KR20240005751A - Compositions and methods for treating cancer - Google Patents

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채민 림
에르덴 바노글루
부르쿠 칼리스칸
오즈구르 사힌
스리다르 벰파티
데니즈 렌겔리
쿠브라 이비스
엠마누엘 크루즈
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에이2에이 파마수티칼스, 잉크.
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Abstract

본원에서는 TACC의 억제제 및 특정 질환 및 장애(예를 들어, TACC와 관련된 질환 및 장애)를 치료하는 방법이 개시된다.Disclosed herein are inhibitors of TACC and methods of treating certain diseases and disorders (e.g., diseases and disorders associated with TACC).

Description

암 치료를 위한 조성물 및 방법Compositions and methods for treating cancer

관련 출원Related applications

본 출원은 2021년 4월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/173,796호의 이익을 주장하며, 상기 출원의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.This application claims the benefit of U.S. Provisional Patent Application No. 63/173,796, filed April 12, 2021, the contents of which are hereby incorporated by reference in their entirety.

암은 제어되지 않는 세포 분열을 특징으로 하는 복잡한 질환이다. 미국에서는, 암 유형 중에 유방암, 폐암 및 결장직장암이 여성의 전체 사례의 50%를 차지하는 한편, 전립선암, 폐암 및 결장직장암이 남성에서 새로 진단된 전체 사례의 46%를 차지한다(Siegel et al., 2021). 식품의약국(FDA)은 현재 암 치료를 위해 임상적으로 사용되는 치료제에 대한 여러 가지 신규 약물 및 새로운 적응증에 대해 승인을 부여하고 있지만, 여전히 매년 전세계적으로 수백만 명이 암으로 사망하고 있다.Cancer is a complex disease characterized by uncontrolled cell division. In the United States, among cancer types, breast, lung, and colorectal cancer account for 50% of all cases in women, while prostate, lung, and colorectal cancer account for 46% of all newly diagnosed cases in men (Siegel et al. , 2021). Although the Food and Drug Administration (FDA) is currently granting approval to several new drugs and new indications for clinically used therapeutics to treat cancer, cancer still kills millions of people worldwide each year.

종양 생물학에 대한 이해에 기반하여, 환자 생존율을 높이기 위한 표적화 의학 요법이 지속적으로 개발되어 왔다. 현재 이용 가능한 화학요법제의 부작용을 고려하여, 적은 독성을 야기하는 표적화 요법의 개발이 최근에 주요 초점이 되고 있다. 암은 신체의 다른 부위 또는 악성 종양으로 침범하거나 퍼질 가능성이 있는 비정상적이고 제어될 수 없는 세포 성장을 특징으로 하기 때문에, 종양 세포의 증식 및 생존을 담당하는 특정 거대분자의 기능을 표적화하여 억제하는 약물 또는 물질이 암 표적화 요법에서 사용된다.Based on the understanding of tumor biology, targeted medical therapies have been continuously developed to increase patient survival. Considering the side effects of currently available chemotherapy agents, the development of targeted therapies that cause less toxicity has recently become a major focus. Because cancer is characterized by abnormal and uncontrolled cell growth that has the potential to invade or spread to other parts of the body or to malignant tumors, drugs that target and inhibit the function of specific macromolecules responsible for the proliferation and survival of tumor cells. Or the substance is used in cancer targeting therapy.

미세소관 재구성은 세포 분열 동안의 중요한 단계이며, 이러한 과정을 방해하는 약물은 암 연구의 주요 초점이었다. 항유사분열 약물은 중기에서 후기로의 이행을 방지하는 방추체 조립 체크 포인트(spindle assembly check point: SAC)를 활성화시켜 미세소관의 중합 동역학을 방해한다. 결과적으로, 세포는 분열을 중지하고 이러한 유사분열에 의해 정지된 세포는 사멸한다. 유사분열 사건의 메커니즘에 대한 지속적인 조사는 암 치료를 위한 새로운 표적 단백질 후보 및/또는 경로로 이어질 수 있다. 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 메이탄시노이드(maytansinoid) 및 탁산(taxane)과 같은 항미세소관제는 다양한 종양에 대한 화학치료제로서 널리 사용되는 이러한 약물의 예이다(Marzo & Naval, 2013). 그러나, 이들 화합물은 비종양형성 세포에 대해 독성이고 심각한 부작용을 초래할 수 있다.Microtubule reorganization is a critical step during cell division, and drugs that interfere with this process have been a major focus of cancer research. Antimitotic drugs disrupt microtubule polymerization dynamics by activating the spindle assembly check point (SAC), which prevents the transition from metaphase to anaphase. As a result, cells stop dividing and cells arrested by mitosis die. Continued investigation into the mechanisms of mitotic events may lead to new target protein candidates and/or pathways for cancer treatment. Antimicrotubule agents such as vinca alkaloids, maytansinoids, and taxanes are examples of such drugs that are widely used as chemotherapy agents for various tumors (Marzo & Naval, 2013). However, these compounds are toxic to non-tumorigenic cells and can cause serious side effects.

약물 내성은 또한 이러한 약물에 대한 환자의 반응을 매우 예측할 수 없도록 하는 또 다른 주요 문제이다(Gascoigne & Taylor, 2009]). 이러한 문제를 극복하고 화학요법 반응을 개선하기 위해, 유사분열 특이적 키나제 및 미세소관-운동 단백질을 표적으로 하는 항유사분열 암 특이적 요법이 식별되었다(Dominguez-brauer et al., 2015). 중요하게도, 인산화는 세포 주기 조절 및 방추체 조립에서 중요한 단계이기 때문에, 이들 과정에서 역할을 하는 키나제가 잠재적인 표적으로서 식별되었다. 이 중, 사이클린 의존적 키나제(CDK), 오로라 키나제 및 polo-유사 키나제에 대한 특이적 억제제가 개발되어 임상적으로 시험되었다(Sanchez-martinez, Gelbert, Lallena, & De dios, 2015; Strebhardt & Ullrich, 2006; Tang et al., 2017). 항미세소관제와 비교하여 및 이의 감소된 독성에도 불구하고, 이러한 항유사분열 약물 중 어느 것도 우수한 임상 결과를 나타내지 않았다(Chan, Koh, & Li, 2012). 항유사분열 약물의 효능 부족은 부분적으로 임상 종양의 암 세포가 주로 간기(interphase)에 있다는 사실에 기인할 수 있다(Ogden et al., 2013). 따라서, 유사분열뿐만 아니라 이동 또는 전사 재프로그래밍과 같은 간기 특이적 활성을 표적화하는 치료 전락뿐만 아니라, 항종양 면역을 촉발하는 전략은 미세소관 표적화제에 내성인 종양에서 탁월한 효과를 제공할 수 있다. 이러한 요법은 궁극적으로 임상 결과를 개선할 수 있는 높은 이행(translational) 잠재력을 가질 것으로 예상된다.Drug resistance is also another major problem that makes patient response to these drugs highly unpredictable (Gascoigne & Taylor, 2009). To overcome these problems and improve chemotherapy response, antimitotic cancer-specific therapies targeting mitosis-specific kinases and microtubule-motor proteins have been identified (Dominguez-brauer et al., 2015). Importantly, because phosphorylation is a critical step in cell cycle regulation and spindle assembly, kinases that play a role in these processes were identified as potential targets. Among these, specific inhibitors against cyclin-dependent kinase (CDK), Aurora kinase, and polo-like kinase have been developed and clinically tested (Sanchez-martinez, Gelbert, Lallena, & De dios, 2015; Strebhardt & Ullrich, 2006 ; Tang et al., 2017). Compared to antimicrotubule agents and despite their reduced toxicity, none of these antimitotic drugs have shown superior clinical outcomes (Chan, Koh, & Li, 2012). The lack of efficacy of antimitotic drugs may be partly due to the fact that cancer cells in clinical tumors are predominantly in interphase (Ogden et al., 2013). Therefore, therapeutic strategies targeting not only mitosis but also interphase-specific activities such as migration or transcriptional reprogramming, as well as strategies to trigger antitumor immunity, may provide superior efficacy in tumors resistant to microtubule targeting agents. These therapies are expected to have high translational potential to ultimately improve clinical outcomes.

일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IFormula I

상기 식에서,In the above equation,

E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

D는 헤테로사이클릴이고;D is heterocyclyl;

A는 헤테로아릴이고;A is heteroaryl;

R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.R 1 is H, alkyl, or benzyl.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.In another aspect, the disclosure provides a pharmaceutical composition comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.In another aspect, the disclosure provides a method of treating a TACC mediated disease or disorder in a subject comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

도 1은 본 개시내용의 예시적인 화합물의 생체내 활성을 도시한다. 특정 용량 수준에서 종양 성장 억제가 관찰되었다. 1 depicts the in vivo activity of exemplary compounds of the present disclosure. Tumor growth inhibition was observed at certain dose levels.

형질전환 산성 코일드 코일 단백질(transforming acidic coiled-coil protein: TACC) 계열 구성원은 미세소관 및 중심체 관련 기능에 중요한 단백질로서 부상하고 있다. 척추동물은 TACC의 3가지 다른 이소형: TACC1, TACC2 및 TACC3을 발현한다. TACC는 미세소관/중심체 동역학에 관여하는 상이한 분자와 상호작용함으로써 유전자 조절, 세포 성장 및 분화, mRNA 프로세싱, 전사, 이동 등에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다(Ha et al., 2013). 구성원들은 TACC 도메인이라 불리는 보존된 도메인을 공유하고 있으며, 이는 TACC 단백질이 방추체 및 중심체 기구와 상호작용하기 위해 필요하다(Gergely et al., 2000). TACC 계열의 구성원은 중심체 단백질로 설명되었지만, 이들은 또한 간기 동안 세포 전체에 분포되어 있다. 예를 들어, TACC3 및 TACC2는 전사에서 조절 기능을 나타내는 hGCN5L2 및 pCAF를 포함한 상이한 히스톤 아세틸트랜스퍼라제와 복합체를 형성한다(Gangisetty et al., 2004). 눈에 띄게도, TACC3은 간기 핵에서 MBD2(mCpG 결합 도메인 2)와 상호작용하여 MBD2와 히스톤 아세틸트랜스퍼라제의 회합을 촉진하여 메틸화된 프로모터를 재활성화한다.Members of the transforming acidic coiled-coil protein (TACC) family are emerging as important proteins for microtubule- and centromere-related functions. Vertebrates express three different isoforms of TACC: TACC1, TACC2, and TACC3. TACC has been shown to play important roles in gene regulation, cell growth and differentiation, mRNA processing, transcription, and migration by interacting with different molecules involved in microtubule/centrosome dynamics (Ha et al., 2013). The members share a conserved domain called the TACC domain, which is required for TACC proteins to interact with the spindle and centrosome apparatus (Gergely et al., 2000). Members of the TACC family have been described as centrosomal proteins, but they are also distributed throughout the cell during interphase. For example, TACC3 and TACC2 form complexes with different histone acetyltransferases, including hGCN5L2 and pCAF, which display regulatory functions in transcription (Gangisetty et al., 2004). Notably, TACC3 interacts with mCpG binding domain 2 (MBD2) in interphase nuclei, promoting the association of MBD2 with histone acetyltransferases to reactivate methylated promoters.

TACC 단백질 수준은 전립선암, 간세포 암종, 비소세포 폐암 및 유방암 등을 포함한 많은 암 유형에서 상승되어 있다. TACC 계열의 첫 번째 구성원인 TACC1은 독립적으로 유방암 앰플리콘 8p11로서 발견되었으며(Still et al., 1999), 이후에 가능하게는 Ras/PI3K 신호전달 경로의 활성화를 통해 유방 종양형성을 촉진할 수 있는 것으로 밝혀졌다(Cully et al. , 2005). TACC2는 전립선암에서 안드로겐 매개 성장을 촉진하는 것으로 밝혀졌으며 불량한 예후와 관련된다(Takayama et al., 2012). 더욱이, TACC2의 과발현은 유방암 세포의 증식으로 이어진다(Cheng et al., 2010). TACC3은, 파괴될 경우, 유사분열 정지로 이어지는 다극 방추체 형성(Yao et al., 2012), 카스파제 의존적 세포자멸사를 초래하는 염색체 오정렬(Schneider et al., 2007) 및 일부 경우에 노화(Schmidt et al., 2010])를 포함하는 상이한 세포적 결과를 유발한다. 더욱이, TACC3의 녹다운은 신세포 암종(RCC)에서 종양형성 및 세포 성장을 저해한다(Guo & Liu, 2018). 앞서 언급한 연구들은 TACC 단백질 계열이 암 세포의 방추체 조립에 참여한 중요한 분자이며, 이로 인해 이들이 암 표적화 요법의 중요하고 잠재적인 표적이 된다는 것을 것을 보여준다.TACC protein levels are elevated in many cancer types, including prostate cancer, hepatocellular carcinoma, non-small cell lung cancer, and breast cancer. The first member of the TACC family, TACC1, was independently discovered as the breast cancer amplicon 8p11 (Still et al., 1999) and was later identified as a protein that may promote breast tumorigenesis, possibly through activation of the Ras/PI3K signaling pathway. It was found that (Cully et al., 2005). TACC2 has been found to promote androgen-mediated growth in prostate cancer and is associated with poor prognosis (Takayama et al., 2012). Moreover, overexpression of TACC2 leads to proliferation of breast cancer cells (Cheng et al., 2010). TACC3, when disrupted, causes multipolar spindle formation leading to mitotic arrest (Yao et al., 2012), chromosome misalignment leading to caspase-dependent apoptosis (Schneider et al., 2007) and, in some cases, senescence (Schmidt et al., 2007). et al., 2010]). Moreover, knockdown of TACC3 inhibits tumorigenesis and cell growth in renal cell carcinoma (RCC) (Guo & Liu, 2018). The aforementioned studies show that the TACC protein family is an important molecule involved in the spindle assembly of cancer cells, making them an important and potential target for cancer targeting therapy.

그러나, 현재까지도 TACC1 및 TACC2에 대한 억제제는 이용 가능하지 않으며, TACC3를 표적화하는 억제제는 2가지 뿐이다. 소분자 TACC3 억제제인 KHS101은 래트에서 신경 분화를 촉진하는 것으로 처음 식별되었다(Wurdak et al., 2010). 교모세포종(GBM) 이종이식편의 종양 성장은 KHS101 치료를 통해 저해되었지만(Polson et al., 2018), KHS101은 낮은 경구 전신 안정성 및 높은 작업 용량과 같은 많은 단점을 갖고 있다(Wurdak et al., 2010). 또 다른 TACC3 억제제인 SPL-B는 난소암 세포에서 중심체 미세소관 핵형성을 억제하고 난소암 이종이식편에서 종양 성장을 저해하는 것으로 나타났다(Yao et al., 2014). 그러나, KHS101과 마찬가지로, SPL-B도 암 치료용으로 승인되지 않았다.However, to date, inhibitors for TACC1 and TACC2 are not available, and only two inhibitors target TACC3. KHS101, a small molecule TACC3 inhibitor, was first identified to promote neural differentiation in rats (Wurdak et al., 2010). Tumor growth of glioblastoma (GBM) xenografts was inhibited by KHS101 treatment (Polson et al., 2018), but KHS101 has many drawbacks such as low oral systemic stability and high working capacity (Wurdak et al., 2010 ). SPL-B, another TACC3 inhibitor, has been shown to inhibit centrosome microtubule nucleation in ovarian cancer cells and inhibit tumor growth in ovarian cancer xenografts (Yao et al., 2014). However, like KHS101, SPL-B is not approved for cancer treatment.

전술한 것을 고려하여, 암 및 기타 TACC 매개 질환의 치료를 위한 새로운 TACC 억제제에 대한 명백하고 충족되지 않은 요구가 있다.In view of the foregoing, there is a clear and unmet need for new TACC inhibitors for the treatment of cancer and other TACC-mediated diseases.

일 양상에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.In one aspect, the present disclosure provides a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IFormula I

상기 식에서,In the above equation,

E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

D는 헤테로사이클릴이고;D is heterocyclyl;

A는 헤테로아릴이고;A is heteroaryl;

R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.R 1 is H, alkyl, or benzyl.

특정 바람직한 실시양태에서, A는 이속사졸이 아니다. In certain preferred embodiments, A is not isoxazole.

특정 실시양태에서, A는 피롤, 푸란, 셀레노펜, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사티올, 이속사티올, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디옥사졸, 또는 디티아졸이다. 특정 바람직한 실시양태에서, A는 피라졸이다.In certain embodiments, A is pyrrole, furan, selenophen, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, oxathiol, isoxathiol, thiazole, isothiazole, triazole, furazane, oxadiazole, Thiadiazole, dioxazole, or dithiazole. In certain preferred embodiments, A is pyrazole.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib로 표시된다:In certain embodiments, the compound has Formula Ia or Ib:

화학식 IaFormula Ia

화학식 IbFormula Ib

상기 식에서,In the above equation,

E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

D는 헤테로사이클릴이고;D is heterocyclyl;

X1은 CH2, NR2, O, 및 S로부터 선택되고;X 1 is selected from CH 2 , NR 2 , O, and S;

X2는 CH 또는 N로부터 선택되고;X 2 is selected from CH or N;

X3은 CR3 또는 N이고;X 3 is CR 3 or N;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;R 1 and R 2 are each independently H, alkyl, or benzyl;

R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.R 3 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, or sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ia로 표시된다:In certain embodiments, the compound is represented by Formula Ia:

화학식 IaFormula Ia

상기 식에서,In the above equation,

E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;

D는 헤테로사이클릴이고;D is heterocyclyl;

X1은 C 또는 N이고;X 1 is C or N;

X2는 CH2, NR2, O, 또는 S이고;X 2 is CH 2 , NR 2 , O, or S;

X3은 CR3 또는 N이고;X 3 is CR 3 or N;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고; R 1 and R 2 are each independently H, alkyl, or benzyl;

R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.R 3 is alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl , alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, or sulfonamide.

특정 실시양태에서, X1은 N이다. 다른 실시양태에서, X1은 CH이다.In certain embodiments, X 1 is N. In other embodiments, X 1 is CH.

특정 실시양태에서, X2는 NR2이다. 특정 실시양태에서, R2는 H이다. 다른 실시양태에서, R2는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R2는 메틸이다.In certain embodiments, X 2 is NR 2 . In certain embodiments, R 2 is H. In other embodiments, R 2 is alkyl. In certain preferred embodiments, R 2 is methyl.

특정 실시양태에서, X2는 S이다. 다른 실시양태에서, X2는 O이다.In certain embodiments, X 2 is S. In other embodiments, X 2 is O.

특정 실시양태에서, X3은 CR3이다. 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 다른 실시양태에서, R3은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.In certain embodiments, X 3 is CR 3 . In certain embodiments, R 3 is H. In other embodiments, R 3 is alkyl. In certain embodiments, R 3 is methyl.

특정 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.In certain embodiments, R 1 is H. In other embodiments, R 1 is alkyl. In certain embodiments, R 1 is methyl or ethyl.

특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, B는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 트리아지닐이다. 특정 바람직한 실시양태에서, B는 피리미디닐이다.In certain embodiments, B is heteroaryl. In certain embodiments, B is pyridinyl, pyrimidinyl, or triazinyl. In certain preferred embodiments, B is pyrimidinyl.

특정 실시양태에서, B는 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B는 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4는 독립적으로 알킬 및 할로로부터 선택된다. 특정 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 클로로 또는 플루오로이다. 특정 실시양태에서, B는 1 또는 2개의 R4로 치환된다.In certain embodiments, B is substituted with at least one R 4 and each R 4 is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phos. selected from phoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. In certain embodiments, B is substituted with at least one R 4 and each R 4 is independently selected from alkyl and halo. In certain preferred embodiments, R 4 is methyl. In another preferred embodiment, R 4 is chloro or fluoro. In certain embodiments, B is substituted with 1 or 2 R 4 .

특정 실시양태에서, D는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릴과 같은 N-연결된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, D는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥타닐, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐이다. 특정 실시양태에서, D는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥탄, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐이다. 특정 실시양태에서, D는 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐이다.In certain embodiments, D is N-linked heterocyclyl, such as monocyclic or bicyclic heterocyclyl. In certain embodiments, D is aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, piperazinyl, pyranyl, dihydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorph dioxide. polynyl, oxazabicycloheptanyl, azabicyclooctanyl, oxazabicyclooctanyl, hexahydrofuropyrrolyl, or azabicyclohexanyl. In certain embodiments, D is azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxidethiomorpholinyl, azabicyclooctanyl, oxazabicyclooctane, Hexahydrofuropyrrolyl, or azabicyclohexanyl. In certain embodiments, D is oxazabicycloheptanyl, azabicyclooctanyl, or oxaazabicyclooctanyl.

특정 실시양태에서, D는 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5는 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, D는 적어도 2개의 R5로 치환되고 2개의 R5는 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, D는 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5는 독립적으로 알킬, 할로, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R5는 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오르(fluoor), 사이클로프로필, 사이클로부틸, 또는 옥세타닐이다. 특정 실시양태에서, D는 1 또는 2개의 R5로 치환된다. 특정 실시양태에서, D는 1개의 R5로 치환된다. 다른 실시양태에서, D는 2개의 R5로 치환된다.In certain embodiments, D is substituted with at least one R 5 and each R 5 is independently H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester. , alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. In certain embodiments, D is substituted with at least two R 5 and the two R 5 combine to form a bicyclic heterocyclyl. In certain embodiments, D is substituted with at least one R 5 and each R 5 is independently selected from alkyl, halo, cycloalkyl, or heterocyclyl. In certain embodiments, R 5 is methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluor, cyclopropyl, cyclobutyl, or oxetanyl. In certain embodiments, D is substituted with 1 or 2 R 5 . In certain embodiments, D is substituted with one R 5 . In other embodiments, D is substituted with two R 5 .

특정 실시양태에서, E는 아릴이다. 특정 실시양태에서, E는 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 디하이드로인데닐이다. 특정 실시양태에서, E는 페닐, 디하이드로벤조푸란, 또는 벤조디옥솔이다. 특정 바람직한 실시양태에서, E는 페닐이다. 다른 실시양태에서, E는 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, E는 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 예컨대 N-메틸 인돌릴, 또는 벤조푸라닐이다. 특정 실시양태에서, E는 피리디닐 또는 피라지닐이다. 또 다른 실시양태에서, E는 헤테로사이클릴이다. 특정 실시양태에서, E는 피롤리디닐이다.In certain embodiments, E is aryl. In certain embodiments, E is phenyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, or dihydroindenyl. In certain embodiments, E is phenyl, dihydrobenzofuran, or benzodioxole. In certain preferred embodiments, E is phenyl. In other embodiments, E is heteroaryl. In certain embodiments, E is pyridinyl, pyrazinyl, indolyl, such as N-methyl indolyl, or benzofuranyl. In certain embodiments, E is pyridinyl or pyrazinyl. In another embodiment, E is heterocyclyl. In certain embodiments, E is pyrrolidinyl.

특정 실시양태에서, E는 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6은 독립적으로 알킬과 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 및 설포미드(sulfomide)로부터 선택된다.In certain embodiments, E is substituted with at least one R 6 and each R 6 independently together with alkyl is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, selected from alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, and sulfomide.

특정 실시양태에서, E는 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6은 독립적으로 알킬(예를 들어, 중수소알킬), 알킬옥시(예를 들어, 중수소알킬옥시), 알킬티오, 아미노, 할로, 시아노, 헤테로사이클릴, 및 하이드록실로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로에틸, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시(difluoromethyoxy), 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 디메틸아미노, 플루오로, 클로로, 또는 아제티디닐이다. 특정 실시양태에서, E는 1개의 R6으로 치환된다. 다른 실시양태에서, E는 2개의 R6으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, E는 3개의 R6으로 치환된다.In certain embodiments, E is substituted with at least one R 6 and each R 6 is independently alkyl (e.g., deuterated alkyl), alkyloxy (e.g., deuterated alkyloxy), alkylthio, amino, halo. , cyano, heterocyclyl, and hydroxyl. In certain embodiments, R 6 is methyl, ethyl, butyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyoxy, trifluoromethoxy. , methylthio, dimethylamino, fluoro, chloro, or azetidinyl. In certain embodiments, E is substituted with one R 6 . In other embodiments, E is substituted with two R 6 . In another embodiment, E is substituted with 3 R 6 .

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Ic 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula Ic or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 Ic Chemical formula IC

상기 식에서,In the above equation,

Y1은 N 또는 CR8a이고;Y 1 is N or CR 8a ;

Y2는 N 또는 CR8b이고;Y 2 is N or CR 8b ;

Y3은 N 또는 CR8c이고;Y 3 is N or CR 8c ;

Y4는 N 또는 CR8d이고;Y 4 is N or CR 8d ;

X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;X 4 is CR 5c R 5d , O, or NR 7 ;

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;R 5c and R 5d are each independently selected from deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, selected from azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;R 8a , R 8b , R 8c , and R 8d are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;

R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;R 7 is H, alkyl, acyl, acetyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl;

m은 1 내지 5이고; m is 1 to 5;

n은 1 내지 8이다.n is 1 to 8.

특정 실시양태에서, Y1은 N이다. 다른 실시양태에서, Y1은 CR8a이다. 특정 실시양태에서, R8a는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8a는 플루오로이다.In certain embodiments, Y 1 is N. In other embodiments, Y 1 is CR 8a . In certain embodiments, R 8a is H, alkyl (eg, methyl), or halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8a is fluoro.

특정 실시양태에서, Y2는 N이다. 다른 실시양태에서, Y2는 CR8b이다. 특정 실시양태에서, R8b는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8b는 플루오로이다.In certain embodiments, Y 2 is N. In other embodiments, Y 2 is CR 8b . In certain embodiments, R 8b is H, alkyl (eg, methyl), or halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8b is fluoro.

특정 실시양태에서, Y3은 N이다. 다른 실시양태에서, Y3은 CR8c이다. 특정 실시양태에서, R8c는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8c는 플루오로이다.In certain embodiments, Y 3 is N. In other embodiments, Y 3 is CR 8c . In certain embodiments, R 8c is H, alkyl (eg, methyl), or halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8c is fluoro.

특정 실시양태에서, Y4는 N이다. 다른 실시양태에서, Y4는 CR8d이다. 특정 실시양태에서, R8d는 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8d는 플루오로이다.In certain embodiments, Y 4 is N. In other embodiments, Y 4 is CR 8d . In certain embodiments, R 8d is H, alkyl (eg, methyl), or halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8d is fluoro.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IIFormula II

상기 식에서,In the above equation,

X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;X 4 is CR 5c R 5d , O, or NR 7 ;

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 및 설폰아미드이거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;R 5c and R 5d are each independently selected from deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;R 7 is H, alkyl, acyl, acetyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl;

m은 1 내지 5이고;m is 1 to 5;

n은 1 내지 8이다.n is 1 to 8.

특정 실시양태에서, X4는 NR7이다. 특정 바람직한 실시양태에서, X4는 O이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 CR5cR5d이다.In certain embodiments, X 4 is NR 7 . In certain preferred embodiments, X 4 is O. In another preferred embodiment, X 4 is CR 5c R 5d .

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IIIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IIIaFormula IIIa

상기 식에서,In the above equation,

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, selected from nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IIIb or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IIIbFormula IIIb

상기 식에서,In the above equation,

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, selected from nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, n은 적어도 2이고 2개 이상의 R5는 조합되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐)을 형성한다.In certain embodiments, n is at least 2 and two or more R 5 are combined to form cycloalkyl or heterocyclyl (e.g., oxaazabicycloheptanyl, azabicyclooctanyl, or oxaazabicyclooctanyl). forms.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVa or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVa Formula IVa

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVb or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVbFormula IVb

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVc 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVc or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVcFormula IVc

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVd 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVd or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVdFormula IVd

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVe 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVe or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVeFormula IVe

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고; R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;

R8a는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 8a is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, R8a는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8a는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8a는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.In certain embodiments, R 8a is halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8a is fluoro. In other embodiments, R 8a is alkyl (eg, methyl).

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVf 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVf or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVfFormula IVf

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고; R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;

R8c는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 8c is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, R8c는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8c는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8c는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.In certain embodiments, R 8c is halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8c is fluoro. In other embodiments, R 8c is alkyl (eg, methyl).

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVg 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVg or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVgFormula IVg

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고; R 5a , R 5b , R 6a and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide , cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;

R8d는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 8d is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, R8d는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8d는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R8d는 알킬(예를 들어, 메틸)이다.In certain embodiments, R 8d is halo (eg, fluoro or chloro). In certain preferred embodiments, R 8d is fluoro. In other embodiments, R 8d is alkyl (eg, methyl).

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 IVh 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula IVh or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 IVhFormula IVh

상기 식에서,In the above equation,

R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다;R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;

특정 실시양태에서, R5a는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5a는 메틸이다. In certain embodiments, R 5a is alkyl. In certain preferred embodiments, R 5a is methyl.

특정 실시양태에서, R5b는 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5b는 메틸이다.In certain embodiments, R 5b is alkyl. In certain preferred embodiments, R 5b is methyl.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Va 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula Va or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 VaChemical formula Va

상기 식에서,In the above equation,

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 Vb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula Vb or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 Vb Chemical formula Vb

상기 식에서,In the above equation,

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고; R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 VIa 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula VIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 VIa Formula VIa

상기 식에서,In the above equation,

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 VIb 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 표시된다.In certain embodiments, the compound is represented by Formula VIb or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

화학식 VIb Formula VIb

상기 식에서,In the above equation,

R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고; R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;

R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide.

특정 실시양태에서, R6a는 할로이다. 특정 실시양태에서 R6a는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R6a는 플루오로이다. 다른 실시양태에서, R6a는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다.In certain embodiments, R 6a is halo. In certain embodiments R 6a is fluoro, chloro, or bromo. In certain preferred embodiments, R 6a is fluoro. In other embodiments, R 6a is alkyl (eg, deuteroalkyl).

특정 실시양태에서, R6b는 알콕시(예를 들어, 중수소알킬옥시)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 중수소알콕시, 메톡시, 또는 플루오로메톡시, 예컨대 모노플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이다. 다른 실시양태에서, R6b는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다. 특정 실시양태에서, R6b는 메틸, 에틸, 플루오로알킬, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R6b는 플루오로알킬이다. 추가의 바람직한 실시양태에서, R6b는 디플루오로메틸이다. 다른 실시양태에서, R6b는 알킬설포닐이다. 특정 실시양태에서, R6b는 메틸설포닐이다.In certain embodiments, R 6b is alkoxy (eg, deuteralkyloxy). In certain embodiments, R 6b is deuteroalkoxy, methoxy, or fluoromethoxy, such as monofluoromethoxy or difluoromethoxy. In other embodiments, R 6b is alkyl (eg, deuteroalkyl). In certain embodiments, R 6b is methyl, ethyl, fluoroalkyl, such as monofluoromethyl, difluoromethyl, or difluoroethyl. In certain preferred embodiments, R 6b is fluoroalkyl. In a further preferred embodiment, R 6b is difluoromethyl. In other embodiments, R 6b is alkylsulfonyl. In certain embodiments, R 6b is methylsulfonyl.

특정 실시양태에서, R5c는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5c는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 다른 실시양태에서, R5c는 할로이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R5c는 플루오로이다.In certain embodiments, R 5c is alkyl (eg, deuteronalkyl). In certain preferred embodiments, R 5c is methyl or trifluoromethyl. In other embodiments, R 5c is halo. In certain preferred embodiments, R 5c is fluoro.

특정 실시양태에서, R5d는 수소이다. 다른 실시양태에서, R5d는 알킬(예를 들어, 중수소알킬)이다.In certain embodiments, R 5d is hydrogen. In other embodiments, R 5d is alkyl (eg, deuterated alkyl).

다른 실시양태에서, R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성한다. 특정 바람직한 실시양태에서, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸.In other embodiments, R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl. In certain preferred embodiments, cyclopropyl or cyclobutyl.

특정 실시양태에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다:In certain embodiments, the compound is selected from the compounds listed in Table 1, or pharmaceutically acceptable salts thereof:

표 1: 본 개시내용의 예시적인 화합물Table 1: Exemplary compounds of the present disclosure

본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 일반적으로 또는 주로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I가 각각 포함된다. 따라서, "수소" 또는 "H"의 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 1H(경수소), 2H(중수소) 및 3H(삼중수소)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 하나 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 이러한 변형은 또한, 예를 들어, 더욱 중질의 동위원소로 인한 진동 모드로의 변화로부터 발생하는 유리한 광학적 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 예시적인 방법과 같은 당업자에게 공지된 통상적인 절차 또는 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하는 이하의 실시예에 설명된 제조에 의해 제조될 수 있다.The present disclosure also includes all suitable isotopic modifications of the compounds of the disclosure. An isotopic modification of a compound of the invention is defined as the replacement of at least one atom by an atom with the same atomic number but with an atomic mass different from that commonly or primarily found in nature. Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium). , 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P , 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br , 123 I, 124 I, 129 I and 131 I are included respectively. Accordingly, references to “hydrogen” or “H” should be understood to include 1 H (light hydrogen), 2 H (deuterium) and 3 H (tritium), unless otherwise specified. Certain isotopic modifications of the compounds of the invention, for example those incorporating one or more radioactive isotopes such as 3 H or 14 C, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies. Tritium and carbon-14, i.e., the 14 C isotope, are particularly preferred due to their ease of preparation and detectability. Additionally, substitution with isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosing requirements, and may therefore be desirable in some situations. . Such modifications may also have advantageous optical properties, for example arising from changes in vibrational modes due to heavier isotopes. Isotopic modifications of the compounds of the invention can generally be prepared by routine procedures known to those skilled in the art, such as exemplary methods, or by the preparations described in the Examples below using appropriate isotopic modifications of suitable reagents.

다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.In another aspect, the disclosure provides pharmaceutical compositions comprising a compound disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. In another aspect, the disclosure provides a method of treating a TACC mediated disease or disorder in a subject comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

특정 실시양태에서, TACC는 TACC1이다. 다른 실시양태에서, TACC는 TACC2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, TACC는 TACC3이다.In certain embodiments, TACC is TACC1. In another embodiment, TACC is TACC2. In another preferred embodiment, TACC is TACC3.

특정 실시양태에서, TACC 매개 질환 또는 장애는 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암, 또는 전립선암이다. In certain embodiments, the TACC mediated disease or disorder is cancer. In certain embodiments, the cancer is breast cancer, colon cancer, melanoma cancer, lung cancer, central nervous system cancer, ovarian cancer, leukemia cancer, kidney cancer, or prostate cancer.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 조절장애를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.In another aspect, the disclosure provides a method of treating a disease or disorder characterized by TACC dysregulation in a subject comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

특정 실시양태에서, TACC는 TACC1이다. 다른 실시양태에서, TACC는 TACC2이다. 다른 바람직한 실시양태에서, TACC는 TACC3이다.In certain embodiments, TACC is TACC1. In another embodiment, TACC is TACC2. In another preferred embodiment, TACC is TACC3.

특정 실시양태에서, 질환 또는 장애는 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암이다.In certain embodiments, the disease or disorder is cancer. In certain embodiments, the cancer is breast cancer, colon cancer, melanoma cancer, lung cancer, central nervous system cancer, ovarian cancer, leukemia cancer, kidney cancer, or prostate cancer.

또 다른 양상에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 암은 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암이다.In another aspect, the disclosure provides a method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject a compound disclosed herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In certain embodiments, the cancer is breast cancer, colon cancer, melanoma cancer, lung cancer, central nervous system cancer, ovarian cancer, leukemia cancer, kidney cancer, or prostate cancer.

약학적 조성물pharmaceutical composition

본 발명의 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 개체를 치료하는 데 이용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간과 같은 포유동물 또는 인간이 아닌 포유동물이다. 인간과 같은 동물에게 투여되는 경우, 조성물 또는 화합물은 바람직하게는 예를 들어 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 약학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 물 또는 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 기타 용매 또는 비히클을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 약학적 조성물이 인간 투여, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 수송 또는 확산을 우회하는 주사 또는 이식과 같은 경로)를 위한 것인 경우, 수용액은 파이로젠(pyrogen) 무함유이거나 실질적으로 파이로젠 무함유이다. 부형제는, 예를 들어 제제의 지연 방출에 영향을 미치거나 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하도록 선택될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 캡슐제(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립제, 재구성용 동결건조제, 분말, 용액, 시럽, 좌제, 주사제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림 또는 연고와 같은 국소 투여에 적합한 용액에 존재할 수 있다.The compositions and methods of the present invention can be used to treat individuals in need thereof. In certain embodiments, the individual is a mammal, such as a human, or a non-human mammal. When administered to animals, such as humans, the composition or compound is preferably administered, for example, as a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutically acceptable carriers are known in the art and include, for example, aqueous solutions such as water or physiologically buffered saline, or other solvents or vehicles such as glycols, glycerol, oils such as olive oil, or injectable organic esters. do. In a preferred embodiment, when such pharmaceutical compositions are intended for human administration, especially for invasive routes of administration (i.e. routes such as injection or implantation that bypass transport or diffusion through the epithelial barrier), the aqueous solution contains a pyrogen. Free or substantially free of pyrogens. Excipients may be selected to, for example, affect the delayed release of the agent or selectively target one or more cells, tissues or organs. Pharmaceutical compositions may be in the form of dosage units such as tablets, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), granules, lyophilisates for reconstitution, powders, solutions, syrups, suppositories, injections, etc. The composition may also be present in a transdermal delivery system, such as a skin patch. The composition may also be in a solution suitable for topical administration, such as a lotion, cream, or ointment.

약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어 본 발명의 화합물과 같은 화합물의 안정화, 용해도 증가 또는 흡수 증가 작용을 하는 생리학적으로 허용되는 제제를 함유할 수 있다. 이러한 생리학적으로 허용되는 제제는 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용되는 제제를 포함하는 약학적으로 허용되는 담체의 선택은 예를 들어 조성물의 투여 경로에 의해 좌우된다. 제제 또는 약학적 조성물은 자가유화(selfemulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자가미세유화(seflmicroemulsifying) 약물 전달 시스템일 수 있다. 약학적 조성물(제제)은 또한 리포솜 또는 기타 중합체 매트릭스일 수 있으며, 이는 예를 들어 본 발명의 화합물이 내부에 혼입될 수 있다. 예를 들어 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단한, 무독성이고 생리학적으로 허용되며 대사가 가능한 담체이다.Pharmaceutically acceptable carriers may contain, for example, physiologically acceptable agents that act to stabilize, increase solubility, or increase absorption of a compound, such as a compound of the present invention. Such physiologically acceptable agents include, for example, carbohydrates such as glucose, sucrose or dextran, antioxidants such as ascorbic acid or glutathione, chelating agents, low molecular weight proteins or other stabilizers or excipients. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier containing a physiologically acceptable agent depends, for example, on the route of administration of the composition. The formulation or pharmaceutical composition may be a self-emulsifying drug delivery system or a self-microemulsifying drug delivery system. The pharmaceutical composition (formulation) may also be a liposome or other polymer matrix, into which, for example, a compound of the invention may be incorporated. For example, liposomes containing phospholipids or other lipids are non-toxic, physiologically acceptable, and metabolizable carriers that are relatively simple to manufacture and administer.

문구 "약학적으로 허용되는"은 본원에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 맞는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 사용된다.The phrase "pharmaceutically acceptable" herein means suitable for use in contact with human and animal tissue without undue toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications within the scope of sound medical judgment and with a reasonable benefit/risk ratio. It is used to refer to a compound, substance, composition and/or dosage form suitable for.

문구 "약학적으로 허용되는 담체"는 본원에서 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 양립가능하고 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미에서 "허용(acceptable)"되어야 한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 파이로젠 무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충된 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 사용되는 기타 무독성의 양립가능한 물질을 포함한다.The phrase “pharmaceutically acceptable carrier” means herein a pharmaceutically acceptable substance, composition or vehicle, such as a liquid or solid filler, diluent, excipient, solvent or encapsulating material. Each carrier must be “acceptable” in the sense that it must be compatible with the other ingredients of the formulation and must not be harmful to the patient. Some examples of substances that can function as pharmaceutically acceptable carriers include (1) sugars such as lactose, glucose and sucrose; (2) starches, such as corn starch and potato starch; (3) Cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) powdered tragacanth; (5) malt; (6) Gelatin; (7) Talc; (8) Excipients such as cocoa butter and suppository wax; (9) Oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) Glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; (12) Esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) Buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogen-free water; (17) Isotonic saline; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) Phosphate buffered solution; and (21) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical formulations.

약학적 조성물(제제)은 예를 들어 경구(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액, 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립제, 혀에 적용하기 위한 페이스트 중 드렌치(drench)); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들어, 설하); 피하; 경피(예를 들어 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소(예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이로서) 경로를 포함하는 임의의 다수의 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 멸균수에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 세부사항은, 예를 들어, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제5,358,970호 및 제4,172,896호 및 이에 인용된 특허에서 찾을 수 있다.Pharmaceutical compositions (preparations) may be, for example, oral (e.g. aqueous or non-aqueous solutions or suspensions, tablets, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), boluses, powders, granules, pastes for application to the tongue. middle drench); absorption through the oral mucosa (e.g., sublingually); subcutaneous; transdermal (e.g., as a patch applied to the skin); and topical (e.g., as a cream, ointment, or spray applied to the skin). The compounds may also be formulated for inhalation. In certain embodiments, the compounds may simply be dissolved or suspended in sterile water. Details of suitable routes of administration and compositions suitable therefor can be found, for example, in US Pat. You can find it here.

제형은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 활성 성분의 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 범위일 것이다.Formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any method known in the pharmaceutical arts. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending on the host being treated and the particular mode of administration. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will generally be the amount of compound that produces a therapeutic effect. Generally, out of 100%, this amount will range from about 1% to about 99% of the active ingredient, preferably from about 5% to about 70%, and most preferably from about 10% to about 30%.

이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.Methods for preparing these formulations or compositions include the step of bringing into association an active compound, such as a compound of the invention, with a carrier and optionally one or more auxiliary ingredients. Generally, formulations are prepared by uniformly and intimately combining the compounds of the invention with a liquid carrier, a finely divided solid carrier, or both, and then shaping the product, if necessary.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유하는, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제(cachet), 환제, 정제, 로젠지제(향을 가미한 기재를 사용, 일반적으로 수크로스, 아키시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조제, 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 알약(젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기재 사용), 및/또는 구강 세정제 등으로서 존재할 수 있으며, 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약(electuary), 또는 페이스트로 투여될 수 있다.Formulations of the present invention suitable for oral administration include capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), cachets, pills, tablets, and lozenges (flavored), each containing a predetermined amount of a compound of the present invention as an active ingredient. (usually sucrose, achysia or tragacanth), in the form of lyophilized agents, powders, granules, or as solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or as oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions. or as an elixir or syrup, or as a tablet (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia), and/or as a mouthwash, etc. The composition or compound may also be used as a bolus, electuary. , or can be administered as a paste.

경구 투여용 고체 투여 형태(캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 활택제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대 변형된 및 비변형된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 락트산뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.For the manufacture of solid dosage forms for oral administration (capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.) the active ingredient is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, for example sodium citrate. or mixed with dicalcium phosphate and/or any of the following: (1) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and/or acacia; (3) humectants such as glycerol; (4) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate; (5) Dissolution retarders such as paraffin; (6) absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; (7) humectants such as cetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) Lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; (10) Complexing agents such as modified and unmodified cyclodextrins; and (11) colorant. In the case of capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also include buffering agents. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules using excipients such as lactose or lactic acid, as well as high molecular weight polyethylene glycols, etc.

정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.Tablets may be prepared by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets may contain a binder (e.g., gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (e.g., sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), a surfactant, or It can be prepared using a dispersant. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent.

약학적 조성물의 정제 및 기타 고체 투여 형태, 예를 들어 당의정, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립은 임의로 할선가공(score)되거나 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약학적 제형 분야에 공지된 기타 코팅제를 포함하는 코팅 및 쉘로 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 원하는 방출 프로파일, 기타 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위한 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물(embedding composition)의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절하다면, 하나 이상의 전술한 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.Tablets and other solid dosage forms of pharmaceutical compositions, such as dragees, capsules (including sprinkle capsules and gelatin capsules), pills and granules, are optionally scored or coated and shelled, such as in enteric coatings and pharmaceutical formulations. It can be manufactured with a coating and a shell containing other known coating agents. They can also be formulated to provide sustained or controlled release of the active ingredient, for example using various proportions of hydroxypropylmethyl cellulose to provide the desired release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. there is. They may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. These compositions may also optionally contain opacifying agents and may be compositions that release the active ingredient(s) only, or preferentially, in certain parts of the gastrointestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The active ingredient may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients described above.

경구 투여에 유용한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 재구성을 위한 동결건조물, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 외에도 액체 투여 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 가용화제 및 유화제를 함유할 수 있다.Liquid dosage forms useful for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, lyophilisates for reconstitution, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain, for example, water or other solvents, inert diluents commonly used in the art such as cyclodextrins and their derivatives, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol. , benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol and sorbitol. It may contain solubilizers and emulsifiers, such as fatty acid esters of bean, and mixtures thereof.

불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.In addition to inert diluents, oral compositions may also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, perfuming, and preservative agents.

현탁액은, 활성 화합물 이외에도, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.In addition to the active compounds, the suspensions can be prepared by, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth, and mixtures thereof. It may contain the same suspending agent.

국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.Dosage forms for topical or transdermal administration include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active compounds may be mixed under sterile conditions with pharmaceutically acceptable carriers and any preservatives, buffers or propellants that may be required.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 활성 화합물 이외에도, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활성 빛 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.Ointments, pastes, creams and gels, in addition to the active compound, contain animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffin, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silicic acid, active light zinc oxide or any of these. It may contain excipients such as mixtures.

분말 및 스프레이는, 활성 화합물 이외에도, 락토스, 활석, 규산, 수산화알미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.Powders and sprays may contain, in addition to the active compounds, excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powders or mixtures of these substances. Sprays may additionally contain customary propellants such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.

경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물을 제어 전달할 수 있다는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유입을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 유입 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of compounds of the invention to the body. These dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the active compound in an appropriate medium. Absorption enhancers can also be used to increase flux of compounds across the skin. This influx rate can be controlled by providing a rate controlling membrane or dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

본원에서 사용된 문구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합된 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.As used herein, the phrases “parenteral administration” and “parenterally administered” generally refer to modes of administration other than enteral and topical administration by injection, including but not limited to intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, Includes intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, intratracheal, subcutaneous, subcutaneous, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intrathecal and intrasternal injections and infusions. Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or in combination with sterile powders that can be reconstituted immediately prior to use into sterile injectable solutions or dispersions. It may contain one or more active compounds, such as antioxidants, buffering agents, bacteriostatic agents, solutes that render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending or thickening agents.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여, 분산액의 경우 필요한 입자 크기를 유지하여 및 계면활성제를 사용하여 유지될 수 있다.Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include water, ethanol, polyols (e.g., glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil. and injectable organic esters such as ethyl oleate. Adequate fluidity can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants.

이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 포함에 의해 야기될 수 있다.These compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Prevention of microbial action can be ensured by including various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol sorbic acid, etc. Additionally, it may be desirable to include an isotonic agent such as sugar, sodium chloride, etc. in the composition. Additionally, prolonged absorption of injectable pharmaceutical forms may be brought about by the inclusion of agents that delay absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.

일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해 피하 또는 근육 주사로 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의해 좌우되며, 용해 속도는 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의해 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로서 달성된다.In some cases, it is desirable to slow the absorption of the drug by subcutaneous or intramuscular injection to prolong its effect. This can be achieved by using liquid suspensions of crystalline or amorphous materials with poor water solubility. The absorption rate of a drug is governed by the dissolution rate, which in turn may be governed by crystal size and crystal shape. Alternatively, delayed absorption of parenterally administered drug forms is achieved by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

주사 가능한 데포 형태(injectable depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 대상 화합물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획함으로써 제조된다.Injectable depot forms are prepared by forming a microencapsulated matrix of the compound of interest in a biodegradable polymer such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of drug to polymer and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapment of the drug in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 예를 들어 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분의 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약학적 조성물로서 제공될 수 있다.For use in the method of the invention, the active compound is used as such or in a pharmaceutical composition containing 0.1 to 99.5% (more preferably 0.5 to 90%) of the active ingredient, for example together with a pharmaceutically acceptable carrier. It can be provided as.

도입 방법은 충전식 또는 생분해성 장치로도 제공될 수 있다. 최근 몇 년 동안 단백질성 바이오의약품을 포함한 약물의 제어된 전달을 위해 다양한 서방출 중합체 장치가 개발되고 생체내에서 평가되었다. 생분해성 중합체 및 비분해성 중합체 둘 모두를 포함하는 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 사용하여 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 임플란트를 형성할 수 있다.The introduction method can also be provided as a rechargeable or biodegradable device. In recent years, various sustained-release polymer devices have been developed and evaluated in vivo for the controlled delivery of drugs, including proteinaceous biopharmaceuticals. A variety of biocompatible polymers, including hydrogels, including both biodegradable and non-biodegradable polymers, can be used to form implants for sustained release of compounds at specific target sites.

약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.The actual dosage level of the active ingredient in a pharmaceutical composition can be varied to obtain an amount of active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration without being toxic to the patient.

선택된 투여량 수준은 사용된 특정 화합물 또는 화합물의 조합, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물(들)의 배설 속도, 치료 기간, 사용된 특정 화합물(들)과 함께 사용되는 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강 및 치료받는 환자의 이전 병력 및 의학 분야에 잘 알려진 유사한 요인을 포함하는 다양한 요인에 의해 좌우될 것이다.The dosage level selected will depend on the specific compound or combination of compounds used, or the activity of the ester, salt or amide thereof, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the specific compound(s) used, the duration of treatment, and the specific compound(s) used. ) will depend on a variety of factors, including other drugs, compounds, and/or substances used together, age, gender, weight, condition, general health and previous medical history of the patient being treated, and similar factors well known in the medical field. .

당업계의 숙련된 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 화합물의 유효량은 대상체의 체중, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것이라는 것이 일반적으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 요인에는 환자의 병태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 원하는 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 더 많은 총 용량은 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다(Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참조로 포함됨).A physician or veterinarian skilled in the art can easily determine and prescribe a therapeutically effective amount of the required pharmaceutical composition. For example, a physician or veterinarian may begin the dosage of the pharmaceutical composition or compound at a lower level than necessary to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. “Therapeutically effective amount” means a concentration of a compound sufficient to cause the desired therapeutic effect. It is generally understood that the effective amount of a compound will vary depending on the subject's weight, sex, age and medical history. Other factors that affect the effective amount may include, but are not limited to, the severity of the patient's condition, the disorder being treated, the stability of the compound, and, if desired, another type of therapeutic agent administered with the compound of the invention. Larger total doses can be delivered by multiple administrations of the agent. Methods for determining potency and dosage are known to those skilled in the art (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporated herein by reference).

일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하기에 효과적인 가장 낮은 용량의 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 용량은 일반적으로 전술한 요인에 의해 좌우될 것이다.In general, a suitable daily dose of an active compound for use in the compositions and methods of the present invention will be the lowest dose of compound effective to produce a therapeutic effect. This effective dose will generally depend on the factors described above.

원하는 경우, 활성 화합물의 유효 1일 용량은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 초과의 하위 용량으로 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 임의로 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.If desired, the effective daily dose of the active compound may be administered in 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more subdoses separately at appropriate intervals throughout the day, optionally in unit dosage form. You can. In certain embodiments of the invention, the active compound may be administered twice or three times per day. In a preferred embodiment, the active compound will be administered once daily.

이러한 치료를 받는 환자는 영장류, 특히 인간을 포함하는 도움이 필요한 임의의 동물; 및 말, 소, 돼지, 양, 고양이 및 개와 같은 기타 포유동물; 가금류; 및 일반적으로 애완동물이다.Patients receiving such treatment may include any animal in need, including primates, especially humans; and other mammals such as horses, cattle, pigs, sheep, cats and dogs; poultry; and pets in general.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 다른 유형의 치료제와 함께 투여될 수 있다.In certain embodiments, the compounds of the invention may be used alone or administered in combination with other types of therapeutic agents.

본 개시내용은 본 발명의 조성물 및 방법에서 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-라이신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명에서 고려되는 염은 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, l-아스코르브산, l-아스파라긴산, 벤젠설폰산, 벤조산, (+)-캄포르산, (+)-캄포르-10-설폰산, 카프르산(데칸산), 카프로산(헥산산), 카프릴산(옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, d-글루코헵톤산, d-글루콘산, d-글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, l-말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, l-피로글루탐산, 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 황산, l-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 운데실렌산 산 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.The present disclosure includes the use of pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention in the compositions and methods of the invention. In certain embodiments, salts contemplated herein include, but are not limited to, alkyl, dialkyl, trialkyl, or tetra-alkyl ammonium salts. In certain embodiments, salts contemplated herein include L-arginine, benentamine, benzathine, betaine, calcium hydroxide, choline, deanol, diethanolamine, diethylamine, 2-(diethylamino)ethanol, ethanol. Amine, ethylenediamine, N-methylglucamine, hydrabamine, 1H-imidazole, lithium, L-lysine, magnesium, 4-(2-hydroxyethyl)morpholine, piperazine, potassium, 1-(2-hydride) oxyethyl)pyrrolidine, sodium, triethanolamine, tromethamine, and zinc salts. In certain embodiments, salts contemplated herein include, but are not limited to, Na, Ca, K, Mg, Zn, or other metal salts. In certain embodiments, salts contemplated herein include 1-hydroxy-2-naphthoic acid, 2,2-dichloroacetic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 2-oxoglutaric acid, 4-acetamidobenzoic acid. , 4-aminosalicylic acid, acetic acid, adipic acid, l-ascorbic acid, l-aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, (+)-camphoric acid, (+)-camphor-10-sulfonic acid, capric acid (decanoic acid), caproic acid (hexanoic acid), caprylic acid (octanoic acid), carbonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclamic acid, dodecyl sulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid. , galactaric acid, gentisic acid, d-glucoheptonic acid, d-gluconic acid, d-glucuronic acid, glutamic acid, glutaric acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, isobutyric acid. , lactic acid, lactobionic acid, lauric acid, maleic acid, l-malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-1,5-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, nicotinic acid, nitric acid, oleic acid, Oxalic acid, palmitic acid, pamoic acid, phosphoric acid, propionic acid, l-pyroglutamic acid, salicylic acid, sebacic acid, stearic acid, succinic acid, sulfuric acid, l-tartaric acid, thiocyanic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and undecylenic acid salt.

약학적으로 허용되는 산 부가염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물도 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로?是? 것, 제조 또는 결정화 용매에 고유한 것, 또는 이러한 용매에 우연적인 것일 수 있다.Pharmaceutically acceptable acid addition salts may also exist as various solvates such as water, methanol, ethanol, dimethylformamide, etc. Mixtures of these solvates can also be prepared. The source of these solvates is the crystallization solvent. It may be inherent to the solvent of manufacture or crystallization, or may be accidental to such solvent.

나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 습윤제, 유화제 및 활택제뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.Wetting agents, emulsifying agents and lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants may also be present in the composition.

약학적으로 허용되는 항산화제의 예에는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다. Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; (2) fat-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal chelating agents such as citric acid, ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.

정의Justice

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 화학, 세포 및 조직 배양, 분자생물학, 세포 및 암 생물학, 신경생물학, 신경화학, 바이러스학, 면역학, 미생물학, 약리학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것이다.Unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in this application will have meanings commonly understood by those skilled in the art. In general, the nomenclature and techniques used in connection with chemistry, cell and tissue culture, molecular biology, cell and cancer biology, neurobiology, neurochemistry, virology, immunology, microbiology, pharmacology, genetics, and protein and nucleic acid chemistry described herein include: These are known and commonly used in the art.

본 발명의 방법 및 기술은 달리 지시되지 않는 한, 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌["Principles of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Biostatistics", Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); 및 Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)]을 참조한다.Unless otherwise indicated, the methods and techniques of the present invention are generally performed according to conventional methods known in the art and as described in the various general and more specific references cited and discussed throughout this specification. See, for example, “Principles of Neural Science”, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics”, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4th ed.”, W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed.", W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); and Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).

본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 화학 용어는 문헌["The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms", Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)]에 예시된 바와 같이 당업계의 통상적인 용법에 따라 사용된다.Unless otherwise defined herein, chemical terms used herein are defined in “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985)] and is used according to conventional usage in the art.

본 출원에서 언급된 모든 상기 및 임의의 기타 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 구체적으로 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 구체적인 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.All of the foregoing and any other publications, patents and published patent applications mentioned in this application are specifically incorporated herein by reference. In case of conflict, the present specification, including specific definitions, will control.

용어 "제제(agent)"는 본원에서 화학적 화합물(예컨대, 유기 또는 무기 화합물, 화합물의 혼합물), 생물학적 거대분자(예컨대, 핵산, 항체, 이의 일부뿐만 아니라 인간화, 키메라 및 인간 항체 및 모노클로날 항체를 포함, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어 펩타이드, 지질, 탄수화물), 또는 박테리아, 식물, 균류 또는 동물(특히 포유동물)의 세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로 제조된 추출물을 나타내는 데 사용된다. 제제에는 예를 들어 구조가 알려진 제제 및 구조가 알려지지 않은 제제가 포함된다. AR을 억제하거나 AR 분해를 촉진하는 이러한 제제의 능력은 이들을 본 개시내용의 방법 및 조성물에서 "치료제"로서 적합하게 만들 수 있다.The term “agent” herein refers to chemical compounds (e.g., organic or inorganic compounds, mixtures of compounds), biological macromolecules (e.g., nucleic acids, antibodies, portions thereof, as well as humanized, chimeric and human antibodies and monoclonal antibodies). It is used to refer to an extract prepared from biological material, such as proteins or parts thereof (e.g., peptides, lipids, carbohydrates), or cells or tissues of bacteria, plants, fungi, or animals (especially mammals). Agents include, for example, agents of known structure and agents of unknown structure. The ability of these agents to inhibit AR or promote AR degradation may make them suitable as “therapeutic agents” in the methods and compositions of the present disclosure.

"환자" "대상체" 또는 "개체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 인간이 아닌 동물을 나타낸다. 이러한 용어에는 인간, 영장류, 가축 동물(소, 돼지 등 포함), 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물이 포함된다.“Patient,” “subject,” or “individual” are used interchangeably and refer to a human or non-human animal. This term includes mammals such as humans, primates, domestic animals (including cattle, pigs, etc.), companion animals (e.g., dogs, cats, etc.), and rodents (e.g., mice and rats).

병태 또는 환자를 "치료하는" 것은 임상 결과를 포함하는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 조치를 취하는 것을 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출 가능 여부와 무관하게 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환의 확산 방지, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 경감(부분적이든 전체적이든)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다.“Treating” a condition or patient refers to taking steps to achieve beneficial or desired results, including clinical outcomes. A beneficial or desired clinical outcome may be alleviation or improvement of one or more symptoms or conditions, whether detectable or not, reduction of the severity of the disease, stabilization of the disease (i.e., not worsening), prevention of spread of the disease, delay of disease progression, or It may include, but is not limited to, slowing down, improving or alleviating, or alleviating (whether partial or total) a disease state. “Treatment” can also mean prolonging survival compared to expected survival without treatment.

용어 "예방하는"은 당업계에 인지되어 있으며, 국소 재발(예를 들어, 통증), 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합 증후군 또는 기타 의학적 병태와 같은 병태와 관련하여 사용될 때 당업계에서 잘 이해되고 있으며, 조성물을 투여받지 않은 대상체에 비해 대상체에서의 의학적 병태의 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 치료되지 않은 대조군 집단에 비해 예방적 치료를 받는 환자 집단에서 검출가능한 암 성장의 수를 감소시키는 것, 및/또는 치료된 집단에서의 검출가능한 암성 성장의 출현을 미치료된 대조군 집단에 비해, 예를 들어 통계적으로 및/또는 임상적으로 유의미한 양만큼 지연시키는 것을 포함한다.The term “preventing” is art-recognized and well-understood when used in connection with a condition such as local recurrence (e.g., pain), a disease such as cancer, a complex syndrome such as heart failure, or other medical condition. and includes administration of a composition that reduces the frequency or delays the onset of symptoms of a medical condition in a subject compared to a subject not administered the composition. Thus, prevention of cancer involves reducing the number of detectable cancerous growths in a patient population receiving prophylactic treatment compared to an untreated control population, and/or reducing the appearance of detectable cancerous growths in the treated population compared to the untreated control population. This includes delaying the treatment by, for example, a statistically and/or clinically significant amount compared to a control population.

"투여" 또는 "~의 투여"는 당업자에게 알려진 다양한 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내, 동맥, 피내, 근육내, 복강내, 피하, 안구, 설하, 경구(섭취에 의해), 비강(흡입에 의해), 척수내, 뇌내, 및 경피(예를 들어, 피부관을 통한 흡수에 의해)로 투여될 수 있다. 화합물 또는 제제는 또한 충전식 또는 생분해성 중합체 장치 또는 기타 장치, 예를 들어 패치, 펌프, 또는 화합물 또는 제제의 연장 방출, 서방출, 또는 제어 방출을 제공하는 제형에 의해 적절하게 도입될 수 있다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.“Administration” or “administration of” can be accomplished using any of a variety of methods known to those skilled in the art. For example, the compound or agent can be administered intravenously, arterially, intradermally, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, ocular, sublingually, orally (by ingestion), intranasally (by inhalation), intrathecally, intracerebrally, and transdermally (e.g. For example, by absorption through the dermal tract). The compound or agent may also suitably be introduced by a rechargeable or biodegradable polymer device or other device, such as a patch, pump, or formulation providing extended, sustained, or controlled release of the compound or agent. Administration can also be performed, for example, once, multiple times and/or over one or more extended periods.

물질, 화합물, 또는 제제를 대상체에 투여하는 적절한 방법은 또한 예를 들어 대상체의 연령 및/또는 신체 상태, 화합물 또는 제제의 화학적 및 생물학적 특성(예를 들어, 용해도, 소화율, 생체이용률, 안정성 및 독성)에 의해 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 제제는 예를 들어 섭취에 의해 대상체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여된 화합물 또는 제제는 연장 방출 또는 서방출 제형으로 존재하거나, 이러한 서방출 또는 연장 방출을 위한 장치를 사용하여 투여된다.The appropriate method of administering a substance, compound, or agent to a subject will also depend on, for example, the age and/or physical condition of the subject, the chemical and biological properties of the compound or agent (e.g., solubility, digestibility, bioavailability, stability and toxicity). ) will depend on In some embodiments, the compound or agent is administered orally to the subject, for example, by ingestion. In some embodiments, the orally administered compound or agent is in an extended-release or sustained-release formulation, or is administered using a device for such sustained-release or extended-release.

본원에서 사용된 바와 같이, 문구 "공동 투여(conjoint administration)"는 이전에 투여된 치료제가 체내에서 여전히 유효하면서 제2 치료제가 투여되도록 하는 2가지 이상의 상이한 치료제의 임의의 형태의 투여를 지칭한다(예를 들어, 2가지 제제가 환자에게 동시에 효과적이며, 2가지 제제의 상승작용 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물들은 동일한 제형으로 또는 별개의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 그러한 치료를 받는 개체는 다른 치료제의 조합된 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.As used herein, the phrase “conjoint administration” refers to any form of administration of two or more different therapeutic agents such that a second therapeutic agent is administered while the previously administered therapeutic agent is still effective in the body ( For example, two agents may be effective simultaneously for the patient and may involve a synergistic effect of the two agents). For example, different therapeutic compounds can be administered simultaneously or sequentially, either in the same formulation or in separate formulations. Accordingly, individuals receiving such treatment may benefit from the combined effects of different treatments.

약물 또는 제제의 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 대상체에게 투여될 때 의도된 치료 효과를 가질 수 있는 약물 또는 제제의 양이다. 완전한 치료 효과는 1회 투여로 반드시 발생하는 것이 아니며, 일련의 투여 후에만 발생할 것이다. 따라서, 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 대상체에게 필요한 정확한 유효량은 예를 들어, 대상체의 크기, 건강 및 연령, 암, 또는 MDS와 같이 치료 중인 병태의 특성 및 범위에 의해 좌우될 것이다. 숙련된 작업자는 일상적인 실험에 의해 소정의 상황에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.A “therapeutically effective amount” or “therapeutically effective dose” of a drug or agent is the amount of the drug or agent that will have the intended therapeutic effect when administered to a subject. Full therapeutic effect will not necessarily occur with a single administration, but will occur only after a series of administrations. Accordingly, a therapeutically effective amount may be administered in one or more administrations. The exact effective amount required by a subject will depend, for example, on the subject's size, health and age, and the nature and extent of the condition being treated, such as cancer, or MDS. A skilled operator can easily determine the effective amount for a given situation by routine experimentation.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의적(optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우뿐만 아니라 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 알킬이 치환될 수 있는 경우뿐만 아니라 알킬이 치환되지 않은 경우를 지칭한다.As used herein, the term “optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur, and the description means that the event or circumstance occurs. Includes cases as well as cases where they are not. For example, “optionally substituted alkyl” refers to instances in which alkyl may be substituted as well as instances in which alkyl is unsubstituted.

본 발명의 화합물 상의 치환체 및 치환 패턴은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해되고, 이는 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 당업계에 공지된 기술 및 하기에 기재된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 치환체 자체가 하나 초과의 기로 치환되는 경우, 이들 다수의 기는 안정한 구조가 생성되는 한 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다.It is understood that substituents and substitution patterns on the compounds of the present invention can be selected by those skilled in the art to produce chemically stable compounds, which can be prepared from readily available starting materials by techniques known in the art and methods described below. It can be easily synthesized. It is understood that when the substituent itself is substituted with more than one group, these multiple groups may be on the same carbon or on different carbons as long as a stable structure is produced.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "임의로 치환된"은 소정의 구조 내의 1 내지 6개의 수소 라디칼이 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로겐, 알킬, 니트로, 실릴, 아실, 아실옥시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아미노, 아미노알킬, 시아노, 할로알킬, 할로알콕시, -OCO-CH2-O-알킬, -OP(O)(O-알킬)2 또는 -CH2-OP(O)(O-알킬)2를 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정된 치환체의 라디칼로 대체되는 것을 지칭한다. 바람직하게는, "임의로 치환된"은 소정의 구조 내의 1 내지 4개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환체로 대체되는 것을 지칭한다. 보다 바람직하게는, 1 내지 3개의 수소 라디칼이 상기 언급된 치환체로 대체된다. 치환체는 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.As used herein, the term "optionally substituted" means that one to six hydrogen radicals in a given structure are hydroxyl, hydroxyalkyl, alkoxy, halogen, alkyl, nitro, silyl, acyl, acyloxy, aryl, cyclo. Alkyl, heterocyclyl, amino, aminoalkyl, cyano, haloalkyl, haloalkoxy, -OCO-CH 2 -O-alkyl, -OP(O)(O-alkyl) 2 or -CH 2 -OP(O) (O-alkyl) 2 refers to replacement with a radical of a specified substituent, including but not limited to. Preferably, “optionally substituted” refers to replacement of 1 to 4 hydrogen radicals in a given structure with the above-mentioned substituents. More preferably, 1 to 3 hydrogen radicals are replaced by the above-mentioned substituents. It is understood that substituents may be further substituted.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 C1-C10 직쇄 알킬기 또는 C1-C10 분지쇄 알킬기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C6 직쇄 알킬기 또는 C1-C6 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 보다 바람직하게는, "알킬" 기는 C1-C4 직쇄 알킬기 또는 C1-C4 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "알킬"의 예에는, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸 또는 4-옥틸 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. "알킬"기는 임의로 치환될 수 있다.As used herein, the term “alkyl” refers to a saturated aliphatic group, including but not limited to a C 1 -C 10 straight chain alkyl group or a C 1 -C 10 branched chain alkyl group. Preferably, an “alkyl” group refers to a C 1 -C 6 straight chain alkyl group or a C 1 -C 6 branched chain alkyl group. More preferably, an “alkyl” group refers to a C 1 -C 4 straight chain alkyl group or a C 1 -C 4 branched chain alkyl group. Examples of “alkyl” include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, 1-hexyl. , 2-hexyl, 3-hexyl, 1-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, 4-heptyl, 1-octyl, 2-octyl, 3-octyl or 4-octyl, etc., but are not limited thereto. “Alkyl” groups may be optionally substituted.

용어 "아실"은 당업계에 인지되어 있으며 일반식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.The term “acyl” is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbylC(O)-, preferably alkylC(O)-.

용어 "아실아미노"는 당업계에 인지되어 있으며 아실기로 치환된 아미노기를 지칭하고, 예를 들어 화학식 하이드로카르빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.The term “acylamino” is art-recognized and refers to an amino group substituted with an acyl group and may be represented, for example, by the formula hydrocarbylC(O)NH-.

용어 "아실옥시"는 당업계에 인지되어 있으며 일반식 하이드로카르빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.The term “acyloxy” is art-recognized and refers to a group represented by the general formula hydrocarbylC(O)O-, preferably alkylC(O)O-.

용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.The term “alkoxy” refers to an alkyl group to which an oxygen is attached. Representative alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, tert-butoxy, etc.

용어 "알콕시알킬"은 알콕시기로 치환된 알킬기를 지칭하고, 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.The term “alkoxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group and may be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

용어 "알킬"은 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬-치환된 사이클로알킬기 및 사이클로알킬-치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-30, 분지쇄의 경우에 C3-30), 더욱 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다.The term “alkyl” refers to saturated aliphatic groups, including straight chain alkyl groups, branched chain alkyl groups, cycloalkyl (cycloaliphatic) groups, alkyl-substituted cycloalkyl groups, and cycloalkyl-substituted alkyl groups. In a preferred embodiment, the straight or branched chain alkyl has in its backbone no more than 30 carbon atoms (e.g. C 1-30 for straight chain, C 3-30 for branched chain), more preferably 20 carbon atoms. It has the following carbon atoms.

더욱이, 명세서, 실시예, 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "알킬"은 비치환된 알킬기 및 치환된 알킬기 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등과 같은 할로알킬기를 포함하는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.Moreover, the term “alkyl” as used throughout the specification, examples, and claims is intended to include both unsubstituted and substituted alkyl groups, the latter including trifluoromethyl and 2,2,2- Refers to an alkyl moiety having a substituent that replaces a hydrogen at one or more carbons of a hydrocarbon backbone containing a haloalkyl group such as trifluoroethyl, etc.

용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것을 의미한다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있거나 중간에 결합되어 있는 수소를 나타낸다. 예를 들어, C1-6알킬기는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬아미노"는 하나 이상의 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.The term "C xy " or "C x -C y " when used with a chemical moiety such as acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy refers to a group containing means that C 0 alkyl represents a hydrogen group attached to a terminal position or in the middle. For example, a C 1-6 alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms in the chain. As used herein, the term “alkylamino” refers to an amino group substituted with one or more alkyl groups.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "알킬티오"는 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하며, 일반식 알킬S-로 표시될 수 있다.As used herein, the term “alkylthio” refers to a thiol group substituted with an alkyl group and may be represented by the general formula AlkylS-.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "아미드"는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기이거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로환을 완성한다.As used herein, the term “amide” refers to refers to a group, wherein R 9 and R 10 are each independently hydrogen or a hydrocarbyl group, or R 9 and R 10 combine with the N atom to which they are attached to complete a heterocycle having 4 to 8 atoms in the ring structure. do.

용어 "아민" 및 "아미노"는 당업계에 인지되어 있으며, 비치환된 아민 및 치환된 아민 및 이들의 염 모두, 예를 들어 또는 으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하며, 여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기이거나, R9 및 R10은 이들이 부착된 N 원자와 결합하여, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.The terms “amine” and “amino” are art-recognized and refer to both unsubstituted and substituted amines and their salts, e.g. or Refers to a moiety that can be represented by, where R 9 , R 10 and R 10 'are each independently hydrogen or a hydrocarbyl group, or R 9 and R 10 are bonded to the N atom to which they are attached, forming a ring structure. It completes a heterocycle with 4 to 8 atoms.

본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the term “aminoalkyl” refers to an alkyl group substituted with one or more amino groups.

본원에서 사용된 용어 "아르알킬"은 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the term “aralkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 고리의 각 원자가 탄소인 치환된 또는 비치환된 단일 고리 방향족기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 5원 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 6원 고리이다. 용어 "아릴"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고 고리 중 적어도 하나가 방향족이며, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.As used herein, the term “aryl” includes substituted or unsubstituted single ring aromatic groups where each atom of the ring is a carbon. Preferably, the ring is a 5-membered to 7-membered ring, more preferably a 6-membered ring. The term "aryl" means having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings and at least one of the rings is aromatic, for example, where the other cyclic ring is cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, and polycyclic ring systems, which may be heteroaryl and/or heterocyclyl. Aryl groups include benzene, naphthalene, phenanthrene, phenol, aniline, etc.

용어 "카르바메이트"는 당업계에 인지되어 있으며 또는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타낸다.The term “carbamate” is art-recognized and or refers to a group, where R 9 and R 10 independently represent hydrogen or a hydrocarbyl group.

본원에서 사용된 용어 "카르보사이클로알킬"은 카르보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the term “carbocycloalkyl” refers to an alkyl group substituted with a carbocycle group.

용어 "카르보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카르보사이클은 1개, 2개, 또는 3개 이상의 원자가 두 고리 사이에서 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카르보사이클"은 각 고리가 다른 고리와 2개의 인접한 원자를 공유하는 바이사이클릭 카르보사이클을 지칭한다. 융합된 카르보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들어 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가가 허용되는 한, 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합이 카르보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적인 "카르보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카르보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카르보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.The term “carbocycle” includes 5 to 7 membered monocyclic and 8 to 12 membered bicyclic rings. Each ring of the bicyclic carbocycle can be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. Carbocycles include bicyclic molecules in which one, two, or three or more atoms are shared between two rings. The term “fused carbocycle” refers to a bicyclic carbocycle in which each ring shares two adjacent atoms with the other ring. Each ring of the fused carbocycle may be selected from saturated, unsaturated and aromatic rings. In exemplary embodiments, an aromatic ring, such as phenyl, may be fused to a saturated or unsaturated ring, such as cyclohexane, cyclopentane, or cyclohexene. Any combination of saturated, unsaturated and aromatic bicyclic rings is included in the definition of carbocyclic, as long as valency allows. Exemplary “carbocycles” include cyclopentane, cyclohexane, bicyclo[2.2.1]heptane, 1,5-cyclooctadiene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, bicyclo[4.2.0] Includes oct-3-ene, naphthalene and adamantane. Exemplary fused carbocycles include decalin, naphthalene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, bicyclo[4.2.0]octane, 4,5,6,7-tetrahydro-1H-indene, and bicyclo [4.1.0] Contains hept-3-ene. A “carbocycle” may be substituted at any one or more positions that can bear a hydrogen atom.

본원에서 사용된 "카르보사이클알킬"은 카르보사이클기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, “carbocyclealkyl” refers to an alkyl group substituted with a carbocycle group.

용어 "카르보네이트"는 당업계에 인지되어 있으며 -OCO2- 기를 지칭한다.The term “carbonate” is art-recognized and refers to the group -OCO 2 -.

본원에서 사용된 용어 "카르복시"는 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.As used herein, the term “carboxy” refers to a group represented by the formula -CO 2 H.

용어 "사이클로알킬"은 치환된 또는 비치환 비-방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 4원 내지 8원 고리, 보다 바람직하게는 4원 내지 6원 고리를 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 사이클로알킬이고 치환체(예를 들어, R100)가 사이클로알킬 고리에 부착되어 있으며, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 덴조디옥산, 테트라하이드로퀴놀린 등을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 -C(O)OR9 기를 지칭하고, 여기서 R9는 하이드로카르빌기를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "에스테르"는 R9가 하이드로카르빌 기를 나타내는 -C(O)OR9 기를 지칭한다.The term “cycloalkyl” includes substituted or unsubstituted non-aromatic single ring structures, preferably 4- to 8-membered rings, more preferably 4- to 6-membered rings. The term "cycloalkyl" also refers to a group having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings, at least one of the rings is cycloalkyl and a substituent (e.g., R 100 ) is present on the cycloalkyl ring. attached, including polycyclic ring systems where, for example, the other cyclic ring may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocycle. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, denzodioxane, tetrahydroquinoline, and the like. As used herein, the term “ester” refers to the group -C(O)OR 9 , where R 9 represents a hydrocarbyl group. As used herein, the term “ester” refers to the group -C(O)OR 9 where R 9 represents a hydrocarbyl group.

본원에서 사용된 용어 "에테르"는 산소를 통해 다른 하이드로카르빌기에 연결된 하이드로카르빌기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카르빌기의 에테르 치환체는 하이드로카르빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 에테르는 일반식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있는 "알콕시알킬"기를 포함한다.As used herein, the term “ether” refers to a hydrocarbyl group connected to another hydrocarbyl group through an oxygen. Accordingly, the ether substituent of the hydrocarbyl group may be hydrocarbyl-O-. Ethers can be symmetrical or asymmetrical. Examples of ethers include, but are not limited to, heterocycle-O-heterocycle and aryl-O-heterocycle. Ethers contain “alkoxyalkyl” groups, which can be represented by the general formula alkyl-O-alkyl.

본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 지칭하고, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.As used herein, the terms “halo” and “halogen” refer to halogen and include chloro, fluoro, bromo and iodo.

본원에서 사용된 용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴기(hetaryl group)로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the terms “hetaralkyl” and “heteroaralkyl” refer to an alkyl group substituted with a hetaryl group.

용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환된 또는 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5원 내지 7원 고리, 보다 바람직하게는 5원 내지 6원 고리를 포함하고, 이의 고리 구조는 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기는 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다.The terms “heteroaryl” and “hetaryl” include substituted or unsubstituted aromatic single ring structures, preferably 5- to 7-membered rings, more preferably 5- to 6-membered rings, the ring structure of which is It contains at least 1 heteroatom, preferably 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 or 2 heteroatoms. The terms “heteroaryl” and “hetaryl” also mean having two or more cyclic rings in which at least two carbons are common to two adjacent rings, at least one of the rings being heteroaromatic, for example the other cyclic ring is and polycyclic ring systems, which may be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocyclyl. Heteroaryl groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine, and pyrimidine.

본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다.As used herein, the term “heteroatom” means an atom of any element other than carbon or hydrogen. Preferred heteroatoms are nitrogen, oxygen and sulfur.

본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.As used herein, the term “heterocyclylalkyl” refers to an alkyl group substituted with a heterocycle group.

용어 "헤테로사이클릴," "헤테로사이클," 및 "헤테로사이클릭"은 치환된 또는 비치환된 비방향족 고리 구조, 바람직하게는 3원 내지 10원 고리, 보다 바람직하게는 3원 내지 7원 고리를 지칭하고, 이의 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖고, 고리 중 적어도 하나가 헤테로사이클릭이고, 예를 들어 다른 사이클릭 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.The terms “heterocyclyl,” “heterocycle,” and “heterocyclic” refer to a substituted or unsubstituted non-aromatic ring structure, preferably a 3- to 10-membered ring, more preferably a 3- to 7-membered ring. refers to , the ring structure of which contains at least one heteroatom, preferably 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 or 2 heteroatoms. The terms "heterocyclyl" and "heterocyclic" also mean having two or more cyclic rings in which two or more carbons are common to two adjacent rings, at least one of the rings being heterocyclic, e.g. Includes polycyclic ring systems where the click ring can be cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl, and/or heterocyclyl. Heterocyclyl groups include, for example, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactone, lactam, etc.

본원에서 사용된 용어 "하이드로카르빌"은 =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고, 전형적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 일차 탄소 골격을 보유하지만, 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 기를 지칭한다. 따라서, 본 출원의 목적을 위해, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜 및 심지어 트리플루오로메틸과 같은 기는 하이드로카르빌로 간주되지만, 아세틸(연결 탄소 상에 =O 치환체를 가짐) 및 에톡시(탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환체는 그렇지 않다. 하이드로카르빌기는 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.As used herein, the term "hydrocarbyl" means that the term "hydrocarbyl" is bonded through a carbon atom that does not have an =O or =S substituent, typically has at least one carbon-hydrogen bond and a primary carbon skeleton, but may optionally contain heteroatoms. It refers to a group that can be used. Therefore, for the purposes of this application, groups such as methyl, ethoxyethyl, 2-pyridyl and even trifluoromethyl are considered hydrocarbyls, while acetyl (with the =O substituent on the connecting carbon) and ethoxy Substituents such as (linked through oxygen rather than carbon) do not. Hydrocarbyl groups include, but are not limited to, aryl, heteroaryl, carbocycle, heterocycle, alkyl, alkenyl, alkynyl, and combinations thereof.

본원에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group.

용어 "저급"은 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 같은 화학적 모이어티와 함께 사용될 때 치환체 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 원자가 있는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "저급 알킬"은 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 치환체는, 이들이 단독으로 나타나는 또는 하이드록시알킬 및 아르알킬(이 경우, 예를 들어, 아릴기 내의 원자는 알킬 치환체의 탄소 원자를 계수할 때 계수되지 않음)에서와 같이 다른 치환체와 조합하여 나타나든 관계없이, 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이다.The term "lower", when used with a chemical moiety such as acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy, is meant to include groups having up to 10 atoms in the substituent, preferably up to 6 atoms. . For example, “lower alkyl” refers to an alkyl group containing 10 or fewer carbon atoms, preferably 6 or fewer carbon atoms. In certain embodiments, an acyl, acyloxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, or alkoxy substituent, as defined herein, may be substituted for hydroxyalkyl and aralkyl (in which case, for example, the atom in the aryl group may be Each substituent is lower acyl, lower acyloxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl or lower alkoxy, regardless of whether it appears in combination with other substituents (not counted when counting the carbon atoms of the alkyl substituent).

용어 "폴리사이클릴," "폴리사이클" 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통이고, 예를 들어 고리가 "융합된 고리"인 2개 이상의 고리(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리에 3 내지 10개의 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 함유한다.The terms “polycyclyl,” “polycycle,” and “polycyclic” refer to two or more rings in which two or more atoms are common to two adjacent rings, e.g., the rings are “fused rings,” e.g. cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkynyl, aryl, heteroaryl and/or heterocyclyl). Each ring of the polycycle may be substituted or unsubstituted. In certain embodiments, each ring of the polycycle contains 3 to 10 atoms in the ring, preferably 5 to 7 atoms.

용어 "설페이트"는 당업계에 인지되어 있으며 -OSO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.The term “sulfate” is art-recognized and refers to the group -OSO 3 H or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

용어 "설폰아미드"는 당업계에 인지되어 있으며 일반식 또는 으로 표시되는 기를 지칭하며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌기를 나타낸다.The term "sulfonamide" is art-recognized and refers to the general formula or refers to a group represented by , where R 9 and R 10 independently represent hydrogen or a hydrocarbyl group.

용어 "설폭사이드"는 당업계에 인지되어 있으며 -S(O)- 기를 지칭한다.The term “sulfoxide” is art-recognized and refers to the group -S(O)-.

용어 "설포네이트"는 당업계에 인지되어 있으며 SO3H 기 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭한다.The term “sulfonate” is art-recognized and refers to a SO 3 H group or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

용어 "설폰"은 당업계에 인지되어 있으며 -S(O)2- 기를 지칭한다.The term “sulfone” is art-recognized and refers to the group -S(O) 2 -.

용어 "치환된"은 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환체를 갖는 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "~로 치환된"은, 이러한 치환이 치환되는 원자 및 치환체의 허용 원자가에 부합하고, 상기 치환이 예를 들어 재배열(rearrangement), 폐환(cyclization), 제거(elimination) 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 단서를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환체를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양상에서, 허용 가능한 치환체는 유기 화합물의 어사이클릭(acyclic) 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환체를 포함한다. 적절한 유기 화합물의 경우 허용 가능한 치환체는 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족하는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용 가능한 치환체를 가질 수 있다. 치환체는 본원에 기재된 임의의 치환체, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀 또는 아실), 티오카르보닐(티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트와 같은), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프하이드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티는, 적절한 경우, 그 자체로 치환될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.The term “substituted” refers to a moiety having a substituent that replaces a hydrogen on one or more carbons of the backbone. “Substitution” or “substituted with” means that such substitution corresponds to the permissible valency of the atom and substituent being substituted, and that the substitution occurs by, for example, rearrangement, cyclization, elimination, etc. It will be appreciated that this includes the implicit proviso that it produces a stable compound that does not spontaneously undergo transformation. As used herein, the term “substituted” is intended to include all permissible substituents of an organic compound. In broad terms, acceptable substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic substituents of organic compounds. For suitable organic compounds, the permissible substituents are more than one and may be the same or different. For the purposes of this invention, a heteroatom, such as nitrogen, may have a hydrogen substituent and/or any acceptable substituent of the organic compounds described herein that satisfies the valence of the heteroatom. Substituents may be any of the substituents described herein, such as halogen, hydroxy, carbonyl (e.g., carboxyl, alkoxycarbonyl, formyl or acyl), thiocarbonyl (thioester, thioacetate or thioformate). Such as), alkoxyl, phosphoryl, phosphate, phosphonate, phosphinate, amino, amido, amidine, imine, cyano, nitro, azido, sulfhydryl, alkylthio, sulfate, sulfonate, It may contain sulfamoyl, sulfonamido, sulfonyl, heterocyclyl, aralkyl, or aromatic or heteroaromatic moieties. It will be understood by those skilled in the art that substituted moieties on the hydrocarbon chain may themselves be substituted, where appropriate.

본원에서 사용된 용어 "티오알킬"은 티올기로 치환된 알킬기를 지칭한다.As used herein, the term “thioalkyl” refers to an alkyl group substituted with a thiol group.

본원에 사용된 용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9 기를 지칭하고, 여기서 R9는 하이드로카르빌을 나타낸다.As used herein, the term “thioester” refers to the group -C(O)SR 9 or -SC(O)R 9 , where R 9 represents hydrocarbyl.

본원에서 사용된 용어 "티오에테르"는 산소가 황으로 대체된 에테르와 동등하다.As used herein, the term “thioether” is equivalent to an ether in which oxygen has been replaced by sulfur.

용어 "우레아"는 당업계에 인지되어 있으며, 일반식 으로 표시될 수 있고, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카르빌을 나타낸다.The term “urea” is art-recognized and has the general formula It can be expressed as, where R 9 and R 10 independently represent hydrogen or hydrocarbyl.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "조정하다(modulate)"는 기능 또는 활성(예컨대, 세포 증식)의 억제 또는 억제뿐만 아니라 기능 또는 활성의 향상을 포함한다.As used herein, the term “modulate” includes inhibition or inhibition of a function or activity (e.g., cell proliferation) as well as enhancement of a function or activity.

문구 "약학적으로 허용되는"은 당업계에 인지되어 있다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험 비율로 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 부형제, 보조제, 중합제 및 기타 물질 및/또는 투여 형태를 포함한다.The phrase “pharmaceutically acceptable” is art-recognized. In certain embodiments, the term refers to compositions, excipients, and compositions suitable for use in contact with human and animal tissue at a reasonable benefit/risk ratio, within the scope of sound medical judgment, and without undue toxicity, irritation, allergic reaction, or other problems or complications. Includes adjuvants, polymerizing agents and other substances and/or dosage forms.

"약학적으로 허용되는 염" 또는 "염"은 본원에서 환자의 치료에 적합하거나 환자의 치료와 양립가능한 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭하기 위해 사용된다.“Pharmaceutically acceptable salt” or “salt” is used herein to refer to an acid addition salt or base addition salt that is suitable for or compatible with the treatment of a patient.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 산 부가염"은 화학식 I로 표시되는 임의의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산뿐만 아니라, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 금속 염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산뿐만 아니라 설폰산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산 및 메탄설폰산을 포함한다. 일산 또는 이산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에서 더욱 가용성이고, 일반적으로 이의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 융점을 나타낸다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약학적으로 허용되는 염, 예를 들어 옥살산염은, 예를 들어 실험실 사용을 위한 화학식 I의 화합물의 단리에 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용되는 산부가염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable acid addition salt” means any non-toxic organic or inorganic salt of any base compound represented by formula (I). Exemplary mineral acids that form suitable salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, as well as metal salts such as sodium monohydrogen orthophosphate and potassium hydrogen sulfate. Exemplary organic acids that form suitable salts include mono-, di- and tricarboxylic acids, such as glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid. acids, benzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, and salicylic acid, as well as sulfonic acids such as p-toluene sulfonic acid and methanesulfonic acid. Monoacid or diacid salts may be formed, and such salts may exist in hydrated, solvated or substantially anhydrous form. In general, acid addition salts of compounds of formula (I) are more soluble in water and various hydrophilic organic solvents and generally exhibit higher melting points compared to their free base forms. Selection of appropriate salts will be known to those skilled in the art. Other non-pharmaceutically acceptable salts, such as oxalates, can be used, for example, for the isolation of compounds of formula I for laboratory use, or for subsequent conversion to pharmaceutically acceptable acid addition salts. there is.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염기 부가염"은 화학식 I로 표시되는 임의의 산 화합물 또는 이들의 임의의 중간체의 임의의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 수산화물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아와 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다. 적절한 염의 선택은 당업자에게 알려져 있을 것이다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable base addition salt” means any non-toxic organic or inorganic base addition salt of any acid compound represented by Formula I or any intermediate thereof. Exemplary inorganic bases that form suitable salts include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium or barium hydroxide. Exemplary organic bases that form suitable salts include methylamine, trimethylamine and aliphatic, cycloaliphatic or aromatic organic amines such as picoline or ammonia. Selection of appropriate salts will be known to those skilled in the art.

본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 많은 화합물은 그 구조 내에 적어도 하나의 입체 중심을 갖는다. 이 입체 중심은 R 또는 S 입체배치(configuration)로 존재할 수 있으며, 상기 R 및 S 표기법은 문헌[Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]에 설명된 규칙에 따라 사용된다. 본 개시내용은 화합물, 염, 프로드럭 또는 이들의 혼합물(입체이성질체의 모든 가능한 혼합물 포함)의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태와 같은 모든 입체이성질체 형태를 고려한다. 예를 들어, 국제공개 WO 01/062726호를 참조한다.Many compounds useful in the methods and compositions of the present disclosure have at least one stereogenic center within their structure. This stereogenic center can exist in the R or S configuration, and the R and S notations are described in Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30]. The present disclosure contemplates all stereoisomeric forms, such as enantiomeric and diastereomeric forms, of a compound, salt, prodrug, or mixtures thereof (including all possible mixtures of stereoisomers). See, for example, International Publication No. WO 01/062726.

또한, 알케닐기를 포함하는 특정 화합물은 Z(주삼멘)(zusammen) 또는 E(엔트게겐(entgegen) 이성질체로 존재할 수 있다. 각각의 경우에, 본 개시내용은 혼합물 및 분리된 개별 이성질체 둘 모두를 포함한다.Additionally, certain compounds containing alkenyl groups may exist as Z (zusammen) or E (entgegen) isomers. In each case, the present disclosure provides both mixtures and isolated individual isomers. Includes.

일부 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 형태는 본원에 기재된 식에 명시적으로 표시되지 않았지만, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.Some compounds may exist in tautomeric forms. Although such forms are not explicitly indicated in the formulas described herein, they are intended to be included within the scope of the invention.

"프로드럭" 또는 "약학적으로 허용되는 프로드럭"은 투여 후 숙주에서 대사, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 형성하는 화합물을 지칭한다. 프로드럭의 전형적인 예에는 활성 화합물의 기능적 모이어티 상에 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기를 갖는 화합물이 포함된다. 프로드럭은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 하이드록실화, 탈하이드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화 또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다. 생물학적으로 불안정하거나 절단 가능한(보호) 기로서 에스테르 또는 포스포르아미데이트를 사용하는 프로드럭의 예는 미국 특허 제6,875,751호, 제7,585,851호 및 제7,964,580호에 개시되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용의 프로드럭은 대사되어 화학식 I의 화합물을 생성한다. 본 개시내용은 이의 범위 내에 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 적합한 프로드럭의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.“Prodrug” or “pharmaceutically acceptable prodrug” refers to a compound that, after administration, is metabolized, e.g., hydrolyzed or oxidized, in the host to form a compound of the disclosure (e.g., a compound of Formula I). do. Typical examples of prodrugs include compounds that have biologically labile or cleavable (protective) groups on the functional moiety of the active compound. Prodrugs can be oxidized, reduced, aminated, deaminated, hydroxylated, dehydroxylated, hydrolyzed, dehydrolyzed, alkylated, dealkylated, acylated, deacylated, phosphorylated, or dephosphorylated to produce the active compound. Includes compounds that can be Examples of prodrugs that utilize esters or phosphoramidates as biologically labile or cleavable (protecting) groups are disclosed in U.S. Pat. Nos. 6,875,751, 7,585,851, and 7,964,580, the disclosures of which are incorporated herein by reference. It is included as Prodrugs of the present disclosure are metabolized to produce compounds of Formula (I). The present disclosure includes within its scope prodrugs of the compounds described herein. General procedures for the selection and preparation of suitable prodrugs are described, for example, in “Design of Prodrugs” Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985].

본원에서 사용된 문구 "약학적으로 허용되는 담체"는 의약 또는 치료용 약물을 제형화화하는 데 유용한 액체 또는 고체 필터, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.As used herein, the phrase “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a pharmaceutically acceptable substance, composition or vehicle, such as a liquid or solid filter, diluent, excipient, solvent or encapsulating material useful in formulating a pharmaceutical or therapeutic drug. means.

본원에서 사용된 용어 "용해도 로그", "LogS" 또는 "logS"는 당업계에서 화합물의 수용해도를 정량화하는 데 사용된다. 화합물의 수용해도는 흡수 및 분포 특성에 유의한 영향을 미친다. 낮은 용해도는 종종 불량한 흡수와 함께 나타난다. LogS 값은 몰/리터로 측정된 용해도의 단위 제거 로그(밑수 10)이다.As used herein, the terms “log of solubility”, “LogS” or “logS” are used in the art to quantify the aqueous solubility of a compound. The water solubility of a compound significantly affects its absorption and distribution characteristics. Low solubility is often accompanied by poor absorption. The LogS value is the unit removed logarithm (base 10) of solubility measured in moles/liter.

실시예Example

본 발명은 일반적으로 설명하였으며, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있으며 이러한 실시예는 단지 본 발명의 특정 양상 및 실시양태를 예시하기 위한 목적으로 포함되며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.Having generally described the invention, the invention may be more readily understood by reference to the following examples, which are included for the sole purpose of illustrating certain aspects and embodiments of the invention and are not intended to limit the invention. It's not like that.

실시예 1: Example 1: 본 개시내용의 예시적인 화합물의 합성Synthesis of Exemplary Compounds of the Disclosure

화합물 5 내지 41의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 5 to 41

반응식 1. 화합물 5 내지 41의 합성. 시약 및 조건: (A) SOCl2, EtOH, 환류, 3h; (B) NaH, MeCN, 톨루엔, 환류, 2h; (C) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (D) , 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (E) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h. Scheme 1 . Synthesis of Compounds 5 to 41. Reagents and conditions: (A) SOCl 2 , EtOH, reflux, 3 h; (B) NaH, MeCN, toluene, reflux, 2 h; (C) NH 2 NH 2 .H 2 O, EtOH:HCl, reflux, 4 h; (D) , 2,4-dichloropyrimidine, DMSO, 60°C, 24h; (E) Morpholine, n-BuOH, reflux, 4 h.

화합물 5 내지 41에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 1에 나타낸다:The synthetic methodology for compounds 5 to 41 is shown in Scheme 1 including the following process steps:

i) 적절한 산 유도체를 SOCl2(티오닐 클로라이드)의 존재 하에 EtOH(에탄올) 중에서 환류시켜 화합물 1aa-bn를 생성하였고,i) the appropriate acid derivative was refluxed in EtOH (ethanol) in the presence of SOCl 2 (thionyl chloride) to produce compound 1aa-bn,

ii) 톨루엔 중의 화합물 1aa-bn의 용액을 NaH(수소화나트륨; 광유 중 60% 분산액)의 존재 하에 아세토니트릴과 함께 환류시켜 β-케토니트릴 유도체 2aa-bn를 얻었고,ii) a solution of compound 1aa-bn in toluene was refluxed with acetonitrile in the presence of NaH (sodium hydride; 60% dispersion in mineral oil) to obtain the β-ketonitrile derivative 2aa-bn;

iii) 화합물 2aa-bn을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중에서 NH2NH2.H2O(히드라진 1수화물)과 반응시켜 1H-피라졸-5-아민 유사체 3aa-bn을 얻었고,iii) Compound 2aa-bn was reacted with NH 2 NH 2 .H 2 O (hydrazine monohydrate) in EtOH: concentrated HCl (8:1) solution at 95°C to give 1 H -pyrazol-5-amine analogue 3aa-bn. got it,

iv) 화합물 3aa-bn을 60℃에서 DIEA(N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 DMSO(디메틸 설폭사이드) 중에서 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 4aa-bn을 얻었고,iv) Compound 3aa-bn was reacted with 2,4-dichloropyrimidine in DMSO (dimethyl sulfoxide) in the presence of DIEA (N,N-diisopropylethylamine) at 60°C to obtain compound 4aa-bn;

n-BuOH(부탄올) 중의 화합물 4aa-bn을 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 5-41을 생성하였다. 화합물 137 및 138의 경우, n-BuOH(부탄올) 중의 중간체 4aj 및 4bn을 모르폴린 대신에 2,6-디메틸모르폴린과 함께 환류시켜 최종 화합물을 생성하였다. 화합물 43의 제조.Compound 4aa-bn in n-BuOH (butanol) was refluxed with morpholine to produce compound 5-41. For compounds 137 and 138, intermediates 4aj and 4bn in n-BuOH (butanol) were refluxed with 2,6-dimethylmorpholine instead of morpholine to produce the final compounds. Preparation of Compound 43.

반응식 2. 화합물 43의 합성. 시약 및 조건: (A) BBr3, DCM, 0℃, 24h; (B) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 2. Synthesis of compound 43. Reagents and Conditions: (A) BBr 3 , DCM, 0°C, 24h; (B) Morpholine , n-BuOH, reflux, 5 h.

화합물 43에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 2에 나타낸다:The synthetic methodology for compound 43 is shown in Scheme 2, comprising the following process steps:

i) 0℃에서 BBr3(삼브롬화붕소)의 존재 하에 DCM(디클로로메탄) 중의 화합물 4aa의 탈메틸화를 수행하여 화합물 42를 얻었고,i) demethylation of compound 4aa in DCM (dichloromethane) in the presence of BBr 3 (boron tribromide) at 0°C to obtain compound 42;

ii) n-BuOH 중의 화합물 42를 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 43을 얻었다.ii) Compound 42 in n-BuOH was refluxed with morpholine to obtain compound 43.

화합물 56 내지 58의 일반적인 제조 절차General Preparation Procedure for Compounds 56 to 58

반응식 3. 화합물 58의 합성. 시약 및 조건: (A) TBAB, MeCN, rt., 24h; (B) KCN, EtOH:H2O, rt., 5h; (C) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (D) , 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (E) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h. Scheme 3. Synthesis of compound 58. Reagents and Conditions: (A) TBAB, MeCN, rt., 24 h; (B) KCN, EtOH:H 2 O, rt., 5 h; (C) NH 2 NH 2 .H 2 O, EtOH:HCl, reflux, 4 h; (D) , 2,4-dichloropyrimidine, DMSO, 60°C, 24h; (E) Morpholine, n-BuOH, reflux, 4 h.

화합물 56 내지 58에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 1에 나타낸다:The synthetic methodology for compounds 56-58 is shown in Scheme 1 comprising the following process steps:

i) 아세토니트릴 중의 적절한 아세토페논 유도체의 용액을 TBAB(테트라부틸암모늄 브로마이드)로 브롬화하여 화합물 44 내지 46을 생성하였고,i) A solution of the appropriate acetophenone derivative in acetonitrile was brominated with TBAB (tetrabutylammonium bromide) to produce compounds 44 to 46,

ii) EtOH:H2O 중의 화합물 44 내지 46(0.2M)의 용액을 KCN(칼륨 시아나이드)과 반응시켜 β-케토 니트릴 유도체 47 내지 49를 얻었고,ii) A solution of compounds 44 to 46 (0.2 M) in EtOH:H2O was reacted with KCN (potassium cyanide) to obtain β-ketonitrile derivatives 47 to 49,

iii) 화합물 47 내지 49를 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 NH2NH2·H2O와 반응시켜 1H-피라졸-5-아민 유사체 50 내지 52를 얻었고,iii) Compounds 47 to 49 were reacted with NH 2 NH 2 ·H 2 O in EtOH: concentrated HCl (8:1) solution at 95°C to obtain 1 H -pyrazol-5-amine analogs 50 to 52;

iv) 화합물 50 내지 52를 60℃에서 DIEA의 존재 하에 DMSO 중의 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 53 내지 55를 얻었고,iv) Compounds 50 to 52 were reacted with 2,4-dichloropyrimidine in DMSO in the presence of DIEA at 60°C to obtain compounds 53 to 55;

v) n-BuOH 중의 화합물 53 내지 55를 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 56 내지 58을 생성하였다.v) Compounds 53 to 55 in n-BuOH were refluxed with morpholine to produce compounds 56 to 58.

화합물 59 내지 73의 일반적인 제조 절차.General Preparation Procedure for Compounds 59 to 73.

반응식 4. 화합물 59 내지 73의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 4. Synthesis of compounds 59 to 73. Reagents and Conditions: (A) Appropriate amine derivative, n-BuOH, reflux, 5 h; (B) Suitable amine derivative, DIPEA, n-BuOH, reflux, 5 h.

R5 변형을 갖는 유도체의 합성을 위해, 반응식 4에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 4aa를 출발 중간체로서 사용한 다음, 다양한 아민과 반응시켜 방법 A 또는 B를 사용하여 최종 화합물(59 내지 73)을 얻었다. 아민 유도체가 HCl 염의 형태인 경우, 방법 B를 사용하였다(60 내지 65의 경우). 화합물 59 내지 73에 대한 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 4에 나타낸다:For the synthesis of derivatives with the R 5 modification, the synthetic procedure shown in Scheme 4 was used. Compound 4aa was used as a starting intermediate and then reacted with various amines to obtain the final compounds (59 to 73) using method A or B. If the amine derivative was in the form of an HCl salt, method B was used (for 60 to 65). The synthetic method for compounds 59 to 73 is shown in Scheme 4, comprising the following process steps:

i) 화합물 4aa 및 HCl(염화수소) 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH중에서 환류시켜 화합물 59, 66 내지 73(방법 A)을 얻었다. 화합물 72의 경우, N-Boc 보호된 피페라진을 사용한 다음, 보호기를 DCM 중에서 TFA(트리플루오로아세트산)로 가수분해시켜 최종 화합물을 얻었다.i) Compound 4aa and the appropriate amine derivative not in HCl (hydrogen chloride) salt form were refluxed in BuOH to obtain compounds 59, 66 to 73 (Method A). For compound 72, N-Boc protected piperazine was used and the protecting group was then hydrolyzed with TFA (trifluoroacetic acid) in DCM to obtain the final compound.

ii) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 HCl 염을 DIPEA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4aa와 반응시켜 최종 화합물 60 내지 65를 얻었다(방법 B).ii) When the amine derivative is in salt form, the appropriate HCl salt of the amine was dissolved in BuOH in the presence of DIPEA to obtain the free amine, which was then reacted with compound 4aa under reflux to obtain final compounds 60 to 65 (Method B).

화합물 77 내지 83의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 77 to 83

B 고리 변형을 갖는 유도체의 경우, 반응식 5 및 6에 요약된 합성 절차를 이용하였다. 화합물 3aa를 출발 물질로서 사용하여, 2,4,5-트리클로로피리미딘, 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘, 2,4-디클로로-6-메틸피리미딘과 같은 다양한 피리미딘 유도체와의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켰다(77 내지 79). 또한, 화합물 3aa와 모르폴리노 피리딘 또는 모르폴리노 피라진 유도체, 예컨대 4-(4-브로모피리딘-2-일)모르폴린, 4-(6-브로모피리딘-2-일)모르폴린, 4-(6-브로모피라진-2-일)모르폴린을 커플링 반응시켜 최종 화합물 81 내지 83을 얻었다(81 내지 83).For derivatives with B ring modifications, the synthetic procedures outlined in Schemes 5 and 6 were used. Using compound 3aa as a starting material, various pyrimidine derivatives such as 2,4,5-trichloropyrimidine, 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine, 2,4-dichloro-6-methylpyrimidine A nucleophilic aromatic substitution reaction was carried out (77 to 79). Additionally, compounds 3aa and morpholino pyridine or morpholino pyrazine derivatives such as 4-(4-bromopyridin-2-yl)morpholine, 4-(6-bromopyridin-2-yl)morpholine, 4 -(6-Bromopyrazin-2-yl)morpholine was subjected to a coupling reaction to obtain final compounds 81 to 83 (81 to 83).

반응식 5. 화합물 77 내지 80의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 피리미딘 또는 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 유도체, DIEA, DMSO, 60℃ 24h; (B) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 5. Synthesis of compounds 77 to 80. Reagents and Conditions: (A) Suitable pyrimidine or 4-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine derivative, DIEA, DMSO, 60°C 24h; (B) Morpholine, n-BuOH, reflux, 5 h.

화합물 77 내지 80에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 5에 나타낸다:The synthetic methodology for compounds 77-80 is shown in Scheme 5 including the following process steps:

i) 화합물 3aa를 적절한 피리미딘 유도체(화합물 80의 경우, 피리미딘 유도체 대신에 4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린 유도체를 사용하였다)와 반응시켜 화합물 74-76, 80을 얻었다.i) Reacting compound 3aa with an appropriate pyrimidine derivative (for compound 80, 4-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)morpholine derivative was used instead of pyrimidine derivative) Compounds 74-76 and 80 were obtained.

ii) 화합물 74 내지 76을 모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 77 내지 79를 생성하였다.ii) Compounds 74 to 76 were refluxed with morpholine to produce compounds 77 to 79.

반응식 6. 화합물 81 내지 83의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 모르폴리노피리딘 또는 모르폴리노피리다진 유도체 t-BuONa, 및 [PdXanthPos]Cl2 Me-THF, 75℃, 24h. Scheme 6. Synthesis of compounds 81 to 83. Reagents and Conditions: (A) Suitable morpholinopyridine or morpholinopyridazine derivative t -BuONa, and [PdXanthPos]Cl 2 Me-THF, 75°C, 24h.

화합물 81 내지 83에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 6에 나타낸다:The synthetic methodology for compounds 81 to 83 is shown in Scheme 6, comprising the following process steps:

i) 화합물 3aa를 75℃에서 t-BuONa(나트륨 tert-부톡사이드) 및 [PdXanthPos]Cl2의 존재 하에 Me-THF(메틸-테트라하이드로푸란) 중의 적절한 모르폴리노피리딘 또는 모르폴리노피라진 유도체와 반응시켜 화합물 81 내지 83을 얻었다.i) Compound 3aa is reacted with the appropriate morpholinopyridine or morpholinopyrazine derivative in Me-THF (methyl-tetrahydrofuran) in the presence of t -BuONa (sodium tert-butoxide) and [PdXanthPos]Cl 2 at 75°C. Compounds 81 to 83 were obtained through reaction.

화합물 84 내지 85의 일반적인 제조 절차General Preparation Procedure for Compounds 84 to 85

반응식 7. 화합물 84 내지 85의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3I 또는 C2H5I, Cs2CO3, DMF, rt., 3h. Scheme 7. Synthesis of compounds 84-85. Reagents and Conditions: (A) CH 3 I or C 2 H 5 I, Cs 2 CO 3 , DMF, rt., 3h.

화합물 84-85의 합성의 경우, 반응식 7에 요약된 합성 절차를 이용하였다. 화합물 5를 출발 물질로서 사용하였고, 이를 알킬화하여 N-메틸화 및 N-에틸화 유도체 84 내지 85를 얻었다.For the synthesis of compounds 84-85, the synthetic procedure outlined in Scheme 7 was used. Compound 5 was used as starting material, which was alkylated to give N-methylated and N-ethylated derivatives 84 to 85.

화합물 84 내지 85에 대한 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 7에 나타낸다: The synthetic methodology for compounds 84-85 is shown in Scheme 7, comprising the following process steps:

i) 화합물 5를 DMF(N,N-디메틸 포름아미드)에 용해시키고 실온에서 Cs2CO3(탄산세슘)의 존재 하에 CH3I(요오도메탄) 또는 C2H5I(요오도에탄)과 반응시켜 화합물 84 내지 85를 얻었다.i) Compound 5 was dissolved in DMF (N,N-dimethyl formamide) and dissolved in CH 3 I (iodomethane) or C 2 H 5 I (iodoethane) in the presence of Cs 2 CO 3 (cesium carbonate) at room temperature. and reacted to obtain compounds 84 to 85.

화합물 86 내지 123, 165 내지 212의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 86 to 123, 165 to 212

반응식 8. 화합물 86 내지 128, 129 내지 171의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 8. Synthesis of compounds 86 to 128, 129 to 171. Reagents and Conditions: (A) Appropriate amine derivative, n-BuOH, reflux, 5 h; (B) Suitable amine derivative, DIPEA, n-BuOH, reflux, 5 h.

R5 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 8에 요약된 절차를 이용하였다. 따라서, 화합물 4av 또는 화합물 53을 출발 중간체로서 사용한 다음, 다양한 아민 유도체로 처리하여 방법 A 또는 B를 이용하여 최종 화합물을 얻었다. 아민 유도체가 염 형태인 경우, 방법 B를 사용하였다.For the synthesis of derivatives with the R 5 modification, the procedure outlined in Scheme 8 was used. Therefore, compound 4av or compound 53 was used as a starting intermediate and then treated with various amine derivatives to obtain the final compound using method A or B. If the amine derivative was in salt form, method B was used.

화합물 86 내지 171의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 8에 나타낸다:The synthesis methodology for compounds 86 to 171 is shown in Scheme 8, comprising the following process steps:

i) 화합물 4av 또는 화합물 53 및 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH 중에서 환류시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 A).i) Compound 4av or compound 53 and the appropriate amine derivative but not in salt form were refluxed in BuOH to obtain the final compound (Method A).

ii) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 염을 DIPEA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4av 또는 화합물 53과 반응시키고 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 B).ii) When the amine derivative is in salt form, the appropriate salt of the amine is dissolved in BuOH in the presence of DIPEA to obtain the free amine, which is then reacted with compound 4av or compound 53 under reflux and reacted with morpholine to obtain the final compound ( Method B).

화합물 174의 제조.Preparation of Compound 174.

반응식 9. 화합물 174의 합성. 시약 및 조건: (A) 티오우레아, EtOH, 환류, 95℃, 2h; (B) 2,4-디클로로피리미딘, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, 톨루엔:H2O, 밀봉된 튜브, 오일 바스(oil bath), 100℃ , 24h; (C) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 9. Synthesis of compound 174. Reagents and Conditions: (A) Thiourea, EtOH, reflux, 95°C, 2h; (B) 2,4-dichloropyrimidine, Na 2 CO 3 , XantPhos, Pd 2 (dba) 3 , toluene:H 2 O, sealed tube, oil bath, 100°C, 24h; (C) Morpholine, n-BuOH, reflux, 5 h.

1H-피라졸 대신에 티아졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 9에 나타낸 합성 과정을 이용하였다. 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용한 다음, 티오우레아와 반응시켜 티아졸-2-아민 고리를 얻었다. 아민 유도체를 커플링 반응에 의해 2,4-디클로로피리미딘으로 처리하여 출발 중간체를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 174를 얻었다.For the synthesis of derivatives with thiazole ring modifications instead of 1 H -pyrazole, the synthetic procedure shown in Scheme 9 was used. 2-Bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one was used as a starting material and then reacted with thiourea to obtain a thiazol-2-amine ring. The amine derivative was treated with 2,4-dichloropyrimidine by coupling reaction to obtain the starting intermediate. Finally, the intermediate was reacted with morpholine under reflux to obtain final compound 174.

화합물 174의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 9에 나타낸다:The synthesis methodology for compound 174 is shown in Scheme 9, comprising the following process steps:

i) EtOH 중의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온 용액을 티오우레아와 반응시켜 화합물 172를 생성하였고,i) A solution of 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one in EtOH was reacted with thiourea to produce compound 172,

ii) 톨루엔:H2O(4:1) 중의 화합물 172의 용액을 질소 분위기 하에 탈기시킨 다음, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 173을 얻었고,ii) A solution of compound 172 in toluene:H2O (4:1) was degassed under a nitrogen atmosphere and then reacted with 2,4-dichloropyrimidine in the presence of Na 2 CO 3 , XantPhos, Pd 2 (dba) 3 to give compound 172. got 173,

iii) 화합물 173을 환류 하에 모르폴린으로 처리하여 최종 화합물 174을 얻었다.iii) Compound 173 was treated with morpholine under reflux to obtain final compound 174.

화합물 177의 제조.Preparation of Compound 177.

반응식 10. 화합물 177의 합성. 시약 및 조건: (A) 우레아, DMF, MW, 120℃, 3 min; (B) 2,4-디클로로피리미딘, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3, 톨루엔:H2O, 밀봉된 튜브, 오일 바스(oil bath), 100℃ , 24h; (C) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 10. Synthesis of compound 177. Reagents and Conditions: (A) Urea , DMF, MW, 120°C, 3 min; (B) 2,4-dichloropyrimidine, Na 2 CO 3 , XantPhos, Pd 2 (dba) 3 , toluene:H 2 O, sealed tube, oil bath, 100°C, 24h; (C) Morpholine, n-BuOH, reflux, 5 h.

1H-피라졸 대신에 옥사졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 10에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온을 출발 물질로서 사용한 다음, MW(마이크로파) 조건 하에 우레아와 반응시켜 옥사졸-2-아민 고리를 얻었다. 아민 유도체를 커플링 반응에 의해 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 출발 중간체를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 177을 얻었다.For the synthesis of derivatives with oxazole ring modifications instead of 1 H -pyrazole, the synthetic procedure shown in Scheme 10 was used. 2-Bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one was used as a starting material and then reacted with urea under MW (microwave) conditions to obtain an oxazol-2-amine ring. The amine derivative was reacted with 2,4-dichloropyrimidine by coupling reaction to obtain the starting intermediate. Finally, the intermediate was reacted with morpholine under reflux to obtain final compound 177.

화합물 177의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 10에 나타낸다:The synthesis methodology for compound 177 is shown in Scheme 10, comprising the following process steps:

i) DMF 중의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-온의 용액을 MW 조건 하에 우레아와 반응시켜 화합물 175를 생성하였고,i) A solution of 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethan-1-one in DMF was reacted with urea under MW conditions to produce compound 175,

ii) 톨루엔:H2O(4:1) 중의 옥사졸-2-아민 유도체(화합물 175)의 용액을 질소 대기 하에 탈기시킨 다음, Na2CO3, XantPhos, Pd2(dba)3의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 176을 얻었고,ii) A solution of oxazol-2-amine derivative (Compound 175) in toluene:H 2 O (4:1) was degassed under nitrogen atmosphere and then in the presence of Na 2 CO 3 , XantPhos, Pd 2 (dba) 3 Compound 176 was obtained by reacting with 2,4-dichloropyrimidine,

iii) 화합물 176을 환류 하에 모르폴린으로 처리하여 최종 화합물 177을 얻었다.iii) Compound 176 was treated with morpholine under reflux to obtain final compound 177.

화합물 181의 제조.Preparation of Compound 181.

반응식 11. 화합물 181의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3I, DMF, rt, 24 h; (B) NH2NH2.H2O, EtOH:HCl, 환류, 4h; (C) 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (D) 모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h. Scheme 11. Synthesis of compound 181. Reagents and Conditions: (A) CH 3 I, DMF, rt, 24 h; (B) NH 2 NH 2 .H 2 O, EtOH:HCl, reflux, 4 h; (C) 2,4-dichloropyrimidine, DMSO, 60°C, 24h; (D) Morpholine, n-BuOH, reflux, 4 h.

1H-피라졸 대신에 4-메틸-1H-피라졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 11에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 2aa를 출발 물질로서 사용하여 CH3I로 처리하여 메틸화된 β-케토 니트릴 유도체를 얻은 다음, 히드라진 1수화물과 반응시켜 4-메틸-1H-피라졸-5-아민 유도체(화합물 179)를 얻었다. 화합물 179를 출발 물질로서 사용하여, 2,4-디클로로피리미딘과의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켜 중간체 화합물 180을 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 화합물 181을 얻었다.For the synthesis of derivatives with a 4-methyl-1 H -pyrazole ring modification instead of 1 H -pyrazole, the synthetic procedure shown in Scheme 11 was used. Compound 2aa was used as a starting material and treated with CH 3 I to obtain a methylated β-ketonitrile derivative, which was then reacted with hydrazine monohydrate to give 4-methyl-1 H -pyrazol-5-amine derivative (compound 179). got it Using Compound 179 as a starting material, a nucleophilic aromatic substitution reaction with 2,4-dichloropyrimidine was performed to obtain intermediate Compound 180. Finally, the intermediate was reacted with morpholine under reflux to obtain compound 181.

화합물 181의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 11에 나타낸다:The synthesis methodology for compound 181 is shown in Scheme 11, comprising the following process steps:

i) DMF 중의 화합물 2aa의 용액을 NaH의 존재 하에 CH3I와 반응시켜 화합물 178을 생성하였고,i) A solution of compound 2aa in DMF was reacted with CH 3 I in the presence of NaH to produce compound 178,

ii) EtOH:HCl(8:1) 중의 화합물 178의 용액을 NH2NH2.H2O로 처리하여 아민 유도체 화합물 179를 얻었고,ii) a solution of compound 178 in EtOH:HCl (8:1) was treated with NH 2 NH 2 .H 2 O to obtain the amine derivative compound 179;

iii) 화합물 179를 DMSO에 용해시킨 다음, DIEA의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 180을 얻었고,iii) Compound 179 was dissolved in DMSO and then reacted with 2,4-dichloropyrimidine in the presence of DIEA to obtain compound 180,

iv) n-BuOH 중의 화합물 180의 용액을 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 181을 얻었다.iv) A solution of compound 180 in n-BuOH was reacted with morpholine under reflux to obtain final compound 181.

화합물 184, 187 및 190의 제조.Preparation of Compounds 184, 187 and 190.

반응식 12. 화합물 184, 187 및 190의 합성. 시약 및 조건: (A) CH3NH2NH2, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) 2,4-디클로로피리미딘, DMSO, 60℃, 24h; (C) 모르폴린 또는 (2S,6R)-2,4,6-tri메틸모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h. Scheme 12. Synthesis of compounds 184, 187 and 190 . Reagents and Conditions: (A) CH 3 NH 2 NH 2 , EtOH:HCl, reflux, 4 h; (B) 2,4-dichloropyrimidine, DMSO, 60°C, 24h; (C) Morpholine or (2 S ,6 R )-2,4,6-trimethylmorpholine, n-BuOH, reflux, 4 h.

1H-피라졸 대신에 1-메틸-1H-피라졸 고리 변형을 갖는 유도체의 합성의 경우, 반응식 12에 나타낸 합성 절차를 이용하였다. 화합물 2aa를 출발 물질로서 사용하여 메틸히드라진과 반응시켜 1-메틸-1H-피라졸-5-아민 유도체(화합물 134)를 얻었다. 화합물 134를 출발 물질로서 사용하여, 2,4-디클로로피리미딘과의 친핵성 방향족 치환 반응을 진행시켜 중간체 화합물 135를 얻었다. 마지막으로, 중간체를 환류 하에 모르폴린과 반응시켜 화합물 136을 얻었다.For the synthesis of derivatives with a 1-methyl-1 H -pyrazole ring modification instead of 1 H -pyrazole, the synthetic procedure shown in Scheme 12 was used. Compound 2aa was used as a starting material and reacted with methylhydrazine to obtain 1-methyl-1 H -pyrazol-5-amine derivative (compound 134). Using Compound 134 as a starting material, a nucleophilic aromatic substitution reaction with 2,4-dichloropyrimidine was performed to obtain intermediate Compound 135. Finally, the intermediate was reacted with morpholine under reflux to obtain compound 136.

화합물 184, 187 및 190의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 12에 나타낸다: The synthesis methodology for compounds 184, 187 and 190 is shown in Scheme 12 comprising the following process steps:

i) EtOH:HCl(8:1) 중의 화합물 2aa 또는 47의 용액을 메틸히드라진으로 처리하여 아민 유도체 화합물 182, 185, 188(소수의 이성질체)를 얻었고,i) a solution of compound 2aa or 47 in EtOH:HCl (8:1) was treated with methylhydrazine to give amine derivative compounds 182, 185, 188 (minor isomers);

ii) 화합물 화합물 182, 185, 188 (소수의 이성질체)을 DMSO에 용해시키고 DIEA의 존재 하에 2,4-디클로로피리미딘과 반응시켜 화합물 화합물 183, 186, 189를 얻었고,ii) Compounds 182, 185, and 188 (minor isomers) were dissolved in DMSO and reacted with 2,4-dichloropyrimidine in the presence of DIEA to obtain compounds 183, 186, and 189,

iii) n-BuOH 중의 화합물 183, 186, 189의 용액을 환류 하에 모르폴린 또는 (2S,6R)-2,4,6-트리메틸모르폴린과 반응시켜 최종 화합물 184, 187 및 190을 얻었다.iii) Solutions of compounds 183, 186, and 189 in n-BuOH were reacted with morpholine or (2 S ,6 R )-2,4,6-trimethylmorpholine under reflux to obtain final compounds 184, 187, and 190.

본 개시내용의 실시양태는 일반식 I의 화합물의 합성을 위해 본원에 기재된 아민 유도체와 반응되는 원래의 중간체 화합물의 화학 구조를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 표 1에 열거된 화합물로부터 선택될 수 있다.Embodiments of the present disclosure include, but are not limited to, the chemical structures of the original intermediate compounds reacted with the amine derivatives described herein for the synthesis of compounds of Formula I, which may be selected from the compounds listed in Table 1. .

화합물 191 내지 218의 일반적인 제조 절차.General Preparation Procedure for Compounds 191 to 218.

반응식 13. 화합물 191 내지 219의 합성. 시약 및 조건: (A) (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린, n-BuOH, 환류, 4h. Scheme 13 . Synthesis of Compounds 191 to 219. Reagents and conditions: (A) ( 2R,6S )-2,6-dimethylmorpholine, n-BuOH, reflux, 4 h.

화합물 191 내지 219의 합성 방법론은 반응식 13에 나타낸다. 화합물 4ac-bs는 반응식 1에 나타낸 절차 후에 얻어진다. n-BuOH(부탄올) 중의 화합물 4ac-cd, 55를 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린과 함께 환류시켜 화합물 191 내지 219를 생성하였다.The synthesis methodology for compounds 191 to 219 is shown in Scheme 13. Compound 4ac-bs is obtained after the procedure shown in Scheme 1. Compounds 191 to 219 were produced by refluxing compounds 4ac-cd, 55 in n-BuOH (butanol) with ( 2R,6S )-2,6-dimethylmorpholine.

화합물 220 내지 264의 일반적인 제조 절차 및 화합물 265의 제조.General Preparation Procedure for Compounds 220 to 264 and Preparation of Compound 265.

반응식 14. 화합물 220 내지 264의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h; (B) 적절한 아민 유도체, DIPEA(또는 IPA), n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 14. Synthesis of compounds 220 to 264. Reagents and conditions: (A) appropriate amine derivative, n-BuOH, reflux, 5 h; (B) Appropriate amine derivative, DIPEA (or IPA), n-BuOH, reflux, 5 h.

화합물 220-264의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 14에 나타낸다:The synthesis methodology for compounds 220-264 is shown in Scheme 14, comprising the following process steps:

iii) 화합물 4al 및 HCl(염화수소) 염 형태가 아닌 적절한 아민 유도체를 BuOH 중에서 환류시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 A). iii) Compound 4al and the appropriate amine derivative, not in HCl (hydrogen chloride) salt form, were refluxed in BuOH to obtain the final compound (Method A).

iv) 아민 유도체가 염 형태인 경우, 아민의 적절한 HCl 염을 DIPEA 또는 IPA의 존재 하에 BuOH에 용해시켜 유리 아민을 얻은 다음, 이를 환류 하에 화합물 4al과 반응시켜 최종 화합물을 얻었다(방법 B).iv) When the amine derivative is in salt form, the appropriate HCl salt of the amine is dissolved in BuOH in the presence of DIPEA or IPA to obtain the free amine, which is then reacted with compound 4al under reflux to obtain the final compound (Method B).

반응식 15. 화합물 265의 합성. 시약 및 조건: NMP, DIEA, 230℃, 마이크로파, 2 h. Scheme 15. Synthesis of compound 265. Reagents and Conditions: NMP, DIEA, 230°C, microwave, 2 h.

화합물 265의 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 15이다:The method for synthesis of compound 265 is Scheme 15, which includes the following process steps:

i) 화합물 4a1을 DIEA의 존재 하에 DMSO 중의 1-플루오로-2-메틸-2-프로판아민 하이드로클로라이드와 반응시키고, 마이크로파 230℃ 하에 반응시켜 화합물 265를 얻었다.i) Compound 4a1 was reacted with 1-fluoro-2-methyl-2-propanamine hydrochloride in DMSO in the presence of DIEA and reacted under microwave at 230°C to obtain compound 265.

화합물 274 내지 277의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 274 to 277

반응식 16. 화합물 274 내지 277의 합성. 시약 및 조건: (A) Boc2O, KOH, DCM, rt, 3h; (B) MeI, Cs2CO3, DMF, rt, 16h; (C) TFA, DCM, rt, 3h Scheme 16. Synthesis of compounds 274 to 277. Reagents and conditions: (A) Boc 2 O, KOH, DCM, rt, 3 h; (B) MeI, Cs 2 CO 3 , DMF, rt, 16 h; (C) TFA, DCM, rt, 3h

화합물 274 내지 277의 합성 방법은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 16이다:The method for synthesizing compounds 274 to 277 is Scheme 16, comprising the following process steps:

i) DCM 중의 화합물 86b, 129b, 201, 또는 210의 용액을 Boc2O 및 KOH로 처리하여 Boc 보호된 유도체를 얻었고,i) a solution of compound 86b, 129b, 201, or 210 in DCM was treated with Boc 2 O and KOH to obtain Boc protected derivatives;

ii) Boc 보호된 화합물을 DMF에 용해시키고 rt 하에 16h 동안 Cs2CO3 및 MeI과 반응시켜 메틸화된 생성물을 얻었고,ii) the Boc protected compound was dissolved in DMF and reacted with Cs 2 CO 3 and MeI for 16 h under rt to obtain the methylated product;

iii) 얻은 화합물을 DCM 중의 TFA로 처리하고 rt 하에 3h 동안 교반하여 최종 화합물 274 내지 277을 얻었다.iii) The obtained compounds were treated with TFA in DCM and stirred at rt for 3h to obtain final compounds 274 to 277.

화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 일반적인 제조 절차 General Preparation Procedure for Compounds 281 to 283 and 286 to 295

반응식 17. 화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 합성. 시약 및 조건: (A) 적절한 피리미딘 유도체, DIEA, DMSO, 60°C, 24h; (B) 적절한 아민 유도체, n-BuOH, 환류, 5h. Scheme 17. Synthesis of compounds 281-283 and 286-295. Reagents and conditions: (A) appropriate pyrimidine derivative, DIEA, DMSO, 60°C, 24 h; (B) Appropriate amine derivative, n-BuOH, reflux, 5 h.

화합물 281 내지 283 및 286 내지 295의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 17에 나타낸다:The synthesis methodology for compounds 281-283 and 286-295 is shown in Scheme 17 comprising the following process steps:

i) 화합물 3al 또는 52를 DIEA 60℃의 존재 하에 DMSO 중의 적절한 피리미딘 유도체와 반응시켜 화합물 278 내지 280, 284 내지 285를 얻었다.i) Compound 3al or 52 was reacted with the appropriate pyrimidine derivative in DMSO in the presence of DIEA 60°C to obtain compounds 278 to 280, 284 to 285.

ii) 화합물 278 내지 280, 284 내지 285를 적절한 아민 유도체와 함께 환류시켜 화합물 281 내지 283, 286 내지 295를 생성하였다.ii) Compounds 278 to 280 and 284 to 285 were refluxed with appropriate amine derivatives to produce compounds 281 to 283 and 286 to 295.

화합물 298의 일반적인 제조 절차General Preparation Procedure for Compound 298

반응식 18. 화합물 298의 합성. 시약 및 조건: (A) 벤질히드라진.HCl, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) 2-브로모-6-모르폴리노피리딘, Xanthphos, Pd2(dba)3, t-BuOK, 1,4-디옥산, 100℃, 24h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h. Scheme 18. Synthesis of compound 298. Reagents and conditions: (A) Benzylhydrazine.HCl, EtOH:HCl, reflux, 4 h; (B) 2-bromo-6-morpholinopyridine, Xanthphos, Pd 2 (dba) 3 , t-BuOK, 1,4-dioxane, 100°C, 24 h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24 h.

화합물 298의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 18에 나타낸다:The synthesis methodology for compound 298 is shown in Scheme 18, comprising the following process steps:

i) 화합물 47을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 벤질히드라진.HCl과 반응시켜 화합물 296을 얻었고,i) Compound 47 was reacted with benzylhydrazine.HCl in EtOH:concentrated HCl (8:1) solution at 95°C to obtain compound 296,

ii) 디옥산 중의 화합물 296의 용액을 Xanthphos, Pd2(dba)3, t-BuOK의 존재 하에 2-브로모-6-모르폴리노피리딘과 반응시켜 화합물 297을 생성하였고,ii) a solution of compound 296 in dioxane was reacted with 2-bromo-6-morpholinopyridine in the presence of Xanthphos, Pd 2 (dba) 3 , t-BuOK to produce compound 297;

iii) 메탄올 중의 화합물 297의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 298을 얻었다. iii) Acid catalyzed debenzylation of a solution of compound 297 in methanol gave compound 298.

화합물 299 내지 304는 반응식 18의 일반적인 절차를 따른다.Compounds 299 to 304 follow the general procedure in Scheme 18.

화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 308 to 311, 315 to 316

반응식 19. 화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 합성. 시약 및 조건: (A) 벤질히드라진.HCl, EtOH:HCl, 환류, 4h; (B) (2R,6S)-4-(4-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모피라진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, [PdXanthphos]Cl2, t-BuONa, Me-THF, 100℃, 24h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h; (D) (2R,6S)-4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, DIEA, DMSO, 60℃, 24h; (E) Boc2O, TEA, TFA, 40℃, 6 h; (F) (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린, Xanthphos, Pd2(dba)3, Cs2CO3, 톨루엔, 110℃, 24h; (G) HCl, 디옥산, 40℃, 1h Scheme 19. Synthesis of compounds 308 to 311, 315 to 316 . Reagents and conditions: (A) Benzylhydrazine.HCl, EtOH:HCl, reflux, 4 h; (B) (2 R ,6 S )-4-(4-bromopyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine or (2 R ,6 S )-4-(3-fluoro-4 -iodopyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine or (2R,6S)-4-(6-bromopyrazin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine, [PdXanthphos]Cl 2 , t-BuONa, Me-THF, 100°C, 24h; (C) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24 h; (D) ( 2R , 6S )-4-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine, DIEA, DMSO, 60°C, 24h; (E) Boc 2 O, TEA, TFA, 40°C, 6 h; (F) (2 R ,6 S )-4-(6-bromopyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine or (2 R ,6 S )-4-(6-chloro-3- Fluoropyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine, Xanthphos, Pd 2 (dba) 3 , Cs 2 CO 3 , toluene, 110°C, 24h; (G) HCl, dioxane, 40℃, 1h

화합물 308 내지 311, 315 내지 316의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 19에 나타낸다:The synthesis methodology for compounds 308 to 311, 315 to 316 is shown in Scheme 19, comprising the following process steps:

i) 화합물 2al을 95℃에서 EtOH:농축 HCl(8:1) 용액 중의 벤질히드라진.HCl과 반응시켜 화합물 305를 얻었고,i) Compound 2al was reacted with benzylhydrazine.HCl in EtOH:concentrated HCl (8:1) solution at 95°C to obtain compound 305,

ii) Me-THF 중의 화합물 305의 용액을 [PdXanthphos]Cl2, t-BuONa의 존재 하에 (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(3-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모피라진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 306, 307 및 311을 생성하였고,ii) A solution of compound 305 in Me-THF was reacted with ( 2R , 6S )-4-(6-bromopyridin-2-yl)-2,6-dimethyl in the presence of [PdXanthphos]Cl 2 , t-BuONa. Morpholine or ( 2R , 6S )-4-(3-fluoro-4-iodopyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine or (2R,6S)-4-(6-bro Reacted with furpyrazin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine to produce compounds 306, 307 and 311,

iii) 메탄올 중의 화합물 306 및 307의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 308 및 309를 얻었다. iii) Acid catalyzed debenzylation of a solution of compounds 306 and 307 in methanol gave compounds 308 and 309.

iv) 화합물 3al을 DIEA 60℃의 존재 하에 DMSO 중의 (2R,6S)-4-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 310을 얻었다.iv) Compound 3al was reacted with (2 R ,6 S )-4-(4-chloro-1,3,5-triazin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine in DMSO in the presence of DIEA 60°C. Compound 310 was obtained through reaction.

v) 화합물 3al을 TEA 및 TFA 40℃의 존재 하에 Boc2O와 반응시켜 화합물 312를 얻었다.v) Compound 3al was reacted with Boc 2 O in the presence of TEA and TFA at 40°C to obtain compound 312.

vi) 톨루엔 중의 화합물 312를 Xanthphos, Cs2CO3의 존재 하에 (2R,6S)-4-(6-브로모피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린 또는 (2R,6S)-4-(6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2,6-디메틸모르폴린과 반응시켜 화합물 313 및 314를 생성하였고,vi) Compound 312 in toluene was reacted with ( 2R , 6S )-4-(6-bromopyridin-2 - yl)-2,6 - dimethylmorpholine or ( 2R , 6 S )-4-(6-bromo-3-fluoropyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholine was reacted to produce compounds 313 and 314,

vii) 화합물 313 및 314를 디옥산 중의 HCl로 탈보호하여 화합물 315 및 316을 얻었다.vii) Compounds 313 and 314 were deprotected with HCl in dioxane to obtain compounds 315 and 316.

화합물 317 내지 318의 일반적인 제조 절차General preparation procedure for compounds 317 to 318

반응식 20. 화합물 317 내지 318의 합성. 시약 및 조건: (A) 3,6-디하이드로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피란, PdCl2(dppf), K2CO3, 이소프로판올:H2O, 100℃, 24h; (B) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24h. Scheme 20. Synthesis of compounds 317-318. Reagents and conditions: (A) 3,6-dihydro-4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2H -pyran, PdCl 2 (dppf), K 2 CO 3 , isopropanol:H 2 O, 100°C, 24h; (B) Pd/C (10%), MeOH:HCl, rt, 24 h.

화합물 317 내지 318의 합성 방법론은 하기 공정 단계를 포함하는 반응식 20에 나타낸다:The synthesis methodology for compounds 317-318 is shown in Scheme 20, comprising the following process steps:

i) 화합물 53을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 PdCl2(dppf) 및 K2CO3의 존재 하에 이소프로판올:물(5:1) 용액 중의 3,6-디하이드로-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피란과 반응시켜 화합물 317을 얻었고,i) Compound 53 was reacted with 3,6- dihydro -4-(4 , 4 , Compound 317 was obtained by reacting with 5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2 H -pyran,

ii) 화합물 317의 용액을 산 촉매된 탈벤질화하여 화합물 318을 얻었다. ii) A solution of compound 317 was subjected to acid-catalyzed debenzylation to obtain compound 318.

표 1: 본 개시내용의 중간체 화합물Table 1: Intermediate Compounds of the Disclosure

본 개시내용은 화합물들을 포함하지만, 표 2에 개시된 화합물로 제한되지 않는다.This disclosure includes compounds, but is not limited to the compounds disclosed in Table 2.

표 2: 본 개시내용의 화합물의 요약Table 2: Summary of Compounds of the Disclosure

실시예 2: 본 개시내용의 화합물의 예시적인 생물학적 활성Example 2: Exemplary Biological Activities of Compounds of the Disclosure

세포 배양 및 시약Cell Culture and Reagents

인간 결장 암종 세포주 HCT-116은 미국 컬럼비아 사우스 캐롤라이나 대학교의 이고르 로닌슨(Igor Ronninson)이 친절하게 기증한 것이었다. 인간 유방암 세포주인 JIMT-1은 터키 앙카라 빌켄트 대학의 알리 오스메이 구레(Ali Osmay Gure)가 친절하게 제공하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS, Lonza), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 2 mM L-글루타민(Sigma Aldrich, 미국 미주리주) 및 50 U/ml 페니실린/스트렙토마이신(P/S)이 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium )(Lonza, 미국 뉴저지주)에서 배양하였다. HCT-116 세포를 FBS, NEAA, L-글루타민 및 P/S가 보충된 맥코이(McCoy's) 5A(변형)(Gibco) 배지에서 배양하였다. 모든 세포주는 MycoAlert Mycoplasma 검출 키트(Lonza)를 사용하여 정기적으로 시험하였다. 해동과 실험에서의 사용 간의 세포의 누적 길이는 20회 계대 미만이었다.The human colon carcinoma cell line HCT-116 was a kind gift from Igor Ronninson, University of South Carolina, Columbia, USA. The human breast cancer cell line, JIMT-1, was kindly provided by Ali Osmay Gure, Bilkent University, Ankara, Turkey. Cells were incubated with 10% fetal bovine serum (FBS, Lonza), 1% non-essential amino acids (NEAA), 2 mM L-glutamine (Sigma Aldrich, MO, USA) and 50 U/ml penicillin/streptomycin (P/S). Cultured in supplemented Dulbecco's modified Eagle's medium (Lonza, NJ, USA). HCT-116 cells were cultured in McCoy's 5A (modified) (Gibco) medium supplemented with FBS, NEAA, L-glutamine and P/S. All cell lines were routinely tested using the MycoAlert Mycoplasma detection kit (Lonza). The cumulative length of cells between thawing and use in experiments was less than 20 passages.

세포 생존력 분석Cell viability assay

새로 합성된 분자를 100% DMSO에 용해시켜 10 mM의 스톡 농도를 생성하였다. 세포 생존력 분석을 위해, JIMT-1(3x103개 세포/웰) 및 HCT-116(4x103개 세포)을 96웰 플레이트에 시딩(seed)하고, 세포를 시딩한지 24시간 후에 억제제 처리를 상이한 농도에서 수행하였다. 세포 생존력은 제조업체가 권장하는 설포로다민 B(SRB, Sigma Aldrich) 분석으로 처리한지 72시간 후에 측정하였다.The newly synthesized molecules were dissolved in 100% DMSO to produce a stock concentration of 10 mM. For cell viability analysis, JIMT-1 ( 3x103 cells/well) and HCT-116 ( 4x103 cells) were seeded in 96-well plates, and 24 h after seeding the cells were treated with inhibitors at different concentrations. It was carried out in . Cell viability was measured 72 hours after treatment using the sulforhodamine B (SRB, Sigma Aldrich) assay as recommended by the manufacturer.

표 3. JIMT1 및 HCT116에서의 세포 생존력 데이터Table 3. Cell viability data in JIMT1 and HCT116.

실시예 3: 본 개시내용의 화합물의 추가의 예시적인 생물학적 활성Example 3: Additional Exemplary Biological Activities of Compounds of the Disclosure

6 내지 8주령 암컷 무흉선 누드 마우스를 온도 제어 및 12시간 명/12시간 암주기 환경에서 사육하였다. 생체내 결장암 종양 성장을 위해, 1x106개 RKO 세포를 100 μL의 DMEM에서 준비하고 암컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 주사하였다. 마우스 체중 및 종양 체적을 주 2회 측정하였다. 종양 체적은 길이 x 너비2 x 0.5로 계산하였다. 종양 체적이 약 100mm3에 도달하면, 이종이식편을 그룹(그룹당 5마리)으로 무작위 분류하였다. 동물을 비히클 및 화합물 129b로 처리하였다. 비히클 및 화합물 129b의 제형은 아세테이트 완충액, PH=4 중의 최종 50% PEG400 및 20% 크레모포어(Cremophor) RH40(40% 크레모포어의 50%)이었다. 4주 후 또는 종양이 2500 mm3의 소정의 종양 체적 컷오프에 도달한 경우, 마우스를 희생시켰다. 화합물 129b는 RKO 이종이식편에서 강력한 종양 성장 억제를 나타냈다. 예를 들어, 가장 높은 용량에서, 적어도 80%의 TGI가 관찰되었다(도 1).Six- to eight-week-old female athymic nude mice were housed in a temperature-controlled, 12-hour light/12-hour dark environment. For in vivo colon cancer tumor growth, 1x106 RKO cells were prepared in 100 μL of DMEM and injected into the right flank of female nude mice. Mouse body weight and tumor volume were measured twice a week. Tumor volume was calculated as length x width 2 x 0.5. Once the tumor volume reached approximately 100 mm 3 , xenografts were randomized into groups (5 per group). Animals were treated with vehicle and compound 129b. The formulation of vehicle and compound 129b was final 50% PEG400 and 20% Cremophor RH40 (50% of 40% Cremophor) in acetate buffer, PH=4. Mice were sacrificed after 4 weeks or when tumors reached a predetermined tumor volume cutoff of 2500 mm 3 . Compound 129b showed potent tumor growth inhibition in RKO xenografts. For example, at the highest dose, a TGI of at least 80% was observed ( Figure 1 ).

표 4. 예시적인 생체내 연구를 위한 투여 일정Table 4. Dosing Schedule for Exemplary In Vivo Studies

화합물 129b를 CT-26 마우스 결장 이종이식편 모델에서도 시험하였다. CT-26 이종이식편의 경우, 100 μL 중 5x105개 CT-26 세포를 6주 내지 8주령 암컷 Balb/c 마우스의 오른쪽 옆구리에 주사하였다. 종양 체적이 평균 약 100mm3에 도달하면, 마우스를 5마리의 그룹으로 무작위 분류하고, 비히클, 15 mpk QD, 25 mpk QD, 50 mpk QD, 5 mpk IV BIW 및 5 mpk IP QD의 화합물 129b로 처리를 개시하였다. 강력하고 통계적으로 유의한 종양 성장 억제 또는 퇴행이 본 모델에서 나타났다.Compound 129b was also tested in the CT-26 mouse colon xenograft model. For CT-26 xenografts, 5x10 5 CT-26 cells in 100 μL were injected into the right flank of 6-8 week old female Balb/c mice. Once the tumor volume reached an average of approximately 100 mm 3 , mice were randomized into groups of 5 and treated with vehicle, 15 mpk QD, 25 mpk QD, 50 mpk QD, 5 mpk IV BIW, and 5 mpk IP QD of compound 129b. started. Strong and statistically significant tumor growth inhibition or regression was seen in this model.

참조에 의한 포함Inclusion by reference

본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선할 것이다.All publications and patents mentioned herein are herein incorporated by reference in their entirety as if each individual publication or patent was specifically and individually indicated to be incorporated by reference. In case of conflict, the present application, including any definitions herein, will control.

균등물equivalent

본 개시내용의 특정 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위와 균등물의 전체 범위, 및 명세서와 이러한 변형을 참조하여 결정되어야 한다.Although specific embodiments of the disclosure have been discussed, the foregoing specification is illustrative and not restrictive. Many modifications of the invention will become apparent to those skilled in the art upon review of the specification and the following claims. The full scope of the invention should be determined by reference to the claims and the full scope of equivalents, and the specification and any such modifications.

Claims (95)

화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 I

상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
A는 헤테로아릴이고;
R1은 H, 알킬, 또는 벤질이다.A compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula I

In the above equation,
E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
D is heterocyclyl;
A is heteroaryl;
R 1 is H, alkyl, or benzyl. 제1항에 있어서, A가 이속사졸이 아닌 화합물.The compound of claim 1, wherein A is not isoxazole. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 피롤, 푸란, 셀레노펜, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 옥사티올, 이속사티올, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 디옥사졸, 또는 디티아졸인 화합물.The method of claim 1 or 2, wherein A is pyrrole, furan, selenophen, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, oxathiol, isoxathiol, thiazole, isothiazole, triazole, furazan. , a compound that is oxadiazole, thiadiazole, dioxazole, or dithiazole. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피라졸인 화합물.The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein A is pyrazole. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물.
화학식 Ia

화학식 Ib

상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
X1은 CH2, NR2, O, 및 S로부터 선택되고;
X2는 CH 또는 N로부터 선택되고;
X3은 CR3 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
R3은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound is represented by formula Ia or Ib.
Formula Ia

Formula Ib

In the above equation,
E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
D is heterocyclyl;
X 1 is selected from CH 2 , NR 2 , O, and S;
X 2 is selected from CH or N;
X 3 is CR 3 or N;
R 1 and R 2 are each independently H, alkyl, or benzyl;
R 3 is H, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, or sulfonamide. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ia로 표시되는 화합물.
화학식 Ia

상기 식에서,
E 및 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고;
D는 헤테로사이클릴이고;
X1은 C 또는 N이고;
X2는 CH2, NR2, O, 또는 S이고;
X3은 CR3 또는 N이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 벤질이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐, 또는 설폰아미드이다.The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein the compound is represented by formula (la).
Formula Ia

In the above equation,
E and B are each independently aryl, heteroaryl, or heterocyclyl;
D is heterocyclyl;
X 1 is C or N;
X 2 is CH 2 , NR 2 , O, or S;
X 3 is CR 3 or N;
R 1 and R 2 are each independently H, alkyl, or benzyl;
R 3 is alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl , alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl, or sulfonamide. 제5항 또는 제6항에 있어서, X1이 N인 화합물.The compound according to claim 5 or 6, wherein X 1 is N. 제5항 또는 제6항에 있어서, X1이 CH인 화합물.7. The compound according to claim 5 or 6, wherein X 1 is CH. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NR2인 화합물.The compound according to any one of claims 5 to 8, wherein X 2 is NR 2 . 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H인 화합물.The compound according to any one of claims 5 to 9, wherein R 2 is H. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.10. The compound according to any one of claims 5 to 9, wherein R 2 is alkyl (eg methyl). 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 S인 화합물.The compound according to any one of claims 5 to 11, wherein X 2 is S. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 O인 화합물.12. The compound according to any one of claims 5 to 11, wherein X 2 is O. 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR3인 화합물.The compound according to any one of claims 5 to 13, wherein X 3 is CR 3 . 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물.15. The compound according to any one of claims 5 to 14, wherein R 3 is H. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.15. The compound of any one of claims 5-14, wherein R 3 is alkyl (eg methyl). 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물.17. The compound according to any one of claims 5 to 16, wherein X 3 is N. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 화합물.18. The compound according to any one of claims 1 to 17, wherein R 1 is H. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화합물.18. The compound of any one of claims 1 to 17, wherein R 1 is alkyl (eg methyl or ethyl). 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, B가 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 또는 트리아지닐)인 화합물.20. The compound of any one of claims 1-19, wherein B is heteroaryl (e.g., pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or triazinyl). 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, B가 피리미디닐인 화합물.21. The compound according to any one of claims 1 to 20, wherein B is pyrimidinyl. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, B가 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4가 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되는 화합물.22. The method of any one of claims 1 to 21, wherein B is substituted with at least one R 4 and each R 4 is independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl , esters, thioesters, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, B가 적어도 하나의 R4로 치환되고 각각의 R4가 독립적으로 알킬(예를 들어, 메틸) 및 할로(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)로부터 선택되는 화합물. 23. The method of any one of claims 1 to 22, wherein B is substituted with at least one R 4 and each R 4 is independently selected from alkyl (e.g. methyl) and halo (e.g. chloro or fluoro). ) Compounds selected from ). 제22항 또는 제23항에 있어서, B가 1 또는 2개의 R4로 치환되는 화합물.24. Compound according to claim 22 or 23, wherein B is substituted with 1 or 2 R 4 . 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, D가 N-연결된 헤테로사이클릴(예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥사이드티오모르폴리닐, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 옥사아자바이사이클로옥타닐, 헥사하이드로푸로피롤릴, 또는 아자바이사이클로헥사닐)인 화합물.25. The method of any one of claims 1 to 24, wherein D is N-linked heterocyclyl (e.g. aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, piperazinyl, pyranyl, dihydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl dioxide, oxazabicycloheptanyl, azabicyclooctanyl, oxazabicyclooctanyl, hexahydrofuropyrrolyl, or azabicyclohexanyl) compound. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, D가 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5가 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; D가 적어도 2개의 R5로 치환되고 2개의 R5가 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴을 완성하는 화합물.26. The method of any one of claims 1 to 25, wherein D is substituted with at least one R 5 and each R 5 is independently H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl. , acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; A compound in which D is substituted with at least two R 5 and two R 5 are combined to complete a bicyclic heterocyclyl. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, D가 적어도 하나의 R5로 치환되고 각각의 R5가 독립적으로 알킬(예를 들어, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸), 할로(예를 들어, 플루오로), 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸), 또는 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥세타닐)로부터 선택되는 화합물.27. The method of any one of claims 1 to 26, wherein D is substituted with at least one R 5 and each R 5 is independently alkyl (e.g., methyl, fluoromethyl, difluoromethyl, or tri A compound selected from fluoromethyl), halo (e.g., fluoro), cycloalkyl (e.g., cyclopropyl or cyclobutyl), or heterocyclyl (e.g., oxetanyl). 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 1 또는 2개의 R5로 치환되는 화합물.28. Compound according to claims 26 or 27, wherein D is substituted with 1 or 2 R 5 . 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 1개의 R5로 치환되는 화합물.28. Compound according to claim 26 or 27, wherein D is substituted by one R 5 . 제26항 또는 제27항에 있어서, D가 2개의 R5로 치환되는 화합물.28. Compound according to claim 26 or 27, wherein D is substituted with two R 5 . 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 아릴(예를 들어, 페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 디하이드로인데닐)인 화합물.31. The compound of any one of claims 1-30, wherein E is aryl (e.g., phenyl, dihydrobenzofuranyl, benzodioxolyl, or dihydroindenyl). 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, E가 페닐인 화합물.32. The compound according to any one of claims 1 to 31, wherein E is phenyl. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 인돌릴, 예컨대 N-메틸 인돌릴, 또는 벤조푸라닐)인 화합물.31. The compound of any one of claims 1-30, wherein E is heteroaryl (eg, pyridinyl, pyrazinyl, indolyl, such as N-methyl indolyl, or benzofuranyl). 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, E가 헤테로사이클릴(예를 들어, 피롤리디닐)인 화합물.31. The compound of any one of claims 1-30, wherein E is heterocyclyl (eg, pyrrolidinyl). 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, E가 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6이 독립적으로 알킬과 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되는 화합물.35. The method of any one of claims 1 to 34, wherein E is substituted with at least one R 6 and each R 6 is independently selected from alkyl together with alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, Compounds selected from acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, E가 적어도 하나의 R6으로 치환되고 각각의 R6이 독립적으로 알킬(예를 들어, 중수소알킬, 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸), 알킬옥시(예를 들어, 중수소알킬옥시, 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시, 또는 트리플루오로메톡시), 알킬티오(예를 들어, 메틸티오), 아미노(예를 들어, 디메틸아미노), 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로), 시아노, 헤테로사이클릴(예를 들어, 아제티디닐), 및 하이드록실로부터 선택되는 화합물.36. The method of any one of claims 1 to 35, wherein E is substituted with at least one R 6 and each R 6 is independently alkyl (e.g., deuterated alkyl, methyl, ethyl, butyl, isopropyl, di-alkyl). fluoromethyl, trifluoromethyl, or difluoroethyl), alkyloxy (e.g., deuterated alkyloxy, methoxy, ethoxy, difluoromethoxy, or trifluoromethoxy), alkylthio (e.g. For example, methylthio), amino (e.g., dimethylamino), halo (e.g., fluoro or chloro), cyano, heterocyclyl (e.g., azetidinyl), and hydroxyl. compound that becomes 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 1개의 R6으로 치환되는 화합물.37. Compound according to claim 35 or 36, wherein E is replaced by one R 6 . 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 2개의 R6으로 치환되는 화합물.37. Compound according to claim 35 or 36, wherein E is replaced by two R 6 . 제35항 또는 제36항에 있어서, E가 3개의 R6으로 치환되는 화합물.37. Compound according to claim 35 or 36, wherein E is substituted with three R 6 . 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ic로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 Ic

상기 식에서,
Y1은 N 또는 CR8a이고;
Y2는 N 또는 CR8b이고;
Y3은 N 또는 CR8c이고;
Y4는 N 또는 CR8d이고;
X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
m은 1 내지 5이고;
n은 1 내지 8이다.40. The compound according to any one of claims 1 to 39, wherein the compound is represented by formula Ic, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Chemical formula IC

In the above equation,
Y 1 is N or CR 8a ;
Y 2 is N or CR 8b ;
Y 3 is N or CR 8c ;
Y 4 is N or CR 8d ;
X 4 is CR 5c R 5d , O, or NR 7 ;
R 5c and R 5d are each independently selected from deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, selected from azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 8a , R 8b , R 8c , and R 8d are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;
R 7 is H, alkyl, acyl, acetyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl;
m is 1 to 5;
n is 1 to 8. 제40항에 있어서, Y1이 N인 화합물.41. The compound of claim 40, wherein Y 1 is N. 제40항에 있어서, Y1이 CR8a인 화합물.41. The compound according to claim 40, wherein Y 1 is CR 8a . 제42항에 있어서, R8a가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.43. The compound of claim 42, wherein R 8a is H, alkyl (eg methyl) or halo (eg fluoro or chloro). 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 N인 화합물.44. The compound according to any one of claims 40 to 43, wherein Y 2 is N. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 CR8b인 화합물.44. The compound according to any one of claims 40 to 43, wherein Y 2 is CR 8b . 제45항에 있어서, R8b가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.46. The compound of claim 45, wherein R 8b is H, alkyl (eg methyl) or halo (eg fluoro or chloro). 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 N인 화합물.47. The compound according to any one of claims 40 to 46, wherein Y 3 is N. 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Y3이 CR8c인 화합물.47. The compound according to any one of claims 40 to 46, wherein Y 3 is CR 8c . 제48항에 있어서, R8c가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.49. The compound of claim 48, wherein R 8c is H, alkyl (eg methyl) or halo (eg fluoro or chloro). 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 N인 화합물.The compound according to any one of claims 40 to 49, wherein Y 4 is N. 제40항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, Y4가 CR8d인 화합물.50. The compound according to any one of claims 40 to 49, wherein Y 4 is CR 8d . 제51항에 있어서, R8d가 H, 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.52. The compound of claim 51, wherein R 8d is H, alkyl (eg, methyl) or halo (eg, fluoro or chloro). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 II

상기 식에서,
X4는 CR5cR5d, O, 또는 NR7이고;
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d가 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 H, 알킬, 아실, 아세틸, 하이드록실, 알콕시, 사이클로알킬이고;
m은 1 내지 5이고;
n은 1 내지 8이다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula II

In the above equation,
X 4 is CR 5c R 5d , O, or NR 7 ;
R 5c and R 5d are each independently selected from deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, selected from azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 7 is H, alkyl, acyl, acetyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl;
m is 1 to 5;
n is 1 to 8. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IIIa

상기 식에서,
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IIIa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IIIa

In the above equation,
R 6a and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, selected from nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IIIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IIIb

상기 식에서,
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IIIb, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IIIb

In the above equation,
R 6a and R 6b are each independently selected from H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, selected from nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, n이 적어도 2이고 R5의 2개 이상의 경우가 조합되어 바이사이클릭 헤테로사이클릴(예를 들어, 옥사아자바이사이클로헵타닐, 아자바이사이클로옥타닐, 또는 옥사아자바이사이클로옥타닐)을 형성하는 화합물. 57. The method of any one of claims 53 to 56, wherein n is at least 2 and two or more instances of R 5 are combined to form a bicyclic heterocyclyl (e.g., oxaazabicycloheptanyl, azabicyclo A compound forming octanyl, or oxazabicyclooctanyl). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVa

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVa

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVb

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVb, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVb

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, selected from amino, amide, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVc로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVc

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVc, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVc

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVd로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVd

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVd, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVd

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVe로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVe

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8a는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by the formula IVe, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVe

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;
R 8a is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제61항에 있어서, R8a가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.62. The compound of claim 61, wherein R 8a is halo (eg, fluoro or chloro). 제61항에 있어서, R8a가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.62. The compound of claim 61, wherein R 8a is alkyl (eg, methyl). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVf로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVf

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8c는 수소, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVf, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVf

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;
R 8c is hydrogen, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제64항에 있어서, R8c가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.65. The compound of claim 64, wherein R 8c is halo (eg, fluoro or chloro). 제64항에 있어서, R8c가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.65. The compound of claim 64, wherein R 8c is alkyl (eg, methyl). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVg로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVg

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되고;
R8d는 H, 중수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by the formula IVg, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVg

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide;
R 8d is H, deuterium, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido, alkyl selected from thio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제67항에 있어서, R8d가 할로(예를 들어, 플루오로 또는 클로로)인 화합물.68. The compound of claim 67, wherein R 8d is halo (eg, fluoro or chloro). 제67항에 있어서, R8d가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.68. The compound of claim 67, wherein R 8d is alkyl (eg, methyl). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IVh로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 IVh

상기 식에서,
R5a, R5b, R6a, 및 R6b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.41. The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula IVh, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula IVh

In the above equation,
R 5a , R 5b , R 6a , and R 6b are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, selected from amides, cyano, nitro, azido, alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.71. The compound of any one of claims 57-70, wherein R 5a is alkyl (eg methyl). 제57항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물.72. The compound of any one of claims 57-71, wherein R 5b is alkyl (eg methyl). 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Va로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 Va

상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by the formula Va, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Chemical formula Va

In the above equation,
R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Vb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 Vb

상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.The compound according to any one of claims 1 to 40, wherein the compound is represented by formula Vb, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Chemical formula Vb

In the above equation,
R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIa로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 VIa

상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.40. The compound according to any one of claims 1 to 39, wherein the compound is represented by formula VIa, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula VIa

In the above equation,
R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VIb로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
화학식 VIb

상기 식에서,
R5c 및 R5d는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택되거나; R5c 및 R5d는 조합되어 사이클로알킬을 형성하고;
R6a 및 R6b는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 하이드록실, 카르복실, 아실, 아세틸, 에스테르, 티오에스테르, 알콕시, 포스포릴, 아미노, 아미드, 시아노, 니트로, 아지도, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬설포닐 및 설폰아미드로부터 선택된다.40. The compound according to any one of claims 1 to 39, wherein the compound is represented by formula VIb, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Formula VIb

In the above equation,
R 5c and R 5d are each independently alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido. , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide; R 5c and R 5d combine to form cycloalkyl;
R 6a and R 6b are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, hydroxyl, carboxyl, acyl, acetyl, ester, thioester, alkoxy, phosphoryl, amino, amide, cyano, nitro, azido , alkylthio, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkylsulfonyl and sulfonamide. 제54항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 할로(예를 들어, 플루오로, 클로로, 또는 브로모)인 화합물.77. The compound of any one of claims 54-76, wherein R 6a is halo (eg, fluoro, chloro, or bromo). 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알콕시(예를 들어, 중수소알콕시, 메톡시, 또는 플루오로메톡시, 예컨대 모노플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시)인 화합물.78. The compound of any one of claims 54-77, wherein R 6b is alkoxy (eg, deuteroalkoxy, methoxy, or fluoromethoxy, such as monofluoromethoxy or difluoromethoxy). 제54항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 플루오로알킬, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 디플루오로에틸)인 화합물.79. The compound of any one of claims 54-78, wherein R 6b is alkyl (e.g., methyl, ethyl, fluoroalkyl, such as monofluoromethyl, difluoromethyl, or difluoroethyl). . 제54항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, R6b가 알킬설포닐(예를 들어, 메틸설포닐)인 화합물.78. The compound of any one of claims 54-77, wherein R 6b is alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl). 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 알킬(예를 들어, 메틸 또는 트리플루오로메틸)인 화합물.81. The compound of any one of claims 72-80, wherein R 5c is alkyl (eg methyl or trifluoromethyl). 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 할로(예를 들어, 플루오로)인 화합물.81. The compound of any one of claims 73-80, wherein R 5c is halo (eg fluoro). 제73항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, R5d가 수소인 화합물.83. The compound according to any one of claims 73 to 82, wherein R 5d is hydrogen. 제73항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R5c 및 R5d가 조합되어 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)을 형성하는 화합물.81. The compound of any one of claims 73-80, wherein R 5c and R 5d combine to form a cycloalkyl (eg cyclopropyl or cyclobutyl). 제1항에 있어서, 상기 화합물이


















및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.The method of claim 1, wherein the compound


















and A compound selected from or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of claims 1 to 85 and a pharmaceutically acceptable excipient. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 조절장애를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법.A method of treating a disease or disorder characterized by TACC dysregulation in a subject, comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1 to 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 TACC 매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법.A method of treating a TACC-mediated disease or disorder in a subject, comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1 to 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC1인 방법.89. The method of claim 87 or 88, wherein TACC is TACC1. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC2인 방법.89. The method of claim 87 or 88, wherein TACC is TACC2. 제87항 또는 제88항에 있어서, TACC가 TACC3인 방법.89. The method of claim 87 or 88, wherein TACC is TACC3. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, TACC 매개 질환 또는 장애가 암인 방법.92. The method of any one of claims 87-91, wherein the TACC mediated disease or disorder is cancer. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 암인 방법.92. The method of any one of claims 87-91, wherein the disease or disorder is cancer. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.A method of treating cancer in a subject, comprising administering to the subject the compound of any one of claims 1 to 85, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제92항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 결장암, 흑색종암, 폐암, 중추신경계암, 난소암, 백혈병암, 신장암 또는 전립선암인 방법.95. The method of any one of claims 92-94, wherein the cancer is breast cancer, colon cancer, melanoma cancer, lung cancer, central nervous system cancer, ovarian cancer, leukemia cancer, kidney cancer, or prostate cancer.
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