KR20240033027A - 치환된 아미독심의 제조 - Google Patents

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KR20240033027A
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 용매의 존재하에서 하기 화학식 II 의 니트릴 화합물과 유리 히드록실아민의 반응을 통해 수득될 수 있는 하기 화학식 I 의 치환된 아미독심의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 아미독심의 제조
본 발명은 용매 중에서 하기 화학식 II 의 니트릴 화합물과 유리 히드록실아민의 반응을 통해 수득될 수 있는 하기 화학식 I 의 치환된 아미독심의 제조 방법에 관한 것이다.
아미독심 I 은, 예를 들어 WO 2015/185485 A1 및 WO 2017/211649 A1 로부터 식물병원성 진균을 방제하는데 유용한 것으로 알려진 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸로 전환될 수 있는 다용도 합성 중간체이다.
선행 기술의 참고 문헌에서는 니트릴 II 로부터 아미독심 I 을 제조하기 위해 산 부가 염, 예를 들어 히드록실아민 하이드로클로라이드, 히드록실암모늄 아세테이트 또는 히드록실암모늄 술페이트 중 하나의 형태로 과량의 히드록실아민을 사용하는 것을 종종 제안한다. 이들 염은 쉽고 안전하게 취급할 수 있기 때문에 전형적으로 실험실 규모의 합성에 사용된다. 유리 염기로서의 히드록실아민은 적절하게 보관하고 취급하지 않으면 쉽게 분해될 것이다. 제어되지 않은 분해는 빠르고 폭력적일 수 있으며, 압력을 증가시킬 수 있는 대량의 가스 및 열을 발생시킬 수 있다. 이러한 잠재적인 압력 증가는 후속 방출로 인해 용기를 파손시킬 수 있다. 과열, 오염 및/또는 용액 농축으로 인해 위험한 폭발성 분해가 발생할 수 있다.
상응하는 산 부가 염에 보조 염기를 첨가함으로써 유리 히드록실아민이 동일계에서 생성될 수 있다는 것이 보고되었다. 적합한 보조 염기는 유기 또는 무기 성질, 예를 들어 아민, 피리딘, 카보네이트, 하이드로겐 카보네이트, 히드록사이드 또는 알코올레이트일 수 있다. 이들 변환은 또한 니트릴의 양을 기준으로 대략 동몰량의 히드록실아민 염을 사용할 때 만족스러운 수율을 제공할 수 있다. 하기의 참고 문헌은 선행 기술의 일부를 형성하는 절차의 대표적인 예를 제공한다: WO 2015/185485 A1 (실시예, 단계 1) 은 환류하에서 에탄올 중 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 중탄산 나트륨을 사용한 아미독심의 제조를 기재하고 있다. WO 2017/211649 A1 (실시예 I.1) 은 마찬가지로 환류하에서 에탄올과 물의 혼합물 중 히드록실아민 하이드로클로라이드 및 탄산 칼륨을 사용한 아미독심의 제조를 개시하고 있다. WO 2010/080357 A1 (실시예, 방법 I, 단계 2) 은 80 ℃ 에서 용매로서 에탄올 중 유리 히드록실아민 수용액을 사용한 아미독심의 제조를 기재하고 있다.
경제적인 관점에서 볼 때, 아미독심 I 의 생성을 다루는 산업적인 대규모 작업에서는, 공정에 사용되는 용매의 양과 히드록실아민의 양을 모두 최소화하는 것이 바람직하다. 유리 히드록실아민의 사용은 i) 염보다 반응성이 크고, 동몰량으로 사용하더라도 높은 수율을 제공하며, ii) 염보다 저렴하고, 원자 효율적이며, iii) 염기의 사용을 필요로 하지 않고, iv) 훨씬 더 적은 폐기물 흐름을 유발하고, 즉, 염이 없으며, v) 공정에서 고체 물질의 취급을 회피하기 때문에 특히 매력적이다.
본 발명에 따른 방법에서 최소량의 용매를 사용하는 경우, 화학식 I 의 아미독심 및 화학식 II 의 니트릴은 용해도가 제한적이다. 따라서, 반응의 시작 시에, 반응 혼합물은 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액이다. 본 발명자들은 단계 1 에서 수득된 혼합물이 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액인 반응에서, 현탁액 중 고체 물질의 총량이 단계 2 에서 시간이 지남에 따라, 즉, 니트릴 II 의 전환이 진행됨에 따라 증가한다는 것을 발견하였으며, 이는 틀림없이 아미독심 I 의 침전으로 인한 것이다. 이러한 고체 물질의 축적은 반응 혼합물의 적절한 교반이 결국에는 매우 단단해지거나 또는 더 이상 가능하지 않게 되어, 반응기가 완전히 막히는 지점까지 반응 혼합물의 점도를 크게 증가시킨다. 지나치게 높은 수준의 점도는 전환율에 해로운 영향을 미치며, 원하지 않는 부산물의 형성을 초래한다.
이러한 관점에서, 본 발명의 목적은 이들 단점을 극복하고, 높은 수율과 적은 양의 부산물로 산업적인 규모에서 아미독심 I 을 제조할 수 있는 개선되고 보다 경제적인 방법을 제공하는 것이었다.
본 발명자들은 니트릴 II 를 함유하는 현탁액에 유리 히드록실아민을 서서히 첨가하면, 놀랍게도 아미독심 침전 효과가 완화되어, 기술적으로 말하면, 반응 혼합물의 점도가 정당한 수준으로 유지된다는 것을 발견하였다. 이 방법에서, 원하는 아미독심 I 의 거의 정량적 수율을 수득하였다.
그러나, 본 발명의 방법은 쉽게 이용 가능하고 값싼 반응물을 가능한 최소량으로 사용하기 때문에, 이전에 보고된 방법보다 더 비용 효율적이고 환경 친화적이다. 더욱이, 본 발명은 비교적 낮은 반응 온도에서 출발 물질의 빠른 전환이 달성된다는 것을 입증한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 II
(식 중, 변수 A 및 R 은 화학식 I 의 화합물에 대해 하기에서 정의한 바와 같다)
의 니트릴을 용매 중에서 유리 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I
(식 중,
A 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 여기에서 방향족 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 A 는 추가로 비치환되거나 또는 추가의 n 개의 동일하거나 상이한 라디칼 RA 로 추가로 치환되며; 여기에서
n 은 0,1, 2, 3 또는 4 이고;
RA 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 이소-프로필, OH, SH, 시아노, 할로겐, CH2F, CHF2, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR1, -C(=W)N(R1R2), -CR3R4-N(R1R2), -CR3R4-OR1, -C(=NR1)R3, -C(=O)R3, -CR3R4-C(=O)OH, -CR3R4-C(=O)R1, -CR3R4-C(=W)N(R1R2), -O-CR3R4-C(=O)OH, -O-CR3R4-C(=O)R1, -O-CR3R4C(=W)N(R1R2), -CR3R4-N(R2)-C(=W)R1, -CR3R4-S(=O)2R1 또는 -CR3R4-N(R2)-S(=O)2R1 이고; 여기에서
W 는 O 또는 S 이고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; 여기에서 R2 에서의 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며;
R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로아릴-C1-C4-알킬기에서의 헤테로아릴기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없으며; 여기에서 상기에서 언급한 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-C1-C4-알킬, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;
R3, R4 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군에서 선택되고; 또는
R3 및 R4 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필기를 형성한다)
의 아미독심을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 하기의 단계:
단계 1: 반응 용기에 용매 및 니트릴 II 를 충전하는 단계;
단계 2: 단계 1 에서 수득된 혼합물에 니트릴 II 의 양을 기준으로 0.9 내지 3.0 당량의 유리 히드록실아민을 계량 첨가하는 단계
를 포함하고;
상기 방법은 단계 2 에서의 유리 히드록실아민을 15 분 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가하는 것을 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 일반적인 표현 “화합물 I” 은 표현 "화학식 I 의 화합물" 과 동일하다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은 표현 "화학식 II 의 니트릴" 은 표현 "니트릴 II" 와 동일하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "유리 히드록실아민" 은 유리 염기 형태, 즉, 양성자화되지 않은 형태의 히드록실아민 (HO-NH2) 을 의미해야 하며; "히드록실암모늄 염" 은 산, 예를 들어, 비제한적으로, 염산, 황산 또는 아세트산의 존재하에서, 또는 이의 첨가시에 히드록실아민과 함께 형성된다.
니트릴 II 는 이전의 합성 단계로부터 소량의 잔류 산을 함유할 수 있기 때문에, 소량의 히드록실암모늄 염이 본 발명의 방법에 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태에 있어서, 상기 방법의 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물은 유리 히드록실아민을 니트릴 II 에 첨가한 후, 반응 혼합물에서의 히드록실아민의 총량을 기준으로 0.2 당량 미만의 히드록실암모늄 염을 함유한다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 상기 방법의 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물은 유리 히드록실아민을 니트릴 II 에 첨가한 후, 반응 혼합물에서의 니트릴 II 의 양을 기준으로 0.1 당량 미만의 히드록실암모늄 염을 함유한다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 상기 방법의 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물은 유리 히드록실아민을 니트릴 II 에 첨가한 후, 반응 혼합물에서의 니트릴 II 의 양을 기준으로 0.05 당량 미만의 히드록실암모늄 염을 함유한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민은 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 첨가된다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 1.0 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민은 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 첨가된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 1.0 내지 1.2 당량의 유리 히드록실아민은 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 첨가된다.
전형적으로, 히드록실아민은 안전상의 이유로 순수한 형태로 사용되지 않으며, 최대 50 % (w/w) 농도의 수용액으로서 사용된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 30 분 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 1 시간 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 2 시간 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 3 시간 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 15 분 내지 48 시간의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 15 분 내지 10 시간의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 15 분 내지 5 시간의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민은 30 분 내지 5 시간의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가된다.
유리 히드록실아민을 첨가한 후, 니트릴 II 의 전환이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 이 공정은 1 내지 24 시간이 걸릴 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 0 ℃ 와 80 ℃ 사이이다.
또다른 구현예에 있어서, 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 와 60 ℃ 사이이다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 30 ℃ 와 50 ℃ 사이이다. 50 ℃ 미만의 온도에서는, 부산물의 형성이 충분히 억제된다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 35 ℃ 와 45 ℃ 사이이다.
상기 방법의 하나의 양태에 있어서, 단계 1 에서 수득되고 단계 2 에서 사용된 혼합물은 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액이다.
하나의 구현예에 있어서, 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 350 g 이상의 니트릴 II 를 함유한다.
하나의 구현예에 있어서, 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 450 g 이상의 니트릴 II 를 함유한다.
또다른 구현예에 있어서, 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 550 g 이상의 니트릴 II 를 함유한다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 상기 방법은 보조 염기의 부재하에서 수행된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "보조 염기" 는, 반응물로서 반응에 참여하지 않지만 양성자 제거제로서 작용하여, 히드록실암모늄 염으로부터 유리 히드록실아민을 생성하는 염기를 의미한다.
본원에서의 용어 "용매" 는 불활성 용매, 즉, 반응에 참여하지 않는 용매를 의미한다. 이것은 보조 용매가 반응물과 동일하지 않다는 것을 의미한다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 상기 방법은 이극성 유기 용매 또는 물, 또는 이극성 유기 용매와 물의 혼합물에서 선택되는 용매 중에서 수행된다. 적합한 이극성 유기 용매는, 예를 들어 에테르 (디에틸 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌 글리콜 모노메틸- 또는 모노에틸 에테르), N-치환된 락탐 (N-메틸피롤리돈), 카르복사미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드), 비-시클릭 우레아 (디메틸 이미다졸리늄), 술폭시드, 술폰 (디메틸 술폭시드, 디메틸 술폰, 테트라메틸렌 술폭시드, 테트라메틸렌 술폰), 및 알킬 알코올 (메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 1-펜탄올, 1-헥산올, 2-에틸헥산올, 3-메틸-1-부탄올, 시클로헥산올) 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 용매는 하기 화학식 III 의 알킬 알코올, 또는 이의 혼합물을 포함한다:
C1-C6-알킬-OH III.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 방법에서의 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올을 포함한다.
바람직한 구현예에 있어서, 용매는 메탄올 또는 에탄올을 포함한다.
또다른 특히 바람직한 구현예에 있어서, 용매는 메탄올, 또는 메탄올과 물의 혼합물이다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 용매는 메탄올이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 용매는 에탄올, 또는 에탄올과 물의 혼합물이다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 용매는 에탄올이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 화학식 III 의 알킬 알코올, 보다 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되고; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 화학식 III 의 알킬 알코올, 보다 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액이고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 화학식 III 의 알킬 알코올, 보다 특히 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 350 g 이상의 니트릴 II 를 함유하고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
추가의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되고; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
추가의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액이고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
추가의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 미립자 니트릴 II 를 함유하는 현탁액이고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 30 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 30 ℃ 내지 50 ℃ 사이이다.
추가의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 350 g 이상의 니트릴 II 를 함유하고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 15 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 20 ℃ 내지 60 ℃ 사이이다.
추가의 특히 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 350 g 이상의 니트릴 II 를 함유하고; 여기에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 30 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 30 ℃ 내지 50 ℃ 사이이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 용매 중에서 수행되며; 여기에서 단계 1 에서 수득된 혼합물은 용매 1 kg 당 450 g 이상의 니트릴 II 를 함유하고; 여기에서 1.0 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이 단계 2 에서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 30 분 이상의 기간에 걸쳐 계량 첨가되며; 여기에서 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도는 30 ℃ 내지 50 ℃ 사이이다.
본 발명의 방법은 전형적으로 대기압에서 수행된다. 유리 히드록실아민의 첨가를 완료한 후, 물을 반응 혼합물에 서서히 첨가하여, 후처리를 위한 생성물 용해도를 감소시킨다. 이어서, 모액에서의 생성물 손실을 회피하기 위해서, 여과 전에 반응 혼합물을 0-5 ℃ 로 냉각시킨다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I 및 II 의 화합물에서 변수 A 는 페닐이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 I 및 II 의 화합물에서 라디칼 RA 는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 또는 C1-C6-할로알콕시; 특히 불소이다.
하나의 양태에 있어서, 화학식 I 및 II 의 화합물에서 n 은 1 이고, RA 는 불소이다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 및 II 의 화합물에서 변수 n 은 0 이다.
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 니트릴이 하기 화학식 I.b
(식 중, 변수 n, RA 및 R 은 하기 화합물 II.b 에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가진다)
의 아미독심을 수득하기 위한 하기 화학식 II.b
(식 중, n 은 0 또는 1 이고; 여기에서 R 의 의미는 화학식 I 의 화합물에 대해 본원에서 정의한 바와 같거나 또는 바람직하게는 정의되어 있으며; 여기에서 RA 는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어진 군에서 선택된다)
인, 상기에서 정의한 바와 같은 방법에 관한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 1 이고, RA 는 불소이다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 0 이다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 I, II, I.b 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기의 의미를 가진다:
RA 는 불소이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, OH, SH, 시아노, 할로겐, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
이고;
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일 또는 페닐이고; 여기에서 페닐기는 비치환되거나, 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필이다.
추가의 구현예에 있어서, 화학식 I, II, I.b 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기의 의미를 가진다:
RA 는 불소이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R 은 메틸, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
이고;
R1 은 C1-C6-알킬, 페닐 또는 시클로프로필이고, 여기에서 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 I, II, I.b 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기의 의미를 가진다:
RA 는 불소이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R 은 -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
이고;
R1 은 C1-C6-알킬 또는 시클로프로필이고;
R2 는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필이다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 I, II, I.b 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기의 의미를 가진다:
RA 는 불소이고;
n 은 0 또는 1 이고;
R 은 메틸, -C(=O)OH 또는 -C(=O)NR1R2 이고;
R1 은 메틸 또는 페닐이고, 여기에서 페닐 고리는 비치환되거나, 또는 할로겐에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 I, II, I.b 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기의 의미를 가진다:
n 은 0 이고;
R 은 -C(=O)NR1R2 이고;
R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로-페닐이고;
R2 는 수소이다.
특히 유리한 접근법에서, n 이 0 인 화학식 I.b 의 화합물은 활성화된 형태의 트리플루오로아세트산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 할라이드를 사용하거나, 또는 메틸 또는 에틸 트리플루오로아세테이트를 사용, 참고로 WO 2015/185485 A1, WO 2019/02045 A1, PCT/EP2021/052256 및 WO 2020/212513 A1 참조) 과 반응시켜 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득할 수 있다:
(식 중, 변수 R 은 화합물 I.b 에 대해 본원에서 정의한 바와 같거나 또는 바람직하게는 정의된 의미를 가진다).
이러한 2 단계 변환은 R 이 -C(=O)N(R1R2) 이고, R1 이 수소이며, R2 가 2-플루오로페닐인 화합물 IV 및 I.b 에 대해 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 구현예에 있어서, R 이 메틸인 화학식 I.b 의 화합물은 귀중한 화학 생성물 또는 중간체로 전환된다. 따라서, 하나의 구현예에 있어서, n 이 0 이고, R 이 메틸인 화학식 I.b 의 화합물은 추가로 염소화시켜 하기 화학식 IV.a 의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I.b 의 화합물의 메틸기 R 의 염소화는 WO 2019/020451 A1 및 여기에서 인용된 참고 문헌에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
추가의 구현예에 있어서, 화학식 IV.a 의 화합물은 가수분해시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 수득한다.
하나의 구현예에 있어서, 이러한 변환은 WO 2019/020451 A1 및 여기에서 인용된 참고 문헌에 기재된 바와 같이, 촉매량의 루이스 산 및 물의 존재하에서 수행하여 화학식 V 의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 루이스 산은 금속 염, 예를 들어 염화 알루미늄 (III) 또는 염화 철 (III), 특히 염화 철 (III) 이다.
또다른 구현예에 있어서, n 이 0 이고, R 이 -C(=O)OH 인 화학식 I.b 의 화합물은 염소화시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 수득한다.
이들 변환은 WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211649 A1 및 여기에서 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 V 의 화합물은 하기 화학식 VI
R1-NH-R2 VI
(식 중,
R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로아릴-C1-C4-알킬기에서의 헤테로아릴기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없으며; 여기에서 상기에서 언급한 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되고; 또는
R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, (C=O)-C1-C6-알킬, C(=O)-O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;
R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; 여기에서 R2 에서의 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된다)
의 아민과 반응시켜 하기 화학식 VII 의 화합물을 수득한다.
이들 변환은 또한 WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211652 A1 및 여기에서 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.
또다른 구현예에 있어서, WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211649 A1 및 여기에서 인용된 참고 문헌에 기재된 바와 같이, 화학식 VII 의 화합물을 사용하여 하기 화학식 VIII 의 화합물을 수득한다.
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I, I.b, II.b, IV, VII 및 VIII 의 화합물에서 변수 R1 및 R2 는 하기의 의미를 가진다:
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일 또는 페닐이고; 여기에서 페닐기는 비치환되거나 또는 불소, 염소, 시아노, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 시클로프로필로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
또다른 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I, I.b, II.b, IV, VII 및 VIII 의 화합물에서 변수 R1 및 R2 는 하기의 의미를 가진다:
R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로-페닐이고;
R2 는 수소이다.
상기에서 주어진 변수의 정의에서, 해당 치환기를 일반적으로 대표하는 집합적 용어가 사용된다.
용어 "Cn-Cm" 은 해당 치환기 또는 치환기 부분에서 각 경우에 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "옥소" 는 탄소 원자 또는 황 원자에 결합되어, 예를 들어 케토닐 -C(=O)- 또는 술피닐 -S(=O)- 기를 형성하는 산소 원자 =O 를 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬" 은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소기를 의미한다.
용어 "C2-C6-알케닐" 은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐과 같은, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의의 위치에 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "C2-C6-알키닐" 은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐과 같은, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알킬" 은 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기에서 언급한 바와 같은 할로겐 원자로 대체될 수 있는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기 (상기에서 정의한 바와 같음), 예를 들어 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로-메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로-메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로-에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로-프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로-프로필, CH2-C2F5, CF2-C2F5, CF(CF3)2, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로-메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모-메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 또는 노나플루오로부틸을 의미한다.
용어 "C1-C6-알콕시" 는 알킬기의 임의의 위치에서 산소를 통해 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기 (상기에서 정의한 바와 같음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시를 의미한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시" 는 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기에서 언급한 바와 같은 할로겐 원자로 대체될 수 있는 상기에서 정의한 바와 같은 C1-C6-알콕시기, 예를 들어 OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, 클로로-플루오로-메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로-에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, OC2F5, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-플루오로에톡시, 1-(CH2Cl)-2-클로로에톡시, 1-(CH2Br)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시 또는 노나플루오로부톡시를 의미한다.
용어 "페닐-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 각각 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기에서 정의한 바와 같음) 을 의미한다.
용어 "C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 C1-C4-알콕시기 (상기에서 정의한 바와 같음) 로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기에서 정의한 바와 같음) 을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 C1-C4-알킬티오기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기에서 정의한 바와 같음) 을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-C6-알킬티오" 는 황 원자를 통해 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬기 (상기에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다. 따라서, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-C6-할로-알킬티오" 는 할로알킬기의 임의의 위치에서 황 원자를 통해 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 할로알킬기 (상기에서 정의한 바와 같음) 를 의미한다.
용어 "C1-C4-알콕시이미노" 는 치환기로서 하나의 C1-C4-알콕시기를 갖는 2가 이미노 라디칼 (C1-C4-알킬-O-N=), 예를 들어 메틸이미노, 에틸이미노, 프로필이미노, 1-메틸-에틸-이미노, 부틸이미노, 1-메틸프로필이미노, 2-메틸프로필이미노, 1,1-디메틸-에틸이미노 등을 의미한다.
용어 "C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 2 개의 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 2가 C1-C6-알콕시이미노 라디칼 (C1-C6-알킬-O-N=) 로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 2 개의 수소 원자가 2가 C2-C6-알케닐옥시이미노 라디칼 (C2-C6-알케닐-O-N=) 로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 2 개의 수소 원자가 2가 C2-C6-알키닐옥시이미노 라디칼 (C2-C6-알키닐-O-N=) 로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "히드록시C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 OH 기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "아미노C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 NH2 기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "C1-C6-알킬아미노" 는 용어 C1-C6-알킬에 의해 정의되는 기에서 독립적으로 선택되는 하나의 잔기로 치환된 아미노기를 의미한다. 마찬가지로, 용어 "디-C1-C6-알킬아미노" 는 용어 C1-C6-알킬에 의해 정의되는 기에서 독립적으로 선택되는 2 개의 잔기로 치환된 아미노기를 의미한다.
용어 "C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 질소를 통해 결합된 C1-C4-알킬-NH- 기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기에서 정의한 바와 같음) 을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 질소를 통해 결합된 (C1-C4-알킬)2N- 기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기에서 정의한 바와 같음) 을 의미한다.
용어 "아미노카르보닐-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 -(C=O)-NH2 기로 대체된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "C3-C11-시클로알킬" 은 하나의 수소 원자의 치환에 의해 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 연결된 3 내지 11 개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필 (C3H5), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[1.1.0]부틸, 바이시클로[2.1.0]펜틸, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[3.1.0]헥실, 바이시클로[2.1.1]헥실, 노르카라닐 (바이시클로[4.1.0]헵틸) 및 노르보르닐 (바이시클로[2.2.1]헵틸) 을 의미한다.
용어 "-C(=O)-C1-C6-알킬", "-C(=O)-O-C1-C6-알킬" 및 "-C(=O)-C3-C11-시클로알킬" 은 -C(=O)- 기의 탄소 원자를 통해 부착된 지방족 라디칼을 의미한다.
용어 "지방족" 은 탄소 및 수소로 구성되고, 비-방향족 화합물인 화합물 또는 라디칼을 의미한다. "지환족" 화합물 또는 라디칼은 지방족이면서 시클릭인 유기 화합물이다. 이들은 포화 또는 불포화일 수 있지만, 방향족 특성을 갖지 않는 하나 이상의 전체-탄소 고리를 함유한다.
용어 "시클릭 부분" 또는 "시클릭 기" 는, 예를 들어 페닐 또는 헤테로아릴과 같은, 지환족 고리 또는 방향족 고리인 라디칼을 의미한다.
용어 "여기에서 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 ?? 로 치환된다" 는 지방족 기, 시클릭 기, 및 하나의 기 내에 지방족 및 시클릭 부분을 함유하는 기, 예를 들어 C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬을 지칭하며; 따라서 지방족 및 시클릭 부분을 모두 함유하는 기는 서로 독립적으로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "페닐" 은 6 개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 고리 시스템 (일반적으로 벤젠 고리라고 함) 을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 은 탄소 원자 이외에, N, O 및 S 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다.
용어 "포화 3- 내지 7-원 카르보사이클" 은 3, 4 또는 5 개의 탄소 고리 구성원을 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 그 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함한다" 는 방향족 모노- 및 바이시클릭 헤테로방향족 고리 시스템, 및 또한 포화 및 부분 불포화 헤테로사이클 모두를 의미하는 것으로 이해해야 하며, 그 예는 다음과 같다: 고리 구성원으로서 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 3- 또는 4-원 포화 헤테로사이클, 예컨대 옥시란, 아지리딘, 티이란, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, [1,2]디옥세탄, [1,2]디티에탄, [1,2]디아제티딘; 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터의 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 예컨대 2-테트라히드로-푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로-티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사-졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로-피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로-옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-헥사히드로피리다지닐, 4-헥사히드로피리다지닐, 2-헥사히드로피리미디닐, 4-헥사히드로피리미디닐, 5-헥사히드로-피리미디닐, 2-피페라지닐, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로-트리아진-3-일 및 또한 상응하는 -일리덴 라디칼; 및
7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클, 예를 들어 테트라- 및 헥사히드로아제피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 헥사히드로아제핀-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 테트라- 및 헥사히드로옥세피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로-[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-, -4-, -5-, -6- 또는 -7-일, 헥사히드로아제핀-1-, -2-, -3- 또는 -4-일, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-디옥세피닐 및 상응하는 -일리덴 라디칼.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 또는 용어 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 이외에, N, O 및 S 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 시스템, 예를 들어 5-원 헤테로아릴, 예컨대 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸릴-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일; 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일을 의미한다.
실시예
하기 실시예에 의해 본 발명을 추가로 예시한다.
분석 방법 1: HPLC Agilent 1100 시리즈; 컬럼: Agilent Zorbax 페닐-헥실 1.8 ㎛ 50*4.6 mm, 컬럼 흐름: 1 mL/min, 시간: 25 min, 압력: 20000 kPa; 온도: 20 ℃; 파장: 200 nm; 주입기 부피: 2 uL; 각각의 생성물의 체류 시간은 참고 물질을 기준으로 한다.
용리액: A: 물 및 0.1 vol% H3PO4; B: 아세토니트릴
실시예 1) N-(2-플루오로페닐)-4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤즈아미드의 제조
반응 용기에 816 g 의 메탄올 (15 mol) 및 408.3 g 의 4-시아노-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드 (1.7 mol) 를 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열한 후, 129.2 g 의 히드록실아민 (1.955 mol, 물 중 50 %) 을 40 ℃ 에서 180 분 이내에 첨가하였다. 생성된 현탁액은 추가의 메탄올 첨가 없이 충분히 교반 가능하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 추가로 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 816 g 의 물을 40 ℃ 에서 1 시간 이내에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 이내에 5 ℃ 로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 816 g 의 물로 세정하고, 70 ℃ 에서 감압 (50 mbar) 하에 건조시켰다. 467.2 g 의 생성물을 수득하였다. (순도: 98.1 % (w/w, 정량적 HPLC 분석으로 결정), 수율 98.7 %).
실시예 2) N-(2-플루오로페닐)-4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤즈아미드의 제조
반응 용기에 118.7 g 의 메탄올 (3.7 mol), 60.0 g 의 4-시아노-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드 (0.247 mol) 및 0.3 g 의 황산 (98 %, 0.003 mol) 을 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열한 후, 18.8 g 의 히드록실아민 (0.284 mol, 물 중 50 %) 을 40 ℃ 에서 4 시간의 기간에 걸쳐 연속적으로 투여하였다. 혼합물은 전체 시간에 걸쳐 충분히 교반 가능하였으며 (600 rpm 의 교반기), 40 ℃ 에서 9 시간에 걸쳐 후-교반하였다. 이어서, 170 g 의 물을 40 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 100 g 의 물로 세정하고, 80 ℃ 에서 감압 (50 mbar) 하에 건조시켰다. 64.5 g 의 생성물을 수득하였다. (순도: 96.9 % (w/w, 정량적 HPLC 분석으로 결정), 수율 92.5 %).
실시예 3) N-(2-플루오로페닐)-4-(N'-히드록시카르밤이미도일)벤즈아미드의 제조
반응 용기에 118.7 g 의 메탄올 (3.7 mol), 60.0 g 의 4-시아노-N-(2-플루오로페닐)벤즈아미드 (0.247 mol) 및 0.3 g 의 황산 (98 %, 0.003 mol) 을 실온에서 충전하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 로 가열한 후, 18.8 g 의 히드록실아민 (0.284 mol, 물 중 50 %) 을 40 ℃ 에서 1 분 미만 이내에 첨가하였다. 현탁액은 1 h 후에 점성이 매우 높아졌으며, 더 이상 교반이 가능하지 않았다 (600 rpm 의 교반기는 눈에 보이는 용기 내용물을 더 이상 혼합하지 않았다 - 이러한 공정은 생산을 위해 규모를 확장할 수 없다). 그럼에도 불구하고, 혼합물은 40 ℃ 에서 12 시간에 걸쳐 "후-교반하였다". 이어서, 170 g 의 물을 40 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 100 g 의 물로 세정하고, 80 ℃ 에서 감압 (50 mbar) 하에 건조시켰다. 63.3 g 의 생성물을 수득하였다. (순도: 96.7 % (w/w, 정량적 HPLC 분석으로 결정), 수율 90.6 %).
실시예 4) N-(2-플루오로페닐)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드의 제조
플라스크에 500 mg (1.83 mmol) 의 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 및 5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드를 실온에서 충전하였다. 이 반응물에 416 mg (2.93 mmol) 의 에틸 트리플루오로아세테이트를 실온에서 첨가한 후, 527 mg 의 나트륨 메탄올레이트 (2.93 mmol, 메탄올 중 30 % w/w) 를 적하하였다. 이러한 첨가 동안에 약간의 발열이 관찰되었으며, 반응물은 적갈색으로 변하였다. 반응물을 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 완전한 전환을 확인하였다. 이어서, 반응물에 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거한 후, 건조시켜 0.53 g (84.6 %, 정량적 HPLC 분석으로 결정한 순도: 97.2 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 II

    (식 중, 변수 A 및 R 은 화학식 I 의 화합물에 대해 하기에서 정의한 바와 같다)
    의 니트릴을 용매 중에서 유리 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식 I

    (식 중,
    A 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고; 여기에서 방향족 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 A 는 추가로 비치환되거나 또는 추가의 n 개의 동일하거나 상이한 라디칼 RA 로 추가로 치환되며; 여기에서
    n 은 0,1, 2, 3 또는 4 이고;
    RA 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 이소-프로필, OH, SH, 시아노, 할로겐, CH2F, CHF2, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR1, -C(=W)N(R1R2), -CR3R4-N(R1R2), -CR3R4-OR1, -C(=NR1)R3, -C(=O)R3, -CR3R4-C(=O)OH, -CR3R4-C(=O)R1, -CR3R4-C(=W)N(R1R2), -O-CR3R4-C(=O)OH, -O-CR3R4-C(=O)R1, -O-CR3R4C(=W)N(R1R2), -CR3R4-N(R2)-C(=W)R1, -CR3R4-S(=O)2R1 또는 -CR3R4-N(R2)-S(=O)2R1 이고; 여기에서
    W 는 O 또는 S 이고;
    R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; 여기에서 R2 에서의 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환되며;
    R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 추가로 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로아릴-C1-C4-알킬기에서의 헤테로아릴기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 구성원 원자는 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 N, O 및 S 에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하고, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없으며; 여기에서 상기에서 언급한 임의의 지방족 또는 시클릭 기는 비치환되거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되고; 또는
    R1 및 R2 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에, 고리 구성원 원자로서 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O 및 S 에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 포함하며, 단, 헤테로사이클은 O 및 S 에서 선택되는 2 개의 인접한 원자를 함유할 수 없고; 여기에서 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 1, 2, 3, 4 개, 또는 최대 가능한 수 까지의 동일하거나 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
    R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-C1-C4-알킬, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이고;
    R3, R4 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어진 군에서 선택되고; 또는
    R3 및 R4 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 시클로프로필기를 형성한다)
    의 아미독심 화합물을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은 하기의 단계:
    단계 1: 반응 용기에 용매 및 니트릴 II 를 충전하는 단계;
    단계 2: 단계 1 에서 수득된 혼합물에 니트릴 II 의 양을 기준으로 0.9 내지 3.0 당량의 유리 히드록실아민을 계량 첨가하는 단계
    를 포함하고;
    상기 방법은 단계 2 에서의 유리 히드록실아민을 15 분 이상의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 용매가 하기 화학식 III 의 알킬 알코올을 포함하는 방법:
    C1-C6-알킬-OH III.
  3. 제 1 항에 있어서, 용매가 에탄올 또는 메탄올을 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법의 단계 2 에서의 반응 혼합물의 온도가 0 ℃ 와 80 ℃ 사이인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2 에서 0.9 내지 1.5 당량의 유리 히드록실아민이, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물에 첨가되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1 에서 수득된 반응 혼합물이 용매 1 kg 당 350 g 이상의 니트릴 II 를 함유하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2 에서의 유리 히드록실아민이 1 시간의 기간에 걸쳐 니트릴 II 에 계량 첨가되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 니트릴 화합물이 하기 화학식 I.b

    (식 중, 변수 n, RA 및 R 은 하기 화합물 II.b 에 대해 정의한 바와 같은 의미를 가진다)
    의 아미독심을 수득하기 위한 하기 화학식 II.b

    (식 중, n 은 0 또는 1 이고, RA 및 R 의 의미는 제 1 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)
    인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 변수가 하기의 의미를 갖는 방법:
    RA 는 불소이고;
    n 은 0 또는 1 이고;
    R 은 메틸, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,

    이고;
    R1 은 C1-C6-알킬, 페닐 또는 시클로프로필이고, 여기에서 페닐 고리는 비치환되거나 또는 할로겐에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 동일하거나 상이한 기로 치환되고;
    R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 시클로프로필임.
  10. 제 8 항에 있어서, 변수가 하기의 의미를 갖는 방법:
    n 은 0 이고;
    R 은 -C(=O)N(R1R2) 이고;
    R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로-페닐이고;
    R2 는 수소임.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I.b 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IV 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물에서 n 이 0 이고 R 이 메틸이며, 화학식 IV 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 IV.a 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  13. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 화학식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 R 이 -C(=O)OH 이고, 화학식 IV 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  14. 제 12 항에 있어서, 화학식 IV.a 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 V 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물을 하기 화학식 VI
    R1-NH-R2 VI
    (화학식 VI 의 화합물에서 R1 및 R2 는 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 화학식 I 의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)
    의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 V 의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VIII 의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    .
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 화학식 VI, VII 및 VIII 의 화합물에서 다음과 같은 방법:
    R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로-페닐이고;
    R2 는 수소임.
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