KR20240022596A - GRK5 조절제로서3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 - Google Patents

GRK5 조절제로서3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 특정 3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암 중에서 선택된 GRK5를 통해 매개되는 질병 또는 의학적 증상을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.

Description

GRK5 조절제로서3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘
본 발명은 화학식 (I)의 특정 3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암 중에서 선택된 GRK5를 통해 매개되는 질병 또는 의학적 증상을 치료 또는 예방하는 데 유용하다.
화학식 (I)
G 단백질 연결 수용체 키나제들(GRKs)은 7개의 포유류 세린/트레오닌 단백질 키나제 계열을 구성하며, 서열 상동성에 따라 "GRK1"(GRK1과 GRK7로 구성), "GRK2"(GRK2와 GRK3로 구성), "GRK4"(GRK4, GRK5, GRK6로 구성)의 세 가지 하위 계열로 나눌 수 있다. GRK1, GRK4, GRK7은 망막(GRK1, GRK7)과 고환(GRK4)과 같은 제한된 조직에서 발현되는 반면, GRK2, GRK3, GRK5, GRK6은 몸 전체에 편재적으로 발현된다.
G 단백질 연결 수용체 키나제들(GRKs)은 원래 작용제가 결합된 G단백질 연결 수용체(GPCRs)를 인산화하고 둔감화시키는 능력에 의해 확인되었다. GPCRs은 막관통 수용체 단백질 중 가장 큰 슈퍼패밀리로 다양한 외부 자극에 대한 세포의 민감성을 촉진한다. 결과적으로 GPCR 조절 장애는 신경퇴행, 암 및 자가면역 질환과 같은 많은 질병의 중요한 원인이다 (Hauser et al., Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec;16(12):829-842). 리간드 결합시 GPCR들이 활성화되어 헤테로삼합체 G 단백질을 통해 세포 내 신호가 다운스트림으로 전달된다. GRK에 의한 작용제가 결합된 GPCR의 인산화는 β-어레스틴의 수용체로의 전위 및 결합을 유도하여 수용체-G 단백질 결합을 차단하고 작용제가 결합된 GPCR의 내재화를 촉진함으로써 추가적인 G 단백질 활성화를 억제한다. 따라서 GRK 촉매에 의한 인산화와β-어레스틴의 수용체 결합은 항상성 유지를 위한 중요한 기전으로서 활성화된 GPCR을 끄는 일반적인 기전으로 여겨지고 있다(Wang et al., Trends Pharmacol Sci. 2018 Apr;39(4):367-386).
GPCR 둔감화에 대한 정설적인 역할 외에도 최근 연구에 따르면 이 키나제 계열은GPCR들 및 비-GPCR들에 의해 자극되는 세포 신호 전달 경로에 관여하는 세포질 기질의 인산화를 포함하여 훨씬 더 광범위한 비정설적인 기능을 수행하는 것으로 나타났다. 또한 GRK들은 인산화와 무관한 기능을 통해 신호를 조절한다 (Lieu and Koch, Expert Opin Ther Targets. 2019 Mar;23(3):201-214.). GRK들은 다양한 생물학적 기능을 가지고 있으며 중요한 생리적 및 병리 생리학적 과정에 영향을 미치는 것으로 나타났기 때문에 심장 비대 및 심부전, 비만 및 당뇨병, 죽상경화증, 염증 및 섬유증, 신경 퇴행, 오피오이드 내성 및 중독, 암과 같은 질병에서 약물 표적으로 간주된다 (Hullmann et al., Pharmacol Res. 2016 Aug;110:52-64; Gold et al., Circ Res. 2012 Sep 28;111(8):1048-53; Li et al., Diabetes. 2013 Jan;62(1):291-8.; Lutz et al., Sci Rep. 2018 May 17;8(1):7745.; Xia et al., PLoS One. 2014 Mar 3;9(3):e90597; Packiriswamy and Parameswaran, Genes Immun. 2015 Sep;16(6):367-77; Murga et al., Front Pharmacol. 2019 Feb 19;10:112; Pham et al., Oncotarget. 2020 Apr 21;11(16):1448-1461; Jiang et al, Cell Death Dis. 2018 Feb 20;9(3):295; Sommer et al., Sci Rep. 2019 Oct 29;9(1):15548; Hendrickx et al., Front Pharmacol. 2018 Dec 17;9:1484; Marzano et al., Int J Mol Sci. 2021 Feb 15;22(4):1920; Patial et al., J Cell Physiol. 2011 May;226(5):1323-33; De Lucia et al., Cardiovasc Res. 2021 Feb 9:cvab044; Eguchi et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Feb 2;118(5):e2012854118, Kliewer et al., Nat Commun. 2019 Jan 21;10(1):367).
심장과 관련된 심혈관 질환 중에는 동심성 비대(VH)라고 하는 병리학적인 질환이 있다. 동심성 비대는 우심실 비대(RVH)과 좌심실 비대(LVH) 모두에 영향을 미칠 수 있으며, 후자가 더 흔한 형태이다. 편심성 비대는 강도 높은 유산소 운동 훈련이나 임신 중 혈액량 증가에 따른 생리적 적응 과정으로 간주되는 것과 달리, 동심성 비대는 혈액량 증가에 따른 생리적 적응 과정으로 간주된다, 동심성 비대는 고혈압, 선천성 심장 결함, 판막 결함(대동맥 경화증 또는 협착증), 심근의 일차적 결함(비후성 심근증) 등 다양한 스트레스 요인으로 인해 혈역학적 또는 대사적 스트레스가 증가한 상태에서 흔히 관찰되는 심장의 부적응성 심장 재형성으로 간주된다. 이러한 질병 상태의 근본적인 공통점은 심실이 두꺼워짐으로써 보정하려고 하는 압력의 증가이다. 심실 압력 또는 체적 부하 증가로 인한 심실비대는 문제가 있으며 실제로 심부전으로 이어질 수 있는 심각한 건강 위험을 초래할 수 있다 (Nakamura and Sadoshima, Nat Rev Cardiol. 2018 Jul;15(7):387-407; Shimizu and Minamino, J Mol Cell Cardiol. 2016 Aug;97:245-62).
좌심실 비대(LVH) 치료에서 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAAS) 시스템의 육종 수용체는 심장 비대 치료의 가장 중요한 표적으로 남아 있다. 그러나 여러 임상 시험에 따르면 RAAS 억제제의 조합은 시너지 효과에도 불구하고 일부 환자에서 원치 않는 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다 (Weir et al., Eur J Heart Fail. 2008 Feb;10(2):157-63). 부적응 신호전달 캐스케이드에서 다양한 세포내 표적이 확인되었지만, 표적- 및 장기-특이적 저분자 화합물의 부족으로 임상 전환이 지연되고 있다. (Bisping et al., J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Oct;64(4):293-305).
GRK2와 GRK5는 심장의 주요 GRK이며 심장 비대에 대한 잠재적 역할에 대해 집중적으로 연구되고 있다 (Gold et al., Circ Res. 2012 Sep 28;111(8):1048-53).심장 손상 후 GRK5 발현이 증가하면 질병 예후와 사망률이 악화되며, 이는 임상적으로 부적응성 심장 재형성과 관련이 있는 것으로 관찰되었다 (Dzimiri et al., Eur J Pharmacol. 2004 Apr 12;489(3):167-77). 대조적으로, 녹아웃(KO) 마우스에서 GRK5가 제거되면, 심실 압력 과부하(TAC) 수술 후, 부적응성 심장 비대가 지연되었다 (Traynham et al., Circ Res. 2015 Dec 4;117(12):1001-12). TAC 후 부적응성 심장 재형성이 현저히 개선되는 것으로 보아 TAC에 의해 유발된 비대의 발생은 핵 내 GRK5의 존재 여부에 따라 달라지는 것으로 보인다. (Johnson et al., Mol Cell Biol. 2004 Dec;24(23):10169-79).
이는 심장 비대증에서 GRK5의 비표준적 기능을 가리키며, 이는 비대성 스트레스에 따른 GRK5의 핵 전좌에 의해 촉발되는 것으로 여겨진다. 이후 핵에서 GRK5에 의한 HDAC5의 인산화는 MEF2의 억제를 유도하여 MEF2 의존성 비대 유전자의 활성화를 초래한다. 또한, 핵 GRK5는 키나제와 독립적인 방식으로 비대성 전사인자 NFkB 및 NFAT의 활성을 상호 작용하고 강화한다.
임상 개발 중인 GRK5 억제제에 관한 보고는 극히 드물다. 항염증, 항알레르기 면역조절제인 아믈렉사녹스(Amlexanox)는 GRK5를 완만하게 억제하는 것으로 알려진 유일한 시판 약물로(IC50 값이 약 10μM), 작용 메커니즘이 잘 밝혀지지 않은 상태이다 (Homan et al., Molecules. 2014 Oct 22;19(10):16937-49, Lee et al., Biomol Ther (Seoul). 2020 Sep 1;28(5):482-489).
GRK5와 비교하여 심장 비대에서 GRK2의 역할은 덜 명확하다. GRK2의 시험관 내 과발현은 NFkB 및 NFAT 활성화를 통해 비대 반응을 유발하기에 충분하지만, TAC로 스트레스를 받은 심장 특이적 형질전환 GRK2 마우스는 비형질전환 대조군과 크게 다르지 않은 부적응 비대를 겪지만 사망률이 증가하고 심장 기능이 감소하였다. 따라서 GRK2는 분명히 다른 부적응 경로에서 역할을 하기 때문에 GRK2와 GRK5의 이중 억제는 병리학적 비대 및 전반적인 심혈관 건강에 대한 치료 전략이 될 수 있다. (Huang et al., Antioxid Redox Signal. 2014 Nov 10;21(14):2032-43; Pfleger et al., Nat Rev Cardiol. 2019 Oct;16(10):612-622).
본 발명의 목적은 약리 활성제로서 사용될 수 있는 단일 특이적 GRK5 또는 이중 특이적 GRK2/5 억제제 및/또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염으로서 신규 화합물을 제공하고, 특히 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암 중에서 선택된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 사용, 및 이들 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염중 적어도 하나을 약리 활성 성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 목적은 독립 청구항들의 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적인 유리한 특징들, 양상들 및 세부 사항들은 본 출원의 종속청구항들, 기재 및 본 출원의 실시예로부터 명백하다.
화학적 합성을 개시하지 않고 화학 초록(Chemical Abstracts)에 공지된 하기 두 화합물들, 또는 이러한 화합물들의 임의의 용도는 모두 본 출원의 범위에서 제외된다:
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
(I)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
Y 는 CH 또는 N을 나타내고,
R 1 - R 2 은 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -F, -Cl, -Br, -CN,
-OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 은 -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -CN, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NHC2H5, -CH2-NHC3H7, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(C3H7)2, -C2H4-NH2, -C2H4-NHCH3, -C2H4-NHC2H5, -C2H4-NHC3H7, -C2H4-N(CH3)2, -C2H4-N(C2H5)2, -C2H4-N(C3H7)2, -C3H6-NH2, -C3H6-NHCH3, -C3H6-NHC2H5, -C3H6-NHC3H7, -C3H6-N(CH3)2, -C3H6-N(C2H5)2, 또는 -C3H6-N(C3H7)2를 나타내고;
R 5 - R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 , , 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5, -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2NHCH3, -CH2-SO2NHC2H5, -CH2-SO2NHC3H7, -CH2-SO2NH-사이클로-C3H5, -CH2-SO2NHCH(CH3)2, -CH2-SO2NHC(CH3)3, -CH2-SO2N(CH3)2, -CH2-SO2N(C2H5)2, -CH2-SO2N(C3H7)2, -CH2-SO2N(사이클로-C3H5)2, -CH2-SO2N[CH(CH3)2]2, -CH2-SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-사이클로-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, 또는 -C≡C-C≡C-C2H5를 나타내고,
또는
R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 함께
, , , , , , , , , , , , , , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHCH3, -(CH2)n-NHC2H5, -(CH2)n-NHC3H7, -(CH2)n-N(CH3)2, -(CH2)n-N(C2H5)2, -(CH2)n-N(C3H7)2, , , , , ; , , , , , 또는
를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5, -(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C4H9, -C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5, -(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2, , , , 또는 를 나타내고;
Z 1 - Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -CH2-NH2, -SO3H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, 또는 -OC2H5 를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하며, 하기 두 화합물은 본 출원의 범위에서 제외된다:
(E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
및
(E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일) 아크릴아마이드.
R 4 가 수소(-H)와 상이한 화합물이 바람직하다. R 4 가 수소인 경우, 상기 치환기R 1 - R 3 및 R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나는 수소가 아니며, 바람직하게는 상기 치환기R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 2개 또는 3개 또는 3개 이상이 수소가 아니다. 상기 치환기R 4 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 상기 치환기R 1 - R 4 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 상기 치환기R 1 - R 3 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아니고, 상기 치환기R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
바람직하게는, 본 명세서에서 정의된 화학식 (I)의 화합물은 X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나가 -H가 아니라는 단서 하에 있고, 및 R 5 , R 6 및 R 7 이 동시에 -H가 아니라는 제2 단서 하에 있고, 또는 바람직하게는, R 5 및R 6 또는R 6 및R 7 이 함께 를 형성할 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나가 -H가 아니라는 추가 단서 하에; 더욱 바람직하게는, X가 -CN이거나 또는R 4 가 -H, 또는-C2H5 또는-CH2OH 또는-C2H4OH일 때, R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는-H와 상이하다는 추가 단서 하에; 또는 더욱 더 바람직하게는X가 -CN이고 및 R 4 가-H, 또는-C2H5 또는-CH2OH 또는-C2H4OH인 경우, R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H와 상이하다는 제2 단서 하에 있다.
바람직하게는, 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식(Ia)>
(Ia)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 - R 2 은 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -CN, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NHC2H5, -CH2-NHC3H7, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(C3H7)2, -C2H4-NH2, -C2H4-NHCH3, -C2H4-NHC2H5, -C2H4-NHC3H7, -C2H4-N(CH3)2, -C2H4-N(C2H5)2, -C2H4-N(C3H7)2, -C3H6-NH2, -C3H6-NHCH3, -C3H6-NHC2H5, -C3H6-NHC3H7, -C3H6-N(CH3)2, -C3H6-N(C2H5)2, 또는 -C3H6-N(C3H7)2를 나타내고;
R 5 - R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 ,
, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5, -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2NHCH3, -CH2-SO2NHC2H5, -CH2-SO2NHC3H7, -CH2-SO2NH-사이클로-C3H5, -CH2-SO2NHCH(CH3)2, -CH2-SO2NHC(CH3)3, -CH2-SO2N(CH3)2, -CH2-SO2N(C2H5)2, -CH2-SO2N(C3H7)2, -CH2-SO2N(사이클로-C3H5)2, -CH2-SO2N[CH(CH3)2]2, -CH2-SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-사이클로-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, 또는 -C≡C-C≡C-C2H5를 나타내고, 또는
R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 함께
, , , , , , , , , , , , , , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -(CH2)n-NH2,
-(CH2)n-NHCH3, -(CH2)n-NHC2H5, -(CH2)n-NHC3H7, -(CH2)n-N(CH3)2,
-(CH2)n-N(C2H5)2, -(CH2)n-N(C3H7)2,
, , , , ; , , , , , 또는
를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5, -(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C4H9, -C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5, -(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2, , , , 또는 를 나타내고;
Z 1 - Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -CH2-NH2, -SO3H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, 또는 -OC2H5를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하며, 하기 두 화합물은 본 출원의 범위에서 제외된다:
및 .
R 4 가 수소(-H)와 상이한 화합물이 바람직하다. R 4 가 수소인 경우, 상기 치환기R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나는 수소가 아니며, 바람직하게는 상기 치환기R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 2개 또는 3개 또는 3개 이상이 수소가 아니다. 상기 치환기R 4 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 상기 치환기R 1 - R 4 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 상기 치환기R 1 - R 3 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아니고, 상기 치환기R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 Ia>
(Ia)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 - R 2 은 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, -CN, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NHC2H5, -CH2-NHC3H7, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(C3H7)2, -C2H4-NH2, -C2H4-NHCH3, -C2H4-NHC2H5, -C2H4-NHC3H7, -C2H4-N(CH3)2, -C2H4-N(C2H5)2, -C2H4-N(C3H7)2, -C3H6-NH2, -C3H6-NHCH3, -C3H6-NHC2H5, -C3H6-NHC3H7, -C3H6-N(CH3)2, -C3H6-N(C2H5)2, 또는 -C3H6-N(C3H7)2를 나타내고;
R 5 - R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 ,
, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5, -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2NHCH3, -CH2-SO2NHC2H5, -CH2-SO2NHC3H7, -CH2-SO2NH-사이클로-C3H5, -CH2-SO2NHCH(CH3)2, -CH2-SO2NHC(CH3)3, -CH2-SO2N(CH3)2, -CH2-SO2N(C2H5)2, -CH2-SO2N(C3H7)2, -CH2-SO2N(사이클로-C3H5)2, -CH2-SO2N[CH(CH3)2]2, -CH2-SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-사이클로-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, 또는 -C≡C-C≡C-C2H5를 나타내고,
또는
R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 함께
, , , , , , , , , , , , , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHCH3, -(CH2)n-NHC2H5, -(CH2)n-NHC3H7, -(CH2)n-N(CH3)2, -(CH2)n-N(C2H5)2, -(CH2)n-N(C3H7)2,
, , , , ; , , , , , 또는
를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5, -(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3 를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C4H9, -C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5, -(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2, , , , 또는 를 나타내고;
Z 1 - Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -CH2-NH2, -SO3H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, 또는 -OC2H5 를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하며, 하기 두 화합물은 본 출원의 범위에서 제외된다:
및 .
R 4 가 수소(-H)와 상이한 화합물이 바람직하다. R 4 가 수소인 경우, 상기 치환기R 1 - R 3 및 R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나는 수소가 아니며, 바람직하게는 상기 치환기R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 2개 또는 3개 또는 3개 이상이 수소가 아니다. 상기 치환기R 4 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 상기 치환기R 1 - R 4 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이 더욱 더 바람직하다. 가장 바람직한 것은 상기 치환기R 1 - R 3 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아니고, 상기 치환기R 5 - R 7 중 하나 또는 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물이다.
바람직하게는, 본 명세서에서 정의된 화학식 (I)의 화합물은 X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나가 -H가 아니라는 단서 하에 있고, 및 R 5 , R 6 및 R 7 이 동시에 -H가 아니라는 제2 단서 하에 있고, 또는 바람직하게는, R 5 및R 6 또는R 6 및R 7 이 함께 를 형성할 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나가 -H가 아니라는 추가 단서 하에; 더욱 바람직하게는, X가 -CN이거나 또는R 4 가 -H, 또는-C2H5 또는-CH2OH 또는-C2H4OH일 때, R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는-H와 상이하다는 추가 단서 하에; 또는 더욱 더 바람직하게는X가 -CN이고 및 R 4 가-H, 또는-C2H5 또는-CH2OH 또는-C2H4OH인 경우, R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H와 상이하다는 제2 단서 하에 있다.
또한 하기의 화학식 (Ia-1), (Ia-2), (Ia-3), 및 (Ia-4)이 바람직하다:
상기식에서, 상기 치환기R 1 - R 7 및 X는 본 명세서에 개시된 바와 같은 의미 또는 바람직한 의미를 갖지만, 상기 치환기R 1 및R 2 는 수소(-H)와 상이하다.
본 명세서에 개시된 화학식 (I) 및 모든 다른 화학식들에서, 치환기 R 5 및 R 6 또는 R 6 및 R 7 은 함께 바람직하게는 하기 5원 고리 시스템 중 하나를 형성한다:
, , , , , , , , , , , 또는 ;
더욱 바람직하게는 하기 5원 고리 시스템 중 하나를 형성한다:
, , , , , , , , , , 또는 ;
더욱 더 바람직하게는 하기 5원 고리 시스템 중 하나를 형성한다:
, , , , , , , 또는 .
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 관련되며, 여기서,
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 ,
, , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
상기 식에서 R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R N2 , Z 3 , 및 Z 4 는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물에 관련되며, 여기서,
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, , , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 , , , . . , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -(CH2)n-N(CH3)2, , , , , 또는 을 나타내고;
상기 식에서 n, p, R 11 , R 12 , R N2 , Z 3 , 및 Z 4 는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식 I>
(I)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
Y 는 CH 또는 N을 나타내고,
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH2CH2-N(CH3)2, -R 9 , -O-R 10 , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 , -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, , -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , 또는-NH-SO2-CH3를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 는 , , , , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , 또는 를; 바람직하게는 , , 또는 를 나타내고;
R 9 는 -H, , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5, -(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고,
더욱 바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5, -(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는 를 나타내고;
Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -CF3를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 또는 3 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 또는 1 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
또한 바람직하게는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식 Ia>
(Ia)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph, , , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph,
-O-CH2CH2-N(CH3)2, -R 9 , -O-R 10 ,
, , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 , -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, 또는 -NH-SO2-CH3를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 는 , , , , 또는 를 형성하고;
더욱 바람직하게는, R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 는 , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , 또는
를; 바람직하게는 , , 또는 를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -(CH2)n-N(CH3)2,
, , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5,
-(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2,
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7,
-(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3,
-O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7,
-O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3,
-(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5,
-(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2,
-SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5,
-NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2,
-SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3,
-SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5,
-(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3,
-C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5,
-(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는 를 나타내고;
Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -CF3를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 또는 3 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 또는 1 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 바람직하게는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
<화학식 (I)>
(I)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
Y 는 CH 또는 N을 나타내고,
R 1 및 R 2 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, , -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, ,
-N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , , , , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 바람직하게는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
<화학식 (Ia)>
(Ia)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 및 R 2 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, , -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, , -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는 , R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
(Ia)
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -Ph, -NH-Ph,
-O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, , -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, ,
-N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기의 화학식들 (Ia), (Ib), (II-1) - (II-5) 중 임의의 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.상기 화학식(II-1) 및 (II-5)에서R 1 은 -H가 아닌 것이 바람직하다.
상기 화학식(II-2) 및 (II-6)에서R 2 는 -H가 아닌 것이 바람직하다.
상기 화학식(II-3) 및 (II-4)에서 X가 -H인 경우 R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니고, 및 바람직하게는R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니며; 또는 더욱 바람직하게는 X가 -CN인 경우R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
상기의 화학식 (II-1) - (II-6) 중 임의의 하나를 갖는 화합물이 바람직하고, 상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph,
-O-CH2CH2-N(CH3)2, -R 9 , -O-R 10 ,
, , , , , , , , , , ,
를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 , -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, 또는 -NH-SO2-CH3를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , 또는 를; 바람직하게는 , , 또는 를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5,
-(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2,
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7,
-(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3,
-O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7,
-O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3,
-(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5,
-(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2,
-SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5,
-NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2,
-SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3,
-SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5,
-(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3,
-C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5,
-(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는 를 나타내고;
Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는-CF3를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 또는 3 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 또는 1 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
상기 화학식 (II-1) 내지 (II-6) 중 하나의 화합물이 더욱 바람직하다: 상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, , -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, , -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 더 바람직하기는, 상기 화학식 (II-1) 내지 (II-6) 중 하나의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -Ph, -NH-Ph,
-O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 5 , R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 (III-1) - (III-6) 중 임의의 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 및 X 는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (III-4), (III-5) 및 (III-6)에서R 2 는 -H가 아닌 것이 바람직하다.
상기 화학식(III-2) 및 (III-3)에서 X가 -H인 경우 R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니고 및 바람직하게는R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니며; 또는 더욱 바람직하게는 X가 -CN인 경우R 5 , R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니다.
상기 화학식 (III-1)에서, X가 -H인 경우, R 1 - R 3 중 적어도 하나는-H가 아니고, 및 바람직하게는 R 6 및 R 7 중 적어도 하나는-H가 아니며; 또는 더욱 바람직하게는 X가 -CN이거나, 또는 R 4 가 -H 또는 -C2H5 또는 -CH2OH 또는 -C2H4OH일 때, R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니며; 또는 더욱 바람직하게는, X가 -CN이고R 4 가-H 또는 -C2H5 또는 -CH2OH 또는 -C2H4OH인 경우, R 6 및 R 7 중 적어도 하나는 -H가 아닌 것이 바람직하다.
바람직하게는, 상기 화학식 (III-1) 내지 (III-6) 중 임의의 하나의 화합물이 바람직하다: 상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph,
-O-CH2CH2-N(CH3)2, -R 9 , -O-R 10 ,
, , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 , -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, 또는 -NH-SO2-CH3 를 나타내고,
또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
R 8 은
, , , , , 또는
를; 바람직하게는 , , 또는 를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,
s-(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5,
-(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2,
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7,
-(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3,
-O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7,
-O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3,
-(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5,
-(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2,
-SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5,
-NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2,
-SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3,
-SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5,
-(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3,
-C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2,
-SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5,
-(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는 를 나타내고;
Z 1 , Z 2 , Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3를 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 또는 3 중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
p 는 0, 또는 1 중에서 선택되는 정수이고;
q 는 1, 또는 2 중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 (III-1) 내지 (III-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다: 상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, 상기 화학식 (III-1) 내지 (III-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다: 상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -Ph, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고
또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기의 화학식 (IV-1) - (IV-6) 및 (V-1) - (V-6) 중 임의의 하나를 갖는 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 9 , R 11 , R 12 , R N2 , X, Z 3 , 및 Z 4 는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (IV-4), (IV-5) 및 (IV-6)에서R 2 는 -H가 아닌 것이 바람직하다.
상기 화학식(V-1) 에서 R 6 및 R 7 중 하나는 -H가아닌 것이 바람직하다.
바람직하게는, 하기 화학식 (IV-1) 내지 (IV-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다:
상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, ,또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph,
O-CH2CH2-N(CH3)2, -R 9 , -O-R 10 ,
, , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,
-(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5,
-(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2,
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7,
-(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3,
-O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7,
-O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3,
-(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5,
-(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2,
-SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5,
-NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2,
-SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2 , -SCH3,
-SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5,
-(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2 ,
-SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3,
-C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2 , -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N2 는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2,
사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5,
-(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는
를 나타내고;
Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -CF3를 나타내고;
m 은0, 1, 2, 또는 3중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2중에서 선택되는 정수이고;
p 는0, 또는 1중에서 선택되는 정수이고;
q 는1, 또는 2중에서 선택되는 정수이고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, 상기 화학식 (IV-1) 내지 (IV-6) 중 임의의 하나의 화합물이 바람직하다: 상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -Ph, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -NH-Ph, -O-CH(CH3)2,
-O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
더욱 더 바람직하게는, 상기 화학식 (IV-1) 내지 (IV-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하고, 상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 1 은 -H, -CH3, -Cl, -Ph,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 2 는 -H, -CH3, -Cl, -Br, -CF3, -CN, -OH, -Ph, -NH-Ph,
-O-CH(CH3)2, -O-CH2CH(CH3)2, -O-CH(CH3)(CH2 CH3), -O-CH2CH2-N(CH3)2, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내고;
R 3 은 -H, -CH3, 또는 -Br를 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고; 및 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 및 (E)-N-(1,3-벤조다이옥솔-5-일-메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드는 본 출원의 범위에서 제외된다.
바람직하게는, 하기 화학식 (V-1) 내지 (V-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다:
상기식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3, -N(CH3)2,
-SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 6 및 R 7 이 , , , , 또는 를 형성하고;
또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,
-(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 또는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5,
-(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2,
-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7,
-(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3,
-O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7,
-O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3,
-(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5,
-(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2,
-SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5,
-NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2,
-SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2 , -SCH3,
-SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
바람직하게는, R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-O-(CH2)m-N(C2H5)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5,
-(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2,
-SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2 , -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N2 는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, -CH2-CH(CH3)2, -Ph, -CH2-Ph,
-COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5,
-(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2,
, , , 또는
를 나타내고;
Z 3 및 Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 또는 -CF3를 나타내고;
m 은0, 1, 2, 또는 3중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2중에서 선택되는 정수이고;
p 는0, 또는 1중에서 선택되는 정수이고;
q 는1, 또는 2중에서 선택되는 정수이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 (V-1) 내지 (V-6) 중 어느 하나의 화합물이 바람직하다:
상기 식에서
X 는 -H 또는 -CN을 나타내고;
R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2N(CH3)2,
-CH2CH2N(CH3)2, 또는 -CH2CH2N(CH2CH3)2를 나타내고;
R 6 및 R 7 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, , -CH3, -CF3, -OCH3 , -COCH3, -CONH2, -NHCOCH3,
-N(CH3)2, -SO2CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -CH2-SO2NH2, , -NH-SO2-CH3,
, , , , 또는 를 나타내고,
또는 R 6 및 R 7 이, , , , 또는 를 형성하고;
바람직하게는, R 6 및 R 7 이 , 또는 를 형성하고;
R 9 는 -H,
, , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5,
-(CH2)n-N(CH3)2, , , ,
, 는 를 나타내고;
R 11 및 R 12 은 서로 독립적으로 -H, -CH3,
-C2H5, -CF3, -(CH2)m-N(CH3)2, -OCH3, -OC2H5, -F, -Cl, -Br,
-CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -O-(CH2)m-N(CH3)2,
-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -NH-SO2-CH3,
-NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2,
-CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2,
-SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3를 나타내고;
R N2 는 -H, -CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -CH2-Ph, -COCH3, -COOCH3,
-COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)-N(CH3)2, -CH2CH2-N(CH3)2,
, , , 또는 를 나타내고;
m 은0, 1, 2, 또는 3중에서 선택되는 정수이고;
n 은 1, 또는 2중에서 선택되는 정수이고;
p 는0, 또는 1중에서 선택되는 정수이고;
q 는1, 또는 2중에서 선택되는 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 (VI-1) - (VI-6) 중 어느 하나를 갖는 화합물이 바람직하다:
상기식에서 R 2 , R 4 , R 6 , R 7 , R N2 , X, Z 3 , 및 Z 4 는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물들은 표 1에 제시된 화합물들을 포함한다.
예 화학 구조 명명법
1 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
6 (E)-N-벤질-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
7 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(3-플루오로벤질)아크릴아마이드
8 (E)-3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(3-플루오로벤질)아크릴아마이드
10 (E)-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
11 (R,E)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
12 (R,E)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
13 (R,E)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
14 (S,E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2,2,2-트라이플루오로-1-페닐에틸)아크릴아마이드
15 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
16 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
17 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(2,4-다이플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
18 (R,E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)아크릴아마이드
19 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
20 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이클로로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
21 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-설파모일벤질)아크릴아마이드
22 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-설파모일벤질)아크릴아마이드
23 (E)-N-(5-브로모-2-메틸벤질)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
24 (E)-2-사이아노-N-(4-(다이메틸아미노)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
25 (E)-2-사이아노-N-(2-(다이메틸아미노)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
26 (E)-2-사이아노-N-(4-사이아노벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
27 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(3-(설파모일메틸)벤질)-아크릴아마이드
28 (E)-3-((2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아미도)메틸)벤자마이드
29 (E)-2-사이아노-N-(3-(메틸설폰아미도)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
30 (E)-2-사이아노-N-(3-(다이메틸아미노)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
31 (E)-2-사이아노-N-(3-사이아노벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
32 (E)-2-사이아노-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
33 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3-메톡시페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
34 (E)-N-(3-아세타미도벤질)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
35 (E)-2-사이아노-N-(2-사이아노벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
36 (E)-2-사이아노-N-(4-메톡시-3-설파모일벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
37 (E)-2-사이아노-N-(2-(모폴리노메틸)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
38 (E)-N-(1-(2-(1H-피라졸-1-일)페닐)에틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
39 (E)-2-사이아노-N-(2-(메틸설포닐)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
40 (R,E)-2-사이아노-N-(3-하이드록시-1-페닐프로필)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
41 (E)-2-사이아노-N-(2-(모폴리노설포닐)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
42 (E)-2-사이아노-N-(2-(메틸설폰아미도)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
43 (E)-2-사이아노-N-(2-(N-메틸설파모일)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
44 (E)-2-사이아노-N-(2-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
45 (E)-N-((1H-인다졸-4-일)메틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
46 (E)-2-사이아노-N-(3-모폴리노벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
47 (E)-N-(1-(3-브로모페닐)-2,2,2-트라이플루오로에틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
48 (E)-2-사이아노-N-(3-(다이메틸아미노)-1-페닐프로필)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
49 (E)-2-사이아노-N-(사이아노(페닐)메틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
50 (E)-2-사이아노-N-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
51 (E)-2-사이아노-N-(3-(다이메틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)프로필)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
52 (E)-2-사이아노-N-(3-(다이에틸아미노)-1-페닐프로필)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
53 (S,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
54 (R,E)-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
55 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
56 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
57 (E)-2-사이아노-N-(4-플루오로벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
58 (E)-N-(4-클로로벤질)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
59 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)벤질) 아크릴아마이드
60 (E)-N-(3-클로로벤질)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
61 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(3-(트라이플루오로메틸)벤질)아크릴아마이드
62 (E)-N-(2-클로로벤질)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
63 (E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
64 (R,E)-2-사이아노-N-(1-페닐에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
65 (E)-2-사이아노-N-(2,4-다이플루오로벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
66 (E)-2-사이아노-N-(3,4-다이플루오로벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
67 (E)-2-사이아노-N-(3,5-다이플루오로벤질)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
68 (R,E)-2-사이아노-N-(1-페닐프로필)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
69 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
70 (R,E)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
71 (E)-N-벤질-2-사이아노-3-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
72 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(4-플루오로벤질)아크릴아마이드
73 (E)-N-벤질-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노아크릴아마이드
74 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(2-클로로벤질)-2-사이아노아크릴아마이드
75 (E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(3,5-다이플루오로벤질)아크릴아마이드
76 (R,E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)아크릴아마이드
77 (R,E)-3-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-페닐프로필)아크릴아마이드
78 (R,E)-3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)아크릴아마이드
79 (R,E)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)아크릴아마이드
80 (R,E)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
81 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-하이드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
82 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
83 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
84 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-모폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
85 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-모폴리노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
86 (R,E)-2-사이아노-3-(5-사이아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
87 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
88 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(페닐아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
89 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
90 (R,E)-3-(6-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
91 (R,E)-2-사이아노-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)아크릴아마이드
92 (S,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)-2-하이드록시에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
93 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
94 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
95 (R,E)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
96 (R,E)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
97 (R,E)-2-사이아노-3-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-페닐에틸)아크릴아마이드
98 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
99 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
100 (R,E)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-2-사이아노-3-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
101 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
102 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-이소프로폭시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
103 (E)-2-사이아노-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
104 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
105 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
106 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
107 (E)-2-사이아노-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
108 (E)-2-사이아노-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(((S)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
109 (E)-3-(5-((S)-sec-뷰톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
110 (E)-3-(5-((S)-sec-뷰톡시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
111 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
112 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
113 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
114 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
115 (R,E)-3-(5-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
116 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
117 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
118 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
119 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
120 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
121 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-((4-에틸피페라진-1-일)설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
122 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
123 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
124 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
125 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
126 (R,E)-4-(3-(2-사이아노-3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자마이드
127 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
128 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
129 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
130 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
131 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
132 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
133 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
134 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
135 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
136 (R,Z)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
137 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
138 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
139 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(모폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
140 (R,Z)-2-사이아노-3-(5-(4-사이아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
141 (R,E)-3-(5-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
142 (R,E)-3-(5-(3-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
143 (R,E)-3-(5-(4-아세타미도페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
144 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
145 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(나프탈렌-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
146 (R,Z)-2-사이아노-3-(5-(3,4-다이메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
147 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
148 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(6-(다이메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
149 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
150 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
151 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
152 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
153 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
154 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
155 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
156 (R,E)-2-사이아노-3-(5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
157 (R,E)-2-사이아노-3-(5-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
158 (R,E)-2-사이아노-3-(5-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
159 (R,E)-2-사이아노-3-(5-(사이클로펜트-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
160 (R,E)-3-(5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
161 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-아이소뷰틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
162 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-아이소뷰틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
163 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
164 (R,E)-3-(5-(1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
165 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
166 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
167 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
168 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
169 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
170 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-플루오로-3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
171 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
172 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
173 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
174 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
175 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
176 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
177 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
178 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
179 (R,E)-2-사이아노-3-(4-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
180 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
181 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
182 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-(5-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
183 (R,E)-3-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
184 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
185 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
186 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
187 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
188 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
189 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
190 (R,E)-3-(3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자마이드
191 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(에틸설피닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
192 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(에틸설피닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
193 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(2-(다이메틸아미노)에틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
194 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
195 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
196 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
197 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
198 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
199 (R,E)-3-(5-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
200 (R,E)-4-(3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)벤자마이드
201 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
202 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
203 (R,E)-3-(5-(3-(아세타미도메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
204 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
205 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
206 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(모폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
207 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
208 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-설파모일페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
209 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
210 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
211 (R,E)-3-(5-(5-사이아노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
212 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
213 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
214 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-(2-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
215 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
216 (R,E)-3-(5-(3-(사이클로프로필설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
217 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((메틸설포닐)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
218 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(5-(메틸설포닐)피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
219 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
220 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-플루오로-3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
221 (R,E)-3-(5-(3-사이아노페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
222 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
223 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
224 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-((다이메틸아미노)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
225 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
226 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
227 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-(N,N-다이메틸설파모일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
228 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-(다이메틸아미노)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
229 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
230 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
231 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
232 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(모폴리노메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
233 (R,E)-3-(3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤자마이드
234 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
235 (R,E)-3-(4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
236 (R,E)-4-(3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)벤자마이드
237 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
238 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
239 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(3-(에틸설피닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
240 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
241 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(4-(3-(다이메틸아미노)프로폭시)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
242 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
243 (R,E)-3-(4-(3-(아세타미도메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
244 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
245 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-플루오로-3-(메틸설포닐)페닐)-4-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
246
(R,E)-N-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
247 (R,E)-3-(5-(3-클로로-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드
248 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-메틸-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
249 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
250 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(2-(메틸설포닐)피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
251 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(S-메틸설폰이미도일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
252 (R,E)-N-(1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)에틸)-2-사이아노-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
253 (E)-N-(1-(3-사이클로프로필-4-메톡시페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
254 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-(메틸싸이오)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
255 (E)-N-(1-(3-메톡시-4-(메틸설피닐)페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
256 (E)-2-사이아노-N-(1-(3-메톡시-4-(메틸설피닐)페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
257 (R,E)-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
258 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이플루오로페닐)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
259 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
260 (R,E)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3-메틸벤조[d]아이소옥사졸-5-일)에틸)아크릴아마이드
261 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
262 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
263 (E)-N-((R)-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((트라이플루오로메틸)설피닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
264 (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-((트라이플루오로메틸)설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
265
(E)-N-(1-(5,6-다이메톡시피리딘-3-일)에틸)-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드
화합물의 합성
화학식 (I)의 화합물은 하기 도식 1 내지 4에 예시된 방법을 참조하여 제조된다. 화학식(I) 의 화합물은 적절한 치환을 갖는 적절한 시약의 선택에 의해 도식 1-4에 의해 제조된다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 당업자에 의해 쉽게 제조된다.
도식 1에 나타낸 바와 같이, 일부 실시예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 하기 단계를 포함한다:
단계1: 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-카르발데히드 화합물(2*)을 제공하는 단계
(2*)
단계2: 화학식(Ia)의 화합물의 수득을 위해 상기 화합물(2*)과 화합물(3*)의 축합 반응을 수행하는 단계
(3*)
화학식 (Ia),
상기 식에서R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X 는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다;
또는
단계1: 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-카르발데히드 화합물(2*)을 제공하는 단계
(2*)
단계2a: 아크릴산 화합물 (4*)의 수득을 위해 상기 화합물(2*)과 말레산 또는 시아노 아세트산의 축합 반응을 수행하는 단계
(4*)
단계3: 화학식(Ia)의 화합물의 수득을 위해 상기 화합물(4*)과 아민 화합물(5*)의 결합 반응을 수행하는 단계
(5*)
화학식 (Ia),
상기 식에서
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
도식 1
각각의 상기 단계 2, 2a에서는 피리딘, 피페리딘 및 이들의 혼합물과 같은 아민의 존재하에 축합반응이 수행된다. 화합물 2*와 화합물 3*의 몰비는 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 1:1.2 내지 1:1.5이다.
화합물 2*와 말레산 또는 시아노아세트산의 몰비는 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:1 내지 1:4, 더욱 바람직하게는 1:2 내지 1:4, 가장 바람직하게는 1:2 내지 1:3이다.
반응 온도는 70℃ 내지 150℃, 바람직하게는 80℃ 내지 130℃, 더욱 바람직하게는 90℃ 내지 120℃, 가장 바람직하게는 100℃ 내지 120℃ 범위이다.
각 단계 3에서는 비양성자성 용매 중에서 결합 시약과 염기의 존재하에 아마이드 결합 반응을 진행한다. 결합 시약은 화합물(4*)의 카복실산을 활성화하고 화합물(5*)의 아미노기와의 결합 반응을 촉진한다. 다음 결합 시약 중 어느 것이라도 카복실산기를 활성화하는 데 사용될 수 있다: BOP, PyBOP, AOP, PyAOP, TBTU, EEDQ, 폴리인산 (PPA), DPPA, HATU, HOBt, HOAt, DCC, EDCI, BOP-Cl, TFFH, Brop, PyBrop, 및 CIP, 바람짐하게는 HATU 및 HOBt. 상기 염기는Et3N, 및 DIPEA, DABCO, DBU, 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 3차 아민일 수 있다. 상기 화합물(4*)과 화합물 5*의 몰비는 1:1 내지1:2, 바람직하게는 1:1 내지 1.5 범위이고, 상기 화합물(4*)과 결합 시약의 몰비는 다음과 같다. 1:1 내지 1:2 범위, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5 범위이다. 상기 화합물(4*)과 상기 염기의 몰비는 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:2 내지 1:4 범위이다. 비양성자성 용매는 DMF, 아세토나이트릴, 다이클로로메테인, 클로로포름, THF, 다이옥세인 또는 이들의 혼합물이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 30℃ 범위이고, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃, 가장 바람직하게는 -10℃ 내지 10℃이다.
상기 최종 화합물 Ia를 수득을 위한 대안적인 합성 경로가 도식2에 나타나 있다.
단계 4A: 상기 최종 화합물(Ia)의 수득을 위해 표준 미츠노부 (Mitsunobu)-반응 조건을 사용하여 화합물 6*과 알코올 화합물 6의미츠노부 반응을 수행하는 단계.
도식 2
상기 단계 4A에서, 화합물 6*과 화합물 7*의 몰비는 1:1 내지 1:2, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.3 범위이다. 화합물 6*과 트리페닐포스핀(TTP)의 몰비는 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:2 범위이다. 화합물 6*과 다이아이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)의 몰비는 1:1 내지 1:3, 바람직하게는 1:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5 범위이다. 반응은 다이클로로메테인 및 클로로포름과 같은 비양성자성 용매에서 수행된다. 반응 온도는 -20℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 범위이다.
화학식(Ia)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 도식 3에 나타나 있다. 단계 4B: 최종 화합물(Ia)의 수득을 위해 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 화합물 8*과 화합물 9*의 교차-결합 반응을 수행하는 단계.
도식 3
상기 단계 4B에서는 팔라듐 촉매와 염기의 존재하에 결합 화합물이 수행되었다. C-C 결합 반응(스즈키 반응)을 위한 팔라듐 촉매는Pd(0) 또는 Pd(II) 촉매이며, 바람직하게는PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(acac)2, PdCl2(CH3CN)2, PdCl2(PCy3)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2, [(ð-ally)PdCl]2, (SIPr)PdCl2(TEA) 이다. 선택적으로, 추가 포스핀리간드가 팔라듐 촉매와 함께 사용될 수 있다.
팔라듐 촉매와 출발 물질의 비율은 0.01 내지 20 몰%, 바람직하게는 0.01 내지 10 몰%, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5 몰%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 1 몰% 범위이다.
상기 Pd(0) 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) [Pd2(dba)3] 일 수 있다. Pd(II) 촉매는 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) [Pd(PPh3)2Cl2], 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 일 수 있다. 반응은 바람직하게는 다이옥세인, DMF, DME, THF 또는 아이소프로판올과 같은 용매와 물의 혼합물에서 염기 존재 하에서 수행된다.
상기 염기는 유기 염기 또는 무기 염기일 수 있다. 유기 염기는 Et3N, 및 DIPEA, DABCO, DBU와 같은3차 아민, 피롤리딘 또는 피페리딘일 수 있다. 무기 염기는Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는K3PO4 일 수 있다. 제1 염기와 출발 물질의 비율은 1.0 내지5.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량, 가장 바람직하게는 1.0 내지2.0 당량의 범위이다.
바람직하게는, 보론산 유도체 9*는 보론산(R' = -H) 또는 보론산의 에스테르, 예를 들어 아이소프로필 에스테르(R´ = -CH(CH3)2), 피나콜(R´-R´ = -C(CH3)2-C(CH3)2-)에서 파생된 에스테르이다.
바람직하게는, 이 반응은 80℃ 내지 200℃, 바람직하게는 100℃ 내지 180℃, 보다 바람직하게는 100℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 N2 대기 하에 DMF 또는 DMSO와 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다.선택적으로, 이 반응은 마이크로파에서 수행된다.
중간체의 합성
화학식(I)의 화합물의 중간체는 하기 도식 4 - 5에 도시된 방법을 참조하여 제조된다. 중간체는 적절한 치환을 통해 적합한 시약을 선택하여 도식 5 - 7에 따라 생성된다. 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 당업자에 의해 쉽게 제조된다.
하기 도식 4에 나타낸 바와 같이, 선택적으로 상기 화학식(I)의 화합물의 제조방법은 상기 단계 1 이전에 하기 단계들를 더 포함한다:
단계 1a: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물(1*)을 제공하는 단계
(1*)
단계 1b: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-알데히드 화합물(2*)의 수득을 위해1H-피롤로[2,3-b]피리딘 화합물(1*)의 포르밀화 반응을 수행하는 단계;
(2*)
상기 식에서 R 1 , R 2 , 및 R 3 은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
도식 4
후기 단계 미츠노부 반응(도식 2)에 사용되는 중간체(6*)의 합성 경로는 도식 5에 설명되어 있다.
단계 F7: 알릴기(allyl)-보호된 생성 화합물(12*)의 수득을 위해, 표준 미츠노부(Mitsunobu)-조건을 사용하여 화합물 11*과 미츠노부 반응을 수행하는 단계.
단계 E7: 생성 화합물(13*)의 수득을 위해, 포르밀화 반응을 수행하는 단계.
단계 B7: 생성 화합물(14*)의 수득을 위해, 알데히드 화합물(13*)과 2-시아노아마이드 화합물(3*)의 축합 반응을 수행하는 단계.
단계 G7: 생성 화합물(6*)의 수득을 위해, 팔라듐 촉매와 바르비투르산 (barbituric acid)을 사용하여 알릴 보호기(PG)의 제거를 수행하는 단계.
도식 5
적응증
본 발명의 추가적인 양태에서, 상기 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 약학적 활성제로서 사용된다.
놀랍게도, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적 조성물은 G 단백질 연결 수용체 키나제 (GRKs)의 억제제로서, 보다 구체적으로는 GRK2/5 키나제의 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.
본 출원에서는 GRK5 및 GRK2에 대한 화학식 (I) 화합물의 IC50 값을 결정하기 위해 Lance 키나제 활성 분석을 수행하였다. 표 11은 생화학적 Lance 분석의 활성 데이터 (IC50 값으로 표시)를 나타낸다. 본 발명의 화합물이 GRK5 및 GRK2를 매우 효과적으로 억제한다는 것이 입증되었다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 (즉, 무독성) 담체, 부형제 및/또는 희석제를 함께 포함한다.
본 명세서에 사용된 G 단백질 연결 수용체 키나제(GRKs)의 "억제제"는 키나제의 양 및/또는 활성을 하향조절, 감소, 억제 또는 다른 방법으로 조절할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 이들 GRKs의 억제는 상기 키나제 폴리펩타이드에 직접 결합, 상기 키나제를 변성 또는 다른 방법으로 비활성화시키거나, 또는 상기 키나제를 코딩하는 유전자의 발현을 억제(예를 들어, mRNA로의 전사, 초기 폴리펩타이드로의 번역, 및/또는 성숙한 단백질로의 최종 폴리펩타이드의 변형)하는 것을 포함하나, 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 다양한 메커니즘 중 임의의 것에 의해 달성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 " ~을 억제하는" 또는 "억제"는 효소의 활성, 또는 효소 또는 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 하향조절, 감소, 저하, 억제, 불활성화 또는 저해시키는 화합물의 능력을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암 중에서 선택된 G 단백질 연결 수용체 키나제 5 (GRK5)에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 일반 화학식(I)의 상기 화합물들 또는 상기 언급된 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, G 단백질 연결 수용체 키나제 5(GRK5)에 의해 유발되거나 이와 연관된 질병은 심장 질환, 특히 심혈관 질환이다.
본 발명의 또 다른 측면은 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암, 바람직하게는 심혈관 질환들 중에서 선택된 G 단백질 연결 수용체 키나제 5 (GRK5)에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의또 다른측면에서, 포유동물, 특히 인간에서 G 단백질 연결 수용체 키나제 5 (GRK5)에 의해 유발되거나 이와 연관된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사 질환 및 암, 바람직하게는 심혈관 질환들 중에서 선택된 G 단백질 연결 수용체 키나제 5(GRK5)에 의해 유발되거나 이와 관련된 질병을 예방 및/또는 치료하는데 유효랑의 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
"유효량"이라는 용어는 치료가 필요한 환자에게 투여했을 때 하기와 같은 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다:
(i) GRK5 억제제로 치료할 수 있는 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하고;
(ii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하고; 또는
(iii) 본 명세서에 기술된 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 지연시킨다.
이러한 양에 해당하는 화학식(I)의 화합물의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 이의 중증도, 치료가 필요한 환자의 신원(예: 체중)과 같은 요인에 따라 달라지나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
심혈관 질환들
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 안정형 협심증 (stable angina), 불안정형 협심증, 협심증 (angina pectoris), 혈관신경성 부종 (angioneurotic edema), 대동맥 판막 협착증 (aortic valve stenosis), 대동맥류 (aortic aneurysm), 부정맥, 부정맥 유발성 우심실 이형성증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥 경화증, 동정맥 기형 (arteriovenous malformations), 심방 세동 (atrial fibrillation), 베쳇 증후군 (Behcet syndrome), 서맥 (bradycardia), 심장 눌림증 (cardiac tamponade), 심장 비대 (cardiomegaly), 울혈성 심근병증 (congestive cardiomyopathy), 비후형 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근병증 (restrictive cardiomyopathy), 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착증 (carotid stenosis), 뇌일혈 (cerebral hemorrhage), 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 당뇨병, 엡스타인 기형 (Ebstein's Anomaly), 아이젠멩거 복합체 (Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증, 세균성 심내막염 (bacterial endocarditis), 섬유근성 이형성증 (fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함, 심질환, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심장 판막 질환, 심장 마비 (heart attack), 경막외혈종 (epidural hematoma), 혈종, 경막하 (subdural), 히펠-린도 질환 (Hippel-Lindau disease), 충혈, 고혈압, 폐 고혈압, 비대성 성장 (hypertrophic growth), 좌심실 비대 (left ventricular hypertrophy), 우심실 비대 (right ventricular hypertrophy), 좌심 형성 부전 증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압, 간헐성 파행증 (intermittent claudication), 허혈성 심질환, 클리펠-트레노우네이-베버 증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측 연수 증후군 (lateral medullary syndrome), QT 연장 증후군 승모판 일탈출증 (long QT syndrome mitral valve prolapse), 모야모야병 (moyamoya disease), 점액피부 림프절 증후군 (mucocutaneous lymph node syndrome), 심근 경색, 심근 허혈, 심근염, 심낭염, 말초 혈관 질환, 정맥염, 결절성 다발성 동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판 폐쇄증 (pulmonary atresia), 레이노병 (Raynaud disease), 재협착증, 스네든 증후군 (Sneddon syndrome), 협착, 상대정맥 증후군 (superior vena cava syndrome), X 증후군, 심계 항진, 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 유전성 출혈성 모세혈관 확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세관 확장증 (telangiectasis), 측두 동맥염, 팔로의 사징후 (tetralogy of fallot), 폐색성 혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 혈전증, 혈전 색전증, 삼천판 폐쇄 (tricuspid atresia), 정맥류성 정맥 (varicose veins), 혈관 질환, 맥관염, 혈관 경련 (vasospasm), 심실 세동 (ventricular fibrillation), 윌리엄스 증후군 (Williams syndrome), 말초 혈관 질환, 정맥류성 정맥 (varicose veins) 및 다리 궤양, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis), 울프-파킨슨-화이트 증후군 (Wolff-Parkinson-White syndrome)과 같은 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
바람직하게는, 심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 협심통 (angina), 협심증 (angina pectoris), 부정맥, 심혈관 질환 예방, 심근병증, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심근 경색, 폐 고혈압, 비대성 성장 (hypertrophic growth), 재협착증, 협착, 혈전증 및 동맥 경화증이다.
염증 및 면역 질환
핵 인자κ-B (NFκB) 신호 전달 경로는 많은 염증 과정과 복잡하게 연결되어 있으며, 따라서 NF κB 신호 전달 경로의 조절 분자는 많은 염증성 질환에서 잠재적인 치료 표적이 된다. GRK, 특히 GRK2 및 GRK5는 면역 세포 및 비면역 세포에서 NF κB 신호 전달 경로를 조절하는 것으로 보고되었다 (Packiriswamy 및 Parameswaran, Genes Immun. 2015 Sep; 16(6): 367-77).
따라서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적 조성물은 염증성 및/또는 면역성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하며, 여기서 상기 염증성 및/또는 면역성 질환은 자가면역 질환과 연관된 염증성 질환, 중추신경계(CNS) 염증질환, 관절염 질환, 염증성 소화관 질환, 및 염증성 피부 질환을 포함한다.. 그 중에서도, 염증성 장질환, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증이 특히 중요하다.
대사성 질환
GRK5는 인슐린 방출을 중요한 방식으로 조절하기 때문에 (WO 2012/028335 A1), 대사성 질환의 치료, 바람직하게는 당뇨병, 비만 및 지방 형성 장애 (impaired adipogenesis)의 치료를 위한 바람직한 표적이 되었다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에서, 일반 화학식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 이들의 약학적 조성물은 당뇨병, 비만 및 지방 형성 장애중에서 선택된 대사성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
또한 GRK5의 억제는 인슐린 방출의 현저한 증가와 상관관계가 있다는 것이 밝혀졌다. 결과적으로, GRK5는 제 2형 당뇨병 치료를 위한 바람직한 표적을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 일반 화학식 (I)의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 출원의 화합물은 인슐린 생산 및/또는 방출의 포도당 의존적 조절, 및/또는 포도당 흡수 증가에 영향을 미친다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 인슐린 생산 및/또는 인슐린 방출의 포도당 의존적 조절, 및/또는 포도당 흡수를 증가시키기 위한 일반 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
암
또한, 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 암의 치료 및/또는 예방에 유용하며, 여기서 상기 암은 선암종, 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 급성 백혈병, 청신경초종(acoustic neurinoma), 바터팽대부암종 (ampullary carcinoma), 항문암종, 성상세포종(astrocytoma), 기저세포암종 (basal cell carcinoma), 췌장암, 유건종 (desmoid tumour), 방광암, 기관지암, 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁체부암 (corpus cancer), CUP 증후군(원발부위불명암(carcinoma of unknown primary)), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종 (endometrial carcinoma), 뇌실막세포종 (ependymoma), 상피암 유형, 유잉 종양 (Ewing's tumours), 위장관 종양, 위암, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 교모세포종 (glioblastomas), 부인과 종양, 귀, 코 및 인후 종양, 혈액학적 신생물 (hematologic neoplasias), 모발상세포백혈병 (hairy cell leukemia), 요도암, 피부암, 피부 고환암 (skin testis cancer), 뇌종양(신경교종), 뇌 전이 (brain metastases), 고환암, 뇌하수체 종양, 암양종 (carcinoid), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 후두암, 생식세포 종양, 골암, 결장직장암종, 두경부 종양 (귀, 코 및 인후 부위의 종양), 결장암종, 두개인두종(craniopharyngioma), 구강암(입 주변 및 입술의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 눈꺼풀 종양, 폐암, 림프절 암 (호지킨/비호지킨 림프종), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물 (malignant neoplasia), 악성 위장관 종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종 (medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 호지킨 질환 (Hodgkin's disease), 균상식육종 (mycosis fungoides), 비암 (nasal cancer), 신경초종 (neurinoma), 신경아세포종 (neuroblastoma), 신장암, 신세포암종 (renal cell carcinoma), 비호지킨 림프종, 희소돌기아교세포종 (oligodendroglioma), 식도암종, 골용해성암종 및 골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 두경부 편평세포암 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암, 척추종, T세포 림프종(균상식육종 (mycosis fungoides)), 흉선종, 관암종(tube carcinoma), 안구 종양(eye tumor), 요도암, 비뇨기 종양, 요로상피암종, 외음부암, 사마귀 출현, 연조직 종양, 연조직 육종, 윌름 종양 (Wilm's tumour), 자궁경부암종, 설암, 성상세포종, 기관지암, 후두암, 악성 흑색종, 식도암, 및 신세포암으로 구성된 군에서 선택된다.
특히, 성상세포종, 교모세포종, 췌장암, 기관지암, 유방암, 결장직장암, 난소암, 위암, 후두암, 악성 흑색종, 식도암, 자궁경부암, 간암, 방광암, 및 신세포암 등의 치료에 적합하다..
표 1에 명시적으로 나열된 화합물은 본 명세서에 개시된 상기 방법 또는 적응증 내에서 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지된 방식으로 적합한 투여량 수준으로 통상적인 고체 또는 액체 담체 또는 희석제 및 통상적인 약제학적으로 제조된 보조제 중에 제조될 수 있다. 바람직한 제제는 경구용에 적합하다. 이러한 투여 형태에는 예를 들어 알약, 정제, 필름 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 분말 및 디포짓 (deposit)을 포함된다.
또한, 본 발명은 피부, 진피내, 위내, 큐탄내 (intracutan), 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 협내(intrabuccal), 경큐탄 (percutaneous), 직장내, 피하, 설하, 국소 또는 경피(transdermal) 투여를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 제제도 포함하며, 일반적인 운반체 및/또는 희석제 외에 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약학적 제제도 포함한다.
본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함하는 본 발명에 따른 약학적 조성물은 전형적으로, 원하는 투여 형태, 즉, 구강 투여의 경우 정제, (고체 충전된, 반-고체 (semi-solid) 충전된 또는 액체 충전된) 캡슐, 구성용 분말, 젤, 엘릭셔, 분산성 과립, 시럽, 현탁액 등에 따라 선택되며 통상적인 약제학적 시행과 일치하는 적절한 담체 물질과 함께 투여될 것이다.예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 구강 투여되는 경우, 활성 약물 성분은 임의의 구강 무독성의 약제학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올 (액체 충전된 캡슐) 등과 같은 불활성 담체와 함께 조합될 수 있다. 더욱이, 적절한 결합제, 활택제, 붕괴제 및 착색제 또한 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있다. 분말 및 정제는 화학식 (I)에 따른3-치환된 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 각각의 약제학적으로 활성인 염 약 5 중량% 내지 약 95 중량%를 활성 성분으로 포함할 수 있다
적절한 결합제로는, 전분, 젤라틴, 천연 설탕, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 아카시아, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 적절한 활택제 중에는, 붕산, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 언급할 수 있다. 적절한 붕괴제로는, 전분, 메틸셀룰로스, 구아 검 등을 포함한다. 감미제 및 풍미제 뿐만 아니라 방부제가 또한 적절하다면 포함될 수 있다. 붕괴제, 희석제, 활택제, 결합제 등은 하기에 보다 상세히 설명된다.
더욱이, 본 발명의 약학적 조성물은 서방형 형태로 제형화되어, 항히스타민 활성 등과 같은 치료 효과(들)를 최적화하도록 구성분 또는 활성 성분들 중 임의의 1종 이상의 속도 조절형 방출을 제공할 수 있다. 서방성에 적절한 투약 형태로는, 붕괴 속도가 다양한 층, 또는 활성 성분이 함침된 조절 방출형 고분자 매트릭스를 가지며, 이러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 고분자 매트릭스를 포함하는 정제 형태 또는 캡슐로 성형화된 정제를 포함한다.
액상 형태의 제제로는, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예로는, 비경구 주사, 또는 경구 용액, 현탁액 및 에멀젼용 감미제 및 불투명화제 (opacifier)의 첨가를 위한 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다. 액상 형태의 제제로는 또한 비내 투여용 용액을 포함할 수도 있다. 흡입에 적절한 에어로졸 제제는 분말 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있으며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 질소와 같은 불활성 압축 가스와 조합해서 존재할 수 있다.
좌제 제조의 경우, 저 용유점 왁스, 예컨대 코코아 버터와 같은 지방산 글리세라이드의 혼합물이 먼저 용융되고, 그런 다음 활성 성분이 예를 들어, 교반에 의해 그 안에서 균질하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물은 통상적으로 사이즈화된 몰드 (sized mould)에 부어지고, 냉각되게 방치됨으로써 고형화된다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형태의 제제로 변환되야 하는 고체 형태의 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 경피로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼 형태를 가질 수 있으며, 이러한 목적을 위해 당해 기술분야에 공지된 바와 같은 매트릭스 또는 레저보어 (reservoir) 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 캡슐은, 활성 성분(들)을 포함하는 조성물을 담거나 또는 함유하기 위한, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만들어진 특정 용기 또는 인클로저를 지칭한다. 경성 쉘로 된 캡슐은 전형적으로, 뼈나 돼지 피부로부터 유래한 상대적으로 높은 젤 강도의 젤라틴의 블렌딩으로 만들어진다. 캡슐 자체는 염료, 불투명화제, 가소화제 및/또는 방부제를 소량 포함할 수 있다.
정제에서, 압축 또는 성형된 고체 제형은 활성 성분을 적절한 희석제와 함께 포함하는 것으로 이해된다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화, 또는 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 압축에 의해 수득되는 혼합물의 압축 또는 과립화에 의해 제조될 수 있다.
경구 젤은 친수성 반-고체 매트릭스에 분산 또는 용해된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 분말은 예를 들어, 물 또는 주스에 현탁화될 수 있는 활성 성분 및 적절한 희석제를 포함하는 분말 블렌드를 지칭한다.
적절한 희석제는 조성물 또는 제형의 대부분을 통상적으로 구성하는 성분이다. 적절한 희석제로는, 당, 예컨대, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨, 밀, 옥수수 쌀, 및 감자 유래의 전분 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유래의 전분을 포함한다. 조성물 내 희석제의 양의 범위는 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 중량% 내지 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
용어 붕괴제는, 의약의 약제학적 활성 성분을 분해 (붕괴) 및 방출하는 것을 보조하기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. 적절한 붕괴제로는, 전분, "찬물에 녹을 수 있는" 변형된 전분, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 전분, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 로우커스트 콩 (locust bean), 카라야 (karaya), 구아, 트라가칸트 및 아가, 셀룰로스 유도체, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 및 가교된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 소듐 크로스카라멜로스, 알기네이트, 예컨대, 알긴산 및 소듐 알기네이트, 클레이, 예컨대, 벤토나이트, 및 발포성 (effervescent) 혼합물을 포함한다. 조성물 내 붕괴제의 양의 범위는 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 10 중량%이다.
결합제는 분말 입자들을 함께 결합 또는 "붙여서 (glue)", 과립을 형성함으로써 이들을 점착성으로 만들어서, 제제에서 "접착제"로서 작용하는 성분이다. 결합제는 희석제 또는 벌킹제 (bulking agent)에서 이미 이용가능한 점착성 강도를 부가한다. 적절한 결합제로는, 당, 예컨대 수크로스, 밀, 옥수수, 쌀, 및 감자 유래의 전분, 천연 고무, 예컨대, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트, 해조 유도체, 예컨대, 알긴산, 소듐 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트, 셀룰로스 물질, 예컨대, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 및 무기 화합물 예컨대, 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함한다. 조성물 내 결합제의 양의 범위는, 조성물의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약3 중량% 내지 약 6 중량%일 수 있다.
활택제는, 제형에 첨가되어 압축 후의 정제 과립 등이 마찰 또는 마모의 감소에 의해 몰드 또는 다이로부터 방출되게 하는 부류의 성분을 지칭한다. 적절한활택제로는, 금속성 스테아레이트, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 포타슘 스테아레이트, 스테아르산, 고 용융점 왁스, 및 기타 수용성 활택제, 예컨대, 소듐 클로라이드, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-루신을 포함한다. 활택제는 과립의 표면에 존재해야 하기 때문에, 통상적으로 압축 바로 전 마지막 단계에 첨가된다. 조성물 내 활택제의 양의 범위는 조성물의 약 0.2 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 1.5 중량%일 수 있다.
활강제는 약학적 조성물의 구성분의 고결(caking)을 방지하고 과립물의 유동 특징을 향상시켜 유동을 매끄럽고 균일하게 하는 물질이다. 적절한 활강제는 이산화규소 및 탈크를 포함한다. 조성물 내 활강제의 양의 범위는 최종 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 제형에 색상을 부여하는 부형제이다. 이러한 부형제로는, 적절한 흡수제에 흡수되는 식용 염료, 예컨대 클레이 또는 산화알루미늄을 포함할 수 있다. 착색제의 양의 범위는 조성물의 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%일 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위해 포함된다. 당업자는 다음의 실시예에서 개시된 기술들이 본 발명의 실시에서 잘 작동하도록 본 발명자가 발견한 기술들을 나타내며, 따라서 본 발명의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인식해야 한다. 그러나 당업자는 본 개시에 비추어 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서도 개시된 특정 실시예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
본 발명의 다양한 측면에 대한 추가적인 수정 및 대안적인 실시예는 본 명세서의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 설명은 예시적인 것으로만 해석되어야 하며 당업자에게 본 발명을 실시하는 일반적인 방법을 가르치기 위한 목적이다. 본원에 도시되고 설명된 본 발명의 형태는 실시예의 일례로 간주되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 요소 및 재료는 본 명세서에 도시되고 설명된 것들로 대체될 수 있고, 부분 및 공정은 역전될 수 있으며, 본 발명의 특정 특징들은 본 발명의 설명의 이점을 가진 당업자에게 명백할 것이며, 모두 독립적으로 활용될 수 있다. 다음 청구범위에 기재된 바와 같이 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 명세서에 기재된 요소에 변경이 이루어질 수 있다.
실시예
화합물의 제조:
일반 정보:
공기 또는 수분에 민감한 시약 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 아르곤 대기 하에서 화염 건조 유리 제품에서 수행되었다. 건식 용매(THF, 톨루엔, MeOH, DMF, DCM)는 시중에서 판매되는 것을 사용하였다. 1H-NMR 및 13C-NMR은 브루커 DRX400(400MHz)에서 기록되었다. 배수는 br s(확장된 싱글), s(싱글), d(더블), t(트리플), q(쿼텟), quin (퀸텟), m(멀티플)으로 표시하고, 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 표시하였다.
HPLC - 전기분무 질량 스펙트럼(HPLC ES-MS)은 워터스 어콰이어티 퍼포먼스 액체 크로마토그래피(Waters Acquity Performance Liquid Chromatography , UPLC)에 장착된 SQ 3100 질량 검출기 분광기를 사용하여 획득하였다. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7um, 2.1x50mm. 흐름: 0.5ml/min. 용매: A: 0.05% 포름산이 함유된 H2O, B: 0.05% TFA가 함유된 ACN. 모든 화학물질과 용매는 시그마-알드리치, 플루카, TCI, 아크로스 오가닉스, ABCR, 알파 애사, 에나민, VWR, 콤비블록, 아폴로 사이언티픽, 아퀼라 파마텍, 아크팜, 디엘 키랄 케미컬, 켐브릿지, 렌노 테크, 액셀라, 키오가닉스, 파마블록 및 켐 임펙스 등의 상용 공급처에서 구입하였다. 달리 명시되지 않는 한, 시판되는 모든 화합물은 추가 정제 없이 받은 그대로 사용하였다.
본 명세서의 화학 설명 및 실시예들에 사용되는 약어는 하기의 의미를 가진다:
ACN 또는 MeCN (아세토나이트릴); br (넓은); BOC (tet-뷰틸옥시카보닐), CDCl3 (중수소화된 클로로포름); cHex (사이클로헥세인); DCM (다이클로로메테인); DIAD (다이아이소프로필 아조다이카복실레이트); DIPEA (다이-아이소프로필에틸아민); DMF (다이메틸포름아마이드); DMSO (다이메틸 설폭사이드); eq. (당량); ES (전기스프레이); EDTA(에틸렌다이아민테트라아세트산), EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), HATU(O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N, N, N′, N′-테트라메틸유로늄 헥사플루오로인산염); HBTU(3-[비스(다이메틸아미노)메틸륨일]-3H-벤조트라이아졸-1-옥사이드 헥사플루오르인산염); HCl(염산); AcOH(아세트산); H2O(물); K2CO3(탄산칼륨); KOH(수산화칼륨); MeOH(메탄올); MS(질량 분석법); Mwt(분자량); NaHCO3(탄산수소나트륨); NH4Cl(염화암모늄); NIS(N-요오도숙신이미드); NMP(N-메틸-2-피롤리돈); NMR(핵자기공명); iPrOH(아이소-프로판올);; RP(역상); RT(실온); sat. aq.(포화 수성); SiO2(실리카겔); TFA(트라이플루오로아세트산); THF(테트라하이드로퓨란).
제조예
실시예 1:
( R , E )-2-사이아노- N -(1-(3-플루오로페닐)에틸)-3-(1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 (A1)
0℃에서 DMF(4 mL)의 HBTU(201 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.) 용액에 (E)-2-사이아노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴산(75 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA(135 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반하였다. 그런 다음 (R)-2-사이아노-N-(1-(3-플루오로페닐)에틸)아세타마이드 (73 mg, 0.53 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 RP-HPLC(컬럼: C18)로 정제하고, 용리액으로 H2O(0.1% TFA) 및 ACN(0.1% TFA)을 사용하였다. 원하는 분획을 동결 건조하여 노란색 고체로서 표제 화합물 A1 (14 mg, 0.04 mmol, 12 %)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.87 (s, 1H), 8.68 (d, J　=　7.8　Hz, 1H). 8.52-8.48 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.27-7-21 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 1.49 (d, J　=　7.1　Hz, 3H). MS (ES) C19H15FN4O 계산치: 334, 측정치: 335 (M+H)+.
하기 표 2의 실시 예들은 A1(실시예 1)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
6 311 312
7 329 330
8 329 330
10 309 310
11 429 430
12 350 351
13 350 351
14 370 371
15 376 377
16 352 353
17 352 353
18 384 385
19 346 347
20 385 385
21 381 382
22 381 382
23 395 395
24 345 346
25 345 346
26 327 328
27 395 396
28 345 346
29 395 396
30 345 346
31 327 328
32 332 333
33 346 347
34 359 360
35 327 328
36 411 412
37 401 402
38 382 383
39 380 381
40 346 347
41 451 452
42 395 396
43 395 396
44 399 400
45 342 343
46 387 388
47 448 449
48 373 374
49 327 328
50 359 360
51 403 404
52 401 402
53 381 382
54 353 354
55 500 501
56 438 439
246 415 416
253 441 442
255 463 464
257 407 408
260 426 427
265 432 433
실시예 57:
( E )-2-사이아노- N -(4-플루오로벤질)-3-(1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아마이드(B1)
7-아자인돌-3-카로복사알데히드 (73 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq.)를 건조 피리딘 (3 mL)에 용해시켰다. 2-사이아노-N-(4-플루오로벤질)아세트아마이드 (125 mg, 0.65 mmol, 1.3 eq.)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. EtOH를 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 베이지색 고체로서 표제 생성물 B1 (141 mg, 0.44 mmol, 88 %)로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.87 (s, 1H), 8.84 (t, J　=　6.0　Hz, 1H), 8.49 (d, J　=　10.2　Hz, 2H), 8.43-8.36 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.42 (d, J　=　5.9　Hz, 2H). MS (ES) C18H13FN4O 계산치: 320, 측정치: 321 (M+H)+.
하기 표의 실시예들은 B1 (실시예 57)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 89의 수득을 위해, 후속으로 표준 산성하에 BOC 보호기 제거 반응을 수행하였다.
실시예 화학구조 M [M+H] +
58 336 337
59 370 371
60 336 337
61 370 371
62 336 337
63 334 335
64 316 317
65 338 339
66 338 339
67 338 339
68 330 331
69 334 335
70 350 351
71 370 371
72 354 355
73 336 337
74 371 371
75 372 373
76 368 369
77 364 365
78 368 369
79 413 413
80 455 455
81 392 393
82 489 490
83 502 503
84 461 462
85 474 475
86 401 402
87 390 391
88 467 468
89 525 526
90 454 455
91 396 397
92 472 473
93 414 415
94 444 445
95 430 431
96 430 431
97 410 411
98 428 429
99 470 471
100 444 445
101 500 501
102 434 435
103 462 463
104 463 464
105 524 525
106 486 487
107 462 463
108 462 463
252 440 441
256 488 489
258 432 433
261 464 465
262 464 465
실시예 109:
( E )-3-(5-(( S )- sec -뷰톡시)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-2-사이아노- N -(( R )-1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드 (C1)
건조 DCM (5 mL) 중 (R,E)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-하이드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 (17 mg, 0.043 mmol, 1.0 equ.), (R)-(-)-2-뷰탄올 (4 mg, 0.054 mmol, 1.25 equ.) 및 트라이페닐포스핀 (22.7 mg, 0.087 mmol, 2 equ.)의 현탁액에, DCM (1 mL) 중 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(13 mg, 0.065 mmol 1.5 equ.) 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 15 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응을 중단시키고, 생성된 혼합물을 용리액으로 H2O(0.1 % TFA) 및 ACN(0.1 % TFA)을 사용하여 역상 RP-HPLC(컬럼: C18)로 정제하였다. 원하는 분획을 동결건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 C1 (2.1 mg, 0.0047 mmol, 11 %)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.79-12.34 (m, 1H), 9.06-7.91 (m, 5H), 7.10-6-81 (m, 3H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 1H), 3.77-3-73 (m, 3H), 3.73-3-69 (m, 3H), 1.77-1.56 (m, 2H), 1.50.1.38 (m, 3H), 1.29-1.24 (m, 3H), 0.96 (t, J　=　7.4　Hz, 3H). MS (ES) C25H28N4O4 계산치: 448, 측정치: 449 (M+H)+.
하기 표 의 실시예들은 C1 (실시예 109)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
110 448 449
111 476 477
실시예 112:
( R,E )-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴아마이드 (D1)
(R,E)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드 (60 mg, 0.13 mmol, 1.0 equ.), (4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)보론산(57 mg, 0.26 mmol, 2.0 equ.), 탄산칼륨(36 mg, 0.26 mmol, 2.0 equ.)을 DMF/H2O(10:1)(4 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 N2 흐름으로 5분 동안 가스를 제거하고, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 0.01, 0.1 equ.)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 2시간 동안 130 ℃로 가열하였다. 조 용액을 용리액으로 H2O(0.1% TFA) 및 ACN (0.1% TFA)을 사용하여 역상 RP-HPLC(컬럼: C18)에 의해 직접 정제하였다. 원하는 분획을 동결건조하여 황색 고체(TFA 염)로서 표제 화합물 D1 (8.9 mg, 0.016 mmol, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.88 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.66 (d, J　=　2.1　Hz, 1H), 8.62 (d, J　=　2.0　Hz, 1H), 8.54-8.48 (m, 3H), 7.71 (d, J　=　8.6　Hz, 2H), 7.15 (d, J　=　8.7　Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3-50 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.48 (d, J　=　6.9　Hz, 3H).
MS (ES) C32H34N6O3 계산치: 550, 측정치: 551 (M+H)+.
하기 표 5의 실시예들은 D1 (실시예 112)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
113 525 526
114 505 506
115 463 464
116 452 453
117 509 510
118 564 565
119 520 521
120 454 455
121 628 629
122 550 551
123 500 501
124 482 483
125 530 531
126 495 496
127 565 566
128 495 496
129 549 550
130 453 454
131 488 489
132 549 550
133 553 554
134 523 524
135 523 524
136 509 510
137 482 483
138 553 554
139 477 478
140 477 478
141 592 593
142 509 510
143 453 454
144 502 503
145 512 513
146 512 513
147 496 497
148 509 510
149 559 560
150 506 507
151 545 546
152 539 540
153 580 581
154 539 540
155 498 499
156 456 457
157 500 501
158 442 443
159 532 533
160 555 556
161 498 499
162 506 507
163 442 443
164 456 457
165 625 626
166 456 457
167 492 493
168 470 471
169 548 549
170 549 550
171 550 551
172 550 551
173 564 565
174 564 565
175 452 453
176 509 510
177 509 510
178 488 489
179 410 411
180 508 509
181 508 509
182 553 554
183 539 540
184 484 485
185 525 526
186 428 429
187 520 521
188 528 529
189 470 471
190 484 485
191 503 504
192 498 499
193 520 521
194 526 527
195 470 471
196 524 525
197 514 515
198 534 535
199 493 494
200 470 471
201 475 476
202 445 446
203 498 499
204 431 432
205 467 468
206 526 527
207 429 430
208 506 507
209 459 460
210 530 531
211 456 457
212 445 446
213 488 489
214 475 476
215 473 474
216 531 532
217 519 520
218 506 507
219 505 506
220 523 524
221 452 453
222 505 506
223 484 485
224 484 485
225 427 428
226 520 521
227 534 535
228 470 471
229 475 476
230 514 515
231 520 521
232 526 527
233 470 471
234 539 540
235 553 554
236 470 471
237 445 446
238 431 432
239 503 504
240 524 525
241 528 529
242 467 468
243 498 499
244 564 565
245 562 563
247 539 540
248 519 520
254 473 474
263 543 544
264 559 560
실시예 249: (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드(공정 H1))
도식 6
단계 1: tert-뷰틸 (R,E)-5-브로모-3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
건조된 THF (60 mL) 중 (R,E)-3-(5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드 (500 mg, 1.16 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0 ℃에서 DMAP(156 mg, 1.27 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, Boc2O (301 mg, 1.40 mmol, 1.2 eq.)를 3부분으로 나누어 첨가하였다. 2분 후 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔(0-100% PE/EA) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 249a* (478 mg, 77.6%)을 수득하였다. LC-MS: 431.6 [MS-99]+.
단계 2: tert -뷰틸 ( R , E )-3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트
건조된 다이옥세인 (1 mL) 중 tert-뷰틸 (R,E)-5-브로모-3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트(94 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq.) 용액에 B2(Pin)2 (62.77 mg, 0.25 mmol, 1.5 eq.), AcOK (33.08 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (12.5 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 재충전하고 90 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EA로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 조 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA:0%~100%) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 249b* (37 mg, 36.2%)을 수득하였다. LC-MS: 578.3 [M+H]+.
단계 3: (R,E)-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-(3-플루오로-5-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)아크릴아마이드 (249))
다이옥세인/H2O (3/1, 0.4 mL) 중 1-브로모-3-플루오로-5-(메틸설포닐)벤젠 (148 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq.)의 용액에tert-뷰틸 (R,E)-3-(3-((1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아미노)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (43 mg, 0.17 mmol, 1.0 eq.), K2CO3 (46.92 mg, 0.34 mmol, 2.0 eq.), 및 Pd(PPh3)4 (19.64 mg, 0.017 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 재충전하고 90 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 수성 HCOOH 및 ACN을 용리액으로 사용하여 역상 Pre-HPLC (컬럼: C18)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 동결건조하여 최종 생성물 249 (10 mg, 7.5%)를 수득하였다.
HPLC 순도: 98.51%; 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 12.23 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dt, J 1 = 10.0 Hz, J 2 = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J 1 = 8.3 Hz, J 2 = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: 524.1 [M+H]+.
다음 표 6의 실시예들은 실시예 249에 대해 설명한 공정 H1에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
250 506 507
251 504 505
259 506 507
중간체의 제조 실시예
실시예 중간체 I-A-1:
5-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)옥시)-1 H -피로롤-[2,3- b ]피리딘-3-카발데히드 (E1)
4-((1H-피로롤 [2,3-b]피리딘-5-일)옥시)테트라하이드로-2H-싸이오피란 1,1-다이옥사이드 (190　mg, 0.71　mmol, 1　eq.)를 아세트산/H2O (1:3, 12　mL)에 현탁시켰다. 헥사메틸렌테트라아민(200 mg, 1.4 mmol, 2 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 수성 포화 NaHCO3-용액으로 세번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/cHex, 0-100% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 E1 (90 mg, 0.31 mmol, 44%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.65 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.86-4.66 (m, 1H), 3.29-3.08 (m, 4H), 2.33-2.14 (m, 4H). MS (ES) C13H14N2O4S 계산치: 294, 측정치: 295 (M+H)+.
하기 표의 실시예들은 E1 (I-A-1)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
I-A-2 233 234
I-A-3 259 260
I-A-4 272 273
I-A-5 231 232
I-A-6 244 245
I-A-7 226 227
I-A-8 240 241
I-A-9 270 271
I-A-10 204 205
I-A-11 233 234
I-A-12 256 257
실시예 중간체 I-B-1:
( E )-3-(5-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2 H -싸이오피란-4-일)옥시)-1 H -피로롤-[2,3- b ]피리딘-3-일)아크릴산 (F1)
피리딘 (4　mL) 중 5-(1,1-다이옥시도테트라하이드로-2H-싸이오피란-4-일)옥시)-1H-피로롤-[2,3-b]피리딘-3-카발데히드 (37　mg, 0.13　mmol, 1　eq.) 용액에 피페리딘 (0.2 mL) 및 말론산 (37 mg, 0.35 mmol, 2.8 eq 등)를 첨가하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고 수성포화 NaHCO3용액으로 세번 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/cHex, 0-100% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 F1 (34 mg, 0.10 mmol, 77%)을 수득하였다.
MS (ES) C15H16N2O5S 계산치: 336, 측정치: 337 (M+H)+.
하기 표의 실시예들은 F1 (I-B-1)에 대해 설명된 공정에 따라 제조되었다:
실시예 화학구조 M [M+H] +
I-B-2 222 223
I-B-3 222 223
I-B-4 266 267
I-B-5 202 203
I-B-6 275 276
실시예 중간체 I-C-1:
( R , E )-2-사이아노- N -(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)-3-(5-하이드록시-1 H -피로롤[2,3- b ] 피리딘-3-일)아크릴아마이드 (G4 =실시예 81)
(R,E)-3-(5-(알릴옥시)-1H-피로롤-[2,3-b]피리딘-3-일)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드 (57　mg, 0.132　mmol, 1.0　eq.)를 메탄올 (3　mL)에 용해시켰다. 용액에 바르비투릭산 (34 mg, 0.264 mmol, 2.0 eq.) 및 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐 (0) (15.2 mg, 0.013 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 완전한 반응 후, 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/cHex) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 G4 (27 mg, 0.069 mmol, 52%)를 황식 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.62 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.50 (d, J　=　8.0　Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J　=　2.6　Hz, 1H), 7.68 (d, J　=　2.6　Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91-6.90 (m, 2H), 5.08-4.98 (m, 1H), 3.77 (2, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.47 (d, J　=　7.0　Hz, 3H). MS (ES) C21H20N4O4 계산치: 392, 측정치: 393 (M+H)+.
단계 1: 5-(알릴옥시)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘 (G1)
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-올 (5.8　g, 43　mmol, 1.0　eq.)을 건조 THF (20　mL)에 용해시켰다. 알릴 알코올 (3　g, 52　mmol, 1.2　eq.) 및 트라이페닐포스핀(13.7　g, 52　mmol, 1.2　eq.)을 상기 용액에 첨가하였다. DIAD (10.5　g, 52　mmol, 1.2　eq.)를 실린지를 이용해 0　℃ 하에 5분이상 적가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 상온까지 가열되도록 하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였다. H2O을 적가하여 반응 중단시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/cHex) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 G1을 수득하였다. MS (ES) C10H10N2O 계산치: 174, 측정치: 175 (M+H)+.
단계 2: 5-(알릴옥시)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-카발데이드 (G2)
G1 (50　mg, 0.29　mmol, 1　eq.)을 아세트산/H2O (1:3, 5mL)에 현탁시켰다. 헥사메틸렌테트라아민 (80 mg, 0.57 mmol, 2 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 완전 반응 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 수성포화 NaHCO3- 용액으로 세번 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다.
조 생성물을 실리카 겔(0-100% EtOAc/cHex) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 G2 (35 mg, 0.17 mmol, 60%)를 백색 고체로 수득하였다.
MS (ES) C11H10N2O2 계산치: 202, 측정치: 203 (M+H)+.
단계 3: ( R , E )-3-(5-(알릴옥시)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-3-일)-2-사이아노- N -(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아크릴아마이드 (G3)
G2 (30　mg, 0.19　mmol, 1　eq.) 및 (R)-2-사이아노-N-(1-(3,4-다이메톡시페닐)에틸)아세타마이드 (41　mg, 0.2　mmol, 1.1　eq.)을 피리딘(2　mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/cHex) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 G3 (57 mg, 0.13 mmol, 89%)를 노르스름한 고체로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, d6-DMSO, 300K) δ 12.74 (s, 1H), 9.00-8.33 (m1, 3H), 8.16-7-86 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.97-6.79 (m, 2H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.42 (d, J　=　17.3　Hz, 1H), 5.27 (d, J　=　10.5　Hz, 1H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.49-1.34 (m, 3H). MS (ES) C24H24N4O4 계산치: 432, 측정치: 433 (M+H)+.
실시예 중간체 I-H-1:
4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-((트라이플루오로메틸)설피닐)페닐)-1,3,2-다이옥사보로란
다이옥세인 중1-브로모-3-((트라이플루오로메틸)설피닐)벤젠 H1 ) (150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 용액에 다이보론 피나콜에스테르(diboron pinacol ester) (104.76 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq.), 칼륨 아세테이트 (68.70 mg, 0.70 mmol, 2.0 eq.), 및 Pd(dppf)Cl2 (21.95 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 재충전하고, 12시간 동안 격렬하게 교반하면서 100 ℃로 가열하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/PE)로 정제하여 생성물 H2 (135.1 mg, 76.1%)를 수득하였다. LC-MS: 321.1 [M+H]+.
단계 1: 1-1-브로모-3-((트라이플루오로메틸)설피닐)벤젠 (H1)
건조된 CH3CN (1 mL)중 (3-브로모페닐)(트라이플루오로메틸)설판 (200 mg, 0.78 mmol, 1.0 eq.) 용액에 m-CPBA (214.8 mg, 0.93 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃로 12 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 수성 Na2SO3 (5 mL)로 희석하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/PE)로 정제하여 생성물 H1 (65.5 mg, 30.7%)을 수득하였다. LC-MS: 272.9 [M+H]+.
실시예 중간체 I-J-1:
1-(5,6-다이메톡시피리딘-3-일)에탄-1-아민
DCM (1 mL) 중 (S)-N-(1-(5,6-다이메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-실핀아마이드J2 (150 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.)에 1,4-다이옥세인 중4 N HCl (0.7 mL, 2.61 mmol, 4 M, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 교반되고 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 용매를 제거하고 조 생성물 J3 (HCl 염)를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 183.0 [M+H]+.
단계 1: (S,E)-N-((5,6-다이메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (J1)
건조된 THF (10 mL) 중 5,6-다이메톡시니코틴알데하이드 (500 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq.), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (440 mg, 3.6 mmol, 1.2 eq.) 및 Ti(OEt)4 (2.7 g, 9.0 mmol, 2.0 eq., 34%wt TiO2 함유) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 불용성 고체를 여과 제거하였다. 여액을 분액 깔때기로 옮기고 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA: 0% ~ 9%) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 J1 (642 mg, 79.4%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 1.24 (s, 9H).
단계 2: (S)-N-(1-(5,6-다이메톡시피리딘-3-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (J2)
건조된 THF (12 mL) 중 (S,E)-N-((5,6-다이메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(642 mg, 2.4 mmol, 1.0 eq.) 용액에 -50 ℃ 아르곤 대기하에서 리튬 메티드 (lithium methide (1.3 mL, 3.2 mmol, 2.7 M in DEM, 1.5 eq.)) 적가 하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 교반하고 LC-MS로 모니터링하였다. 완료 후 포화 NH4Cl (aq.)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 포화 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 조 생성물 J2 (648.3 mg, 2개의 부분입체이성질체 1:1)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7.71 (dd, J1 = 14.5 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J1 = 38.2 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J1 = 91.4 Hz, J2 = 6.1 Hz, 1H), 4.31-4.48 (m, 1H), 3.90 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.50 (dd, J1 = 17.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 4.7 Hz, 9H).
실시예 중간체 I-K-1:
1-(3-메틸벤조[d]아이소옥사졸-5-일)에탄-1-온
1,4-다이옥세인 (10 mL) 중 K6 (1.50 g, 7.05 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0 ℃에서 1,4-다이옥세인 (10 mL)중 4 N HCl를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용된 조 생성물 K7 (HCl 염)을 수득하였다. LC-MS: 160.0 [M-NH2]+
단계 1: 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 옥심 (K1)
에탄올(60 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 (10.0 g, 46.73 mmol, 1.0 eq) 용액에 하이드록실아민 염산염 (4.87 g, 70.10 mmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/PE, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K1(8.7 g, 82%)을 수득하였다. LC-MS: 229.6 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-3-메틸벤조 [ d ]아이소옥사졸 (K2)
DMA (60 mL) 중 1-(5-브로모-2-하이드록시페닐)에탄-1-온 옥심 (8.7 g, 38.00 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0 ℃에서 아세트산 무수물 (4.26 g, 41.8 mmol, 1.1 eq.) 및 K2CO3 (2.89 g, 20.9 mmol, 0.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음, 물 (60 mL) 및 DCM (60 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K2 (5.8 g, 72.4%)를 수득하였다. LC-MS: 211.6 [M+H]+.
단계 3: 5-(1-에톡시비닐)-3-메틸벤조 [d] 아이소옥사졸(K3)
1,4-다이옥세인(80 mL) 중 5-브로모-3-메틸벤조[d]아이소옥사졸(5.8 g, 27.49 mmol, 1.0 eq), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(5.46 g, 41.24 mmol, 1.5 eq) 및 Pd(PPh3)4(1.59 g, 1.37 mmol, 0.05 eq) 용액을 아르곤으로 3회 재충전하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 포화 플루오린화칼륨(200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하고, 포화 NH4Cl(aq.) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-55% PE/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K3 (2.83 g, 50.7%)를 수득하였다.
LC-MS: 203.6 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-메틸벤조[ d ]아이소옥사졸-5-일)에탄-1-온 (K4)
1,4-다이옥세인/물 (10 mL /1 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-3-메틸벤조 [d] 아이소옥사졸 (2.83 g, 13.93 mmol, 1.0 eq.) 용액에 0 ℃에서 1,4-다이옥세인 (2 mL) 중 HCl을 첨가하였다. 혼합물은 0 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용된 조 생성물 K4 를 수득하였다. LC-MS: 175.6 [M+H]+.
단계 5: ( R , E )-2-메틸- N -(1-(3-메틸벤조[ d ]아이소옥사졸-5-일)에틸리덴)프로판-2-설핀아마이드 (K5)
THF (60 mL) 중 1-(3-메틸벤조[d]아이소옥사졸-5-일)에탄-1-온 (1.80 g, 10.19 mmol, 1.0 eq.) 및 (R)-2-메딜프로판-2-설핀아마이드(1.85 g, 15.29 mmol, 1.5 eq.) 용액에 Ti(OEt)4 (8.8 g, 25.48 mmol, 2.5 eq., 34%wt TiO2 함유)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 재충전하고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. K5를 함유하는 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 279.1 [M+H]+.
단계 6: ( R )-2-메틸- N -(( R )-1-(3-메틸벤조[ d ]아이소옥사졸-5-일)에틸) 프로판-2-설핀아마이드 (K6)
K5를 함유하는 상기 용액을 -50 ℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (3.90 g, 102.5 mmol, 10.0 equ.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 재충전하고 -50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염수 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 포화 NH4Cl (aq.) 및 EtOAc를 여과액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-55% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 K6 (1.30 g, 46.6%)을 수득하였다. LC-MS: 281.1 [M+H]+.
실시예 중간체 I-L-1:
1-(3-사이클로프로필-4-메톡시페닐)에탄-1-아민 ( L4 )
DCM (1.5 mL) 중 (S)-N-(1-(3-사이클로프로필-4-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (170 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.) 용액에 1,4-다이옥세인 중 4 N HCl (0.72 mL, 2.88 mmol, 4 M, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 교반되고 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 반응 완료 후, 용매는 진공에서 제거되었고 조 생성물 L4 (HCl 염)는 다음 단계에서 직접 사용되었다. LC-MS: 175.0 [M-NH2]+.
단계 1: ( S )- N -(3-브로모-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (L1)
건조된 THF (15 mL) 중 3-브로모-4-메톡시벤즈알데하이드 (1 g, 4.65 mmol, 1.0 eq.), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (676.3 mg, 5.58 mmol, 1.2 eq.) 및 Ti(OEt)4 (4.82 g, 13.95 mmol, 3.0 eq., 34%wt TiO2 함유) 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc을 첨가하고, 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과하였다. 수득한 투명 액체의 두 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (0-30% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 I-L1 (1.19 g, 80.2%)을 수득하였다. LC-MS: 318.2 [M+H]+.
단계 2: ( S )- N -(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (L2)
건조된 THF (15 mL) 중 (S,E)-N-(3-브로모-4-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (963.3 mg, 3.03 mmol, 1.0 eq.) 용액에 -50 ℃에서 리튬 메티드 (2.2 mL, 6.06 mmol, 2.7 M in DEM, 2.0 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃에서 유지하고 LC-MS로 모니터링 하였다. 반응이 완료된 후 포화 NH4Cl (aq.)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 포화 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 정제 없이 다음 단계에 사용된 조 생성물 L2 (1.09 g, 2개의 부분입체이성질체 1:1)를 수득하였다. LC-MS: 334.0 [M+H]+.
단계 3: ( S )- N -(1-(3-사이클로프로필-4-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (L3)
1,4-다이옥세인/물 (4.2/1.4 mL) 중 (S)-N-(1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(360 mg, 1.08 mmol, 1.0 eq.), 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (272 mg, 1.62 mmol, 1.5 eq.), 무수 Na2CO3 (228.3 mg, 2.15 mmol, 2.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (79 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq.)의 현탁액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성물 L3 (170 mg, 53.4%)를 수득하기 위해, 조 잔류물을 실리카겔 (0-50% EtOAc/PE) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. LC-MS: 296.0 [M+H]+.
실시예 중간체 I-M-1:
1-(3-메톡시-4-(메틸설피닐)페닐)에탄-1-아민 (M6)
DCM (4.5 mL) 중 tert-뷰틸 (1-(3-메톡시-4-(메틸설피닐)페닐)에틸)카바메이트 (M5) (310 mg, 0.99 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1,4-다이옥세인 중 4 N HCl (1.24 mL, 4.95 mmol, 4 M, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 M6 (HCl 염)을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. LC-MS: 214.0 [M+H]+.
단계 1: ( S )- N -(3-메톡시-4-(메틸싸이오)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (M1)
3-메톡시-4-(메틸싸이오)벤즈알데하이드 (0.5 g, 2.74 mmol, 1.0 eq.), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (399 mg, 3.29 mmol, 1.2 eq.) 및 Ti(OEt)4 (1.9 g, 5.48 mmol, 2.0 eq., 34%wt TiO2함유)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 불용성 고체를 셀라이트를 통해 여과 제거하였다. 얻어진 투명 액체의 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 (0-40% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 M1 (0.65 g, 83.1%)을 수득하였다. LC-MS: 286.1 [M+H]+.
단계 2: ( S )- N -(1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (M2)
건조된 THF (12 mL) 중 (S)-N-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (650 mg, 2.28 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 -50 ℃에서 리튬 메티드 (1.3 mL, 3.41 mmol, 2.7 M in DEM, 1.5 eq.)를 적가하였다. 반응은 -50 ℃에서 유지되었고 LC-MS에 의해 모니터링되었다. 반응 완료되면 포화 NH4Cl (aq.)을 천천히 첨가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 포화 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 정제 없이 다음 단계에서 사용된 조 생성물 M2 (0.67 g, 2개의 부분입체이성질체 1:1)를 수득하였다. LC-MS: 301.6 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에탄-1-아민 (M3)
DCM (3 mL) 중 (S)-N-(1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (670 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1,4-다이옥세인 중4 N HCl (2.8 mL, 11.11 mmol, 4 M, 5.0 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 (M3) (HCl 염)을 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다. LC-MS: 181.0 [M-NH2]+.
단계 4: tert -뷰틸 (1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에틸)카바메이트 (M4)
DCM (14 mL) 중 1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에탄-1-아민 (519 mg, 2.22 mmol, HCl 염, 1.0 eq.), (Boc)2O (533 mg, 2.44 mmol, 1.1 eq.), 및 트라이에틸아민 (0.87 mL, 6.22 mmol, 2.8 eq.)의 현탁액을 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 반응 완료시, 포화 NaHCO3 (aq.) 및 DCM을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 M4 (600 mg, 91%)를 수득하였다. LC-MS: 298.0 [M+H]+.
단계 5: tert-뷰틸 (1-(3-메톡시-4-(메틸설피닐)페닐)에틸)카바메이트 (M5)
DCM (9 mL) 중 tert-뷰틸 (1-(3-메톡시-4-(메틸싸이오)페닐)에틸)카바메이트 (300 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 m-CPBA (225 mg, 1.11 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온하고 LC-MS에 의해 모니터링 하였다. 반응 완료시, 포화 NaHCO3 (aq.) 및 DCM을 첨가하고, 수용액을 pH ~ 8-9로 보정하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 M5 (310 mg)를 수득하였다. LC-MS: 313.8 [M+H]+.
실시예 중간체 I-N-1:
( R )-1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-5-일)에탄-1-아민 ( N7 )
1,4-다이옥세인 (10 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 N6 (1.30 g, 4.43 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1,4-다이옥세인 중4 N HCl (10 mL, 40 mmol, 4 M, 9.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물 N7 (HCl 염)을 수득하여고, 다음 단계에서 직접 사용되었다. LC-MS: 189.8 [M+H]+.
단계 1: 1-(2-아미노-5-브로모페닐)에탄-1-온 옥심 ( N1)
에탄올 (60 mL) 중 1-(2-아미노-5-브로모페닐)에탄-1-온 (10.0 g, 46.53 mmol, 1.0 eq.) 용액에 히드록실아민염산염 (4.89 g, 70.43 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/PE, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N1 (8.10 g, 76.4%)을 수득하였다. LC-MS: 228.6 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-3-메틸-1 H -인다졸 ( N2)
DCM (60 mL) 중 1-(2-아미노-5-브로모페닐)에탄-1-온 옥심 N1 (8.10 g, 34.53 mmol, 1.0 eq.) in DCM (60 mL)의 용액에 0 ℃에서 트라이플루오로아세트산 무수물 (7.51 g, 37.30 mmol, 1.08 eq.) 및 DIPEA (15.45 g, 119.7 mmol, 3.0 eq.)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 물(60 mL) 및 DCM (60 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔(0-60% PE/EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N2 (6.36 g, 87.8%)를 수득하였다. LC-MS: 210.6 [M+H]+.
단계 3: 5-브로모-1,3-다이메틸-1 H -인다졸 (N3)
DMF (40 mL) 중 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸 N2 (6.36 g, 30.30 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 NaH (1.45 g, 36.36 mmol, 파라핀내 60 중량%, 1.2 eq,) 를 0 ℃에서 첨가하고, 이후 메틸 아이오다이드 (6.45 g, 45.45 mmol, 1.5 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (aq.) (60 mL) 및 DCM (60 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N3 (3.10 g, 45.6%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J 1 = 8.9 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LC-MS: 224.6 [M+H]+.
단계 4: 5-(1-에톡시비닐)-1,3-다이메틸-1 H -인다졸 (N4)
1,4-다이옥세인 (50 mL) 중 5-브로모-1,3-다이메틸-1H-인다졸 N3 (3.10 g, 13.84 mmol, 1.0 eq.) 및 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석 (7.52 g, 20.76 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.59 g, 1.38 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 동안 재충전하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 플루오린화 칼륨 (aq.) (200 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 포화 NH4Cl (aq.) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조 잔류물을 실리카 겔 (0-70% PE/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N4 (2.16 g, 72.3%)를 수득하였다. LC-MS: 216.6 [M+H]+.
단계 5: 1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-5-일)에탄-1-온 ( N5 )
1,4-다이옥세인 (10 mL) 중 5-(1-에톡시비닐)-1,3-다이메틸-1H-인다졸 N4 (2.16 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 2 M HCl (aq.) (2 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물은 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 조 생성물 N5 (1.80 g, 95.8%)를 사용하였다. LC-MS: 188.6 [M+H]+.
단계 6: ( R )- N -(( R )-1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-5-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 ( N6)
THF (60 mL) 중 1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-5-일)에탄-1-온 N5 (1.80 g, 9.58 mmol, 1.0 eq.) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.73 g, 14.25 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 Ti(OEt)4 (15.93 g, 23.75 mmol, 2.5 eq, 34%wt TiO2 함유)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 재충전하고 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 그다음 혼합물을 -48 ℃로 냉각시키고 NaBH4 (3.64 g, 95.80 mmol, 10.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 완료시, 포화 염수 (100 mL)를 첨가하고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 포화 NH4Cl (aq.) 및 EtOAc를 여과액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조 잔류물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 N6 (1.30 g, 46.2%)을 수득하였다. LC-MS: 293.8 [M+H]+.
실시예 중간체 I-O-1:
(R)-1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-6-일)에탄-1-아민 (O8)
1,4-다이옥세인 (10 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드O7 (1.35 g, 4.61 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 1,4-다이옥세인 중4 N HCl (10 mL, 40 mmol, 4 M, 8.7 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 LC-MS로 모니터링하였다. 용매를 진공에서 제거하고 조생성물 O8 (HCl 염)은 다음 단계에서 직접 사용되었다. LC-MS: 189.6 [M+H]+.
단계 1: 1-(2-아미노-4-브로모페닐)에탄-1-온 옥심 (O1)
에탄올 (60 mL) 중 1-(2-아미노-4-브로모페닐)에탄-1-온 (10.0 g, 46.53 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 하이드록시아민 염산염 (4.89 g, 70.43 mmol, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃
Figure pct02417
에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 (0-100% EtOAc/PE, 0-10% MeOH/DCM) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 O1 (9.10 g, 85.8%)을 수득하였다. LC-MS: 228.6 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-3-메틸-1 H -인다졸 (O2)
DCM (60 mL) 중 1-(2-아미노-4-브로모페닐)에탄-1-온 옥심 O1 (9.10 g, 39.91 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물 (8.61 g, 43.05 mmol, 1.08 eq.) 및 DIPEA (15.45 g, 119.70 mmol, 3.0 eq.)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물(60 mL) 및 DCM(60 mL)를 가하고 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/PE) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 O2 (7.80 g, 93.0%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 12.76 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.20 (dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). LC-MS: 210.6 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-1,3-다이메틸-1 H -인다졸 (O3)
DMF (40 mL) 중 6-브로모-3-메틸-1H-인다졸 O2 (7.80 g, 37.15 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 NaH (1.78 g, 44.58 mmol, 파라핀내 60중량%, 1.2 eq.)를 첨가하였고, 이어서 메틸 아이오다이드 (7.91 g, 55.73 mmol, 1.5 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응완료 후, 포화 NH4Cl (aq.) (60 mL) 및 DCM (60 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 O3 (3.10 g, 37.3%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 1.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). LC-MS: 224.6 [M+H]+.
단계 4: 6-(1-에톡시비닐)-1,3-다이메틸-1 H -인다졸 (O4)
1,4-다이옥세인 (50 mL) 중 6-브로모-1,3-다이메틸-1H-인다졸 O3 (3.10 g, 13.84 mmol, 1.0 eq.) 및 트라이뷰틸(1-에톡시비닐)주석 (7.52 g, 20.76 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.59 g, 1.38 mmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 동안 재충전하고 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 플루오린화칼륨(aq.) (200 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 포화 NH4Cl(aq.) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-55% EtOAc/PE) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 O4 (2.03 g, 68.0%)를 수득하였다. LC-MS: 216.6 [M+H]+.
단계5: 1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-6-일)에탄-1-온 (O5))
1,4-다이옥세인/물 (10 mL/1 mL)중 6-(1-에톡시비닐)-1,3-다이메틸-1H-인다졸 O4 (2.03 g, 9.40 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0 ℃에서 2 M HCl (aq.) (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 추가 정제 없이 조 생성물 O5 (1.68 g, 95%)를 다음 단계에 사용하였다. LC-MS: 188.6 [M+H]+.
단계 6: ( R )- N -(1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-6-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (O6)
THF (60 mL) 중 1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)에탄-1-온 O5 (1.68 g, 8.93 mmol, 1.0 eq.) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (1.62 g, 13.40 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 Ti(OEt)4 (14.97 g, 22.33 mmol, 34중량% TiO2함유, 2.5 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 풍선으로 3회 재충전한 다음 밤새 환류하였다. O6 를 함유하는 혼합물을 실온으로 냉각한후, 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: 291.6 [M+H]+.
단계 7: ( R )- N -(( R )-1-(1,3-다이메틸-1 H -인다졸-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 (O7)
(R)-N-(1-(1,3-다이메틸-1H-인다졸-6-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드 O6 를 함유하는 상기 용액을 -50 ℃로 냉각하고, 이후 NaBH4 (4.41 g, 116.09 mmol, 13.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 풍선으로 3회 재충전하고 -50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS 검출에 의해 완전히 소비된 후, 포화 염수 (100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 포화 NH4Cl (aq.) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 (0-55% PE/EtOAc) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 O7 을 수득하였다. LC-MS: 293.8 [M+H]+.
생물학적 분석
본 명세서에 설명된 예시된 화합물은 활성에 대해 테스트되었으며, 하기 분석에서 IC50 값이 10 μ미만인 것으로 확인되었다:
1. GRK5 + GRK2 키나제 활성 측정
이 프로토콜은 GRK5 및 GRK2에 대한 화학식 (I)의 화합물의 IC50 값을 결정하기 위해 랜스 키나제 활성 분석 (Lance Kinase Activity Assay)을 수행한 방법을 설명한다. 이 효소 분석의 원리는 Ulight-펩타이드 기질의 인산화에 기초한다. 특정한 EU-표지된 항-포스포 펩타이드 항체를 사용하여 검출한다. 인산화된 Ulight-표지된 펩타이드에 대한 Eu 표지된 항-포스포 펩타이드 항체의 결합은 FRET-신호를 발생시킨다.
상기 키나제에 대한 억제제의 결합은 Ulight-기질의 인산화를 방지하여 FRET의 손실을 초래한다. 표 9 및 10에는 이 두 가지 랜스 분석(LANCE assays)에 대한 관련 정보가 요약되어 있다.
표 9: GRK5를 위한 시약들, 스톡 농도 및 최종 분석 농도.
시약 스톡 농도 작업 농도 최종 분석 농도 공급업체
ULight-Topo IIα 기질 5 μM 166,67 nM 50 nM 퍼킨엘머
Eu-항-포스포-DNA-토포이소머라아제 2α
항체 (AB)		 625 nM 4nM 2 nM 퍼킨엘머
GRK5 2,731μM 33,33 nM 10 nM 써모사이언티픽
ATP 100mM 32,5 μM 6,5 μM 시그마
표 10: GRK2를 위한 시약들, 스톡 농도 및 최종 분석 농도.
시약 스톡 농도 작업 농도 최종 분석 농도 공급업체
ULight-Topo IIα 기질 5 μM 166,67 nM 50 nM 퍼킨엘머
Eu-항-포스포-DNA-토포이소머라아제2α
항체 (AB)		 625 nM 4nM 2 nM 퍼킨엘머
GRK2 5,954 μM 66,67 nM 20 nM 써모사이언티픽
ATP 100mM 75 μM 15 μM 시그마
모든 샘플에 대해 2 μl의 분석 완충액(50mM HEPES pH 7,5, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 0,01% Tween 20, 1% DMSO, 2mM DTT)을 적합한 분석 플레이트 (예: Corning #3673)로 운반하였다. Echo 용량반응(Dose Response) 소프트웨어가 장착된 어쿠스틱 디스펜서 (미국 산호세 Labcycte의 Eco520)를 사용하여 화합물을 10 μM에서 0.0025 μM의 농도 범위로 첨가하였다. 그 후 6 μl의 키나제-기질 혼합물을 첨가하였다. 2 μl ATP 작업 용액을 첨가하여 반응을 시작하고 Bioshake 5000 마이크로플레이트 셰이커(Q Instruments, Jena, Germany)를 사용하여 혼합하였다.
실온에서 1시간 배양한 후 Eu-표지 인산화특이항체와 10mM EDTA를 포함하는 10μl 검출 혼합물로 반응을 중단하였다. 실온에서 1시간의 두 번째 배양 기간 후, 50μs 지연 및 300μs 통합 시간을 갖는 Envision 마이크로플레이트 판독기(미국 매사추세츠주 월섬 소재 퍼킬엘머)를 사용하여 340nm 여기, 665nm 및 615nm 방출 (각각 ULight-기질 및 Eu-항체의 경우)에서 FRET 신호를 측정하였다. IC50 값은 소프트웨어 Quattro Workflow (Quattro GmbH, 독일 뮌헨)를 사용하여 시그모이달 용량 반응 곡선으로부터 측정하였다.
표 11는 생화학적 Lance 분석의 활성 데이터를 나타낸다. 억제는IC50 [nM] 값으로 표시된다. ("-" =측정되지 않음). "A"로 지정된 활성을 가진 화합물은IC50 ≤ 50　nM을; "B"로 지정된 활성을 가진 화합물은50　nM < IC50 ≤ 100　nM을; "C"로 지정된 활성을 가진 화합물은100　nM < IC50 ≤ 500　nM을; "D"로 지정된 활성을 가진 화합물은500nM < IC50 ≤ 1000　nM을; "E"로 지정된 활성을 가진 화합물은1000nM < IC50 ≤ 10000nM을; 및 "F"로 지정된 활성을 가진 화합물은 IC50 > 10000nM을 제공하였다.
실시예 GRK5 LANCE 분석
(IC-50) [nM] 		GRK2 LANCE 분석
(IC-50) [nM]
1 C C
6 C E
7 C E
8 E D
10 E E
11 A E
12 C D
13 B C
14 D E
15 B E
16 B B
17 C C
18 C D
19 C E
20 C C
21 E F
22 B A
23 E F
24 E F
25 E F
26 E E
27 E E
28 D C
29 D C
30 E F
31 D E
32 B B
33 A A
34 C A
35 C E
36 C E
37 E F
38 E E
39 C E
40 C C
41 C E
42 D E
43 C E
44 E E
45 D E
46 E F
47 E F
48 A B
49 E F
50 C C
51 A D
52 C C
53 A E
54 A A
55 A F
56 B F
57 C E
58 C E
59 E E
60 C C
61 D E
62 C E
63 C C
64 B C
65 E E
66 C C
67 D D
68 C C
69 A B
70 C D
71 E F
72 E E
73 E E
74 E F
75 E F
76 C D
77 C E
78 C D
79 C E
80 B F
81 A E
82 C F
83 C F
84 A E
85 A F
86 C F
87 A D
88 A E
89 A E
90 C F
91 A C
92 A E
93 A C
94 A B
95 B E
96 A C
97 D D
98 D D
99 C F
100 D E
101 B F
102 A F
103 A E
104 A E
105 A E
106 A E
107 A D
108 A E
109 A F
110 A E
111 A E
112 A D
113 A D
114 A E
115 C F
116 B F
117 A E
118 A E
119 E F
120 B E
121 C F
122 A F
123 C F
124 C F
125 A F
126 B F
127 A F
128 C F
129 E F
130 A F
131 B E
132 A D
133 E E
134 A E
135 A E
136 C F
137 A F
138 A D
139 B F
140 A F
141 A E
142 A E
143 A E
144 C F
145 A F
146 B F
147 A E
148 A E
149 A E
150 D F
151 A F
152 A E
153 A D
154 A D
155 A E
156 C F
157 A E
158 A F
159 C F
160 A E
161 A F
162 A E
163 A E
164 A E
165 B E
166 A E
167 A E
168 A E
169 A E
170 A E
171 A E
172 A E
173 A E
174 A E
175 A E
176 A E
177 A E
178 C F
179 C E
180 B C
181 A C
182 A C
183 A F
184 B F
185 A E
186 A E
187 A E
188 A D
189 A E
190 A E
191 A E
192 A E
193 A E
194 A E
195 A F
196 A C
197 A D
198 A E
199 A F
200 A E
201 C F
202 A E
203 A E
204 A E
205 A E
206 E F
207 D F
208 A E
209 B F
210 A E
211 A D
212 A E
213 A E
214 A E
215 A E
216 A E
217 A E
218 A F
219 A E
220 A E
221 A F
222 E F
223 C F
224 C F
225 B E
226 B E
227 C E
228 B E
229 E F
230 A E
231 C F
232 B E
233 B E
234 C E
235 B F
236 C F
237 C F
238 C F
239 D F
240 B E
241 B E
242 C F
243 C F
244 D E
245 D F
246 A E
247 A F
248 A F
249 A E
250 A E
251 A D
252 A D
253 B F
254 A F
255 C F
256 B E
257 A C
258 A C
259 A E
260 A B
261 A F
262 A F
263 A F
264 A F
265 B F
1. 시험관내 ( In vitro ) 심근세포 비대 분석
5~6일령의 Wistar 쥐를 희생하고, 제조업체의 지침에 따라 신생아 심장 해리 키트(Neonatal heart dissociation kit , Miltenyi Biotec)를 사용하여 신생아 쥐 심실 심근세포(NRVCM)를 준비하였다. 심장 단일 세포 (cardiac single cell) 현탁액을 2% 소태아혈청(FBS)과 50μg/ml 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 DMEM 저포도당 배지에 다시 현탁하였다. 0.1% 젤라틴이 코팅된 384웰 플레이트에 웰당 1500개의 세포를 시드하고 37℃, 5% CO2의 배지에서 24시간 동안 배양한 후 시험 화합물을 적정 농도로 세포에 첨가하였다. 그런 다음 페닐에프린과 백혈병 억제 인자를 각각 최종 농도 20 μM 및 50 ng/ml로 첨가하여 세포 비대 (cellular hypertrophy)를 자극하고 세포를 96시간 더 배양하였다. 면역세포화학을 위해 화합물 처리 5일째에 4% 포름알데히드로 세포를 고정하고 심근세포를 a-actinin 항체로 염색하고, 세포 핵은 DAPI로 염색하였다. 이미지 획득 및 표현형 분석(phenotypic analysis)은 Image-Xpress Micro XL 자동 현미경(Molecular Devices)을 사용하여 수행하였다.
표 12는 시험관내 심근세포 비대 분석 (in vitro cardiomyocyte hypertrophy assay)에서 측정된 활성 데이터를 나타낸다. 세포 비대 억제는 IC50[nM]으로 표시된다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤ 500 nM을; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 500 nM < IC50 ≤ 1000 nM을; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 > 1000nM을 제공하였다.
실시예 비대 분석
(IC-50) [nM]
205 B
94 A
92 C
169 B
117 B
89 C
213 C
104 C
113 A
252 A
254 C
219 C

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 하기 화합물의 거울이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 수화물, 용매화물, 산성염의 형태, 호변이성질체, 라세미체, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    (I)
    상기 식에서
    X 는 -H 또는 -CN을 나타내고,
    Y 는 CH 또는 N을 나타내고,
    R 1 - R 2 은 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -F, -Cl, -Br, -CN,
    -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 , , , , ,
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 3 은 -H, -F, -Cl, 또는 -Br을 나타내고;
    R 4 는 -H, -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
    -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-OH, -C2H4-OH,
    -C3H6-OH, -CN, -CH2-NH2, -CH2-NHCH3, -CH2-NHC2H5, -CH2-NHC3H7,
    -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(C3H7)2, -C2H4-NH2, -C2H4-NHCH3,
    -C2H4-NHC2H5, -C2H4-NHC3H7, -C2H4-N(CH3)2, -C2H4-N(C2H5)2,
    -C2H4-N(C3H7)2, -C3H6-NH2, -C3H6-NHCH3, -C3H6-NHC2H5,
    -C3H6-NHC3H7, -C3H6-N(CH3)2, -C3H6-N(C2H5)2, 또는 -C3H6-N(C3H7)2를 나타내고;
    R 5 - R 7 은 서로 독립적으로 -R 8 , -CH2-R 8 , -SO2-R 8 ,
    , 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, 사이클로-C7H13, -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -CH2-OCH3, -C2H4-OCH3, -C3H6-OCH3, -CH2-OC2H5, -C2H4-OC2H5, -C3H6-OC2H5, -CH2-OC3H7, -C2H4-OC3H7, -C3H6-OC3H7, -CH2-O-사이클로-C3H5, -C2H4-O-사이클로-C3H5, -C3H6-O-사이클로-C3H5, -CH2-OCH(CH3)2, -C2H4-OCH(CH3)2, -C3H6-OCH(CH3)2, -CH2-OC(CH3)3, -C2H4-OC(CH3)3, -C3H6-OC(CH3)3, -CH2-OC4H9, -C2H4-OC4H9, -C3H6-OC4H9, -CH2-OPh, -C2H4-OPh, -C3H6-OPh, -CH2-OCH2-Ph, -C2H4-OCH2-Ph, -C3H6-OCH2-Ph, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-사이클로-C3H5, -SCH(CH3)2, -SC(CH3)3, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-사이클로-C3H5, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-사이클로-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(사이클로-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-사이클로-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-사이클로-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-사이클로-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(사이클로-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-사이클로-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-사이클로-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -CH2-SO2NH2, -CH2-SO2NHCH3, -CH2-SO2NHC2H5, -CH2-SO2NHC3H7, -CH2-SO2NH-사이클로-C3H5, -CH2-SO2NHCH(CH3)2, -CH2-SO2NHC(CH3)3, -CH2-SO2N(CH3)2, -CH2-SO2N(C2H5)2, -CH2-SO2N(C3H7)2, -CH2-SO2N(사이클로-C3H5)2, -CH2-SO2N[CH(CH3)2]2, -CH2-SO2N[C(CH3)3]2, -O-S(=O)CH3, -O-S(=O)C2H5, -O-S(=O)C3H7, -O-S(=O)-사이클로-C3H5, -O-S(=O)CH(CH3)2, -O-S(=O)C(CH3)3, -S(=O)(=NH)CH3, -S(=O)(=NH)C2H5, -S(=O)(=NH)C3H7, -S(=O)(=NH)-사이클로-C3H5, -S(=O)(=NH)CH(CH3)2, -S(=O)(=NH)C(CH3)3, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -NH-SO2-C(CH3)3, -O-SO2-CH3, -O-SO2-C2H5, -O-SO2-C3H7, -O-SO2-사이클로-C3H5, -O-SO2-CH(CH3)2, -O-SO2-C(CH3)3, -OCH2F, -OCHF2 -OCF3, -CH2-OCF3, -C2H4-OCF3, -C3H6-OCF3, -OC2F5, -CH2-OC2F5, -C2H4-OC2F5, -C3H6-OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-사이클로-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-NH2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-CO-N(사이클로-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-NHCH3, -NH-C(=NH)-NHC2H5, -NH-C(=NH)-NHC3H7, -O-CO-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH-사이클로-C3H5, -NH-C(=NH)-NH[CH(CH3)2], -O-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-C(=NH)-NH[C(CH3)3], -NH-C(=NH)-N(CH3)2, -NH-C(=NH)-N(C2H5)2, -NH-C(=NH)-N(C3H7)2, -NH-C(=NH)-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-NHC3H7, -NH-C(=NH)-N[CH(CH3)2]2, -NH-C(=NH)-N[C(CH3)3]2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O-CO-NHC2H5, -O-CO-NH[C(CH3)3], -O-CO-N(CH3)2, -O-CO-N(C2H5)2, -O-CO-N(C3H7)2, -O-CO-N(사이클로-C3H5)2, -O-CO-N[CH(CH3)2]2, -O-CO-N[C(CH3)3]2, -O-CO-OCH3, -O-CO-OC2H5, -O-CO-OC3H7, -O-CO-O-사이클로-C3H5, -O-CO-OCH(CH3)2, -O-CO-OC(CH3)3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, 사이클로-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CH2-CH2-Ph, -CH=CH-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH=CH-CH=CH-CH3, -C2H4-C(CH3)=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH=C(CH3)2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH(CH3)2, -CH=C(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-C2H5, -C(CH3)=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH2, -CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C4H8-CH=CH2, -C3H6-CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH-C2H5, -CH2-CH=CH-C3H7, -CH=CH-C4H9, -C3H6-C(CH3)=CH2, -C2H4-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -C2H4-CH=C(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-CH=CH2, -C2H4-C(CH3)=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH=CH-C2H5, -CH=CH-CH2-CH(CH3)2, -CH=CH-CH(CH3)-C2H5, -CH=C(CH3)-C3H7, -C(CH3)=CH-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -C[C(CH3)3]=CH2, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH=CH2, -CH=CH-C2H4-CH=CH2, -C(CH3)2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=C(CH3)2, -CH(CH3)-CH=C(CH3)2, -C(CH3)2-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH2-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, -C(CH3)=C(CH3)-C2H5, -CH=CH-C(CH3)3, -C(CH3)2-C(CH3)=CH2, -CH(C2H5)-C(CH3)=CH2, -C(CH3)(C2H5)-CH=CH2, -CH(CH3)-C(C2H5)=CH2, -CH2-C(C3H7)=CH2, -CH2-C(C2H5)=CH-CH3, -CH(C2H5)-CH=CH-CH3, -C(C4H9)=CH2, -C(C3H7)=CH-CH3, -C(C2H5)=CH-C2H5, -C(C2H5)=C(CH3)2, -C[CH(CH3)(C2H5)]=CH2, -C[CH2-CH(CH3)2]=CH2, -C2H4-CH=CH-CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2, -C3H6-C≡C-CH3, -CH2-CH=CH-CH=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH-C2H5, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -C2H4-CH(CH3)-C≡CH, -CH=CH-CH=C(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH=CH-C(CH3)=CH-CH3, -CH=C(CH3)-CH=CH-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C(CH3)=CH-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7, -CH(CH3)-C≡CH, -C4H8-C≡CH, -C2H4-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-C3H7, -C≡C-C4H9, -C≡C-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H4-C≡CH, -CH2-CH(CH3)-C≡C-CH3, -C(CH3)(C2H5)-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-C≡C-C2H5, -CH2-C≡C-CH(CH3)2, -C≡C-CH(CH3)-C2H5, -CH2-C≡C-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -C(CH3)2-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-CH2-C≡CH, -CH2-CH(C2H5)-C≡CH, -C(CH3)2-CH2-C≡CH, -CH2-C(CH3)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH(CH3)-C≡CH, -CH(C3H7)-C≡CH, -CH2-CH(C≡CH)2, -C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-C≡CH, -C≡C-C≡C-CH3, -CH(C≡CH)2, -C2H4-C≡C-C≡CH, -CH2-C≡C-CH2-C≡CH, -C≡C-C2H4-C≡CH, -C≡C-C(CH3)3, -C≡C-CH2-C≡C-CH3, 또는 -C≡C-C≡C-C2H5를 나타내고,
    또는
    R 5 및 R 6 , 또는 R 6 및 R 7 이 함께
    , , , , , , , , , , , , , , 또는
    를 형성하고;
    R 8 은
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 9 는 -H,
    , , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 10 은 -CH3, -CF3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHCH3, -(CH2)n-NHC2H5, -(CH2)n-NHC3H7, -(CH2)n-N(CH3)2, -(CH2)n-N(C2H5)2, -(CH2)n-N(C3H7)2,
    , , , , ,
    , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 11 및 R 12 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -CF3, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NHCH3, -(CH2)m-NHC2H5, -(CH2)m-NHC3H7, -(CH2)m-N(CH3)2, -(CH2)m-N(C2H5)2, -(CH2)m-N(C3H7)2, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-사이클로-C3H5, -OCH(CH3)2, -F, -Cl, -Br, -CN, -(CH2)m-SO2CH3, -(CH2)m-SO2C2H5, -(CH2)m-SO2C3H7, -(CH2)m-SO2-사이클로-C3H5, -(CH2)m-SO2CH(CH3)2, -(CH2)m-SO2C(CH3)3, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NHCH3, -O-(CH2)m-NHC2H5, -O-(CH2)m-NHC3H7, -O-(CH2)m-N(CH3)2, -O-(CH2)m-N(C2H5)2, -O-(CH2)m-N(C3H7)2, -NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOCH3, -(CH2)m-NHCOC2H5, -(CH2)m-NHCO-사이클로-C3H5, -(CH2)m-NHCOC3H7, -(CH2)m-NHCO-CH(CH3)2, -(CH2)m-NHCO-CH=CH2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N(사이클로-C3H5)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -NH-SO2-CH3, -NH-SO2-C2H5, -NH-SO2-C3H7, -NH-SO2-사이클로-C3H5, -NH-SO2-CH(CH3)2, -CONH2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-사이클로-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SCH3, -SOCF3, -SO2CF3, 또는 -SO(NH)CH3 를 나타내고;
    R N1 및 R N2 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, 사이클로-C3H5, 사이클로-C4H7, 사이클로-C5H9, 사이클로-C6H11, -C4H9, -C(CH3)3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C5H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-사이클로-C3H5, -COCH(CH3)2, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-사이클로-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CH2-CH(OH)-CH3, -(CH2)q-NH2, -(CH2)q-NHCH3, -(CH2)q-NHC2H5, -(CH2)q-NHC3H7, -(CH2)q-N(CH3)2, -(CH2)q-N(C2H5)2, -(CH2)q-N(C3H7)2, , , , 또는 를 나타내고;
    Z 1 - Z 4 는 서로 독립적으로 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph, -COCH3, -COC2H5, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -CH2-NH2, -SO3H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, 또는 -OC2H5 를 나타내고;
    m 은 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
    n 은 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
    p 는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
    q 는 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 정수이고;
    단, X가 -H일 때, R 1 - R 3 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하고, R 4 가 -H일 때, R 1 - R 3 및R 5 - R 7 중 적어도 하나는 -H가 아니어야 하며, 하기 두 화합물은 본 출원의 범위에서 제외된다:
    및 .
  2. 제1항에 있어서, R 1 및 R 2 는 서로 독립적으로 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 ,
    , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고,상기 식에서 R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R N2 , Z 3 , 및 Z 4 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 은 -H, -CH3, -Cl, , , 또는 를 나타내고;
    R 2 는 -H, -Ph, -CH3, -CF3, -Cl, -Br, -CN, -OH, -NH-Ph, -R 9 , -O-R 10 ,
    , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 9 는 -H,
    , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    R 10 은 -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -(CH2)n-N(CH3)2, , , , , 또는 를 나타내고;
    상기 식에서 n, p, R 11 , R 12 , R N2 , Z 3 , Z 4 은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식들 (Ia), (Ib), 및 (II-1) 내지 (II-6) 중 임의의 화학식을 갖는 화합물:


    상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식들 (III-1) 내지 (III-6) 중 임의의 화학식을 갖는 화합물:

    상기 식에서 R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 및 X 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식들 (IV-1) 내지 (IV-6), 또는 (V-1) 내지 (V-6) 중 임의의 화학식을 갖는 화합물:


    상기 식에서R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 9 , R 11 , R 12 , R N2 , X, Z 3 , 및 Z 4 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 하기의 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:














  8. 활성제로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 함께 포함하는 약학적 조성물.
  9. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 따른 화합물.
  10. 심장 질환, 염증 및 면역 질환, 대사성 질환 및 암 중에서 선택된 G 단백질 연결 수용체 키나제 5 (GRK5)에 의해 유발되거나 또는 이와 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제7항의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제8항에 따른 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 심장 질환은 심장 비대, 성인 선천성 심질환, 동맥류, 안정형 협심증 (stable angina), 불안정형 협심증, 협심증 (angina pectoris), 혈관신경성 부종 (angioneurotic edema), 대동맥 판막 협착증 (aortic valve stenosis), 대동맥류 (aortic aneurysm), 부정맥, 부정맥 유발성 우심실 이형성증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥 경화증, 동정맥 기형 (arteriovenous malformations), 심방 세동 (atrial fibrillation), 베쳇 증후군 (Behcet syndrome), 서맥 (bradycardia), 심장 눌림증 (cardiac tamponade), 심장 비대 (cardiomegaly), 울혈성 심근병증 (congestive cardiomyopathy), 비후형 심근병증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성 심근병증 (restrictive cardiomyopathy), 심혈관 질환 예방, 경동맥 협착증 (carotid stenosis), 뇌일혈 (cerebral hemorrhage), 처그-스트라우스 증후군 (Churg-Strauss syndrome), 당뇨병, 엡스타인 기형 (Ebstein's Anomaly), 아이젠멩거 복합체 (Eisenmenger complex), 콜레스테롤 색전증, 세균성 심내막염 (bacterial endocarditis), 섬유근성 이형성증 (fibromuscular dysplasia), 선천성 심장 결함, 심질환, 울혈성 심부전 (congestive heart failure), 심장 판막 질환, 심장 마비 (heart attack), 경막외혈종 (epidural hematoma), 혈종, 경막하 (subdural), 히펠-린도 질환 (Hippel-Lindau disease), 충혈, 고혈압, 폐 고혈압, 비대성 성장 (hypertrophic growth), 좌심실 비대 (left ventricular hypertrophy), 우심실 비대 (right ventricular hypertrophy), 좌심 형성 부전 증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압, 간헐성 파행증 (intermittent claudication), 허혈성 심질환, 클리펠-트레노우네이-베버 증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측 연수 증후군 (lateral medullary syndrome), QT 연장 증후군 승모판 일탈출증 (long QT syndrome mitral valve prolapse), 모야모야병 (moyamoya disease), 점액피부 림프절 증후군 (mucocutaneous lymph node syndrome), 심근 경색, 심근 허혈, 심근염, 심낭염, 말초 혈관 질환, 정맥염, 결절성 다발성 동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판 폐쇄증 (pulmonary atresia), 레이노병 (Raynaud disease), 재협착증, 스네든 증후군 (Sneddon syndrome), 협착, 상대정맥 증후군 (superior vena cava syndrome), X 증후군, 심계 항진, 타까야수 동맥염 (Takayasu's arteritis), 유전성 출혈성 모세혈관 확장증 (hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세관 확장증 (telangiectasis), 측두 동맥염, 팔로의 사징후 (tetralogy of fallot), 폐색성 혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 혈전증, 혈전 색전증, 삼천판 폐쇄 (tricuspid atresia), 정맥류성 정맥 (varicose veins), 혈관 질환, 맥관염, 혈관 경련 (vasospasm), 심실 세동 (ventricular fibrillation), 윌리엄스 증후군 (Williams syndrome), 말초 혈관 질환, 정맥류성 정맥 (varicose veins) 및 다리 궤양, 심부 정맥 혈전증 (deep vein thrombosis), 울프-파킨슨-화이트 증후군 (Wolff-Parkinson-White syndrome) 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 염증 및 면역 질환은 자가면역 질환과 연관된 염증성 질환, 중추신경계(CNS) 염증성 질환, 관절염 질환, 염증성 소화관 질환 및 염증성 피부 질환 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 당뇨병, 비만 및 지방 형성 장애 중에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 암은 선암종, 맥락막 흑색종(choroidal melanoma), 급성 백혈병, 청신경초종(acoustic neurinoma), 바터팽대부암종 (ampullary carcinoma), 항문암종, 성상세포종(astrocytoma), 기저세포암종 (basal cell carcinoma), 췌장암, 유건종 (desmoid tumour), 방광암, 기관지암, 비소세포폐암(NSCLC), 유방암, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 자궁체부암 (corpus cancer), CUP 증후군(원발부위불명암(carcinoma of unknown primary)), 결장직장암, 소장암, 소장 종양, 난소암, 자궁내막암종 (endometrial carcinoma), 뇌실막세포종 (ependymoma), 상피암 유형, 유잉 종양 (Ewing's tumours), 위장관 종양, 위암, 담낭암, 담낭 암종, 자궁암, 자궁경부암, 교모세포종 (glioblastomas), 부인과 종양, 귀, 코 및 인후 종양, 혈액학적 신생물 (hematologic neoplasias), 모발상세포백혈병 (hairy cell leukemia), 요도암, 피부암, 피부 고환암 (skin testis cancer), 뇌종양(신경교종), 뇌 전이 (brain metastases), 고환암, 뇌하수체 종양, 암양종 (carcinoid), 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 후두암, 생식세포 종양, 골암, 결장직장암종, 두경부 종양 (귀, 코 및 인후 부위의 종양), 결장암종, 두개인두종(craniopharyngioma), 구강암(입 주변 및 입술의 암), 중추신경계 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 눈꺼풀 종양, 폐암, 림프절 암 (호지킨/비호지킨 림프종), 림프종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물 (malignant neoplasia), 악성 위장관 종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종 (medulloblastoma), 흑색종, 수막종, 호지킨 질환 (Hodgkin's disease), 균상식육종 (mycosis fungoides), 비암 (nasal cancer), 신경초종 (neurinoma), 신경아세포종 (neuroblastoma), 신장암, 신세포암종 (renal cell carcinoma), 비호지킨 림프종, 희소돌기아교세포종 (oligodendroglioma), 식도암종, 골용해성암종 및 골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 두경부 편평세포암 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암, 척추종, T세포 림프종(균상식육종 (mycosis fungoides)), 흉선종, 관암종(tube carcinoma), 안구 종양(eye tumor), 요도암, 비뇨기 종양, 요로상피암종, 외음부암, 사마귀 출현, 연조직 종양, 연조직 육종, 윌름 종양 (Wilm's tumour), 자궁경부암종, 설암, 성상세포종, 기관지암, 후두암, 악성 흑색종, 식도암, 및 신세포암으로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적 조성물.
  15. 제1항 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법:
    단계1: 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-카르발데히드 화합물(2*)을 제공하는 단계
    (2*)
    단계2: 화학식(Ia)의 화합물의 수득을 위해 상기 화합물(2*)과 화합물(3*)의 축합 반응을 수행하는 단계
    (3*)
    화학식 (Ia),
    상기 식에서
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다;
    또는
    단계1: 1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-3-카르발데히드 화합물(2*)을 제공하는 단계
    (2*)
    단계2a: 아크릴산 화합물 (4*)의 수득을 위해 상기 화합물(2*)과 말레산 또는 시아노 아세트산의 축합 반응을 수행하는 단계
    (4*)
    단계3: 화학식(Ia)의 화합물의 수득을 위해 상기 화합물(4*)과 아민 화합물(5*)의 결합 반응을 수행하는 단계
    (5*)
    화학식 (Ia),
    상기 식에서
    R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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