KR20240028315A - Combination preparation comprising dapagliflozin, sitagliptin and metformin - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 개시한다. The present invention discloses a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin, and metformin.
Description
본 발명은 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 다파글리플로진 및 시타글립틴을 속방층에, 메트포르민을 서방층에 포함하는 이층 정제로, 롤러컴팩터를 이용한 건식과립법을 이용하여 다파글리플로진과 시타글립틴의 과립화를 통해 기존 메트포르민과 시타글립틴 서방 복합 제제의 시타글립틴 용출 대비 높은 용출률을 확보한 속효성 복합 제제에 관한 것이다. The present invention relates to a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin, and metformin. Specifically, it is a double-layer tablet containing dapagliflozin and sitagliptin in the immediate-release layer and metformin in the sustained-release layer. , about a fast-acting combination preparation that secured a higher dissolution rate of sitagliptin compared to the existing metformin and sitagliptin sustained-release combination preparation through granulation of dapagliflozin and sitagliptin using a dry granulation method using a roller compactor. will be.
당뇨병의 유병률은 전 세계적으로 증가하는 추세이고 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증 등의 만성 합병증을 일으키기 때문에 적극적인 치료가 합병증의 진행을 막는데 있어서 매우 중요하다.The prevalence of diabetes is increasing worldwide, and because it causes chronic complications such as microvascular and macrovascular complications, active treatment is very important in preventing the progression of complications.
시타글립틴(Sitagliptin)은 Dipeptiddyl peptidase-IV (DPP-4) 억제제로 인슐린 비의존성 당뇨병(제 2형 당뇨병) 치료제로 널리 사용되고 있다. DPP-4 억제제는 체내의 중요한 인크레틴(Incretin)중 하나인 GLP-1의 분해를 막아 인슐린 분비를 증가시키고 글루카곤의 분비를 억제하여 혈당을 감소시키고 내당능을 향상시키는 작용을 한다. 또한 체중증가나 저혈당 등의 부작용이 거의 없다는 점이 장점으로 부각된다.Sitagliptin is a dipeptiddyl peptidase-IV (DPP-4) inhibitor and is widely used as a treatment for non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes). DPP-4 inhibitors increase insulin secretion by preventing the breakdown of GLP-1, one of the important incretins in the body, and inhibit glucagon secretion, thereby reducing blood sugar and improving glucose tolerance. Additionally, the fact that there are virtually no side effects such as weight gain or hypoglycemia stands out as an advantage.
다파글리플로진(Dapagliflozin)은 Sodium Gluxose Linked Transpoter-2 (SGLT-2) 억제제로 SGLT2의 선택적 억제를 통해 클루코스의 배출 증가를 하는 약물이다. 또한 인슐린 감수성 개선을 통해 당뇨의 합병증 유발을 억제할 수 있다. Dapagliflozin is a Sodium Gluxose Linked Transporter-2 (SGLT-2) inhibitor that increases glucose excretion through selective inhibition of SGLT2. Additionally, the development of diabetes complications can be prevented by improving insulin sensitivity.
메트포르민은 비구아니드계(Biguanides) 경구용 당뇨병 치료제로 간에서 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 활성화함으로 포도당 생산을 억제하여 혈당을 낮추는 약물이다. 이 약물은 2형 당뇨병의 1차 약물로 인슐린 저항성을 보이는 환자에게 1차적으로 사용된다.Metformin is a biguanide oral diabetes treatment drug that lowers blood sugar by suppressing glucose production by activating AMP-activated protein kinase (AMPK) in the liver. This drug is the first-line drug for type 2 diabetes and is primarily used for patients with insulin resistance.
제2형 당뇨병의 기본치료 알고리즘은 식이 및 운동요법에 의한 비약물 치료에 실패한 경우 경구용 약제를 사용하며, 경구용 혈당강하제의 단독 요법 이후 치료효과가 불충분할 경우, 점차적으로 2 이상의 경구용 혈당강하제 또는 인슐린과 병용하는 것이다. 이러한 경구용 혈당강하제의 병용요법이 당뇨 치료에 있어 일반화, 다양화되고 있으며, 환자 개개인의 치료효과에 따라 다각적인 치료전략의 필요성이 강조되고 있어, 이에 따른 경구용 혈당강하제의 복합제 개발에 관심이 고조되고 있다.The basic treatment algorithm for type 2 diabetes is to use oral medications when non-drug treatment with diet and exercise therapy fails. If the treatment effect is insufficient after monotherapy with oral hypoglycemic agents, the oral blood sugar level is gradually reduced to 2 or more. It is used in combination with hypotensive agents or insulin. Combination therapy of these oral hypoglycemic agents is becoming more common and diversified in the treatment of diabetes, and the need for a multifaceted treatment strategy is emphasized depending on the treatment effect of each patient. Accordingly, there is interest in developing a combination of oral hypoglycemic agents. It is escalating.
그런데, 2 이상의 약물을 혼합하여 복합제를 개발할 때, 2 이상의 약물의 상호 작용, 각 약물의 용출, 각 약물과 부형제 사이의 적합성 등 고려해야 할 요소가 다양하기 때문에 2 이상의 약물을 함유하는 복합 제제의 개발이 단순하지는 않다. 따라서, 2 이상의 약물을 함유하는 복합 제제를 개발함에 있어서, 각 약물의 안정성을 유지하는 동시에 원하는 상승적 약리효과를 달성할 수 있는 용출률이 확보될 수 있도록 하는 것이 필요하다. However, when developing a combination preparation by mixing two or more drugs, there are various factors to consider, such as the interaction of two or more drugs, the dissolution of each drug, and the compatibility between each drug and excipients. Therefore, the development of a combination preparation containing two or more drugs is difficult. It's not that simple. Therefore, when developing a combination preparation containing two or more drugs, it is necessary to maintain the stability of each drug and at the same time ensure a dissolution rate that can achieve the desired synergistic pharmacological effect.
특히, 기존 메트포르민 및 시타글립틴, 메트포르민 및 다파글리플로진의 서방 복합제의 경우 메트포르민의 서방정을 다른 주성분으로 코팅하여 제조한 약학적 제제인데, 이 경우 시타글립틴 및 다파글리플로진의 용출율이 서방층의 영향으로 늦어지고, 수분에 안정성이 취약한 시타글립틴과 다파글리플로진의 안정성 확보가 어려운 문제가 있었다.In particular, the existing sustained-release combination drug of metformin and sitagliptin, metformin, and dapagliflozin is a pharmaceutical preparation manufactured by coating the sustained-release tablet of metformin with other main ingredients. In this case, the dissolution rate of sitagliptin and dapagliflozin is sustained-release. There was a problem in securing the stability of sitagliptin and dapagliflozin, which were delayed due to the effect of the layer and were weak in moisture stability.
본 발명의 발명자들은 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민의 3가지 주성분을 함유하는 복합제를 개발함에 있어서, 각 약물의 안정성이 유지되는 동시에 원하는 상승적 약리효과를 달성할 수 있는 용출률이 확보된 복합 제제를 개발하고자 하였다. In developing a combination drug containing the three main ingredients of dapagliflozin, sitagliptin, and metformin, the inventors of the present invention maintained the stability of each drug and secured a dissolution rate that could achieve the desired synergistic pharmacological effect. We attempted to develop a combination preparation.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.In order to achieve the above object, the present invention discloses the following means.
일 양태에서, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 서방화 기제를 포함하며 습식과립법으로 제조되는 제1층; 및In one aspect, the present invention provides a first layer comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base, and manufactured by a wet granulation method; and
시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘을 포함하고 건식과립법으로 제조되는 제2층을 포함하는 복합 제제를 개시한다.Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients such as microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and dry granules. A composite formulation comprising a second layer prepared by a process is disclosed.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (S1) 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물 및 서방화 기제를 포함하는 혼합부를 습식 과립화하여 제1 혼합부를 제조하는 단계; In another aspect, the present invention includes the steps of (S1) wet granulating a mixed portion containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base to prepare a first mixed portion;
(S2) 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물과 부형제인 미결정셀룰로오스와 무수인산수소칼슘을 포함하는 혼합부를 제조하는 단계; (S2) sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof; And preparing a mixture containing dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients of microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(S3) 상기 (S2) 단계에서의 혼합부를 건식과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및 (S3) manufacturing a second mixed part by dry granulating the mixed part in step (S2); and
(S4) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제2 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하는, 복합제제의 제조방법을 개시한다. (S4) A method for manufacturing a composite formulation is disclosed, which includes the step of placing the first mixing portion in the lower layer, placing the second mixing portion in the upper layer, and then compressing the first mixing portion using a double-layer tablet tablet press.
본 발명에 따른 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민의 3가지 주성분을 함유하는 복합 제제는 단순한 제조공정을 유지하면서 주성분들의 안정성을 확보하고, 빠른 용출을 통한 속효성을 나타낼 수 있는 이점이 있다.The composite preparation containing the three main ingredients of dapagliflozin, sitagliptin and metformin according to the present invention has the advantage of ensuring the stability of the main ingredients while maintaining a simple manufacturing process and showing rapid efficacy through rapid dissolution. .
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.The effects of the present invention are not limited to the effects mentioned above, and various effects may be included within the scope apparent to those skilled in the art from the contents described below.
도 1은 pH1.2에서 본 발명의 실시예 및 비교예의 복합제제의 용출패턴을 시타글립틴과 비교한 것이다.
도 2는 pH1.2에서 본 발명의 실시예 및 비교예의 복합제제의 용출패턴을 다파글리플로진과 비교한 것이다. Figure 1 compares the dissolution patterns of the combination preparations of Examples and Comparative Examples of the present invention with sitagliptin at pH 1.2.
Figure 2 compares the dissolution patterns of the combination preparations of Examples and Comparative Examples of the present invention with dapagliflozin at pH 1.2.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.Hereinafter, this specification will be described in more detail.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.This is explained in detail as follows. The terms used in this specification are general terms that are currently widely used as much as possible while considering the function in the present invention, but this may vary depending on the intention or precedent of a person skilled in the art, the emergence of new technology, etc. In addition, in certain cases, there are terms arbitrarily selected by the applicant, and in this case, the meaning will be described in detail in the description of the relevant invention. Therefore, the terms used in the present invention should be defined based on the meaning of the term and the overall content of the present invention, rather than simply the name of the term.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by a person of ordinary skill in the technical field to which the present invention pertains. Terms defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related technology, and unless clearly defined in the present application, should not be interpreted in an ideal or excessively formal sense. No.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.The numerical range includes the values defined in the range above. Any maximum numerical limit given throughout this specification includes all lower numerical limits as if the lower numerical limit were clearly written. Every minimum numerical limit given throughout this specification includes every higher numerical limit as if such higher numerical limit were clearly written. All numerical limits given throughout this specification will include all better numerical ranges within the broader numerical range, as if the narrower numerical limits were clearly written.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.Hereinafter, each description and embodiment disclosed in the present invention may also be applied to other descriptions and embodiments. That is, all combinations of the various elements disclosed in the present invention fall within the scope of the present invention. Additionally, the scope of the present invention cannot be considered limited by the specific description set forth below.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.Expressions such as “comprising” used in this specification are understood as open-ended terms that imply the possibility of including other embodiments, unless specifically stated otherwise in the phrase or sentence containing the expression. It has to be.
본 발명의 발명자들은, 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민의 3가지 주성분을 함유하는 복합 제제를 개발하기 위해 연구개발 하던 중, 기존 메트포르민 및 시타글립틴을 포함하는 제제, 그리고 메트포르민 및 다파글리플로진을 포함하는 서방 복합제의 경우 시타글립틴 및 다파글리플로진의 용출율이 서방층의 영향으로 늦어지고, 수분에 안정성이 취약한 시타글립틴과 다파글리플로진의 안정성 확보가 어려운 문제가 있음을 확인였다. 이에, 본 발명의 발명자는 상기와 같은 문제를 해결하고자 노력하였고, 상기 3가지의 주성분 중에서, 다파글리플로진 및 시타글립틴을 속방층에, 메트포르민을 서방층에 포함하는 이층 정제로 구현하고, 특히 롤러컴팩터를 이용한 건식과립법을 이용하여 다파글리플로진과 시타글립틴의 과립화할 경우 각 약물의 안정성이 유지되는 동시에 기존 메트포르민과 시타글립틴 서방 복합 제제의 시타글립틴 용출 대비 높은 용출률을 확보할 수 있고, 기존 메트포르민과 다파글리플로진 복합 제제의 다파글로플로진 용출 대비 높은 용출률을 확보할 수 있어서 원하는 상승적 약리효과를 달성할 수 있는 용출률이 확보된 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민의 3가지 주성분을 함유하는 복합 제제를 구현할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.The inventors of the present invention were conducting research and development to develop a complex preparation containing the three main ingredients of dapagliflozin, sitagliptin, and metformin, and were developing a combination preparation containing existing metformin and sitagliptin, as well as metformin and metformin. In the case of sustained-release combination drugs containing pagliflozin, the dissolution rate of sitagliptin and dapagliflozin is delayed due to the influence of the sustained-release layer, and it is difficult to secure the stability of sitagliptin and dapagliflozin, which are weakly stable in moisture. It was confirmed that it existed. Accordingly, the inventor of the present invention tried to solve the above problems, and among the three main ingredients, dapagliflozin and sitagliptin were implemented as a double-layer tablet containing dapagliflozin and sitagliptin in the immediate-release layer and metformin in the sustained-release layer. , In particular, when dapagliflozin and sitagliptin are granulated using a dry granulation method using a roller compactor, the stability of each drug is maintained and the dissolution rate is higher than that of the existing metformin and sitagliptin sustained-release composite preparation. Dapagliflozin can secure a dissolution rate that can achieve the desired synergistic pharmacological effect by securing a higher dissolution rate compared to the dapagliflozin dissolution of the existing metformin and dapagliflozin combination preparation. The present invention was completed by confirming that a complex preparation containing the three main ingredients of sitagliptin and metformin could be implemented.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제Combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin and metformin
본 발명은 하기와 같은 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민염산염을 함유하는 복합 제제를 개시한다.The present invention discloses a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin, and metformin hydrochloride as follows.
구체적으로, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 서방화 기제를 포함하며 습식과립법으로 제조되는 제1층; 및Specifically, the present invention provides a first layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base, and manufactured by a wet granulation method; and
시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘을 포함하고 건식과립법으로 제조되는 제2층을 포함하는 복합 제제에 관한 것이다.Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients such as microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and dry granules. It relates to a composite preparation comprising a second layer manufactured by a process.
본 발명에 있어서, 주성분인 메트포르민은 비구아니드계(Biguanides) 경구용 당뇨병 치료제로 간에서 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 활성화함으로 포도당 생산을 억제하여 혈당을 낮추는 약물로서, 하기 화학식 1로 표시되며, 화합물명은 N,N-디메틸이미도디카본이미딕디마이드이다.In the present invention, metformin, the main ingredient, is a biguanide oral diabetes treatment drug that lowers blood sugar by suppressing glucose production by activating AMP-activated protein kinase (AMPK) in the liver, and is represented by the following formula (1) , the compound name is N,N-dimethylimidodicarbonimidicdimide.
[화학식 1][Formula 1]
본 발명에 있어서, 주성분인 다파글리플로진은 SGLT2 억제제로서, 하기 화학식 2로 표시되며, 화합물명은 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올이다.In the present invention, dapagliflozin, the main ingredient, is an SGLT2 inhibitor, and is represented by the following formula (2), and the compound name is (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4- It is ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol.
[화학식 2][Formula 2]
본 발명에 있어서, 주성분인 시타글립틴은 DPP4 억제제로서, 하기 화학식 3으로 표시되며, 화합물명은 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진－7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온이다.In the present invention, sitagliptin, the main ingredient, is a DPP4 inhibitor and is represented by the following formula 3, and the compound name is (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dipide. It is lo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one.
[화학식 3][Formula 3]
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용되는 염」이란, 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 용어 「수화물」이란, 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.In the present invention, the term “pharmaceutically acceptable salt” includes salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases. The term “hydrate” refers to a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
본 발명에 있어서, 용어 「제1」, 「제2」 등은 특별히 순서를 나타내는 것은 아니며, 단순히 후술되는 용어의 의미가 서로 상이함을 나타내기 위함이다.In the present invention, the terms “first”, “second”, etc. do not specifically indicate order, but are simply intended to indicate that the meanings of the terms described later are different.
본 발명에 있어서, 상기 제1층의 주성분인 메트포르민은 이들의 각각의 결정형, 공결정, 용매화물 또는 이성질체를 모두 포함하는 것으로서, 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물은 메트포르민염산염일 수 있다.In the present invention, metformin, which is the main component of the first layer, includes all of its crystal forms, co-crystals, solvates or isomers, and the pharmaceutically acceptable salt of metformin or its hydrate may be metformin hydrochloride. there is.
본 발명에 있어서, 상기 제2층의 주성분인 시타글립틴 및 다파글리플로진은 이들의 결정형, 수화물, 공결정, 용매화물, 염, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 모두 포함하는 것이다.In the present invention, sitagliptin and dapagliflozin, which are the main components of the second layer, include all of their crystal forms, hydrates, co-crystals, solvates, salts, diastereomers or enantiomers.
본 발명에 있어서, 시타글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물은 시타글립틴인산염수화물 또는 시타글립틴염산염수화물 일 수 있다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin, or a hydrate thereof, may be sitagliptin phosphate hydrate or sitagliptin hydrochloride hydrate.
본 발명에 있어서, 다파글리플로진의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물은 다파글리플로진비스L-프롤린, 다파글리플로진시트르산, 또는 다파글리플로진프로판디올수화물 일 수 있다. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of dapagliflozin, or a hydrate thereof, may be dapagliflozin bisL-proline, dapagliflozin citric acid, or dapagliflozin propanediol hydrate. .
본 명세서에서 메트포르민, 시타글립틴, 다파글리플로진이라고 기재하여도, 상기 언급된 각각의 모든 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 모두를 포함함을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.In this specification, even if metformin, sitagliptin, and dapagliflozin are mentioned, it should be understood that it refers to all salts, hydrates, solvates, and isomers of each of the above-mentioned substances.
본 발명에 있어서, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 양은 500밀리그램 내지 1000밀리그램이며, 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 양은 5밀리그램 내지 15밀리그램이고, 시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물의 양은 50밀리그램 내지 150밀리그램일 수 있다. In the present invention, the amount of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is 500 mg to 1000 mg, and the amount of dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is 5 mg. to 15 milligrams, and the amount of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, may be 50 milligrams to 150 milligrams.
구체적으로, 다파글리플로진의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물은 다파글리플로진으로서 5밀리그램 내지 10밀리그램이고, 시타글립틴의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 수화물은 시타글립틴으로서 50밀리그램 내지 100밀리그램일 수 있다.Specifically, the pharmaceutically acceptable salt of dapagliflozin or a hydrate thereof is 5 to 10 milligrams as dapagliflozin, and the pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin or a hydrate thereof is sitagliptin. It may be 50 milligrams to 100 milligrams.
본 발명에 있어서, 서방화 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 구아검 및 이의 혼합물 중에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있으며, 구체적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스)일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the sustained-release base may include any one selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyethylene oxide, guar gum, and mixtures thereof, and specifically, hydroxypropylmethylcellulose. It may be methylcellulose (hypromellose), but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 제2층은 롤러컴팩터를 이용한 건식과립법으로 제조될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. In the present invention, the second layer can be manufactured by a dry granulation method using a roller compactor, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 제2층은 수용성 고분자를 추가로 포함할 수 있다.In the present invention, the second layer may additionally include a water-soluble polymer.
구체적으로, 상기 수용성 고분자는 크로스포비돈, 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈일 수 있다. 구체적으로, 크로스포비돈은 비이온성 고분자로 이루어진 붕해제로 pH에 따른 붕해력 차이를 보이지 않으므로 pH1.2용출액에서 빠른 용출률을 나타낼 수 있는 이점이 있다.Specifically, the water-soluble polymer may be selected from crospovidone, carboxymethylcellulose, sodium alginate, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof, and preferably crospovidone. Specifically, crospovidone is a disintegrant made of a nonionic polymer and does not show a difference in disintegration ability depending on pH, so it has the advantage of showing a fast dissolution rate in a pH 1.2 dissolution solution.
본 발명에 있어서, 제2층에 포함되는 수용성 고분자는 전체 복합 제제의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 1.0 중량%를 포함할 수 있고, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.8 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the water-soluble polymer included in the second layer may contain 0.3 to 1.0% by weight, more preferably 0.4 to 0.8% by weight, based on the total weight of the entire composite preparation, and thus It is not limited.
본 발명에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘의 pH는 4.6 내지 5.5일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the pH of the anhydrous calcium hydrogen phosphate may be 4.6 to 5.5, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 상기 무수인산수소칼슘의 D50은 89 ~ 131 μm일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, D 50 of the anhydrous calcium hydrogen phosphate may be 89 to 131 μm, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 용어 「D50」이란, 종래 알려진 입도분포 측정장치를 이용하여 무수인산수소칼슘의 입도 누적선도을 그리고 누적 50% 점에서 가지는 무수인산수소칼슘의 입경을 의미한다.In the present invention, the term "D 50 " refers to the particle size of anhydrous calcium hydrogen phosphate drawn at the cumulative 50% point by drawing a particle size cumulative diagram of anhydrous calcium hydrogen phosphate using a conventionally known particle size distribution measuring device.
본 발명에 있어서, 제1층은 결합제 및 활택제를 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. In the present invention, the first layer may further include a binder and a lubricant, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, 제2층은 결합제, 붕해제 및 활택제를 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the second layer may further include a binder, a disintegrant, and a lubricant, but is not limited thereto.
구체적으로, 상기 결합제는 포비돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.Specifically, the binder may include any one selected from povidone, hypromellose, hydroxypropylcellulose, or mixtures thereof, but is not limited thereto.
또한, 상기 활택제는 스테아린산 또는 이의 마그네슘염, 스테아릴 푸마르산 또는 이의 소듐염, 콜로이드성 이산화규소 및 이의 혼합물 중에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.Additionally, the lubricant may include any one selected from stearic acid or its magnesium salt, stearyl fumaric acid or its sodium salt, colloidal silicon dioxide, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
또한, 상기 붕해제는 크로스포비돈을 포함할 수 있다.Additionally, the disintegrant may include crospovidone.
본 발명에 있어서, 상기 복합 제제는 경구투여용 이층정 형태의 복합 제제로서, 정제 또는 코팅정제일 수 있고, 구체적으로 코팅정제일 경우 히프로멜로오스 기반 코팅제로 코팅된 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the composite preparation is a composite preparation in the form of a double-layer tablet for oral administration, and may be a tablet or a coated tablet. Specifically, in the case of a coated tablet, it may be coated with a hypromellose-based coating, and is limited thereto. That is not the case.
다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제의 제조방법Method for producing a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin and metformin
본 발명은 하기와 같은 다파글리플로진, 시타글립틴 및 메트포르민염산염을 함유하는 복합 제제의 제조방법을 개시한다.The present invention discloses a method for producing a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin, and metformin hydrochloride as follows.
구체적으로, 본 발명은 Specifically, the present invention
(S1) 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물 및 서방화 기제를 포함하는 혼합부를 습식 과립화하여 제1 혼합부를 제조하는 단계; (S1) preparing a first mixed portion by wet granulating a mixed portion containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base;
(S2) 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물과 부형제인 미결정셀룰로오스와 무수인산수소칼슘을 포함하는 혼합부를 제조하는 단계; (S2) sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof; And preparing a mixture containing dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients of microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(S3) 상기 (S2) 단계에서의 혼합부를 건식과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및 (S3) manufacturing a second mixed part by dry granulating the mixed part in step (S2); and
(S4) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제2 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하는, 복합제제의 제조방법에 관한 것이다.(S4) It relates to a method of manufacturing a composite formulation, comprising the step of placing the first mixing part in the lower layer, placing the second mixing part in the upper layer, and then compressing the first mixing part using a double-layer tablet tablet press.
본 발명에 있어서, (S1) 단계는 메트포르민 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물과 결합제를 혼합하여 습식 과립한 후, 서방화 기제와 활택제를 혼합한 후 활택제로 활택하여 제1 혼합부를 제조하는 단계일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, step (S1) involves wet granulating metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, with a binder, mixing a sustained-release base and a lubricant, and then lubricating the first granules with a lubricant. This may be a step of manufacturing a mixing unit, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, (S2) 단계는 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물과 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물을 결합제, 붕해제 및 활택제와 혼합하여 혼합부를 제조하는 단계일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, step (S2) includes sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, as a binder or a disintegrant. and a step of preparing a mixing part by mixing with a lubricant, but it is not limited thereto.
본 발명에 있어서, (S3) 단계는 상기 (S2) 단계에 의해 얻어진 혼합부를 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하여 제2 혼합부를 제조하는 단계일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, step (S3) may be a step of manufacturing a second mixed portion by dry granulating the mixed portion obtained in step (S2) using a roller compactor, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, (S3) 단계 이후에 건식과립화한 제2 혼합부를 부형제와 수용성 고분자를 혼합한 다음 활택제로 활택하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.In the present invention, the step of mixing the excipient and the water-soluble polymer in the second mixture, which is dry granulated after step (S3), and then lubricating it with a lubricant may be further included.
본 발명에 있어서, 수용성 고분자는 크로스포비돈일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, the water-soluble polymer may be crospovidone, but is not limited thereto.
본 발명에 있어서, (S4) 단계 이후에, (S5) 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, after step (S4), a coating step (S5) may be further included, but is not limited thereto.
구체적으로, (S5) 코팅하는 단계는, 히프로멜로오스 기반 코팅제를 이용하여 코팅할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. Specifically, the coating step (S5) may be performed using a hypromellose-based coating agent, but is not limited thereto.
위에서 기술된 복합 제제에 관한 내용은 서로 모순되지 않는 한 상기 복합 제제의 제조방법에 모두 적용될 수 있다. 그리고, 복합 제제의 제조방법에서 제1 혼합부는 복합 제제의 제1 층과 대응되는 개념이고, 제2 혼합부는 제2 층과 대응되는 개념이다.The information regarding the combination preparation described above can be applied to all methods of manufacturing the above combination preparation, as long as they do not contradict each other. And, in the method of manufacturing a composite preparation, the first mixing part corresponds to the first layer of the composite preparation, and the second mixing part corresponds to the second layer.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, and it is obvious to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited thereto.
실시예 및 비교예. 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제의 제조Examples and comparative examples. Preparation of a combination preparation containing dapagliflozin, sitagliptin, and metformin
실시예 1Example 1
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(메트포르민염산염 층; 제1층)을 제조하였다.Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant. The final granules (metformin hydrochloride layer; first layer) were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물과 다파글리플로진프로판디올수화물을 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 활택제인 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하였다. 이후 이 과립은 Osciliator로 정립하고, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 크로스포비돈XL과 혼합한 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate and dapagliflozin propanediol hydrate were mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, microcrystalline cellulose as an excipient, and anhydrous calcium hydrogen phosphate through a 20 mesh sieve, mixed with magnesium stearate as a lubricant, and then mixed with a roller. Dry granulation was performed using a compactor. Afterwards, these granules were sized with an osciliator, mixed with microcrystalline cellulose as an excipient, and crospovidone XL, a water-soluble polymer and disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant to form the final granules (sitagliptin and dapagliflozin layer; 2nd layer) was prepared.
위와 같이 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고(상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared as above were compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with a hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing rosin, sitagliptin, and metformin was prepared.
실시예 2Example 2
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(메트포르민염산염 층; 제1층)을 제조하였다.Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant. The final granules (metformin hydrochloride layer; first layer) were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물과 다파글리플로진프로판디올수화물을 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘, 붕해제인 크로스포비돈XL과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 활택제인 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하였다. 이 후 이 과립은 Osciliator로 정립하고, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 크로스포비돈XL과 혼합한 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate and dapagliflozin propanediol hydrate were mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate as excipients, and crospovidone XL as a disintegrant through a 20-mesh sieve, and then mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, and sieved through a 20-mesh sieve. It was mixed with magnesium stearate and dry granulated using a roller compactor. Afterwards, these granules were sized with an osciliator, mixed with microcrystalline cellulose as an excipient, and crospovidone XL, a water-soluble polymer and disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant to form the final granules (sitagliptin and dapagliflozin layers; 2nd layer) was prepared.
위와 같이 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고(상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared as above were compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with a hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing rosin, sitagliptin, and metformin was prepared.
실시예 3Example 3
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(메트포르민염산염 층; 제1층)을 제조하였다.Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant. The final granules (metformin hydrochloride layer; first layer) were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물과 다파글리플로진프로판디올수화물을 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘, 붕해제인 크로스포비돈ULTRA과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 활택제인 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하였다. 이 후 이 과립은 Osciliator로 정립하고, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 크로스포비돈XL과 혼합한 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate and dapagliflozin propanediol hydrate were mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate as excipients, and crospovidone ULTRA as a disintegrant through a 20-mesh sieve, and mixed with the lubricant. It was mixed with magnesium stearate and dry granulated using a roller compactor. Afterwards, these granules were sized with an osciliator, mixed with microcrystalline cellulose as an excipient, and crospovidone XL, a water-soluble polymer and disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant to form the final granules (sitagliptin and dapagliflozin layers; 2nd layer) was prepared.
이렇게 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고(상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared in this way are compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with a hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing gin, sitagliptin, and metformin was prepared.
비교예 1Comparative Example 1
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한 후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용하여 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(메트포르민염산염 층; 제1층)을 제조하였다. Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, then lubricated with magnesium stearate. The final granules (metformin hydrochloride layer; first layer) were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물은 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘, 붕해제인 크로스포비돈ULTRA과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 이 혼합물에 에탄올에 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 녹인 결합액를 투여하여 스피드믹서에서 습식과립화 하였다. 이후 이 과립을 Co-mil로 정립하고, 다파글리플로진프로판디올수화물, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 크로스포비돈XL과 혼합한 후 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate is mixed with excipients microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and crospovidone ULTRA, a disintegrant, through a 20-mesh sieve, and a binding solution in which hydroxypropyl cellulose, a binding agent, is dissolved in ethanol is administered to this mixture to increase speed. Wet granulation was performed in a mixer. Afterwards, these granules were sized with Co-mil, mixed with dapagliflozin propanediol hydrate, microcrystalline cellulose as an excipient, and crospovidone XL, a water-soluble polymer and disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate to form the final granules (sitagliptin). And dapagliflozin layer; second layer) was prepared.
위와 같이 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고(상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared as above were compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with a hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing rosin, sitagliptin, and metformin was prepared.
비교예 2Comparative Example 2
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(메트포르민염산염 층; 제1층)을 제조하였다.Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant. The final granules (metformin hydrochloride layer; first layer) were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물은 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 이 혼합물에 활택제인 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하였다. 이후 이 과립은 Osciliator로 정립하고, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 크로스카르멜로오스나트륨과 혼합한 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate is mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, microcrystalline cellulose as an excipient, and anhydrous calcium hydrogen phosphate through a 20-mesh sieve, mixed with magnesium stearate as a lubricant, and dried using a roller compactor. Granulated. Afterwards, these granules were sized with an osciliator, mixed with microcrystalline cellulose as an excipient, and croscarmellose sodium, a water-soluble polymer and disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant to form the final granules (sitagliptin and dapagliflozin layers). ; second layer) was prepared.
위와 같이 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고 (상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared as above were compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing rosin, sitagliptin, and metformin was prepared.
비교예 3Comparative Example 3
메트포르민염산염을 결합제인 포비돈과 함께 스피드믹서를 통해 습식과립화 한후 유동층과립기를 이용하여 1.0% 이하의 건조감량을 가지도록 건조하였다. 건조된 과립은 Co-mil을 이용 정립하고, 서방화 기제인 히프로멜로오스(히프로멜로오스2910 및 히프로멜로오스2208), 활택제인 콜로이드성 이산화규소와 혼합 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립을 제조하였다.Metformin hydrochloride was wet granulated using a speed mixer with povidone as a binder, and then dried using a fluidized bed granulator to have a drying loss of less than 1.0%. The dried granules are sized using Co-mil, mixed with hypromellose (Hypromellose 2910 and Hypromellose 2208) as a sustained-release base, and colloidal silicon dioxide as a lubricant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant. The final granules were prepared.
또한, 시타글립틴인산염수화물과 다파글리플로진프로판디올수화물을 결합제인 히드록시프로필셀룰로오스, 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘과 함께 20mesh 체과 후 혼합하고, 활택제인 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립화 하였다. 이후 이 과립은 Osciliator로 정립하고, 부형제인 미결정셀룰로오스, 수용성 고분자이면서 붕해제인 전분글리콜산나트륨과 혼합한 후 활택제인 스테아르산 마그네슘으로 활택하여 최종 과립(시타글립틴 및 다파글리플로진 층; 제2층)을 제조하였다.In addition, sitagliptin phosphate hydrate and dapagliflozin propanediol hydrate were mixed with hydroxypropyl cellulose as a binder, microcrystalline cellulose as an excipient, and anhydrous calcium hydrogen phosphate through a 20 mesh sieve, mixed with magnesium stearate as a lubricant, and then mixed with a roller. Dry granulation was performed using a compactor. Afterwards, these granules were sized with an osciliator, mixed with microcrystalline cellulose as an excipient, sodium starch glycolate, a water-soluble polymer and a disintegrant, and then lubricated with magnesium stearate as a lubricant to form the final granules (sitagliptin and dapagliflozin layers; 2nd layer) was prepared.
위와 같이 제조된 2개의 과립은 로터리 타정기를 이용하여 2층정으로 타정하고(상층부: 다파글리플로진, 시타글립틴 층, 하층부: 메트포르민층), 히프로멜로오스 기반 코팅액으로 코팅하여 다파글리플로진, 시타글립틴, 및 메트포르민을 함유하는 복합 제제를 제조하였다.The two granules prepared as above were compressed into two-layer tablets using a rotary tablet press (upper layer: dapagliflozin, sitagliptin layer, lower layer: metformin layer), and coated with a hypromellose-based coating solution to form dapagliflozin. A combination formulation containing rosin, sitagliptin, and metformin was prepared.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 구체적인 성분 및 함량은 하기의 표 1과 같다.Specific ingredients and contents of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 3 are shown in Table 1 below.
(제1층)metformin hydrochloride layer
(1st floor)
(제2층)Sitagliptin and dapagliflozin layer
(2nd floor)
(시타글립틴으로서)Sitagliptin phosphate hydrate
(as sitagliptin)
(100)128.50
(100)
(100)128.50
(100)
(100)128.50
(100)
(100)128.50
(100)
(100)128.50
(100)
(100)128.50
(100)
(10)12.30
(10)
(10)12.30
(10)
(10)12.30
(10)
(10)12.30
(10)
(10)12.30
(10)
(10)12.30
(10)
(상기 표 1에서, 각 성분의 함량 단위는 mg임.)(In Table 1 above, the unit of content of each ingredient is mg.)
실험예 1. pH1.2 용출액에서 시타글립틴에 대한 비교용출Experimental Example 1. Comparative dissolution of sitagliptin in pH 1.2 eluate
실시예 및 비교예에서 제조된 2층정들을 pH1.2 용출액에서 시타글립틴에 대한 비교용출을 진행하였다. 대조약으로 자누메트엑스알서방정 100/1000밀리그램(한국엠에스디)이 사용되었으며, 37℃ ± 0.5에서 50 rpm 패들법 (USP Apparatus 2)을 이용하여 60분 동안 시타글립틴의 용출율을 분석하였으며, 그 결과는 표 2와 도 1에 나타내었다.The two-layer tablets prepared in Examples and Comparative Examples were subjected to comparative dissolution of sitagliptin in a pH 1.2 eluate. Janumet XR extended-release tablet 100/1000 mg (MSD Korea) was used as a control drug, and the dissolution rate of sitagliptin was analyzed for 60 minutes using the 50 rpm paddle method (USP Apparatus 2) at 37°C ± 0.5. The results are shown in Table 2 and Figure 1.
표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 비교용출 결과 대조약 (자누메트엑스알서방정 100/1000밀리그램) 대비 비교예 1, 실시예 1 내지 3의 용출율이 빠른용출을 나타내었다. 그 중 실시예 3의 경우 빠른 용출과 함께 60분 용출 시점에서 대조약 대비 12% 가량 높은 용출을 나타내었다.As shown in Table 2 and Figure 1, the comparative dissolution results showed that the dissolution rates of Comparative Example 1 and Examples 1 to 3 were faster than those of the control drug (Janumet XR extended release tablet 100/1000 mg). Among them, Example 3 showed rapid dissolution and about 12% higher dissolution compared to the control drug at 60 minutes.
실험예 2. pH1.2 용출액에서 다파글리플로진에 대한 비교용출Experimental Example 2. Comparative dissolution of dapagliflozin in pH 1.2 eluate
실시예 및 비교예에서 제조된 2층정들을 pH1.2 용출액에서 다파글리플로진에 대한 비교용출을 진행하였다. 대조약으로 직듀오서방정10/1000밀리그램(아스트라제네카)이 사용되었으며, 37℃ ± 0.5에서 50 rpm 패들법 (USP Apparatus 2)을 이용하여 60분 동안 다파글리플로진의 용출율을 분석하였고, 그 결과는 도 2에 나타내었다. The two-layer tablets prepared in Examples and Comparative Examples were subjected to comparative dissolution with dapagliflozin in a pH 1.2 eluate. Zigduo extended-release tablets 10/1000 milligrams (AstraZeneca) were used as the reference drug, and the dissolution rate of dapagliflozin was analyzed for 60 minutes using the 50 rpm paddle method (USP Apparatus 2) at 37°C ± 0.5. As a result, is shown in Figure 2.
비교용출 결과 대조약 (직듀오서방정 10/1000밀리그램) 대비 비교예 1 내지 2는 60분 용출시점까지 낮은 용출을 보였으며, 비교예 3, 실시예 1 내지 2는 대조약과 유사한 용출율을 나타냈다. 실시예 3은 모든 용출시점에서 대조약 대비 빠른 용출을 보였으며, 60분 용출시점 11% 높은 용출율을 나타내었다.Comparative dissolution results: Compared to the reference drug (10/1000 mg of direct-duo extended-release tablet), Comparative Examples 1 to 2 showed low dissolution until the 60-minute dissolution time, and Comparative Example 3 and Examples 1 to 2 showed dissolution rates similar to the reference drug. Example 3 showed faster dissolution compared to the control drug at all dissolution times, and showed a dissolution rate 11% higher at 60 minutes.
이상을 종합하면, 시타글립틴의 용출이 낮은 비교예 2, 3, 다파글리플로진 용출이 낮은 비교예 1, 2 대비 본 발명의 복합 제제인 실시예 1 내지 3은 시타글립틴과 다파글리플로진의 두 가지 약물의 용출이 효과적으로 이루어짐을 확인할 수 있으며, 특히 실시예 3은 대조약 대비 빠르고 높은 용출을 나타냄을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 시타글립틴과 다파글리플로진의 빠른 체내 흡수를 통한 속효성 및 메트포르민의 서방을 통한 지속성을 갖출 수 있음을 의미한다. 특히, T max가 1시간 이내인 다파글리플로진의 빠른 용출을 통한 효과적인 흡수를 나타낼 수 있는 복합 제제임을 알 수 있다.In summary, compared to Comparative Examples 2 and 3 with low dissolution of sitagliptin and Comparative Examples 1 and 2 with low dissolution of dapagliflozin, Examples 1 to 3, which are composite preparations of the present invention, contain sitagliptin and dapagliflozin. It can be confirmed that the dissolution of the two drugs of reflozin is effective, and in particular, Example 3 shows faster and higher dissolution compared to the reference drug. These results mean that sitagliptin and dapagliflozin can have short-acting effects through rapid absorption into the body and sustainability through sustained-release of metformin. In particular, it can be seen that it is a combination preparation that can demonstrate effective absorption through rapid dissolution of dapagliflozin with a T max of less than 1 hour.
실시예 4Example 4
상기 제제의 안정성 확보를 위하여 용출이 가장 높은 실시예 3의 처방에서, 무수인산수소칼슘의 종류 만을 다르게 하여 실시예 4에 따른 복합제제를 제조하였다. 구체적으로, 실시예 3은 pH 4.6, 입도 크기 (D50) 의 무수인산수소칼슘을 사용하였으며, 실시예 4는 pH 5.8, 입도 크기 (D50) 의무수인산수소칼슘을 사용하였고, 나머지 처방은 실시예 3과 동일하게 하였다.In order to ensure the stability of the formulation, a composite formulation according to Example 4 was prepared by varying only the type of anhydrous calcium hydrogen phosphate in the formulation of Example 3, which had the highest dissolution. Specifically, Example 3 used anhydrous calcium hydrogen phosphate with pH 4.6 and particle size (D 50 ), and Example 4 used anhydrous calcium hydrogen phosphate with pH 5.8 and particle size (D 50 ), and the remaining prescriptions were carried out It was the same as Example 3.
시험예 3. 무수인산칼슘의 차이에 따른 유연물질 측정Test Example 3. Measurement of related substances according to differences in anhydrous calcium phosphate
무수인산칼슘 차이에 따른 안정성을 확인하기 위해, 상기 실시예 3 및 실시예 4에 따라 제조된 복합 제제들에 대하여 고성능액체크로마토그래피의 225nm 자외부흡광광도계를 이용하여 주성분 및 유연물질의 양에 대한 측정 시험을 진행하였고, 보관 조건은 가속오픈 조건(40±2℃, 75±5%)에서 진행하였으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다.In order to confirm the stability according to the difference in anhydrous calcium phosphate, the amounts of main ingredients and related substances were measured using a 225 nm ultraviolet spectrophotometer of high-performance liquid chromatography for the complex preparations prepared according to Examples 3 and 4 above. A measurement test was conducted, and the storage conditions were accelerated open conditions (40 ± 2°C, 75 ± 5%), and the results are shown in Table 4.
표 4를 참조하면, 실시예 3의 경우 다파글리플로진의 유연물질이 증가하는 것을 확인하였고, 실시예 4는 다파글리플로진의 유연물질 증가가 가속 3개월까지 나타나지 않는 것을 확인하였다 (유연물질 평가기준: 1.0% 이하).Referring to Table 4, in Example 3, it was confirmed that the related substances of dapagliflozin increased, and in Example 4, it was confirmed that the increase in the related substances of dapagliflozin did not appear until 3 months of acceleration (related substances Evaluation criteria: 1.0% or less).
결론conclusion
상기 실험예를 통해 하기와 같은 결과를 확인할 수 있다.Through the above experimental example, the following results can be confirmed.
구체적으로, 크로스카르멜로오스나트륨 (비교예 2), 전분글리콜산나트륨(비교예 3)과 같은 이온성 고분자로 이루어진 붕해제는 낮은 pH에서 붕해력이 늦어지는 특성을 보일 수 있는데 반해, 크로스포비돈(실시예 1 내지 3)은 비이온성 고분자로 이루어진 붕해제로 pH에 따른 붕해력 차이를 보이지 않는다. 본 발명의 복합 제제인 실시예에서 제조된 2층정들은 붕해제로 크로스포비돈을 사용함으로써 pH에 따른 붕해력 차이가 나타나지 않고, pH1.2용출액에서 빠른 용출률을 나타내었다.Specifically, disintegrants made of ionic polymers such as croscarmellose sodium (Comparative Example 2) and sodium starch glycolate (Comparative Example 3) may exhibit delayed disintegration at low pH, whereas crospovidone (Examples 1 to 3) are disintegrants made of nonionic polymers and do not show differences in disintegration ability depending on pH. The two-layer tablets prepared in Examples, which are composite preparations of the present invention, showed no difference in disintegration ability depending on pH due to the use of crospovidone as a disintegrant, and showed a fast dissolution rate in a pH 1.2 dissolution solution.
또한, 본 발명의 복합 제제는 메트포르민 과립의 수분량을 0.4~1.0%로 아주 낮은 정도로 함유하고 있으며, 다파글리플로진과 시타글립틴 과립은 건식 과립법에 따라 제조되어 전체 제제에서도 낮은 수분량을 가지고 있다. 이러한 특성은 수분에 취약한 다파글리플로진과 시타글립틴의 안정성 확보에 용이하다. 또한 입도가 작고, pH가 6.0에 가까운 무수인산수소칼슘(실시예 4)을 사용하여 다파글리플로진의 유연물질 증가를 방지할 수 있으며, 이를 통한 복합 제제의 안정성을 확보하였다.In addition, the combination preparation of the present invention contains a very low moisture content of metformin granules at 0.4 to 1.0%, and dapagliflozin and sitagliptin granules are manufactured according to a dry granulation method and have a low moisture content in the entire preparation. . These characteristics make it easy to secure the stability of dapagliflozin and sitagliptin, which are vulnerable to moisture. In addition, by using anhydrous calcium hydrogen phosphate (Example 4), which has a small particle size and a pH close to 6.0, the increase in related substances of dapagliflozin can be prevented, thereby ensuring the stability of the composite preparation.
또한, 본 발명의 복합 제제는 낮은 수분 함유량에도 타정성에 있어 캡핑 등의 문제가 나오지 않으며, 낮은 타정압에도 강한 경도를 나타내었다. 특히 실시예 3의 제제의 경우 10KN의 타정압에서 20KP의 경도를 가지며, 20KN에서 30KP 이상의 경도를 확인하였다. 이로 인한 용출의 영향은 없으며, 낮은 마손도와 타정장애가 없는 정제를 통하여, 넓은 공정범위에서 똑같은 효과를 나타내는 정제가 제조됨을 확인하였다.In addition, the composite preparation of the present invention did not cause problems such as capping in tableting even at low moisture content, and showed strong hardness even at low tableting pressure. In particular, the formulation of Example 3 had a hardness of 20KP at a tableting pressure of 10KN, and a hardness of more than 30KP at 20KN was confirmed. It was confirmed that tablets with the same effect over a wide process range were manufactured through tablets that had no effect on dissolution and had low friability and tableting difficulties.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.As the specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear to those skilled in the art that these specific techniques are merely preferred embodiments and do not limit the scope of the present invention. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (9)
시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 다파글리플로진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 수화물 및 부형제인 미결정셀룰로오스 및 무수인산수소칼슘을 포함하고 건식과립법으로 제조되는 제2층을 포함하는 복합 제제.A first layer containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base, and manufactured by a wet granulation method; and
Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients such as microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate, and dry granules. Combination preparation comprising a second layer manufactured by process.
(S2) 시타글립틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물; 및 다파글리플로진 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 이들의 수화물과 부형제인 미결정셀룰로오스와 무수인산수소칼슘을 포함하는 혼합부를 제조하는 단계;
(S3) 상기 (S2) 단계에서의 혼합부를 건식과립화하여 제2 혼합부를 제조하는 단계; 및
(S4) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제1 혼합부를 하층부에 위치시키고, 상기 제2 혼합부를 상층부에 위치시킨 후 타정하는 단계를 포함하는, 복합제제의 제조방법.(S1) preparing a first mixed portion by wet granulating a mixed portion containing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a sustained-release base;
(S2) sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof; And preparing a mixture containing dapagliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and excipients of microcrystalline cellulose and anhydrous calcium hydrogen phosphate;
(S3) manufacturing a second mixed part by dry granulating the mixed part in step (S2); and
(S4) A method of manufacturing a composite formulation comprising the step of placing the first mixing part in the lower layer, placing the second mixing part in the upper layer, and then compressing the first mixture using a double-layer tablet press.
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