KR20240027767A - 브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20240027767A
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재클린 시릴로 부솔라리
울리크 필리파르
앤드류 스틸
마크 에스. 티체너
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얀센 파마슈티카 엔브이
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Abstract

본 발명은 DLBCL의 치료에 있어서의 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법
우선권 주장
본 출원은 발명의 명칭이 "Inhibitors Of Bruton's Tyrosine Kinase And Methods Of Their Use"인, 2021년 6월 30일자로 출원된 미국 가출원 제63/216,796호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 미만성 대 B-세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위한 소분자 티로신 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
악성종양, 특히 DLBCL은 환자를 계속 고통스럽게 한다. DLBCL은 미국에서 공격성 비호지킨 림프종(NHL)의 가장 우세한 유형이다. 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL)은 총 DLBCL 진단의 대략 30%를 차지한다. DLBCL을 갖는 환자의 대부분은 초기 치료에 대해서는 반응을 나타내지만, 환자들 중 대략 1/3은 표준 요법 후 재발을 경험하거나 불응성 질병을 갖는다. B 세포 수용체(BCR) 신호전달은 DLBCL을 포함한 다양한 B 세포 악성종양에서 중요한 성장 및 생존 경로이다. 대안적이고 효과적인 암의 치료가 여전히 필요하다. 인간 브루톤 티로신 키나제("BTK")는 비수용체 티로신 키나제들의 Tec 패밀리에 속하는 약 76 kDa 단백질이다. Tec 키나제들은 BTK에 더하여 하기 4개의 다른 구성원으로 이루어진, 포유류 세포에서의 세포질 티로신 키나제들의 제2의 최대 패밀리를 형성한다: 시조(eponymous) 키나제 TEC, ITK, TXK/RLK 및 BMX. Tec 키나제들은 척추동물 전체에 걸쳐 진화적으로 보존된다. 이들은 더 큰 Src 및 Syk 키나제 패밀리와 관련되어 있지만, 이들과는 구조적으로 구별된다. Tec 패밀리 단백질은 조혈 조직에서 풍부하게 발현되고, 포유동물에서의 혈액 및 내피 세포의 성장 및 분화에서 중요한 역할을 한다. 당업계에 기재된 IHC 연구로부터의 BTK 발현에 기초하여, Btk 억제는 B 세포, 대식세포, 비만 세포, 파골세포, 및 혈소판 미세입자와 관련된 생명작용을 조절할 잠재력을 갖는다. 문헌[Corneth, O.B., et al. Curr. Top. Microbiol. Immunol. BTK Signaling in B Cell Differentiation and Autoimmunity. 2015 Sept. 5].
대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 (a) 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, CD10, BCL6, MUM1, MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, HNF1B, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준 또는 변형을 결정하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 또는 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
.
일부 태양에서, 대조 또는 참조 수준은 정상 환자에서의 바이오마커 유전자의 발현 수준이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합이다.
대상체에서 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL)을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 (a) 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, CD10, BCL6, MUM1, MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, HNF1B, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준 또는 변형을 결정하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 또는 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
.
일부 태양에서, 대조 또는 참조 수준은 정상 환자에서의 바이오마커 유전자의 발현 수준이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합이다.
대상체에서 비-배중심(non-germinal center) B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 (a) 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, CD10, BCL6, MUM1, MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, HNF1B, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준 또는 변형을 결정하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 또는 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
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일부 태양에서, 대조 또는 참조 수준은 정상 환자에서의 바이오마커 유전자의 발현 수준이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합이다.
대상체에서 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL)을 치료하는 방법이 또한 개시되며, 상기 방법은 (a) 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, CD10, BCL6, MUM1, MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, HNF1B, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현 수준 또는 변형을 결정하는 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 또는 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다:
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일부 태양에서, 대조 또는 참조 수준은 정상 환자에서의 바이오마커 유전자의 발현 수준이다. 일부 실시 형태에서, 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합이다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 1회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 2회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 3회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 경구 투여된다.
일부 태양은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 태양은 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 명료함을 위해서, 본 명세서에서 개별적인 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 소정 특징이 또한 단일 태양에서 조합되어 제공될 수 있음이 이해되어야 한다. 역으로, 간결함을 위해서, 단일 태양과 관련하여 기재된, 개시된 조성물 및 방법의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 하위조합으로 제공될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에, 그리고 특히 첨부된 청구범위(예를 들어, 첨부된 청구범위의 본문)에 사용되는 용어는 일반적으로 "개방형" 용어로서 의도된다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다(예를 들어, 용어 "포함하는"은 "~를 포함하지만 이로 한정되지 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "~를 갖는"은 "적어도 ~를 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함한다"는 "~를 포함하지만 이로 한정되지 않는다"로 해석되어야 하는 등등이다). 도입되는 청구항 열거의 구체적인 수가 의도되는 경우, 그러한 의도는 그 청구항 내에 명시적으로 열거될 것이며, 그러한 열거의 부재 시에는 그러한 의도가 없음이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 청구범위는 청구항 열거의 도입을 위하여 도입 어구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 어구의 사용은 부정 관사("a" 또는 "an")에 의한 청구항 열거의 도입이 그러한 도입되는 청구항 열거를 포함하는 임의의 특정 청구항을 단지 하나의 그러한 열거를 포함하는 태양으로 제한한다는 것을 내포하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 이는 심지어, 동일한 청구항이 도입 어구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 부정 관사(예컨대, "a" 또는 "an")를 포함하는 경우에도 그러하며(예를 들어, "a" 및/또는 "an"은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 이는 청구항 열거의 도입에 사용되는 정관사의 사용에 대해서도 동일하게 적용된다. 또한, 설령 도입되는 청구항 열거의 구체적인 수가 명시적으로 열거되어 있더라도, 당업자는 그러한 열거가 적어도 열거된 수를 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다(예를 들어, 다른 수식어 없이 "2개의 열거"라는 있는 그대로의 열거는 적어도 2개의 열거 또는 2개 이상의 열거를 의미한다. 더욱이, "A, B, 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 사용되는 경우에, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예를 들어, "A, B, 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B, 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다). "A, B, 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 사용되는 경우에, 일반적으로 이러한 구성은 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미로 의도된다(예를 들어, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 함께, A 및 C 함께, B 및 C 함께, 및/또는 A, B, 및 C 함께 등을 갖는 시스템을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다). 2개 이상의 대안적인 용어를 제시하는 사실상 임의의 이접적인 단어 및/또는 어구는 설명, 청구범위, 또는 도면에서든 용어들 중 하나, 용어들 중 어느 하나, 또는 용어 둘 다를 포함할 가능성을 고려하기 위해 이해되어야 함이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 어구 "A 또는 B"는 "A"또는 "B"또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특징 또는 태양이 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 예컨대 기록된 설명을 제공하는 관점에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 그의 임의의 그리고 모든 가능한 하위 범위, 및 하위 범위들의 조합을 또한 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해되는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중앙 1/3, 상부 1/3 등으로 용이하게 분해될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "최대", "적어도" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며, 이어서 상술한 바와 같이 부분적인 범위로 분해될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어 1 내지 3개의 세포를 갖는 군은 1, 2, 또는 3개의 세포를 갖는 군들을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 세포를 갖는 군은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 항목을 갖는 군들을 지칭하는 등등이다.
상기 개시된 그리고 다른 다양한 특징 및 기능, 또는 이들의 대안이 많은 다른 상이한 시스템 또는 응용 내로 조합될 수 있다. 현재 예측되지 않거나 예상되지 않는 다양한 대안, 수정, 변형 또는 개선이 당업자에 의해 후속으로 그 안에서 이루어질 수 있으며, 이들 각각을 또한 개시된 태양에 의해 포함시키고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 수치값의 바로 앞에 올 때 그 값의 + 또는 - 10%의 범위를 의미하며, 이는 예를 들어, 본 명세서의 문맥상 달리 나타내지 않거나, 또는 그러한 해석과 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미하는 등등이다.
"약제학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응 기관, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 언급된 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고, 모(parent) 화합물의 원하는 약리학적 활성을 지니는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비독성 염이며, 무기 또는 유기 산 부가 염 및 염기 부가 염일 수 있다. 구체적으로, 그러한 염은 하기를 포함한다: (1) 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등에 의해 형성되거나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등에 의해 형성되는 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과의 배위화합물. 염은 추가로 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내성을 나타내며, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 약리학적 조성물에 첨가되거나, 아니면 약제의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되고 이것과 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
질병 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 일 태양에서, 질병 또는 장애를 호전시키는(즉, 질병의 발생 또는 적어도 하나의 이의 임상 증상을 정지시키거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 태양에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 화학식 (III)의 화합물을 포함하며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 다형체를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 획득되는지의 여부에 관계없이 문맥에 따라 허용되는 경우 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변형체"는 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서의 비정상적인 비율의 동위원소를 포함하는 이러한 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변형체"는 방사성 표지될 수 있으며, 즉, 하나 이상의 비방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유한다. 그러한 동위원소 치환이 행해지는 화합물에서, 하기 원자들은, 존재하는 경우, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D가 될 수 있거나, 임의의 탄소가 13C가 될 수 있거나, 임의의 질소가 15N이 될 수 있도록 변동될 수 있으며, 그러한 원자의 존재 및 배치는 본 기술분야 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 예를 들어, 얻어진 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 경우에, 방사성 동위원소를 이용한 동위원소 변형체의 제조를 포함할 수 있다. 본 발명의 방사성 표지 화합물은 진단법, 예컨대 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 혼입 용이성 및 용이한 검출 수단으로 인해 특히 유용하다. 게다가, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되고, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용한 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체 - 방사성 또는 비방사성 - 는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물들은 "이성질체"로 명명된다는 것이 이해되어야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체들은 "입체이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 명명된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배치를 특징으로 할 수 있으며, 칸-프렐로그의 R 및 S 순위 결정 규칙(R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"회전장애 이성질체"는 단일 결합 주위로의 장애 회전으로 인해 발생되는 입체이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 상호교환 가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변이성질체는 관심 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 둘 모두 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 본 발명 내에서, 본 명세서에 기재된 임의의 구조에서 탄소, 산소, 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가(open valency)는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만, 특정 입체화학이 그 중심에 대해 나타나 있지 않는 경우, 개별적으로의 또는 혼합물로서의 두 거울상 이성질체 모두가 그러한 구조에 의해 포함된다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다:
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화학식 (III)의 화합물은 N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드로도 알려져 있다.
본 발명은 또한 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질병, 장애, 또는 질환으로 진단받거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위하여 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체에게 브루톤 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 달성된다. 추가의 태양에서, 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함으로써, 상기 대상체에서 브루톤 티로신 키나제를 억제하기 위한 방법이 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 일부 태양은 악성종양을 앓고 있는 대상체에게 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 태양에서, 악성종양은 DLBCL이다. 일부 태양에서, 악성종양은 ABC-DLBCL, GCB-DLBCL 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다. DLBCL의 치료에 사용되는 경우, 화학식 (III)의 화합물은 단제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, DLBCL의 치료에 사용되는 경우, 화학식 (III)의 화합물은 DLBCL의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 작용제(agent)와 병용하여 투여될 수 있다. ABC-DLBCL, GCB-DLBCL 또는 비-GCB-DLBCL의 치료에 사용되는 경우, 화학식 (III)의 화합물은 단제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, ABC-DLBCL, 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)의 치료에 사용될 때, 화학식 (III)의 화합물은 DLBCL의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 작용제와 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 DLBCL을 앓고 있는 대상체에게 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 함유하는 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 화합물은 ABC-DLBCL, GCB-DLBCL 또는 비-GCB-DLBCL을 치료하는 데 사용될 수 있다.
DLBCL은 미국에서 공격성 비호지킨 림프종(NHL)의 가장 우세한 유형이다. DLBCL을 갖는 환자의 임상 과정은 매우 이질적이다. DLBCL을 갖는 환자의 대부분은 초기 치료에 대해서는 반응을 나타내지만, 환자들 중 대략 1/3은 표준 요법 후 재발을 경험하거나 불응성 질병을 갖는다. DLBCL은 임상적으로 및 생물학적으로 이질적인 질병으로서, 이는 몇몇 임상적 및 분자적으로 정의된 예후 모델에 의해 입증될 수 있다.
DLBCL의 초기의 그리고 효과적인 치료는 DLBCL 환자의 생존에 영향을 미치는 중요한 인자이다. 저항성을 나타내는 이러한 DLBCL에 대한 치료 계획(treatment regimen)의 선택은 암의 효과적인 치료의 개시를 지연시키고 암의 성장 및 확산으로 이어질 수 있다. 이는 결국 환자의 치료 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 항암제, 예를 들어 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응성과 관련된 종양-특이적 특성, 예컨대 하나 이상의 특이적 유전자 및/또는 인코딩된 단백질의 발현이 초기 병기에서 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응하거나 실패할 가능성이 높은 잠재적인 환자를 확인하기 위한 예후 바이오마커로서 유용하다. 결과적으로, 그러한 바이오마커를 발현하는 DLBCL을 앓고 있는 환자가 화학식 (III)의 화합물로 치료하기 위해 선택될 수 있다. 또한, 바이오마커는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대한 반응을 평가하는 데 사용될 수 있다.
유전자 발현 프로파일링에 기초한 바이오마커
소정 경우에, 유전자 발현 프로파일링(GEP)이 분자 이질성을 해부하는 데 그리고 DLBCL에서 결과를 예측하는 데 사용되어 왔다. GEP는 2개의 예후 아형, 즉, GCB-DLBCL 및 ABC-DLBCL을 구별할 수 있으며, 특히 이들의 기능적 차이는 BCR 신호전달의 활성을 포함한다. ABC-DLBCL 세포는 만성 활성 BCR 신호전달을 갖는데, 이들의 생존은 이것에 매우 의존적이다.
BCR 신호전달은 DLBCL을 포함한 다양한 B 세포 악성종양에서 중요한 성장 및 생존 경로이다. BCR 자극 시에, 정상 B 세포 및 악성 B 세포는 케모카인 CCL3 및 CCL4(MIP-1 α 및 β)를 분비하며, 이는 T 헬퍼 세포와 같은 보조 세포와의 B 세포 상호작용을 촉진한다. CCL3 및 CCL4는 CC 서브패밀리의 케모카인이며, 다수의 조혈 세포, 특히 적응 면역 반응에 관여하는 것들(대식세포, 수지상 세포, 및 B 및 T 림프구)에서 유도성이다. CCL3 신호는 케모카인 수용체 CCR1 및 CCR5를 통해 전달되는 반면, CCL4 신호는 단지 CCR5만을 통해 전달된다. CCL3은 B 세포에서의 주요 반응 유전자로서, 이는 BCR 신호전달에 의해 상향조절되고, Bcl-6에 의해 리프레싱된다. 혈장 CCL3 및 CCL4 수준은 B-세포 악성종양, 예컨대 DLBCL 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 갖는 환자에서 상승된다. DLBCL에서는, CCL3을 인코딩하는 유전자인 SCYA3이 DLBCL의 ABC 아형에서 고도로 발현되었다. ABC-DLBCL 세포는 BCR 촉발 후에 고수준의 CCL3 및 CCL4를 분비하지만 - 이는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙에 의한 억제에 대해 감수성이었음 -, 그러나 GCB 세포는 그렇지 않다. 진행성 Ann Arbor 병기에 대해, 높은 CCL3(>40 pg/ml) 혈청 농도는 더 높은 국제 예후 지수(International Prognostic Index, IPI), LDH, 및 β2 마이크로글로불린과 상관관계가 있었으며, CCL4도 마찬가지였다(>180 pg/ml). 높은 CCL3은 유의하게 더 짧은 무진행 생존기간 및 전체 생존기관과 상관관계가 있다. 또한, GCB 아형과 비교하여 ABC-DLBL 아형에서 항-IgM 반응성 사이의 상관관계뿐만 아니라, 이브루티닙 치료에 대한 감수성이 관찰되었다. 더욱이, 대부분의 환자에서, 고농도의 혈청 CCL3 및 CCL4는 이브루티닙 요법 후 저수준으로 복귀되었다. 이들 조사결과의 결과로서, CCL3 및 CCL4 단백질 농도는 DLBCL에서 BCR 경로 활성화 및 예후에 대한 바이오마커 및 BTK 억제제 요법의 효능 평가를 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다. DLBCL에서의 예후 및 BTK 억제제 요법의 효능 평가를 위한 바이오마커로서 또한 사용될 수 있는 다른 바이오마커에는 ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, 및 HDAC9로부터 선택되는 바이오마커 유전자가 포함된다. 이들 유전자는 각각 ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, 및 HDAC9 단백질을 인코딩한다. ACTG2(actin, gamma2, smooth muscle, enteric, 액틴, 감마2, 평활근, 장)는 세포 운동성 및 세포골격의 유지에 관여하는, 편재적으로 발현되는 고도로 보존된 단백질이다. LOR은 표피의 최외층인 각질층의 주요 단백질 성분인 단백질 로리크린을 인코딩한다. GAPT(GRB2-binding adaptor protein, transmembrane, GRB2-결합 어댑터 단백질, 막관통)는 B-세포 수용체를 통한 자극 후에 B 세포 증식을 음성으로 조절한다. CCND2(사이클린 D2)는 사이클린-의존성 키나제의 조절인자이고, 세포 주기 조절에 관여한다. SELL(셀렉틴 L 또는 CD62L)은 림프구 상에서 발견되는 세포 부착 분자이고, 림프구-내피 세포 상호작용에 관여한다. GENl(Gen endonuclease homolog 1, Gen 엔도뉴클레아제 상동체 1)은 상동성 재조합 및 DNA 수복 동안 홀리데이 접합(Holliday junction)을 분해하는 엔도뉴클레아제를 인코딩한다. HDAC9, 또는 히스톤 데아세틸라제 9는 전사 조절, 세포 주기 진행, 및 발달 사건(developmental event)에 관여하는 효소이다. ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 발현은 DLBCL을 나타내는 지표이다. ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상승된 발현은 ABC-DLBCL을 나타내는 지표이다.
본 명세서에 제공된 방법은 반응자 집단, 특히, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 높은 환자들을 확인하기 위한 예측 바이오마커로서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, 또는 HDAC9 발현의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 방법은 DLBCL의 진단 및 치료에 대한 임상적 이점을 제공하며, 이러한 이점에는, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합이 혈장 및 혈청 샘플에서 신뢰성 있게 정량화될 수 있다는 것을 고려해 볼 때 샘플에 대한 용이한 접근, 저가의 분석 비용, 및 BCR을 표적화하는 요법에 의한 신속한 조절(수일 이내에 정상화)이 포함된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 혈장 수준은 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 또는 다른 신속한 단백질 검출 방법에 의해 용이하게 정량화될 수 있다.
따라서, 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 정상보다 더 높은 발현 수준을 제시하는 환자는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 높다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이, 정상과 대비하여, 그와 대략 동일하거나 그보다 더 낮은 수준을 나타내는 환자는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 저항성일 가능성이 높다. 따라서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 유전자 또는 단백질 발현의 발현 수준의 측정은 화학식 (III)의 화합물에 의한 요법에 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하는 데 특히 유용하다.
일부 태양은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현이 감소되는 정도를 평가함으로써 화학식 (III)의 화합물에 대한 DLBCL을 갖는 환자의 양성 반응을 예측하는 방법에 관한 것이다.
일부 태양은 화학식 (III)의 화합물에 대한 환자 감수성을 결정하기 위한 방법 및 절차에 관한 것이다. 일부 태양은, 치료의 투여 전에, DLBCL에 대한 개체 필요 요법이 상기 치료에 반응할지 또는 반응하지 않을지의 여부를 결정 또는 예측하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법에서 상기 치료는 화학식 (III)의 화합물의 투여를 포함한다. 소정 태양에서, 바이오마커 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 DLBCL로 진단받은 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 태양에서, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은 치료 계획을 결정하는 단계를 포함한다. 소정 태양에서, DLBCL의 치료를 필요로 하는 개체에서 DLBCL의 치료를 평가하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여 치료에 대한 환자의 반응성을 결정하는 단계를 포함한다. 소정 태양에서, DLBCL의 치료를 필요로 하는 개체에서 DLBCL의 치료 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여 치료에 대한 환자의 반응성을 결정하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 사전결정된 양만큼 감소되었다면 치료를 계속하는 단계를 포함한다. 소정 태양에서, DLBCL의 치료를 필요로 하는 개체에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여 치료에 대한 환자의 반응성을 결정하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 사전결정된 양만큼 감소되지 않았다면 치료를 중단하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 치료 전에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 높은 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대한 치료 반응이 예측된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 후에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준의 감소(예를 들어, 발현의 정상화)는 DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료에 대한 화학식 (III)의 화합물의 효능이 예측된다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합을 상승된 수준으로 발현하는 환자를 사전선택하여, 상기 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응의 가능성을 증가시키는 단계에 의해 수행된다. 일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자가 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합을 상승된 수준으로 발현하는지의 여부를 평가하여, 상기 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응의 가능성을 증가시키는 단계에 의해 수행된다. 일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자가, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준의 변화를 나타내는지의 여부를 평가하는 단계에 의해 수행된다.
일부 태양에서, DLBCL은 DLBCL의 ABC 아형이다. 일부 태양에서, DLBCL의 활성화된 B 세포-유사(ABC) 아형은 CD79B 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 태양에서, CD79B 돌연변이는 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM) 신호전달 분자의 돌연변이이다. 일부 태양에서, CD79B 돌연변이는 제1 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM) 티로신의 미스센스 돌연변이이다. 일부 태양에서, CD79B 돌연변이는 표면 BCR 발현을 증가시키고, Lyn 키나제 활성을 약화시킨다. 일부 태양에서, DLBCL의 ABC 아형은 CD79A 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 태양에서, CD79A 돌연변이는 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAM) 신호전달 분자 내에 존재한다. 일부 태양에서, CD79A 돌연변이는 ITAM 신호전달 분자의 스플라이스-도너-부위 돌연변이이다. 일부 태양에서, CD79A 돌연변이는 ITAM 신호전달 분자를 결실시킨다. 일부 태양에서, DLBCL의 ABC 아형은 MyD88, A20, 또는 이들의 조합에서의 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 태양에서, MyD88 돌연변이는 MYD88 톨(Toll)/IL-1 수용체(TIR) 도메인에서의 아미노산 치환 L265P이다.
일부 태양은 DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응을 평가하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 후에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 있어서, 대조 또는 참조 수준과 대비하여 감소를 나타낸다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위한 유리한 결과가 예측된다. 일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응을 평가하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 후에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하며, 여기서는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 있어서, 대조 또는 참조 수준과 대비하여 감소를 나타낸다면, 상기 환자는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응하는 것으로 특징지어진다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 이브루티닙에 의한 치료 후에 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상만큼 감소된다. 일부 태양에서, 치료 후에 CCL3의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에 정상 환자에서의 발현 수준으로 감소된다(즉, 정상화된다). 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 예시적인 방법은 (a) 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 후에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 대조 또는 참조 수준과 대비하여, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현에 기초하여 상기 치료를 수정, 중단, 또는 계속하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 참조 수준은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 전에, 상기 환자로부터 채취된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 치료 계획은 계속된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 수정된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정된다(예를 들어, 다른 치료제의 투여에 대해 일 또는 시간 단위의 시간으로). 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 추가의 치료제가 투여된다. 일부 태양에서, 추가의 항암제가 투여된다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 예시적인 방법은 (a) 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 치료제를 투여하는 단계; (b) 상기 치료의 투여 후에, 상기 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (c) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 치료 전의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현 수준과 대비하여 사전결정된 양만큼 감소되어 있지 않다면, 상기 치료를 중단하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 사전결정된 양은, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 있어서 3% 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상만큼의 감소이다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응을 예측하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물을 투여하기 전에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계, 및 그것을 대조 또는 참조 수준과 대비하는 단계를 포함하며, 여기서는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현이, 대조 또는 참조 수준과 대비하여 높은 수준을 나타낸다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위한 유리한 결과가 예측된다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다.
일부 태양에서, 선택된 환자에서 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하기에 효과적인 양으로의 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 선택된 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 선택된 환자는 화학식 (III)의 화합물의 투여 전에, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 높은 발현 수준을 가지며, 여기서 정상과 대비하여 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 높은 발현 수준은 상기 선택된 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 계속된 치료로부터 이익을 얻을 것임을 나타낸다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 치료적으로 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖거나 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 것으로 의심되는 환자로부터 획득된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 단계 (a)에서 획득된 수준을 대조 샘플에서의 상기 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준과 대비하는 단계로서, 여기서 상기 대조 샘플과 대비하여, 단계 (a)에서 측정된 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 수준의 증가는 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 치료적으로 반응할 것임을 나타내는 반면, 상기 대조 샘플과 대비하여 증가되지 않거나 감소되는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 수준은 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 높지 않거나 저항성일 가능성이 높을 것임을 나타내는, 상기 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 환자가 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 치료하는 방법에 대해 치료적으로 반응할지의 여부를 예측하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터 획득된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 단계 (a)에서 획득된 수준을 대조 샘플에서의 상기 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준과 대비하는 단계로서, 여기서 단계 (a)에서 측정된 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 수준의 증가는 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 치료적으로 반응할 것임을 나타내는 반면, 상기 대조 샘플과 대비하여 증가되지 않거나 감소되는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 수준은 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 높지 않거나 저항성일 가능성이 높을 것임을 나타내는, 상기 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 본 명세서에 제공된 상기 방법은 시간 경과에 따라 반복적으로 예측되며, 여기서 치료 전 또는 참조 샘플과 대비하여, 환자 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 감소된 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대한 환자의 유리한 반응을 시사하고, 대조 샘플과 대비하여, 환자 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 증가된 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 높지 않거나 저항성일 가능성이 높을 것임을 나타낸다. 따라서, 일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 환자의 치료를 모니터링하는 방법이 제공되며, 상기 방법에서 상기 DLBCL 또는 ABC-DLBCL은 화학식 (III)의 화합물을 단독으로 또는 항암제 또는 신생물제와 병용하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 치료된다.
일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 단회 투여량 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 다회 투여 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 다회 투여 후에 그리고 마지막 투여량 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 치료 계획에서 화학식 (III)의 화합물의 마지막 투여량의 투여 후에 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 그 이상의 시점에서 측정된다.
일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 매달마다 또는 더 긴 간격으로 측정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링되며, 여기서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물의 매 투여 후마다 결정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링되며, 여기서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물의 다회 투여 후에 결정된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링되며, 여기서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 이상의 투여 후에 결정된다.
일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링되며, 여기서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에서의 증가는 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 처리에 저항성이거나 저항성이게 될 것임을 나타낸다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 계획의 과정 동안 시간 경과에 따라 모니터링되며, 여기서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준의 변화가 참조 수준과 대비하여 검출된다면, 치료 계획은 수정, 계속 또는 중단된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 중단된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 계속된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 수정된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정된다(예를 들어, 다른 치료제의 투여에 대해 일 또는 시간 단위의 시간으로). 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 추가의 치료제가 투여된다.
일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 화학식 (III)의 화합물에 의한 요법의 과정에 걸쳐 증가되는 경우, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 요법의 과정에 걸쳐 증가되는 경우, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 요법의 과정에 걸쳐 증가되는 경우, 추가의 치료제가 투여된다.
일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 "높은 발현 수준"은, 환자가 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 증가를 나타낸다는 것을 의미한다. 일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 "높은 발현 수준"은, 환자가 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합을 인코딩하는 핵산(예를 들어, mRNA)의 발현에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 증가를 나타낸다는 것을 의미한다.
일부 태양에서, 상기 방법은 환자로부터 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)을 획득하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 면역검정을 포함한다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 ELISA를 포함한다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 항체를 사용하여 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 항체는 표지된다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는, 제1 항체를 사용하여 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합과의 항체 복합체를 형성하고, 이어서 제1 항체에 결합하는 2차 항체와의 항체 복합체를 검출함으로써, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 항체는 표지된다.
일부 태양에서, 상기 방법은 환자로부터의 핵산을 함유하는 샘플을 획득하는 단계, 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합을 인코딩하는 핵산의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은 샘플로부터의 mRNA를 단리 또는 정제하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 예를 들어 RT-PCR에 의해 mRNA 전사체를 증폭시키는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 더 높은 기저선 수준(예를 들어, 형광이 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 발현에 대한 설정 역치 수준을 통과하는 시점에서의 사이클 수("ct")를 결정함으로써 평가될 때)은 암이 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 참조 DLBCL 또는 ABC-DLBCL 세포, 또는 DLBCL 또는 ABC-DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 참조 DLBCL 또는 ABC-DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 것으로 알려진 참조 DLBCL 세포 또는 DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 것으로 알려진 참조 DLBCL 세포 또는 DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 것으로 알려진 참조 DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 것으로 알려진 참조 DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, DLBCL 세포주는 활성화된 B-세포-유사(ABC)-DLBCL 세포주이다. 일부 태양에서, DLBCL 세포주는 배중심 B-세포-유사(GCB)- DLBCL 세포주이다. 일부 태양에서, DLBCL 세포주는 OCI-Lyl, OCI-Ly2, OCI-Ly3, OCI-Ly4, OCI-Ly6, OCI-Ly7, OCI-LylO, OCI-Lyl8, OCI-Lyl9, U2932, DB, HBL-1, RIVA, 또는 TMD8이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 DLBCL 세포주는 TMD8, HBL-1 또는 OCI-Lyl 0이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 DLBCL 세포주는 OCI-Ly3, DB 또는 OCI-Lyl 9이다.
일부 태양은 DLBCL을 갖는 대상체가 6개월보다 더 긴 기간 동안 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량으로 치료되는 방법에 관한 것으로, 약 6개월의 치료 후에, 상기 대상체는 CCL3 및/또는 CCL4의 발현 수준을 결정하기 위해 사전결정된 시간 간격으로 모니터링된다. 일부 태양에서, 모니터링은 (a) 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 과정 후에 또는 동안에 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 대조 또는 참조 수준과 대비하여, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현에 기초하여 상기 치료를 수정 또는 계속하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 참조 수준은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 전에, 상기 환자로부터 채취된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 치료 계획은 계속된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 수정된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정된다(예를 들어, 다른 치료제의 투여에 대해 일 또는 시간 단위의 시간으로). 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 추가의 치료제가 투여된다. 일부 태양에서, 추가의 항암제가 투여된다.
일부 태양에서, 상기 방법은, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 과정에 걸쳐 참조 또는 대조와 대비하여 증가한다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 중단하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이 참조 수준과 대비하여 감소한다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 계속하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 태양에서, 참조는 DLBCL 환자에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 참조는, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 전에, 동일한 환자에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다.
일부 태양에서, 개체는, 상기 개체가 대조와 대비하여, CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커에서의 발현 수준의 증가를 나타낸다면, DLBCL을 갖는 것으로 특징지어진다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 개체를 평가하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커에서의 발현 수준의 증가가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계에 의해 수행된다.
일부 태양에서, DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 개체에서 질병 진행을 모니터링하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시되며, 상기 방법은 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 적어도 하나의 바이오마커 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GEN1, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합에서 발현 수준의 증가를 나타낸다면, 상기 개체를 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 것으로 특징짓는 단계에 의해 수행된다.
본 명세서에 제공된 방법은 반응자 집단, 특히, 화학식 (III)의 화합물, 예컨대 상기 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 높은 환자들을 확인하기 위한 예측 바이오마커로서의 CD10, BCL6, 또는 MUM1 발현의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 방법은 GCB-DLBCL의 진단 및 치료에 대한 임상적 이점을 제공하며, 이러한 이점에는, CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합이 혈장 및 혈청 샘플에서 신뢰성 있게 정량화될 수 있다는 것을 고려해 볼 때 샘플에 대한 용이한 접근, 저가의 분석 비용, 및 BCR을 표적화하는 요법에 의한 신속한 조절(수일 이내에 정상화)이 포함된다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 혈장 수준은 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA) 또는 다른 신속한 단백질 검출 방법에 의해 용이하게 정량화될 수 있다. CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합을 검출하기 위한 다른 방법은 문헌[Hans et. Al. (Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray; Neoplasia (2004) 103: 275-282)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 따라서, 일부 태양에서, CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 발현 수준이 정상보다 더 높은 발현 수준을 제시하고, MUM1 상에서는 정상보다 더 낮은 발현을 제시하는 환자는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 높다. 일부 태양에서, CD10, BCL, 또는 이들의 조합의 발현 수준이, 정상과 대비하여, 그와 대략 동일하거나 더 낮고, MUM1의 발현이 정상보다 더 높은 발현을 나타내는 환자는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 저항성일 가능성이 높다. 따라서, CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 조합의 유전자 또는 단백질 발현의 발현 수준의 측정은 화학식 (III)의 화합물에 의한 요법에 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하는 데 특히 유용하다.
일부 태양은 화학식 (III)의 화합물에 대한 환자 감수성을 결정하기 위한 방법 및 절차에 관한 것이다. 일부 태양은, 치료의 투여 전에, GCB-DLBCL에 대한 개체 필요 요법이 상기 치료에 반응할지 또는 반응하지 않을지의 여부를 결정 또는 예측하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법에서 상기 치료는 화학식 (III)의 화합물의 투여를 포함한다. 소정 태양에서, 바이오마커 CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 미만성 대 GCB-DLBCL로 진단받은 환자를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에 개시된다. 일부 태양에서, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은 치료 계획을 결정하는 단계를 포함한다. 소정 태양에서, GCB-DLBCL의 치료를 필요로 하는 개체에서 GCB-DLBCL의 치료를 평가하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계 및 CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준에 기초하여 치료에 대한 상기 환자의 반응성을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 치료 전에, CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 높은 발현 수준 및 MUM1의 낮은 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대한 치료 반응이 예측된다. 일부 태양에서, GCB-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합을 상승된 수준으로, 그리고 MUM1을 낮은 수준으로 발현하는 환자를 사전선택하여, 상기 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응의 가능성을 증가시키는 단계에 의해 수행된다. 일부 태양에서, GCB-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 GCB-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자가 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합을 상승된 수준으로, 그리고 MUM1을 낮은 수준으로 발현하는지의 여부를 평가하여, 상기 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응의 가능성을 증가시키는 단계에 의해 수행된다. 일부 태양은 GCB-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 GCB-DLBCL을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있고, MUM1의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 감소되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL 또는 GCB-DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다.
일부 태양에서, GCB-DLBCL의 치료를 필요로 하는 환자에서 GCB-DLBCL을 치료하기 위한 예시적인 방법은 (a) 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 후에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) 대조 또는 참조 수준과 대비하여, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현에 기초하여 상기 치료를 수정, 중단, 또는 계속하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 참조 수준은 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량의 투여 전에, 상기 환자로부터 채취된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다. 일부 태양에서, 치료 계획은 계속된다. 일부 태양에서, 치료 계획은 수정된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 감소된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정된다(예를 들어, 다른 치료제의 투여에 대해 일 또는 시간 단위의 시간으로). 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 시기는 수정되지 않는다. 일부 태양에서, 추가의 치료제가 투여된다. 일부 태양에서, 추가의 항암제가 투여된다.
일부 태양에서, GCB-DLBCL을 갖는 환자에서 화학식 (III)의 화합물에 대한 반응을 예측하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (III)의 화합물을 투여하기 전에, 상기 환자로부터의 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계, 및 그것을 대조 또는 참조 수준과 대비하는 단계를 포함하며, 여기서는 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현이, 대조 또는 참조 수준과 대비하여 높은 수준을 나타낸다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위한 유리한 결과가 예측된다. 일부 태양에서, 참조 수준은 정상 환자(예를 들어, DLBCL 또는 GCB-DLBCL을 갖지 않는 환자)에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준이다.
일부 태양에서, 선택된 환자에서 GCB-DLBCL을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 GCB-DLBCL을 치료하기에 효과적인 양으로의 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 선택된 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 선택된 환자는 화학식 (III)의 화합물의 투여 전에, CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 높은 발현 수준, 및 MUM1의 낮은 발현 수준을 가지며, 여기서 정상과 대비하여 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 높은 발현 수준, 및 MUM1의 낮은 수준은 상기 선택된 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 계속된 치료로부터 이익을 얻을 것임을 나타낸다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 치료적으로 반응할 가능성이 높은 환자를 확인하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) GCB-DLBCL을 갖거나 GCB-DLBCL을 갖는 것으로 의심되는 환자로부터 획득된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 단계 (a)에서 획득된 수준을 대조 샘플에서의 상기 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준과 대비하는 단계로서, 여기서 상기 대조 샘플과 대비하여, 단계 (a)에서 측정된 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 수준의 증가, 및 MUM1의 수준의 감소는 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 치료적으로 반응할 것임을 나타내는, 상기 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 환자가 화학식 (III)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 GCB-DLBCL을 치료하는 방법에 대해 치료적으로 반응할지의 여부를 예측하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (a) 상기 환자로부터 획득된 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)에서 CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 측정하는 단계; (b) 단계 (a)에서 획득된 수준을 대조 샘플에서의 상기 CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준과 대비하는 단계로서, 여기서 단계 (a)에서 측정된 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 수준의 증가, 및 MUM1 발현의 감소는 상기 환자가 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 치료적으로 반응할 것임을 나타내는, 상기 단계를 포함한다.
일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 "높은 발현 수준"은, 환자가 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 단백질 발현 수준에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 증가를 나타낸다는 것을 의미한다. 일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합의 "높은 발현 수준"은, 환자가 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합을 인코딩하는 핵산(예를 들어, mRNA)의 발현에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 증가를 나타낸다는 것을 의미한다. 일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 MUM1의 "낮은 발현 수준"은, 환자가 MUM1의 단백질 발현 수준에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 감소를 나타낸다는 것을 의미한다. 일부 태양에서, 정상과 대비하여, 환자에서 MUM1의 "낮은 발현 수준"은, 환자가, MUM1를 인코딩하는 핵산(예를 들어, mRNA)의 발현에 있어서 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 35배, 40배, 45배, 50배, 55배, 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 100배, 또는 그 이상의 감소를 나타낸다는 것을 의미한다.
일부 태양에서, 상기 방법은 환자로부터 샘플(예를 들어, 혈청 샘플)을 획득하는 단계, 및 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 면역검정을 포함한다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 ELISA를 포함한다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는 항체를 사용하여 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 수준을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 항체는 표지된다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 단백질 발현 수준을 측정하는 단계는, 제1 항체를 사용하여 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합과의 항체 복합체를 형성하고, 이어서 제1 항체에 결합하는 2차 항체와의 항체 복합체를 검출함으로써, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 항체는 표지된다.
일부 태양에서, 상기 방법은 환자로부터의 핵산을 함유하는 샘플을 획득하는 단계, 및 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합을 인코딩하는 핵산의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은 샘플로부터의 mRNA를 단리 또는 정제하는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, 상기 방법은, 예를 들어 RT-PCR에 의해 mRNA 전사체를 증폭시키는 단계를 포함한다. 일부 태양에서, CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 더 높은 기저선 수준(예를 들어, 형광이 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 mRNA 발현에 대한 설정 역치 수준을 통과하는 시점에서의 사이클 수("ct")를 결정함으로써 평가될 때)은 암이 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다.
일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 참조 GCB-DLBCL 세포, 또는 GCB-DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 참조 GCB-DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 것으로 알려진 참조 GCB-DLBCL 세포, 또는 GCB-DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 것으로 알려진 참조 GCB-DLBCL 세포, 또는 GCB-DLBCL 세포들의 집단에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 것으로 알려진 참조 DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, 샘플에서의 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 것으로 알려진 참조 GCB-DLBCL 세포주에서의 발현 수준과 대비하여 나타낸다. 일부 태양에서, GCB-DLBCL 또는 DLBCL 세포주는 OCI-Lyl, OCI-Ly2, OCI-Ly3, OCI-Ly4, OCI-Ly6, OCI-Ly7, OCI-LylO, OCI-Lyl8, OCI-Lyl9, U2932, DB, HBL-1, RIVA, 또는 TMD8이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 감수성인 GCB-DLBCL 또는 DLBCL 세포주는 TMD8, HBL-1 또는 OCI-Lyl 0이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 저항성인 GCB-DLBCL 또는 DLBCL 세포주는 OCI-Ly3, DB 또는 OCI-Lyl 9이다.
일부 태양에서, 유지 요법은 화학식 (III)의 화합물의 일일 투여량의 투여를 포함한다. 본 명세서에 기재된 진단적 및 치료적 응용에서의 사용을 위하여, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에 기재된다. 그러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기(들)는 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 별개의 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기들은, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 이들 용기는, 예를 들어 유리 또는 플라스틱을 포함한 임의의 허용가능한 재료로부터 형성된다. 일부 태양에서, 본 명세서에 제공된 키트는 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 조합의 발현 수준을 결정하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 태양에서, 본 명세서에 제공된 키트는 화학식 (III)의 화합물에 대한 동반 진단(companion diagnostic)으로서의 사용을 위한 것이다. 일부 태양에서, 키트는 화학식 (III)의 화합물에 의해 치료하기 위한 환자를 선택하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대해 감수성인 것으로 대상체를 확인하는 데, 또는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 평가하는 데 사용된다. 일부 태양에서, 키트는 화학식 (III)의 화합물에 의해 치료하기 위한 환자를 선택하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대해 저항성인 것으로 또는 저항성이 될 가능성이 높은 것으로 대상체를 확인하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대한 저항성의 발생을 모니터링하는 데, 또는 이들의 조합을 수행하는 데 사용된다.
본 명세서에 제공된 키트는 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 검출하기 위한 하나 이상의 시약을 함유한다. 예시적인 시약에는 항체, 완충제, 핵산, 마이크로어레이, ELISA 플레이트, 효소 염색을 위한 기질, 크로모겐 또는 다른 재료, 예컨대 슬라이드, 용기, 미세적정 플레이트, 및 선택적으로, 상기 방법을 수행하기 위한 설명서가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 당업자는 다양한 재료와 접촉시키는 데 사용될 수 있는 많은 다른 가능한 용기 및 플레이트 및 시약을 인식할 것이다.
일부 태양에서, 개체는, 상기 개체가 대조와 대비하여, CD10, BCL6, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커에서의 발현 수준의 증가, 및 선택적으로 MUM1의 더 낮은 수준을 나타낸다면, GCB-DLBCL을 갖는 것으로 특징지어진다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 GCB-DLBCL을 갖는 개체를 평가하는 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 CD10, BCL6, MUM1 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 CD10, BCL6, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 바이오마커에서의 발현 수준의 증가, 및 선택적으로 MUM1의 발현 수준의 감소가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 개체에게 투여하는 단계에 의해 수행된다.
일부 태양에서, 대상체는 본 명세서에 개시된 바이오마커 유전자의 발현 수준을 결정하기 위해 매달마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 또는 매년마다 모니터링된다.
유전자 변형에 기초한 바이오마커
일부 태양에서, 본 명세서에 개시된 방법은 변형의 존재 또는 부재를 검출하는 것에 기초하며, 상기 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합이다.
본 명세서에 제공된 방법은 반응자 집단, 특히, 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해 감수성일 가능성이 높은 환자들을 확인하기 위한 예측 바이오마커로서의 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B에서의 변형을 검출하는 것에 관한 것이다. 본 명세서에 제공된 방법은 B-세포 림프종의 진단 및 치료에 대한 임상적 이점을 제공하며, 이러한 이점에는, 본 명세서에 기재된 바이오마커 유전자에 대한 변형이 신뢰성 있게 검출될 수 있다는 것을 고려해 볼 때 샘플에 대한 용이한 접근이 포함된다.
일부 태양에서, 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, DLBCL의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체가 요법에 대한 저항성이 발생하였는지 또는 발생할 가능성이 높은지의 여부를 모니터링하는 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는, 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 상기 요법에 대한 저항성이 발생할 가능성이 높다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, DLBCL의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체에서 반응을 예측하는 방법은 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는, 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 상기 요법에 반응할 가능성이 높다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체의 요법을 최적화하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시되며, 상기 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재에 기초하여 상기 치료를 수정하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, 대상체에서 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 평가하는 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재에 기초하여 상기 치료를 수정, 중단, 또는 계속하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 치료 계획은 수정된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 증가된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 감소된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 수정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 증가된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 감소된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 빈도는 수정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여는 중단된다.
화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 선택하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 개시되며, 상기 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면 상기 대상체를 선택하고, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, DLBCL을 갖는 대상체는, 상기 대상체가 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형을 갖는다면, 화학식 (III)의 화합물에 의한 요법에 저항성이거나 저항성이게 될 가능성이 높은 것으로 특징지어진다. 일부 실시 형태에서, DLBCL 아형은 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(ABC-DLBCL), 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)이다.
일부 태양에서, DLBCL의 활성화된 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종 아형(ABC-DLBCL)은 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B에 대한 하나 이상의 변형을 특징으로 한다. 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 태양에서, DLBCL의 배중심(GCB) 아형은 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B에 대한 하나 이상의 변형을 특징으로 한다. 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 태양에서, DLBCL의 비-배중심(비-GCB) 아형은 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B에 대한 하나 이상의 변형을 특징으로 한다. 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 태양에서, 상기 방법에 사용하기 위한 샘플은 환자로부터의 임의의 조직 또는 유체로부터 유래된다. 샘플은 전혈, 해리된 골수, 골수 흡인물, 흉막액, 복막액, 중추 척수액, 복부액, 췌장액, 뇌척수액, 뇌액, 복수, 심막액, 소변, 타액, 기관지 세척액, 땀, 눈물, 귀 유출액(ear flow), 가래, 음낭수종액(hydrocele fluid), 정액, 질 유출액(vaginal flow), 젖, 양수, 및 기도, 장관 또는 비뇨생기관의 분비액을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 특정 태양에서, 샘플은 혈청 샘플이다. 특정 태양에서, 샘플은 종양 생검 샘플이다. 특정 태양에서, 샘플은 림프계 또는 순환계의 일부인, 또는 이와 관련된 유체 또는 조직으로부터의 것이다. 일부 태양에서, 샘플은 정맥혈, 동맥혈, 말초 혈액, 조직 혈액, 제대혈 샘플인 혈액 샘플이다. 특정 태양에서, 샘플은 하나 이상의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 함유하는 혈액 세포 샘플이다. 일부 태양에서, 샘플은 하나 이상의 순환 종양 세포(CTC)를 함유한다. 일부 태양에서, 샘플은 하나 이상의 파종성 종양 세포(DTC, 예를 들어 골수 흡인 샘플 내의 것)를 함유한다.
일부 태양에서, 샘플은 잘 알려진 그리고 일상적인 임상 방법을 사용하여 샘플을 획득하는 임의의 적합한 수단에 의해 대상체로부터 획득된다. 대상체로부터 유체 샘플을 획득하기 위한 절차는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 전혈 및 림프를 채혈 및 처리하기 위한 절차는 잘 알려져 있으며, 제공된 방법에 사용하기 위한 샘플을 획득하는 데 사용될 수 있다. 전형적으로, 혈액 샘플의 수집을 위해, 항응고제(예를 들어, EDTA, 또는 시트레이트 및 헤파린 또는 CPD(시트레이트, 포스페이트, 덱스트로스) 또는 비견되는 물질)를 샘플에 첨가하여 혈액의 응고를 방지한다. 일부 예에서, 혈액 샘플은 혈액 샘플의 응고를 방지하기 위해 소정량의 EDTA가 담긴 수집 튜브 내에 수집된다.
일부 태양에서, 대상체로부터의 샘플의 수집은 규칙적인 간격으로, 예컨대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년, 매일, 매주, 격월마다, 연 4회, 연 2회 또는 매년마다 수행된다. 일부 태양에서, 샘플은 항암제에 의한 치료 전에, 동안에, 또는 후에, 또는 연속적인 치료 사이에 사전결정된 시점에서 또는 규칙적인 간격으로 수집된다. 특정 예에서, 항암 요법의 투여 전에 대상체로부터 샘플을 획득하고, 이어서 치료가 달성된 후에 규칙적인 간격으로 다시 획득한다.
일부 태양에서, 샘플의 수집은, 화학식 (III)의 화합물의 치료에 대해, 사전결정된 시점에서 또는 규칙적인 간격으로 수행된다. 예를 들어, 샘플은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 전에, 동안에, 또는 후에, 또는 연속적인 치료 사이에 사전결정된 시점에서 또는 규칙적인 간격으로 환자로부터 수집된다. 특정 예에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여 전에 환자로부터 샘플을 획득하고, 이어서 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료가 달성된 후에 규칙적인 간격으로 다시 획득한다. 일부 태양에서, 환자에게 화학식 (III)의 화합물 및 하나 이상의 추가의 항암제가 투여된다.
일부 태양에서, 샘플은 화학식 (III)의 화합물의 첫 번째 투여 후 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 24개월, 26개월, 28개월, 30개월, 32개월, 34개월, 36개월 또는 그 이상의 시점에서 획득된다. 일부 태양에서, 샘플은 DLBCL 또는 ABC-DLBCL을 갖는 대상체에게 화학식 (III)의 화합물의 첫 번째 투여 후 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 24개월, 26개월, 28개월, 30개월, 32개월, 34개월, 36개월 또는 그 이상의 시점에서 획득된다. 일부 태양에서, 샘플은 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료 과정에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상의 횟수로 획득된다. 일부 태양에서, 대상체는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료에 대해, 그것이 첫 번째로 투여될 때 반응성이다.
일부 태양에서, 샘플은 화학식 (III)의 화합물의 첫 번째 투여 후 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 14개월, 16개월, 18개월, 20개월, 22개월, 24개월, 26개월, 28개월, 30개월, 32개월, 34개월, 36개월 또는 그 이상의 시점에서 획득된다.
바람직한 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 DLBCL을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 화합물은 ABC-DLBCL, GCB-DLBCL 또는 비-GCB-DLBCL을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법에서는, 본 발명에 따른 약제학적 작용제의 유효량이 그러한 질병, 장애, 또는 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체에게 투여된다. "치료적 유효량"은 지정된 질병, 장애, 또는 질환에 대하여 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게서 원하는 치료적 이익을 일반적으로 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량은 모델링, 용량 점증 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 인자들, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질병, 장애, 또는 질환의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 치료 또는 진행 중인 치료, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.0001 내지 약 1,000 mg(화합물)/kg(대상체 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 10,000 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg이다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg이다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 1회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 2회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 3회 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 경구 투여된다.
일부 태양에서, 유지 요법은 화학식 (III)의 화합물의 일일 투여량의 투여를 포함한다. 일부 태양에서, 유지 요법은 화학식 (III)의 화합물의 다회 투여 주기를 포함한다. 일부 태양에서, 투여 주기는 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 또는 그 이상이다. 일부 태양에서, 투여 주기는 그 주기에 걸쳐 화학식 (III)의 화합물의 단일 치료 투여량의 투여를 포함한다. 일부 태양에서, 투여 주기는 그 주기에 걸쳐 화학식 (III)의 화합물의 2개 이상의 상이한 투여량을 포함한다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 연속 주기에 걸쳐 상이하다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 연속 주기에 걸쳐 증가된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물의 투여량은 연속 주기에 걸쳐 동일하다.
게다가, 본 발명의 화합물은 상기 질환들의 치료에 있어서 추가의 활성 성분들과 병용하여 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분들은 본 발명의 화합물과 별개로 공동투여될 수 있거나, 그러한 작용제와 함께 본 발명에 따른 약제학적 조성물 내에 포함될 수 있다. 병용물은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성을 증강시키는 화합물을 병용물 내에 포함시킴으로써), 한 가지 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분들과 병용하여 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙(R-CHOP)이다.
일부 실시 형태에서, 대상체가 DLBCL 또는 이의 임의의 하위세트를 앓고 있는 경우, 화학식 (III)의 화합물에 더하여 항암제가 대상체에게 투여된다. 일 태양에서, 항암제는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예를 들어 U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌(wortmannin), 또는 LY294002이다. 암의 치료에 사용되는 경우, 화학식 (III)의 화합물은 단제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 암 또는 악성종양의 치료에 사용되는 경우, 화학식 (III)의 화합물은 암의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 작용제와 병용하여 투여될 수 있다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 Bcl2 억제제이다. 일부 태양에서, Bcl2 억제제는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)(베네토클락스로도 알려짐)이다. 일부 태양에서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)가 매주 램프 업(ramp up) 투여 계획에 따라 투여되며, 상기 투여 계획은 첫째 주 동안에는 약 20 mg/일, 둘째 주 동안에는 약 50 mg/일, 셋째 주 동안에는 약 100 mg/일, 셋째 주 동안에는 200 mg/일, 그리고 넷째 주 및 그 이후 동안에는 400 mg/일 투여하는 것을 포함한다. 일부 태양에서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)는 경구 투여된다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드) 및 리툭시맙과 병용하여 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드) 및 오비누투주맙과 병용하여 투여될 수 있다.
일부 태양에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학요법제, 스테로이드, 면역요법제, 표적화된 요법, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 일부 태양에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 B 세포 수용체 경로 억제제 B 세포 수용체 신호전달 억제제, PI3K 억제제, IAP 억제제, mTOR 억제제, 방사면역요법제, DNA 손상제, 프로테오좀 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 헤지호그 억제제, Hsp90 억제제, 텔로머라제 억제제, Jakl/2 억제제, 프로테아제 억제제, PKC 억제제, PARP 억제제, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 태양에서, B 세포 수용체 경로 억제제는 CD79A 억제제, CD79B 억제제, CD 19 억제제, Lyn 억제제, Syk 억제제, PI3K 억제제, Blnk 억제제, PLCy 억제제, PKCP 억제제, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 태양에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 클로람부실, 이포스파미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도미드, 레날리도미드, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙, 벤다무스틴, 에토포시드, 프레드니솔론, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 태양에서, 하나 이상의 치료제는 다음과 같다: 질소 머스타드(벤다무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 프레드니무스틴, 트로포스파미드를 포함하지만 이로 한정되지 않음); 알킬 설포네이트(예컨대 제한 없이, 부설판, 만노설판, 트레오설판); 에틸렌 이민(카르보퀀, 티오테파, 트리아지퀀); 니트로소우레아(예컨대 제한 없이, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신); 에폭사이드(예컨대 제한 없이, 에토글루시드); 다른 알킬화제(예컨대 제한 없이, 다카르바진, 미토브로니톨, 피포브로만, 테모졸로미드); 엽산 유사체(예컨대 제한 없이, 메토트렉세이트, 퍼메트렉세드, 프팔라트렉세이트, 랄티트렉세드); 퓨린 유사체(예컨대 제한 없이, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 넬라라빈, 티오구아닌); 피리미딘 유사체(예컨대 제한 없이, 아자티시딘, 카페시타빈 카르모푸르, 시타라빈, 데시타빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르); 빈카; 알칼로이드(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈); 포도필로톡신 유도체(예컨대 제한 없이, 에토포시드, 테니포시드); 콜히친 유도체(예컨대 제한 없이, 데메콜신); 탁산(예컨대 제한 없이, 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스); 다른 식물 알칼로이드 및 천연 산물(예컨대 제한 없이, 트라벡테딘); 악티노마이신(예컨대 제한 없이, 닥티노마이신); 안트라사이클린(예컨대, 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 피라루비신, 발루비신, 조루빈신); 다른 세포독성 항생제(예컨대 제한 없이, 블레오마이신, 익사베필론, 미토마이신, 플리카마이신); 백금 화합물(예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴); 메틸하이드라진(예컨대 제한 없이, 프로카르바진); 감작제(예컨대 제한 없이, 아미노레불린산, 에파프록시랄, 메틸 아미노레불리네이트, 포르피머 소듐, 테모포르핀); 단백질 키나제 억제제(예컨대 제한 없이, 다사티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스); 다른 항신생물제(예컨대 제한 없이, 알리트레티노인, 알트레타민, 암자크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 보르테조밉, 셀레콕시브, 데닐류킨 디프티톡스, 에스트라무스틴, 하이드록시카르바미드, 이리노테칸, 로니다민, 마소프로콜, 밀테포세인, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 페가스파르가세, 펜토스타틴, 로미뎁신, 시티마젠 세라데노벡, 티아조푸린, 토포테칸, 트레티노인, 보리노스타트); 에스트로겐(예컨대 제한 없이, 다이에틸스틸베놀, 에티닐에스트라다이올, 포스페스트롤, 폴리에스트라다이올 포스페이트); 프로게스토겐(예컨대 제한 없이, 게스토노론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤); 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체(예컨대 제한 없이, 부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린); 항-에스트로겐(예컨대 제한 없이, 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜); 항-안드로겐(예컨대 제한 없이, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 효소 억제제, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 레트로졸, 보로졸); 다른 호르몬 길항제(예컨대 제한 없이, 아바렐릭스, 데가렐릭스); 면역자극제(예컨대 제한 없이, 히스타민 다이하이드로클로라이드, 미파무르티드, 피도티모드, 플레릭사포르, 로퀴니멕스, 티모펜틴); 면역억제제(예컨대 제한 없이, 에베롤리무스, 구스페리무스, 레플루노미드, 미코페놀산, 시롤리무스); 칼시뉴린 억제제(예컨대 제한 없이, 시클로스포린, 타크롤리무스); 다른 면역억제제(예컨대 제한 없이, 아자티오프린, 레날리도미드, 메토트렉세이트, 탈리도미드); 및 방사성 의약품(예컨대 제한 없이, 이오벤구안, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 성장 인자 등), 면역조절제(예컨대 제한 없이, 안세스팀, 필그라스팀, 레노그라스팀, 몰그라모스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀);인터페론(예컨대 제한 없이, 천연형 인터페론 알파(interferon alfa natural), 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-nl, 천연형 인터페론 베타, 인터페론 베타-la, 인터페론 베타-lb, 인터페론 감마, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b); 인터류킨(예컨대 제한 없이, 알데스류킨, 오프렐베킨); 다른 면역자극제(예컨대 제한 없이, BCG 백신, 글라티라머 아세테이트, 히스타민 다이하이드로클로라이드, 이뮤노시아닌, 렌티난, 멜라노마 백신, 미파무르티드, 페가데마제, 피도티모드, 플레릭사포르, 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 로퀴니멕스, 타소네르민, 티모펜틴); 면역억제제(예컨대 제한 없이, 아바타셉트, 아베티무스, 알레파셉트, 안티림프구 면역글로불린(말), 안티티모사이트 면역글로불린(토끼), 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에베롤리무스, 구스페리무스, 레플루노미드, 무로맙-CD3, 미코페놀산, 나탈리주맙, 시롤리무스); TNF 알파 억제제(예컨대, 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 에타너셉트, 골리무맙, 인플릭시맙); 인터류킨 억제제(예컨대 제한 없이, 아나킨라, 바실릭시맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 릴로나셉트, 토실리주맙, 우스테키누맙); 칼시뉴린 억제제(예컨대 제한 없이, 시클로스포린, 타크롤리무스); 다른 면역억제제(예컨대 제한 없이, 아자티오프린, 레날리도미드, 메토트렉세이트, 탈리도미드, 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 무로모납-CD3, 나탈리주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙. 추가의 암 치료 계획은 단일클론 항체(예컨대 제한 없이, 알렘투주맙, 베바시주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 면역억제제, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 무로맙-CD3, 나탈리주맙); TNF 알파 억제제(예컨대 제한 없이, 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙, 인터류킨 억제제, 바실릭시맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 방사선 의약품, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙); 다른 단일클론 항체(예컨대 제한 없이, 아바고보맙, 아데카투무맙, 알렘투주맙, 항-CD30 단일클론 항체 Xmab2513, 항-MET 단일클론 항체 MetMab, 아폴리주맙, 아포맙, 아르시투모맙, 바실릭시맙, 이중특이성 항체 2B1, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카프로맙 펜데티드, 식수투무맙, 클라우딕시맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에프라투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 젬투주맙 오조가미신, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 단일클론 항체 CC49, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 오레고보맙, 페르투주맙, 라마쿠리맙, 라니비주맙, 시플리주맙, 소네프시주맙, 타네주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 잘루투무맙)를 포함한다. 추가의 암 치료 계획은 종양 미세환경, 예컨대 제한 없이, 세포 신호전달 네트워크(예를 들어, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 신호전달 경로, B-세포 수용체 및 IgE 수용체로부터의 신호전달)에 영향을 주는 작용제를 포함한다. 일부 태양에서, 하나 이상의 치료제는 PI3K 신호전달 억제제 또는 syc 키나제 억제제이다. 일 태양에서, syk 억제제는 R788이다. 다른 태양에서, 하나 이상의 치료제는 PKCy 억제제, 예컨대 제한 없이, 엔자스타우린이다. 종양 미세환경에 영향을 주는 작용제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: PI3K 신호전달 억제제, syc 키나제 억제제, 단백질 키나제 억제제(예컨대 제한 없이, 다사티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스); 다른 혈관생성 억제제(예컨대 제한 없이, GT-111, JI-101, R1530); 다른 키나제 억제제(예컨대, AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry- 614, AT7519, AT9283, AV-951, 악시티닙, AZD1 152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, 바페티닙, BAY 73-4506, BGJ398, BGT226, BI 811283, BI6727, BIBF 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC116, DCC-2036, 디나시클립, 도비티닙 락테이트, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, 포스타마티닙 다이소듐, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX-594, KX2- 391, 리니파닙, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON 01919.Na, OSI-027, OSI-930, Btk 억제제, PF-00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA- 739358, PLC3397, 프로게니포이에틴, R547, R763, 라무시루맙, 레고라페닙, R05185426, SAR103168, S3333333CH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL147, XL228, XL281R05126766, XL418, XL765, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 신호전달의 억제제, 예컨대 제한 없이, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43- 9006, 보르트만닌(wortmannin), 또는 LY294002); Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예를 들어, 리툭산), 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 하이드로클로라이드; 비스나피드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 칵티노마이신: 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티메르; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐; 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II(재조합 인터류킨 II 또는 rlL2를 포함함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-nl; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스페르; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 마이코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페가스파르가세; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포설판; 피록산트론 하이드로클로라이드; 필카마이신; 플로메스탄; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골; 사핀골 하이드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로 게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설로페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈데신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트; 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드; 20-에피-l, 25 다이하이드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관생성 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-배부화 형태형성 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 안티네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절인자; 아퓨린산; 아라(ara)-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐 스페르민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 설폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체; 카나리폭스 IL-2; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트라이아졸; 카르복시아미도트라이아졸; CaRest M3; CARN 700; 연골-유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제(ICOS); 카스타노스페르민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로를린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베스시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 쿠라신 A; 사이클로펜타안트라퀴논; 사이클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 데시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀; 디아지퀀; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스페르민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 9-다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에바셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제(agonist); 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵설팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세타미드;하이퍼리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 인슐린(예컨대, 성장 인자-1 수용체 억제제); 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카할랄리드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신;레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물;리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴;록소리빈; 루르토테칸; 류테튬 텍사피린; 리소필린; 세포용해성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 오정합된 이중 가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-스포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단일클론 항체, 인간 융모성 성선자극호르몬; 모노포스포릴 지질 A+미코박테리움 세포벽 SK; 모피다몰; 다중 약물 저항성 유전자 억제제; 다발성 종양 억제인자 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 미카퍼옥사이드 B; 미코박테리아 세포벽 추출물; 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 질산화물 항산화제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤리프틴; 페가스파르가세; 펠데신; 펜토산 폴리설페이트 소듐; 펜토스타틴; 펜트로졸; 페르플루브론; 페르포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성화 인자 억제제; 백금 착물; 백금 화합물; 백금-트라이아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화 레텔리프틴(retelliptine demethylated); 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화-유래 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일쇄 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기 세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성(superactive) 혈관작용성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스웨인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테모졸로미드; 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성(totipotent) 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동(urogenital sinus)-유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법; 벨라레솔; 베라민; 베르딘; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머. 화학식 (III)의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 또 다른 항암제에는 알킬화제, 항대사물, 천연 산물, 또는 호르몬, 예컨대 제한 없이, 질소 머스타드(예컨대 제한 없이, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등), 알킬 설포네이트(예컨대 제한 없이, 부설판), 니트로소우레아(예컨대 제한 없이, 카르무스틴, 로무스틴 등), 또는 트라이아젠(데카르바진 등)이 포함된다. 항대사물의 예에는 엽산 유사체(예컨대 제한 없이, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대 제한 없이, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대 제한 없이, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 (III)의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 알킬화제의 예에는 질소 머스타드(예컨대 제한 없이, 메클로로에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예컨대 제한 없이, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 설포네이트(예컨대 제한 없이, 부설판), 니트로소우레아(예컨대 제한 없이, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등), 또는 트라이아젠(데카르바진 등)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 항대사물의 예에는 엽산 유사체(예컨대 제한 없이, 메토트렉세이트), 또는 피리미딘 유사체(예컨대 제한 없이, 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈), 퓨린 유사체(예컨대 제한 없이, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에서 세포를 정지시키는 것에 의해 작용하고 화학식 (III)의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 항암제의 예에는, 제한 없이, 하기의 시판되는 약물 및 개발 중인 약물이 포함된다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-10 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트(CI-980으로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코데르몰리드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐), ABT-751(Abbott; E-7010으로도 알려짐), 알토리르틴(예컨대, 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴(예컨대, 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(LU-103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예컨대, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C(데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B로도 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 21-아미노에포틸론 B(BMS-310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D(데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론), 오리스타틴 PE(NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT-1027로도 알려짐), LS-4559-P(Pharmacia; LS-4577로도 알려짐), LS-4578(Pharmacia; LS-477-P로도 알려짐), LS-4477(Pharmacia), LS-4559(Pharmacia), RPR-112378(Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358(Daiichi), FR- 182877(Fujisawa; WS-9885B로도 알려짐), GS-164(Takeda), GS-198(Takeda), KAR-2(Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651(BASF; ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960(Lilly/Novartis), SDZ-268970(Lilly/Novartis), AM-97(Armad/Kyowa Hakko), AM-132(Armad), AM-138(Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005(Indena), 크립토피신 52(LY-355703으로도 알려짐), AC-7739(Ajinomoto; AVE-8063A 및 CS-39.HCI로도 알려짐), AC-7700(Ajinomoto; AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘(NSC-106969로도 알려짐), T- 138067(Tularik; T-67, TL-138067 및 ΤI-138067로도 알려짐), COBRA- 1(Parker Hughes Institute; DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H10(Kansas State University), H16(Kansas State University), 온코시딘 Al(BTO- 956 및 DIME로도 알려짐), DDE-313(Parker Hughes Institute), 피지아놀리드 B, 라울리말리드, SPA-2(Parker Hughes Institute), SPA-1(Parker Hughes Institute; SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), Narcosine(NSC-5366으로도 알려짐), Nascapine, D-24851(Asta Medica), A-105972(Abbott), 헤미아스테를린, 3-BA ABU(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine; MF-191로도 알려짐), TMPN(Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026(Tularik), 몬사트롤, 이나노신(NSC-698666으로도 알려짐), 3-1AABE(Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197(Abbott), T-607(Tuiarik, T-900607로도 알려짐), RPR- 115781(Aventis), 엘류테로빈(예컨대, 데스메틸엘류테로빈, 데스아세틸엘류테로빈, 이소엘류테로빈 A, 및 Z-엘류테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131(Asta Medica), D-68144(Asta Medica), 디아조나미드 A, A-293620(Abbott), NPI-2350(Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245(Aventis), A-259754(Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴(NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838(Asta Medica), D-68836(Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411(Zentaris; D-81862로도 알려짐), A-289099(Abbott), A-318315(Abbott), HTI-286(SPA-110으로도 알려짐, 트라이플루오로아세테이트 염)(Wyeth), D-82317(Zentaris), D-82318(Zentaris), SC-12983(NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007(National Health Research Institutes), 및 SSR- 250411(Sanofi).
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 패치 제형을 이용하여 경피 전달을 달성할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자의 지식을 본 발명과 조합하여 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제10,717,745호, 미국 특허 제10,934,310호 및 PCT 출원 공개 WO2017100662호에 개시된 반응도식 및 실시예에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 기재된 진단적 및 치료적 응용에서의 사용을 위하여, 키트 및 제조 물품이 또한 본 명세서에 기재된다. 그러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기를 수용하도록 구획화된 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함할 수 있으며, 각각의 용기(들)는 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 별개의 요소들 중 하나를 포함한다. 적합한 용기들은, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 이들 용기는, 예를 들어 유리 또는 플라스틱을 포함한 임의의 허용가능한 재료로부터 형성된다. 일부 태양에서, 본 명세서에 제공된 키트는 바이오마커 유전자의 발현 수준 또는 바이오마커 유전자의 변형을 결정하는 데 사용하기 위한 것이다. 일부 태양에서, 본 명세서에 제공된 키트는 화학식 (III)의 화합물에 대한 동반 진단으로서의 사용을 위한 것이다. 일부 태양에서, 키트는 화학식 (III)의 화합물에 의해 치료하기 위한 환자를 선택하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대해 감수성인 것으로 대상체를 확인하는 데, 또는 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 평가하는 데 사용된다. 일부 태양에서, 키트는 화학식 (III)의 화합물에 의해 치료하기 위한 환자를 선택하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대해 저항성인 것으로 또는 저항성이 될 가능성이 높은 것으로 대상체를 확인하는 데, 화학식 (III)의 화합물에 대한 저항성의 발생을 모니터링하는 데, 또는 이들의 조합을 수행하는 데 사용된다.
본 명세서에 제공된 키트는 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, CD10, BCL6, MUM1, 또는 이들의 임의의 조합의 발현을 검출하기 위한 하나 이상의 시약을 함유한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 키트는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B의 변형을 검출하기 위한 하나 이상의 시약을 함유한다. 예시적인 시약에는 항체, 완충제, 핵산, 마이크로어레이, ELISA 플레이트, 효소 염색을 위한 기질, 크로모겐 또는 다른 재료, 예컨대 슬라이드, 용기, 미세적정 플레이트, 및 선택적으로, 상기 방법을 수행하기 위한 설명서가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 당업자는 다양한 재료와 접촉시키는 데 사용될 수 있는 많은 다른 가능한 용기 및 플레이트 및 시약을 인식할 것이다.
태양
본 발명은 또한 하기 태양에 관한 것이다:
태양 1. 화학식 (III)의 화합물:
.
태양 2. 선행하는 태양에 있어서, 이의 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인, 화학식 (III)의 화합물.
태양 3. 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
태양 4. 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법으로서,
상기 키나제를 화학식 (III)의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
태양 5. 환자에서 DLBCL을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
태양 6. 태양 5에 있어서, 상기 DLBCL은 ABC-DLBCL, 배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(GCB-DLBCL) 또는 비-배중심 B-세포 미만성 대 B-세포 림프종(비-GCB-DLBCL)인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 7. 대상체에서 DLBCL의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 치료는 (a) 상기 대상체로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 8. 대상체에서 ABC-DLBCL의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 치료는 (a) 상기 대상체로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 9. 태양 7에 있어서, 상기 대조 또는 참조 수준은 정상 대상체에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 10. 대상체에서 GCB-DLBCL의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 치료는 (a) 상기 대상체로부터의 샘플에서 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CD10 및 BCL6의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있고, MUM1의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있지 않다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 11. 태양 10에 있어서, 상기 참조 수준은 정상 대상체에서의 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 12. 대상체에서 DLBCL의 치료에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 치료는 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 13. 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 선택하는 데 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 선택은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면 상기 대상체를 선택하고, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 14. DLBCL의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체가 요법에 대한 저항성이 발생하였는지 또는 발생할 가능성이 높은지의 여부를 모니터링하는 데 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 모니터링은 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는, 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 상기 요법에 대한 저항성이 발생할 가능성이 높은, 화학식 (III)의 화합물.
태양 15. 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체의 요법을 최적화하는 데 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,
상기 최적화는 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 CARD11, CD79A, CD79B, BCL10, KLHL6, BTK, SYK, NFKBIA, TNFAIP3, CDKN2A, CDKN2B, SMARCA4, TNFRSF14, HIST1H1D, ARID1A, EPHA3, ASTML, MYD88, MLL2, FOXO1, PCLO, TP53, ICK, MAP3K13, HIST1H1E, SOCS1, MTOR, TBL1XR1, BTG1, NOTCH2, SPEN, PLCG, NFKBIZ, NFKBID, ATM, BCL2, CXCR4, EZH2, KMT2D, NOTCH1, PLCG2, ZC3H12D, ZC3H12A, RC3H1, CYLD, N4BP1, RELB, 및 RBCK1로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재에 기초하여 상기 치료를 수정하는 단계를 포함하는, 화학식 (III)의 화합물.
태양 16. 태양 10 내지 태양 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형은 염기 치환, 삽입, 결실, DNA 재배열, 전좌, 카피수 변경, 또는 이들의 조합을 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 17. 태양 5 내지 태양 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 18. 태양 5 내지 태양 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 19. 태양 5 내지 태양 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 20. 태양 5 내지 태양 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 21. 태양 5 내지 태양 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 1회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 22. 태양 5 내지 태양 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 2회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 23. 태양 5 내지 태양 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 3회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 24. 태양 5 내지 태양 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 경구 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 25. 태양 5 내지 태양 24 중 어느 하나에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 26. 태양 25에 있어서, 상기 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)는 매주 램프 업 투여 계획에 따라 투여되며, 상기 투여 계획은 첫째 주 동안에는 약 20 mg/일, 둘째 주 동안에는 약 50 mg/일, 셋째 주 동안에는 약 100 mg/일, 셋째 주 동안에는 200 mg/일, 그리고 넷째 주 및 그 이후 동안에는 400 mg/일 투여하는 것을 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.
태양 27. 태양 5 내지 태양 24 중 어느 하나에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.

Claims (37)

  1. 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    .
  2. 제1항에 있어서, 상기 DLBCL은 ABC-DLBCL인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대조 또는 참조 수준은 정상 환자에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준인, 방법.
  4. 대상체에서 GCB-DLBCL을 치료하는 방법으로서,
    (a) 환자로부터의 샘플에서 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CD10 및 BCL6의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있고, MUM1의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있지 않다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    .
  5. 제4항에 있어서, 상기 참조 수준은 정상 환자에서의 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준인, 방법.
  6. 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법으로서,
    (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  7. 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 선택하기 위한 방법으로서,
    (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면 상기 대상체를 선택하고, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. DLBCL의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체가 요법에 대한 저항성이 발생하였는지 또는 발생할 가능성이 높은지의 여부를 모니터링하는 방법으로서,
    대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계를 포함하며, 여기서 상기 대상체는, 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 상기 요법에 대한 저항성이 발생할 가능성이 높은, 방법.
  9. 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체의 요법을 최적화하는 방법으로서, (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 CARD11, CD79A, CD79B, BCL10, KLHL6, BTK, SYK, NFKBIA, TNFAIP3, CDKN2A, CDKN2B, SMARCA4, TNFRSF14, HIST1H1D, ARID1A, EPHA3, ASTML, MYD88, MLL2, FOXO1, PCLO, TP53, ICK, MAP3K13, HIST1H1E, SOCS1, MTOR, TBL1XR1, BTG1, NOTCH2, SPEN, PLCG, NFKBIZ, NFKBID, ATM, BCL2, CXCR4, EZH2, KMT2D, NOTCH1, PLCG2, ZC3H12D, ZC3H12A, RC3H1, CYLD, N4BP1, RELB, 및 RBCK1로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재에 기초하여 상기 치료를 수정하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 1회 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 2회 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 3회 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 경구 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,

    상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터의 샘플에서 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 DLBCL은 ABC-DLBCL인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 대조 또는 참조 수준은 정상 대상체에서의 CCL3, CCL4, ACTG2, LOR, GAPT, CCND2, SELL, GENl, HDAC9, 또는 이들의 임의의 조합의 발현 수준인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  23. 대상체에서 GCB-DLBCL을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,

    상기 방법은 (a) 상기 대상체로부터의 샘플에서 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 (b) CD10 및 BCL6의 상기 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있고, MUM1의 발현이 대조 또는 참조 수준과 대비하여 증가되어 있지 않다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 참조 수준은 정상 대상체에서의 CD10, BCL6, 및 MUM1의 발현 수준인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  25. 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,

    상기 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  26. 화학식 (III)의 화합물에 의한 치료를 위해 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)을 갖는 대상체를 선택하기 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,

    상기 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 MYD88, CD79B, PIM1, CDKN2A, HLA-B, OSBPL10, ETV6, SPIB, TOX, BTG1, BTG2, HLA-A, SETD1B, HLA-C, MPEG1, FOXC1, TBL1XR1, KLHL14, GRHPR, CD58, PRDM1, VMP1, PIM2, WEE1, BCL11A, CHST2, ARID5B, HASPIN, IL16, PPP1R9B, 또는 HNF1B로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재가 있다면 상기 대상체를 선택하고, 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 화합물.
  27. 미만성 대 B 세포 림프종(DLBCL)의 치료를 위해 화학식 (III)의 화합물을 제공받는 대상체의 요법을 최적화하는 방법에 사용하기 위한 화학식 (III)의 화합물로서,

    상기 방법은 (a) 대상체에서 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계로서, 상기 바이오마커 유전자는 CARD11, CD79A, CD79B, BCL10, KLHL6, BTK, SYK, NFKBIA, TNFAIP3, CDKN2A, CDKN2B, SMARCA4, TNFRSF14, HIST1H1D, ARID1A, EPHA3, ASTML, MYD88, MLL2, FOXO1, PCLO, TP53, ICK, MAP3K13, HIST1H1E, SOCS1, MTOR, TBL1XR1, BTG1, NOTCH2, SPEN, PLCG, NFKBIZ, NFKBID, ATM, BCL2, CXCR4, EZH2, KMT2D, NOTCH1, PLCG2, ZC3H12D, ZC3H12A, RC3H1, CYLD, N4BP1, RELB, 및 RBCK1로부터 선택되는, 상기 단계; 및 (b) 상기 하나 이상의 바이오마커 유전자에서의 변형의 존재 또는 부재에 기초하여 상기 치료를 수정하는 단계를 포함하는, 화합물.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  30. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  31. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 상기 사용을 위한, 화합물.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 1회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
  33. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 2회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
  34. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물의 치료적 유효량은 일일 3회 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
  35. 제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (III)의 화합물은 경구 투여되는, 상기 사용을 위한, 화합물.
  36. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.
  37. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 사용을 위한, 화합물.
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