KR20240019398A - 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 - Google Patents
항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240019398A KR20240019398A KR1020247003839A KR20247003839A KR20240019398A KR 20240019398 A KR20240019398 A KR 20240019398A KR 1020247003839 A KR1020247003839 A KR 1020247003839A KR 20247003839 A KR20247003839 A KR 20247003839A KR 20240019398 A KR20240019398 A KR 20240019398A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- ctla
- administered
- antigen
- antibodies
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 161
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 122
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 101
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 89
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 88
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 88
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 22
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 129
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 86
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 86
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 67
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 46
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 43
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 37
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 abstract description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 abstract description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 33
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 19
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 17
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 17
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 16
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 16
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 15
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 14
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- -1 ICOS Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 8
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 8
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 6
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 5
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 4
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 4
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 4
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 4
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 4
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 3
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 229940125568 MGD013 Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009464 antigen specific memory response Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 201000006587 bladder adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000004076 epigenetic alteration Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013077 scoring method Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 개시내용은 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분, 또는 (a) PD-1 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및 (b) 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 조합을 요로상피 암종 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2016년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/414,287의 이익을 청구하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 항-프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 항체의 조합을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 요로상피 암종 또는 그로부터 유래된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간 암은, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성하는 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유한다 (Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74). T 및 B 림프구로 구성된, 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성을 갖춘 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 요소를 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 모든 암 치료 양식 중에서도 면역요법을 특별하게 할 것이다.
PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이며, 면역억제를 매개한다. PD-1은, CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 및 BTLA를 포함하는 CD28 패밀리 수용체의 구성원이다. 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암에서 발현되는 PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드로서 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이들은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향-조절하는 것으로 제시된 바 있다.
니볼루맙 (예전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 명명되었음)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56]).
이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®)은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에 대한 결합을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종 환자에서의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다 (Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363:711-23). 1상 임상 시험에서 니볼루맙 및 이필리무맙을 사용한 공동 요법은 진행성 흑색종 환자의 상당한 비율에서 신속하면서도 심도있는 종양 퇴행을 가져왔고, 어느 하나의 항체 단독보다 유의하게 더 유효하였다 (Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369(2):122-33; WO 2013/173223).
요로상피 암종 (UC)은 방광, 요관 및 신우의 암종을 포함하며, 대부분의 요로상피 암종은 방광암의 형태로 나타난다. 방광암은 미국에서 모든 신규 암의 대략 5%를 차지하고 있고, 2016년에 방광암은 약 76,960건의 신규 사례가 진단될 것이며, 이 질환으로 인해 약 16,390명이 사망할 것으로 추정된다 ("Key statistics for bladder cancer," cancer.org, May 23, 2016). 화학감수성 질환으로 간주되기도 하지만, 진행성 또는 전이성 요로상피 암종을 갖는 대부분의 환자는 시스플라틴 기반 1차 치료 후에 재발한다 (예를 들어, 문헌 [Oing et al., J. Urology 195(2):254-63 (2016)] 참조). 많은 환자가 초기에는 표준 관리 치료에 반응하지만, 대부분의 사례에서 평균적으로 약 8개월에 진행이 일어난다. 재발하면, 치료 옵션이 거의 없다. 통상적으로 사용되는 약물, 즉 파클리탁셀, 카르보플라틴 및/또는 겜시타빈 중 어느 것도 2차 전신 치료용으로는 FDA (미국 식품 의약품국)에 의해 승인되지 않았고, 대부분의 환자가 재발하면 완화적 관리를 받는다 (상기 문헌). 따라서, UC의 치료에 유효한 요법 및 특히 초기 치료 이후 재발한 환자에 대한 2차 요법이 여전히 필요하다.
본 개시내용은 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 ("항-PD-1 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 요로상피 암종 (UC) 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 ("항-CTLA-4 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용의 다른 측면은 (a) 항-PD-1 항체 및 (b) 항-CTLA-4 항체의 조합을 UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, UC는 방광암을 포함한다. 다른 실시양태에서, UC는 요관의 암종을 포함한다. 다른 실시양태에서, UC는 신우의 암종을 포함한다. 일부 실시양태에서, UC는 이행 세포 암종을 포함한다. 일부 실시양태에서, UC는 편평 세포 암종을 포함한다. 일부 실시양태에서, UC는 선암종을 포함한다. 일부 실시양태에서, UC는 재발성 UC이다. 일부 실시양태에서, UC는 국부 진행성이다. 특정 실시양태에서, UC는 전이성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 UC를 치료하기 위한 적어도 1차, 적어도 2차, 적어도 3차, 적어도 4차, 또는 적어도 5차의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴을 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 백금-기반 요법은 카르보플라틴을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 적어도 약 200 mg, 적어도 약 220 mg, 적어도 약 240 mg, 적어도 약 260 mg, 적어도 약 280 mg, 적어도 약 300 mg, 적어도 약 320 mg, 적어도 약 340 mg, 적어도 약 360 mg, 적어도 약 380 mg, 적어도 약 400 mg, 적어도 약 420 mg, 적어도 약 440 mg, 적어도 약 460 mg, 적어도 약 480 mg, 적어도 약 500 mg 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 약 3주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 개시된 방법으로 치료된 대상체는 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 대상체는 ≥ 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는다. 다른 실시양태에서, 대상체는 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 조합은 임상 이익이 관찰되는 한 또는 질환 진행 또는 다루기 힘든 독성이 발생할 때까지 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 및/또는 항-CTLA-4 항체는 정맥내 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 대상체에게 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 서로 30분 이내에 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CTLA-4 항체 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 별개의 조성물로 공동으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 공동으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 치료량 미만 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 치료량 미만 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 각각 치료량 미만 용량으로 투여된다.
추가로 본 개시내용은 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다: (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체; 및 (b) 임의의 개시된 방법으로 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
추가로 본 개시내용은 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트에 관한 것이다: (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체; (b) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-CTLA-4 항체; 및 (c) 임의의 개시된 방법으로 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
본 발명의 다른 특색 및 이점은, 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 분명할 것이다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 과학 논문, 신문 기사, 진뱅크 등록물, 특허 및 특허 출원을 포함한, 모든 인용된 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 백금-기반 요법으로 이전에 치료된 국부 진행성 또는 전이성 요로상피 암종 (UC)의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합을 사용하는 치료를 위한 연구 설계의 개략적 표현을 제시한다.
본 발명은 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 UC 또는 그로부터 유래된 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어
본 개시내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 먼저 정의된다. 본원에서 달리 명백히 제공될 때를 제외하고는, 본 출원에 사용된 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원 전반에 걸쳐 제시된다.
"투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여, 치료제를 포함하는 조성물을 대상체에게 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본 출원의 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체)를 위한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식, 통상적으로는 주사에 의한 것을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 비제한적으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서는 경구로 투여된다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로를 포함한다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 다회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CTLA-4 항체 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체 전에 투여된다.
본원에 사용된 "유해 사건" (AE)은 의학적 치료의 사용과 연관된 임의의 불리하고 일반적으로 의도되지 않은 또는 바람직하지 않은 징후 (비정상적인 실험실 발견 포함), 증상, 또는 질환이다. 예를 들어, 유해 사건은 치료에 대한 반응으로 일어나는 면역계의 활성화 또는 면역계 세포 (예를 들어, T 세포)의 확장과 연관될 수 있다. 의학적 치료는 1건 이상의 연관된 AE가 있을 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 중증도를 가질 수 있다. "유해 사건을 변경할" 수 있는 방법이라는 언급은 상이한 치료 요법의 사용과 연관된 1건 이상의 AE의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
"항체" (Ab)는 항원에 특이적으로 결합하며 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중 (H) 쇄 및 2개의 경 (L) 쇄를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 비제한적으로 포함할 것이다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로서 약기됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로서 약기됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 불변 도메인, 즉 CL을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역 (FR)이라 칭해지는 보다 보존된 영역이 점재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)이라 칭해지는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 숙주 조직 또는 인자, 예컨대 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 요소 (C1q)에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 통상적으로 공지된 이소형으로부터 유래할 수 있다. IgG 하위부류가 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 항체 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 항체; 키메라 및 인간화 항체; 인간 또는 비인간 항체; 완전 합성 항체; 및 단일 쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서의 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백히 언급되지 않은 경우에, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 임의의 상기 언급된 이뮤노글로불린의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하며, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.
"단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "모노클로날 항체" (mAb)는 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제조물을 지칭한다. 모노클로날 항체는 단리된 항체의 예이다. 모노클로날 항체는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.
"인간" 항체 (HuMAb)는, 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유한다면, 불변 영역이 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅되어 있는 항체는 포함하지 않는 것으로 의도된다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.
"인간화 항체"는, 비-인간 항체의 CDR 도메인 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 항체의 인간화된 형태의 한 실시양태에서, CDR 도메인 밖의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체되어 있는 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부의, 대부분의 또는 모든 아미노산은 변화가 없다. 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.
"키메라 항체"는, 가변 영역이 한 종으로부터 유래되고 불변 영역이 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역이 마우스 항체로부터 유래되고 불변 영역이 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.
"항-항원" 항체는 그 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고, 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.
항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 제1 항체 및 제2 항체 둘 다가 동일한 항원과 결합할 수 있고, 항원에 대한 제1 항체의 결합이 항원에 대한 제2 항체의 결합을 억제한다면, 제1 항체는 제2 항체와 "교차-경쟁한다"고 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 항체는 항원 상의 동일한 에피토프와 결합한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 서로 중첩되거나 또는 서로 인접해 있는 에피토프와 결합한다. 다른 실시양태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 항원 상의 서로 원위에 있는 상이한 에피토프와 결합한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체는 에피토프를 차폐함으로써, 제2 항체가 에피토프와 결합하는 것을 물리적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 제1 항체에 의한 항원의 결합은 항원의 3차원 구조에서의 입체형태적 변화를 일으켜, 항원과 결합하는 제2 항체의 능력을 억제한다. 교차-경쟁은 비아코어(BIACORE)® 분석, ELISA 검정, 면역조직화학법 및 유동 세포측정법을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항체-항원 상호작용을 측정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 참조 항체의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 참조 항체와 경쟁할 수 있다는 것을 입증한다.
"암"은 몸체 내 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환을 지칭한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열 및 성장은, 이웃 조직 또는 림프절을 침습하고 (본원에서 "국부 진행성"으로 지칭됨), 또한 림프계 또는 혈류를 통해 몸체의 원위부로 전이할 수 있는 (본원에서 "전이성"으로 지칭됨) 암 (예를 들어, 악성 종양)의 형성을 초래한다. 국부 진행성 암은 원래의, 침습-전 암 또는 종양"으로부터 유래"될 수 있다. 전이 이후, 암 (예를 들어, 원격 종양)은 또한 원래의, 전이-전 암 또는 종양"으로부터 유래"될 수 있다. 예를 들어, UC"로부터 유래된 암"은 국부 진행성이거나 또는 전이된 요로상피 암종의 결과인 암 또는 종양을 포함한다.
"세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)"는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 독점적으로 생체내 T 세포 상에서 발현되며, 2종의 리간드, 즉 CD80 및 CD86 (또한 각각 B7-1 및 B7-2로 불림)에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "면역요법"은 질환을 앓거나, 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체를, 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의해 치료하는 것을 지칭한다.
대상체에 대한 "치료", "치료하는 것" 또는 "요법"은 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 병태, 또는 생화학적 지표의 발병, 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 저속화하거나 또는 방지하려는 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 대상체에게의 활성 작용제의 투여를 지칭한다. 본원에 사용된 "무진행 생존"은 질환 (예를 들어, UC 또는 그로부터 유래된 암)이 진행되지 않고 대상체가 여전히 살아있는 시간의 기간을 지칭한다.
본원에 사용된 "PD-L1 양성"은 "적어도 약 1%의 PD-L1 발현"과 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-L1 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 발현은 자동화된 IHC에 의해 측정된다. 따라서, PD-L1 양성 종양은 자동화된 IHC에 의해 측정 시 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10% 또는 적어도 약 20%의 PD-L1 발현 종양 세포를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, "PD-L1 양성"은 세포의 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 적어도 100개의 세포가 존재한다는 것을 의미한다.
"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되며, 2종의 리간드, 즉 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁 번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 질환 또는 장애 (예를 들어, UC 또는 그로부터 유래된 암)를 갖는다면, 대상체는 질환 또는 장애"를 앓는다"고 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 UC 또는 그로부터 유래된 암을 갖는 것으로 진단된 적이 있다. 일부 실시양태에서, UC는 1종 이상의 선행 요법 이후의 재발성 UC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 UC 또는 그로부터 유래된 암에 대한 치료를 받고 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 UC로 진단된 적이 있지만, UC와 통상적으로 연관된 임의의 징후 또는 증상을 나타내지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이전에 UC를 가졌지만, 1종 이상의 선행 요법 이후 더 이상 검출가능하지 않다.
약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우에, 질환의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 불능의 방지에 의해 증명되는 질환 퇴행을 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 질환 퇴행을 촉진하는 치료제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지된 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에 사용된 "치료량 미만 용량"은 과다증식성 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여될 때의 치료 화합물의 통상적 또는 전형적 용량보다 낮은 치료 화합물 (예를 들어, 항체)의 용량을 의미한다.
예로서, "항암제"는 대상체에서 암 퇴행을 촉진하거나 또는 추가의 종양 성장을 방지한다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 약물은 암을 제거하는 정도까지 암 퇴행을 촉진한다. "암 퇴행을 촉진하는"이란 유효량의 약물을 단독으로 또는 항신생물제와 조합하여 투여하여 종양 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 적어도 1종의 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 앓고 있는 질환으로 인한 손상 또는 불능의 방지를 초래하는 것을 의미한다. 추가로, 치료와 관련하여 용어 "유효한" 및 "유효성"은 약리학적 유효성 및 생리학적 안전성 둘 다를 포함한다. 약리학적 유효성은 환자에서 암 퇴행을 촉진하는 약물의 능력을 지칭한다. 생리학적 안전성은 약물의 투여로부터 초래되는 독성, 또는 세포, 기관 및/또는 유기체 수준에서의 다른 유해한 생리학적 효과 (유해 효과)의 수준을 지칭한다.
예로서 종양의 치료에서는, 치료 유효량의 항암제가 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 60%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 개시내용의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되며 계속될 수 있다. 치료 유효성의 이들 궁극적인 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련" 반응 패턴을 고려하여야 한다.
"면역-관련" 반응 패턴은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 자연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 발생시키는 면역요법제로 치료되는 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은, 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로서 분류될 것이며 약물 실패와 동의어가 될 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현 뒤에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 요구할 수 있다.
약물의 치료 유효량은 "예방 유효량"을 포함하며, 이는 암이 발생할 위험이 있는 대상체 (예를 들어, 전암성 병태를 갖는 대상체) 또는 암의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 항신생물제와 조합되어 투여되는 경우에, 암의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 암의 발생 또는 재발을 완전히 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는"이란 암의 발생 또는 재발 가능성을 줄이거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 완전히 방지하는 것을 의미한다.
"재발성" UC는 1차 이상의 선행 요법 후에 진행되어 있는 UC를 지칭한다. 일부 실시양태에서, UC 진행은 1차 이상의 선행 요법에 대한 부분 반응 또는 완전 반응 후에 발생하였다.
본원에 사용된 "선행 차수의 요법"은 UC의 재발 전에 또는 그와 동시에 발생한, UC 또는 그로부터 유래된 암의 치료를 위해 대상체에게 투여된 임의의 요법을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 화학요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴 (예를 들어, 시스플라틴 단독; 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및/또는 독소루비신과의 조합 ("MVAC"); 또는 파클리탁셀 및/또는 겜시타빈과의 조합 ("PGC"))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 방사선요법을 포함한다.
대안 (예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 어느 하나, 둘 다, 또는 그의 임의의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 단수 형태는 임의의 언급되거나 또는 열거된 요소 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은, 값 또는 조성이 측정되거나 또는 결정되는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정 시 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 값 또는 조성을 지칭한다. 예를 들어, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 관련 기술분야에서의 관례에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ± 10% 또는 ± 20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10%의 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20%의 경우)의 임의의 수치를 포함할 수 있다. 게다가, 특히 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어는 값의 최대 한 자릿수 또는 최대 5-배수를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 포함하는"의 의미는 그 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격 용어는 근사치를 의미한다. "약 1주마다 1회"는 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"는 14일 ± 3일마다, 즉 11일마다 내지 17일마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사법이, 예를 들어, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 12주마다 1회에도 적용된다. 일부 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 첫째주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 이어서 다음 용량이 각각 6주째 또는 12주째의 임의의 날에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격은, 제1 용량이 첫째주의 특정한 날 (예를 들어, 월요일)에 투여되고, 이어서 다음 용량이 각각 6주째 또는 12주째의 동일한 날 (즉, 월요일)에 투여된다는 것을 의미한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비 범위 또는 정수 범위는, 달리 나타내지 않는 한, 언급된 범위 내의 임의의 정수, 및 적절한 경우에, 그의 분수 (예컨대 정수의 1/10 및 1/100) 값을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 다양한 측면이 하기 서브섹션에 더욱 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 방법
본 개시내용은 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 ("항-PD-1 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 추가로 본 개시내용은 (a) 항-PD-1 항체; 및 (b) 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 ("항-CTLA-4 항체") 또는 그의 항원-결합 부분의 조합을 UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다.
특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법-나이브 환자 (예를 들어, 이전에 임의의 화학요법을 받은 적이 없는 환자)이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 또 다른 암 요법 (예를 들어, 화학요법)을 받은 적이 있지만, 이러한 또 다른 암 요법에 대해 저항성 또는 불응성을 갖는다. 하나의 특정한 실시양태에서, UC는 재발성 UC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 적어도 1차, 적어도 2차, 적어도 3차, 적어도 4차 또는 적어도 5차의 선행 요법을 받았다. 한 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 1차의 선행 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 2차의 선행 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 3차의 선행 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 4차의 선행 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 5차의 선행 요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 5차 초과의 선행 요법을 받았다.
특정 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 화학요법을 포함하였다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 백금-기반 요법을 포함한다. 특정 실시양태에서, 백금 기반 요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함한다. 하나의 특정한 실시양태에서, 백금-기반 요법은 시스플라틴 (예를 들어, 시스플라틴 단독; 메토트렉세이트, 빈블라스틴 및/또는 독소루비신과의 조합 ("MVAC"); 또는 파클리탁셀 및/또는 겜시타빈과의 조합 ("PGC"))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 선행 방사선요법을 받은 적이 있다.
특정의 구체적 실시양태에서, 대상체는 EGFR 또는 KRAS 유전자의 돌연변이된 형태를 발현하는 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1 양성인 암 세포를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1 음성인 암 세포를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 흡연한 적이 없다. 특정 실시양태에서, 대상체는 예전에 흡연하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 현재 흡연한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 진통제를 복용하거나 또는 남용한 적이 없다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 진통제를 남용하였다. 한 실시양태에서, 대상체는 1종 이상의 진통제를 남용한다. 일부 실시양태에서, 진통제는 페나세틴을 포함한다. 다른 실시양태에서, 진통제는 페나세틴을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 진통제의 남용은 100 mg 초과, 1.0 g 초과, 10 g 초과, 100 g 초과, 1kg 초과, 2 kg 초과, 3 kg 초과, 4 kg 초과, 5 kg 초과, 또는 10 kg 초과의 소모를 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 진통제의 남용은 환자의 일생 동안 5 kg 초과의 소모를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, UC는 방광 암종을 포함한다. 다른 실시양태에서, UC는 요관의 암종을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, UC는 신우의 암종을 포함한다. 특정 실시양태에서, UC는 방광, 요관 및 신우 중 어느 하나 이상의 암종을 포함한다.
일부 실시양태에서, UC는 이행 세포 암종을 포함한다. 이행 세포 암종은 방광, 요관 및 신우의 내벽을 이루는 요로상피 세포로부터 발생한다.
일부 실시양태에서, UC는 편평 세포 암종을 포함한다. 예를 들어, 방광의 편평 세포 암종은 순수한 편평세포 표현형을 수반한 방광 요로상피로부터 발생한다.
일부 실시양태에서, UC는 선암종을 포함한다. 예를 들어, 방광의 선암종은 악성 선상피만으로 구성된 종양으로서 정의된다.
특정 실시양태에서, UC 또는 그로부터 유래된 암은 방광 암종, 요관의 암종, 신우의 암종, 이행 세포 암종, 편평 세포 암, 선암종 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 항-PD-1 항체의 유효량을 투여하거나 또는 항-PD-L1 항체의 유효량 및 항-CTLA-4 항체의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 항-PD-1 항체 및/또는 항-CTLA-4 항체의 유효량은 균일 용량 또는 체중 기준 용량일 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은 암을 치료하기 위해 항-PD-1 길항제를 항-CTLA-4 항체와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하거나 또는 암을 앓는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 지칭된 "항-PD-1 길항제"는 PD-1/PD-L1의 신호 경로가 차단되도록 PD-1 (수용체)과 PD-L1 (리간드) 사이의 상호작용을 억제하는 임의의 분자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 길항제는 PD-1-Fc 융합 단백질이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 길항제는 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하거나 또는 방지하는 항-PD-1 융합 단백질, 안티센스 분자, 소분자, 리보자임 또는 나노바디를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체의 투여, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 투여)은 대상체의 생존 기간을 유효하게 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 조합 요법은 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 조합 요법은 표준 관리 요법과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 조합 요법은 항-PD-1 항체 단독과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 조합 요법은 다른 항-PD-1 항체 조합과 비교하여 대상체의 무진행 생존을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체의 투여, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 투여 후에, UC 또는 그로부터 유래된 암을 갖는 대상체는 투여 후 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낼 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 요법, 또는 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 요법)의 투여 후에, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)만으로 또는 요법의 상이한 투여 스케줄로 치료된 또 다른 대상체와 비교될 때 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 또는 적어도 약 15년만큼 증가된다. 예를 들어, 본원에 개시된 항-PD-1 항체로 치료된 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)만으로 또는 항-PD-1 항체 요법의 상이한 투여 스케줄로 치료된 또 다른 대상체와 비교될 때 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 적어도 약 300%, 또는 적어도 약 500%만큼 증가된다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함하는 조합 요법의 투여 후에, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)만으로, 항-PD1 항체 단독으로, 또는 조합 요법의 상이한 투여 스케줄로 치료된 또 다른 대상체와 비교될 때 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 또는 적어도 약 15년만큼 증가된다. 예를 들어, 본원에 개시된 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 조합 요법으로 치료된 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 단지 표준 관리 요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)만으로, 항-PD-1 항체 단독으로, 또는 조합 요법의 상이한 투여 스케줄로 치료된 또 다른 대상체와 비교될 때 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 200%, 적어도 약 300%, 또는 적어도 약 500%만큼 증가된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체의 무진행 생존 기간을 유효하게 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 적어도 약 5년, 적어도 약 10년, 적어도 약 15년의 무진행 생존을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 정맥내 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 순차적으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 서로 30분 이내에 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 항-CTLA-4 항체 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 별개의 조성물로 공동으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 공동 투여를 위해 단일 조성물로서 혼합된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 고정 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서의 종양의 PD-L1 상태는 본원에 개시된 임의의 조성물을 투여하거나 또는 본원에 개시된 임의의 방법을 활용하기 전에 측정된다. 한 실시양태에서, 종양의 PD-L1 발현 수준은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 95%이다. 또 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 1%이다. 다른 실시양태에서, 대상체의 PD-L1 상태는 적어도 약 5%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 10%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 20%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 30%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 40%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 50%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 60%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 70%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 80%이다. 다른 실시양태에서, 종양의 PD-L1 상태는 적어도 약 90%이다.
일부 실시양태에서, ≥ 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 중앙 무진행 생존은 < 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 중앙 무진행 생존보다 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 또는 적어도 약 1년 더 길다. 일부 실시양태에서, ≥ 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 대상체의 무진행 생존은 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다.
한 실시양태에서, PD-L1 발현을 산정하기 위해, 시험 조직 샘플을 요법을 필요로 하는 환자로부터 얻을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, PD-L1 발현의 산정은 시험 조직 샘플을 얻지 않고도 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 환자를 선택하는 것은 (i) 임의로, 조직 암을 갖는 환자로부터 얻어진, 종양 세포 및/또는 종양-침윤 염증 세포를 포함하는 시험 조직 샘플을 제공하고; (ii) 세포 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 시험 조직 샘플 내 세포의 비율이 미리 결정된 역치 수준보다 높다는 산정에 기반하여 세포의 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 시험 조직 샘플 내 세포의 비율을 산정하는 것을 포함한다.
그러나, 시험 조직 샘플에서의 PD-L1 발현의 측정을 포함하는 임의의 방법에서, 환자로부터 얻어진 시험 조직 샘플의 제공을 포함하는 단계는 임의적인 단계라는 것이 이해되어야 한다. 또한, 특정 실시양태에서, 세포 표면 상에서 PD-L1을 발현하는 시험 조직 샘플 내 세포를 확인하거나 또는 그의 수 또는 비율을 결정하기 위한 "측정" 또는 "산정" 단계는 PD-L1 발현에 대해 검정하는 변형 방법에 의해, 예를 들어 리버스 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) 검정 또는 IHC 검정을 행함으로써 수행된다는 것이 이해되어야 한다. 특정의 다른 실시양태에서, 어떠한 변형 단계도 수반되지 않고, PD-L1 발현이, 예를 들어, 실험실로부터의 시험 결과 보고서를 검토함으로써 산정된다. 특정 실시양태에서, PD-L1 발현을 산정하는 것을 포함하여 그까지의 방법의 단계는, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법을 위한 적합한 후보를 선택하는데 사용하기 위해 의사 또는 다른 건강관리 제공자에게 제공될 수 있는 중간 결과를 제공한다. 특정 실시양태에서, 중간 결과를 제공하는 단계는 의료 진료의 또는 의료 진료의의 지시 하에 행동하는 자에 의해 수행된다. 다른 실시양태에서, 이들 단계는 독립적인 실험실에 의해 또는 독립적인 개인 예컨대 실험실 기술자에 의해 수행된다.
임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 RNA의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 산정된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 RNA의 존재는 RT-PCR, 계내 혼성화 또는 RNase 보호에 의해 결정된다. 다른 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 세포의 비율은 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 산정된다. 추가 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 면역조직화학법 (IHC), 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 생체내 영상화, 또는 유동 세포측정법에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 발현은 IHC에 의해 검정된다. 모든 이들 방법의 다른 실시양태에서, PD-L1의 세포 표면 발현은, 예를 들어, IHC 또는 생체내 영상화를 사용하여 검정된다.
영상화 기술은 암 연구 및 치료에 있어서 중요한 도구를 제공한 바 있다. 양전자 방출 단층촬영 (PET), 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 형광 반사 영상화 (FRI), 형광-매개 단층촬영 (FMT), 생물발광 영상화 (BLI), 레이저-스캐닝 공초점 현미경검사 (LSCM) 및 다광자 현미경검사 (MPM)를 포함한, 분자 영상화 시스템에 있어서의 최근의 발전은 아마도 이들 기술의 암 연구에서의 훨씬 더 많은 사용을 예고할 것이다. 이들 분자 영상화 시스템 중 일부에 의해, 임상의는 종양이 몸체 내 어디에 위치하는지를 알 수 있게 되고, 뿐만 아니라 종양 거동 및/또는 치료 약물에 대한 반응성에 영향을 미치는 특정한 분자, 세포 및 생물학적 과정의 발현 및 활성을 가시화할 수 있게 된다 (Condeelis and Weissleder, "In vivo imaging in cancer," Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)). 항체 특이성은, PET의 감수성 및 해상도와 연계되어, 조직 샘플에서의 항원의 발현을 모니터링하고 검정하는데 있어서 이뮤노PET 영상화를 특히 매력적이게 한다 (McCabe and Wu, "Positive progress in immunoPET-not just a coincidence," Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., "ImmunoPET imaging of B-cell lymphoma using 124I-anti-CD20 scFv dimers (diabodies)," Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)). 임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, PD-L1 발현은 이뮤노PET 영상화에 의해 검정된다. 임의의 본 방법의 특정 실시양태에서, PD-L1을 발현하는 시험 조직 샘플 내 세포의 비율은 시험 조직 샘플 내 세포의 표면 상의 PD-L1 폴리펩티드의 존재를 결정하기 위한 검정을 수행함으로써 산정된다. 특정 실시양태에서, 시험 조직 샘플은 FFPE 조직 샘플이다. 다른 실시양태에서, PD-L1 폴리펩티드의 존재는 IHC 검정에 의해 결정된다. 추가 실시양태에서, IHC 검정은 자동화된 과정을 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, IHC 검정은 PD-L1 폴리펩티드에 결합하는 항-PD-L1 모노클로날 항체를 사용하여 수행된다.
본 방법의 한 실시양태에서, 자동화된 IHC 방법이 FFPE 조직 시편 내 세포의 표면 상의 PD-L1의 발현을 검정하는데 사용된다. 본 개시내용은 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 그의 부분과 인간 PD-L1 사이의 복합체의 형성을 가능하게 하는 조건 하에 시험 샘플 및 음성 대조군 샘플을 상기 항체와 접촉시키는 것을 포함하는, 시험 조직 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 검출하거나, 또는 인간 PD-L1 항원의 수준 또는 항원을 발현하는 샘플 내 세포의 비율을 정량화하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 시험 및 대조군 조직 샘플은 FFPE 샘플이다. 이어서 복합체의 형성을 검출하며, 여기서 시험 샘플과 음성 대조군 샘플 사이의 복합체 형성에서의 차이가 샘플 내 인간 PD-L1 항원의 존재를 나타내는 것이다. 다양한 방법이 PD-L1 발현을 정량화하는데 사용된다.
특정한 실시양태에서, 자동화된 IHC 방법은 (a) 자동염색기에서 탑재된 조직 절편을 탈파라핀화 및 재수화시키고; (b) 10 min 동안 110℃로 가열된, 데클로킹 챔버 및 pH 6 완충제를 사용하여 항원을 회수하고; (c) 자동염색기 상에 시약을 세팅하고; (d) 조직 시편 내 내인성 퍼옥시다제를 중화시키는 단계; 슬라이드 상의 비-특이적 단백질-결합 부위를 차단하는 단계; 슬라이드를 1차 항체와 함께 인큐베이션하는 단계; 1차후 차단제와 함께 인큐베이션하는 단계; 노보링크 폴리머와 함께 인큐베이션하는 단계; 발색원 기질을 첨가하고 발색되도록 하는 단계; 및 헤마톡실린으로 대조염색하는 단계를 포함하는 자동염색기를 실행하는 것을 포함한다.
종양 조직 샘플에서의 PD-L1 발현을 산정하기 위해, 병리학자는 현미경 하에 각각의 필드 내 막 PD-L1+ 종양 세포의 수를 조사하고, 양성인 세포의 백분율을 심중으로 추정한 다음, 이들을 최종 백분율로 평균낸다. 상이한 염색 강도는 0/음성, 1+/약함, 2+/중간, 및 3+/강함으로서 정의된다. 전형적으로, 백분율 값을 먼저 0 및 3+ 버킷으로 할당한 다음, 중간 1+ 및 2+ 강도를 고려한다. 고도로 이종성을 나타내는 조직에 대해서는, 시편을 구역으로 분할하고, 각각의 구역을 별개로 점수화한 다음, 백분율 값의 단일 세트로 조합한다. 상이한 염색 강도의 음성 및 양성 세포의 백분율을 각각의 영역으로부터 결정하고, 각각의 구역에 중앙 값이 주어진다. 조직에 대한 최종 백분율 값이 각각의 염색 강도 카테고리로 주어진다: 음성, 1+, 2+ 및 3+. 모든 염색 강도의 합계는 100%이어야 한다. 한 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개, 적어도 약 125개, 적어도 약 150개, 적어도 약 175개, 또는 적어도 약 200개 세포이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 양성이어야 하는 세포의 역치 수는 적어도 약 100개 세포이다.
염색은 또한 종양-침윤 염증 세포 예컨대 대식세포 및 림프구에서도 산정된다. 염색은 대식세포의 대부분에서 관찰되기 때문에, 대부분의 경우에 대식세포는 내부 양성 대조군으로서의 역할을 한다. 3+ 강도로의 염색이 요구되지는 않지만, 임의의 기술적 실패를 배제하기 위해서는 대식세포의 염색의 부재가 고려되어야 한다. 대식세포 및 림프구는 형질 막 염색에 대해 산정되고, 모든 샘플에 대해 각각의 세포 카테고리로 양성인지 또는 음성인지만 보고된다. 염색은 또한, 종양 외부/내부 면역 세포 지정에 따라 특징화된다. "내부"는 면역 세포가 종양 세포들 사이에 물리적으로 삽입되어 있지 않으면서, 종양 조직 내에 및/또는 종양 영역의 경계 상에 있는 것을 의미한다. "외부"는 면역 세포가 결합 조직 또는 임의의 연합된 인접 조직과 연합된 주변부에서 발견되면서, 종양과는 어떠한 물리적 연합도 존재하지 않는 것을 의미한다.
이들 점수화 방법의 특정 실시양태에서, 샘플은 독립적으로 작업하는 2명의 병리학자에 의해 점수화되고, 점수는 후속적으로 통합된다. 특정의 다른 실시양태에서, 양성 및 음성 세포의 확인은 적절한 소프트웨어를 사용하여 점수화된다.
히스토스코어가 IHC 데이터의 보다 정량적인 척도로서 사용된다. 히스토스코어는 하기와 같이 계산된다:
히스토스코어 = [(% 종양 x 1 (낮은 강도)) + (% 종양 x 2 (중간 강도)) + (% 종양 x 3 (높은 강도))]
히스토스코어를 결정하기 위해, 병리학자는 시편 내의 각각의 강도 카테고리에 있는 염색된 세포의 백분율을 추정한다. 대부분의 바이오마커의 발현이 이종성이기 때문에, 히스토스코어는 전체 발현의 보다 정확한 표현이다. 최종 히스토스코어 범위는 0 (발현 없음) 내지 300 (최대 발현)이다.
시험 조직 샘플에서의 PD-L1 발현을 정량화하는 IHC의 대안적 수단은 염증 밀도에 종양-침윤 염증 세포에 의한 퍼센트 PD-L1 발현을 곱한 것으로서 정의되는 점수인 보정 염증 점수 (AIS)를 결정하는 것이다 (Taube et al., "Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape," Sci. Transl. Med. 4(127):127ra37 (2012)).
본 방법은 임의의 병기의 UC 또는 그로부터 유래된 암을 치료할 수 있다. UC에 대해서는 적어도 6개의 병기가 사용된다 (그 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Edge et al. (eds), AJCC Cancer Staging Manual, 7th Edition, New York, Springer, 2010] 참조): 0a기 (Ta, N0, 및 M0), 0is기 (상피내 암종; Tis, N0, 및 M0), I기 (T1, N0, 및 M0), II기 (T2a, N0, M0; 또는 T2b, N0, 및 M0), III기 (T3a, N0, 및 M0; T3b, N0, 및 M0; 또는 T4a, N0, 및 M0), 및 IV기 (T1-T3, N2, 및 M0; T3, N1, 및 M0; 또는 T4, N0-N1, 및 M0), IIIB기 (임의의 T, N3, M0; 또는 T4, N2, 및 M0), 및 IV기 (T4b, N0, 및 M0; 임의의 T, N1-N3, 및 M0; 또는 임의의 T, 임의의 N, 및 M1).
한 실시양태에서, 본 방법은 I기 UC를 치료한다. I기에서, 종양은, 예를 들어, 상피하 결합 조직 (고유판)까지 침습하였다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 II기 UC를 치료한다. II기 UC는, 예를 들어, 얕은 고유근 (안쪽 절반)의 종양 침습 또는 깊은 고유근 (바깥쪽 절반)의 침습을 특징으로 할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 임의의 방법은 III기 UC를 치료한다. III기는, 예를 들어, (1) 방광주위 조직의 현미경적 침습, (2) 방광주위 조직의 육안적 침습, 또는 (3) 전립선 기질, 정낭, 자궁, 질, 골반벽, 복벽 또는 그의 임의의 조합의 침습을 특징으로 할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 IV기 UC를 치료한다. IV기 UC는, 예를 들어, (1) 골반벽 및/또는 복벽의 침습; (2) 하나 이상의 림프절로의 전이와 조합된 임의의 국부 전이; 또는 (3) 하나 이상의 림프절로의 전이 및 원격 전이와 조합된 또는 그의 부재 하의 임의의 국부 전이를 특징으로 할 수 있다.
항-PD-1 항체
개시된 방법에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 (예를 들어, PD-1의 PD-L1에 대한 결합을 차단하며 PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제함) 항체이다. 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 "항체"는 각각 PD-1 또는 PD-L1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서의 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에의 결합에 대해 BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 또는 MSB0010718C와 결합을 경쟁한다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 인간 대상체를 치료하는 것에 대한 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상체를 치료하는 것에 대한 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이며, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역 내의 세린 잔기가, IgG1 이소형 항체의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체된 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는, 이 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지함과 동시에, 야생형 IgG4 항체와 회합되는 Fc 수용체를 활성화시키는데 있어서 낮은 친화도를 보유한다 (Wang et al. In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody nivolumab, BMS-936558, and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)). 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 부분이다.
관련 기술분야에 공지된 임의의 항-PD-1 항체가 본 발명에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 특히, 높은 친화도로 PD-1에 특이적으로 결합하는 다양한 인간 모노클로날 항체가 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 바 있다. 다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493에 기재된 바 있다. 미국 특허 번호 8,008,449에 개시된 각각의 항-PD-1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증된 바 있다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정 시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-1에 결합함; (b) 인간 CD28, CTLA-4 또는 ICOS에 실질적으로 결합하지 않음; (c) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (e) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (f) 인간 PD-1 및 시노몰구스 원숭이 PD-1에 결합함; (g) PD-L1 및/또는 PD-L2의 PD-1에 대한 결합을 억제함; (h) 항원-특이적 기억 반응을 자극함; (i) 항체 반응을 자극함; 및 (j) 생체내 종양 세포 성장을 억제함. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하며 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다.
다른 항-PD-1 모노클로날 항체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 및 8,354,509, 미국 공개 번호 2016/0272708, 및 PCT 공개 번호 WO 2012/145493, WO 2008/156712, WO 2015/112900, WO 2012/145493, WO 2015/112800, WO 2014/206107, WO 2015/35606, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2017/020291, WO 2017/020858, WO 2016/197367, WO 2017/024515, WO 2017/025051, WO 2017/123557, WO 2016/106159, WO 2014/194302, WO 2017/040790, WO 2017/133540, WO 2017/132827, WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/106061에 기재된 바 있으며, 이들은 각각 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (또한 "옵디보(OPDIVO)®"로서 공지됨; 예전에는 5C4, BMS-936558, MDX-1106 또는 ONO-4538로 명명되었음), 펨브롤리주맙 (머크(Merck), 또한 "키트루다(KEYTRUDA)®", 람브롤리주맙 및 MK-3475로서 공지됨. WO2008156712A1 참조), PDR001 (노파르티스(Novartis); WO 2015/112900 참조), MEDI-0680 (아스트라제네카(AstraZeneca); AMP-514; WO 2012/145493 참조), REGN-2810 (레게네론(Regeneron); WO 2015/112800 참조), JS001 (타이저우 준시 파르마(TAIZHOU JUNSHI PHARMA); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), BGB-A317 (베이진(Beigene); WO 2015/35606 및 US 2015/0079109 참조), INCSHR1210 (SHR-1210; 지앙수 헹루이 메디슨(Jiangsu Hengrui Medicine); WO 2015/085847; 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), TSR-042 (ANB011; 테사로 바이오파마슈티칼(Tesaro Biopharmaceutical); WO2014/179664 참조), GLS-010 (WBP3055; 우시/하르빈 글로리아 파마슈티칼스(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals); 문헌 [Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)] 참조), AM-0001 (아르모(Armo)), STI-1110 (소렌토 테라퓨틱스(Sorrento Therapeutics); WO 2014/194302 참조), AGEN2034 (아제누스(Agenus); WO 2017/040790 참조), 및 MGD013 (마크로제닉스(Macrogenics))으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지함으로써, 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다 (미국 특허 번호 8,008,449; 문헌 [Wang et al., Cancer Imm Res, 2(9):846-56 (2014)]).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙은 인간 세포 표면 수용체 PD-1 (프로그램화된 사멸-1 또는 프로그램화된 세포 사멸-1)에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있으며; 또한 www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (최종 접속일: 2014년 12월 14일)를 참조한다. 펨브롤리주맙은 재발성 또는 불응성 흑색종의 치료에 대해 FDA에 의해 승인된 바 있다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에 특이적으로 결합하며, 인간 PD-1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449 및 8,779,105; WO 2013/173223 참조)과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙과 동일한 에피토프와 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 모노클로날 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 이러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁하는 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁하는 항체는 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 이들의 결합 때문에, 참조 항체, 예를 들어, 니볼루맙의 기능적 특성과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁하는 항체는 표준 PD-1 결합 검정 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기반하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 PD-1 항체의 니볼루맙과 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우에, 이들 교차-경쟁하는 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-1 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 또한 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증된 바 있다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1 및 또는 PD-L2의 결합을 차단하며, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-1 "항체"는 PD-1 수용체에 결합하며, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서의 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁한다.
항-PD-L1 항체
임의의 항-PD-L1 항체가 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서 유용한 항-PD-L1 항체의 예는 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 항체를 포함한다. 미국 특허 번호 9,580,507에 개시된 각각의 항-PD-L1 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증된 바 있다: (a) 비아코어 바이오센서 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정 시, 1 x 10-7 M 이하의 KD로 인간 PD-L1에 결합함; (b) 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 T-세포 증식을 증가시킴; (c) MLR 검정에서 인터페론-γ 생산을 증가시킴; (d) MLR 검정에서 IL-2 분비를 증가시킴; (e) 항체 반응을 자극함; 및 (f) T 세포 이펙터 세포 및/또는 수지상 세포에 대한 T 조절 세포의 효과를 역전시킴. 본 발명에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하며 상기 특징 중 적어도 1개, 일부 실시양태에서는 적어도 5개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (예전에는 12A4 또는 MDX-1105; 예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743 및 WO 2013/173223 참조), MPDL3280A (또한 RG7446, 아테졸리주맙 및 테센트릭(TECENTRIQ)®으로서 공지됨; US 8,217,149; 또한 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000] 참조), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)™; MEDI-4736; 아스트라제네카; WO 2011/066389 참조), 아벨루맙 (화이자(Pfizer); MSB-0010718C; 바벤시오(BAVENCIO)®; WO 2013/079174 참조), STI-1014 (소렌토; WO2013/181634 참조), CX-072 (사이톰엑스(Cytomx); WO2016/149201 참조), KN035 (3D 메디슨/알파맙(3D Med/Alphamab); 문헌 [Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)] 참조), LY3300054 (일라이 릴리 캄파니(Eli Lilly Co.); 예를 들어, WO 2017/034916 참조), 및 CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스(Checkpoint Therapeutics); 문헌 [Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)] 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 아테졸리주맙은 완전 인간화 IgG1 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 두르발루맙 (임핀지™)이다. 두르발루맙은 인간 IgG1 카파 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
특정 실시양태에서, PD-L1 항체는 아벨루맙 (바벤시오®)이다. 아벨루맙은 인간 IgG1 람다 모노클로날 항-PD-L1 항체이다.
다른 실시양태에서, 항-PD-L1 모노클로날 항체는 28-8, 28-1, 28-12, 29-8, 5H1 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하며, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 임의의 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프와 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 이러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁하는 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁하는 항체는 PD-L1의 동일한 에피토프 영역에 대한 이들의 결합 때문에, 참조 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙의 기능적 특성과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁하는 항체는 표준 PD-L1 결합 검정 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기반하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 PD-L1 항체의 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우에, 이들 교차-경쟁하는 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에서 사용가능한 항-PD-L1 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 또한 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증된 바 있다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-PD-L1 항체는 높은 특이성 및 친화도로 PD-L1에 결합하고, PD-1의 결합을 차단하며, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-PD-L1 "항체"는 PD-L1에 결합하며, 수용체 결합을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서의 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1에의 결합에 대해 아테졸리주맙 및/또는 아벨루맙과 교차-경쟁한다.
항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용하는 조합 요법
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 1종 이상의 다른 항암제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 항암제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체의 투여 전에 또는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와의 조합 전에 대상체에게 투여된 적이 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 항암제는 암을 치료하는데 있어서 유효하지 않았다. 일부 실시양태에서, 다른 항암제는 본원에 기재되어 있거나 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 항암제이다. 특정 실시양태에서, 다른 항암제는 항-CTLA-4 항체이다. 한 실시양태에서, 다른 항암제는 화학요법 또는 백금-기반 이중 화학요법 (PT-DC)이다. 특정 실시양태에서, 다른 항암제는 EGFR-표적화 티로신 키나제 억제제 (TKI)이다. 한 실시양태에서, 다른 항암제는 항-VEGF 항체이다. 다른 실시양태에서, 항암제는 백금 작용제 (예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 및 사트라플라틴), 유사분열 억제제 (예를 들어, 파클리탁셀, 알부민-결합 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁소테레, 도세카드, 빈블라스틴, 독소루비신, 및 에리불린), 플루오린화 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈플루닌 및 자브로), PI3K/AKT/mTOR 억제제 (예를 들어, 시롤리무스, 템시롤리무스, 및 에베롤리무스), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 (예를 들어, 게피티닙, 세툭시맙, 에를로티닙, 및 파니투무맙), HER2 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙 및 라파티닙), 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 억제제 (예를 들어, 도비티닙), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, 아플리베르셉트, 라무시루맙, 및 수니티닙), MET/간세포 성장 인자 1 (HGF1) 억제제 (예를 들어, 카보잔티닙), 비노렐빈, 빈블라스틴, 에토포시드, 페메트렉세드, 겜시타빈, 카바지탁셀, 플루오로우라실, 토포테칸, 파조파닙, 피라졸로아크리딘, 프랄라트렉세이트, 피리트렉심, 트리메트렉세이트, 익사베필론, 이리노테칸, 이포스파미드, 인터류킨-2, 이리노테칸, 삼산화비소 또는 그의 임의의 조합이다. 한 실시양태에서, 다른 항암제는 5-플루오로우라실 (5-FU)이다. 특정 실시양태에서, 다른 항암제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 항암제이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 추가의 항암제가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1 항체는 외과적 절제 및/또는 방사선 요법과 조합된다.
항-CTLA-4 항체
관련 기술분야에 공지된 임의의 항-CTLA-4 항체가 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있다. 본 발명의 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여, CTLA-4의 인간 B7 수용체와의 상호작용을 방해한다. CTLA-4의 B7과의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화로 이어지는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 유효하게 유도하거나, 증진시키거나 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나 또는 연장시킨다.
높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 바 있다. 다른 항-CTLA-4 모노클로날 항체는, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736 및 7,034,121, 및 국제 공개 번호 WO 2012/122444, WO 2007/113648, WO 2016/196237 및 WO 2000/037504에 기재된 바 있으며, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 항-CTLA-4 인간 모노클로날 항체는 하기 특징 중 하나 이상을 나타내는 것으로 입증된 바 있다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정 시, 적어도 약 107 M-1, 또는 약 109 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 1011 M-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (Ka)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동적 회합 상수 (ka); (c) 적어도 약 103, 약 104, 또는 약 105 m-1 s-1의 동적 해리 상수 (kd); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 발명에 유용한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하며 상기 특징 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 적어도 3개를 나타내는 모노클로날 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, CTLA-4 항체는 이필리무맙 (예르보이®; 미국 특허 번호 6,984,720), MK-1308 (머크), AGEN-1884 (아제누스 인크.; WO 2016/196237), 및 트레멜리무맙 (예전에는 티실리무맙, CP-675,206; 아스트라제네카; 예를 들어, WO 2000/037504 및 문헌 [Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)] 참조)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다.
특정한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 미국 특허 번호 6,984,720에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 10D1 (현재 이필리무맙으로서 공지되어 있으며 예르보이®로 시판됨)이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에 대한 결합을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고 진행성 흑색종을 갖는 환자에서의 전체 생존 (OS)을 개선시키는 완전 인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 실시양태에서, 항-CTLA-4는 트레멜리무맙 (또한 CP-675,206으로서 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 WO/2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677, 또는 WO 공개 번호 2007/113648 A2에 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 MK-1308이며, 이는 머크에 의해 개발 중인 항-CTLA-4 항체이다.
특정한 실시양태에서, CTLA-4 항체는 AGEN-1884이며, 이는 아제누스 인크.에 의해 개발된, 인간 CTLA-4에 대한 재조합 인간 모노클로날 항체이다.
개시된 방법에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하며, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 본원에 기재된 임의의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프와 결합한다. 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 항체의 능력은, 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 이러한 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁하는 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁하는 항체는 CTLA-4의 동일한 에피토프 영역에 대한 이들의 결합 때문에, 참조 항체, 예를 들어, 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙의 기능적 특성과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁하는 항체는 표준 CTLA-4 결합 검정 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기반하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 인간 CTLA-4의 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우에, 이들 교차-경쟁하는 항체는 키메라 항체, 조작된 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 이러한 키메라, 조작, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
개시된 발명의 방법에서 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 상기 항체의 항원-결합 부분을 또한 포함한다. 항체의 항원-결합 기능이 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다는 것이 충분히 입증된 바 있다.
개시된 방법 또는 조성물에서 사용하기에 적합한 항-CTLA-4 항체는 높은 특이성 및 친화도로 CTLA-4에 결합하고, CTLA-4의 활성을 차단하며, CTLA-4의 인간 B7 수용체와의 상호작용을 방해하는 항체이다. 본원에 개시된 임의의 조성물 또는 방법에서, 항-CTLA-4 "항체"는 CTLA-4에 결합하며, CTLA-4의 인간 B7 수용체와의 상호작용을 억제하고 면역계를 상향-조절하는데 있어서의 전체 항체의 기능적 특성과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분 또는 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 및/또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁한다.
UC를 치료하기 위한 항-PD-1 항체의 항-CTLA-4 항체와의 조합
본 개시내용은 UC 또는 그로부터 유래된 암을 치료하기 위한 조합 요법 방법으로서, 여기서 항-PD-1 항체는, CTLA-4에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분인 또 다른 항암제와 조합되는 것인 조합 요법 방법을 제공한다. 항-PD-1 항체인 니볼루맙 및 항-CTLA-4 항체인 이필리무맙의 조합이, 특히 특정한 투여 스케줄로, UC 환자에서 초기 지속적인 항종양 활성을 발생시키는 것으로 본원에서 입증된 바 있다 (실시예 1 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 항체 또는 그의 부분이다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
면역 체크포인트의 억제에 의한 면역요법으로 이전에 입증된 임상 효과의 지속성 때문에 (예를 들어, WO 2013/173223 참조), 조합 치료는, 대안적 실시양태에서, 유한한 횟수의 용량, 예를 들어, 약 1-10회 용량을 포함할 수 있거나, 또는 긴 간격으로의, 예를 들어, 약 3-6개월마다 1회 또는 약 1-2년마다 1회 또는 보다 긴 간격으로의 투여를 수반할 수 있다.
본 방법의 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 다른 실시양태에서, 이는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 추가 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙이다. 전형적으로, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 정맥내 투여용으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 조합되어 투여되는 경우에, 이들은 서로 30분 이내에 투여된다. 어느 하나의 항체가 먼저 투여될 수 있으며, 즉 특정 실시양태에서 항-PD-1 항체가 항-CTLA-4 항체 전에 투여되고, 한편 다른 실시양태에서는 항-CTLA-4 항체가 항-PD-1 항체 전에 투여된다. 전형적으로, 각각의 항체는 60분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 공동 투여를 위한 제약상 허용되는 제제로 단일 조성물로서 혼합되어 공동으로 투여되거나 또는 제약상 허용되는 제제로 각각의 항체를 갖는 별개의 조성물로서 공동으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 치료량 미만 용량으로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 치료량 미만 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체 둘 다는 각각 치료량 미만 용량으로 투여된다.
UC에 대한 표준 관리 요법
다양한 유형의 암에 대한 표준 관리 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 내 21개 주요 암 센터의 연합인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 매우 다양한 암에 대한 표준 관리 치료의 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN 종양학 임상 관리기준 가이드라인 (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)®)을 발행한다 (http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp에서 이용가능한 NCCN 가이드라인즈® (2014) 참조, 최종 접속일 2016년 6월 2일).
화학요법, 수술 및 방사선 요법 (RT)이 UC 환자를 치료하는데 통상적으로 사용되는 3가지 양식이다. 가장 통상적으로 사용되는 초기 화학치료 요법은 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 독소루비신 및 시스플라틴 (MVAC), 및 겜시타빈 플러스 시스플라틴 (GC)이다.
많은 UC 환자가 화학요법 및/또는 수술을 포함한 초기 치료에 반응하지만, 재발성 UC를 갖는 환자는 보다 소수의 신뢰도가 낮은 치료 옵션을 가지며, 많은 환자가 완화적 관리를 받는다. 따라서, 1차 요법 후의 유효 치료가 부족한 바, 재발성 UC를 갖는 환자 사이에는 특정한 충족되지 않은 요구가 있다.
제약 조성물 및 투여량
본 발명의 치료제는 조성물, 예를 들어, 항체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물로 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물을 위한 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 것)에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비-수성 담체, 및/또는 아주반트 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응, 예를 들어, 최대 치료 반응 및/또는 최소 유해 효과를 제공하도록 조정된다. 단독요법으로서의 또는 또 다른 항암제와 조합된 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체와 조합된) 항-PD-1 항체의 투여의 경우에, 투여량은 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 2 내지 약 5 mg/kg, 약 7.5 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg 대상체 체중의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 5 mg/kg 체중일 수 있다. 투여 스케줄은 전형적으로 항체의 전형적인 약동학적 특성에 기반하여 지속적인 수용체 점유 (RO)를 초래하는 노출을 달성하도록 설계된다. 예시적인 치료 요법은 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 1개월에 1회, 약 3-6개월 또는 그보다 긴 기간마다 1회 투여를 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 예컨대 니볼루맙은 대상체에게 약 2주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 투여량 및 스케줄은 치료 과정 동안 변화할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 단독요법을 위한 투여 스케줄은 항체를 (i) 약 6-주 사이클로 약 2주마다; (ii) 약 6회 투여량 동안에는 약 4주마다, 그 후에는 약 3개월마다; (iii) 약 3주마다; (iv) 약 3- 약 10 mg/kg의 1회에 이어, 약 2-3주마다 약 1 mg/kg으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. IgG4 항체가 전형적으로 2-3주의 반감기를 갖는다는 것을 고려하면, 본 발명의 항-PD-1 항체를 위한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 적어도 약 0.3- 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 1- 적어도 약 5 mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1- 적어도 약 3 mg/kg 체중을 포함하며, 항체는 완전 반응 또는 진행성 질환 확증 때까지 최대 약 6-주 또는 약 12-주 사이클로 약 14-21일마다 주어진다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 단독요법은 진행성 질환 또는 허용되지 않는 독성까지 2주마다 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 치료 또는 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다.
다른 암 작용제와 조합되어 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체와 조합되어) 사용되는 경우에, 항-PD-1 항체의 투여량은 단독요법 용량과 비교하여 낮아질 수 있다. 전형적인 3 mg/kg보다는 낮지만, 0.001 mg/kg 이상인 니볼루맙의 투여량은 치료량 미만 투여량이다. 본원의 방법에서 사용되는 항-PD-1 항체의 치료량 미만 용량은 0.001 mg/kg 초과 및 3mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유 데이터는, PD-1 점유가 이 용량 범위에서는 용량-비의존성인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (범위, 70% 내지 97%)이며, 이때 평균 플래토 점유는 72% (범위, 59% 내지 81%)였다. 일부 실시양태에서, 0.3 mg/kg의 투여는 최대 생물학적 활성을 유도하기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유 데이터는, PD-1 점유가 이 용량 범위에서는 용량-비의존성인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (범위, 70% 내지 97%)이며, 이때 평균 플래토 점유는 72% (범위, 59% 내지 81%)였다 (Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). 따라서, 0.3 mg/kg의 투여는 최대 생물학적 활성을 유도하기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다.
2주마다 최대 약 10 mg/kg을 투여하는 보다 고용량 니볼루맙 단독요법이 최대 허용 용량 (MTD)에 도달하지 않으면서 달성된 바 있지만, 체크포인트 억제제 플러스 항혈관신생 요법의 다른 시험에서 보고된 유의한 독성 (예를 들어, 문헌 [Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1:373-77; Rini et al. (2011) Cancer 117:758-67] 참조)이 10 mg/kg 미만의 니볼루맙 용량의 선택을 지지한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 (또는 항-PD-L1 항체) 및/또는 항-CTLA-4 항체의 용량은 제약 조성물에서 고정 용량이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 균일 용량 (환자의 체중에 상관없이 환자에게 주어지는 용량)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 니볼루맙의 균일 용량은 약 240 mg일 수 있다. 예를 들어, 펨브롤리주맙의 균일 용량은 약 200 mg일 수 있다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 360 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편이 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편이 4주마다 1회 투여된다.
이필리무맙 (예르보이®)은 흑색종의 치료에 대해 3주마다 1회로 4회 용량 동안 3 mg/kg이 정맥내로 주어지는 것이 승인되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서는 약 3 mg/kg이 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 이필리무맙의 최고 투여량이나, 특정 실시양태에서 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙은 니볼루맙과 조합되는 경우에, 약 2 또는 3주마다 약 0.3 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위 내에서 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이필리무맙은 니볼루맙과는 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 1주마다, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다 또는 약 15주마다 투여된다. 3주마다 전형적인 3 mg/kg보다는 낮지만, 0.001 mg/kg 이상인 이필리무맙의 투여량은 치료량 미만 투여량이다. 본원의 방법에서 사용되는 항-CTLA-4 항체의 치료량 미만 용량은 0.001 mg/kg 초과 및 3mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료량 미만 용량은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 3 mg/kg의 니볼루맙 및 3 mg/kg의 이필리무맙의 조합 투여는 흑색종 집단에서 MTD를 초과한 것으로 제시된 바 있으나, 1 mg/kg의 니볼루맙 플러스 3 mg/kg의 이필리무맙 또는 3 mg/kg의 니볼루맙 플러스 1 mg/kg의 이필리무맙의 조합은 흑색종 환자에서 허용되는 것으로 밝혀졌다 (Wolchok et al., N Engl J Med 369(2):122-33(2013)). 따라서, 니볼루맙이 2주마다 정맥내로 주어지는 최대 10 mg/kg에서 허용되더라도, 특정 실시양태에서 항-PD-1 항체의 용량은 이필리무맙과 조합되는 경우에 약 3 mg/kg을 초과하지 않는다. 특정 실시양태에서, 위험-이익 및 PK-PD 산정에 기반하여, 사용되는 투여량은 약 1 mg/kg의 니볼루맙 플러스 약 3 mg/kg의 이필리무맙, 약 3 mg/kg의 니볼루맙 플러스 약 1 mg/kg의 이필리무맙, 또는 약 3 mg/kg의 니볼루맙 플러스 약 3 mg/kg의 이필리무맙의 조합이 사용되는 것을 포함하며, 각각은 약 2-4주마다 1회, 특정 실시양태에서는 약 2주마다 1회 또는 약 3주마다 1회의 투여 빈도로 투여된다. 특정의 다른 실시양태에서, 니볼루맙은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로, 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3 또는 약 5 mg/kg의 투여량으로 투여되는 이필리무맙과 조합되어, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합은 유도기에서 약 2 또는 3주마다 1, 2, 3 또는 4회 투여 동안 대상체에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙 및 이필리무맙의 조합은 유도기에서 약 2주마다 또는 약 3주마다 약 4회 투여 동안 정맥내로 투여된다. 유도기 후에는 유지기가 이어지며, 이 동안에는 단지 항-PD-1 항체만이 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg의 투여량으로 약 2 또는 3주마다 치료가 효과적인 것으로 증명되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙은 유지기 동안 약 2주마다 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 제제화되며, 여기서 항-PD1 항체의 용량 및 항-CTLA-4 항체의 용량은 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 50:1의 비로 조합된다. 다른 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 고정 용량이다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 체중에 상관없이 환자에게 주어지는 균일 용량이다. 구체적 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 약 80 mg이다.
니볼루맙의 다른 항암제와의 조합의 경우에, 이들 작용제는 이들의 승인된 투여량으로 투여된다. 치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 투여되는 이들 항암제의 투여량은 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮으며, 즉 치료량 미만 투여량의 작용제가 항-PD-1 항체와 조합되어 투여된다. 항-PD-1 항체는 임상 시험에서 단독요법으로서 최고 효능을 발생시키는 것으로 제시된 바 있는 투여량으로, 예를 들어, 약 3주마다 1회 투여되는 약 3 mg/kg의 니볼루맙 (Topalian et al., N Engl J Med 366:2443-54 (2012); Topalian et al., Curr Opin Immunol 24:207-12 (2012))으로, 또는 유의하게 보다 낮은 용량으로, 즉 치료량 미만 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 약 3 mg/kg으로 약 3주마다 1회 투여된다.
투여량 및 빈도는 대상체에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 제시하며, 그 다음으로 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방적 적용에서는, 상대적으로 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 상대적으로 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 치료를 계속해서 받는다. 치료적 적용에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 또는 환자가 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 호전을 제시할 때까지, 상대적으로 짧은 간격으로 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후에, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 있어서 환자에게 과도하게 독성이지 않으면서 목적하는 치료 반응을 달성하는데 유효한 활성 성분의 양을 얻도록 달라질 수 있다. 선택되는 투여량 수준은 이용된 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 이용된 특정한 조성물과 조합되어 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 것처럼, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다.
항-PD-1 및 항-PD-L1이 동일한 신호전달 경로를 표적화하며, 임상 시험에서 신세포 암종을 포함한 다양한 암에 대해 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 제시된 바 있으므로 (문헌 [Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54]; WO 2013/173223 참조), 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서 항-PD-1 항체를 대체할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (예전에는 12A4 또는 MDX-1105) (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조)이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A (또한 RG7446으로서 공지됨) (예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149 참조) 또는 MEDI4736 (Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)이다. 특정 실시양태에서, 인간 PD-L1에의 결합에 대해 상기 참조 PD-L1 항체와 교차-경쟁하거나, 또는 인간 항-PD-L1의 상기 참조 PD-L1 항체와 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체는 모노클로날 항체이다. 인간 대상체에게의 투여의 경우에, 이들 교차-경쟁하는 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조되고 단리될 수 있다.
키트
치료 용도를 위한 항-PD-1 항체 및 또 다른 항암제를 포함하는 키트가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 라벨이라는 용어는 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 서면 또는 기록물을 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다: (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체; 및 (b) 본원에 개시된 임의의 방법으로 항-PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서. 추가로 본 개시내용은 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트를 제공한다: (a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체; (b) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 CTLA-4 항체; 및 (c) 본원에 개시된 임의의 방법으로 항-PD-1 항체 및 CTLA-4 항체를 사용하는 것에 대한 지침서. 일부 실시양태에서, 키트는 분리 조성물로서 항-PD-1 항체 및 CTLA-4 항체를 함유한다. 일부 실시양태에서, 키트는 단일 조성물로서 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 CTLA-4 항체를 함유한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체는 단위 투여 형태로 공동-패키징될 수 있다. 인간 환자를 치료하는 것에 대한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
본 발명은 추가로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌의 내용은 명백히 본원에 참조로 포함된다.
실시양태
E1. 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 ("항-PD-1 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 요로상피 암종 (UC) 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
E2. E1에 있어서, 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 ("항-CTLA-4 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
E3. E1 또는 E2에 있어서, UC가 방광암을 포함하는 것인 방법.
E4. E1 또는 E2에 있어서, UC가 요관의 암종을 포함하는 것인 방법.
E5. E1 또는 E2에 있어서, UC가 신우의 암종을 포함하는 것인 방법.
E6. E1-E5 중 어느 하나에 있어서, UC가 이행 세포 암종을 포함하는 것인 방법.
E7. E1-E5 중 어느 하나에 있어서, UC가 편평 세포 암종을 포함하는 것인 방법.
E8. E1-E3 중 어느 하나에 있어서, UC가 선암종을 포함하는 것인 방법.
E9. E1-E8 중 어느 하나에 있어서, UC가 재발성 UC인 방법.
E10. E1-E9 중 어느 하나에 있어서, UC가 국부 진행성인 방법.
E11. E1-E9 중 어느 하나에 있어서, UC가 전이성인 방법.
E12. E1-E11 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 UC를 치료하기 위한 적어도 1차, 적어도 2차, 적어도 3차, 적어도 4차, 또는 적어도 5차의 선행 요법을 받은 것인 방법.
E13. E12에 있어서, 선행 차수의 요법이 화학요법을 포함하는 것인 방법.
E14. E13에 있어서, 화학요법이 백금-기반 요법을 포함하는 것인 방법.
E15. E14에 있어서, 백금-기반 요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 백금-기반 항신생물제를 포함하는 것인 방법.
E16. E14 또는 E15에 있어서, 백금-기반 요법이 시스플라틴을 포함하는 것인 방법.
E17. E14 또는 E15에 있어서, 백금-기반 요법이 카르보플라틴을 포함하는 것인 방법.
E18. E1-E17 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 PD-1에의 결합에 대해 니볼루맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
E19. E1-E18 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙과 동일한 에피토프에 결합하는 것인 방법.
E20. E1-E19 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 부분인 방법.
E21. E1-E20 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
E22. E1-E21 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
E23. E1-E21 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
E24. E2-E23 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 부분인 방법.
E25. E2-E24 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 인간 IgG1 이소형의 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
E26. E2-E25 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인 방법.
E27. E2-E25 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 트레멜리무맙인 방법.
E28. E2-E27 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙과 교차-경쟁하는 것인 방법.
E29. E1-E28 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E30. E1-E29 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E31. E1-E28 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E32. E1-E28 및 E31 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 적어도 약 200, 적어도 약 220, 적어도 약 240, 적어도 약 260, 적어도 약 280, 적어도 약 300, 적어도 약 320, 적어도 약 340, 적어도 약 360, 적어도 약 380, 적어도 약 400, 적어도 약 420, 적어도 약 440, 적어도 약 460, 적어도 약 480, 적어도 약 500 또는 적어도 약 550 mg의 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E33. E1-E28, E31 및 E32 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E34. E1-E33 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E35. E1-E33 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E36. E1-E35 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 임상 이익이 관찰되는 한 또는 다루기 힘든 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법.
E37. E2-E36 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E38. E2-E37 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4가 약 1 mg/kg 또는 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 투여되는 것인 방법.
E39. E2-E38 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 균일 용량으로 투여되는 것인 방법.
E40. E2-E39 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 약 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E41. E2-E40 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E42. E2-E41 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E43. E2-E41 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
E44. E1-E43 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 초기 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무진행 생존을 나타내는 것인 방법.
E45. E1-E44 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 ≥ 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 것인 방법.
E46. E1-E45 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 ≥ 5%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 것인 방법.
E47. E2-E46 중 어느 하나에 있어서, 조합이 임상 이익이 관찰되는 한 또는 질환 진행 또는 다루기 힘든 독성이 발생할 때까지 투여되는 것인 방법.
E48. E1-E47 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체가 정맥내 투여용으로 제제화되는 것인 방법.
E49. E2-E48 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 정맥내 투여용으로 제제화되는 것인 방법.
E50. E2-E49 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체가 대상체에게 순차적으로 투여되는 것인 방법.
E51. E2-E50 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체가 서로 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
E52. E2-E51 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여되는 것인 방법.
E53. E2-E51 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 전에 투여되는 것인 방법.
E54. E2-E49 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 별개의 조성물로 공동으로 투여되는 것인 방법.
E55. E2-E49 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 단일 조성물로서 공동으로 투여되는 것인 방법.
E56. E1-E55 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료량 미만 용량으로 투여되는 것인 방법.
E57. E2-E56 중 어느 하나에 있어서, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 치료량 미만 용량으로 투여되는 것인 방법.
E58. E2-E57 중 어느 하나에 있어서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분 및 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 각각 치료량 미만 용량으로 투여되는 것인 방법.
E59. 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트:
(a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및
(b) E1-58 중 어느 하나의 방법으로 PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
E60. 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트:
(a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분;
(b) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및
(c) E2-58 중 어느 하나의 방법으로 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
실시예 1
실시예 1
선행 백금-기반 요법 후에 진행된 국부 진행성 또는 전이성 UC를 갖는 환자의 개방-표지 다기관 I/II상 연구에서 2가지의 상이한 투여 스케줄로 주어진 조합된 니볼루맙 플러스 이필리무맙의 1차 효능 및 안전성 결과가 본원에 보고되어 있다.
물질 및 방법
백금-기반 요법으로 이전에 치료된, 국부 진행성 또는 전이성 UC를 갖는 환자를 연구에 포함시켰다 (도 1). 환자를 (1) 2가지의 조합 스케줄, 즉 4 사이클 동안 3주마다 투여되는 3 mg/kg의 이필리무맙과 조합된 1 mg/kg의 니볼루맙 ("N1I3") 또는 1 mg/kg의 이필리무맙과 조합된 3 mg/kg의 니볼루맙 ("N3I1") 중 어느 하나와 각각의 조합 후에 2주마다 3 mg/kg의 니볼루맙; 또는 (2) 2주마다 투여되는 3 mg/kg의 니볼루맙 단독요법 (N3)으로 치료하였다. 모든 환자는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 치료하였다. 1차 종점은 RECIST v1.1에 의한 연구원-산정 객관적 반응률 (ORR)이었다. 2차 종점은 안전성 및 반응 지속기간 (DoR)을 포함하였다.
결과 및 결론
최단 추적은 N1I3 (n = 26) 그룹의 경우에는 3.9개월, N3I1 그룹 (n = 104)의 경우에는 14.5개월, 및 N3 그룹 (n = 78)에서는 13.8개월이었다. 객관적 반응률은 N1I3, N3I1 및 N3 그룹에서 각각 38.5%, 26.0% 및 25.6%였다 (표 1). 중앙 반응 지속기간 (DoR)은 이 데이터 수집 시 어떠한 치료 그룹에서도 미치지 못했다. 약물-관련 등급 3-4 유해 사건의 빈도는 N1I3에서는 30.8%, N3I1에서는 31.7%, 및 N3에서는 23.1%였다. 7.7% (N1I3), 13.5% (N3I1), 및 3.8% (N3)의 환자에서 치료-관련 유해 사건이 중단으로 이어졌다. N3I1 그룹에서 1건의 사망 (폐장염)이 보고되었고, N3 그룹에서 2건의 사망 (폐장염 및 혈소판감소증)이 보고되었다.
표 1: 종양 반응
3 mg/kg의 이필리무맙과 조합된 1 mg/kg의 니볼루맙 (N1I3)을 사용하는 2차 치료가 연구된 요법 중에서 가장 유리한 이익-위험 비를 제공할 수 있다. 본 연구는 진행 중이다.
구체적 실시양태의 상기 기재는 본 발명의 일반적 특성을 충분히 밝히고 있으므로, 다른 이들이 관련 기술분야의 기술 범위 내에 있는 지식을 적용함으로써, 본 발명의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서 과도한 실험 없이 이러한 구체적 실시양태를 다양한 적용을 위해 용이하게 변형 및/또는 적합화할 수 있을 것이다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기반하여, 개시된 실시양태의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 용어 또는 어구가 본 교시 및 지침을 고려하여 통상의 기술자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 또는 용어는 제한이 아닌 설명의 목적을 위한 것이라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서의 고려 및 본원에 개시된 본 발명의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 나타내어지는 것으로 의도된다.
Claims (15)
- 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하며 PD-1 활성을 억제하는 항체 ("항-PD-1 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 요로상피 암종 (UC) 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4)에 특이적으로 결합하며 CTLA-4 활성을 억제하는 항체 ("항-CTLA-4 항체") 또는 그의 항원-결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, UC가 방광암, 요관의 암종, 신우의 암종 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, UC가 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종 또는 그의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, UC가 재발성 UC인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, UC가 국부 진행성 또는 전이성인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 UC를 치료하기 위한 적어도 1차, 적어도 2차, 적어도 3차, 적어도 4차, 또는 적어도 5차의 선행 요법을 받은 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙인 방법.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 적어도 약 0.1 mg/kg 내지 적어도 약 10.0 mg/kg 체중 범위의 용량으로 약 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 항-PD-1 항체가 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되거나; 또는
(b) 항-PD-1 항체가 약 1 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되고, 항-CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 약 3 mg/kg 체중의 용량으로 약 3주마다 1회 투여되는 것인
방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 ≥ 1%의 PD-L1 발현을 갖는 종양을 갖는 것인 방법.
- 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트:
(a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및
(b) 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항의 방법으로 PD-1 항체를 사용하는 것에 대한 지침서. - 하기를 포함하는, UC 또는 그로부터 유래된 암을 앓는 대상체를 치료하기 위한 키트:
(a) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분;
(b) 약 4 mg 내지 약 500 mg 범위의 양의 CTLA-4 항체 또는 그의 항원-결합 부분; 및
(c) 제2항 내지 제58항 중 어느 한 항의 방법으로 PD-1 항체 및 CTLA-4 항체를 사용하는 것에 대한 지침서.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662414287P | 2016-10-28 | 2016-10-28 | |
| US62/414,287 | 2016-10-28 | ||
| PCT/US2017/058846 WO2018081621A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody |
| KR1020197014829A KR102634093B1 (ko) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197014829A Division KR102634093B1 (ko) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240019398A true KR20240019398A (ko) | 2024-02-14 |
Family
ID=60480375
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247003839A KR20240019398A (ko) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
| KR1020197014829A KR102634093B1 (ko) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197014829A KR102634093B1 (ko) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20190315865A1 (ko) |
| EP (1) | EP3532504A1 (ko) |
| JP (2) | JP7258747B2 (ko) |
| KR (2) | KR20240019398A (ko) |
| CN (1) | CN110099925A (ko) |
| WO (1) | WO2018081621A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3334763A4 (en) | 2015-08-11 | 2019-04-03 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | NOVEL ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
| FI3551660T3 (fi) | 2016-12-07 | 2023-12-11 | Agenus Inc | Anti-ctla-4-vasta-aineita ja niiden käyttömenetelmiä |
| US20210040213A1 (en) * | 2018-02-09 | 2021-02-11 | Beigene, Ltd. | Immunomonotherapy for urothelial carcinoma |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
| US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
| MXPA01006422A (es) | 1998-12-23 | 2002-06-04 | Pfizer Inc Abgenix Inc | Anticuerpos monoclonales humanos de ctla-4. |
| EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
| BR0013581A (pt) | 1999-08-23 | 2002-07-02 | Dana Faber Cancer Inst Inc | Pd-1, um receptor para b7-4, e usos para isto |
| MXPA02001911A (es) | 1999-08-24 | 2003-07-21 | Medarex Inc | Anticuerpos ctla-4 humanos y sus usos. |
| US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
| US7034121B2 (en) | 2000-01-27 | 2006-04-25 | Genetics Institue, Llc | Antibodies against CTLA4 |
| ATE514713T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Wyeth Llc | Antikörper gegen pd-1 und ihre verwendung |
| DK2439273T3 (da) * | 2005-05-09 | 2019-06-03 | Ono Pharmaceutical Co | Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika |
| CA3201163A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
| WO2007113648A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Pfizer Products Inc. | Ctla4 antibody combination therapy |
| ES2616355T3 (es) | 2007-06-18 | 2017-06-12 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1 |
| WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
| HRP20240240T1 (hr) | 2008-12-09 | 2024-04-26 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Protutijela anti-pd-l1 i njihova uporaba za poboljšanje funkcije t-stanice |
| PL2504364T3 (pl) | 2009-11-24 | 2017-12-29 | Medimmune Limited | Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1 |
| ES2699965T3 (es) | 2011-03-10 | 2019-02-13 | Provectus Pharmatech Inc | Una combinación de rosa de bengala y anticuerpo anti-CTLA4 para su uso en el tratamiento del cáncer |
| RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
| DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
| SG10201700698WA (en) | 2012-05-15 | 2017-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| CN104736168B (zh) | 2012-05-31 | 2018-09-21 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-l1结合的抗原结合蛋白 |
| RU2723050C2 (ru) | 2013-05-02 | 2020-06-08 | Анаптисбайо, Инк. | Антитела, направленные к белку запрограммированной гибели клетки-1 (pd-1) |
| CN105683217B (zh) | 2013-05-31 | 2019-12-10 | 索伦托治疗有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
| CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
| HRP20221262T1 (hr) | 2013-09-13 | 2022-12-09 | Beigene Switzerland Gmbh | Protutijela anti-pd1 i njihova uporaba kao terapeutskih i dijagnostičkih sredstava |
| PL3081576T3 (pl) | 2013-12-12 | 2020-03-31 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Przeciwciało anty pd-1, jego fragment wiążący antygen i ich zastosowanie medyczne |
| TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對ｐｄ-１的人類抗體 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| SI3179992T1 (sl) * | 2014-08-11 | 2022-09-30 | Acerta Pharma B.V. | Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1 |
| ES2881484T3 (es) | 2014-12-22 | 2021-11-29 | Pd 1 Acquisition Group Llc | Anticuerpos anti-PD-1 |
| MA42971A (fr) | 2015-03-13 | 2018-08-15 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorps anti-pdl1, anticorps anti-pld1 activables, et leurs procédés d'utilisation |
| KR20170138555A (ko) * | 2015-04-28 | 2017-12-15 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체 및 항-ctla-4 항체를 사용한 pd-l1-음성 흑색종의 치료 |
| CA2986765A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Agenus Inc. | Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof |
| WO2016197367A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
| WO2017024515A1 (en) | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | Novel anti-pd-1 antibodies |
| EP3334763A4 (en) | 2015-08-11 | 2019-04-03 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | NOVEL ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
| AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
| KR20220131277A (ko) | 2015-09-01 | 2022-09-27 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체 및 이를 이용하는 방법 |
| US11072657B2 (en) * | 2015-11-18 | 2021-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-PD-1 antibody and an anti-CTLA-4 antibody |
| EP3389714A4 (en) | 2015-12-14 | 2019-11-13 | MacroGenics, Inc. | BISPECIFIC MOLECULES HAVING IMMUNOREACTIVITY TO PD-1 AND CTLA-4 AND METHODS OF USE |
| KR20180101417A (ko) | 2016-01-11 | 2018-09-12 | 아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 항원-특이적 cd8+ t 세포의 제조에서 인터루킨-10 및 이의 사용 방법 |
| WO2017132827A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
-
2017
- 2017-10-27 JP JP2019523848A patent/JP7258747B2/ja active Active
- 2017-10-27 WO PCT/US2017/058846 patent/WO2018081621A1/en unknown
- 2017-10-27 EP EP17804993.8A patent/EP3532504A1/en active Pending
- 2017-10-27 US US16/345,356 patent/US20190315865A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-27 CN CN201780081443.XA patent/CN110099925A/zh active Pending
- 2017-10-27 KR KR1020247003839A patent/KR20240019398A/ko active Application Filing
- 2017-10-27 KR KR1020197014829A patent/KR102634093B1/ko active IP Right Grant
-
2022
- 2022-01-18 US US17/578,174 patent/US20220213191A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-04-05 JP JP2023061349A patent/JP2023098941A/ja active Pending
- 2023-09-25 US US18/473,858 patent/US20240124589A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20190067897A (ko) | 2019-06-17 |
| US20240124589A1 (en) | 2024-04-18 |
| US20190315865A1 (en) | 2019-10-17 |
| KR102634093B1 (ko) | 2024-02-07 |
| CN110099925A (zh) | 2019-08-06 |
| JP7258747B2 (ja) | 2023-04-17 |
| JP2019533002A (ja) | 2019-11-14 |
| JP2023098941A (ja) | 2023-07-11 |
| EP3532504A1 (en) | 2019-09-04 |
| US20220213191A1 (en) | 2022-07-07 |
| WO2018081621A1 (en) | 2018-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220017619A1 (en) | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody | |
| US20180319892A1 (en) | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent | |
| US20180155429A1 (en) | Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody | |
| US20220315657A1 (en) | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor | |
| US11767361B2 (en) | Method of treating lung cancer | |
| US20220213191A1 (en) | Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody | |
| JP2024020202A (ja) | リンパ腫処置における抗ｃｄ３０抗体と組み合わせた抗ｐｄ－１抗体の使用 | |
| KR20230038318A (ko) | 불응성 호지킨 림프종에서의 니볼루맙을 사용한 pd-1 차단 | |
| TW202408573A (zh) | 使用抗ｐｄ－１抗體與抗ｃｔｌａ－４抗體之組合以治療肺癌 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent |