병인이 있는 PH [Simonneau 외, JACC 54(1):S44-54 (2009); Hill 외,Respiratory Care54(7):958-68 (2009)]. PAH는 PAH의 가족력도 확인된 위험 요소도 없는 산발성 질환인 특발성 PAH(IPAH); 유전성 PAH; 약물 및 독소에 의해 유발된 PAH; 결합 조직 질환, HIV 감염, 문맥압항진증, 선천성 심장 질환, 주혈흡충증 및 만성 용혈성 빈혈과 관련된 PAH; 및 신생아의 지속적인 PH로 세분된다[Simonneau 외, (2019) Eur Respir J: 53:1801913]. 다양한 유형의 PH를 진단하려면 일련의 검사가 필요하다.
일반적으로, PH 치료는 PH의 원인이나 분류에 따라 달라진다. PH가 알려진 약물이나 의학적 병태로 인해 발생하는 경우, 이를 이차 PH라고 하며, 그 치료는 일반적으로 기저 질환을 대상으로 한다. 제3군 폐고혈압의 치료는 전통적으로 기저 폐 질환의 치료를 최적화하고 저산소증 환자에게 장기간 산소 요법을 제공하는 것이었다. 이 환자군에서 폐혈관확장제의 효능은 불분명하다. 더욱이, 혈관 확장제가 운동 내성과 삶의 질에 미치는 영향을 평가한 메타 분석 결과는 엇갈렸다. 혈관 확장제 치료의 혜택을 가장 많이 받을 수 있는 환자군을 확립하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하지만, 현재로서는 혈압이 아닌 폐를 치료하는 것이 좋다. 예를 들어, McGettrick M. 외, Glob Cardiol Sci Pract. 2020 Apr 30; 2020(1)을 참고하라.
폐고혈압을 치료하기 위한 효과적인 요법에 대해 충족되지 않은 높은 수요가 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 PH의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법, 특히, 하나 이상의 PH 관련 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시킨다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 지속적인 기침, 젖은 기침, 천명음, 운동 과민증, 호흡기 감염, 기관지 확장증, 만성 감염, 비 용종, 객혈, 기흉, 호흡 부전, 호흡 곤란, 흉통, 객혈, 기흉, 폐혈관 재형성, 폐 섬유증, 폐혈관 내피 기능 장애, 만성 폐 손상으로 인한 저산소증, 저산소성 폐 혈관 수축, 염증, 평활근 비대 및 우심실 비대로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 폐쇄성 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 림프관평활근종증 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 이동성 감소 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 제한성 폐 질환은 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 진폐증, 비만, 척추 측만증, 중증 근무력증 및 흉막삼출로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 활동 시 호흡 곤란, 휴식 중 호흡 곤란, 최소한의 활동 시 호흡 곤란, 기침, 마른 기침, 젖은 기침, 만성 기침, 피로, 체중 감소, 불안, 우울증 및 섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 복합 폐쇄성및 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환은 폐 실질 장애이다. 일부 실시형태에서, 폐 실질 장애는 유육종증, COPD 및 ILD, COPD 및 특발성 폐섬유증, 진폐증, ILD, 랑게르한스 세포 조직구증, IPF, 폐포 단백질증, 림프관 평활근종증 및 폐쇄성 세기관지염 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 진폐증은 규폐증, 석탄 노동자의 폐 및 베릴리아증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, ILD는 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 결합 조직 질환, 간질성 폐렴, 협착성 세기관지염, 또는 특발성 기질성 폐렴과 관련되어 있다.
일부 실시형태에서, 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환은 폐 실질 장애와 비-폐 질환의 조합이다. 일부 실시형태에서, 폐 실질 장애와 비-폐 질환의 조합은 COPD 및 기타 비-폐 실질 질환, CHF 및 기타 비-폐 질환, 천식 및 기타 장애, ILD 및 비만, ILD 및 CHF, 및 폐 저형성증 및 척추 측만증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, COPD 및 기타 비실질 질환은 COPD 및 울혈성 심부전(CHF), COPD 및 비만, COPD 및 흉부 수술, COPD 및 횡격막 마비, COPD 및 척추 측만증, 및 COPD 및 흉막유착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CHF 및 기타 비-폐 질환은 CHF 및 척추 측만증, CHF 및 폐 절제, 및 CHF 및 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 천식 및 기타 장애는 천식 및 비만, 천식 및 폐 절제, 천식 및 방사선 섬유증, 천식 및 갇힌 폐, 천식 및 CHF로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 간질성 폐 질환(ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시킨다.
특정 양상에서, 본 발명은 간질성 폐 질환(ILD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, ILD는 결합 조직 질환, 유육종증, 진행성 실질 섬유증으로 인한 혈관 파괴, 혈관 염증, 혈관주위 섬유증, 혈전성 혈관병증 및 내피 기능장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련된다. 일부 실시형태에서, 결합 조직 질환은 전신 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 근염, 피부근염 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 천명음, 젖은 기침, 잦은 기침, 가슴 답답함, 신체 활동 없이 숨가쁨, 신체 활동으로 인한 호흡곤란, 호흡기 감염, 체중 감소, 하지 근육 약화, 하지 붓기, 및 심장병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자는 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 글로벌 이니셔티브(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)에 의해 인정되는 Gold 1등급, Gold 2등급, Gold 3등급 또는 Gold 4등급의 COPD를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 A군 COPD, B군 COPD, C군 COPD, 또는 D군 COPD를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 1기, 2기, 3기 및 4기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 COPD를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 알파-1-안티트립신 결핍증을 가진다.
특정 양상에서, 본 발명은 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 섬유성 특발성 간질성 폐렴(IIP)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 섬유성 특발성 간질성 폐렴(IIP)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 높은 섬유증 점수 및 낮은 일산화탄소 확산 능력(DLCO)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 진단 매개변수를 가진다.
특정 양상에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 이동성 감소 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 비-IPF ILD는 흡연 관련 ILD, 과민성 폐렴 관련 ILD, 결합 조직 관련 ILD, 직업 관련 ILD 및 약물 유발 ILD로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비-IPF ILD와 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 이동성 감소 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양상에서, 본 발명은 비특이적 간질성 폐렴(NSIP)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 양상에서, 본 발명은 비특이적 간질성 폐렴(NSIP)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전에 35 mmHg 초과의 우심실 수축기압(RVSP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 RVSP를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 25mmHg 미만으로 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 25 mmHg 초과의 폐동맥 수축기압(PASP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 적어도 35mmHg, 40mmHg, 45mmHg, 50mmHg, 55mmHg 또는 60mmHg의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 PASP를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 5mmHg(예를 들어, 적어도 5mmHg, 10mmHg, 15mmHg, 20mmHg 또는 25mmHg) 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 25mmHg 미만까지 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 20mmHg 미만까지 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 3 Wood 유닛(Wood Unit) 이상의 폐혈관 저항(PVR)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 PVR을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PVR을 3 Wood 유닛 미만까지 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 적어도 17 mmHg의 mPAP, 적어도 20 mmHg의 mPAP, 적어도 25 mmHg의 mPAP, 적어도 30mmHg의 mPAP, 적어도 35mmHg의 mPAP, 적어도 40mmHg의 mPAP, 적어도 45mmHg의 mPAP, 및 적어도 50mmHg의 mPAP로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 전 평균 폐동맥압(mPAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 21-24 mmHg 사이의 치료 전 mPAP 및 적어도 3 Wood 유닛의 치료 전 PVR을 가진다.
일부 실시형태에서, 환자는 25 mmHg 초과의 치료 전 mPAP와 2.0 L/분/m2 미만의 심박출 지수(CI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 25 mmHg 초과의 치료 전 mPAP와 2.5 L/분/m2 미만의 CI를 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 mPAP를 적어도 3mmHg, 5, 7, 10, 12, 15, 20 또는 25mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 17 mmHg 미만, 20 mmHg 미만, 25 mmHg 미만, 및 30 mmHg 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 값까지 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5 mmHg의 mRAP, 적어도 6 mmHg의 mRAP, 적어도 8 mmHg의 mRAP, 적어도 10mmHg의 mRAP, 적어도 12mmHg의 mRAP, 적어도 14mmHg의 mRAP, 및 적어도 16mmHg의 mRAP로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료 전 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 개선한다. 일부 실시형태에서, mRAP의 개선은 mRAP의 감소이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 mRAP를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 mm Hg만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 4 L/분 미만의 심박출량을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 환자에서 적어도 0.5 L/분, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 4 L/분까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 2.5 L/분/m2, 2.0, 1.5, 또는 1 L/분/m2 미만의 심박출 지수(CI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.2 L/분/m2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 또는 2 L/분/m2만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 2.5 L/분/m2까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 적어도 0.5 지수 포인트, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트의 보그 호흡 곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트 만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 550 미터 미만, 500, 450, 440, 400, 380, 350, 300, 250, 200, 또는 150 미터의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 10 미터, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 또는 400 미터 만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 세계보건기구(WHO)가 인정한 바와 같은 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 I에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 II에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 III에서 분류 IV 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 IV에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 III에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 II에서 분류 I 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 건강한 환자와 비교하여 상승된 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 정상적인 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전에 적어도 100 pg/mL, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml이다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 건강한 환자와 비교하여 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준이 상승되어 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 정상 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 적어도 100 pg/mL, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 적어도 80% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 정상 수준(즉, <100 pg/ml)으로 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 7 mmHg 초과의 이완기 혈압 구배(DPG)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 적어도 7mmHg(예를 들어, 적어도 7, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50mmHg)의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 적어도 50%) 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 7mmHg 미만까지 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질을 적어도 1%(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%) 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 캠브리지 폐고혈압 결과 리뷰(CAMPHOR)를 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 환자는 폐섬유증을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 또는 20% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 예측 값의 60% 미만, 예측 값의 55% 미만, 예측 값의 50% 미만, 예측 값의 45% 미만, 예측 값의 40% 미만, 예측 값의 35% 미만, 예측 값의 30% 미만, 예측 값의 25% 미만 또는 예측 값의 20% 미만의 일산화탄소 전달 계수(KCO)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 KCO를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 KCO를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 KCO를 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 및 80 초과의 복합 생리학 지수(CPI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 또는 5 미만까지 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 또는 30% 미만의 동맥 산소 포화도를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 동맥 산소 포화도를 적어도 85%, 90%, 또는 95%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 동맥 산소 포화도는 휴식 중에 측정된다.
일부 실시형태에서, 환자는 20 mm, 18, 16, 14 또는 12 mm 미만의 TAPSE를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 20mm, 22, 24, 26, 28, 또는 30mm까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 70% 초과, 60% 내지 69%, 50% 내지 59%, 35% 내지 49%, 및 35% 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 80% 초과, 70% 초과, 60% 내지 69%, 50% 내지 59%, 35% 내지 49%, 및 35% 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강제 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선한다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 분획 면적 변화의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 비대의 감소로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 박출률의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 분획 면적 변화 및 박출률의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 사망 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐동맥 고혈압과 관련된 사망 위험을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 동반질환을 치료한다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 동반질환은 전신성 고혈압, 신장 기능 저하, 진성 당뇨병, 고지혈증, 비만, 관상동맥 질환(CAD), 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐색전증, 심부전, 심방 세동 및 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시형태에서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 일부 실시형태에서, Fc 융합 단백질은 ActRII 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치하는 링커 도메인을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커 도메인은 TGGG(서열번호 20), TGGGG(서열번호 18), SGGGG(서열번호 19), GGGGS(서열번호 22), GGG(서열번호 16), GGGG(서열번호 17), 및 SGGG(서열번호 21)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 이 때 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 이 때 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 동결건조된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 가용성이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 피하 주사를 사용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 약 3주마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 약 4주마다 투여된다.
일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 글리코실화되어 있다. 일부 실시형태에서, 폴리펩티드는 차이니즈 햄스터 난소 세포에서의 발현에 의해 얻을 수 있는 글리코실화 패턴을 가진다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합한다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 0.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 0.7 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 환자에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 베타-차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 이뇨제, 지질 저하 약물, 엔도텔린 차단제, PDE5 억제제 및 프로스타사이클린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀; 항응고제(예를 들어, 와파린); 디곡신, 이뇨제; 산소 요법; 심방 중격 절개술; 폐 혈전 내막 절제술; 포스포디에스테라제 5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모-3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오익 애시드 (CDDO); 3-아세틸올레아놀릭 애시드; 3-트리플루오로아세틸올레아놀릭 애시드; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀릭 애시드; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀릭 애시드의 페길화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[a-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀릭 애시드; 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS1); 올레아놀릭 애시드 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS2); 메틸 3,11-디옥소올레안-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 좌심실 보조 장치(LVAD), 산소 요법, 및 폐 및/또는 심장 이식.
일부 실시형태에서, 환자는 포스포디에스테라제 5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료받았다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄 및 타다라필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 포스포디에스테라제 5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄 및 타다라필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환자는 폴리펩티드 투여 전에 하나 이상의 혈관확장제로 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나 이상의 혈관확장제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 혈관확장제는 프로스타사이클린, 에포프로스테놀 및 실데나필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈관확장제는 프로스타사이클린이다.
일부 실시형태에서, 환자는 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대한 하나 이상의 요법을 받아 오고 있다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대한 하나 이상의 요법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 트레프로스티닐, 피르페니돈, 닌테다닙, 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀; 항응고제(예를 들어, 와파린); 디곡신, 이뇨제; 산소 요법; 심방 중격 절개술; 폐 혈전 내막 절제술; 포스포디에스테라제 5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모-3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오익 애시드 (CDDO); 3-아세틸올레아놀릭 애시드; 3-트리플루오로아세틸올레아놀릭 애시드; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀릭 애시드; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀릭 애시드의 페길화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[a-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀릭 애시드; 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS1); 올레아놀릭 애시드 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS2); 메틸 3,11-디옥소올레안-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 좌심실 보조 장치(LVAD), 산소 요법, 및 폐 및/또는 심장 이식.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 또는 약 4주마다 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 3주마다 환자에게 투여된다.
도면의 간단한 설명
본 특허 파일에는 컬러로 된 도면/사진이 하나 이상 포함되어 있다. 컬러 도면/사진이 있는 본 특허 출원 공개공보 사본은 요청 및 필요한 수수료 지불 시 특허청에서 제공할 것이다.
도 1은 인간 ActRIIB(서열 번호 31) 및 인간 ActRIIA(서열 번호 2)의 세포외 도메인들의 정렬을 보여주며, 다중 ActRIIB 및 ActRIIA 결정 구조의 복합 분석을 기반으로 하여 본원에서 추론된, 리간드와 직접 접촉하는 잔기들이 상자로 표시되어 있다.
도 2는 다양한 척추동물 ActRIIA 단백질과 인간 ActRIIA(서열번호 6-10 및 36-38)의 다중 서열 정렬을 보여준다.
도 3은 Clustal 2.1을 사용한 인간 IgG 이소형의 Fc 도메인들의 다중 서열 정렬을 보여준다. 힌지 영역은 점선 밑줄로 표시된다. 이중 밑줄은 비대칭 사슬 페어링을 촉진하기 위해 IgG1 Fc(서열 번호 32)에서 조작된 위치들의 예와 다른 이소형 IgG2(서열 번호 33), IgG3(서열 번호 34) 및 IgG4(서열 번호 35)에 대한 상응하는 위치를 나타낸다.
도 4A 및 4B는 CHO 세포에서 발현된 ActRIIA-hFc의 정제를 보여준다. 단백질은 크기 조정 컬럼(도 4A) 및 쿠마시 염색 SDS-PAGE(도 4B)에 의해 시각화된 바와 같이 잘 정의된 단일 피크로 정제된다(왼쪽 열: 분자량 표준, 오른쪽 열: ActRIIA-hFc).
도 5A 및 5B는 BiacoreTM 분석에 의해 측정된 ActRIIA-hFc와 액티빈(도 5A) 및 GDF-11(도 5B)의 결합을 보여준다.
도 6A-6D는 Bleo-MCT PH-ILD 래트 모델에서 폐고혈압 및 RV 비대에 대한 ActRIIA-mFc 치료의 효과를 보여준다. Rx: ActRIIA-mFc s.c. 5mpk, BIW; Bleo: 블레오마이신; MCT: 모노크로탈린.
도 7A-7C는 Bleo/Su/Hx PH-ILD 래트 모델에서 폐고혈압 및 RV 비대에 대한 ActRIIA-mFc 치료의 효과를 보여준다. Rx: ActRIIA-mFc s.c. 5mpk, BIW; Bleo: 블레오마이신; MCT: 모노크로탈린.
도 8A-8C는 LPS 유발 COPD 래트 모델에서 그룹 3 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc 치료의 효과를 보여준다.
상세한 설명
1. 개요
본 발명은 폐 질환과 관련된 폐 고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐 섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐 고혈압)을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 유효량의 ActRII 폴리펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본원에 기술된 ActRII 폴리펩티드를 치료를 필요로 하는 개체에게 투여함으로써 개체에서 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
대부분의 폐 질환은 폐쇄성 또는 제한성으로 분류될 수 있다. 폐쇄 및 제한을 모두 특징으로 하는 폐 질환은 드물게 발생하며 일반적으로 폐 실질 및 비-폐 장애의 조합으로 인해 발생한다. 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, COPD, 만성 기관지염, 천식, 기관지 확장증, 세기관지염 및 낭포성 섬유증)은 공기 통로의 폐쇄를 특징으로 하며 건강한 사람보다 더 느리고 얕은 호기로 정의된다. 제한성 폐 질환(예를 들어, 성인 호흡곤란 증후군(ARDS), 진폐증, 폐렴, 호산구성 폐렴, 결핵, 유육종증, 폐섬유증 및 특발성 폐섬유증, 흉막삼출, 및 흉막염)은 전체 폐활량 감소를 특징으로 하며 건강한 개체에서 예상되는 것보다 훨씬 적은 양으로 폐를 채우는 흡입으로 정의된다. 폐 질환의 대표적인 합병증 중 하나는 폐고혈압이다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압)[세계보건기구 그룹 3 PH]은 폐 조직의 염증 및 비가역적인 흉터를 특징으로 하는 진행성 질환이다. 만성 폐 질환은 폐고혈압의 두 번째 주요 원인이다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압) 환자의 사망률은 폐고혈압의 5가지 진단 그룹 중 가장 높은 것으로 보고되었다. 현재 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대해 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 치료제는 트레프로스티닐(treprostinil) 단 하나뿐이며, 이 치료제는 폐동맥고혈압(PAH; WHO 그룹 1 폐고혈압) 치료에도 승인되었다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 임상 실습에서 다른 모든 치료법은 기저 폐 질환의 관리와 폐동맥고혈압(PAH)[세계보건기구(WHO) 그룹 1 PH]에 대해 승인된 특정 치료법의 허가 외 사용을 기반으로 한다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압)은 우심 카테터 삽입을 통해 확실하게 진단할 수 있지만, 위험에 처해 있다고 생각되는 환자에게는 심장초음파검사가 여전히 좋은 선별 및 모니터링 도구로 남아 있다. 심장초음파검사는 폐동맥 수축기압 상승(ePASP)뿐만 아니라 변경된 우심실 구조 또는 기능 장애, 좌심장 질환의 증거를 검출하는 데 사용된다. 기타 평가 및/또는 도구(예를 들어, 6분 도보 검사(6MWT), 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔 및 폐기능 검사). 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대한 유일한 최종 검사임에도 불구하고, 우심장 카테터 삽입은 이 질환이 의심되는 모든 환자에게 필요한 것은 아니다. 그러나 중등도 또는 중증 폐고혈압이 의심되고 폐고혈압의 대체 원인이 의심되는 경우에는 우심장 카테터 삽입이 권장된다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환(예를 들어, 폐쇄성 폐 질환, 제한성 폐 질환, 또는 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 것에 관련된 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 지속적인 기침, 젖은 기침, 천명음, 운동 과민증, 호흡기 감염, 기관지 확장증, 만성 감염, 비 용종, 객혈, 기흉, 호흡 부전, 호흡 곤란, 흉통, 객혈, 기흉, 폐혈관 재형성, 폐 섬유증, 폐혈관 내피 기능 장애, 만성 폐 손상으로 인한 저산소증, 저산소성 폐 혈관 수축, 염증, 평활근 비대 및 우심실 비대로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 내용에서 그리고 각 용어가 사용되는 특정 내용에서 당해 분야의 통상적인 의미를 가진다. 본원의 구성 및 방법을 설명하고, 이를 제조하고 사용하는 방법에 대해 숙련된 기술자에게 추가 지침을 제공하기 위해 특정 용어들을 아래 또는 다른 부분에서 논의한다. 용어의 사용 범위나 의미는 해당 용어가 사용되는 특정 맥락에서 명백해질 것이다.
모든 문법적 형태에서 “서열 유사성”이라는 용어는 공통의 진화 기원을 공유하거나 공유하지 않을 수 있는 핵산 또는 아미노산 서열 간의 동일성 또는 일치 정도를 나타낸다.
참조 폴리펩티드(또는 뉴클레오티드) 서열에 대한 “서열 동일성 퍼센트(%)”는, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 참조 폴리펩티드(뉴클레오티드) 서열의 아미노산 잔기들(또는 핵산들)과 동일한, 후보 서열의 아미노산 잔기들(또는 핵산들)의 백분율로 정의되며, 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업자는 비교되는 서열들의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열들을 정렬하기 위한 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적을 위해, 아미노산(핵산) 서열 동일성 % 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에서 제작되었으며 소스 코드는 미국 워싱턴 D.C., 20559에 소재한 미국 저작권청에 사용자 문서와 함께 제출되었으며, 미국 저작권 등록 번호 TXU510087로 등록되었다. ALIGN-2 프로그램은 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 Genentech, Inc.사로부터 공개적으로 이용가능하거나 소스 코드로부터 컴파일될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 포함한 UNIX 운영 체제에서 사용되도록 컴파일해야 한다. 모든 서열 비교 매개변수는 ALIGN-2 프로그램에 의해 설정되며 변경되지 않는다.
“작용시키다”는 모든 문법 형태에서 단백질 및/또는 유전자를 활성화하거나(예를 들어, 해당 단백질의 유전자 발현을 활성화 또는 증폭하거나 비활성 단백질을 활성 상태가 되도록 유도함으로써) 또는 단백질의 및/또는 유전자의 활성을 증가시키는 과정을 의미한다.
“길항시키다”은 모든 문법적 형태에서 단백질 및/또는 유전자를 억제하거나(예를 들어 해당 단백질의 유전자 발현을 억제 또는 감소시키거나 활성 단백질을 비활성 상태가 되도록 유도함으로써) 또는 단백질의 및/또는 유전자의 발성을 감소시키는 과정을 의미한다.
명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 수치와 관련하여 사용된 용어 “약” 및 “대략”은 당업자에게 친숙하고 수용 가능한 정확도 구간을 의미한다. 일반적으로 이러한 정확도 구간은 ±10%이다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 “약” 및 “대략”은 주어진 값의 한 자릿수 이내, 바람직하게는 ≤ 5배, 더욱 바람직하게는 ≤ 2배인 값을 의미할 수 있다.
본원에 개시된 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 본 출원에서 사용된 용어 “내지”는 해당 범위를 정의하는 숫자를 포함한다. 더욱이, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 및 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, “1에서 10” 또는 “1 내지 10”의 명시된 범위는 최소값 1 이상(1포함) (예를 들어, 1 내지 6.1) 내지 최대값 10 이하(예를 들어, 5.5 내지10)의 임의의 그리고 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
“하나”라는 용어는 해당 용어가 사용된 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 용어 “하나”, 뿐만 아니라 용어 “하나 이상” 및 “적어도 하나”는 본 출원에서 호환적으로 사용된다. 또한, 본 출원에서 사용되는 “및/또는”은 둘 이상의 구체적인 특징들 또는 구성요소들 각각에 다른 특징이나 구성요소가 있거나 없는 것을 구체적으로 개시하기 위해 사용되는 것이다. 그러므로, 가령, 본 출원에서 “A 및/또는 B”의 어구에서 사용시 용어 “및/또는”은 “A 및 B,” “A 또는 B,” “A” (단독), 및 “B” (단독)을 포함하는 것으로 한다. 마찬가지로, 가령, “A, B, 및 / 또는 C”의 어구에서 사용시 “및/또는”이라는 용어는 다음 각 양상들을 포함하는 것으로 한다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본 명세서 전반에 걸쳐, “포함한다(comprise)”라는 단어 또는 “포함하는(comprises)” 또는 “포함하는(comprising)”과 같은 변형은 명시된 정수 또는 정수 그룹을 포함하지만, 다른 정수 또는 정수 그룹을 배제하지 않는다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
2. ActRII 폴리펩티드
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD, 또는 (CPFE)와 관련된 폐고혈압) 또는 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD, 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압)의 하나 이상의 합병증들의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 ActRII 폴리펩티드 및 이의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 “ActRII”는 II형 액티빈 수용체 계열을 의미한다. 이 계열에는 액티빈 수용체 IIA형(ActRIIA) 및 액티빈 수용체 IIB형(ActRIIB)이 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 1, 2, 3, 23, 27, 30, 및 41 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지는 ActRII 폴리펩티드에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 “ActRII”는 액티빈 수용체 IIA형(ActRIIA) 단백질 계열, 액티빈 수용체 IIB형(ActRIIB) 단백질 계열, 또는 이들의 조합 및/또는 변이체를 의미한다. ActRII 폴리펩티드는 임의의 종으로부터 유래될 수 있고 돌연변이 유발 또는 다른 변형에 의해 이러한 ActRII 단백질로부터 유래된 변이체들을 포함한다. 본 명세서에서 ActRII에 대한 언급은 현재 식별된 형태들 중 어느 하나에 대한 언급으로 이해된다. ActRII 계열의 구성원은 일반적으로 시스테인이 풍부한 영역, 막횡단 도메인 및 예측된 세린/트레오닌 키나제 활성을 가지는 세포질 도메인을 포함하는 리간드-결합 세포외 도메인으로 구성된 막횡단 단백질이다.
ActRII 폴리펩티드라는 용어는 유용한 활성을 보유하는 ActRII 계열 구성원의 임의의 자연 발생 폴리펩티드뿐만 아니라 이의 임의의 변이체(돌연변이체, 단편, 융합체 및 펩티드모방체 형태 포함)를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 본원에 기술된 모든 ActRII 관련 폴리펩티드에 대한 아미노산 넘버링은 달리 구체적으로 지정되지 않는 한 아래 제공된 인간 ActRII 전구체 단백질 서열(서열번호 1)의 넘버링을 기반으로 한다.
표준 인간 ActRII 전구체 단백질 서열은 다음과 같다:
1 MGAAAKLAFA VFLISCSSGA ILGRSETQEC LFFNANWEKD RT N QTGVEPC
51 YGDKDKRRHC FATWK N ISGS IEIVKQGCWL DDINCYDRTD CVEKKDSPEV
101 YFCCCEGNMC NEKFSYFPEM EVTQPTSNPV TPKPPYYNIL LYSLVPLMLI
151 AGIVICAFWV YRHHKMAYPP VLVPTQDPGP PPPSPLLGLK PLQLLEVKAR
201 GRFGCVWKAQ LLNEYVAVKI FPIQDKQSWQ NEYEVYSLPG MKHENILQFI
251 GAEKRGTSVD VDLWLITAFH EKGSLSDFLK ANVVSWNELC HIAETMARGL
301 AYLHEDIPGL KDGHKPAISH RDIKSKNVLL KNNLTACIAD FGLALKFEAG
351 KSAGDTHGQV GTRRYMAPEV LEGAINFQRD AFLRIDMYAM GLVLWELASR
401 CTAADGPVDE YMLPFEEEIG QHPSLEDMQE VVVHKKKRPV LRDYWQKHAG
451 MAMLCETIEE CWDHDAEARL SAGCVGERIT QMQRLTNIIT TEDIVTVVTM
501 VTNVDFPPKE SSL (서열번호 1)
신호 펩티드는 단일 밑줄로 표시되고; 세포외 도메인은 굵은 글꼴로 표시되고; 잠재적인 내인성 N-연결 글리코실화 부위는 이중 밑줄로 표시된다.
처리된(성숙한) 세포외 인간 ActRII 폴리펩티드 서열은 다음과 같다:
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPP (서열번호 2)
세포외 도메인의 C-말단 “꼬리”는 단일 밑줄로 표시된다. “꼬리”가 결실된 서열(Δ15 서열)은 다음과 같다:
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEM (서열번호 3)
인간 ActRII 전구체 단백질을 코딩하는 핵산 서열은 다음과 같은 Genbank 참조 서열 NM_001616.4의 뉴클레오티드 159-1700로 아래에 표시된다(서열번호 4). 신호 서열에 밑줄되어 있다.
1 atgggagctg ctgcaaagtt ggcgtttgcc gtctttctta tctcctgttc
51 ttcaggtgct atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta
101 atgctaattg ggaaaaagac agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt
151 tatggtgaca aagataaacg gcggcattgt tttgctacct ggaagaatat
201 ttctggttcc attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg gatgatatca
251 actgctatga caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta
301 tatttttgtt gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt
351 tccggagatg gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc
401 caccctatta caacatcctg ctctattcct tggtgccact tatgttaatt
451 gcggggattg tcatttgtgc attttgggtg tacaggcatc acaagatggc
501 ctaccctcct gtacttgttc caactcaaga cccaggacca cccccacctt
551 ctccattact aggtttgaaa ccactgcagt tattagaagt gaaagcaagg
601 ggaagatttg gttgtgtctg gaaagcccag ttgcttaacg aatatgtggc
651 tgtcaaaata tttccaatac aggacaaaca gtcatggcaa aatgaatacg
701 aagtctacag tttgcctgga atgaagcatg agaacatatt acagttcatt
751 ggtgcagaaa aacgaggcac cagtgttgat gtggatcttt ggctgatcac
801 agcatttcat gaaaagggtt cactatcaga ctttcttaag gctaatgtgg
851 tctcttggaa tgaactgtgt catattgcag aaaccatggc tagaggattg
901 gcatatttac atgaggatat acctggccta aaagatggcc acaaacctgc
951 catatctcac agggacatca aaagtaaaaa tgtgctgttg aaaaacaacc
1001 tgacagcttg cattgctgac tttgggttgg ccttaaaatt tgaggctggc
1051 aagtctgcag gcgataccca tggacaggtt ggtacccgga ggtacatggc
1101 tccagaggta ttagagggtg ctataaactt ccaaagggat gcatttttga
1151 ggatagatat gtatgccatg ggattagtcc tatgggaact ggcttctcgc
1201 tgtactgctg cagatggacc tgtagatgaa tacatgttgc catttgagga
1251 ggaaattggc cagcatccat ctcttgaaga catgcaggaa gttgttgtgc
1301 ataaaaaaaa gaggcctgtt ttaagagatt attggcagaa acatgctgga
1351 atggcaatgc tctgtgaaac cattgaagaa tgttgggatc acgacgcaga
1401 agccaggtta tcagctggat gtgtaggtga aagaattacc cagatgcaga
1451 gactaacaaa tattattacc acagaggaca ttgtaacagt ggtcacaatg
1501 gtgacaaatg ttgactttcc tcccaaagaa tctagtcta (서열번호 4)
처리된 가용성(세포외) 인간 ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 다음과 같다:
1 atacttggta gatcagaaac tcaggagtgt cttttcttta atgctaattg
51 ggaaaaagac agaaccaatc aaactggtgt tgaaccgtgt tatggtgaca
101 aagataaacg gcggcattgt tttgctacct ggaagaatat ttctggttcc
151 attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg gatgatatca actgctatga
201 caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta tatttttgtt
251 gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt tccggagatg
301 gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc caccc (서열번호 5)
인간 ActRIIA 세포외 도메인과 인간 ActRIIB 세포외 도메인의 아미노산 서열들의 정렬이 도 1에 도시되어 있다. 이 정렬은 ActRII 리간드와 직접 접촉하는 것으로 여겨지는 두 수용체 내의 아미노산 잔기들을 나타낸다. 예를 들어, 복합 ActRII 구조들은 ActRIIA-리간드 결합 포켓이, 부분적으로, 잔기 F31, N33, N35, K38 내지 T41, E47, Y50, K53 내지 K55, R57, H58, F60, T62, K74, W78 내지 N83, Y85, R87, E92, 및 K94 내지 F101에 의해 정의됨을 나타낸다. 이러한 위치에서는 보존적 돌연변이가 허용될 것으로 예상된다.
ActRII는 척추동물들 간에 잘 보존되며, 상기 세포외 도메인의 넓은 스트레치들은 완전히 보존된다. 예를 들어, 도 2는 다양한 ActRIIA 오솔로그와 비교하여 인간 ActRIIA 세포외 도메인의 다중 서열 정렬을 도시한다. ActRIIA에 결합하는 리간드 중 다수도 고도로 보존되어 있다. 따라서, 이러한 정렬로부터 정상적인 ActRII-리간드 결합 활성에 중요한 리간드-결합 도메인 내의 주요 아미노산 위치를 예측할 수 있을 뿐만 아니라 정상적인 ActRII-리간드 결합 활성을 크게 변경시키지 않고 치환에 내성이 있을 가능성이 있는 아미노산 위치를 예측하는 것이 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 방법에 따라 유용한 활성 인간 ActRII 변이체 폴리펩티드는 또 다른 척추동물 ActRII의 서열의 상응하는 위치에 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있거나, 인간 또는 다른 척추동물 서열들의 잔기와 유사한 잔기를 포함할 수 있다.
제한하고자 하는 것은 아니지만, 다음 예들에서는 활성 ActRII 변이체를 정의하는 이러한 접근 방식을 보여준다. 도 2에 도시된 바와 같이, 인간 세포외 도메인의 F13은 오비스 아리에스(Ovis aries)(서열번호 7), 갈루스 갈루스(Gallus gallus)(서열번호 10), 보스 타우루스(Bos Taurus)(서열번호 36), 타이 토알바(Tyto alba)(서열번호 37), 및 미오티스 다비디이(Myotis davidii)(서열 번호 38)에서 Y이다. ActRIIA는 이 위치에서 F, W 및 Y를 비롯한 방향족 잔기가 허용된다는 것을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 Q24는 보스 타우루스(Bos Taurus) ActRIIA에서 R이며, 이는 D, R, K, H 및 E를 비롯한 하전된 잔기들이 이 위치에서 허용될 것임을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 S95는 갈루스 갈루스(Gallus gallus) 및 타이토 알바(Tyto alba) ActRIIA에서 F이며, 이는 이 부위가 E, D, K, R, H, S, T, P, G, Y와 같은 극성 잔기 그리고 아마도 L, I 또는 F와 같은 소수성 잔기를 포함한 다양한 변화에 내성이 있을 수 있음을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 E52는 오비스 아리에스(Ovis aries) ActRIIA에서 D이며 이는 D 및 E를 비롯한 산성 잔기가 이 위치에서 허용됨을 나타낸다. 인간 세포외 도메인의 P29는 비교적 잘 보존되지 않으며, 오비스 아리에스(Ovis aries) ActRIIA에서는 S로 나타나고 미오티스 다비디이(Myotis davidii) ActRIIA에서는 L로 나타나므로, 본질적으로 모든 아미노산이 이 위치에서 허용되어야 한다.
더욱이, 위에서 논의된 바와 같이, ActRII 단백질은 구조적/기능적 특성, 특히, 리간드 결합과 관련하여 당업계에서 특성화되어 왔다[Attisano 외, (1992) Cell 68(1):97-108; Greenwald 외, (1999) Nature Structural Biology 6(1): 18-22; Allendorph 외, (2006) PNAS 103(20: 7643-7648; Thompson 외, (2003) The EMBO Journal 22(7): 1555-1566; 뿐만 아니라 미국 특허 제 7,709,605, 7,612,041, 및 7,842,663]. 예를 들어, 세 손가락 독소 접힘으로 알려진 구조적 모티프를 정의하는 것은 I형 및 II형 수용체에 의한 리간드 결합에 중요하며 각 단량체 수용체의 세포외 도메인 내의 다양한 위치에 위치한 보존된 시스테인 잔기에 의해 형성된다[Greenwald 외, (1999) Nat Struct Biol 6:18-22; 및 Hinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870]. 본원에 개시된 내용들 이외에도, 이들 참고문헌은 하나 이상의 원하는 활성(예를 들어, 리간드-결합 활성)을 유지하는 ActRII 변이체를 생성하는 방법에 대한 충분한 지침을 제공한다.
예를 들어, 세 손가락 독소 접힘으로 알려진 구조적 모티프를 정의하는 것은 I형 및 II형 수용체에 의한 리간드 결합에 중요하며 각 단량체 수용체의 세포외 도메인 내의 다양한 위치에 위치한 보존된 시스테인 잔기에 의해 형성된다[Greenwald 외, (1999) Nat Struct Biol 6:18-22; 및 Hinck (2012) FEBS Lett 586:1860-1870]. 따라서, 이들 보존된 시스테인의 최외각에 의해 구분되는 인간 ActRII의 핵심 리간드-결합 도메인은 서열번호 1(ActRII 전구체)의 위치 30-110에 해당한다. 따라서, 이들 시스테인으로 구분된 코어 서열들에 양상에 있는 구조적으로 덜 정렬된 아미노산은 N-말단에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 또는 29개 잔기 만큼 그리고 C-말단에서 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 잔기 만큼 절단될 수 있으며 반드시 리간드 결합을 변경하는 것은 아니다. 예시적인 ActRII 세포외 도메인 절단에는 서열번호 2 및 3이 포함된다.
따라서, ActRII의 활성 부분(예를 들어, 리간드 결합)에 대한 일반식은 서열번호 1의 아미노산 30-110을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성되는 폴리펩티드이다. 따라서 ActRII 폴리펩티드는, 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 21-30 중 어느 하나에 상응하는 잔기에서 시작(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)하여 서열번호 1의 아미노산110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는(예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135) 중 어느 하나에서 끝나는 ActRII의 위치에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있다. 다른 예에는 서열번호 1의 21-30(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여), 22-30(예를 들어, 아미노산 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 하나에서 시작하여), 23-30(예를 들어, 아미노산 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여), 24-30(예를 들어, 아미노산 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여)에서 선택된 위치에서 시작하여, 서열번호 1의 111-135(예를 들어, 아미노산 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는), 112-135 (예를 들어, 아미노산 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는), 113-135 (예를 들어, 아미노산 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는), 120-135 (예를 들어, 아미노산 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는), 130-135 (예를 들어, 아미노산 130, 131, 132, 133, 134 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는), 111-134 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 또는 134 중 어느 하나에서 끝나는), 111-133 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 또는 133 중 어느 하나에서 끝나는), 111-132 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 또는 132 중 어느 하나에서 끝나는), 또는 111-131 (예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 또는 131 중 어느 하나에서 끝나는)에서 선택된 위치에서 끝나는 구조체가 포함된다. 이들 범위 내의 변이체들, 특히, 서열번호 1의 상응하는 부분에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성되는 변이체들 또한 고려된다. 따라서 일부 실시형태에서 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있다. 선택적으로, ActRII 폴리펩티드는 서열 번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, 리간드 결합 포켓에 1, 2, 5, 10 또는 15개 이하의 보존적 아미노산 변화를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)에 관한 것이며, 이는 이의 단편, 기능적 변이체 및 변형된 형태뿐만 아니라 이의 용도(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압)의 치료, 예방 또는 감소)를 포함한다. 바람직하게는, ActRII 폴리펩티드는 가용성이다(예를 들어, ActRII의 세포외 도메인). 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]를 억제한다(예를 들어, Smad 신호전달). 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]에 결합한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21-30에 상응하는 잔기에서 시작(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)하여 서열번호 1의 아미노산110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는(예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135) 중 어느 하나에서 끝나는 ActRII의 위치에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 특정 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 서열 21-135에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1, 2, 3, 23, 27, 30, 및 41 중 어느 하나의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다.
일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 다른 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 23)에는 C-말단 리신이 결여될 수 있다. 일부 실시형태에서, C-말단 리신이 결여된 ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41이다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성되는 ActRII 폴리펩티드가 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 구성되거나, 또는 이들로 본질적으로 구성되는 ActRII 폴리펩티드가 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 서열번호 23 및 서열번호 41의 조합물이 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명은 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 트랩은 변이체 ActRII 폴리펩티드가 상응하는 야생형 ActRII 폴리펩티드 보다 하나 이상의 변경된 리간드 결합 활성을 갖도록 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, “야생형” 또는 비변형 ActRII 폴리펩티드)의 세포외 도메인(리간드 결합 도메인으로도 지칭됨)에 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 첨가, 결실, 치환 및 이들의 조합)를 포함하는 변이체 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 변이체 ActRII 폴리펩티드는 상응하는 야생형 ActRII 폴리펩티드와 적어도 하나의 유사한 활성을 보유한다. 예를 들어, 바람직한 ActRII 폴리펩티드는 액티빈, GDF11 및/또는 GDF8에 결합하여 그 기능을 억제(예를 들어 길항)한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 추가로 하나 이상의 GDF/BMP 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]에 결합하여 이를 억제한다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 ActRII 리간드에 대해 변경된 결합 특이성을 가지는 ActRII 폴리펩티드를 제공한다.
설명하기 위해, 하나 이상의 ActRII-결합 리간드, 예를 들어, 액티빈(액티빈 A 또는 액티빈 B), 특히 액티빈 A에 비해 GDF11 및/또는 GDF8에 대한 변경된 리간드-결합 도메인의 선택성을 증가시키는 하나 이상의 돌연변이가 선택될 수 있다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 GDF11 및/또는 GDF8 결합의 Kd에 대한 액티빈 결합의 Kd의 비율이 야생형 리간드 결합 도메인에 대한 비율에 비해 적어도 2-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100- 또는 심지어 1000-배 더 크다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 GDF11 및/또는 GDF8의 억제에 관한 IC50에 대한 액티빈의 억제에 관한 IC50의 비율이 야생형 리간드 결합 도메인에 비해 적어도 2-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100- 또는 심지어 1000-배 더 크다. 선택적으로, 변경된 리간드-결합 도메인은 액티빈의 억제에 관한 IC50보다 적어도 2배, 5배, 10배, 20배, 50배, 100배 또는 심지어 1000배 더 낮은 IC50으로 GDF11 및/또는 GDF8을 억제한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 폴리펩티드의 글리코실화를 변경시키기 위해 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)의 특정 돌연변이를 고려한다. 이러한 돌연변이는 O-연결 또는 N-연결 글리코실화 부위와 같은 하나 이상의 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하도록 선택될 수 있다. 아스파라긴 연결된 글리코실화 인식 부위는 일반적으로 적절한 세포 글리코실화 효소에 의해 특이적으로 인식되는 트리펩티드 서열, 아스파라긴-X-트레오닌 또는 아스파라긴-X-세린(이 때 “X”는 임의의 아미노산임)을 포함한다. 이러한 변경은 또한 (O-연결된 글리코실화 부위의 경우) 폴리펩티드 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기를 첨가하거나 이에 의한 치환에 의해 이루어질 수 있다. 글리코실화 인식 부위의 첫 번째 또는 세 번째 아미노산 위치 중 하나 또는 둘 모두에서의 다양한 아미노산 치환 또는 결실(및/또는 두 번째 위치에서의 아미노산 결실)은 변형된 트리펩티드 서열에서의 비-글리코실화를 초래한다. 폴리펩티드 상의 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 또 다른 방법은 글리코시드를 폴리펩티드에 화학적으로 또는 효소적으로 결합시키는 것이다. 사용된 결합 모드에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘; (b) 유리 카르복실기; (c) 시스테인의 잔기들과 같은 유리 설프히드릴기; (d) 세린, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 잔기들과 같은 유리 하이드록실기; (e) 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판의 잔기들과 같은 방향족 잔기; 또는 (f) 글루타민의 아미드기에 부착될 수 있다. 폴리펩티드에 존재하는 하나 이상의 탄수화물 부분은 화학적으로 및/또는 효소적으로 제거될 수 있다. 화학적 탈글리코실화는, 예를 들어, 폴리펩티드를 화합물 트리플루오로메탄술폰산 또는 등가 화합물에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 이 처리는 아미노산 서열을 그대로 유지하면서 연결 당 (N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분 또는 모든 당의 절단을 초래한다. 폴리펩티드 상의 탄수화물 모이어티의 효소적 절단은 Thotakura 외,의 문헌 [Meth. Enzymol. (1987) 138:350]에 의해 기술된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제를 사용하여 달성될 수 있다. 폴리펩티드의 서열은 사용된 발현 시스템의 유형에 따라 적절하게 조정될 수 있는데, 포유동물, 효모, 곤충 및 식물 세포는 모두 펩티드의 아미노산 서열에 의해 영향을 받을 수 있는 서로 다른 글리코실화 패턴을 도입할 수 있기 때문이다. 일반적으로, 인간에게 사용하기 위한 본 발명의 폴리펩티드는 적절한 글리코실화를 제공하는 포유동물 세포주, 예를 들어, HEK293 또는 CHO 세포주에서 발현될 수 있지만, 다른 포유동물 발현 세포주도 또한 유용할 것으로 예상된다.
본 발명은 돌연변이체, 특히, ActRII 폴리펩티드의 조합 돌연변이체 세트(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)뿐만 아니라 절단 돌연변이체를 생성하는 방법을 추가로 고려한다. 조합 돌연변이체 풀은 기능적으로 활성인(예를 들어, GDF/BMP 리간드 결합) ActRII 서열을 식별하는 데 특히 유용하다. 이러한 조합 라이브러리를 스크리닝하는 목적은 예를 들어 변경된 약동학 또는 변경된 리간드 결합과 같은 변경된 특성을 가지는 폴리펩티드 변이체를 생성하는 것일 수 있다. 다양한 스크리닝 분석이 아래에 제공되며 이러한 분석은 변이체를 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, ActRII 변이체는 하나 이상의 GDF/BMP 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]에 결합하여 ActRII 폴리펩티드 및 이의 이종다량체에 대한 GDF/BMP 리간드의 결합을 저해하고/하거나 GDF/BMP 리간드에 의해 발생하는 신호전달을 방해하는 능력에 대해 스크리닝될 수 있다.
ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합) 또는 이들의 변이체의 활성은 세포 기반 또는 생체내 분석으로 검사될 수도 있다. 예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)에 관여하는 유전자들의 발현에 대한 ActRII 폴리펩티드의 효과 병인을 평가할 수 있다. 이는, 필요에 따라, 하나 이상의 재조합 리간드 단백질[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]의 존재 하에 수행될 수 있으며, 세포는 ActRII 폴리펩티드 및 선택적으로 GDF/BMP 리간드를 생성하기 위해 형질감염될 수 있다. 마찬가지로, ActRII 폴리펩티드는 마우스 또는 다른 동물에게 투여될 수 있고, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, COPD, ILD 또는 CPFE와 관련된 폐고혈압) 병인에 대한 효과는 해당 분야에서 인정된 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 유사하게, ActRII 폴리펩티드 또는 이의 변이체의 활성은 예를 들어 본원에 기술된 분석법 및 당업계에 공지된 분석법에 의해 이들 세포의 성장에 대한 임의의 효과에 대해 혈액 세포 전구체 세포에서 검사될 수 있다. SMAD-반응성 리포터 유전자는 이러한 세포주에서 하류 신호전달에 대한 효과를 모니터링하는 데 사용될 수 있다.
참조 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)에 비해 증가된 선택성 또는 일반적으로 증가된 효능을 가지는 조합으로 유래된 변이체들이 생성될 수 있다. 이러한 변이체는 재조합 DNA 구조체들로부터 발현될 때 유전자 요법 프로토콜에 사용될 수 있다. 마찬가지로, 돌연변이 유발은 상응하는 변형되지 않은 ActRII 폴리펩티드와 두드러지게 다른 세포내 반감기를 가지는 변이체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 변형된 단백질은 변형되지 않은 폴리펩티드를 파괴하거나 그렇지 않으면 불활성화시키는 단백질성 분해 또는 기타 세포 과정에 대해 더 안정하거나 덜 안정하게 될 수 있다. 이러한 변이체 및 이를 코딩하는 유전자들은 폴리펩티드의 반감기를 조절함으로써 폴리펩티드 복합체 수준을 변경하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 짧은 반감기는 더 일시적인 생물학적 효과를 일으킬 수 있으며, 유도성 발현 시스템의 일부인 경우 세포 내 재조합 폴리펩티드 복합체 수준을 더 엄격하게 제어할 수 있다. Fc 융합 단백질에서, ActRII 폴리펩티드의 반감기를 변경하기 위해 링커(있는 경우) 및/또는 Fc 부분에 돌연변이가 이루어질 수 있다.
조합 라이브러리는 각각 잠재적인 ActRII 폴리펩티드 서열들의 적어도 일부를 포함하는 폴리펩티드들의 라이브러리를 코딩하는 유전자들의 축퇴 라이브러리를 통해 생산될 수 있다. 예를 들어, 합성 올리고뉴클레오티드의 혼합물은 잠재적인 ActRII 코딩 뉴클레오티드 서열의 축퇴 세트가 개별 폴리펩티드로서 또는 대안적으로 더 큰 융합 단백질 세트(예를 들어, 파지 디스플레이용)로서 발현될 수 있도록 유전자 서열들에 효소적으로 결찰될 수 있다.
축퇴성 올리고뉴클레오티드 서열로부터 잠재적 상동체 라이브러리를 생성할 수 있는 방법은 여러 가지가 있다. 축퇴 유전자 서열들의 화학적 합성은 자동 DNA 합성기에서 수행될 수 있으며, 합성 유전자들은 발현을 위해 적절한 벡터에 연결될 수 있다. 축퇴성 올리고뉴클레오티드의 합성은 당업계에 잘 알려져 있다[Narang, SA (1983) Tetrahedron 39:3; Itakura 외, (1981) Recombinant DNA, Proc. 3rd Cleveland Sympos. Macromolecules, ed. AG Walton, Amsterdam: Elsevier pp273-289; Itakura 외, (1984) Annu. Rev. Biochem. 53:323; Itakura 외, (1984) Science 198:1056; 및 Ike 외, (1983) Nucleic Acid Res. 11:477]. 이러한 기술은 다른 단백질의 직접 진화에 사용되었다[Scott 외, (1990) Science 249:386-390; Roberts 외, (1992) PNAS USA 89:2429-2433; Devlin 외, (1990) Science 249: 404-406; Cwirla 외, (1990) PNAS USA 87: 6378-6382; 뿐만 아니라 미국 특허 제 5,223,409, 5,198,346, 및 5,096,815호].
대안적으로, 다른 형태의 돌연변이 유발을 활용하여 조합 라이브러리를 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)는 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발을 사용하여 스크리닝함으로써 라이브러리로부터 생성되고 단리될 수 있다[Ruf 외, (1994) Biochemistry 33:1565-1572; Wang 외, (1994) J. Biol. Chem. 269:3095-3099; Balint 외, (1993) Gene 137:109-118; Grodberg 외, (1993) Eur. J. Biochem. 218:597-601; Nagashima 외, (1993) J. Biol. Chem. 268:2888-2892; Lowman 외, (1991) Biochemistry 30:10832-10838; and Cunningham 외, (1989) Science 244:1081-1085], by linker scanning mutagenesis [Gustin 외, (1993) Virology 193:653-660; and Brown 외, (1992) Mol. Cell Biol. 12:2644-2652; McKnight 외, (1982) Science 232:316], by saturation mutagenesis [Meyers 외, (1986) Science 232:613]; by PCR mutagenesis [Leung 외, (1989) Method Cell Mol Biol 1:11-19]; or by random mutagenesis, including chemical mutagenesis [Miller 외, (1992) A Short Course in Bacterial Genetics, CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY; 및 Greener 외, (1994) Strategies in Mol Biol 7:32-34]. 특히, 조합 환경에서, 링커 스캐닝 돌연변이 유발은 절단된(생물활성) 형태의 ActRII 폴리펩티드를 식별하는 매력적인 방법이다.
점 돌연변이 및 절단에 의해 만들어진 조합 라이브러리의 유전자 생성물을 스크리닝하고, 특정 특성을 가지는 유전자 생성물에 대한 cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위한 광범위한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 기술은 일반적으로 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)의 조합 돌연변이 유발에 의해 생성된 유전자 라이브러리의 신속한 스크리닝에 적합할 것이다. 대형 유전자 라이브러리를 스크리닝하기 위해 가장 널리 사용되는 기술은 전형적으로 유전자 라이브러리를 복제 가능한 발현 벡터로 클로닝하고, 생성된 벡터 라이브러리로 적절한 세포를 형질전환하고, 원하는 활성의 검출이 생성물이 검출된 유전자를 코딩하는 벡터의 비교적 용이한 분리를 용이하게 하는 조건 하에서 조합 유전자를 발현시키는 것을 포함한다. 예시적인 분석에는 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15] 결합 분석 및/또는 리간드 매개 세포 신호 전달 분석이 포함된다.
당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 본원에 기술된 대부분의 기술된 돌연변이, 변이체 또는 변형은 핵산 수준에서 또는 일부 경우에는 번역 후 변형 또는 화학적 합성에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 잘 알려져 있으며 그 중 일부가 본 명세서에 설명되어 있다. 부분적으로, 본 발명은 본원에 제공된 본 발명의 범위에 속하는 다른 변이체 ActRII 폴리펩티드를 생성하고 사용하기 위한 지침으로 사용될 수 있는 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)의 기능적 활성 부분(단편) 및 변이체를 식별한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드의 기능적 활성 단편은 ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 상응하는 단편으로부터 재조합적으로 생산된 폴리펩티드를 스크리닝함으로써 얻을 수 있다. 또한, 단편들은 종래의 Merrifield 고체상 f-Moc 또는 t-Boc 화학과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 이들 단편은 (재조합으로 또는 화학적 합성에 의해) 생산되어 ActRII 수용체 및/또는 하나 이상의 리간드[예를 들어, GDF11, GDF8, 액티빈 A, 액티빈 B, GDF3, BMP4, BMP6, BMP10 및/또는 BMP15]의 길항제로서 기능할 수 있는 펩티딜 단편들을 식별하기 위해 검사될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)는 ActRII 폴리펩티드에 자연적으로 존재하는 것 외에 번역 후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 변형에는 아세틸화, 카르복실화, 글리코실화, 인산화, 지질화 및 아실화가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 결과적으로, ActRII 폴리펩티드는 폴리에틸렌 글리콜, 지질, 다당류 또는 단당류 및 인산염과 같은 비아미노산 요소를 함유할 수 있다. 리간드 트랩 폴리펩티드의 기능성에 대한 이러한 비아미노산 요소의 효과는 다른 ActRII 변이체에 대해 본원에 기술된 바와 같이 검사될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드가 초기 형태의 폴리펩티드를 절단함으로써 세포에서 생산되는 경우, 번역 후 가공은 또한 단백질의 올바른 접힘 및/또는 기능을 위해 중요할 수 있다. 다양한 세포(예를 들어, CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38, NIH-3T3 또는 HEK293)는 이러한 번역 후 활동을 위한 특정 세포 기구 및 특징적인 메커니즘을 가지며 ActRII 폴리펩티드의 올바른 변형 및 처리를 보장하도록 선택될 수 있다.
특정 양상에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)는 ActRII 폴리펩티드의 적어도 일부(도메인) 및 하나 이상의 이종 부분(도메인)을 가지는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 융합 도메인의 잘 알려진 예에는 폴리히스티딘, Glu-Glu, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST), 티오레독신, 단백질 A, 단백질 G, 면역글로불린 중쇄 불변 영역(Fc), 말토오스 결합 단백질(MBP) 또는 인간 혈청 알부민이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 융합 도메인은 원하는 특성을 부여하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 융합 도메인은 친화성 크로마토그래피에 의한 융합 단백질의 단리에 특히 유용하다. 친화성 정제를 위해, 글루타티온, 아밀라제, 니켈 또는 코발트 접합 수지와 같은 친화성 크로마토그래피 관련 매트릭스가 사용된다. 이러한 매트릭스 중 다수는 (HIS6) 융합 파트너와 함께 유용한 Pharmacia GST 정제 시스템 및 QIAexpressTM 시스템(Qiagen)과 같은 “키트” 형태로 이용 가능하다. 또 다른 예로서, 융합 도메인은 ActRII 폴리펩티드의 검출을 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 이러한 검출 도메인의 예로는 다양한 형광 단백질(예를 들어, GFP)뿐만 아니라 일반적으로 특정 항체를 사용할 수 있는 짧은 펩티드 서열인 “에피토프 태그”가 포함된다. 특정 단클론 항체를 쉽게 이용할 수 있는 잘 알려진 에피토프 태그에는 FLAG, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA) 및 c-myc 태그가 포함된다. 일부 경우에, 융합 도메인은 인자 Xa 또는 트롬빈과 같은 프로테아제 절단 부위를 가지며, 이는 관련 프로테아제가 융합 단백질을 부분적으로 소화하여 그로부터 재조합 단백질을 유리시킬 수 있게 한다. 유리된 단백질은 후속 크로마토그래피 분리에 의해 융합 도메인으로부터 단리될 수 있다. 선택될 수 있는 다른 유형의 융합 도메인에는 다량체화(예를 들어, 이량체화, 사량체화) 도메인 및, 예를 들어, 면역글로불린으로부터의 불변 도메인(예를 들어, Fc 도메인)을 포함하는 기능성 도메인(추가의 생물학적 기능을 부여하는)이 포함된다.
특정 양상에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)는 폴리펩티드를 “안정화”할 수 있는 하나 이상의 변형을 함유한다. “안정화”란 파괴 감소, 신장에 의한 청소율 감소, 또는 제제의 다른 약동학적 효과로 인한 것인지 여부에 관계없이 시험관 내 반감기, 혈청 반감기를 증가시키는 모든 것을 의미한다. 예를 들어, 이러한 변형은 폴리펩티드의 저장 수명을 향상시키고, 폴리펩티드의 순환 반감기를 향상시키고/시키거나 폴리펩티드의 단백질 분해를 감소시킨다. 이러한 안정화 변형에는 융합 단백질(예를 들어 ActRII 폴리펩티드 도메인과 안정화제 도메인을 포함하는 융합 단백질 포함), 글리코실화 부위의 변형(예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드에 대한 글리코실화 부위의 추가를 포함), 및 탄수화물 모이어티의 변형(예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드로부터 탄수화물 모이어티의 제거를 포함함)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에 사용된 용어 “안정화제 도메인”은 융합 단백질의 경우와 같이 융합 도메인(예를 들어, 면역글로불린 Fc 도메인)을 의미할 뿐만 아니라, 탄수화물 모이어티와 같은 비단백질성 변형, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비단백질성 변형도 포함한다. 특정 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 폴리펩티드를 안정화시키는 이종 도메인(“안정화제” 도메인), 바람직하게는 생체내에서 폴리펩티드의 안정성을 증가시키는 이종 도메인과 융합된다. 면역글로불린의 불변 도메인(예를 들어, Fc 도메인)과의 융합은 광범위한 단백질에 바람직한 약동학적 특성을 부여하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 인간 혈청 알부민에 대한 융합은 바람직한 특성을 부여할 수 있다.
인간 IgG1의 Fc 부분(G1Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 하기에 제시되어 있다(서열번호 11). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 실선 밑줄은 자연적으로 발생하는 변이체가 있는 위치를 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 11에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열들을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성된 폴리펩티드를 제공한다. G1Fc에서 자연적으로 발생하는 변이체에는 서열번호 11에 사용된 넘버링 체계에 따라 E134D 및 M136L이 포함된다(Uniprot P01857 참조).
1 THTCPPCPAP ELLGGPSVFL FPPKPKDTLM ISRTPEVTCV VVDVSHEDPE
51 VKFNWYVDGV EVHNAKTKPR EEQYNSTYRV VSVLTVLHQD WLNGKEYKCK
101 VSNKALPAPI EKTISKAKGQ PREPQVYTLP PSREEMTKNQ VSLTCLVKGF
151 YPSDIAVEWE SNGQPENNYK TTPPVLDSDG SFFLYSKLTV DKSRWQQGNV
201 FSCSVMHEAL HNHYTQKSLS LSPGK (서열번호 11)
선택적으로, IgG1 Fc 도메인은 Asp-265, 리신 322 및 Asn-434와 같은 잔기에서 하나 이상의 돌연변이를 가진다. 특정 경우에, 이들 돌연변이 중 하나 이상(예를 들어 Asp-265 돌연변이)을 가지는 돌연변이 IgG1 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인에 비해 Fcγ 수용체에 대한 결합 능력이 감소되었다. 다른 경우에, 이들 돌연변이 중 하나 이상(예를 들어, Asn-434 돌연변이)을 가지는 돌연변이 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인에 비해 MHC 클래스 I 관련 Fc-수용체(FcRN)에 대한 결합 능력이 증가되었다.
인간 IgG2의 Fc 부분(G2Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 하기에 제시되어 있다(서열번호 12). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 이중 밑줄은 UniProt P01859에 따라 해당 서열에서 데이터베이스 충돌이 있는 위치를 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 12에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열들을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성된 폴리펩티드를 제공한다.
1 VECPPCPAPP VAGPSVFLFP PKPKDTLMIS RTPEVTCVVV DVSHEDPEVQ
51 FNWYVDGVEV HNAKTKPREE QFNSTFRVVS VLTVVHQDWL NGKEYKCKVS
101 NKGLPAPIEK TISKTKGQPR EPQVYTLPPS REEMTKNQVS LTCLVKGFYP
151 SDIAVEWESN GQPENNYKTT PPMLDSDGSF FLYSKLTVDK SRWQQGNVFS
201 CSVMHEALHN HYTQKSLSLS PGK (서열번호 12)
인간 IgG3의 Fc 부분(G3Fc)에 사용될 수 있는 아미노산 서열의 두 가지 예가 아래에 나와 있다. G3Fc의 힌지 영역은 다른 Fc 사슬보다 최대 4배 길 수 있으며 유사한 17개 잔기 세그먼트 앞에 3개의 동일한 15개 잔기 세그먼트가 포함되어 있다. 아래 제시된 첫 번째 G3Fc 서열(서열 번호 13)은 단일 15개 잔기 세그먼트로 구성된 짧은 힌지 영역을 포함하는 반면, 두 번째 G3Fc 서열(서열 번호 14)은 전장 힌지 영역을 포함한다. 각 경우에, 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타내고 실선 밑줄은 UniProt P01859에 따라 자연적으로 발생하는 변이가 있는 위치를 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 13 및 14에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열들을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성된 폴리펩티드를 제공한다.
1 EPKSCDTPPP CPRCPAPELL GGPSVFLFPP KPKDTLMISR TPEVTCVVVD
51 VSHEDPEVQF KWYVDGVEVH NAKTKPREEQ YNSTFRVVSV LTVLHQDWLN
101 GKEYKCKVSN KALPAPIEKT ISKTKGQPRE PQVYTLPPSR EEMTKNQVSL
151 TCLVKGFYPS DIAVEWESSG QPENNYNTTP PMLDSDGSFF LYSKLTVDKS
201 RWQQGNIFSC SVMHEALHNR FTQKSLSLSP GK (서열번호 13)
1 ELKTPLGDTT HTCPRCPEPK SCDTPPPCPR CPEPKSCDTP PPCPRCPEPK
51 SCDTPPPCPR CPAPELLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH
101 EDPEVQFKWY VDGVEVHNAK TKPREEQYNS TFRVVSVLTV LHQDWLNGKE
151 YKCKVSNKAL PAPIEKTISK TKGQPREPQV YTLPPSREEM TKNQVSLTCL
201 VKGFYPSDIA VEWESSGQPE NNYNTTPPML DSDGSFFLYS KLTVDKSRWQ
251 QGNIFSCSVM HEALHNRFTQ KSLSLSPGK (서열번호 14)
G3Fc의 자연 발생 변이체(예를 들어, Uniprot P01860 참조)에는 서열번호 13에 사용된 넘버링 체계로 전환하면 E68Q, P76L, E79Q, Y81F, D97N, N100D, T124A, S169N, S169del, F221Y가 포함되며, 본 발명은 이러한 변이들 중 하나 이상을 포함하는 G3Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 또한, 인간 면역글로불린 IgG3 유전자(IGHG3)는 다양한 힌지 길이를 특징으로 하는 구조적 다형성을 보여준다(Uniprot P01860 참조). 특히 변형 WIS에는 대부분의 V 영역과 모든 CH1 영역이 결여되어 있다. 이는 힌지 영역에 일반적으로 존재하는 11번 위치에 추가로 7번 위치에 추가의 사슬 간 이황화 결합을 가지고 있다. 변이체 ZUC에는 대부분의 V 영역, 모든 CH1 영역 및 힌지 일부가 결여되어 있다. 변이체 OMM은 대립유전자 형태 또는 다른 감마 사슬 하위 클래스를 나타낼 수 있다. 본 발명은 이들 변이체 중 하나 이상을 함유하는 G3Fc 도메인을 포함하는 추가적인 융합 단백질을 제공한다.
인간 IgG4의 Fc 부분(G4Fc)에 사용될 수 있는 천연 아미노산 서열의 예는 하기에 제시되어 있다(서열번호 15). 점선 밑줄은 힌지 영역을 나타낸다. 부분적으로, 본 발명은 서열번호 15에 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열들을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 이들로 구성된 폴리펩티드를 제공한다.
1 ESKYGPPCPS CPAPEFLGGP SVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSQ
51 EDPEVQFNWY VDGVEVHNAK TKPREEQFNS TYRVVSVLTV LHQDWLNGKE
101 YKCKVSNKGL PSSIEKTISK AKGQPREPQV YTLPPSQEEM TKNQVSLTCL
151 VKGFYPSDIA VEWESNGQPE NNYKTTPPVL DSDGSFFLYS RLTVDKSRWQ
201 EGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSLGK (서열번호 15)
Fc 도메인의 다양한 조작된 돌연변이가 G1Fc 서열(서열번호 11)과 관련하여 본원에 제시되어 있으며, G2Fc, G3Fc 및 G4Fc의 유사한 돌연변이는 도 3의 G1Fc와의 정렬로부터 유래될 수 있다. 동일하지 않은 힌지 길이로 인해, 이소형 정렬(도 3)에 기초한 유사한 Fc 위치는 서열번호 11, 12, 13, 14 및 15에서 서로 다른 아미노산 번호를 보유한다. 힌지, CH2 및 CH3 영역(예를 들어, 서열 번호 11, 12, 13, 14 및 15)으로 구성된 면역글로불린 서열에서 주어진 아미노산 위치는, 넘버링이 전체 IgG1 중쇄 불변 도메인(CH1, 힌지, CH2 및 CH3 영역으로 구성)을 포함하는 경우 Uniprot 데이터베이스에서와 같은 동일한 위치와 다른 번호로 식별될 것임 또한 이해될 수 있다. 예를 들어, 인간 G1Fc 서열(서열번호 11), 인간 IgG1 중쇄 불변 도메인(Uniprot P01857) 및 인간 IgG1 중쇄에서 선택된 CH3 위치들 사이의 대응성은 다음과 같다.
허용 가능한 수율로 비대칭 융합 단백질을 생산하기 위해 단일 세포주에서 Fc 함유 융합 폴리펩티드 사슬의 원하는 페어링을 증가시키는 다양한 방법이 관련 기술 분야에 알려져 있다[Klein et al (2012) mAbs 4:653-663; 및 Spiess et al (2015) Molecular Immunology 67(2A): 95-106]. Fc 함유 사슬들의 원하는 페어링을 얻는 방법에는 전하 기반 페어링(정전기 조정), “놉-인투-홀” 입체 페어링, SEEDbody 페어링 및 류신 지퍼 기반 페어링이 포함되나 이에 제한되지는 않는다[Ridgway et al (1996) Protein Eng 9:617-621; Merchant et al (1998) Nat Biotech 16:677-681; Davis et al (2010) Protein Eng Des Sel 23:195-202; Gunasekaran et al (2010); 285:19637-19646; Wranik et al (2012) J Biol Chem 287:43331-43339; US5932448; WO 1993/011162; WO 2009/089004, 및 WO 2011/034605].
융합 단백질(예를 들어, 면역글로불린 Fc 융합 단백질)의 다양한 요소는 원하는 기능성과 일치하는 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, ActRII 폴리펩티드 도메인은 이종 도메인에 대해 C-말단에 위치할 수 있거나, 대안적으로 이종 도메인은 ActRII 폴리펩티드 도메인에 대해 C-말단에 위치할 수 있다. ActRII 폴리펩티드 도메인과 이종성 도메인은 융합 단백질에서 인접할 필요가 없으며, 추가 도메인 또는 아미노산 서열은 도메인 중 하나에 대한 C- 또는 N-말단에 또는 도메인 사이에 포함될 수 있다.
예를 들어, ActRII 수용체 융합 단백질은 아미노산 서열을 식 A-B-C에 제시된 바와 같이 포함할 수 있다. B 부분은 ActRII 폴리펩티드 도메인(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)에 해당한다. A 및 C 부분은 독립적으로 0개, 1개 또는 1개 초과의 아미노산일 수 있고, 존재하는 경우 A 및 C 부분은 모두 B에 이종성이다. A 및/또는 C 부분은 링커 서열을 통해 B 부분에 부착될 수 있다. 링커는 글리신(예를 들어, 2-10, 2-5, 2-4, 2-3개의 글리신 잔기) 또는 글리신 및 프롤린 잔기가 풍부할 수 있으며, 예를 들어 트레오닌/세린 및 글리신의 단일 서열 또는 트레오닌/세린 및/또는 글리신의 반복 서열, 예를 들어 GGG(서열 번호 16), GGGG(서열 번호 17), TGGGG(서열 번호 18), SGGGG(서열 번호 19), TGGG(서열 번호 20), SGGG(서열번호 21), 또는 GGGGS(서열번호 22) 단일항 또는 반복을 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, ActRII 융합 단백질은 아미노산 서열을 식 A-B-C에 제시된 바와 같이 포함하며, 이 때 A는 리더(신호) 서열이고, B는 ActRII 폴리펩티드 도메인으로 구성되고, C는 생체내 안정성, 생체내 반감기, 흡수/투여, 조직 국재화 또는 분포, 단백질 복합체 형성 및/또는 정제 중 하나 이상을 향상시키는 폴리펩티드 부분이다. 특정 실시형태에서, ActRII 융합 단백질은 아미노산 서열을 식 A-B-C에 제시된 바와 같이 포함하며, 이 때 A는 TPA 리더 서열이고, B는 ActRII 수용체 폴리펩티드 도메인으로 구성되고, C는 면역글로불린 Fc 도메인이다. 예시적인 융합 단백질은 서열번호 23, 27, 30 및 41 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법에 따라 사용될 ActRII 폴리펩티드는 단리된 폴리펩티드이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단리된 단백질 또는 폴리펩티드는 자연 환경의 구성요소로부터 분리된 것이다. 일부 실시형태들에 있어서, 본 발명의 폴리펩티드는, 예를 들면, 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전초점조절 (IEF), 모세관전기영동) 또는 크로마토그래프 (예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 측정되었을 때 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 순도이상으로 정제된다. 순도 평가 방법은 당업계에 잘 알려져 있다[예를 들어, Flatman 외, (2007) J. Chromatogr. B 848:79-87]. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법에 따라 사용되는 ActRII 폴리펩티드는 재조합 폴리펩티드이다.
본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 당업계에 공지된 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드는 Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) and Grant G. A. (ed.), Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman and Company, New York (1992).에 기술된 것과 같은 표준 단백질 화학 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 또한 자동화된 펩티드 합성기는 시중에서 구입할 수 있다(예를 들어, Advanced ChemTech Model 396; Milligen/Biosearch 9600). 대안적으로, 본 발명의 폴리펩티드(이의 단편 또는 변이체 포함)는 당업계에 널리 공지된 바와 같이 다양한 발현 시스템(예를 들어, 대장균, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, COS 세포, 배큘로바이러스)을 사용하여 재조합적으로 생산될 수 있다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 변형 또는 비변형 폴리펩티드는 예를 들어 프로테아제, 예를 들어 트립신, 써모리신, 키모트립신, 펩신 또는 쌍을 이룬 염기성 아미노산 전환효소(PACE)를 사용하여 재조합적으로 생산된 전장 ActRII 폴리펩티드를 소화시킴으로써 생산될 수 있다. 컴퓨터 분석(상업적으로 이용 가능한 소프트웨어, 예를 들어 MacVector, Omega, PCGene, Molecular Simulation, Inc. 사용)을 사용하여 단백질 분해 절단 부위를 확인할 수 있다. 대안적으로, 이러한 폴리펩티드는 화학적 절단(예를 들어, 브롬화시아노겐, 히드록실아민 등)을 사용하여 재조합적으로 생성된 전장 ActRII 폴리펩티드로부터 생산될 수 있다.
3. ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 핵산
특정 실시형태에서, 본 발명은 단편, 기능적 변이체 및 융합 단백질을 비롯한 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드 또는 이들의 조합)를 코딩하는 단리된 및/또는 재조합 핵산을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 단리된 핵산(들)은 자연 환경의 구성 요소로부터 분리된 핵산 분자를 의미한다. 단리된 핵산은 핵산 분자를 보통 포함하는 세포 안에 있는 핵산 분자를 포함하지만, 상기 핵산 분자는 자연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재하거나 또는 염색체외부에 존재한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 서열번호 4, 5, 또는 28 중 어느 하나의 변이체인 핵산을 포함하는 것으로 이해된다. 변이체 뉴클레오티드 서열은 대립유전자 변이체를 포함하여 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 첨가 또는 결실만큼 다른 서열들을 포함하므로, 서열번호 4, 5 또는 28 중 어느 하나로 지정된 뉴클레오티드 서열과 다른 코딩 서열을 포함할 것이다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 서열 번호 4, 5 또는 28 중 어느 하나에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 단리된 및/또는 재조합 핵산 서열에 의해 코딩된다. 당업자는 서열번호 4, 5 또는 28에 상보적인 서열 및 이의 변이체에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 핵산 서열도 본 발명의 범위에 속함을 이해할 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명의 핵산 서열은 이종 뉴클레오티드 서열과 단리되고, 재조합되고/되거나 융합될 수 있거나 DNA 라이브러리 내에 있을 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 핵산은 또한 매우 엄격한 조건 하에 서열 번호 4, 5 또는 28에 지정된 뉴클레오티드 서열, 서열 번호 4, 5 또는 28의 상보 서열, 또는 그 단편들에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열들을 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격성 조건이 다양할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격성 조건이 다양할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 약 45°C에서 6.0 x 염화나트륨/구연산나트륨(SSC)에서 혼성화 후, 50°C에서 2.0 x SSC로 세척하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 세척 단계에서 염 농도는 50°에서 약 2.0 x SSC의 낮은 엄격도부터 50°C에서 약 0.2 x SSC의 높은 엄격도까지에서 선택될 수 있다. 또한, 세척 단계의 온도는 약 22°C 실온의 낮은 엄격도 조건에서 약 65°C의 높은 엄격도까지 증가될 수 있다. 온도와 염은 모두 달라질 수 있으며, 온도나 염분 농도는 일정하게 유지되고 다른 변수는 변할 수도 있다. 한 실시형태에서, 본 발명은 실온에서 6 x SSC의 낮은 엄격도 조건 하에 혼성화한 후 실온에서 2 x SSC로 세척한 핵산을 제공한다.
서열 번호 4, 5 또는 28에 제시된 핵산과 유전자 코드의 축퇴성이 다른 단리된 핵산도 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들어, 다수의 아미노산은 하나 이상의 삼중항으로 지정된다. 동일한 아미노산을 지정하는 코돈 또는 동의어들(예를 들어, CAU 및 CAC는 히스티딘의 동의어)은 단백질의 아미노산 서열에 영향을 주지 않는 “침묵” 돌연변이를 초래할 수 있다. 그러나, 대상 단백질의 아미노산 서열의 변화를 초래하는 DNA 서열 다형성이 포유동물 세포들 중에는 존재할 것으로 예상된다. 당업자는 특정 단백질을 코딩하는 핵산의 하나 이상의 뉴클레오티드(뉴클레오티드의 최대 약 3-5%)의 이러한 변이가 자연적 대립유전자 변이로 인해 주어진 종의 개체들 사이에 존재할 수 있음을 알고 있을 것이다. 임의의 그리고 모든 이러한 뉴클레오티드 변이 및 생성된 아미노산 다형성은 본 발명의 범위에 속한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 재조합 핵산은 발현 구조체 내의 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조절 뉴클레오티드 서열들은 일반적으로 발현에 사용되는 숙주 세포에 적합할 것이다. 다양한 유형의 적절한 발현 벡터 및 적절한 조절 서열이 관련 기술분야에 공지되어 있으며 다양한 숙주 세포에서 사용될 수 있다. 전형적으로, 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 시작 및 종결 서열, 번역 시작 및 종결 서열, 및 인핸서 또는 활성화인자 서열을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 당업계에 공지된 항시성 또는 유도성 프로모터가 본 발명에서 고려된다. 프로모터는 자연 발생 프로모터일 수도 있고, 하나 이상의 프로모터 요소를 결합한 하이브리드 프로모터일 수도 있다. 발현 구조체는 플라스미드와 같은 에피솜 상의 세포에 존재할 수 있거나, 발현 구조체는 염색체에 삽입될 수 있다. 일부 실시형태에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택가능한 마커 유전자를 함유한다. 선택가능한 마커 유전자는 당업계에 잘 알려져 있으며 사용되는 숙주 세포에 따라 달라질 수 있다.
특정 양상에서, 본 명세서에 개시된 대상 핵산은 적어도 하나의 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, ActRIIA 폴리펩티드, ActRIIB 폴리펩티드, 또는 이들의 조합)를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 제공된다. 조절 서열은 당업계에 알려져 있으며 ActRII 폴리펩티드의 발현을 지시하도록 선택된다. 따라서, 조절 서열이라는 용어에는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소가 포함된다. 예시적인 조절 서열은 Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1990)에 기재되어 있다. 예를 들어, DNA 서열에 작동적으로 연결될 때 DNA 서열의 발현을 제어하는 다양한 발현 제어 서열 중 어느 하나가 이들 벡터에 사용되어 ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 서열을 발현할 수 있다. 이러한 유용한 발현 제어 서열에는, 예를 들어, SV40의 초기 및 후기 프로모터, tet 프로모터, 아데노바이러스 또는 사이토메갈로바이러스 즉시 초기 프로모터, RSV 프로모터, lac 시스템, trp 시스템, TAC 또는 TRC 시스템, T7 프로모터가 포함되며, 파지 람다의 주요 작동자 및 프로모터 영역인 T7 RNA 폴리머라제, fd 외피 단백질의 제어 영역, 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 기타 해당 효소의 프로모터, 산 포스파타제의 프로모터(예를 들어, Pho5), 효모 α-교배 인자, 배큘로바이러스 시스템의 다면체 프로모터 및 원핵 또는 진핵 세포 또는 이들의 바이러스의 유전자의 발현을 조절하는 것으로 알려진 기타 서열, 및 이들의 다양한 조합이 포함된다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택 및/또는 발현시키고자 하는 단백질의 유형과 같은 요인에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 더욱이, 벡터의 복제 수, 해당 복제 수를 제어하는 능력 및 항생제 마커와 같이 벡터에 의해 코딩되는 다른 단백질의 발현도 고려해야 한다.
본 발명의 재조합 핵산은 클로닝된 유전자 또는 이의 일부를 원핵 세포, 진핵 세포(효모, 조류, 곤충 또는 포유동물), 또는 둘 모두에서의 발현에 적합한 벡터에 결찰시킴으로써 생산될 수 있다. 재조합 ActRII 폴리펩티드 생산을 위한 발현 비히클에는 플라스미드 및 기타 벡터가 포함된다. 예를 들어, 적합한 벡터에는 E. coli와 같은 원핵 세포에서의 발현을 위한 pBR322 유래 플라스미드, pEMBL 유래 플라스미드, pEX 유래 플라스미드, pBTac 유래 플라스미드 및 pUC 유래 플라스미드 유형의 플라스미드가 포함됩니다.
일부 포유류 발현 벡터는 박테리아에서 벡터의 증식을 촉진하기 위한 원핵생물 서열과 진핵생물 세포에서 발현되는 하나 이상의 진핵생물 전사 유닛을 모두 포함한다. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg-유도된 벡터는 진핵 세포의 형질감염에 적합한 포유류 발현 벡터의 예들이다. 이러한 벡터 중 일부는 pBR322와 같은 박테리아 플라스미드의 서열로 변형되어 원핵 세포와 진핵 세포 모두에서 복제 및 약물 내성 선택을 촉진한다. 대안으로, 바이러스, 예를 들어, 소의 유두종 바이러스 (BPV-1), 또는 Epstein-Barr 바이러스 (pHEBo, pREP-유도된 그리고 p205)의 유도체들이 진핵 세포에서 단백질의 일시적 발현에 이용될 수 있다. 다른 바이러스(레트로바이러스 포함) 발현 시스템의 예는 아래의 유전자 치료 전달 시스템 설명에서 찾을 수 있다. 플라스미드의 제조 및 숙주 유기체의 형질전환에 사용되는 다양한 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 원핵 세포와 진핵 세포 모두에 대한 기타 적합한 발현 시스템 및 일반 재조합 절차에 관하여, 예를 들어, Sambrook, Fritsch 및 Maniatis의 Molecular Cloning A Laboratory Manual, 3rd Ed., ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)를 참고하라. 어떤 경우에는 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 재조합 폴리펩티드를 발현하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 배큘로바이러스 발현 시스템의 예에는 pVL 유래 벡터(예를 들어, pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW 유래 벡터(예를 들어, pAcUW1) 및 pBlueBac 유래 벡터(예를 들어, pBlueBac III을 포함하는 β-gal)이 포함된다.
한 실시형태에서, CHO 세포에서 대상 ActRII 폴리펩티드의 생산을 위해 Pcmv-Script 벡터(Stratagene, La Jolla, CA), pcDNA4 벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA) 및 pCI-neo 벡터(Promega, Madison, Wisc.)와 같은 벡터가 설계될 것이다. 명백한 바와 같이, 대상 유전자 구조체들은 배양물에서 증식된 세포에서 대상 ActRII 폴리펩티드의 발현을 유발하기 위해, 예를 들어, 융합 단백질 또는 변이체 단백질을 비롯한 정제용 단백질을 생산하는 데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 대상 ActRII 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함하는 재조합 유전자로 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 임의의 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 대장균, 곤충 세포(예를 들어, 배큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여), 효모 또는 포유동물 세포[예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주]와 같은 박테리아 세포에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 또한 대상 ActRII 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, ActRII 폴리펩티드를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포는 ActRII 폴리펩티드의 발현이 일어나도록 하는 적절한 조건 하에서 배양될 수 있다. 폴리펩티드는 폴리펩티드를 함유하는 세포와 배지의 혼합물로부터 분비되고 단리될 수 있다. 대안적으로, ActRII 폴리펩티드는 세포질에 또는 막 분획에 보유될 수 있고, 이러한 세포는 수확되고, 용해되고, 단백질이 단리될 수 있다. 세포 배양물에는 숙주 세포, 배지 및 기타 부산물이 포함된다. 세포 배양에 적합한 배지는 해당 분야에 잘 알려져 있다. 대상 폴리펩티드는 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 한외여과, 전기영동, ActRII 폴리펩티드의 특정 에피토프에 특이적인 항체를 이용한 면역친화성 정제, 및 ActRII 폴리펩티드에 융합된 도메인에 결합하는 제제를 사용한 친화성 정제(예를 들어, 단백질 A 컬럼을 사용하여 ActRII-Fc 융합 단백질을 정제할 수 있음)를 포함하여 단백질을 정제하기 위해 당업계에 공지된 기술을 사용하여 세포 배양 배지, 숙주 세포 또는 둘 다로부터 단리될 수 있다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 이의 정제를 촉진하는 도메인을 함유하는 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 정제는 예를 들어 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성된다. 바이러스 여과 및 완충액 교환으로 정제를 완료할 수 있다. ActRII 단백질은 크기 배제 크로마토그래피로 측정 시 >90%, >95%, >96%, >98% 또는 >99%, SDS PAGE로 측정 시 >90%, >95%, >96%, >90%, >95%, >96%, > 98% 또는 >99%의 순도로 정제될 수 있다. 목표 순도 수준은 포유류 체계, 특히 인간이 아닌 영장류, 설치류(마우스) 및 인간에서 원하는 결과를 달성하기에 충분한 수준이어야 한다.
다른 실시형태에서, 재조합 ActRII 폴리펩티드의 원하는 부분의 N-말단에 있는 폴리-(His)/엔테로키나제 절단 부위 서열과 같은 정제 리더 서열을 코딩하는 융합 유전자는 발현된 융합 단백질을 Ni2+ 금속 수지를 이용한 친화성 크로마토그래피로 정제하게 할 수 있다. 이어서 정제 리더 서열은 엔테로키나제 처리에 의해 제거되어 정제된 ActRII 폴리펩티드를 제공할 수 있다. 예를 들어, Hochuli 외, (1987) J.　Chromatography 411:177; 및 Janknecht 외, (1991) PNAS USA 88:8972를 참고한다.
융합 유전자를 만드는 기술은 잘 알려져 있다. 기본적으로 서로 다른 폴리펩티드 서열을 코딩하는 다양한 DNA 단편의 결합은 기존 기술에 따라 수행되는데, 결찰을 위해 무딘 말단 또는 스태거 말단을 사용하고, 적절한 말단을 제공하기 위한 제한 효소 분해, 적절히 응집성 단부들을 채우기, 바람직하지 않은 결합을 방지하기 위한 알칼리 포스파타제 처리 및 효소 결찰이 이루어진다. 다른 실시형태에서, 융합 유전자는 자동화된 DNA 합성기를 포함하는 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, 유전자 단편의 PCR 증폭은 후속적으로 어닐링되어 키메라 유전자 서열을 생성할 수 있는 2개의 연속 유전자 단편 사이에 상보적인 오버행을 발생시키는 앵커 프라이머를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel 외, John Wiley & Sons: 1992를 참고한다.
4. 사용 방법
부분적으로 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐 고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐 섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐 고혈압)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 유효량의 ActRII 폴리펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐동맥 고혈압과 관련된 폐고혈압)의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법을 고려하며, 본 명세서에 기술된 바와 같은 유효량의 ActRII 폴리펩티드를 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg(예를 들어, 0.3 mg/kg 또는 0.7 mg/kg)의 투여량 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 투여는 하나 이상의 혈류역학적 또는 기능적 매개변수의 변화(예를 들어, 폐혈관 저항(PVR)의 감소; 6분 도보 거리(6MWD)의 증가; N-말단 프로 B형 나트륨 이뇨 펩티드(NT-proBNP) 수준의 감소; 세계보건기구(WHO)에서 인정한 폐고혈압 기능적 분류 진행의 예방 또는 지연; WHO)에서 인정한 폐고혈압 기능적 분류 퇴행의 촉진 또는 증가; 우심실 기능 개선; 폐동맥압 개선)를 가져온다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시킨다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 지속적인 기침, 젖은 기침, 천명음, 운동 과민증, 호흡기 감염, 기관지 확장증, 만성 감염, 비 용종, 객혈, 기흉, 호흡 부전, 호흡 곤란, 흉통, 객혈, 기흉, 폐혈관 재형성, 폐 섬유증, 폐혈관 내피 기능 장애, 만성 폐 손상으로 인한 저산소증, 저산소성 폐 혈관 수축, 염증, 평활근 비대 및 우심실 비대로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이러한 방법은 특히 동물, 더욱 특히 인간의 치료 및 예방적 치료를 목표로 한다. “대상체”, “개체” 또는 “환자”라는 용어는 명세서 전반에 걸쳐 상호 교환 가능하며 인간 또는 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 이러한 용어에는 인간, 인간이 아닌 영장류, 실험 동물, 가축 동물(소, 돼지, 낙타 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이, 기타 가축 동물 등) 및 설치류(예를 들어, 마우스와 랫트)가 포함된다. 특정 실시형태에서, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
용어 “치료”, “치료하는”, “완화하는”, “진행 속도를 감소시키는”, “중증도를 감소시키는” 등은 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 사용되며, 또한 치료 중인 병태(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압)의 하나 이상의 임상적 합병증의 중증도를 개선, 경감 및/또는 감소시키는 것을 지칭하기 위해 사용될 수도 있다. 이러한 효과는 질병, 질환 또는 그 합병증의 발병이나 재발을 완전히 또는 부분적으로 지연시키는 양상에서는 예방적일 수 있으며/있거나 질병이나 병태 및/또는 해당 질병 또는 병태로 인한 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치유 양상에서는 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 “치료”는 포유동물, 특히, 인간의 질병 또는 병태의 모든 치료를 포괄한다. 본원에서 사용되는 장애 또는 병태를 “예방하는” 요법제는 통계적 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 비치료 대조군 샘플에 비해 치료된 샘플에서 감소시키거나 질병의 발병을 비치료 대조군 샘플에 비해 지연시키는 화합물을 의미한다.
일반적으로, 본 발명에 기재된 질환 또는 병태(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압)의 치료 또는 예방은 본 발명의 하나 이상의 폴리펩티드를 “유효량”으로 투여함으로써 달성된다. 제제의 유효량은 원하는 치료 또는 예방 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량으로 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 제제의 “치료적 유효량”은 개체의 질환 상태, 나이, 성별 및 체중과 같은 인자 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 제제의 능력에 따라 달라질 수 있다. “예방적 유효량”은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 그리고 투여량에서 효과적인 양을 지칭한다.
특정 양상들에서, 본 발명은 질병 또는 병태(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압)를 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 추가 활성제 또는 다른 지지 요법과 ActRII 폴리펩티드의 병용을 고려한다. 본원에서 사용되는 “~와 병용하여, “~의 병용”, “~와 조합된” 또는 “공동” 투여는 추가 활성제 또는 지지 요법(예를 들어, 2차, 3차, 4차 등)이 신체에서 여전히 효과적이도록 하는 임의의 투여 형태를 의미한다(예를 들어, 여러 화합물이 일정 기간 동안 환자에게 동시에 효과적이며, 해당 화합물들의 상승작용 효과가 포함될 수 있다). 유효성은 혈액, 혈청 또는 혈장 내 측정 가능한 약물 농도와 상관관계가 없을 수 있다. 예를 들어, 다양한 치료 화합물은 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로, 동시에 또는 순차적으로, 그리고 다양한 일정에 따라 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 대상체는 다양한 활성제 또는 요법의 병용 효과로부터 이점을 얻을 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드는 본원에 개시된 것들과 같은 하나 이상의 다른 추가 제제 또는 지지 요법과 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 활성제 또는 요법은 해당 특정 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 일정에 따라 투여될 것이다. 요법에 사용하기 위한 특정 조합은 본 발명의 ActRII 폴리펩티드와 추가 활성제 또는 요법의 상용성 및/또는 원하는 효과를 고려할 것이다.
WHO 분류 개요
본원에 기술된 방법으로 치료되는 폐고혈압 병태는 세계보건기구(WHO)에 따라 인정된 병태 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, Simonneau (2019) Eur Respir J: 53:1801913을 참고한다.
표 1: 폐고혈압의 임상적 분류
본원에 사용된 용어 “폐 혈류역학 매개변수”는 심장 및 폐 맥관구조를 통한 혈류를 기술하거나 평가하는 데 사용되는 임의의 매개변수를 의미한다. 폐 혈류역학 매개변수의 예에는 평균 폐동맥압(mPAP), 이완기 폐동맥압(dPAP)[폐동맥 이완기압(PADP)으로도 알려짐], 수축기 폐동맥압(sPAP)[폐동맥 수축기압(PASP)으로 알려져 있음], 평균 우심방압(mRAP), 폐모세혈관 쐐기압(PCWP) [폐동맥 쐐기압(PAWP)로도 알려져 있음], 폐혈관 저항(PVR) 및 심박출량(CO)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
위에서 설명한 많은 폐 혈류역학 매개변수는 서로 관련되어 있다. 예를 들어, PVR은 다음 방정식에 따라 mPAP, PCWP 및 CO와 관련된다:
PVR= (mPAP-PCWP)/CO [Wood 유닛]
PVR은 좌측 충전압의 영향 없이 폐 혈관계에 의해 부과된 흐름에 대한 저항을 측정한다. PVR은 다음 방정식에 따라 측정될 수도 있다:
PVR= TPG × 80/CO [단위: dynes-sec-cm-5] 또는 PVR = (mPAP - PCWP) ×80/CO [단위: dynes-sec-cm-5]
일부 실시형태에서, 총 PVR은 다음 방정식을 사용하여 측정될 수 있다:
TPR= mPAP/CO.
일부 실시형태에서, 정상 PVR은 20-180 dynes-sec-cm-5 또는 일반적으로 0.5-2 Wood 유닛 미만이다. 일부 실시형태에 따르면, 상승된 PVR은 2 Wood 유닛 초과, 2.5 Wood 유닛 초과, 3 Wood 유닛 초과 또는 3.5 Wood 유닛 초과의 PVR을 의미할 수 있다.
또 다른 예로서, mPAP는 다음 방정식에 따라 dPAP 및 sPAP와 관련된다:
mPAP= (⅔)dPAP+ (⅓)sPAP.
일부 실시형태에서, 폐 혈류역학 매개변수는 직접, 예를 들어, 우심실 도관술 동안 측정된다. 다른 실시형태에서, 폐 혈류역학 매개변수는 자기공명영상(MRI) 또는 심장초음파검사와 같은 다른 기술을 통해 추정 및/또는 평가된다.
예시적인 폐 혈류역학 매개변수에는 mPAP, PAWP 및 PVR이 포함된다. 하나 이상의 폐 혈류역학 매개변수는 우심 카테터 삽입 또는 심장 초음파 검사와 같은 임의의 적절한 절차에 의해 측정될 수 있다. 폐 질환과 관련된 PH(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압) 및 폐고혈압의 다양한 혈류역학 특성을 표 2에 제시한다.
표 2. 폐고혈압(PH) 및 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 혈류역학 특성
본 문서에 기술된 PAH의 임상적 분류 또는 혈류역학적 특성 및 관련 진단 매개변수는 신규 또는 기존 데이터 소스의 가용성에 따라 또는 추가 임상 실체가 고려되는 경우 업데이트되거나 변경될 수 있다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압의 특성
폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)(WHO 그룹 3 PH)은 두 번째로 가장 흔한 형태의 폐고혈압이며 발병률 및 사망률 증가와 관련이 있다. 그룹 3 폐고혈압 환자는 그룹 1 폐고혈압 환자보다 결과가 더 나쁘다. 마찬가지로, 그룹 1 폐동맥 고혈압 및 관련 폐 질환이 있는 환자는 그룹 1 폐동맥 고혈압만 있는 환자에 비해 훨씬 더 나쁜 결과를 경험한다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압의 발병에는 다양한 요인이 기여한다. 이러한 요인은 기저 폐 질환에 따라 다르다. 예를 들어, COPD로 인한 폐고혈압에서 폐고혈압의 가장 두드러진 원인은 폐혈관층의 재형성을 수반하는 저산소성 폐혈관수축(HPVC)이다. 혈관 재형성 중 초기 변화에는 세동맥의 원위 신생근육화, 내막 비후, 내측 비대가 포함된다. 이러한 재형성은 결국 혈관의 수를 줄이고 결과적으로 폐고혈압에서 나타나는 말초 혈관 저항을 증가시킨다. ILD 관련 폐고혈압의 기저에 있는 추가 메커니즘에는 진행성 실질 섬유증으로 인한 혈관 파괴, 혈관 염증, 혈관 주위 섬유증, 혈전성 혈관병증 및 내피 기능 장애가 포함된다. 보다 구체적으로, 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압 환자는 혈관 재형성을 촉진하는 비정상적인 유전자 발현 프로필을 특징으로 하는 비정상적인 혈관 표현형을 가질 수 있다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압은 평균 폐동맥압(mPAP)이 25mmHg 이상인 경우 진단할 수 있다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압은 지속적인 기침, 젖은 기침, 천명음, 운동 과민증, 호흡기 감염, 기관지 확장증, 만성 감염, 비 용종, 객혈, 기흉, 호흡 부전, 호흡 곤란, 흉통, 객혈, 기흉, 폐혈관 재형성, 폐 섬유증, 폐혈관 내피 기능 장애, 만성 폐 손상으로 인한 저산소증, 저산소성 폐 혈관 수축, 염증, 평활근 비대 및 우심실 비대를 초래할 수 있다. 폐고혈압과 관련된 폐 질환은 폐쇄성 폐 질환과 제한성 폐 질환으로 분류될 수 있다. 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, COPD, 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 만성 기관지염)은 호기 곤란이 특징이다. 대안적으로, 내인성(예를 들어, 폐섬유증, 간질성 폐 질환, 사르코이드증, 특발성 폐섬유증) 장애와 외인성(비만, 척추 측만증, 중증 근무력증 및 흉막삼출) 장애로 세분될 수 있는 제한성 폐 질환은 완전한 폐 확장의 제한을 특징으로 한다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압)은 기저 폐 질환의 이질성으로 인해 진단하기 어려울 수 있다. 많은 폐 질환의 증상이 폐고혈압의 증상과 유사하다. 그러나 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 진단을 촉발하는 몇 가지 임상적 특징이 있다(예를 들어, 실질 폐 질환이나 수면 장애로 완전히 설명되지 않는 운동성 호흡 곤란 또는 저산소증, 운동 시 동맥 산소 공급의 급격한 감소, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)으로 나타나는 우심부전, 폐동맥 확장, 말초 폐 혈관계 약화 또는 우심실 비대를 암시하는 임상적 특징들, 폐 기능 검사 및 폐 생검으로 나타나는 확산 능력의 심각한 감소). Klings, E. S. (2021). 폐 질환 및/또는 저산소혈증으로 인한 폐고혈압(그룹 3 폐고혈압): 성인의 역학, 병인 및 진단 평가. UpToDate. 2021년 4월 6일 https://www.uptodate.com/contents/pulmonary-hypertension-due-to-lung-disease-and-or-hypoxemia-group-3-pulmonary-hypertension-epidemiology-pathogenesis-and-diagnostic-evaluation-in-adults로부터 검색.
심장 초음파 검사는 기저 폐 질환 및/또는 수면 장애 호흡에 대해 원인이 알려지지 않은 폐고혈압이 의심되는 환자를 조사할 때 표준 검사이지만, 심장 초음파 검사는 중증 폐 질환이 있는 환자의 폐고혈압을 정확하게 진단하는 데는 신뢰성이 떨어질 수 있다. 이러한 경우, 우심장 카테터 삽입(RHC)이 보다 정확한 평가를 제공할 수 있다.
만성 폐쇄성 폐 질환
일부 실시형태들에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 만성 폐쇄성 폐 질환(또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD))은 폐의 공기 흐름을 방해하는 염증성 폐 질환이다. 이 질병 그룹에는 폐기종과 만성 기관지염이 있다. 질병 통제 예방 센터(CDC)에 따르면 수백만 명의 사람들이 COPD를 앓고 있으며 그 중 1,600만 명이 미국에 있다.
COPD의 중증도는 폐활량 측정 결과(GOLD 1: 경증, GOLD 2: 중등도, GOLD 3: 중증, GOLD 4: 매우 중증)에 따라 결정되는 만성 폐쇄성 폐 질환 글로벌 이니셔티브(GOLD) 단계 또는 등급 시스템을 사용하여 결정된다. 이 시스템은 여러 요인(예를 들어, 전반적인 증상, COPD가 악화된 횟수, COPD 악화로 인한 입원, 폐활량 측정 결과)을 바탕으로 COPD의 단계를 결정한다. COPD로 인한 폐고혈압 환자의 대다수는 중증 또는 매우 중증의 기류 폐쇄(GOLD 폐활량 측정 단계 3 또는 4, FEV-1 < 예측치의 50%) 또는 중증 폐기종 및 경증 내지 중등도 전모세혈관 폐고혈압을 나타낸다. 현재 COPD 치료법에는 속효성 기관지 확장제, 지속성 기관지 확장제, 흡입 스테로이드, 기관지 확장제와 흡입 스테로이드를 모두 포함하는 복합 흡입기 또는 두 가지 유형 이상의 기관지 확장제, 경구용 스테로이드, 포스포디에스테라제-4 억제제, 테오필린, 항생제, 다양한 종류의 폐 치료제, 및 재택 비침습적 환기 치료 등이 있다.
간질성 폐 질환
일부 실시형태들에서, 본 발명은 간질성 폐 질환(ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 간질성 폐 질환(ILD)은 폐의 기낭 사이의 손상으로 인해 발생하는 만성 폐 질환으로, 폐 흉터, 염증 및 호흡 문제를 유발한다. ILD는 감염, 약물, 공기 중 유해 입자 흡입으로 인해 발생할 수 있다. ILD의 근본 원인에 따라 치료 과정이 결정된다. ILD는 전반적으로 질병을 안고 살아가는 사람의 삶의 질을 저하시키고, 그 사람의 삶을 전체적으로 단축시킬 수 있다.
ILD에는 근본 원인에 따라 대략 5가지 범주가 있다: 노출 또는 직업 관련(예를 들어, 석면증, 규폐증, 과민성 폐렴)으로 인한 ILD, 약물 및/또는 의학적 치료(예를 들어, 화학요법, 방사선 요법)와 관련된 ILD, 자가면역 장애 및/또는 결합 조직 질환(예를 들어, 루푸스, 경피증, 다발성 또는 피부근염, 류마티스 관절염)과 관련된 ILD, 유육종증 및 특발성 ILD. 5가지 일반 범주 외에 특발성 폐섬유증(IPF), 폐쇄성 세기관지염, 조직구증가증 X, 만성 호산구성 폐렴, 교원성 혈관 질환, 육아종성 혈관염, 굿파스쳐 증후군, 및 폐포 단백증과 같은 ILD가 남아 있다.
ILD의 증상은 사람마다 다를 수 있고 특정 ILD에 따라 다를 수 있으나 다양한 형태의 ILD 사이의 공통적 연관성은 모든 ILD가 세기관지(예를 들어, 세기관지염), 폐포(예를 들어, 폐포염), 또는 모세혈관(혈관염)의 염증으로 시작된다는 것이다. 숨가쁨(특히 운동 시), 피로 및 쇠약, 식욕 부진, 체중 감소, 가래를 일으키지 않는 마른 기침, 가슴 불편, 호흡곤란, 및 폐에서의 출혈 등 ILD의 가장 흔한 증상들은 다른 폐 질환이나 의학적 문제와 유사할 수 있다.
섬유증은 기낭, 기낭 사이 및 이를 둘러싼 폐 조직, 및 폐 모세혈관의 영구적인 파괴를 초래한다. 질병 진행은 점진적이거나 급속할 수 있으며 매우 경증, 중등도 또는 매우 중증인 증상으로 나타날 수 있다. ILD의 경과는 예측할 수 없지만 의학적 개입으로 개선될 수 있다.
간질성 폐 질환은 폐기능 검사(PFT), 흉부 X-레이, 혈액 검사(예를 들어, 혈액 내 이산화탄소와 산소량을 확인하기 위한 동맥혈 가스 분석), 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT, CT 또는 CAT 스캔), 기관지경술, 기관지 폐포 세척 및 폐 생검을 사용하여 진단된다.
ILD에 대한 치료 계획은 일반적으로 개인의 나이, 전반적인 건강 상태, 병력, 질병의 정도, 특정 약물, 절차 및/또는 요법에 대한 개인의 내성, 질병 경과에 대한 기대치, 및 의견이나 선호도를 바탕으로 결정된다. 이러한 치료 계획에는 경구 약물(예를 들어, 코르티코스테로이드), 산소 보충 및 폐 이식이 포함될 수 있다.
특발성 폐섬유증 및 기타 특발성 간질성 폐렴
일부 실시형태에서, 본 발명은 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 특발성 폐섬유증(IPF)(또한 잠복성 섬유화 폐포염, 만성 특발성 섬유화 폐포염, 간질성 폐렴)은 가장 자주 진단되는 간질성 폐 질환(ILD) 중 하나이며, 전 세계적으로 100,000명당 약 13~20명에게 영향을 미치고, 신규 환자 수는 30,000~40,000명에 이른다. IPF에 대한 의학적 치료법이 이용 가능하지만, 이 질병은 임상적으로 쇠퇴할 것으로 예상되면서 여전히 심각하다.
IPF의 진행에 영향을 미치는 몇 가지 근본 요인이 있으며, 그 중 하나는 폐포 상피의 만성 및/또는 반복적인 미세 손상(예를 들어, 환경 오염 물질에 대한 노출, 위식도 역류로 인한 산성 흡인 및 바이러스 감염)인 것으로 생각된다. 상피에 대한 손상 후 폐의 혈관 및 간질 구획, 원위 기도의 상피, 및 상주 대식세포를 라이닝하는 세포들의 손상 및/또는 활성화가 이어진다. 유전적 요인이 IPF에 기여할 수 있는데, 이는 희귀 유전 질환이 있는 환자에서 IPF 유사 질환이 발생하고 가족성 특발성 간질성 폐렴이 발생한 경우에 의해 시사된다.
. 현재 질병의 진행을 멈추는 데 효과적인 것으로 입증된 치료법은 없지만 질병의 진행을 늦추는 데 도움이 되는 새로운 약물(예를 들어, 피르페니돈 및 닌테다닙)이 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다.
비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환
일부 실시형태에서, 본 발명은 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF)은 폐 간질의 염증 및 섬유증을 유발하여 가스 교환 장애를 초래한다. 비-IPF의 추정 유병률은 100,000명당 25~74명으로 추정된다. 비 IPF의 원인은 200가지 이상 알려져 있으며, 일반적으로 직업적 및 환경적 노출, 과민성 폐렴을 유발하는 유기 물질, 약물 유발 폐 독성, 결합 조직 질환 및 전신 질환으로 분류될 수 있다.
비-IPF의 병인은 200개 이상의 알려진 원인 중 하나로 인해 발생하는 비-IPF 간에 유사하며, 이러한 원인들은 손상(예를 들어, 원위 공기 공간에 대한 재발성 및 직접적인 상피/내피 손상 및 폐포-모세혈관 기저막의 파괴), 대식세포에 의한 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 방출로 인한 염증(예를 들어, 형질전환 성장인자-베타), 및 복구(예를 들어, 근섬유아세포 형성 및 세포외 기질을 형성하는 섬유성 단백질 및 기저 물질의 분비) 단계에 관한 것이다. 그러나 이 과정이 시간이 지남에 따라 반복되면 폐 실질이 지속적으로 두꺼워지고 비가역적인 섬유증이 발생한다.
질병의 치료 및 관리에는 지지 요법, 산소 보충, 그리고 특정 조건하에서는 코르티코스테로이드가 포함된다. 중증이거나 진행성인 경우에는 폐 이식을 하나의 옵션으로 고려할 수 있다. 비-IPF의 급성 악화 동안 사망률은 100%까지 높을 수 있다.
복합 폐섬유증 및 폐기종
일부 실시형태에서, 본 발명은 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)은 호흡 곤란, 상엽 폐기종, 하엽 섬유증 및 가스 교환 이상을 특징으로 한다. CPFE는 폐고혈압, 급성 폐 손상 및 폐암으로 인해 더욱 복잡해질 수 있다. 섬유증이나 폐기종을 단독으로 진단하는 데 사용되는 PFT와는 다른 폐기능 검사(PFT)를 사용하여 CPFE를 진단한다. 또한, HRCT 스캐닝을 사용하여 폐기종과 폐섬유증의 동시 발생을 검출할 수 있다.
CPFE는 남성인 것 뿐만 아니라 흡연, 석면 및 광물 먼지 노출, 과민성 폐렴(또는 폐암)과 관련이 있으며 상당한 사망률을 보인다. 평균 생존 기간은 2.1~8.5년이며, 폐고혈압이 있는 경우 1년 생존율은 60%에 불과하다. 이러한 차이에도 불구하고 지지 치료(예를 들어, 금연) 외에 CPFE에 대한 구체적인 치료법은 없다.
폐 질환과 관련된 폐고혈압의 진단
폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합성 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압))의 진단은 기능적 그룹을 포함하여 혈류역학 및 기타 기준이 충족되는지 결정하기 위해 종합적인 매개변수 세트 검토를 사용한 증상 및 신체 검사에 기반하여 결정할 수 있다. 고려할 수 있는 일부 기준에는 환자의 임상 증상(예를 들어, 숨가쁨, 피로, 쇠약, 협심증, 실신, 마른 소파, 운동으로 인한 메스꺼움 및 구토), 심전도(ECG) 결과, 흉부 방사선 사진 결과, 폐 기능 검사, 동맥혈 가스, 심장초음파 검사 결과, 환기/관류 폐 스캔 결과, 고해상도 컴퓨터 단층촬영 결과, 조영증강 컴퓨터 단층촬영 결과, 폐혈관 조영술 결과, 심장 자기공명영상, 혈액 검사(예를 들어, BNP 또는 NT-proBNP와 같은 바이오마커), 면역학, 복부 초음파 검사, 우심장 카테터 삽입(RHC), 혈관 반응 및 유전자 검사가 있다. Galie N., et al Euro Heart J. (2016) 37, 67-119.
폐 질환과 관련된 폐고혈압(그룹 3 폐고혈압)의 진단은 폐고혈압 환자에게 만성 폐 질환 및/또는 저산소혈증이 있고 폐고혈압의 다른 원인을 확인할 수 없는 경우 결정된다. 그룹 3 폐고혈압은 임상적 평가와 심장초음파 결과를 기반으로 할 수 있으며, 우심장 카테터 삽입을 통해 확실히 확인할 수 있다. 폐 질환과 관련된 폐고혈압은 다른 유형의 폐고혈압과 증상 및 병인이 중복되지만, 이 그룹을 다른 유형과 구별하는 몇 가지 특징이 있다(예를 들어, 중등도 내지 중증의 손상(COPD 환자의 경우 FEV1 < 60%, 폐 섬유증 환자의 경우 FVC < 70%), 폐 장애의 특징적 영상 또는 수면 장애의 수면다원검사 소견, 호흡 여유량 감소, 정상 산소 펄스, 정상 하한치 이상의 혼합 정맥 산소 포화도, 운동 중 이산화탄소 부분 동맥압의 증가(특히, COPD에서), 심장초음파검사 또는 우심장 카테터 삽입 시 경증 내지 중등도의 폐고혈압이 있는 경우).
그룹 3 PH 측정
다양한 폐 혈류역학 매개변수는 질병 진행과 치료 프로토콜에 대한 환자의 반응성을 평가하는 데 도움이 된다. 일반적으로 이러한 매개변수는 심장 및 폐 혈관계를 통과하는 혈류를 설명하거나 평가한다. 폐 혈류역학 매개변수의 예에는 평균 폐동맥압(mPAP), 이완기 폐동맥압(dPAP)[폐동맥 이완기압(PADP)으로도 알려짐], 수축기 폐동맥압(sPAP)[폐동맥 수축기압(PASP)으로 알려져 있음], 평균 우심방압(mRAP), 폐모세혈관 쐐기압(PCWP) [폐동맥 쐐기압(PAWP)로도 알려져 있음], 폐혈관 저항(PVR) 및 심박출량(CO)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 상기 방법은 다음 매개변수들 중 하나 이상을 다음과 같이 변경 또는 변형시킨다:
a) 우심실 수축기압(RVSP)을 감소시킴;
b) mPAP를 감소시킴
c) mRAP를 감소시킴;
d) PVR을 감소시킴;
e) 이완기압 구배(DPG)를 감소시킴;
f) BNP 수준을 감소시킴;
g) NT-proBNP 수준을 감소시킴;
h) 평활근 비대를 감소시킴;
i) 환자의 CAMPHOR 점수를 감소시킴;
j) 심실 기능을 개선함;
k) 우심실 비대를 감소시킴;
l) 심박출 지수를 증가시킴;
m) 심박출량을 증가시킴;
n) 복합 생리학 지수를 감소시킴;
o) 동맥 산소 포화도를 증가시킴;
p) 운동 능력을 증가시킴;
q) 강제 호기량을 증가시킴;
r) 강제 폐활량(FVC)을 증가시킴;
s) DLCO을 증가시킴;
t) 폐섬유증을 감소시킴; 및/또는
u) 환자의 무이식 생존율을 증가시킴.
mPAP
폐혈압은 일반적으로 전신 혈압보다 훨씬 낮다. 정상적인 폐동맥 압력은 일반적으로 휴식 시 8-20mmHg 사이이다. 폐동맥의 압력이 휴식 시 25mmHg를 초과하거나 신체 활동 시 30mmHg보다 높으면 비정상적으로 높은 것이며 폐고혈압이 특징이다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 mPAP는 적어도 10% 만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 17 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 20 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 25 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 25-34 mmHg인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 30 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 35 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 40 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 45 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 50 mmHg 이상인 환자에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP가 21-24 mmHg이고 적어도 3 Wood 유닛의 PVR인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 25 mmHg 초과의 mPAP를 가지며 심박출 지수(CI)가 2.0 L/분/m2 미만인 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 25 mmHg 초과의 mPAP를 가지며 CI가 2.5 L/분/m2 미만인 환자에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%(예를 들어, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 적어도 50%) 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 15% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 20% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 25% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 30% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 35% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 40% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 45% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 50% 이상 감소시키는 것에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 3mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 5mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 7mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 10mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 12mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 15mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 20mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 적어도 25mmHg만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 17mmHg까지 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 20mmHg까지 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 25mmHg까지 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 mPAP를 30mmHg까지 감소시키는 것에 관한 것이다.
mRAP
우심방 압력(RAP)은 심장 우심방의 혈압이다. RAP는 심장으로 돌아가는 혈액의 양과 혈액을 동맥계로 펌핑하는 심장의 능력을 반영한다. 정상적인 우심방 압력은 일반적으로 2mmHg 내지 6mmHg이다. 우심방 압력 상승은 우심실(RV) 과부하를 반영하며 확립된 위험 요소이다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 mRAP는 적어도 10% 만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 6 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 8 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 10 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 12 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 14 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 16 mmHg의 평균 우심방 압력(mRAP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평균 우심방 압력(mRAP)을 개선한다. 일부 실시형태에서, mRAP의 개선은 mRAP의 감소이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 30% 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 35% 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 40% 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 45% 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 50% 만큼 감소시키는 것에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 mRAP를 적어도 1mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 1mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 2mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 3mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 4mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 5mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 6mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 7mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 8mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 9mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 11mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 12mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 13mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 14mmHg만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 15mmHg만큼 감소시킨다.
PVR
혈관 저항은 순환계를 통해 혈액을 밀어내고 흐름을 생성하기 위해 극복해야 하는 저항이다. 폐혈관 저항은 폐동맥에서 좌심방으로의 혈류에 대한 저항이다. 총 혈류량은 심박출량(5~6L/min)을 나타낸다. 기존 단위를 사용한 폐혈관 저항의 정상 값은 0.25-1.6mmHg·min/l이다. 폐 혈관 저항은 dynes/sec/cm5 단위로 표시할 수도 있다(정상 = 37-250 dynes/sec/cm5). PVR 증가에 기여하는 요인 중 하나는 저산소혈증이다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 PVR은 적어도 10% 만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 3 Wood 유닛 이상의 폐혈관 저항(PVR)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 PVR을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 PVR을 3 Wood 유닛 미만까지 감소시킨다.
DPG
폐동맥 이완기압 구배(DPG)는 역사적으로 이완기 폐동맥압과 쐐기압 간의 차이를 결정하는 데 사용되어 왔다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 DPG는 적어도 10% 만큼 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 7 mmHg 초과의 이완기 혈압 구배(DPG)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 7mmHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 10mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 15mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 20mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 25mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 30mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 35mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 40mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 45mHg의 DPG를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 50mHg의 DPG를 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DPG를 7mmHg 미만까지 감소시킨다.
BNP
뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP)와 NT-proBNP는 증가된 심장 내압으로 인한 심방 및 심실 팽창의 마커이다. 뉴욕 심장 협회(NYHA)는 증상의 중증도에 따라 울혈성 심부전(CHF)에 대한 4단계 기능적 분류 시스템을 개발했다. 연구에 따르면 순환 BNP 및 NT-proBNP의 측정 농도는 NYHA 분류에 기초하여 CHF의 중증도에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 BNP 수준은 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 건강한 환자(예를 들어, 비슷한 나이 및 성별의 건강한 사람)에 비해 상승된 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 정상 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 100 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 150 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 200 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 300 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 400 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 500 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 3000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 10,000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 15,000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 20,000 pg/mL의 BNP 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 55% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 60% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 65% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 70% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 75% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 80% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 정상 수준(즉, <100 pg/ml)으로 감소시킨다.
NT-proBNP
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 환자의 NT-proBNP 수준은 감소된다.
일부 실시형태에서, 환자는 건강한 환자(예를 들어, 비슷한 나이 및 성별의 건강한 사람)에 비해 상승된 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 정상적인 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 100 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 150 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 200 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 300 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 400 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 500 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 3000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 10,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 15,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 20,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 55% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 60% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 65% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 70% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 75% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 80% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 정상 수준으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml이다.
평활근 비대
COPD 환자는 주로 작은 기도에서 기도벽 재형성을 경험하여 기도벽이 두꺼워지고 기류가 막히게 된다. 유사하게, 평활근 세포의 증가와 기도 주변의 평활근층의 두꺼워짐을 특징으로 하는 기관지 평활근 비대는 만성 천식과 유사한 질병 상태에서 기도벽 재형성의 특징이다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 평활근 비대를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 50% 만큼 감소시킨다.
삶의 질
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 방법은 환자의 삶의 질을 개선한다.
일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 캠브리지 폐고혈압 결과 리뷰(CAMPHOR)를 사용하여 측정된다. CAMPHOR는 폐고혈압 환자의 삶의 질을 평가하는 질병별 환자 보고 결과 측정법이다. 증상, 기능, 삶의 질을 평가하는 CAMPHOR에는 세 가지 차원이 있다. 삶의 질(QoL) 척도는 사회화, 역할, 수용, 자존감, 독립성 및 보안에 초점을 맞춘 25개 항목으로 구성된다. 마찬가지로 증상 차원은 에너지, 호흡곤란, 기분의 세 가지 하위 척도로 분류된 25개의 증상으로 구성된다. 활동 척도에는 15개 항목이 있다. QoL 및 증상에 대한 점수는 0-25점이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 좋지 않음을 의미한다. 활동 점수의 범위는 0-30점이며, 점수가 높을수록 신체적 제한이 더 심함을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 1% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 2% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 3% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 4% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 5% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 55% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 60% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 65% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 70% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 75% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 80% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 85% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 90% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 95% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 100% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 환자의 삶의 질은 캠브리지 폐고혈압 결과 리뷰(CAMPHOR)를 사용하여 측정 시 개선된다.
심실 기능
특정 양상에서, 본 발명은 심실 기능(예를 들어, 좌심실 기능 또는 우심실 기능)을 개선하거나 유지하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선한다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 분획 면적 변화의 증가로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 우심실 기능의 개선은 우심실 비대의 감소로 인한 것이다. 일부 실시형태에서, 박출률이 개선된다. 일부 실시형태에서, 환자의 우심실 비대가 개선된다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)에 대한 진단 검사 및 방법에 관한 것이다. 심장 초음파 검사는 환자의 폐고혈압의 중증도를 결정하는 데 유용한 비침습적 검사 도구이다. 심실 기능(예를 들어, 좌심실 기능 또는 우심실 기능)의 개선 또는 유지는 다양한 심초음파 측정을 통해 평가할 수 있다. 심실 기능을 평가하기 위한 정량적 접근 방식 중 하나는 삼첨판 고리면 수축기 운동(TAPSE)을 측정하는 것이다. TAPSE는 정점을 향한 양상 삼첨판 고리의 수축기 편위 수준을 측정하여 RV 수축기 기능을 추정한다. 심실 기능의 유지 및/또는 개선을 평가하는 데 사용할 수 있는 다른 심초음파 측정값에는, 우심실 분획 면적 변화(RVFAC), 우심실 이완기 말 부위(RVEDA), 우심실 수축기 말 부위(RVESA), 우심실 자유벽 두께(RVFWT), 우심실 박출률(RVEF), 우심실-폐동맥(RV-PA) 커플링, 폐동맥 수축기압(PASP), 우심실 수축기압(RVSP), 폐 동맥 가속 시간(PAAT), 삼첨판 역류 속도(TRV), 좌심실 비대 및 우심실 비대가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
TAPSE
삼첨판 환상면 수축기 편위(TAPSE)는 심장초음파를 사용하여 얻을 수 있으며 RV 세로 기능의 측정값을 나타낸다. TAPSE는 이전에 RV 전역 수축기 기능을 추정하는 매개변수와 우수한 상관관계를 가지는 것으로 나타났다. TAPSE <17 mm는 RV 수축기 기능 장애를 시사한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 20 mm 미만의 TAPSE를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 18 mm 미만의 TAPSE를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 16 mm 미만의 TAPSE를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 14 mm 미만의 TAPSE를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 12 mm 미만의 TAPSE를 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 20mm까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 22mm까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 24mm까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 26mm까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 28mm까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 30mm까지 증가시킨다.
PASP 및 RVSP
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, PASP는 휴식 시 PASP이다. 일부 실시형태에서, PASP는 삼첨판 역류 속도(TRV) 및 우동맥(RA) 압력을 사용하여 결정된다. 일부 실시형태에서, PASP는 다음 공식을 사용하여 결정된다:
PASP = TRV 2 x 4 + RA 압력
TRV는 휴식 시 및 운동 시 PASP와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 우심실과 우심방 사이의 압력 구배는 수정된 베르누이 방정식(Δp = 4V2)을 사용하여 계산할 수 있다.
일부 실시형태에서, 우심실 수축기압(RVSP)은 PASP와 동일하다. 일부 실시형태에서, RVSP는 우심실 유출로 폐쇄가 없는 상태에서 측정된다. 일부 실시형태에서, RVSP는 다음 공식을 사용하여 결정된다:
RVSP = 4V 2 + RAP
위 공식에서, V는 최대 삼첨판 역류 제트 속도를 나타내고 RAP는 평균 우심방 압력을 나타낸다. RVSP는 PASP를 추정하는 데 자주 사용된다.
일부 실시형태에서, 환자는 35 mmHg 초과의 우심실 수축기압(RVSP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 RVSP를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 25mmHg 미만으로 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 20 mmHg 초과의 폐동맥 수축기압(PASP)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 25 mmHg 초과의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 35mHg의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 40mHg의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 50mHg의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 55mHg의 PASP를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 60mHg의 PASP를 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자에서 PASP를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 50% 만큼 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 5 mmHg 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10 mmHg 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 15 mmHg 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 20 mmHg 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 25 mmHg 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 25mmHg 미만까지 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 PASP를 20mmHg 미만까지 감소시킨다.
우심실 비대
우심실 비대(RVH)는 압력 과부하에 대한 반응으로 우심실 근육량이 병리학적으로 증가하는 것으로, 가장 일반적으로 중증 폐 질환으로 인해 발생한다. 폐고혈압으로 인한 RVH의 증상에는 운동성 흉통, 말초 부종, 운동성 실신 및 우상복부 통증이 포함된다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 우심실 비대를 적어도 50% 만큼 감소시킨다.
심박출 지수
심박출 지수(CI)는 환자의 체격에 따른 심박출량을 평가하는 것이다. 심박출량과 심박출 지수는 모두 심장이 충분한 혈액을 펌핑하고 세포에 충분한 산소를 전달하는지 여부를 결정하는 데 중요한다. 심박출 지수를 사용하면 체격이 다른 개체들 간의 심장박출 기능을 비교할 수 있다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 심박출 지수를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자의 심박출 지수는 2.5 L/분/m2 미만이다. 일부 실시형태에서, 환자의 심박출 지수는 2.0 L/분/m2 미만이다. 일부 실시형태에서, 환자의 심박출 지수는 1.5 L/분/m2 미만이다. 일부 실시형태에서, 환자의 심박출 지수는 1.0 L/분/m2 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.2 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.4 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.6 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.8 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 1 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 1.2 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 1.4 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 1.6 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 1.8 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 2 L/분/m2 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 2.5 L/분/m2까지 증가시킨다.
심박출량
일반적으로, 휴식 시 정상 심박출량은 약 2.5~4.2L/분/m2이며, 정상 한계를 벗어나지 않으면서 심박출량은 거의 40%만큼 감소할 수 있다. 약 2.5L/분/m2 미만의 낮은 심박출 지수는 일반적으로 심혈관 기능의 장애를 나타낸다. 심박출량은 심박출 지수를 계산하는 데 활용될 수 있다(예를 들어, 심박출 지수 = 심박출량/체표면적). 심박출량은 박출량(예를 들어, 박출량=CO/심박수)을 계산하는 데에도 활용될 수 있다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 심박출량을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자의 심박출량은 4L/분 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 0.5 L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 1L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 1.5L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 2 L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 2.5L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 3 L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 3.5L/분 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 4 L/분 만큼 증가시킨다.
복합 생리학 지수 (CPI)
복합 생리학적 지수(CPI)를 사용하여 폐섬유증의 정도를 확인할 수 있다. 섬유성 폐 질환(예를 들어, 특발성 폐섬유증)의 임상 경과를 예측하는 것은 어렵다. CPI 모델은 섬유성 질환 진행의 예측변수로 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 복합 생리학 지수를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 15 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 20 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 25 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 30 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 35 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 40 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 45 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 50 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 55 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 60 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 65 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 70 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 75 초과의 CPI를 가진다. 본원의 상기 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 80 초과의 CPI를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 CPI를 50% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 70 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 65 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 60 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 55 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 50 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 45 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 40 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 35 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 30 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 25 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 20 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 15 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 10 미만으로 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 CPI를 5 미만으로 감소시킨다.
휴식 시 산소 포화도
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 동맥 산소 포화도를 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 95% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 90% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 85% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 80% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 75% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 70% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 65% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 60% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 55% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 50% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 45% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 40% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 35% 미만이다. 본원에 개시된 상기 방법들의 일부 실시형태에서, 환자의 동맥 산소 포화도는 30% 미만이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 5% 만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 85% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 90% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 95% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 동맥 산소 포화도는 휴식 중에 측정된다.
운동 능력(6MWD 및 BDI)
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시킨다.
운동 능력에 대한 적절한 측정값을 사용할 수 있다. 예를 들어, 대상체가 6분 동안 얼마나 멀리 걸을 수 있는지 측정하는 6분 도보 검사(6MWT)의 운동 능력, 즉, 6분 도보 거리(6MWD)는 폐고혈압 중증도 및 질환 진행을 평가하는 데 자주 사용된다. BDI는 인지된 호흡 곤란(호흡 불편함)을 평가하기 위한 수치 척도이며 운동 능력을 측정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 6MWT 완료 후 호흡곤란의 정도를 측정하며, 이 때 BDI 0은 호흡곤란이 없음을 나타내고 10은 최대 호흡곤란을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 환자는 550미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 550미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 500미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 450미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 400미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 350미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 300미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 250미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 200미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 150미터 미만의 6분 도보 거리(6MWD)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 10미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 15미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 20미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 25미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 30미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 35미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 40미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 45미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 50미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 55미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 60미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 65미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 70미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 75미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 80미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 85미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 90미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 95미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 100미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 125미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 150미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 175미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 200미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 250미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 300미터 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 400미터 만큼 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 0.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 1.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 2 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 2.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 3 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 3.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 4 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 4.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 5.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 6 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 6.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 7 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 7.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 8 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 8.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 9 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 9.5 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 적어도 10 지수 포인트의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 보그 호흡곤란 지수(BDI)를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 1 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 1.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 2 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 2.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 3 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 3.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 4 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 4.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 5.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 6 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 6.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 7 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 7.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 8 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 8.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 9 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 9.5 지수 포인트 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 10 지수 포인트 만큼 감소시킨다.
폐기능 검사
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 방법은 환자의 폐 기능을 개선한다.
폐활량 측정 또는 호흡 측정은 대상체가 들이쉬고 내쉬는 공기의 양 및/또는 속도(흐름)를 결정할 수 있는 주요 폐 기능 검사이다. 폐활량계는 다른 특성 중에서도 강제 호기량(FEV) 검사에서 강제 폐활량(FVC)(예상 리터 및/또는 백분율로 측정)을 측정하는 데 사용된다. FEV 검사에서, 대상체는 심호흡을 하고 센서를 향해 가능한 한 오랫동안(예를 들어, 적어도 6초) 숨을 내쉰다. 흡입은 폐활량 측정법을 사용하여 검사할 수도 있다. FEV 검사는 정확성을 보장하기 위해 일반적으로 최소 3회 반복된다. FVC의 “정상” 범위는 일반적으로 예상값의 80% 내지 100% 인 것으로 간주된다. “예상”이란 대상체의 결과를 유사한 특성(예를 들어, 키, 성별, 나이, 인종, 체중)을 가진 건강한 대상체에 대해 알려진 예상 값들의 백분율로 보고하는 것을 의미한다. 취할 수 있는 다른 측정값에는 FVC가 강제 날숨 후 1초 이내에 측정되는 FEV1 및/또는 강제 호기의 중간 부분 동안 폐에서 나오는 공기의 흐름을 측정하는 강제 호기 흐름(FEF)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. FEV1/FVC 비율도 일반적으로 계산된다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 70%보다 큰 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 60% 내지 69%의 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 50% 내지 59%의 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 35% 내지 49%의 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 35% 미만의 1초 강제 호기량(FEV1)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 5% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 60%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 65%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 70%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 75%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 80%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 85%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 90%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 95%까지 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 환자는 80% 초과의 강제 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 70% 초과의 강제 폐활량(FVC)을 가진다.
일부 실시형태에서, 환자는 60% 내지 69%의 강제 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 50% 내지 59%의 강제 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 35% 내지 49%의 강제 폐활량(FVC)을 가진다. 일부 실시형태에서, 환자는 35% 미만의 강제 폐활량(FVC)을 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 5% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 60%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 65%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 70%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 75%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 80%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 85%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 90%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 FVC를 적어도 95%까지 증가시킨다.
일산화탄소 전달계수 Kco
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 환자의 일산화탄소 확산 능력을 증가시킨다.
일산화탄소 또는 DLCO의 확산 능력을 폐활량측정 및 폐용적 평가와 함께 사용하여 기저 폐 질환을 진단할 수 있다(예를 들어, 정상 폐활량측정 및 감소된 DLCO와 관련된 폐용적은 빈혈, 폐혈관 장애, 초기 ILD 또는 초기 기종을 시사할 수 있다). 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 60% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 55% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 50% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 45% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 40% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 35% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 30% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 25% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 치료 전 20% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가진다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 5% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 50% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 40%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 45%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 50%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 55%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 60%까지 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 65%까지 증가시킨다.
폐 섬유증
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 50% 만큼 감소시킨다.
무이식 생존율
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 10% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 15% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 20% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 25% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 30% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 35% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 40% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 45% 만큼 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 50% 만큼 증가시킨다.
사망
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 상기 방법은 사망 위험을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 10% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 15% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 20% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 25% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 30% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 35% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 40% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 45% 만큼 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 사망 위험을 적어도 50% 만큼 감소시킨다.
병용 요법
선택적으로, 본원에 개시된 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐 섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는, 특히, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐 섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키는 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위해 환자에게 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 환자에게는 또한 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 지지 요법 또는 활성제가 투여될 수 있다: 질산염, 하이드랄라진, 피리돈(예를 들어, 피르페니돈), 소분자 티로신-키나제 억제제(예를 들어, 닌테다닙), 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 다루센탄, 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀; 항응고제(예를 들어, 와파린); 디곡신, 이뇨제; 산소 요법; 심방 중격 절개술; 폐 혈전 내막 절제술; 포스포디에스테라제 5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트, 베리시구아트, 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모-3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오익 애시드 (CDDO); 3-아세틸올레아놀릭 애시드; 3-트리플루오로아세틸올레아놀릭 애시드; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀릭 애시드; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀릭 애시드의 페길화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[a-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀릭 애시드; 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS1); 올레아놀릭 애시드 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS2); 메틸 3,11-디옥소올레안-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 산소 요법, 및 폐 및 심장 이식. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 피르페니돈을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 닌테다닙을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 모체(parental)프로스타사이클린을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위해 환자에게 하나의 추가 지지 요법 또는 추가 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다(즉, 이중 요법). 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위해 환자에게 2가지 추가 지지 요법 또는 추가 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다(즉, 삼중 요법). 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위해 환자에게 3가지 추가 지지 요법 또는 추가 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다(즉, 사중 요법).
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 안지오텐신 길항제(예를 들어, 안지오텐신 수용체 차단제, ARB)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자에게 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 피마사르탄, 아질사르탄, 살프리사르탄 및 텔미사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 ARB가 추가로 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 로사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 이르베사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 올메사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 칸데사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 발사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 피마사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 아질사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 살프리사르탄이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 텔미사르탄이 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에게 하나 이상의 ACE 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 ACE 억제제는 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴(예를 들어, 라미펜), 트란돌라프릴 및 조페노프릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 베나제프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 캅토프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 에날라프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 리시노프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 페린도프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 라미프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 트란돌라프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 환자에게 조페노프릴이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 방법은 환자에게 ARB 및 ACE 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 안지오텐신 길항작용에 대한 대안적 접근법은 ACE 억제제 및/또는 ARB를 알도스테론 길항제와 조합하는 것이다.
일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드 투여 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드와 함께 투여된다. 일부 실시형태에서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)을 치료하기 위한 하나 이상의 지지 요법 또는 추가 활성제는 ActRII 폴리펩티드 투여 후에 투여된다.
기능적 분류
기준선에서 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD) 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)은 예를 들어, 세계보건기구(WHO)의 기능적 분류(폐고혈압 환자의 질병 중증도를 측정하는 기준임)로 측정 시 경증, 중등도 또는 중증일 수 있다. WHO 기능적 분류는 뉴욕 심장 협회(NYHA) 체계를 적용한 것이며, 예를 들어, 질병 진행 및 치료 반응을 모니터링하는 등 활동 내성을 질적으로 평가하는 데 일상적으로 사용된다(Rubin(2004) Chest 126:7-10). WHO 쳬계에서는 다음과 같은 네 가지 기능적 분류가 인정된다: 기능적 분류 I: 신체 활동의 제한이 없는 폐고혈압; 일반적인 신체 활동은 과도한 호흡 곤란이나 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발하지 않음; 기능적 분류 II: 신체 활동에 약간의 제한을 초래하는 폐고혈압; 환자가 편안하게 쉴 수 있음; 일반적인 신체 활동은 과도한 호흡 곤란이나 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발함; 기능적 분류 III: 신체 활동의 현저한 제한을 초래하는 폐고혈압; 환자가 편안하게 쉴 수 있음; 일반적인 활동보다 적은 활동은 과도한 호흡 곤란이나 피로, 흉통 또는 거의 실신을 유발함; 기능적 분류 IV: 증상 없이 신체 활동을 수행할 수 없게 되는 폐고혈압; 환자는 우심부전의 징후를 나타냄; 휴식 중에도 호흡곤란 및/또는 피로가 나타날 수 있다; 신체 활동으로 인해 불편함이 증가함. 본 발명에 개시된 상기 방법의 일부 실시형태에서, 세계보건기구(WHO)가 인정한 바와 같은 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 I에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 II에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 바와 같은 기능적 분류 III에서 분류 IV 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 IV에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 III에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 바와 같은 분류 II에서 분류 I 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시킨다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 폐고혈압 기능적 분류 진행의 예방 또는 감소 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 진행의 감소는 기능적 분류 진행의 지연이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방하거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 I 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 I 폐고혈압에서 기능적 분류 II 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 II 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 II 폐고혈압에서 기능적 분류 III 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 III 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 III 폐고혈압에서 기능적 분류 IV 폐고혈압으로의 환자 진행을 예방 또는 감소시키는 것에 관한 것이다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종 (CPFE)과 관련된 폐고혈압)의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 환자는 WHO가 인정한 기능적 분류 I, 기능적 분류 II, 기능적 분류 III, 또는 기능적 분류 IV 폐고혈압증을 가진다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 II 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 II 폐고혈압에서 기능적 분류 I 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 III 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 III 폐고혈압에서 기능적 분류 II 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 III 폐고혈압에서 기능적 분류 I 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 IV 폐고혈압을 가지는 환자에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 IV 폐고혈압에서 기능적 분류 III 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 IV 폐고혈압에서 기능적 분류 II 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 WHO가 인정하는 기능적 분류 IV 폐고혈압에서 기능적 분류 I 폐고혈압으로 환자의 퇴행을 촉진하는 것에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 4주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 8주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 12주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 16주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 20주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 22주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 24주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 26주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 28주간의 치료를 받은 후 검사된다. 일부 실시형태에서, 기능적 분류 퇴행은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 48주간의 치료를 받은 후 검사된다.
지속적인 치료 효과
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 지속적인 방식으로 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 지속적 방식은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드의 투여 감소 후 지속적인 치료 효과를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 지속적 방식은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드의 투여 중단 후 지속적인 치료 효과를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 시간이 지남에 따라 기능적 또는 혈액학적 측정값들을 유지하는 것과 관련이 있다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 PVR의 지속적인 감소로서 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1주 내지 적어도 12주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 2주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 3주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 4주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 5주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 6주 동안 증가하지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 PVR 수준은 본원에 기재된 ActRII 폴리펩티드 치료 중단 후 적어도 1개월 내지 적어도 6개월 동안 증가하지 않는다.
특정 양상에서, 본 발명은 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압)과 관련된 심폐 재형성을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 ActRIIA 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하며, 상기 방법은 심장 재형성을 늦추고/거나 심장 재형성을 역전시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 역전은 지속적인 역전이다. 일부 실시형태에서, 심장 재형성은 심실 재형성이다. 일부 실시형태에서, 심실 재형성은 좌심실 재형성이다. 일부 실시형태에서, 심실 재형성은 우심실 재형성이다. 일부 실시형태에서, 심장 재형성은 심실 확장이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 심실중격말 이완기를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 후벽 말단 이완기를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과를 평가하기 위해 심장초음파 측정이 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 심장초음파 측정에는 RV 분획 면적 변화(RVFAC), sPAP, 삼첨판 환상 수축기 속도(TASV) 및 Tei 지수가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 ActRIIA 폴리펩티드로 치료된 환자는 지속적인 치료 효과를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 복벽의 좌심실로의 침입을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 지속적인 치료 효과는 우심실 분획 면적 변화(RVFAC)의 증가를 초래한다.
시간에 따른 다양한 매개변수 측정
특정 실시형태에서, 폐고혈압(예를 들어, 폐 질환과 관련된 폐고혈압(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 간질성 폐 질환(ILD), 또는 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압))의 하나 이상의 측정값은 다양한 치료 기간에 걸쳐 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 4주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 8주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 12주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 16주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 20주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 22주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 24주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 26주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 28주간의 치료를 받은 후에 측정된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 폐고혈압 측정값들 중 하나 이상은 환자가 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드를 사용하여 48주간의 치료를 받은 후에 측정된다.
5. 약학 조성물 및 투여 방식
특정 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 조성물을 전신 투여하거나, 임플란트 또는 장치로서 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 투여될 때, 본 발명에 사용하기 위한 치료 조성물은 실질적으로 발열원이 없는 또는 발열원이 없는 생리학적으로 허용되는 형태이다. 상기 기재된 바와 같이 조성물에 선택적으로 포함될 수도 있는 ActRII 폴리펩티드 이외의 치료적으로 유용한 제제들은 본원에 개시된 방법에서 대상 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
전형적으로, 본원에 개시된 단백질 치료제는 비경구로, 특히, 정맥내 또는 피하로 투여될 것이다. 비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀전과 조합된 하나 이상의 ActRII 폴리펩티드, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성되는 멸균 분말을 포함할 수 있으며, 이러한 약학 조성물은 항산화제, 완충액, 정균제, 의도한 수용자의 혈액과 등장성인 제제를 생성하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이의 적절한 혼합물, 식물성 오일, 가령, 올리브 오일, 그리고 주사가능한 유기 에스터, 가령, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 가령, 레시틴의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 그리고 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 상기 제형은 단위-투여량 또는 다회-투여량 밀봉 용기, 가령, 앰플 및 바이얼에 제공될 수 있으며, 및 용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면, 주사용수의 추가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결건조, lyophilised) 조건에서 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 본원에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
원하는 경우, 조성물 및 제형은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치에는 투여 지침이 첨부될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 표적 조직 부위로 전달하기 위한 형태로 캡슐화되거나 주사될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 치료 화합물(예를 들어, ActRII 폴리펩티드)을 표적 조직 부위에 전달하여 발달 중인 조직에 구조체를 제공하며 최적으로 신체에 재흡수될 수 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 매트릭스는 ActRII 폴리펩티드의 느린 방출을 제공할 수 있다. 이러한 매트릭스는 현재 다른 이식 의료 응용 분야에 사용되는 재료로 형성될 수 있다.
매트릭스 재료는 생체 적합성, 생분해성, 기계적 특성, 외관 및 인터페이스 특성을 기반으로 선택된다. 대상 조성물의 특정 응용분야에 따라 적절한 제형이 정의될 것이다. 조성물을 위한 가능한 매트릭스는 생분해성이고 화학적으로 정의된 황산칼슘, 인산삼칼슘, 수산화인회석, 폴리유산 및 폴리무수물일 수 있다. 뼈나 피부 콜라겐과 같은 다른 가능한 물질은 생분해성이고 생물학적으로 잘 정의되어 있다. 추가 매트릭스는 순수한 단백질 또는 세포외 매트릭스 성분으로 구성된다. 소결된 수산화인회석, 바이오유리, 알루미네이트 또는 기타 세라믹과 같은 다른 가능한 매트릭스는 비-생분해성이고 화학적으로 정의되지 않는다. 매트릭스는 폴리락트산과 수산화인회석 또는 콜라겐과 인산삼칼슘과 같은 위에서 언급한 물질 유형 중 임의의 조합으로 구성될 수 있다. 바이오세라믹은 조성면에서, 예를 들어, 칼슘-알루미네이트-인산염 그리고 기공 크기, 입자 크기, 입자 모양 및 생분해성을 변경하기 위한 가공에 있어서 변경될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 방법은 경구적으로, 예를 들어, 캡슐, 카세, 알약, 정제, 로젠지제(보통 수크로스와 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향이 나는 베이스 사용), 분말, 과립의 형태일 수 있고, 또는 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 엘릭서나 시럽으로서, 또는 향정(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각 소정량의 제제를 활성 성분으로 함유한다. 제제는 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태 (캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립, 등)에서, 본 발명의 하나 이상의 치료 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 가령, 소듐 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 어느 하나와 혼합될 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 가령, 전분, 락토스, 설탕, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 가령, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 파이롤리돈, 설탕, 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 가령, 글리세롤; (4) 붕해제, 가령, 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 지체제, 가령, 파라핀; (6) 흡수 가속화제, 가령, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 가령, 예를 들어, 세틸 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 가령, 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 가령, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 유당 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐의 충전제로 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약형태는 약학적으로 허용되는 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 활성 성분들 이외에도, 액체 투약형은 기술 분야에서 흔히 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에도 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 확실히 방지될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질들을 포함시킴에 의해 유발될 수 있다.
투여량 요법은 본 발명의 대상 화합물(예를 들어, ActRII 폴리펩티드)의 작용을 변형시키는 다양한 요인을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것으로 이해된다. 다양한 요인에는 환자의 나이, 성별, 식이요법, 질병의 중증도, 투여 시기 및 기타 임상적 요인이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 선택적으로, 투여량은 재구성에 사용되는 매트릭스 유형과 조성물 내 화합물 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 매개변수는 이들이 정상 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준(예를 들어, 헤모글로빈 수준 > 16.0g/dL 또는 헤모글로빈 수준 > 18.0g/dL)보다 높은지 여부를 결정하기 위해 주기적인 평가에 의해 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, 정상 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준보다 높은 환자의 경우 해당 수준이 정상 또는 허용 가능한 수준으로 돌아올 때까지 지연되거나 감소된 용량을 받을 수 있다.
환자의 헤모글로빈 수준이 18g/dL을 초과하거나 헤모글로빈 수준이 2g/dL을 초과할 확률은 ActRII 폴리펩티드를 사용한 초기 치료 동안 더 높을 수 있다. 특정 실시형태에서, 헤모글로빈 수준의 불리한 변화를 예방, 개선 또는 감소시키기 위해 투여 요법을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 투여 요법을 사용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 ActRII 폴리펩티드의 투여 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이러한 투여 요법은 제1 기간 동안 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 상기 폴리펩티드의 제1 용량 그리고 후속적으로 제2 기간 동안 투여되는 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 상기 폴리펩티드의 제2 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 ActRII 폴리펩티드의 투여 요법을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이러한 투여 요법은 제1 기간 동안 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 상기 폴리펩티드의 제1 용량, 제2 기간 동안 투여되는 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 상기 폴리펩티드의 제2 용량, 후속적으로 제3 기간 동안 투여되는 0.1 mg/kg 내지 1.0 mg/kg의 상기 폴리펩티드의 제3 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제1 용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제1 용량은 0.3 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 0.8 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량은 0.7 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제3 용량은 약 0.2 mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg의 양으로 환자에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ActRII 폴리펩티드의 제3 용량은 0.3 mg/kg의 용량으로 환자에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 투여 요법은 0.3 mg/kg의 양으로 ActRII 폴리펩티드의 제1 용량을 환자에게 투여한 후, 0.7 mg/kg의 양으로 ActRII 폴리펩티드의 제2 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 요법은 ActRII 폴리펩티드의 제1 용량을 0.3 mg/kg의 양으로 환자에게 투여하고, ActRII 폴리펩티드의 제2 용량을 0.7 mg/kg의 양으로 환자에게 투여하고, ActRII 폴리펩티드의 제3 용량을 0.3mg/kg의 양으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 용량은 제1 용량을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제1 용량은 제2 용량을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제3 용량은 제2 용량을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제2 용량은 제3 용량을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제1 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태에서, 제2 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태에서, 제3 기간은 적어도 3주이다. 일부 실시형태에서, 제2 기간은 적어도 21주이다. 일부 실시형태에서, 제2 기간은 적어도 45주이다. 일부 실시형태에서, 제2 기간은 제1 기간을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제3 기간은 제1 기간을 초과한다. 일부 실시형태에서, 제3 기간은 제2 기간을 초과한다.
일부 실시형태에서, 제1 용량과 제2 용량 사이의 용량 변화는 다양한 요인(예를 들어, 헤모글로빈 수준)을 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 제2 용량과 제3 용량 사이의 용량 변화는 다양한 요인(예를 들어, 헤모글로빈 수준)을 고려하여 주치의에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 다양한 요인은 일정 기간에 걸친 환자의 혈액학적 매개변수의 변화를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 매개변수는 이들이 정상 적혈구 수준 및/또는 헤모글로빈 수준(예를 들어, 헤모글로빈 수준 > 16.0g/dL 또는 헤모글로빈 수준 > 18.0g/dL)보다 높은지 여부를 결정하기 위해 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 환자의 혈액학적 매개변수는 일정 기간에 걸쳐 헤모글로빈 수준이 정상보다 더 높은지(예를 들어, 3주 미만 내에 >2g/dL의 헤모글로빈 수준 증가) 있는지를 결정하기 위해 모니터링된다. 일부 실시형태에서, 치료 전 또는 치료 동안 환자의 혈액학적 매개변수 중 하나 이상이 비정상적인 경우, 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드의 환자 용량은 감소될 것이다(예를 들어, 0.7 mg/kg에서 0.3 mg/kg으로 용량 감소). 일부 실시형태에서, 치료 전 또는 치료 동안 환자의 혈액학적 매개변수 중 하나 이상이 비정상적인 경우, 본원에 개시된 ActRII 폴리펩티드의 환자 용량은 유지될 것이다(예를 들어, 0.3 mg/kg 또는 0.7 mg/kg으로 유지).
일부 실시형태에서, 투여 요법은 ActRII 폴리펩티드의 부작용을 예방, 개선 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 투여 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 부작용을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 투여 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 제1 기간 동안 헤모글로빈 수준이 18g/dL보다 큰 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 투여 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 치료 첫 3주에 헤모글로빈 수준이 18g/dL보다 큰 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 투여 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 제1 기간 동안 헤모글로빈 수준을 2g/dL 초과만큼 증가시킬 확률을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 투여 요법에 따른 ActRII 폴리펩티드의 투여는 치료 첫 3주에 헤모글로빈 수준을 2g/dL 초과만큼 증가시킬 확률을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 투여량 범위로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.2 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.4 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.5 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.6 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.7 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.8 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 0.9 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.0 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.1 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.2 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.4 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.5 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.6 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.7 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.8 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1.9 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 2.0 mg/kg으로 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1일 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 1일 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 1회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 2회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 주 3회 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 2주마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 3주마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 4주마다 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ActRII 폴리펩티드는 매달 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 또한 ActRII 폴리펩티드의 생체내 생산을 위한 유전자 요법을 제공한다. 이러한 요법은 상기 나열된 장애를 가지는 세포 또는 조직에 ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열을 도입함으로써 치료 효과를 달성할 것이다. ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열의 전달은 재조합 발현 벡터, 예를 들어, 키메라 바이러스 또는 콜로이드 분산 시스템을 사용하여 달성될 수 있다. 표적화된 리포솜은 ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드 서열의 치료 전달을 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 유전자 요법에 사용될 수 있는 다양한 바이러스 벡터에는 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스, 백시니아, 또는 바람직하게는 레트로바이러스와 같은 RNA 바이러스가 포함된다. 바람직하게는, 레트로바이러스 벡터는 뮤린 또는 조류 레트로바이러스의 유도체이다. 단일 외래 유전자가 삽입될 수 있는 레트로바이러스 벡터의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MoMuLV), 하비 뮤린 육종 바이러스(HaMuSV), 뮤린 유방 종양 바이러스(MuMTV) 및 라우스 육종 바이러스(RSV). 다수의 추가 레트로바이러스 벡터가 여러 유전자를 통합할 수 있다. 이들 벡터 모두는 형질도입된 세포가 확인되고 생성될 수 있도록 선택 가능한 마커에 대한 유전자를 전달하거나 통합할 수 있다. 레트로바이러스 벡터는, 예를 들어, 당, 당지질 또는 단백질을 부착하여 표적 특이적으로 만들어질 수 있다. 표적화는 항체를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 레트로바이러스 게놈에 삽입되거나 바이러스 외피에 부착되어 ActRII 폴리펩티드를 함유하는 레트로바이러스 벡터의 표적 특이적 전달을 허용할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 한 실시형태에서, 벡터는 뼈 또는 연골을 표적으로 한다.
대안적으로, 조직 배양 세포는 통상적인 인산칼슘 형질감염에 의해 레트로바이러스 구조 유전자 gag, pol 및 env를 코딩하는 플라스미드로 곧바로 형질감염될 수 있다. 그런 다음 이들 세포를 관심 유전자를 포함하는 벡터 플라스미드로 형질감염시킨다. 생성된 세포는 레트로바이러스 벡터를 배양 배지로 방출한다.
ActRII 폴리펩티드 폴리뉴클레오티드에 대한 또 다른 표적 전달 시스템은 콜로이드 분산 시스템이다. 콜로이드 분산 시스템에는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 미세구, 비드 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함한 지질 기반 시스템이 포함된다. 본 발명의 한 콜로이드 시스템은 리포솜이다. 리포솜은 시험관 내 및 생체 내 전달 수단으로 유용한 인공 막 소포이다. RNA, DNA 및 온전한 비리온은 수성 내부 내에 캡슐화될 수 있고 생물학적 활성 형태로 세포에 전달될 수 있다(예를 들어, Fraley, 외, Trends Biochem. Sci., 6:77, 1981 참고). 리포솜 비히클을 사용한 효율적인 유전자 전달 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, Mannino, 외, Biotechniques, 6:682, 1988 참조). 리포솜의 구성은 일반적으로 인지질의 조합이며 일반적으로 스테로이드, 특히 콜레스테롤과 결합된다. 다른 인지질이나 다른 지질도 사용될 수 있다. 리포솜의 물리적 특성은 pH, 이온 강도 및 2가 양이온의 존재 여부에 따라 달라진다.
리포솜 생산에 유용한 지질의 예에는 포스파티딜 화합물, 예를 들어, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고지질, 세레브로사이드 및 강글리오사이드가 포함된다. 예시적인 인지질에는 에그 포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린 및 디스테아로일포스파티딜콜린이 포함된다. 리포솜의 표적화는, 예를 들어, 기관 특이성, 세포 특이성, 소기관 특이성에 기초하여 가능하며 이는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 pH를 조정하는 산 및 염기; 그리고 pH를 좁은 범위 내로 유지하는 완충제를 포함하는, 변화될 수 있는 제형을 제공한다.
6. 키트
본 발명은 동결건조된 폴리펩티드 및 주사 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 ActRII 폴리펩티드(예를 들어, 서열 번호 1의 아미노산 30-110에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 과 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 폴리펩티드), 또는 이의 단편, 기능적 변이체 또는 변형된 형태를 포함한다. 특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합한다. 이러한 특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 BMP10, GDF8 및 BMP6으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 추가로 결합한다. 특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 1의 아미노산 21-30 중 어느 하나에 상응하는 잔기에서 시작(예를 들어, 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 중 어느 하나에서 시작)하여 서열번호 1의 아미노산110-135 중 어느 하나에 상응하는 위치에서 끝나는(예를 들어, 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135) 중 어느 하나에서 끝나는 ActRII의 위치에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 이들로 구성될 수 있는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 이 때 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열로 구성된다. 이러한 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90%, 95%, 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열로 구성된다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 본질적으로 구성된다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열로 구성된다.
전술한 내용의 특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질을 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 다른 실시형태에서, 상기 융합 단백질은 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치하는 링커 도메인을 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커 도메인은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 19), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21). 특정 실시형태에서, 링커 도메인은 TGGG(서열번호 20)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열로 구성된다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 30의 아미노산 서열로 구성된다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열로 구성된다. 다른 실시형태에서, 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열로 구성된다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부이다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 글리코실화되어 있다.
본 발명은 본원에 개시된 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말 및 주사 장치를 포함하는 키트를 제공한다. 본원에 개시된 키트의 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 하나 이상의 용기, 예를 들어, 하나 이상의 바이알에 미리 채워져 있다.
특정 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말의 pH 범위는 7 내지 8이다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 완충제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 완충제는 적어도 10 mM의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 약 10 mM 내지 약 200 mM 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충제는 시트르산 일수화물 및/또는 시트르산 삼나트륨 탈수화물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말은 동결건조보호제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결건조보호제는 당, 예를 들어, 이당류(예를 들어, 수크로스)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결건조보호제는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 덱스트로스 및/또는 글리신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결건조보호제는 수크로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조된 폴리펩티드 대 동결건조된 폴리펩티드의 중량비가 적어도 1:1인 동결보호제 및 동결건조된 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조보호제 및 동결건조된 폴리펩티드를 1:1 내지 1:10 중량비의 동결건조된 폴리펩티드 대 동결건조보호제로 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조된 폴리펩티드 대 동결건조된 폴리펩티드의 중량비가 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 또는 1:10인 동결보호제 및 동결건조된 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조된 폴리펩티드 대 동결건조된 폴리펩티드의 중량비가 적어도 1:6인 동결보호제 및 동결건조된 폴리펩티드를 포함한다. 전술한 내용의 특정 실시형태에서, 멸균 분말은 동결건조된 폴리펩티드를 안정화시키기에 충분한 양의 동결건조보호제를 포함한다.
본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 주사 장치는 주사기를 포함한다. 이러한 특정 실시형태에서, 주사기는 재구성 용액으로 미리 채워져 있다. 일부 실시형태에서, 재구성 용액은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 수용액, 예를 들어, 물, 생리학적으로 완충된 식염수, 또는 기타 용매 또는 비히클, 예를 들어, 글리콜, 글리세롤, 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용되는 부형제는 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 암염, 금속 산화물, 당, 당 알코올, 전분, 글리콜, 포비돈, 광물 탄화수소, 아크릴 중합체, 지방 알코올, 미네랄 스테아레이트, 글리세린 및/또는 지질로부터 선택된 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 재구성 용액은 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 특정 실시형태에서, 재구성 용액은 항산화제, 완충제, 정균제, 및/또는 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 포함한다. 다른 실시형태에서, 재구성 용액은 현탁제 또는 증점제를 포함한다.
본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 키트는 바이알 어댑터를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 미리 채워진 바이알은 바이알 어댑터의 한쪽 말단에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 재구성 용액으로 미리 채워진 주사기는 바이알 어댑터의 말단에 부착된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 재구성 용액으로 미리 채워진 주사기 및 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 미리 채워진 바이알이 바이알 어댑터의 반대쪽 말단에 부착된다. 일부 실시형태에서, 재구성 용액은 미리 채워진 주사기로부터 바이알로 전달된다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드를 포함하는 멸균 분말로 미리 채워진 바이알에 재구성 용액을 옮기면 상기 동결건조된 폴리펩티드가 멸균 주사용 용액으로 재구성된다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 멸균 주사용 용액으로 재구성된다. 일부 실시형태에서, 동결건조된 폴리펩티드는 사용 전에 멸균 주사용 용액으로 재구성된다.
본 명세서에 개시된 키트의 다른 실시형태에서, 키트는 펌프 장치를 추가로 포함한다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 전기기계적 펌핑 조립체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 멸균 주사용 용액을 담기 위한 저장소를 포함한다. 특정 실시형태에서, 저장소는 1mL의 멸균 주사용 용액을 담는다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 멸균 주사용 용액을 포함하는 하나 이상의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 특정 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 멸균 주사용 용액으로 미리 채워져 있다. 특정 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 동결건조된 폴리펩티드로부터 재구성된 멸균 주사용 용액을 포함한다. 특정 실시형태에서, 저장소는 바이알 또는 카트리지에 결합된다. 특정 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 1-20 mL의 멸균 주사용 용액을 담는다. 특정 실시형태에서, 전기기계적 펌핑 조립체는 펌프 챔버를 포함한다. 특정 실시형태에서, 전기기계적 펌핑 조립체는 저장소에 결합된다. 특정 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 저장소로부터 펌프 챔버로 수용된다. 일부 실시형태에서, 전기기계식 펌핑 조립체는 펌프 챔버 내의 멸균 주사용 용액이 플런저와 직접 접촉하도록 배치된 플런저를 포함한다. 특정 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 제1 펌핑 단계 동안 저장소로부터 펌프 챔버 내로 수용되고, 제2 펌핑 단계 동안 펌프 챔버로부터 대상체로 전달된다. 특정 실시형태에서, 전기기계적 펌핑 조립체는 제어 회로를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제어 회로는 플런저를 (a) 제1 펌핑 단계 동안 멸균 주사용 용액을 펌프 챔버 내로 끌어들이고 (b) 제2 펌핑 단계 동안 플런저의 복수의 개별 동작으로 멸균 주사용 용액을 펌프 챔버로부터 전달하도록 구동시킴으로써, 치료 물질을 제2 펌핑 단계 전반에 걸쳐 복수의 제어되고 개별적인 투여량으로 대상체에게 전달한다. 특정 실시형태에서, 원하는 용량이 투여될 때까지 제1 및 제2 펌핑 단계를 교대로 반복하는 사이클이 반복될 수 있다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 웨어러블 패치에 결합된다. 특정 실시형태에서, 펌프 장치는 착용 가능한 펌프 장치이다. 일부 실시형태에서, 펌프 장치는 3주마다 용량을 투여한다. 일부 실시형태에서, 펌프 장치는 피하 주사를 통해 용량을 투여한다.
본 발명은 동결건조된 폴리펩티드를 멸균 주사용 용액으로 재구성하는데 사용되는 키트를 제공한다. 특정 실시형태에서, 생성된 멸균 주사용 용액은 본원에 개시된 방법에 유용하다.
본원에 개시된 키트의 특정 실시형태에서, 키트는 멸균 주사용 용액을 비경구적으로 투여하는데 사용하기 위한 주사용 장치를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 피하 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 피내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 근육내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 정맥내 주사를 통해 투여된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 자가 투여된다. 일부 실시형태에서, 멸균 주사용 용액은 치료적으로 유효한 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 체중 기반 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 체중 기반 용량은 0.3 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 체중 기반 용량은 0.7 mg/kg이다.
본원에 개시된 키트의 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 하나 이상의 바이알 또는 카트리지를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 적어도 2개의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 적어도 3개의 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 2개의 바이알은 동일하거나 상이한 양의 동결건조된 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지는 25mg 내지 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 바이알 또는 카트리지 중 적어도 하나는 25mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하는 바이알 또는 카트리지를 포함한다. 일부 실시형태에서, 첫 번째 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 두 번째 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 첫 번째 바이알 또는 카트리지는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 두 번째 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 첫 번째 바이알 또는 카트리지는 30mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 두 번째 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하며, 세 번째 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 첫 번째 바이알 또는 카트리지는 25mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하고, 두 번째 바이알 또는 카트리지는 45mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유하며, 세 번째 바이알 또는 카트리지는 60mg의 동결건조된 폴리펩티드를 함유한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 바이알 또는 카트리지는 2-8˚에서 냉장 보관된다.
7. 실시예
지금까지 본 발명을 일반적으로 설명하였으며, 오직 본 발명의 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적으로만 포함되고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 다음 실시예를 참조하면 더 쉽게 이해될 것이다.
실시예 1: ActRIIA-Fc 융합 단백질
인간 ActRIIA의 세포외 도메인이 인간 또는 마우스 Fc 도메인에 융합되고 이들 사이에 최소의 링커가 있는 가용성 ActRIIA 융합 단백질이 제작되었다. 이러한 구조체는 각각 ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc라 지칭한다.
ActRIIA-hFc는 CHO 세포주로부터 정제되며 아래 제시된다(서열번호 23):
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
C-말단 리신이 결여된 추가 ActRIIA-hFc는 CHO 세포주로부터 정제되며 아래 제시된다(서열 번호 41):
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc 단백질은 CHO 세포주에서 발현되었다. 다음과 같은 세 가지 다른 리더 서열들이 고려되었다:
(i) 꿀벌 멜리틴(HBML): MKFLVNVALVFMVVYISYIYA (서열번호 24)
(ii) 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA): MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP (서열번호 25)
(iii) 천연: MGAAAKLAFAVFLISCSSGA (서열번호 26).
선택된 형태는 TPA 리더를 사용하며 다음과 같은 가공되지 않은 아미노산 서열을 가진다:
MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSPGAAILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTSNPVTPKPPTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열번호 27)
이 폴리펩티드는 다음 핵산 서열에 의해 코딩된다:
ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCGGCGCCGCTATACTTGGTAGATCAGAAACTCAGGAGTGTCTTTTTTTAATGCTAATTGGGAAAAAGACAGAACCAATCAAACTGGTGTTGAACCGTGTTATGGTGACAAAGATAAACGGCGGCATTGTTTTGCTACCTGGAAGAATATTTCTGGTTCCATTGAATAGTGAAACAAGGTTGTTGGCTGGATGATATCAACTGCTATGACAGGACTGATTGTGTAGAAAAAAAAGACAGCCCTGAAGTATATTTCTGTTGCTGTGAGGGCAATATGTGTAATGAAAAGTTTTCTTATTTTCCGGAGATGGAAGTCACACAGCCCACTTCAAATCCAGTTACACCTAAGCCACCCACCGGTGGTGGAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGTCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGAGAATTC (서열번호 28)
ActRIIA-hFc와 ActRIIA-mFc는 모두 재조합 발현에 매우 적합했다. 도 4A 및 4B에서 보는 바와 같이, 단백질은 잘 정의된 단일 단백질 피크로 정제되었다. N-말단 시퀀싱을 통해 -ILGRSETQE(서열번호 29)의 단일 서열이 밝혀졌다. 정제는 예를 들어 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성될 수 있다. 바이러스 여과 및 완충액 교환으로 정제를 완료할 수 있다. ActRIIA-hFc 단백질은 크기 배제 크로마토그래피로 측정했을 때 >98%, SDS PAGE로 측정했을 때 >95%의 순도로 정제되었다.
ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc는 리간드에 대해 높은 친화성을 나타냈다. GDF11 또는 액티빈 A는 표준 아민 커플링 절차를 사용하여 Biacore™ CM5 칩에 고정되었다. ActRIIA-hFc 및 ActRIIA-mFc 단백질을 시스템에 로딩하고 결합을 측정했다. ActRIIA-hFc는 5 x 10-12의 해리 상수(KD)로 액티빈에, 그리고 9.96 x 10-9의 (KD)로 GDF11에 결합했다. 도 5A 및 5B를 참고한다. 유사한 결합 분석을 사용하여, ActRIIA-hFc는, 예를 들어, 액티빈 B, GDF8, BMP6 및 BMP10을 포함하는 다른 TGF-베타 슈퍼패밀리 리간드에 대해 높은 내지 중간 정도의 친화성을 가지는 것으로 결정되었다. ActRIIA-mFc도 유사하게 거동했다.
ActRIIA-hFc는 약동학 연구에서 매우 안정적이었다. 래트에게 1 mg/kg, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 ActRIIA-hFc 단백질을 투여하고, 단백질의 혈장 수준을 24, 48, 72, 144 및 168시간에 측정했다. 별도의 연구에서, 래트에게 1mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg을 투여했다. 래트에서, ActRIIA-hFc의 혈청 반감기는 11-14일이었고, 약물의 순환 수준은 2주 후에 상당히 높았다(1 mg/kg, 10mg/kg 또는 30mg/kg의 초기 투여에 대해 각각 11μg/ml, 110μg/ml 또는 304μg/ml). 시노몰구스 원숭이에서 혈장 반감기는 실질적으로 14일보다 길었고, 약물의 순환 수준은 1mg/kg, 10mg/kg, 또는 30mg/kg의 초기 투여에 대해 각각 25μg/ml, 304μg/ml 또는 1440μg/ml였다.
실시예 2: ActRIIA-hFc 단백질의 특성화
ActRIIA-hFc 융합 단백질은 서열번호 25의 조직 플라스미노겐 리더 서열을 사용하여 pAID4 벡터(SV40 ori/인핸서, CMV 프로모터)로부터 안정적으로 형질감염된 CHO-DUKX B11 세포에서 발현되었다. 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 정제된 단백질은 서열번호 23의 서열을 가졌다. Fc 부분은 서열번호 23에 제시된 인간 IgG1 Fc 서열이다. 단백질 분석은 ActRIIA-hFc 융합 단백질이 이황화 결합을 가지는 동종이량체로 형성됨을 보여준다.
CHO 세포 발현 물질은 인간 293 세포에서 발현된 ActRIIA-hFc 융합 단백질에 대해 보고된 것보다 액티빈 B 리간드에 대해 더 높은 친화성을 가지고 있다[del Re 외, (2004) J Biol Chem. 279(51):53126-53135를 참고한다]. 또한, TPA 리더 서열의 사용은 다른 리더 서열보다 더 많은 생산을 제공했으며, 천연 리더로 발현된 ActRIIA-Fc와는 달리 매우 순수한 N-말단 서열을 제공했다. 천연 리더 서열을 사용하면 각각 서로 다른 N-말단 서열을 가지는 두 가지 주요 ActRIIA-Fc 종이 생성되었다.
실시예 3: 대체 ActRIIA-Fc 단백질
본 명세서에 기술된 방법에 따라 사용될 수 있는 다양한 ActRIIA 변이체는 WO2006/012627로 공개된 국제 특허 출원(예를 들어, 55-58페이지 참조)에 기술되어 있으며, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고로 포함된다. 대체 구조체는 C-말단 꼬리(ActRIIA의 세포외 도메인의 마지막 15개 아미노산)가 결실이 있을 수 있다. 이러한 구조체의 서열은 아래 제시되어 있다(Fc 부분에 밑줄)(서열번호 30):
ILGRSETQECLFFNANWEKDRTNQTGVEPCYGDKDKRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDINCYDRTDCVEKKDSPEVYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMTGGGTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPVPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
실시예 4: 2가지 블레오마이신 유발된 폐고혈압 및 섬유증 래트 모델에서 그룹 3 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과
ActRIIA-mFc 융합 단백질(실시예 1에 기술된 ActRIIA-mFc 동종이량체)의 효과를 2가지의 그룹 3 폐고혈압(Grp3-PH) 래트 모델에서 조사하였다[Xiong 외, Hypertension 71(1):34-55(2018); Schroll 외, Respir Physiol Neurobiol 170(1):32-36 (2010)].
하나의 모델에서, 12마리의 Wistar 수컷 래트에게 0일차에 단일 용량의 블레오마이신(Bleo, 0.6U/래트)을 기관내 투여하고 다음과 같은 두 치료 그룹(그룹 당 6마리 래트)으로 무작위 배정했다: 1) 모노크로탈린(MCT, 연구 7일차에 단일 용량으로 60mg/kg s.c. 투여) 및 Tris 완충 식염수(3일마다 1 ml/kg로 s.c. 투여)로 치료(비히클 치료 그룹), 2) MCT(연구 7일차에 단일 용량으로 60 mg/kg s.c. 투여) 및 ActRIIA-mFc(3일마다 5 mg/kg s.c. 투여). 래트를 35일 동안 치료했다. 체중은 연구 전반에 걸쳐 매주 기록되었다.
42일차에, 래트들을 ~3-4% 이소플루란으로 마취시키고 제어되는 가열 패드 위에 놓았다. 우심실 수축기압(RVSP)은 ~1.5-2% 이소플루오란 마취 하에 우경정맥을 통해 2F 곡선 팁 압력 변환기 카테터(SPR-513, Millar Instruments)를 우심실(RV)로 전진시켜 측정했다. RV 자유벽과 LV+격막의 중량비를 계산하여(RV/LV+S, 풀톤 지수) RV 비대를 평가했다. 섬유증을 평가하기 위해 폐를 수집하고, 10% 포르말린에 고정하고, 파라핀에 포매하고, Masson 삼색 염색을 위해 절편화(sectioned)했다.
Bleo-MCT PH-ILD 래트 모델에서 폐고혈압 및 RV 비대에 대한 ActRIIA-mFc 치료의 효과를 도 6A-6D에 도시한다. 도 6B 및 6C에서 보는 바와 같이, Bleo-MCT 처리된 래트(Bleo/MCT-PBS 그룹)는 RVSP 및 우심 비대가 증가한 것으로 관찰되었으며, 이는 대조 그룹 동물에 비해 폐고혈압 및 RV 재형성이 확립되었음을 나타낸다. 또한 Bleo-MCT 래트에서 폐 섬유증의 증가가 관찰되었다(도 6D). ActRIIA-mFc 치료는 증가된 RVSP(73%)와 심장 비대(87%)를 크게 감소시켰다. ActRIIA-mFc 치료는 또한 폐 섬유증을 감소시키는 경향을 나타냈다.
다른 모델에서는, 6마리의 스프라크 돌리 수컷 래트에게 0일차에 단일 용량의 블레오마이신(Bleo, 0.6U/래트)을 기관내 투여하고 두 치료 그룹으로 무작위 배정하였다. 1) 세막사닙(연구 7일차에 단일 용량으로 20mg/kg을 s.c. 투여)/저산소 및 Tris 완충 식염수(3일마다 1ml/kg을 s.c. 투여)로 치료(Bleo/Su/Hx-PBS 그룹), 2) 세막사닙(연구 7일차에 단일 용량으로 20 mg/kg s.c. 투여)/저산소 및 ActRIIA-mFc(3일마다 5 mg/kg s.c. 투여)로 치료. 래트를 35일 동안 치료했다. 체중은 연구 전반에 걸쳐 매주 기록되었다.
42일차에, 래트들을 ~3-4% 이소플루란으로 마취시키고 제어되는 가열 패드 위에 놓았다. 우심실 수축기압(RVSP)은 ~1.5-2% 이소플루오란 마취 하에 우경정맥을 통해 2F 곡선 팁 압력 변환기 카테터(SPR-513, Millar Instruments)를 우심실(RV)로 전진시켜 측정했다. RV 자유벽과 LV+격막의 중량비를 계산하여(RV/LV+S, 풀톤 지수) RV 비대를 평가했다.
도 7A 내지 7C에서 보는 바와 같이, Bleo-MCT 처리된 래트(Bleo/Su/Hx-PBS 그룹)는 RVSP 및 우심 비대가 증가한 것으로 관찰되었으며, 이는 대조 그룹 동물에 비해 폐고혈압 및 RV 재형성이 확립되었음을 나타낸다. ActRIIA-mFc 치료는 증가된 RVSP(87%)와 심장 비대(84%)를 크게 감소시켰다.
종합하면, 이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 2가지 블레오마이신 유발된 그룹 3 폐고혈압 모델에서 폐고혈압을 개선하는데 효과적이라는 것을 입증한다. 특히, ActRIIA-mFc는 RVSP 및 우심비대를 감소시키는데 유의한 효과를 나타냈다. 또한, 데이터는 ActRIIA 폴리펩티드가 그룹 3 PH의 치료, 특히, 그룹 3 PH의 다양한 합병증을 예방하거나 감소시키는 데 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5: LPS 유발된 PH의 COPD 모델에서 그룹 3 폐고혈압에 대한 ActRIIA-mFc의 효과
12마리의 Wistar 수컷 래트를 대상으로 1mL/kg 체중의 지질 다당류(LPS)(0.9% NaCl에 희석한 0.6 mg/mL)를 7주 동안 격주로 기관내 투여하고, LPS의 기관내 주입 2주 후 5주 동안 만성 저산소증(10% O2)에 노출시켜 PH-COPD를 유도했다. PH-COPD 래트들을 3가지 치료 그룹에 무작위 배정하였다: 1) 인산염 완충 식염수(2-7주차에 1ml/kg으로 biw s.c.)(비히클 치료 그룹), 2) ActRIIA-mFc(2-7주차에 10mg/kg s.c. biw 투여) 및 3) ActRIIA-mFc(3-7주차에 10 mg/kg s.c. biw 투여). 체중은 연구 전반에 걸쳐 매주 기록되었다. 치료 프로토콜을 도 8A에 나타낸다.
7주차에 래트들을 ~3-4% 이소플루란으로 마취시키고 제어되는 가열 패드 위에 놓았다. 우심실 수축기압(RVSP)은 ~1.5-2% 이소플루오란 마취 하에 우경정맥을 통해 2F 곡선 팁 압력 변환기 카테터(SPR-513, Millar Instruments)를 우심실(RV)로 전진시켜 측정했다. RV 자유벽과 LV+격막의 중량비를 계산하여(RV/LV+S, 풀톤 지수) RV 비대를 평가했다.
도 8B 및 8C에서 보는 바와 같이, 비히클로 치료된 래트(치료 그룹 1)는 RVSP 및 우심 비대가 증가한 것으로 관찰되었으며, 이는 대조 그룹 동물에 비해 폐고혈압 및 RV 재형성이 확립되었음을 나타낸다. ActRIIA-mFc 치료는 증가된 RVSP를 치료 그룹 2에서 80% 만큼, 치료 그룹 3에서 90% 만큼 유의하게 감소시켰다. ActRIIA-mFc 치료는 증가된 RV 비대를 치료 그룹 2에서 84% 만큼, 치료 그룹 3에서 83% 만큼 유의하게 감소시켰다.
이들 데이터는 ActRIIA-mFc가 LPS/저산소증 유발된 PH-COPD(그룹 3 PH) 래트 폐고혈압 모델에서 폐고혈압을 개선하는 데 효과적이라는 것을 입증한다. 특히, ActRIIA-mFc는 RVSP 및 우심비대를 감소시키는데 유의한 효과를 나타냈다. 또한, 데이터는 ActRIIA 폴리펩티드가 그룹 3 PH의 치료, 특히, 그룹 3 PH의 다양한 합병증을 예방하거나 감소시키는 데 유용할 수 있음을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> ACCELERON PHARMA INC. <120> ACTRII PROTEINS AND USES THEREOF <130> 1848179-0002-142-WO1 <140> PCT/US2022/033007 <141> 2022-06-10 <150> 63/209,871 <151> 2021-06-11 <160> 42 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 513 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Gly Ala Ala Ala Lys Leu Ala Phe Ala Val Phe Leu Ile Ser Cys 1 5 10 15 Ser Ser Gly Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe 20 25 30 Phe Asn Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu 35 40 45 Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp 50 55 60 Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu 65 70 75 80 Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp 85 90 95 Ser Pro Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu 100 105 110 Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn 115 120 125 Pro Val Thr Pro Lys Pro Pro Tyr Tyr Asn Ile Leu Leu Tyr Ser Leu 130 135 140 Val Pro Leu Met Leu Ile Ala Gly Ile Val Ile Cys Ala 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attgaaatag tgaaacaagg ttgttggctg 180 gatgatatca actgctatga caggactgat tgtgtagaaa aaaaagacag ccctgaagta 240 tatttttgtt gctgtgaggg caatatgtgt aatgaaaagt tttcttattt tccggagatg 300 gaagtcacac agcccacttc aaatccagtt acacctaagc caccc 345 <210> 6 <211> 115 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Any amino acid <400> 6 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gln Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Xaa Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn 50 55 60 Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val 65 70 75 80 Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Thr 85 90 95 Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro 100 105 110 Lys Pro Pro 115 <210> 7 <211> 115 <212> PRT <213> Ovis aries <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Any amino acid <220> <221> MOD_RES 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Thr Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 19 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 <210> 20 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Thr Gly Gly Gly 1 <210> 21 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 21 Ser Gly Gly Gly 1 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 23 <211> 344 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 23 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp 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Synthetic polypeptide <400> 27 Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly 1 5 10 15 Ala Val Phe Val Ser Pro Gly Ala Ala Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr 20 25 30 Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn 35 40 45 Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly Asp Lys Asp Lys Arg Arg His 50 55 60 Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys 65 70 75 80 Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys 85 90 95 Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly 100 105 110 Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr Phe Pro Glu Met Glu Val Thr 115 120 125 Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro Lys Pro Pro Thr Gly Gly Gly 130 135 140 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 145 150 155 160 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 165 170 175 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 180 185 190 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 195 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ccgctatact tggtagatca gaaactcagg agtgtctttt tttaatgcta 120 attgggaaaa agacagaacc aatcaaactg gtgttgaacc gtgttatggt gacaaagata 180 aacggcggca ttgttttgct acctggaaga atatttctgg ttccattgaa tagtgaaaca 240 aggttgttgg ctggatgata tcaactgcta tgacaggact gattgtgtag aaaaaaaaga 300 cagccctgaa gtatatttct gttgctgtga gggcaatatg tgtaatgaaa agttttctta 360 ttttccggag atggaagtca cacagcccac ttcaaatcca gttacaccta agccacccac 420 cggtggtgga actcacacat gcccaccgtg cccagcacct gaactcctgg ggggaccgtc 480 agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg atctcccgga cccctgaggt 540 cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag gtcaagttca actggtacgt 600 ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg gaggagcagt acaacagcac 660 gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac tggctgaatg gcaaggagta 720 caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agtccccatc gagaaaacca tctccaaagc 780 caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc ccatcccggg aggagatgac 840 caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc tatcccagcg acatcgccgt 900 ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag accacgcctc ccgtgctgga 960 ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg gacaagagca ggtggcagca 1020 ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg cacaaccact acacgcagaa 1080 gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatgaga attc 1114 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu 1 5 <210> 30 <211> 329 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 30 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn 50 55 60 Cys Tyr Asp Arg Thr Asp Cys Val Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val 65 70 75 80 Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Lys Phe Ser Tyr 85 90 95 Phe Pro Glu Met Thr Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 100 105 110 Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 115 120 125 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 130 135 140 Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 145 150 155 160 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 165 170 175 Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 180 185 190 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 195 200 205 Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 210 215 220 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 225 230 235 240 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 245 250 255 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 260 265 270 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 275 280 285 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 290 295 300 Phe Ser Cys Ser Val Met His 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polypeptide <400> 33 Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 1 5 10 15 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 20 25 30 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 35 40 45 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 50 55 60 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 65 70 75 80 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 85 90 95 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 100 105 110 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 115 120 125 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 130 135 140 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 145 150 155 160 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 165 170 175 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 180 185 190 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 195 200 205 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<222> (45)..(45) <223> Any amino acid <400> 38 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Tyr Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Arg Asp Lys Thr Asn Arg Thr Gly Ile Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Xaa Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile Val Lys Gln Gly Cys Trp Leu Asp Asp Ile Asn 50 55 60 Cys Tyr Asp Lys Thr Asp Cys Ile Glu Lys Lys Asp Ser Pro Glu Val 65 70 75 80 Tyr Phe Cys Cys Cys Glu Gly Asn Met Cys Asn Glu Arg Phe Ser Thr 85 90 95 Phe Pro Glu Met Glu Val Thr Gln Pro Thr Ser Asn Pro Val Thr Pro 100 105 110 Lys Pro Pro 115 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 <210> 41 <211> 343 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 41 Ile Leu Gly Arg Ser Glu Thr Gln Glu Cys Leu Phe Phe Asn Ala Asn 1 5 10 15 Trp Glu Lys Asp Arg Thr Asn Gln Thr Gly Val Glu Pro Cys Tyr Gly 20 25 30 Asp Lys Asp Lys Arg Arg His Cys Phe Ala Thr Trp Lys Asn Ile Ser 35 40 45 Gly Ser Ile Glu Ile 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Claims (199)

  1. 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시키는, 방법.
  2. 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 지속적인 기침, 젖은 기침, 천명음, 운동 과민증, 호흡기 감염, 기관지 확장증, 만성 감염, 비 용종, 객혈, 기흉, 호흡 부전, 호흡 곤란, 흉통, 객혈, 기흉, 폐혈관 재형성, 폐 섬유증, 폐혈관 내피 기능 장애, 만성 폐 손상으로 인한 저산소증, 저산소성 폐 혈관 수축, 염증, 평활근 비대 및 우심실 비대로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  4. 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 폐쇄성 폐 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 천식, 폐기종, 림프관평활근종증 및 만성 기관지염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 폐쇄성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 이동성 감소 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  8. 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 제한성 폐 질환은 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 유육종증, 특발성 폐 섬유증, 진폐증, 비만, 척추 측만증, 중증 근무력증 및 흉막삼출로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 활동 시 호흡 곤란, 휴식 중 호흡 곤란, 최소한의 활동 시 호흡 곤란, 기침, 마른 기침, 젖은 기침, 만성 기침, 피로, 체중 감소, 불안, 우울증 및 섬유증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  12. 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환은 폐 실질 장애인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 폐 실질 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    a. 유육종증
    b. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 간질성 폐 질환(ILD)
    c. COPD 및 특발성 폐섬유증
    d. 진폐증
    e. ILD
    f. 랑게르한스 세포 조직구증
    g. 특발성 폐섬유증(IPF)
    h. 폐포 단백질증
    i. 림프관 평활근종증
    j. 기관지염 폐쇄성 증후군.
  15. 제14항에 있어서, 진폐증은 규폐증, 석탄 노동자의 폐 및 베릴리아증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제14항에 있어서, ILD는 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 결합 조직 질환, 간질성 폐렴, 협착성 세기관지염, 또는 특발성 기질성 폐렴과 관련되어 있는, 방법.
  17. 제12항에 있어서, 복합 폐쇄성 및 제한성 폐 질환은 폐 실질 장애와 비-폐 질환의 조합인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 폐 실질 장애와 비-폐 질환의 조합은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    a. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)와 기타 비-실질성 질환;
    b. 울혈성 심부전(CHF)과 기타 비-폐 질환;
    c. 천식과 기타 장애;
    d. 간질성 폐 질환(ILD)과 비만;
    e. ILD와 CHF; 및
    f. 폐 저형성증과 척추 측만증.
  19. 제18항에 있어서, COPD와 기타 비-실질 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    a. COPD와 울혈성 심부전 (CHF);
    b. COPD와 비만;
    c. COPD와 흉부 수술;
    d. COPD와 횡격막 마비;
    e. COPD와 척추 측만증; 및
    f. COPD와 흉막유착증.
  20. 제18항에 있어서, CHF와 기타 비-폐 질환은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    a. CHF와 척추 측만증;
    b. CHF와 폐 절제술; 및
    c. CHF와 비만.
  21. 제18항에 있어서, 천식과 기타 장애는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법:
    a. 천식과 비만;
    b. 천식과 폐 절제술;
    c. 천식과 방사선 섬유증;
    d. 천식과 기흉; 및
    e. 천식과 CHF.
  22. 간질성 폐 질환(ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이 방법은 우심실 수축기압(RVSP)을 적어도 10%만큼 감소시키는, 방법.
  23. 간질성 폐 질환(ILD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 제16항 또는 제23항에 있어서, ILD는 결합 조직 질환, 유육종증, 진행성 실질 섬유증으로 인한 혈관 파괴, 혈관 염증, 혈관주위 섬유증, 혈전성 혈관병증 및 내피 기능장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태와 관련되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 결합 조직 질환은 전신 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 근염, 피부근염 및 쇼그렌 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  26. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, COPD와 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 천명음, 젖은 기침, 잦은 기침, 가슴 답답함, 신체 활동 없이 숨가쁨, 신체 활동으로 인한 호흡곤란, 호흡기 감염, 체중 감소, 하지 근육 약화, 하지 붓기, 및 심장병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 글로벌 이니셔티브(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)에 의해 인정되는 Gold 1등급, Gold 2등급, Gold 3등급 또는 Gold 4등급의 COPD를 가지는, 방법.
  30. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 A 그룹 COPD, B 그룹 COPD, C 그룹 COPD, 또는 D 그룹 COPD를 가지는, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 1기, 2기, 3기 및 4기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 COPD를 가지는, 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 알파-1-안티티립신 결핍증을 가지는, 방법.
  33. 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  34. 복합 폐섬유증 및 폐기종(CPFE)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  35. 섬유성 특발성 간질성 폐렴(IIP)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 섬유성 특발성 간질성 폐렴(IIP)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 환자는 치료 전 높은 섬유증 점수 및 낮은 일산화탄소 확산 능력(DLCO)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 진단 매개변수를 가지는, 방법.
  38. 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 특발성 폐섬유증(IPF)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, IPF와 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 이동성 감소 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  41. 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 비-IPF ILD는 흡연 관련 ILD, 과민성 폐렴 관련 ILD, 결합 조직 관련 ILD, 직업 관련 ILD 및 약물 유발 ILD로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제42항에 있어서, 비-특발성 폐섬유증 간질성 폐 질환(비-IPF ILD)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증은 산소 보충에 대한 필요성 증가, 운동성 감소, 및 생존율 감소로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  45. 비특이적 간질성 폐렴(NSIP)과 관련된 폐고혈압을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  46. 비특이적 간질성 폐렴(NSIP)과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 합병증의 진행 속도 및/또는 중증도를 치료, 예방, 또는 감소시키는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 환자에게 서열번호 1의 아미노산 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30 중 어느 하나에서 시작하여 서열번호 1의 아미노산 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 또는 135 중 어느 하나의 아미노산에서 끝나는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 35 mmHg 초과의 우심실 수축기압(RVSP)을 가지는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 RVSP를 감소시키는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 RVSP를 25 mmHg 미만까지 감소시키는, 방법.
  51. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 25 mmHg 초과의 폐동맥 수축기압(PASP)을 가지는, 방법.
  52. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 적어도 35 mmHg, 40 mmHg, 45 mmHg, 50 mmHg, 55 mmHg, 또는 60 mmHg의 PASP를 가지는, 방법.
  53. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PASP를 감소시키는, 방법.
  54. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  55. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PASP를 적어도 5 mmHg, 적어도 10 mmHg, 적어도 15 mmHg, 적어도 20 mmHg, 또는 적어도 25 mmHg만큼 감소시키는, 방법.
  56. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PASP를 25 mmHg 미만까지 감소시키는, 방법.
  57. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PASP를 20 mmHg 미만까지 감소시키는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 3 Wood 유닛 이상의 폐혈관 저항(PVR)을 가지는, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PVR을 감소시키는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 PVR을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 PVR을 3 Wood 유닛 미만까지 감소시키는, 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 평균 폐동맥압(mPAP)을 가지는, 방법:
    a. 적어도 17mmHg의 mPAP;
    b. 적어도 20mmHg의 mPAP;
    c. 적어도 25mmHg의 mPAP;
    d. 적어도 30mmHg의 mPAP;
    e. 적어도 35mmHg의 mPAP;
    f. 적어도 40mmHg의 mPAP;
    g. 적어도 45mmHg의 mPAP; 및
    h. 적어도 50mmHg의 mPAP.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 21 내지 24 mmHg의 mPAP 및 적어도 3 Wood 유닛의 PVR을 가지는, 방법.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 25 mmHg 초과의 mPAP와 2.0 L/분/m2 미만의 심박출 지수(CI)를 가지는, 방법.
  65. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 25 mmHg 초과의 mPAP와 2.5 L/분/m2 미만의 CI를 가지는, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mPAP를 적어도 3mmHg, 5, 7, 10, 12, 15, 20 또는 25mmHg만큼 감소시키는, 방법.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 mPAP를 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 값까지 감소시키는, 방법:
    a. 17 mmHg 미만;
    b. 20mmHg 미만;
    c. 25 mmHg 미만; 및
    d. 30 mmHg 미만.
  69. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 평균 우심방압(mRAP)을 가지는, 방법:
    a. 적어도 5 mmHg의 mRAP;
    b. 적어도 6 mmHg의 mRAP;
    c. 적어도 8 mmHg의 mRAP;
    d. 적어도 10mmHg의 mRAP;
    e. 적어도 12mmHg의 mRAP;
    f. 적어도 14mmHg의 mRAP; 및
    g. 적어도 16mmHg의 mRAP.
  70. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 평균 우심방압(mRAP)을 개선하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, mRAP의 개선은 mRAP의 감소인, 방법.
  72. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  73. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 mRAP를 적어도 1 mm Hg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15mmHg 만큼 감소시키는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 4 L/분 미만의 심박출량을 가지는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  76. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 환자에서 적어도 0.5 L/분, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 L/분 만큼 증가시키는, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 심박출량을 적어도 4 L/분 까지 증가시키는, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 2.5 L/분/m2, 2.0, 1.5, 또는 1 L/분/m2 미만의 심박수(CI)를 가지는, 방법.
  79. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  80. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 0.2 L/분/m2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8 또는 2 L/분/m2 만큼 증가시키는, 방법.
  81. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 CI를 적어도 2.5 L/분/m2까지 증가시키는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 운동 능력을 증가시키는, 방법.
  83. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트의 보그 호흡 곤란 지수(BDI)를 가지는, 방법.
  84. 제1항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 보그 호흡 곤란 지수(BDI)를 감소시키는, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 BDI를 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 지수 포인트 만큼 감소시키는, 방법.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 550미터, 500미터, 450미터, 440미터, 400미터, 380미터, 350미터, 300미터, 250미터, 200미터 또는 150m 미만인 6분 도보 거리(6MWD)를 가지는, 방법.
  87. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 6MWD를 적어도 10 미터, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 또는 400 미터 만큼 증가시키는, 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 세계보건기구(WHO)가 인정한 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시키는, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 I에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시키는, 방법.
  90. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 II에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시키는, 방법.
  91. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 기능적 분류 III에서 분류 IV 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 진행을 예방 또는 감소시키는, 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는, 방법.
  93. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 분류 IV에서 분류 III 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는, 방법.
  94. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 분류 III에서 분류 II 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는, 방법.
  95. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 WHO가 인정한 분류 II에서 분류 I 폐고혈압으로의 폐고혈압 기능적 분류 퇴행을 촉진 또는 증가시키는, 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 건강한 환자와 비교하여 상승된 NT-proBNP 수준을 가지는, 방법.
  97. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 정상 NT-proBNP 수준을 가지는, 방법.
  98. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 적어도 100 pg/mL, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000 pg/mL의 NT-proBNP 수준을 가지는, 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 감소시키는, 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 또는 적어도 80% 만큼 감소시키는, 방법.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 NT-proBNP 수준을 적어도 30% 만큼 감소시키는, 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 NT-proBNP 수준을 정상 수준까지 감소시키는, 방법.
  103. 제102항에 있어서, NT-proBNP의 정상 수준은 <100 pg/ml인, 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 건강한 환자와 비교하여 상승된 뇌 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 수준을 가지는, 방법.
  105. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 정상 BNP 수준을 가지는, 방법.
  106. 제1항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 적어도 100 pg/mL, 150, 200, 300, 400, 500, 1000, 3000, 5000, 10,000, 15,000 또는 20,000 pg/mL의 BNP 수준을 가지는, 방법.
  107. 제1항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 BNP 수준을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80% 만큼 감소시키는, 방법.
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 BNP 수준을 정상 수준(<100 pg/ml)까지 감소시키는, 방법.
  109. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 7 mmHg 초과의 이완기압 구배(DPG)를 가지는, 방법.
  110. 제1항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 mmHg의 DPG를 가지는, 방법.
  111. 제1항 내지 제108항 및 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DPG를 감소시키는, 방법.
  112. 제1항 내지 제108항, 제110항 및 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DPG를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  113. 제1항 내지 제108항, 제110항 및 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DPG를 7 mmHg 미만까지 감소시키는, 방법.
  114. 제1항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 캠브리지 폐고혈압 결과 검토(CAMPHOR)로 측정 시 환자의 삶의 질을 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 만큼 증가시키는, 방법.
  115. 제114항에 있어서, 상기 방법은 환자의 삶의 질(QoL) 점수를 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100% 만큼 감소시키는, 방법.
  116. 제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폐섬유증을 가지는, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 감소시키는, 방법.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 방법은 환자의 폐섬유증을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 또는 20% 미만의 일산화탄소 확산 능력(DLCO)을 가지는, 방법.
  120. 제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 증가시키는, 방법.
  121. 제1항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 DLCO를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  122. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 DLCO를 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%까지 증가시키는, 방법.
  123. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 예측 값의 60% 미만, 예측 값의 55% 미만, 예측 값의 50% 미만, 예측 값의 45% 미만, 예측 값의 40% 미만, 예측 값의 35% 미만, 예측 값의 30% 미만, 예측 값의 25% 미만 또는 예측 값의 20% 미만의 일산화탄소 전달 계수(KCO)를 가지는, 방법.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 KCO를 증가시키는, 방법.
  125. 제1항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 KCO를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  126. 제1항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 KCO를 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 또는 65%까지 증가시키는, 방법.
  127. 제1항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 및 80 초과의 복합 생리학 지수(CPI)를 가지는, 방법.
  128. 제1항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 CPI를 감소시키는, 방법.
  129. 제1항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 CPI를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  130. 제1항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 CPI를 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10 또는 5 미만까지 감소시키는, 방법.
  131. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 또는 30% 미만의 동맥 산소 포화도를 가지는, 방법.
  132. 제1항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 증가시키는, 방법.
  133. 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 동맥 산소 포화도를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  134. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 동맥 산소 포화도를 적어도 85%, 90%, 또는 95%까지 증가시키는, 방법.
  135. 제131항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 동맥 산소 포화도는 휴식 중에 측정되는, 방법.
  136. 제1항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 20 mm, 18, 16, 14 또는 12 mm 미만의 삼첨판 환상면 수축기 운동(TAPSE)을 가지는, 방법.
  137. 제1항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 TAPSE를 적어도 20mm, 22, 24, 26, 28, 또는 30mm까지 증가시키는, 방법.
  138. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1초 강제 호기량(FEV1)을 가지는, 방법:
    a. 70% 초과;
    b. 60% 내지 69%;
    c. 50% 내지 59%;
    d. 35% 내지 49%; 및
    e. 35% 미만.
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 증가시키는, 방법.
  140. 제1항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 FEV1을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  141. 제1항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 FEV1을 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 증가시키는, 방법.
  142. 제1항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 치료 전 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강제 폐활량(FVC)을 가지는, 방법:
    a. 80% 초과;
    b. 70% 초과;
    c. 60% 내지 69%;
    d. 50% 내지 59%;
    e. 35% 내지 49%; 및
    f. 35% 미만.
  143. 제1항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 FVC를 증가시키는, 방법.
  144. 제1항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 FVC를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  145. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 FVC를 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%까지 증가시키는, 방법.
  146. 제1항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 기능을 개선시키는, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 우심실 기능의 개선은 우심실 분획 면적 변화의 증가로 인한 것인, 방법.
  148. 제146항에 있어서, 우심실 기능의 개선은 우심실 비대의 감소로 인한 것인, 방법.
  149. 제146항에 있어서, 우심실 기능의 개선은 박출률의 증가로 인한 것인, 방법.
  150. 제146항에 있어서, 우심실 기능의 개선은 우심실 분획 면적 변화 및 박출률의 증가로 인한 것인, 방법.
  151. 제1항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 감소시키는, 방법.
  152. 제1항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 우심실 비대를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  153. 제1항 내지 제152항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 감소시키는, 방법.
  154. 제1항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 평활근 비대를 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  155. 제1항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 사망 위험을 감소시키는, 방법.
  156. 제1항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폐동맥 고혈압과 관련된 사망 위험을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 감소시키는, 방법.
  157. 제1항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 증가시키는, 방법.
  158. 제1항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자의 무이식 생존율을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 만큼 증가시키는, 방법.
  159. 제1항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 동반질환을 치료하는, 방법.
  160. 제159항에 있어서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압의 하나 이상의 동반질환은 전신성 고혈압, 신장 기능 저하, 진성 당뇨병, 고지혈증, 비만, 관상동맥 질환(CAD), 폐쇄성 수면 무호흡증, 폐색전증, 심부전, 심방 세동 및 빈혈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  161. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  162. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  163. 제1항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  164. 제161항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 도메인을 추가로 포함하는 융합 단백질인, 방법.
  165. 제164항에 있어서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인인, 방법.
  166. 제164항 또는 제165항에 있어서, Fc 융합 단백질은 ActRII 폴리펩티드 도메인과 면역글로불린의 Fc 도메인 사이에 위치하는 링커 도메인을 추가로 포함하는, 방법.
  167. 제166항에 있어서, 링커 도메인은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법: TGGG (서열번호 20), TGGGG (서열번호 18), SGGGG (서열번호 19), GGGGS (서열번호 22), GGG (서열번호 16), GGGG (서열번호 17), 및 SGGG (서열번호 21).
  168. 제1항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 23의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  169. 제1항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 서열번호 41의 아미노산 서열에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  170. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 30-110에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 이 때 상기 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합하는 것인, 방법.
  171. 제1항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 서열번호 1의 잔기 21-135에 상응하는 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하며, 이 때 상기 폴리펩티드는 액티빈 및/또는 GDF11에 결합하는 것인, 방법.
  172. 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 동결건조되는, 방법.
  173. 제1항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 가용성인, 방법.
  174. 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 피하 주사를 사용하여 투여되는, 방법.
  175. 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 약 3주마다 투여되는, 방법.
  176. 제1항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 약 4주마다 투여되는, 방법.
  177. 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 동종이량체 단백질 복합체의 일부인, 방법.
  178. 제1항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 글리코실화된 것인, 방법.
  179. 제1항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드는 차이니즈 햄스터 난소 세포에서의 발현에 의해 얻을 수 있는 글리코실화 패턴을 가지는 것인, 방법.
  180. 제1항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 액티빈 A, 액티빈 B 및 GDF11로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 리간드에 결합하는 것인, 방법.
  181. 제180항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 BMP10, GDF8, 및 BMP6으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 리간드에 추가로 결합하는 것인, 방법.
  182. 제1항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 0.1 mg/kg 내지 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  183. 제1항 내지 제182항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  184. 제1항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 0.7 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  185. 제1항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 활성제 및/또는 지지 요법을 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  186. 제185항에 있어서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 베타-차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 이뇨제, 지질 저하 약물, 엔도텔린 차단제, PDE5 억제제 및 프로스타사이클린으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  187. 제186항에 있어서, 추가 활성제 및/또는 지지 요법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법: 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀; 항응고제(예를 들어, 와파린); 디곡신, 이뇨제; 산소 요법; 심방 중격 절개술; 폐 혈전 내막 절제술; 포스포디에스테라제 5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모-3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오익 애시드 (CDDO); 3-아세틸올레아놀릭 애시드; 3-트리플루오로아세틸올레아놀릭 애시드; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀릭 애시드; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀릭 애시드의 페길화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[a-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀릭 애시드; 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS1); 올레아놀릭 애시드 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS2); 메틸 3,11-디옥소올레안-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 좌심실 보조 장치(LVAD), 산소 요법, 및 폐 및/또는 심장 이식.
  188. 제1항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 포스포디에스테라제 5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제로 치료받은, 방법.
  189. 제188항에 있어서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄 및 타다라필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  190. 제1항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 포스포디에스테라제 5형 억제제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 프로스타사이클린 수용체 작용제 및 엔도텔린 수용체 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  191. 제190항에 있어서, 하나 이상의 제제는 보센탄, 실데나필, 베라프로스트, 마시텐탄, 셀렉시팍, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 암브리센탄 및 타다라필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  192. 제1항 내지 제191항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폴리펩티드 투여 전 하나 이상의 혈관확장제로 치료받은, 방법.
  193. 제1항 내지 제192항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 혈관확장제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  194. 제192항 또는 제193항에 있어서, 하나 이상의 혈관확장제는 프로스타사이클린, 에포프로스테놀 및 실데나필로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인, 방법.
  195. 제194항에 있어서, 혈관확장제는 프로스타사이클린인, 방법.
  196. 제1항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대한 하나 이상의 요법을 받아 왔던, 방법.
  197. 제196항에 있어서, 폐 질환과 관련된 폐고혈압에 대한 하나 이상의 요법은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법: 트레프로스티닐, 피르페니돈, 닌테다닙, 프로스타사이클린 및 이의 유도체(예를 들어, 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 및 일로프로스트); 프로스타사이클린 수용체 작용제(예를 들어, 셀렉시팍); 엔도텔린 수용체 길항제(예를 들어, 텔린, 암브리센탄, 마시텐탄, 및 보센탄); 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 암로디핀, 딜티아젬 및 니페디핀; 항응고제(예를 들어, 와파린); 디곡신, 이뇨제; 산소 요법; 심방 중격 절개술; 폐 혈전 내막 절제술; 포스포디에스테라제 5형 억제제(예를 들어, 실데나필 및 타다라필); 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제(예를 들어, 시나시구아트 및 리오시구아트); ASK-1 억제제(예를 들어, CIIA; SCH79797; GS-4997; MSC2032964A; 3H-나프토[1,2,3-데]퀴닐린-2,7-디온, NQDI-1; 2-티옥소-티아졸리딘, 5-브로모-3-(4-옥소-2-티옥소-티아졸리딘-5-일리덴)-1,3-디하이드로-인돌-2-온); NF-κB 길항제(예를 들어, dh404, CDDO-에폭사이드; 2.2-디플루오로프로피온아미드; C28 이미다졸(CDDO-Im); 2-시아노-3,12-디옥소올레안-1,9-디엔-28-오익 애시드 (CDDO); 3-아세틸올레아놀릭 애시드; 3-트리플루오로아세틸올레아놀릭 애시드; 28-메틸-3-아세틸올레아난; 28-메틸-3-트리플루오로아세틸올레아난; 28-메틸옥시올레아놀릭 애시드; SZC014; SCZ015; SZC017; 올레아놀릭 애시드의 페길화 유도체; 3-O-(베타-D-글루코피라노실) 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→3)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[베타-D-글루코피라노실-(1→2)-베타-D-글루코피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 3-O-[a-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드; 3-O-[알파-L-람노피라노실-(1→3)-베타-D-글루쿠로노피라노실] 올레아놀릭 애시드 28-O-베타-D-글루코피라노실 에스테르; 28-O-β-D-글루코피라노실-올레아놀릭 애시드; 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS1); 올레아놀릭 애시드 3-O-β-D-글루코피라노실 (1→3)-β-D-글루코피라노시두로닉 애시드(CS2); 메틸 3,11-디옥소올레안-12-엔-28-올레이트(DIOXOL); ZCVI₄-2; 벤질 3-디하이드록시-1,2,5-옥사디아졸로[3',4':2,3]올레아놀레이트); 좌심실 보조 장치(LVAD), 산소 요법, 및 폐 및/또는 심장 이식.
  198. 제1항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 또는 약 4주마다 환자에게 투여되는, 방법.
  199. 제198항에 있어서, ActRII 폴리펩티드는 약 3주마다 환자에게 투여되는, 방법.
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