KR20240001072A - Novel pomalidomide derivative and manufacturing method thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 포말리도마이드에 비해 세레블론 결합력은 증가하면서도 최기형성 부작용은 감소하여 포말리도마이드를 대체할 수 있는 약물로서 개발이 가능할 것이다. The present invention relates to novel pomalidomide derivatives and methods for their preparation. The compound according to the present invention may be developed as a drug that can replace pomalidomide by increasing cereblon binding ability and reducing teratogenic side effects compared to pomalidomide.

Description

신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법 {Novel pomalidomide derivative and manufacturing method thereof}Novel pomalidomide derivative and manufacturing method thereof}

본 발명은 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to novel pomalidomide derivatives and methods for their preparation.

탈리도마이드(Thalidomide)는 1950년대 후반부터 1960년대까지 임산부들의 입덧 방지용으로 판매된 약물이었으나, 최기형성의 부작용이 보고되면서 임산부는 물론 가임기에 있는 사람이나 임신 가능성이 있는 사람의 복용 및 취급이 금지되었다 (Lancet. 2004 May 29;363(9423):1802-11). 그러나, 탈리도마이드가 결절성 홍반(ENL) 치료와 HIV 소모성 증후군 및 다양한 암 치료에 임상적으로 효과적인 것으로 밝혀진 후 약제에 대한 관심이 다시 높아졌다. Thalidomide was a drug sold from the late 1950s to the 1960s to prevent morning sickness in pregnant women, but as teratogenic side effects were reported, its use and handling was prohibited for pregnant women, as well as people of childbearing age or those likely to become pregnant (Lancet) .2004 May 29;363(9423):1802-11). However, interest in the drug increased again after thalidomide was found to be clinically effective in the treatment of erythema nodosum (ENL), HIV wasting syndrome, and various cancers.

ENL 활성에 대한 기전 연구으로부터 항종양 괴사 인자 알파(항 TNF-α) 작용을 확인하였는데, 구체적으로, 탈리도마이드(thalidomide)는 TNF-α RNA의 분해를 증가시켜 합성 및 분비를 저하시킨다. 추가 연구에서는 CD8+ 및 CD4+ T 세포 모두의 공동 자극제로 알려졌으며, 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 전사 인자인 NFκB에 대한 억제제로써 혈관 신생 억제제로도 작용할 수 있음이 밝혀졌다. Anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNF-α) activity was confirmed from mechanistic studies on ENL activity. Specifically, thalidomide increases the degradation of TNF-α RNA, thereby reducing its synthesis and secretion. Further studies have shown that it is a known co-stimulator of both CD8+ and CD4+ T cells and may also act as an angiogenesis inhibitor as an inhibitor of basic fibroblast growth factor (bFGF), vascular endothelial growth factor (VEGF) and the transcription factor NFκB. It turns out.

TNF-α 및 그 패밀리 멤버들은 세포 증식 및 분화, 세포사멸, 면역 반응의 조절 및 염증 유도를 포함하는 다양한 생리학적 및 병리학적 과정에서 중추적인 역할을 한다. TNF-α는 두 개의 수용체인 TNFR1과 2를 통해 작용하는데, 전자는 모든 조직에서 발현되며 TNF-α에 대한 주된 신호 수용체이다. 후자는 주로 면역 세포에서 발현되며 보다 제한된 생물학적 반응을 매개한다. 세포가 TNF-α에 노출되면 카스파제 캐스케이드가 활성화되어 세포사멸을 통해 세포가 죽을 수 있다. 실제로, 세포사멸을 개시할 수 있는 주요 세포 표면 분자는 TNF 패밀리 멤버의 리간드 및 수용체이다. 예를 들어, TNF 수용체 패밀리의 죽음을 유도하는 멤버 각각은 세포질 'death domain'(DD)을 포함하며, 이는 신호 전달 기전의 다운스트림 구성 요소에 결합하는 데 중요한 단백질-단백질 상호 작용 모티프이다. TNF-α and its family members play a pivotal role in various physiological and pathological processes, including cell proliferation and differentiation, apoptosis, regulation of immune responses, and induction of inflammation. TNF-α acts through two receptors, TNFR1 and 2, the former of which is expressed in all tissues and is the main signaling receptor for TNF-α. The latter is mainly expressed in immune cells and mediates more limited biological responses. When cells are exposed to TNF-α, the caspase cascade can be activated, leading to cell death through apoptosis. In fact, the main cell surface molecules that can initiate apoptosis are the ligands and receptors of TNF family members. For example, each death-inducing member of the TNF receptor family contains a cytoplasmic 'death domain' (DD), a protein-protein interaction motif that is important for binding to downstream components of the signaling machinery.

최근 종양 괴사 인자와 관련된 세포 사멸 유도 리간드인 TRAIL은 대부분의 정상 세포가 아닌 종양 세포의 세포 사멸을 선택적으로 유도하는 것으로 나타났다. TRAIL은 흉선세포의 세포 사멸을 매개하고 자가면역질환의 유도에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러나 더 자주, TNF-α 수용체 결합은 전사 인자, AP-1 및 NFκB의 활성화를 유도하고, 그 후 급성 및 만성 염증 반응에 관여하는 유전자를 유도한다. 따라서 TNF-α의 과잉 생산은 류마티스 관절염, 이식편대숙주병 및 크론병과 같은 많은 염증성 질환에 연루되어 있으며 ENL, 패혈성 쇼크, AIDS 및 알츠하이머병(AD)과 관련된 치매를 추가로 악화시키는 것으로 알려져 있다. Recently, TRAIL, a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, was shown to selectively induce apoptosis of tumor cells but not most normal cells. TRAIL is known to mediate apoptosis of thymocytes and plays an important role in the induction of autoimmune diseases. More often, however, TNF-α receptor binding leads to activation of the transcription factors, AP-1 and NFκB, and subsequently genes involved in acute and chronic inflammatory responses. Therefore, overproduction of TNF-α has been implicated in many inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, graft-versus-host disease, and Crohn's disease, and is known to further exacerbate dementias associated with ENL, septic shock, AIDS, and Alzheimer's disease (AD). .

상용화된 탈리도마이드계 치료제로는 탈리도마이드, 보르테조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드가 있으며, 주사제인 보르테조밉은 꾸준히 시장을 유지하며 성장 추세이고, 경구제는 기존 탈리도마이드의 지위(position)를 레날리도마이드가 대체하며 시장에서 높은 성장세를 기록하고 있다. 레날리도마이드는 탈리도마이드의 차세대 약물로서 더 강력한 암세포 사멸과 면역 조절로 탈리도마이드보다 더 우수한 치료 효과를 보인다. 기존 치료에 재발하거나 치료 불응인 경우에 레날리도마이드와 덱사메타손을 병용하여 치료했을 때 무병생존기간이 13.4개월, 전체생존기간이 38개월로 상당히 효과적인 것으로 알려져 있다. 부작용은 기존의 탈리도마이드에서 나타났던 말초신경병증 등의 문제는 거의 없어졌으며, 단지 골수억제 부작용이 조금 더 심해졌지만, 백혈구 촉진인자 등을 투여하면 큰 문제가 없는 것으로 알려져 있다. 포말리도마이드는 2013년 미국 FDA에 의해 재발 및 내화 다발성 골수종 치료제로 승인되면서, 레날리도마이드와 보르테조밉을 포함한 적어도 2개의 종전 치료를 받은 사람들에게 마지막 치료가 완료된 후 60일 이내에도 질병이 진행되는 경우 사용된다. 포말리도마이드는 혈관 신생 및 골수종 세포 성장을 직접적으로 억제하는데, 이러한 이중 효과는 TNF-α 억제와 같은 다른 경로보다는 골수종에서의 활성이 중심이 된다. IFN-γ, IL-2 및 IL-10의 발현 강화뿐만 아니라 IL-6의 발현 억제를 통해 포말리도마이드는 항 혈관신생 및 항 골수종 활성을 나타낸다. Commercialized thalidomide-based treatments include thalidomide, bortezomib, lenalidomide, and pomalidomide. The injectable drug bortezomib is steadily maintaining its market and growing, and the oral drug is taking over the existing thalidomide position. Domide has replaced it and is recording high growth in the market. Lenalidomide is the next-generation drug of thalidomide and shows better therapeutic effects than thalidomide through more powerful cancer cell killing and immune regulation. In cases of recurrence or refractoriness to existing treatment, the combined treatment of lenalidomide and dexamethasone is known to be quite effective, with a disease-free survival of 13.4 months and an overall survival of 38 months. As for side effects, problems such as peripheral neuropathy that occurred with existing thalidomide have almost disappeared, and the side effects of bone marrow suppression have become slightly more severe, but it is known that there is no major problem if leukocyte stimulating factors are administered. Pomalidomide was approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2013 for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma, making it possible for people who have received at least two prior treatments, including lenalidomide and bortezomib, to experience disease progression within 60 days of completing the last treatment. It is used if applicable. Pomalidomide directly inhibits angiogenesis and myeloma cell growth, and this dual effect is centered on its activity in myeloma rather than on other pathways such as TNF-α inhibition. Through enhancing the expression of IFN-γ, IL-2 and IL-10 as well as inhibiting the expression of IL-6, pomalidomide exhibits anti-angiogenic and anti-myeloma activities.

본 발명자들은 세레블론 결합 특성이 개선된 포말리도마이드의 신규한 유도체를 개발하고자 예의 노력한 결과, 포말리도마이드에 비해 세레블론 결합력은 강화되고 골수세포 억압이나 최기형성 부작용과 같은 생식독성은 감소된 신규한 화합물을 새롭게 개발함으로써 본 발명을 완성하였다. The present inventors have made diligent efforts to develop a new derivative of pomalidomide with improved cereblon binding properties, and as a result, a novel derivative with enhanced cereblon binding ability and reduced reproductive toxicity such as myeloid cell suppression and teratogenic side effects compared to pomalidomide has been developed. The present invention was completed by developing a new compound.

Lancet. 2004 May 29;363(9423):1802-11. Lancet. 2004 May 29;363(9423):1802-11.

본 발명은 세레블론 결합능이 개선된 신규한 포말리도마이드 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. The purpose of the present invention is to provide a novel pomalidomide derivative with improved cereblon binding ability and a method for producing the same.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 [화학식 1] 화합물을 제공한다:In order to achieve the above object, the present invention provides a compound of [Formula 1]:

[화학식 1][Formula 1]

. .

본 발명에 있어서, 상기 화합물은 세레블론 결합력이 포말리도마이드에 비해 개선된 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound may be characterized as having improved cereblon binding ability compared to pomalidomide.

본 발명에 있어서, 상기 화합물은 포말리도마이드에 비해 비-기형유발성인 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound may be characterized as being non-teratogenic compared to pomalidomide.

본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는 [화학식 1] 화합물 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다:The present invention also aims to provide a method for producing a compound [Formula 1] comprising the following steps:

(a) 살리실산을 탄산칼륨(K2CO3) 및 벤질 브로마이드와 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 단계;(a) reacting salicylic acid with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and benzyl bromide to prepare a compound of [Formula I];

[화학식 I][Formula I]

(b) 상기 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시켜 [화학식 II]의 화합물을 제조하는 단계;(b) reacting the compound of [Formula I] with oxaline chloride to prepare a compound of [Formula II];

[화학식 II][Formula II]

(c) 상기 [화학식 II]의 화합물을 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) preparing a compound of [Formula III] by reacting the compound of [Formula II] with pomalidomide; and

[화학식 III][Formula III]

(d) 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본(Pd/C)와 반응시켜 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계.(d) Preparing a compound of [Formula 1] by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon (Pd/C).

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 살리실산을 탄산칼륨 및 벤질 브로마이드와 반응시킨 후 수산화칼륨(KOH)과 추가 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (a) may be characterized in that salicylic acid is reacted with potassium carbonate and benzyl bromide and then further reacted with potassium hydroxide (KOH) to prepare a compound of [Chemical Formula I].

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 살리실산 및 탄산칼륨을 다이메틸폼아마이드(Dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 현탁액에 벤질 브로마이드를 추가하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (a) may be characterized in that benzyl bromide is added to a suspension of salicylic acid and potassium carbonate dissolved in dimethylformamide (DMF) for reaction.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계에서 제조된 [화학식 I]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (b) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula I] prepared in step (a) may be purified and then reacted in solid form in step (b).

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 다이메틸폼아마이드를 추가로 첨가하여 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized by reacting the compound of [Chemical Formula I] with oxaline chloride by additionally adding dimethylformamide.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 [화학식 I]의 화합물을 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)에 용해시킨 후 옥살린 클로라이드 및 다이메틸폼아마이드와 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized in that the compound of [Formula I] is dissolved in dichloromethane (DCM) and then reacted with oxaline chloride and dimethylformamide.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 [화학식 II]의 화합물을 다이옥산에 용해된 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (c) may be characterized in that the compound of [Formula II] is reacted with pomalidomide dissolved in dioxane to prepare the compound of [Formula III].

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계에서 제조된 [화학식 III]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (d) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula III] prepared in step (c) may be purified and reacted in solid form in step (d).

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본과 반응시킨 후 여과한 여액을 정제하여 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (d) may be characterized in that the compound of [Formula 1] is prepared by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon and then purifying the filtered filtrate.

본 발명에 따른 화합물은 포말리도마이드에 비해 세레블론 결합력은 증가하면서도 최기형성 부작용은 감소하여 포말리도마이드를 대체할 수 있는 약물로서 개발이 가능할 것이다. The compound according to the present invention may be developed as a drug that can replace pomalidomide by increasing cereblon binding ability and reducing teratogenic side effects compared to pomalidomide.

도 1은 화학식 1 화합물의 세레블론 결합 활성을 in vitro에서 경쟁적 저해 반응을 통해 포말리도마이드와 비교한 결과이다.
도 2는 화학식 1 화합물의 MM.1S 세포주에 대한 세포 독성을 포말리도마이드와 비교한 결과이다.
도 3은 화학식 1 화합물을 MM.1S 세포주에 처리하고, 세포 내 Ikaros, Aiolos 분해 효과를 면역 블라팅으로 포말리도마이드와 비교한 결과이다.
도 4는 화학식 1 화합물을 Tera-1 세포에 처리하고, 세포 내 SALL4 분해 정도를 면역 블라팅으로 포말리도마이드와 비교한 결과이다.Figure 1 shows the results of comparing the cereblon binding activity of the compound of Formula 1 with pomalidomide through competitive inhibition reaction in vitro .
Figure 2 shows the results of comparing the cytotoxicity of the compound of Formula 1 to the MM.1S cell line with pomalidomide.
Figure 3 shows the results of treating the compound of Formula 1 on the MM.1S cell line and comparing the intracellular Ikaros and Aiolos decomposition effects with pomalidomide by immunoblotting.
Figure 4 shows the results of treating Tera-1 cells with the compound of Formula 1 and comparing the degree of intracellular SALL4 degradation with pomalidomide by immunoblotting.

다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this specification have the same meaning as commonly understood by a person skilled in the art to which the present invention pertains. In general, the nomenclature used herein and the experimental methods described below are well known and commonly used in the art.

본 발명에서는 포말리도마이드에 비해 세레블론 결합력은 강화되고 생식 독성은 감소된 신규한 포말리도마이드 유도체를 제조하였다. In the present invention, a novel pomalidomide derivative with enhanced cereblon binding ability and reduced reproductive toxicity compared to pomalidomide was prepared.

따라서, 본 발명은 일 관점에서 [화학식 1] 화합물에 관한 것이다:Accordingly, the present invention, in one aspect, relates to the compound [Formula 1]:

[화학식 1][Formula 1]

. .

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1] 화합물은 세레블론 결합력이 포말리도마이드에 비해 개선된 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula 1] may be characterized as having improved cereblon binding ability compared to pomalidomide.

구체적으로 상기 [화학식 1] 화합물은 세레블론 결합력이 포말리도마이드에 비해 2배 이상 개선된 것을 특징으로 할 수 있다. Specifically, the compound of [Formula 1] may be characterized as having a cereblon binding ability that is more than two times improved compared to pomalidomide.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1] 화합물은 포말리도마이드에 비해 비-기형유발성인 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound [Formula 1] may be characterized as being non-teratogenic compared to pomalidomide.

본 발명에 있어서, 상기 [화학식 1] 화합물은 포말리도마이드에 비해 SALL4 분해능이 억제되어 비-기형유발성인 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula 1] can be characterized as being non-teratogenic due to its inhibition of SALL4 decomposition ability compared to pomalidomide.

본 발명은 다른 관점에서, 다음 단계를 포함하는 [화학식 1] 화합물 제조방법에 관한 것이다:From another aspect, the present invention relates to a method for producing a compound [Formula 1] comprising the following steps:

(a) 살리실산을 탄산칼륨(K2CO3) 및 벤질 브로마이드와 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 단계;(a) reacting salicylic acid with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and benzyl bromide to prepare a compound of [Formula I];

[화학식 I][Formula I]

(b) 상기 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시켜 [화학식 II]의 화합물을 제조하는 단계;(b) reacting the compound of [Formula I] with oxaline chloride to prepare a compound of [Formula II];

[화학식 II][Formula II]

(c) 상기 [화학식 II]의 화합물을 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) preparing a compound of [Formula III] by reacting the compound of [Formula II] with pomalidomide; and

[화학식 III][Formula III]

(d) 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본(Pd/C)와 반응시켜 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계.(d) Preparing a compound of [Formula 1] by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon (Pd/C).

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계의 살리실산은 다이메틸폼아마이드에 용해되어 탄산칼륨(K2CO3) 및 벤질 브로마이드와 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, salicylic acid in step (a) may be dissolved in dimethylformamide and reacted with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and benzyl bromide.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계의 살리실산 : 탄산칼륨(K2CO3) : 벤질 브로마이드는 1 : 2 - 3 : 2 -3의 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, salicylic acid in step (a): potassium carbonate (K 2 CO 3 ) : Benzyl bromide may be reacted at a molar ratio of 1:2 - 3: 2 -3.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 15 내지 30℃, 바람직하게는 실온에서 약 24 내지 72시간, 예컨대 약 48시간 동안 교반하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (a) may be characterized by stirring at 15 to 30°C, preferably at room temperature, for about 24 to 72 hours, for example, about 48 hours.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 교반 후, 교반된 현탁액을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include, after the stirring, dissolving the stirred suspension in ethyl acetate and water, and then extracting with ethyl acetate.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 추출 과정 후, 황산나트륨으로 건조시키는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include drying with sodium sulfate after the extraction process.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 건조 과정 후, 여과 및 농축 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include filtration and concentration processes after the drying process.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 여과 및 농축하여 수득된 중간체를 에탄올 및 물에 용해시킨 후, 상기 용해된 중간체를 수산화칼륨(KOH)과 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, step (a) may be characterized by dissolving the intermediate obtained through filtration and concentration in ethanol and water, and then reacting the dissolved intermediate with potassium hydroxide (KOH).

본 발명에 있어서, 상기 수산화칼륨(KOH)은 상기 살리실산 대비 1 : 3 내지 5의 몰비로 추가하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the potassium hydroxide (KOH) may be added to the salicylic acid at a molar ratio of 1:3 to 5 for reaction.

본 발명에 있어서, 상기 중간체는 수산화칼륨(KOH)과 80 내지 120℃, 예컨대, 90 내지 110℃, 바람직하게는 약 100℃에서 30분 내지 5시간, 예컨대, 약 1시간 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 30분 동안 2차 교반하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the intermediate is reacted with potassium hydroxide (KOH) at 80 to 120°C, such as 90 to 110°C, preferably at about 100°C for 30 minutes to 5 hours, such as about 1 hour to 3 hours, preferably. may be characterized by secondary stirring for about 1 hour and 30 minutes.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 2차 교반 후, 2차 교반된 현탁액을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨 후, 에틸아세테이트로 2차 추출하는 과정을 추가로 포함할 수 있다.In the present invention, step (a) may further include, after secondary stirring, dissolving the secondary stirring suspension in ethyl acetate and water, and then performing secondary extraction with ethyl acetate.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 2차 추출 과정 후, 황산나트륨으로 2차 건조시키는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include secondary drying with sodium sulfate after the secondary extraction process.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 상기 2차 건조 과정 후, 2차 여과 및 농축 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include secondary filtration and concentration processes after the secondary drying process.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 2차 여과 및 농축 과정 후, 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (a) may further include a purification process after secondary filtration and concentration.

본 발명에 있어서, 상기 크로마토그래피는 관 크로마토그래피일 수 있고, 바람직하게는 실리카겔 (SiO2) 크로마토그래피일 수 있으며, 이동상으로 디클로로메탄: 메탄올 = 50 내지 25 : 1 (v/v)를 사용하는 관 크로마토그래피일 수 있다.In the present invention, the chromatography may be column chromatography, preferably silica gel (SiO 2 ) chromatography, and dichloromethane: methanol = 50 to 25: 1 (v/v) as the mobile phase. It may be tube chromatography.

즉, 본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계는 살리실산을 탄산칼륨(K2CO3) 및 벤질 브로마이드와 반응시킨 후 수산화칼륨(KOH)과 추가 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. That is, in the present invention, step (a) is characterized in that salicylic acid is reacted with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and benzyl bromide and then further reacted with potassium hydroxide (KOH) to prepare the compound of [Chemical Formula I] You can do this.

본 발명에 있어서, 상기 (a) 단계에서 제조된 [화학식 I]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (b) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula I] prepared in step (a) may be purified and then reacted in solid form in step (b).

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 다이메틸폼아마이드를 추가로 첨가하여 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized by reacting the compound of [Chemical Formula I] with oxaline chloride by additionally adding dimethylformamide.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 [화학식 I]의 화합물을 디클로로메탄 에 용해시킨 후 옥살린 클로라이드 및 다이메틸폼아마이드와 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized in that the compound of [Formula I] is dissolved in dichloromethane and then reacted with oxaline chloride and dimethylformamide.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 [화학식 I]의 화합물과 옥살린 클로라이드를 1 : 1 내지 3 몰비, 예컨대, 1 : 1.5 내지 2.5 몰비, 바람직하게는 약 1:5 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) involves reacting the compound of [Formula I] with oxaline chloride at a molar ratio of 1:1 to 3, for example, 1:1.5 to 2.5 molar ratio, preferably about 1:5. It can be characterized.

이 때, 다이메틸폼아마이드는 촉매량으로 포함될 수 있다.At this time, dimethylformamide may be included in a catalytic amount.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 [화학식 I]의 화합물에 옥살린 클로라이드와 다이메틸폼아마이드를 0℃에서 첨가한 후 실온에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized by adding oxaline chloride and dimethylformamide to the compound of [Formula I] at 0°C and then reacting at room temperature.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 약 10분 내지 약 1시간, 예컨대 약 20분 내지 약 40분, 바람직하게는 약 30분 동안 교반하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, step (b) may be characterized by stirring and reacting for about 10 minutes to about 1 hour, for example, about 20 minutes to about 40 minutes, preferably about 30 minutes.

본 발명에 있어서, 상기 (b) 단계는 교반 후 농축하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (b) may be characterized by concentration after stirring.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 [화학식 II]의 화합물을 다이옥산에 용해된 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (c) may be characterized in that the compound of [Formula II] is reacted with pomalidomide dissolved in dioxane to prepare the compound of [Formula III].

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계에서 [화학식 II]의 화합물은 포말리도마이드와 1 : 1 내지 5 몰비, 예컨대, 1 : 1 내지 4 몰비, 바람직하게는 약 1:3.75 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, in step (c), the compound of [Formula II] is reacted with pomalidomide at a molar ratio of 1:1 to 5, for example, 1:1 to 4 molar ratio, preferably about 1:3.75. It can be characterized.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 디이소프로필에틸아민를 추가로 첨가하여 [화학식 II]의 화합물과 포말리도마이드를 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (c) may be characterized by reacting the compound of [Formula II] with pomalidomide by additionally adding diisopropylethylamine.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계에서 포말리도마이드와 디이소프로필에틸아민는 1 : 2 내지 8 몰비, 예컨대, 1 : 3 내지 6 몰비, 바람직하게는 약 1 : 4 몰비로 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, in step (c), pomalidomide and diisopropylethylamine are reacted at a molar ratio of 1:2 to 8, for example, 1:3 to 6 molar ratio, preferably about 1:4 molar ratio. can do.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 80 내지 120℃, 예컨대, 90 내지 110℃, 바람직하게는 약 100℃에서 밤새 교반하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (c) may be characterized by stirring overnight at 80 to 120°C, for example, 90 to 110°C, preferably about 100°C.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 상기 교반 후, 교반된 현탁액을 에틸아세테이트 및 물에 용해시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (c) may further include the process of dissolving the stirred suspension in ethyl acetate and water after the stirring, and then extracting it with ethyl acetate.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 상기 추출 과정 후, 황산나트륨으로 건조시키는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (c) may further include drying with sodium sulfate after the extraction process.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 상기 건조 과정 후, 여과 및 농축 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (c) may further include filtration and concentration processes after the drying process.

본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계에서 제조된 [화학식 III]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (d) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, the compound of [Formula III] prepared in step (c) may be purified and reacted in solid form in step (d).

즉, 본 발명에 있어서, 상기 (c) 단계는 상기 여과 및 농축 과정 후, 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. That is, in the present invention, step (c) may further include a purification process after the filtration and concentration processes.

본 발명에 있어서, 상기 크로마토그래피는 관 크로마토그래피일 수 있고, 바람직하게는 실리카겔 (SiO2) 크로마토그래피일 수 있으며, 이동상으로 클로로포름 (chloroform): 아세톤 (acetone) = 5 내지 15 : 1 (v/v)를 사용하는 관 크로마토그래피일 수 있다.In the present invention, the chromatography may be column chromatography, preferably silica gel (SiO 2 ) chromatography, and the mobile phase may be chloroform: acetone = 5 to 15: 1 (v/ It may be tube chromatography using v).

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본 (Pd/C)와 반응시킨 후 여과한 여액을 정제하여 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 할 수 있다. In the present invention, step (d) is characterized in that the compound of [Formula 1] is prepared by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon (Pd/C) and then purifying the filtered filtrate. You can.

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 [화학식 III]의 화합물을 메탄올 및 클로로포름에 용해시켜 팔라듐/카본과 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, step (d) may be characterized in that the compound of [Formula III] is dissolved in methanol and chloroform and reacted with palladium/carbon.

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는상기 [화학식 III]의 화합물과 팔라듐/카본을 5 : 1 내지 3의 질량비로 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, step (d) may be characterized in that the compound of [Formula III] and palladium/carbon are reacted at a mass ratio of 5:1 to 3.

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하여 반응시키는 것을 특징으로 할 수 있다.In the present invention, step (d) may be characterized in that the reaction is carried out by stirring overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere.

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 교반 후 여과 및 농축하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (d) may further include filtration and concentration after stirring.

본 발명에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 여과 및 농축 과정 후, 정제하는 과정을 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, step (d) may further include a purification process after the filtration and concentration processes.

본 발명에 있어서, 상기 크로마토그래피는 관 크로마토그래피일 수 있고, 바람직하게는 실리카겔 (SiO2) 크로마토그래피일 수 있으며, 이동상으로 클로로포름 (chloroform): 아세톤 (acetone) = 5 내지 15 : 1 (v/v)를 사용하는 관 크로마토그래피일 수 있다.In the present invention, the chromatography may be column chromatography, preferably silica gel (SiO 2 ) chromatography, and the mobile phase may be chloroform: acetone = 5 to 15: 1 (v/ It may be tube chromatography using v).

본 발명에서 "크로마토그래피"는 본 발명의 화합물을 분리 및 정제하기 위한 방법을 의미하며, 여기서, 본 발명 화합물이 함유된 용액이 고정 상 위의 액체 스트림을 사용하여 통과되고, 혼합물의 성분은 분획화된다. 고정 상은 바람직하게는 크로마토그래피 컬럼 내의 충전 물질이다. 이후에 소위 겔 물질이라고도 부르는 충전 물질은 바람직하게는 대략 동일한 크기의 다공성 또는 비다공성 입자로 이루어진 고형 지지 물질로 이루어지며, 이 위에 분리 방식을 설정하는 관능성 그룹이 공유 결합되어 존재한다. 지지 물질은, 예를 들어, 아가로스, 셀룰로스 및 덱스트란(바람직하게는 세파로스 및 세파덱스)와 같은 생물중합체, 또는 예를 들어, 메타크릴레이트, 폴리비닐벤젠, 폴리스티렌 및 폴리아크릴아미드와 같은 합성 중합체 또는 예를 들어, 실리카 또는 다공성 유리 비이드와 같은 무기 중합체일 수 있다. As used herein, "chromatography" means a method for separating and purifying the compounds of the invention, wherein a solution containing the compounds of the invention is passed using a liquid stream over a stationary phase, and the components of the mixture are fractionated. I get angry. The stationary phase is preferably the packing material in the chromatography column. The filling material, hereinafter also referred to as the so-called gel material, preferably consists of a solid support material consisting of porous or non-porous particles of approximately equal size, on which functional groups that establish the mode of separation are covalently bonded. Support materials can be biopolymers such as, for example, agarose, cellulose and dextran (preferably Sepharose and Sephadex), or polymers such as, for example, methacrylates, polyvinylbenzene, polystyrene and polyacrylamide. It may be a synthetic polymer or an inorganic polymer such as, for example, silica or porous glass beads.

본 발명에서, 상기 크로마토그래피는 소수성 상호작용 크로마토그래피 (HIC), 이온 교환 크로마토그래피 (IEC), 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 친화성 크로마토그래피, 및 역상 크로마토그래피로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.In the present invention, the chromatography may be selected from the group consisting of hydrophobic interaction chromatography (HIC), ion exchange chromatography (IEC), size exclusion chromatography (SEC), affinity chromatography, and reversed phase chromatography. , but is not limited to this.

한편, 본 발명에서는 화합물을 추가 정제 및/또는 농축하기 위하여, 선택적으로 한외여과(UF), 정용여과(DF)하거나 감압 농축할 수 있다. Meanwhile, in the present invention, in order to further purify and/or concentrate the compound, it can be selectively subjected to ultrafiltration (UF), diafiltration (DF), or concentrated under reduced pressure.

본 발명에서, 상기 화합물은 세레블론 결합력과 골수세포 억압이나 최기형성 부작용과 같은 생식 독성 감소 특성에 따라, 세레블론 결합 치료제와 같은 약학적 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있을 것이다. In the present invention, the compound may be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition such as a cereblon combination therapeutic agent, depending on its ability to bind to cereblon and its properties to reduce reproductive toxicity such as myeloid cell suppression or teratogenic side effects.

본 발명에서, 용어 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”또는 약학적 제형(pharmaceutical formulation)”은 본 발명의 신규 화합물에 생체 내 또는 생체 외 진단 또는 치료 용도에 특히 적합하게 만드는 희석제 또는 담체와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물을 의미한다. 일부 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물을 포함하는 약학적 조성물은 그 필요에 따라 대상체에게 치료적 유효량으로 투여하는 방법으로 제공될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 조성물은 인간에게 투여할 수 있다.As used herein, the term “pharmaceutical composition” or “pharmaceutical formulation” refers to a pharmaceutical agent, such as a diluent or carrier, that makes the novel compound of the present invention particularly suitable for in vivo or in vitro diagnostic or therapeutic use. It refers to a mixture containing acceptable excipients. According to some embodiments, a pharmaceutical composition containing the composition of the present invention may be provided by administering a therapeutically effective amount to a subject according to need. In some embodiments, compositions of the present invention can be administered to humans.

본 발명에서 사용되는 "유효량(effective amount)”또는 "치료적 유효량 (therapeutically-effective amount)"은 유익하거나 원하는 결과를 달성하기에 충분한 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 조성물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있으며 특정 제제 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.As used herein, “effective amount” or “therapeutically-effective amount” refers to the amount of a compound or composition (e.g., a compound or composition of the invention) sufficient to achieve a beneficial or desired result. Refers to an amount. An effective amount may be administered in one or more administrations, applications, or dosages and is not intended to be limited to a particular agent or route of administration.

본 발명에서 제공되는 약학적 조성물은 원칙적으로 인간에게 투여하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이지만, 통상의 기술자는 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에게 투여하기 적합함을 이해할 것이다. 즉, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예: 개, 고양이 등), 농장 동물 (예 : 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예 : 쥐, 생쥐, 기니피그 등)과 같은 다른 포유 동물에게도 투여될 수 있다. 다양한 동물에게 투여하기 위한 약학적 조성물의 변형을 잘 이해하고, 숙련된 수의학 약리학자는 필요하다면 단순히 통상적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.Although the pharmaceutical compositions provided by the present invention relate in principle to pharmaceutical compositions for administration to humans, those skilled in the art will understand that such compositions are generally suitable for administration to all types of animals. That is, the pharmaceutical composition according to the present invention is suitable for use in animals requiring veterinary treatment, such as livestock (e.g., dogs, cats, etc.), farm animals (e.g., cows, sheep, pigs, horses, etc.) and laboratory animals. It can also be administered to other mammals such as rats, mice, guinea pigs, etc. A skilled veterinary pharmacologist with a good understanding of the modifications of pharmaceutical compositions for administration to various animals can design and/or perform such modifications, if necessary, simply by routine experimentation.

본 발명에서 기술한 약학적 조성물은 약리학 분야에 알려져 있거나 이후 내용에서 전개되는 임의의 방법에 의해 제조될 수도 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 활성 성분을 부형제 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 연관시키는 단계를 포함하고, 이어서 필요하거나 원하는 경우 생성물을 원하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.The pharmaceutical compositions described in the present invention may be prepared by any method known in the field of pharmacology or as discussed later in the text. Generally, these methods for tableting involve the steps of associating the active ingredient with excipients and/or one or more other auxiliary ingredients, followed by shaping and/or packaging the product into the desired single- or multi-dose units, if necessary or desired. Includes steps.

본 발명의 약학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 제조, 포장, 및/또는 포장하지 않은 채로 판매될 수도 있다. 본원에서 사용하는 바와 같이, "단위 용량"은 사전 설정된 양의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물의 개별적인 양이다. 활성 성분의 양은 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량 및/또는 그러한 투여량의 편리한 분획 예컨대 예를 들어 투여량의 1/2 또는 1/3과 일반적으로 동일하다.The pharmaceutical compositions of the present invention may be manufactured, packaged, and/or sold unpackaged as a single unit dose and/or multiple single unit doses. As used herein, a “unit dose” is a discrete amount of a pharmaceutical composition containing a predetermined amount of an active ingredient. The amount of active ingredient is generally equal to the dosage of active ingredient administered to the subject and/or a convenient fraction of such dosage such as, for example, one-half or one-third of the dosage.

본 발명의 약학적 조성물 내 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대량은 치료 대상체의 동일성, 크기, 및/또는 장애에 따라 그리고 조성물이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 예로서, 조성물은 0.001％ 내지 100％ (w/w) 활성 성분을 포함할 수도 있다.The relative amounts of the active ingredient, pharmaceutically acceptable excipients, and/or any additional ingredients in the pharmaceutical compositions of the invention will vary depending on the identity, size, and/or disorder of the subject being treated and the route by which the composition is administered. . By way of example, the composition may include 0.001% to 100% (w/w) active ingredient.

본 발명에서 사용하는 바와 같이, 제약상 허용되는 부형제는 특정한 투여 형태 목적에 적합한 임의의 모든 용매, 분산 매질, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산액 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 레밍턴(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams ＆ Wilkins, Baltimore, MD, 2006]은 약학적 조성물 조제에 사용된 다양한 부형제 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 임의의 통상적인 담체 배지가 예컨대 임의의 원하지 않는 생물학적 효과를 제공하거나 다르게는 약학적 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 물질 또는 그 유도체와 공존할 수 없는 것을 제외하고, 그 용도는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려한다. 제약상 허용되는 부형제는 적어도 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 또는 100％ 순수하다.As used herein, a pharmaceutically acceptable excipient is any solvent, dispersion medium, diluent, or other liquid vehicle, dispersion or suspension aid, surface active agent, isotonic agent, thickener or emulsifier suitable for the purpose of the particular dosage form; Contains preservatives, solid binders, lubricants, etc. Remington's (The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) describes various excipients used in the preparation of pharmaceutical compositions and known methods for their preparation. The technology is disclosed, except that any conventional carrier medium is incompatible with the substance or derivative thereof, for example by providing any undesirable biological effect or otherwise interacting in a deleterious manner with any other component of the pharmaceutical composition. and their uses are considered to be within the scope of the present invention. Pharmaceutically acceptable excipients are at least 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% pure.

상기 부형제는 인간 및 수의학적 용도에서 승인되어 있다. 일부 실시예에서, 부형제는 미국식품의 약품국에 의해 승인되어 있다. 일부 실시예에서, 부형제는 제약 등급이다. 일부 실시예에서, 부형제는 미국 약전(USP), 유럽 약전(EP), 영국 약전, 및/또는 국제 약전(EP)의 표준을 충족한다.The excipients are approved for human and veterinary use. In some embodiments, the excipient is approved by the Food and Drug Administration. In some embodiments, the excipient is pharmaceutical grade. In some embodiments, the excipient meets the standards of the United States Pharmacopeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), British Pharmacopoeia, and/or International Pharmacopoeia (EP).

약학적 조성물의 제조에 사용된 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Pharmaceutically acceptable excipients used in the preparation of pharmaceutical compositions include, but are not limited to, inert diluents, dispersants and/or granulating agents, surface active agents and/or emulsifiers, disintegrants, binders, preservatives, buffers, lubricants, and/or oils. Not limited.

이러한 부형제는 임의로 본 발명의 제제에 포함될 수도 있다. 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제는 조제사의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.Such excipients may optionally be included in the formulations of the present invention. Excipients such as cocoa butter and suppository waxes, colorants, coating agents, sweeteners, flavors, and perfumers may be present in the composition at the discretion of the formulator.

예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말형 당, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary diluents include calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, sodium lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, sodium chloride, dried starch, Including, but not limited to, corn starch, powdered sugar, and combinations thereof.

예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 규산염, 탄산나트륨, 가교-결합형 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸전분 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교-결합형 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary granulating and/or dispersing agents include potato starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clay, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponges, cation-exchange resins. , Calcium Carbonate, Silicate, Sodium Carbonate, Cross-Linked Poly(vinyl-pyrrolidone) (Crospovidone), Sodium Carboxymethyl Starch (Sodium Starch Glycolate), Carboxymethyl Cellulose, Cross-Linked Sodium Carboxymethyl Cellulose ( croscarmellose), methylcellulose, pregelatinized starch (Starch 1500), microcrystalline starch, water-insoluble starch, calcium carboxymethyl cellulose, magnesium aluminum silicate (vegeum), sodium lauryl sulfate, quaternary ammonium compounds, and these. Including, but not limited to, combinations of.

예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 촌드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어 벤토나이트 [규산알루미늄] 및 비검 [규산알루미늄마그네슘]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [트윈 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [트윈 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 [트윈 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [스팬 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [스팬 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [스팬 65], 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 [스팬80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [미르즈 45], 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어 크레모포르), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [브리즈 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉 F 68, 폴록사머 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary surface active agents and/or emulsifiers include natural emulsifiers (e.g. acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, chondrux, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, waxes, and lecithin), colloidal clays (e.g. bentonite [aluminum silicate] and beegum [magnesium aluminum silicate]), long chain amino acid derivatives, high molecular weight alcohols (e.g. stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol) , triacetin monostearate, ethylene glycol distearate, glyceryl monostearate, and propylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol), carbomers (e.g. carboxy polymethylene, polyacrylic acid, acrylic acid polymer, and carboxyvinyl polymers), carrageenans, cellulose derivatives (e.g. carboxymethylcellulose sodium, powdered cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose), sorbitan fatty acid esters (e.g. polyoxymethylcellulose) Ethylene Sorbitan Monolaurate [Tween 20], Polyoxyethylene Sorbitan [Tween 60], Polyoxyethylene Sorbitan Monooleate [Tween 80], Sorbitan Monopalmitate [Span 40], Sorbitan Monostearate [ span 60], sorbitan tristearate [span 65], glyceryl monooleate, sorbitan monooleate [span 80]), polyoxyethylene ester (e.g. polyoxyethylene monostearate [mirz 45]) , polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethoxylated castor oil, polyoxymethylene stearate, and solutol), sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters (e.g. cremophor), polyoxyethylene ethers, ( For example, polyoxyethylene lauryl ether [Brise 30]), poly(vinyl-pyrrolidone), diethylene glycol monolaurate, triethanolamine oleate, sodium oleate, potassium oleate, ethyl oleate, oleic acid, ethyl. Including, but not limited to, lauray, sodium lauryl sulfate, pluronic F 68, poloxamer 188, cetrimonium bromide, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, docusate sodium, and/or combinations thereof. No.

예시적인 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당 (예를 들어 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검 (예를 들어 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 섀티 검, 이사폴 후스크스의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검), 및 라치 아라보갈락탄); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥시드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘 염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알콜; 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary binders include starches (e.g. corn starch and starch paste); gelatin; sugars (e.g. sucrose, glucose, dextrose, dextrin, molasses, lactose, lactitol, mannitol); Natural and synthetic gums (e.g. acacia, sodium alginate, extract of Irish moss, Farnwer gum, Shatty gum, Isapol Husk's slime, carboxymethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl) cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, cellulose acetate, poly(vinyl-pyrrolidone), magnesium aluminum silicate (bigum), and lachi arabogalactan); alginate; polyethylene oxide; polyethylene glycol; inorganic calcium salt; silicic acid; polymethacrylate; wax; water; Alcohol; and combinations thereof.

예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제를 포함할 수도 있다. 예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 및 아황산나트륨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산 1수화물, 이나트륨 에데테이트, 이칼륨 에데테이트, 에데트산, 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타르타르산, 및 트리소듐 에데테이트를 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐질산수은 (phenylmercuric nitrate), 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록시메 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔드 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 칼륨 술파이트, 메타중아황산칼륨, 글리단트 플러스, 페노닙, 메틸파라벤, 저몰 115, 게르마벤 II, 네올론, 카톤, 및 에욱실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시예에서, 보존제는 항-산화제이다. 다른 실시예에서, 보존제는 킬레이트화제이다.Exemplary preservatives may include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives. Exemplary antioxidants include alpha tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol, potassium metabisulfite, propionic acid, propyl gallate, sodium ascorbate, bisulfite. Including, but not limited to, sodium sulfate, sodium metabisulfite, and sodium sulfite. Exemplary chelating agents include ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citric acid monohydrate, disodium edetate, disodium edetate, edetic acid, fumaric acid, malic acid, phosphoric acid, sodium edetate, tartaric acid, and trisodium edetate. . Exemplary antimicrobial preservatives include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimide, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, Includes, but is not limited to, hexetidine, imidurea, phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, and thimerosal. Exemplary antifungal preservatives include, but are not limited to, butyl paraben, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid. Exemplary alcohol preservatives include, but are not limited to, ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenol, chlorobutanol, hydroxybenzoate, and phenylethyl alcohol. Exemplary acidic preservatives include, but are not limited to, vitamin A, vitamin C, vitamin E, beta-carotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid. Other preservatives include tocopherol, tocopherol acetate, deteroxyme mesylate, cetrimide, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluende (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS), Sodium Lauryl Ether Sulfate (SLES), Sodium Bisulfite, Sodium Metabisulfite, Potassium Sulfite, Potassium Metabisulfite, Glydant Plus, Fenonib, Methylparaben, Low Mol 115, Germaben II, Neolon, Katon, and E Including, but not limited to, Uxil. In certain embodiments, the preservative is an antioxidant. In another embodiment, the preservative is a chelating agent.

예시적인 완충제는 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화칼슘 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 피로겐-자유수, 등장성 염수, 링거(Ringer's) 용액, 에틸 알콜, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary buffering agents include citrate buffer solution, acetate buffer solution, phosphate buffer solution, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium gluvionate, calcium gluceptate, calcium gluconate, D-gluconic acid, glyceroside. Calcium phosphate, calcium lactate, propanoic acid, calcium levulinate, pentanoic acid, dibasic calcium phosphate, phosphoric acid, tribasic calcium phosphate, calcium hydroxide phosphate, potassium acetate, potassium chloride, potassium gluconate, potassium mixture, dibasic potassium phosphate, monobasic Basic potassium phosphate, potassium phosphate mixture, sodium acetate, sodium bicarbonate, sodium chloride, sodium citrate, sodium lactate, dibasic sodium phosphate, monobasic sodium phosphate, sodium phosphate mixture, tromethamine, magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, alginic acid, pyrogen -Includes, but is not limited to, free water, isotonic saline, Ringer's solution, ethyl alcohol, and combinations thereof.

예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, glyceryl behanate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, magnesium lauryl sulfate, sodium. Including, but not limited to, lauryl sulfate, and combinations thereof.

예시적인 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수야자, 베르가모트, 흑색 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 카라웨이, 카르나우바, 카스토르, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 생선, 아마 씨, 게라니올, 호박, 포도 종자, 개암, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 넛, 아욱, 망고 종자, 메도우폼 종자, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지색의 오렌지색 라피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비 종자, 호박 종자, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 동백나무, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 애기동백, 베티버, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.Exemplary oils include almond, apricot kernel, avocado, babassu palm, bergamot, black currant seed, borage, cayenne, chamomile, canola, caraway, carnauba, castor, cinnamon, cocoa butter, coconut, cod liver, coffee. , corn, cotton seed, emu, eucalyptus, evening primrose, fish, flax seed, geraniol, pumpkin, grape seed, hazelnut, hyssop, isopropyl myristate, jojoba, kukui nut, lavandin, lavender, lemon, litthea cucumber. beba, macadamia nut, mallow, mango seed, meadowfoam seed, mink, nutmeg, olive, orange-orange rappi, palm, palm kernel, peach kernel, peanut, poppy seed, pumpkin seed, rapeseed, rice bran, rosemary, safflower. , sandalwood, camellia, savory, sea buckthorn, sesame, shea butter, silicone, soybean, sunflower, tea tree, thistle, camellia, vetiver, walnut, and wheat germ oil. Exemplary oils include butyl stearate, caprylic triglyceride, capric triglyceride, cyclomethicone, diethyl sebacate, dimethicone 360, isopropyl myristate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil. , and combinations thereof.

경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 성분 외에, 액체 투여 형태는 본 기술분야에 공동으로 사용된 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹, 올리브, 아주까리, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함할 수도 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시예에서, 본 발명의 신규 화합물는 가용화제 예컨대 크레모포르, 알콜, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 조합과 혼합된다.Liquid dosage forms for oral and parenteral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents such as, for example, water or other solvents, solubilizers and emulsifiers commonly used in the art such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl. Alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (especially cottonseed, peanut, corn, sprout, olive, castor, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, It may also include polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. In addition to inert diluents, oral compositions may include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, and perfuming agents. In certain embodiments for parenteral administration, the novel compounds of the invention are mixed with solubilizing agents such as cremophor, alcohols, oils, denatured oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and combinations thereof.

주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술 분야에 따라 조제될 수도 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내 용액에서의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수도 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 채택될 수도 있는 것은 물, 링거(Ringer's) 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 채택되고 있다. 이를 위하여 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극 고정 오일이 채택될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용되고 있다.Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oily suspensions, may be prepared according to the known art using dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, such as solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution, U.S.P. and isotonic sodium chloride solution. Additionally, sterile, fixed oils are commonly employed as solvents or suspending media. For this purpose any bland fixed oil may be employed, including synthetic mono- or diglycerides. Additionally, fatty acids such as oleic acid have been used in the preparation of injectables.

주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제를 포함시킴으로써 멸균될 수 있다.Injectable preparations may be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. .

약물의 효과를 연장하기 위하여, 흔히 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 낮은 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 이루어진다. 그러면 약물의 흡수율은 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있는 용해율에 좌우된다. 대안으로, 비경구 투여 약물의 지연된 흡수는 오일 비히클에서 약물을 용해 또는 현탁화함으로써 이루어진다.To prolong the effect of a drug, it is often desirable to slow the absorption of the drug from subcutaneous or intramuscular injection. This is achieved by using liquid suspensions of crystalline or amorphous substances with low water solubility. The absorption rate of the drug then depends on the dissolution rate, which may ultimately depend on the crystal size and crystalline form. Alternatively, delayed absorption of a parenterally administered drug is achieved by dissolving or suspending the drug in an oil vehicle.

경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 하나 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 함습제 예컨대 글리세롤, d) 붕해제 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합되어 있다. Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In these solid dosage forms, the active ingredient may be combined with one or more inert pharmaceutically acceptable excipients or carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or a) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, b ) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia, c) humectants such as glycerol, d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch. , alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, e) dissolution retarders such as paraffin, f) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds, g) humectants such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof.

캡슐의 경우, 정제 및 환제, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 그러한 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 채택될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 조제 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수도 있고, 활성 성분만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 그러한 부형제로서 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 채택될 수도 있다.In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms may contain buffering agents. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like as such excipients. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. They may optionally contain opacifying agents and may be compositions that release the active ingredient only, or preferentially, in a specific part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like as such excipients.

활성 성분은 상술한 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 조제 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 하나 이상의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수도 있다. 이러한 투여 형태는 보통 실시에서처럼 불화성 희석제가 아닌 추가 물질, 예를 들어, 정제 윤활제 및 다른 정제 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐의 경우, 정제 및 환제, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수도 있고, 활성 성분만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.The active ingredient may be in micro-encapsulated form with one or more of the excipients described above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings, controlled release coatings, and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. In these solid dosage forms the active ingredient may be mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch. These dosage forms may contain additional substances other than inert diluents as in common practice, such as tablet lubricants and other tablet auxiliaries such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms may also contain buffering agents. They may optionally contain opacifying agents and may be compositions that release the active ingredient only, or preferentially, in a specific part of the intestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.

본 발명의 신규 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수도 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 장애하에서 제약상 허용되는 담체 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 요구될 수도 있는 완충제와 혼합되어 있다. 추가로, 본 발명은 흔히 활성 성분의 몸체로의 제어된 전달을 제공하는 추가 장점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 활성 성분을 적당한 배지에 융해 및/또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 비율 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔에 분산시킴으로써 비율이 제어될 수도 있다.Dosage forms for topical and/or transdermal administration of the novel compounds of the present invention or pharmaceutical compositions containing them may include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants and/or patches. . Generally, the active ingredient is admixed under conditions of sterility with a pharmaceutically acceptable carrier and/or any necessary preservatives and/or buffering agents that may be required. Additionally, the present invention contemplates the use of transdermal patches, which often have the additional advantage of providing controlled delivery of the active ingredient to the body. Such dosage forms can be prepared, for example, by dissolving and/or dispersing the active ingredient in a suitable medium. Alternatively or additionally, the rate may be controlled by providing a rate controlling membrane and/or dispersing the active ingredient in a polymer matrix and/or gel.

국소 투여를 위한 제제는 액체 및/또는 세미 액체 제제 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼 예컨대 크림, 연고/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 활성 성분의 농축이 용매 내 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수도 있지만, 국소-투여가능한 제제는 예를 들어 약 1％ 내지 약 10％ (w/w) 활성 성분을 포함할 수도 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에서 기술한 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수도 있다.Formulations for topical administration include, but are not limited to, liquid and/or semi-liquid preparations such as liniments, lotions, oil-in-water and/or water-in-oil emulsions such as creams, ointments/or pastes, and/or solutions and/or suspensions. Although the concentration of the active ingredient may be as high as the solubility limit of the active ingredient in the solvent, topically-administrable formulations may also comprise, for example, from about 1% to about 10% (w/w) of the active ingredient. Formulations for topical administration may further comprise one or more additional ingredients described herein.

본원에서 기술한 본 발명의 신규 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 전형적으로 쉬운 투여 및 균일한 투여를 위하여 투여 단위 형태로 제조된다. 그러나 본 발명의 조성물의 총 일일 용법은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 것임을 이해하게 될 것이다. 임의의 특정 대상체에 대한 특정한 치료 유효 용량 수준은 질환, 장애, 또는 치료 중인 장애 및 장애의 심각도를 포함하는 다양한 인자; 채택된 특정 활성 성분의 활성; 채택된 특정 조성물; 대상체의 나이, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 다이어트; 채택된 특정 활성 성분의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설율; 치료 기간; 채택된 특정 활성 성분과 조합하거나 동시에 사용한 약물; 및 의료 분야에 잘 알려진 인자 등에 좌우될 것이다.The novel compounds of the invention described herein or pharmaceutical compositions containing them are typically prepared in dosage unit form for easy administration and uniform administration. However, it will be understood that the total daily dosage of the composition of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The particular therapeutically effective dose level for any particular subject will depend on a variety of factors, including the disease, disorder, or disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific active ingredient employed; the specific composition employed; The subject's age, weight, general health, gender, and diet; the time of administration, route of administration, and rate of excretion of the particular active ingredient employed; duration of treatment; Drugs used in combination or simultaneously with the specific active ingredients employed; and factors well known in the medical field.

본 발명의 신규 화합물, 이의 염, 또는 이의 약학적 조성물은 임의의 경로로 투여될 수도 있다. 일부 실시예에서, 신규 화합물, 이의 염, 또는 이의 약학적 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 크림, 및/또는 액적에 의함), 점막, 코, 입, 경장, 설하; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입, 및/또는 흡입; 및/또는 경구 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸을 포함하는 다양한 경로에 의해 투여된다. 구체적으로 고려되는 경로는 침투성 정맥내 주사, 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 환부 부위에 대한 직접 투여이다. 일반적으로 투여의 가장 적합한 경로는 작용제의 특성(예를 들어, 위장관의 환경에서의 안정성), 및 대상체의 장애(예를 들어 대상체가 경구 투여를 참을 수 있는지 여부)를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. The novel compound of the present invention, its salt, or pharmaceutical composition may be administered by any route. In some embodiments, the novel compound, salt thereof, or pharmaceutical composition thereof may be administered orally, intravenously, intramuscularly, intraarterially, intramedullarily, intrathecally, subcutaneously, intracerebroventricularly, transdermally, intradermally, rectally, intravaginally, intraperitoneally, Topically (by powder, ointment, cream, and/or drop), mucosal, nasal, oral, enteral, sublingual; endotracheal instillation, bronchial instillation, and/or inhalation; and/or administered by various routes, including oral spray, nasal spray, and/or aerosol. Particularly contemplated routes are permeable intravenous injection, local administration via the blood and/or lymphatic supply, and/or direct administration to the affected area. In general, the most appropriate route of administration will depend on a variety of factors, including the properties of the agent (e.g., stability in the environment of the gastrointestinal tract), and the disorder of the subject (e.g., whether the subject can tolerate oral administration). will be.

본 발명의 신규 화합물 또는 이의 염은 약학적 조성물의 총 중량 대비 0.001 내지 99.9%의 함량으로 포함될 수 있다. The novel compound of the present invention or its salt may be included in an amount of 0.001 to 99.9% of the total weight of the pharmaceutical composition.

특정 실시예에서, 본 발명의 신규 화합물, 이의 염, 또는 이의 약학적 조성물은 매일 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 하루에 1회 이상 전달하기 충분한 투여량 수준으로 투여하여 원하는 치료 효과를 얻을 수도 있다. 목적 투여량은 하루에 세 번, 하루에 두 번, 하루마다, 이틀마다, 삼일마다, 매주마다, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수도 있다. 특정 실시양태에서, 목적 투여량은 다중 투여(예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 회 이상의 투여)를 통해 전달될 수도 있다. In certain embodiments, the novel compound of the present invention, salt thereof, or pharmaceutical composition thereof is administered in an amount of about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 50 mg/kg, or about 0.1 mg/kg of the subject's body weight per day. mg/kg to about 40 mg/kg, about 0.5 mg/kg to about 30 mg/kg, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, about 0.1 mg/kg to about 10 mg/kg, or about 1 mg. /kg to about 25 mg/kg may be administered at a dosage level sufficient to deliver once or more per day to achieve the desired therapeutic effect. The intended dosage may be delivered three times a day, twice a day, daily, every two days, every three days, weekly, every two weeks, every three weeks, or every four weeks. In certain embodiments, the desired dosage may be delivered via multiple administrations (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or more administrations). .

본 발명에서 기술한 용량 범위는 성인에게 제공된 약학적 조성물의 투여에 대한 가이던스를 제공함을 이해하게 될 것이다. 예를 들어 어린이 또는 청소년에게 투여되는 양은 전문의 또는 본 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 것보다 적거나 동일할 수 있다. 유효량을 달성하는 데 요구되는 본 발명에 따른 펩타이드의 정확한 양은 예를 들어 대상체의 종, 나이, 및 전반적인 장애, 부작용 또는 장애의 심각도, 특성 화합물의 동일성, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.It will be understood that the dosage ranges described herein provide guidance for administration of pharmaceutical compositions provided to adults. For example, the amount administered to a child or adolescent may be determined by a physician or person skilled in the art, and may be less or the same as that administered to an adult. The exact amount of a peptide according to the invention required to achieve an effective amount will vary from subject to subject, depending, for example, on the subject's species, age, and overall disorder, severity of side effects or disorders, identity of the specific compound, mode of administration, etc.

본 발명의 신규 화합물 및 약학적 조성물은 조합 요법으로 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 조합 요법에 사용되기 위한 치료의 특정한 조합(치료제 또는 절차)은 달성될 목적 치료 효과 및 목적 치료제 및/또는 절차의 적합성을 고려할 것이다. It will be appreciated that the novel compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be used in combination therapy. The particular combination of treatments (treatments or procedures) for use in combination therapy will take into account the desired therapeutic effect to be achieved and the suitability of the desired treatments and/or procedures.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료 활성제와 조합(combination)하여 투여될 수 있다. "조합"의 경우, 다음 전달 방법이 본 발명의 범위에 속하긴 하지만, 작용제가 꼭 동일한 시간에 투여되어야 하고/하거나 같이 전달되기 위해 제형화되어야 한다는 것을 시사하도록 의도되진 않는다. 조성물은 하나 이상의 다른 목적 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 그보다 먼저, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 작용제는 그 작용제에 대해 정해진 투여량 및/또는 시간 스케쥴로 투여될 것이다. 추가로, 본 발명은 신체 내에서 그의 생체이용률을 개선시키고, 그의 대사를 감소 및/또는 수정하고, 그의 분비를 억제하고, 및/또는 그의 분포를 수정할 수 있는 작용제와 조합하여 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는 것을 아우른다. 이 조합에서 사용되는 본 발명의 신규 화합물 및 치료 활성제는 단일 조성물로 같이 투여되거나 상이한 조성물로 별도로 투여될 수 있다는 것이 더 이해될 것이다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered alone or in combination with one or more therapeutically active agents. As for "combination", it is not intended to imply that the agents must be administered at the same time and/or be formulated for delivery together, although the following delivery methods are within the scope of the present invention. The composition may be administered concurrently with, prior to, or subsequent to one or more other therapeutic agents or medical procedures. Generally, each agent will be administered at a dose and/or time schedule established for that agent. Additionally, the present invention provides a pharmaceutical form of the present invention in combination with agents capable of improving its bioavailability, reducing and/or modifying its metabolism, inhibiting its secretion, and/or modifying its distribution within the body. It encompasses delivering the composition. It will be further understood that the novel compound of the invention and the therapeutically active agent used in this combination may be administered together in a single composition or may be administered separately in different compositions.

조합 요법에 사용되는 특정한 조합은 달성될 목적 치료 효과 및/또는 본 발명의 펩타이드를 포함하는 절차 및/또는 치료 활성제의 적합성을 고려할 것이다. 사용되는 조합은 동일한 장애에 대해 목적 효과를 달성할 수 있고(예를 들어, 본 발명의 신규 화합물은 동일한 장애를 치료하는 데 사용되는 또 다른 치료 활성제(예컨대, 제2 치료제)와 병용하여 투여될 수 있다), 및/또는 이것들은 상이한 효과를 달성할 수 있다(예를 들어, 임의의 부작용 제어)는 것이 이해될 것이다.The particular combination used in combination therapy will take into account the desired therapeutic effect to be achieved and/or the suitability of the procedure and/or therapeutically active agent comprising the peptide of the invention. The combination used may achieve the desired effect for the same disorder (e.g., a novel compound of the invention may be administered in combination with another therapeutically active agent (e.g., a second therapeutic agent) used to treat the same disorder. It will be understood that they may achieve different effects (e.g., control of any side effects), and/or they may achieve different effects (e.g., control of any side effects).

본원에서 사용되는, "치료 활성제"는 장애를 치료, 예방, 지연, 환원 또는 개선시키기 위한 의약으로서 사용되는 임의의 물질을 가리키고, 예방적 및 치유적 치료를 포함하는, 치료에 사용되는 물질을 가리킨다.As used herein, “therapeutically active agent” refers to any substance used as a medicine to treat, prevent, delay, reduce or ameliorate a disorder, and refers to substances used in treatment, including prophylactic and curative treatments. .

일부 실시예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 증상 또는 특징을 치료, 경감, 개선, 완화시키고, 그 개시를 지연시키고, 그 진행을 억제시키고, 그 중증도를 감소시키고, 및/또는 그 발생률을 감소시키는 데 유용한 임의의 치료 활성제 또는 절차 (예를 들어, 수술, 방사선 요법)와 조합하여 투여될 수 있다.In some embodiments, the pharmaceutical compositions of the invention treat, alleviate, ameliorate, alleviate, delay the onset, inhibit the progression, reduce the severity, and/or the incidence of one or more symptoms or characteristics. Can be administered in combination with any therapeutically active agent or procedure (e.g., surgery, radiation therapy) useful for reducing .

일 양태로서, 본 발명은 상기 화합물은 질환을 치료하기 위한 키트로 제공될 수 있다. In one aspect, the compound of the present invention can be provided as a kit for treating diseases.

일부 양태에서, 상기 키트는 i) 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 약학적 조성물을 질환을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 설명서 (instruction), 및 ii) 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 약학적 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 키트는 대상체에서 질환을 치료하는 데 효과적인 본 발명에 기재된 바와 같은 용량의 신규 화합물 또는 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태 (unit dosage form)를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 대상체는 인간 환자이다. In some embodiments, the kit comprises i) instructions for administering the novel compound or pharmaceutical composition according to the invention to a subject suffering from a disease, and ii) the novel compound or pharmaceutical composition according to the invention. . In some embodiments, the kit may include one or more unit dosage forms containing a dose of the novel compound or pharmaceutical composition as described herein that is effective for treating a disease in a subject. In some embodiments, the subject is a human patient.

일부 양태에서, 상기 키트는 멸균 주사기, 멸균 바늘, 멸균 IV 백, 주입 펌프 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상을 추가로 포함한다.In some embodiments, the kit further includes one or more selected from the group comprising a sterile syringe, a sterile needle, a sterile IV bag, an infusion pump, or any combination thereof.

본 발명에 사용된 용어 "약 (about)"은 대략, 가량, 대충, 또는 일정 정도의 의미로 해석될 수 있다. "약" 이라는 용어가 숫자 범위와 함께 사용되는 경우, 지정된 숫자 값의 위아래로 경계를 확장하여 해당 범위를 수정하여 해석한다. 일반적으로, 용어 "약"은 10%의 분산에 의해 명시된 값의 위와 아래의 수치 값을 수정하기 위해 본 발명에서 사용된다.The term “about” used in the present invention may be interpreted to mean approximately, approximately, approximately, or to a certain extent. When the term "about" is used with a numeric range, it is interpreted as modifying that range by extending the boundaries above and below the specified numeric value. Generally, the term "about" is used herein to modify a numerical value above or below a specified value by a variance of 10%.

"개체 (individual)", "환자 (patient)" 및 "대상체 (subject)"는 상호 교환 적으로 사용되며 포유류, 예를 들어 마우스, 쥐, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 인간을 포함한 영장류를 포함하여 임의의 동물을 포함한다.“Individual,” “patient,” and “subject” are used interchangeably and refer to mammals, such as mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cattle, and sheep. , horses, or any animal, including primates, including humans.

본 발명에서 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유류에 있어서 질환의 "치료" 또는 "치료요법"은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:In the present invention, unless otherwise stated, "treatment" means reversing, alleviating, inhibiting the progression of, or preventing the disease or disease to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or disease. means, and the term treatment as used herein refers to the act of treating when “treating” is defined as above. Accordingly, “treatment” or “therapy” of a disease in a mammal may include one or more of the following:

(1) 질환의 발달을 저지시킴,(1) arresting the development of the disease;

(2) 질환의 확산을 예방함,(2) preventing the spread of disease;

(3) 질환을 경감시킴,(3) alleviating disease;

(4) 질환의 재발을 예방함 및(4) preventing disease recurrence and

(5) 질환의 증상을 완화함(palliating)(5) Alleviating symptoms of disease (palliating)

본 발명에서 "예방” 이란, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.In the present invention, “prevention”, unless otherwise stated, means any action that suppresses or delays the onset of a disease by administering the pharmaceutical composition according to the present invention.

본 발명에서 사용되는 포말리도마이드는 (R,S)-4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌-1,3-디온으로 공지되어 있으며, [화학식 IV]로 표시되는 것을 특징으로 할 수 있다.Pomalidomide used in the present invention is known as (R,S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione, [Chemical formula] IV].

[화학식 IV][Formula IV]

실시예Example

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as limited by these examples.

제조예 Manufacturing example

화합물 1 (화학식 I 화합물) 제조Preparation of Compound 1 (Formula I Compound)

다이메틸폼아마이드 (Dimethylformamide, DMF) (Samchun, D0552) (40.0mL)에 용해된 살리실산 (대정화금, 7503-1405) (1.38g, 9.99mmol), 탄산칼륨 (K2CO3) (Samchun, P0795) (3.45g, 25.0mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (Benzyl bromide, BnBr) (대정화금, 2084-4440) (4.27g, 25.0mmol)를 첨가한 다음 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 교반된 현탁액을 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (100mL) 및 물 (Samchun, W0003) (100mL)에 용해시킨 다음, 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (100mL × 3)로 3회 추출하고, 황산나트륨 (Na2SO4) (대정화금, 7630-4400)로 건조시킨 후, 종이필터로 (Advantec, F12-510-221) 여과하고, 회전증발농축기 (EYELA, N-1300)로 농축하여 중간체를 얻었다. 에탄올 (EtOH) (Samchun, E1095) (36.0mL) 및 물 (Samchun, W0003) (4.00mL)에 용해시킨 중간체 용액에 수산화칼륨 (KOH) (Samchun, P1446) (2.24g, 40.0mmol)를 첨가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (40.0mL) 및 물 (Samchun, W0003) (20.0mL)을 추가로 첨가하고, 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (100mL × 3)로 3회 추출한 후 황산나트륨 (Na2SO4) (대정화금, 7630-4400)으로 건조시키고, 종이필터로 (Advantec, F12-510-221) 여과하고, 회전증발농축기 (EYELA, N-1300)로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (SiO2) (MERCK, 1.09385.2500) [에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) : 헥산 (Hexane) (Samchun, H0109) = 1:4) 관크로마토그래피로 정제하여 화합물 1 (1.05 g, 46 %, T0069-03-05)을 흰색 고체 형태로 얻었다.Salicylic acid (Daejeong Chemical, 7503-1405) (1.38g, 9.99mmol) dissolved in dimethylformamide (DMF) (Samchun, D0552) (40.0mL), potassium carbonate (K 2 CO 3 ) (Samchun, Benzyl bromide (BnBr) (Daejeong Chemical, 2084-4440) (4.27g, 25.0mmol) was added to the suspension of P0795) (3.45g, 25.0mmol) and stirred at room temperature for 48 hours. The stirred suspension was dissolved in ethyl acetate (Samchun, E0191) (100mL) and water (Samchun, W0003) (100mL), and then dissolved in ethyl acetate (Samchun, E0191) (100mL × 3). Extracted three times, dried with sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) (Daejeong Chemical, 7630-4400), filtered through a paper filter (Advantec, F12-510-221), and rotary evaporator (EYELA, N-1300). ) to obtain an intermediate. Potassium hydroxide (KOH) (Samchun, P1446) (2.24 g, 40.0 mmol) was added to the intermediate solution dissolved in ethanol (EtOH) (Samchun, E1095) (36.0 mL) and water (Samchun, W0003) (4.00 mL). , and stirred at 100°C for 1.5 hours. Afterwards, ethyl acetate (Samchun, E0191) (40.0mL) and water (Samchun, W0003) (20.0mL) were additionally added, and ethyl acetate (Samchun, E0191) (100mL × 3) After extraction three times, it was dried with sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) (Daejeong Chemical, 7630-4400), filtered with a paper filter (Advantec, F12-510-221), and rotary evaporator (EYELA, N-1300). Concentrated. The residue was purified by column chromatography using silica gel (SiO 2 ) (MERCK, 1.09385.2500) [Ethyl acetate (Samchun, E0191) : Hexane (Samchun, H0109) = 1:4) to obtain Compound 1. (1.05 g, 46%, T0069-03-05) was obtained as a white solid.

화합물 2 (화학식 II 화합물) 제조Preparation of Compound 2 (Formula II Compound)

디클로로메탄 (dichloromethane, DCM) (Samchun, M0822) (20.0mL)에 화합물 1(790mg, 3.46mmol, T0069-03-05)을 용해시킨 용액에 옥살릴 클로라이드 (TCI, O0082) (879mg, 6.92mmol) 및 촉매량의 다이메틸폼아마이드 (Dimethylformamide, DMF) (Samchun, D0552) (3방울)를 0℃에서 첨가한 후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 교반된 혼합물을 회전증발농축기 (EYELA, N-1300)로 농축하여 화합물 2(crude, T0069-03-07)를 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. Oxalyl chloride (TCI, O0082) (879mg, 6.92mmol) in a solution of compound 1 (790mg, 3.46mmol, T0069-03-05) dissolved in dichloromethane (DCM) (Samchun, M0822) (20.0mL). and a catalytic amount of dimethylformamide (DMF) (Samchun, D0552) (3 drops) were added at 0°C and stirred at room temperature for 0.5 hours. The stirred mixture was concentrated using a rotary evaporator (EYELA, N-1300) to obtain compound 2 (crude, T0069-03-07), which was used in the next step without further purification.

화합물 3 (화학식 III 화합물) 제조Preparation of Compound 3 (Formula III Compound)

다이옥산(Dioxane) (대정화금, 3062-4404) (Dioxane) (30.0mL)에 포말리도마이드 (Combi-Blocks, QB-4271) (757mg, 2.77mmol)를 용해시킨 현탁액에 화합물 2(1.1g, T0069-03-07) 및 디이소프로필에틸아민 (diisopropylethylamine, DIPEA) (TCI, D1599) (1.34g, 10.4mmol)를 첨가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 교반된 혼합물을 H2O (Samchun, W0003) (15.0mL) 및 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (20.0mL)로 희석하고, 에틸아세테이트 (Ethyl acetate) (Samchun, E0191) (20.0mL × 3)로 3회 추출한 후 황산나트륨 (Na2SO4) (대정화금, 7630-4400)으로 건조하고, 종이필터로 (Advantec, F12-510-221) 여과하고, 회전증발농축기 (EYELA, N-1300)로 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (SiO2) (MERCK, 1.09385.2500) [클로로포름 (chloroform) (대정화금, 2548-4480) : 아세톤 (acetone) (Samchun, A0098) = 10:1)] 관크로마토그래피로 정제하여 화합물 3 (726 mg, 43 %, T0069-03-08)을 흰색 고체로 얻었다.Compound 2 (1.1g, 1.1g, T0069-03-07) and diisopropylethylamine (DIPEA) (TCI, D1599) (1.34g, 10.4mmol) were added and stirred at 80°C overnight. The stirred mixture was diluted with H 2 O (Samchun, W0003) (15.0 mL) and ethyl acetate (Samchun, E0191) (20.0 mL), and ethyl acetate (Samchun, E0191) (20.0 mL) × 3), dried with sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) (Daejeong Chemical, 7630-4400), filtered with a paper filter (Advantec, F12-510-221), and rotary evaporator (EYELA, N). -1300). The residue was purified using silica gel (SiO 2 ) (MERCK, 1.09385.2500) [chloroform (Daejeong Chemical, 2548-4480) : acetone (Samchun, A0098) = 10:1)] column chromatography. Compound 3 (726 mg, 43%, T0069-03-08) was obtained as a white solid.

POM-2HBA 제조POM-2HBA Manufacturing

메탄올 (methanol, MeOH) (대정화금, 5558-4410) (15.0mL) 및 클로로포름 (chloroform, CHCl3) (대정화금, 2548-4480) (15.0mL)에 화합물 3(726mg, 1.50mmol, T0069-03-08)을 용해시킨 현탁액에 10% 팔라듐/카본 (palladium on carbon) (Pd/C) (Alfa, A12012) (140mg, 20wt%)를 첨가한 후 3회 탈기하고 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 교반된 혼합물을 셀라이트 패드 (Samchun, C1243)를 통해 여과하고 여액을 회전증발농축기 (EYELA, N-1300)로 농축하고 잔류물을 실리카겔 (SiO2) (MERCK, 1.09385.2500) 관 크로마토그래피 [클로로포름 (chloroform) (대정화금, 2548-4480) : 아세톤 (acetone) (Samchun, A0098) = 10:1)]로 정제하여 회백색 고체로서 화학식 1 화합물인 POM-2HBA(132 mg, 22 %, T0069-03-09)를 얻었다.Compound 3 (726mg, 1.50mmol, T0069) in methanol (MeOH) (Daejeong Chemical, 5558-4410) (15.0mL) and chloroform (CHCl 3 ) (Daejeong Chemical, 2548-4480) (15.0mL) 10% palladium on carbon (Pd/C) (Alfa, A12012) (140mg, 20wt%) was added to the suspension in which -03-08) was dissolved, then degassed three times and left at room temperature under a hydrogen atmosphere overnight. It was stirred. The stirred mixture was filtered through a Celite pad (Samchun, C1243), the filtrate was concentrated with a rotary evaporator (EYELA, N-1300), and the residue was subjected to silica gel (SiO 2 ) (MERCK, 1.09385.2500) tube chromatography [ Purified with chloroform (Daejeong Chemical, 2548-4480): acetone (Samchun, A0098) = 10:1), POM-2HBA (132 mg, 22 %, T0069), a compound of formula 1, is obtained as an off-white solid. -03-09) was obtained.

실시예 1. Example 1. In vitroIn vitro CRBN binding assay CRBN binding assay

탈리도마이드계 화합물은 E3 리가아제인 세레블론 (CRBN)에 결합하여, 그 기질로서 전사인자인 Aiolos 및 Ikaros를 분해함으로써 면역세포의 기능을 조절하고 다양한 약리학적 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 이에 화학식 1 화합물의 세레블론 결합력을 in vitro 상에서 포말리도마이드와 비교하였다.Thalidomide-based compounds are known to regulate the function of immune cells and exert various pharmacological effects by binding to Cereblon (CRBN), an E3 ligase, and decomposing the transcription factors Aiolos and Ikaros as its substrates. Accordingly, the cereblon binding ability of the compound of Formula 1 was compared with pomalidomide in vitro .

세레블론에 대한 결합력의 측정은 Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) 기반의 'AlphaScreen' 방식을 이용하였으며, 해당 시험은 PROTAC Optimization kit for BET Bromodomain-Cereblon binding 키트 (#79770, BPS bioscience, CA USA)를 사용해 키트 내 매뉴얼에 표기된 'Competitive Inhibition of the PROTAC assay'에 따라 진행하였다. 후보물질, DMSO 및 Flag/Glutathione bead (#6765300, PerkinElmer, USA)를 제외한 모든 시약은 키트 내에 포함되어 있는 것을 사용하였다.The binding force to Cereblon was measured using the 'AlphaScreen' method based on Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET), and the test was performed using the PROTAC Optimization kit for BET Bromodomain-Cereblon binding kit (#79770, BPS bioscience, CA USA). It was carried out according to the 'Competitive Inhibition of the PROTAC assay' written in the manual in the kit. All reagents except the candidate substance, DMSO, and Flag/Glutathione beads (#6765300, PerkinElmer, USA) were used as those included in the kit.

그 결과, 도 1에서와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 세레블론에 대한 결합력이 그 모체인 포말리도마이드에 비해 현저히 우수함을 확인할 수 있었다. As a result, as shown in FIG. 1, it was confirmed that the compound of Formula 1 according to the present invention had significantly better binding ability to cereblon than its parent pomalidomide.

실시예 2. 세포 독성 평가Example 2. Cytotoxicity evaluation

인간 다발성 골수종 세포주인 MM.1S 세포주에 각각 화학식 1, 화학식 2 화합물을 농도별로 처리하고 세포 독성을 평가하였다. The MM.1S cell line, a human multiple myeloma cell line, was treated with compounds of Formula 1 and Formula 2, respectively, at different concentrations, and cytotoxicity was evaluated.

인간 다발성 골수종 세포주인 MM.1S (CRL-2974) 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)로부터 구입하여 사용하였고, 10% 우태아 혈청 (Corning, MD, USA), 100 U/ml penicillin (Corning, MD, USA), 및 100 ㎍/ml streptomycin (Corning, MD, USA)이 보충된 RPMI1640 배지 (Corning, MD, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 배양하였다. 세포를 1 × 104 cells/웰로 96웰 플레이트에 분주하고 24시간 배양 후, 화학식 1 화합물을 농도별로 처리하고 3일 동안 추가로 배양한 후, CCK 분석 키트 (Dojindo, Japan)를 사용하여 제조사 매뉴얼에 따라 분석을 진행하였다. 대조군으로는 포말리도마이드를 동일한 농도로 처리하였다. MM.1S (CRL-2974), a human multiple myeloma cell line, was purchased from American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA), 10% fetal bovine serum (Corning, MD, USA), 100 U/ Cultivated for 24 hours in an incubator at 37°C and 5% CO 2 using RPMI1640 medium (Corning, MD, USA) supplemented with ml penicillin (Corning, MD, USA) and 100 ㎍/ml streptomycin (Corning, MD, USA). did. Cells were distributed in a 96- well plate at 1 The analysis was conducted according to. As a control group, pomalidomide was treated at the same concentration.

그 결과, 도 2에서와 같이 화학식 1 화합물은 MM.1S 세포주에서 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었다. As a result, as shown in Figure 2, it was confirmed that the compound of Formula 1 did not exhibit cytotoxicity in the MM.1S cell line.

실시예 3. 세포 독성 감소 기전Example 3. Mechanism of reducing cytotoxicity

탈리도마이드계 화합물은 E3 리가아제인 세레블론 (CRBN)에 결합하여, 그 기질로서 전사인자인 Aiolos 및 Ikaros를 분해함으로써 면역세포의 기능을 조절하는 것으로 알려져 있는바, 화학식 1 화합물에 의해 Aiolos 및 Ikaros의 발현이 감소하는지 확인하고자 하였다. Thalidomide-based compounds are known to regulate the function of immune cells by binding to Cereblon (CRBN), an E3 ligase, and decomposing the transcription factors Aiolos and Ikaros as its substrate. We wanted to check whether expression decreased.

이를 위하여, MM.1S 세포주를 10% 우태아 혈청 (Corning, MD, USA), 100 U/ml penicillin (Corning, MD, USA), 및 100 ㎍/ml streptomycin (Corning, MD, USA)이 보충된 RPMI 배지 (Corning, MD, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 세포를 1 × 106 cells/웰로 12 웰 플레이트에 분주하고 24시간 배양 후, 화학식 1 화합물을 1 또는 10μM로 처리하고 4시간 추가 배양한 후, 세포에 protease inhibitor cocktail (Thermo Fisher Scientific)을 포함하는 RIPA buffer를 넣어 파쇄하고, 14,000rpm에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여 세포추출액을 획득하였다. 세포추출액을 동일한 양 loading하여 SDS-PAGE를 이용해 분리하고, PVDF 막으로 트랜스퍼 하였다. 단백질이 트랜스퍼 된 막을 skim milk를 이용하여 블록킹하고, 1차 항체로 3시간 상온에서 인큐베이션 한 후, HRP-부착된 2차 항체로 상온에서 1시간 인큐베이션 하였다. 각 단계 사이 TBS-T로 3회 세척하였다. 검출은 chemoluminescence 시약 (Thermo Fisher Scientific)을 적용하여 수행하고 Chemidoc (iBright CL1500, Invitrogen, CA, USA)을 사용하여 확인하였다. 1차 항체로 사용된 Aiolos (#15103), Ikaros (#9034), GAPDH (#2118S) 항체와 2차 항체는 Cell signaling technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. For this purpose, the MM.1S cell line was supplemented with 10% fetal bovine serum (Corning, MD, USA), 100 U/ml penicillin (Corning, MD, USA), and 100 μg/ml streptomycin (Corning, MD, USA). RPMI medium (Corning, MD, USA) was used and cultured at 37°C in a 5% CO 2 incubator. 1 RIPA buffer was added, disrupted, and cell extract was obtained by centrifugation at 4°C at 14,000 rpm for 15 minutes. The same amount of cell extract was loaded, separated using SDS-PAGE, and transferred to a PVDF membrane. The protein-transferred membrane was blocked using skim milk, incubated with primary antibody at room temperature for 3 hours, and then incubated with HRP-attached secondary antibody at room temperature for 1 hour. Washed three times with TBS-T between each step. Detection was performed by applying a chemoluminescence reagent (Thermo Fisher Scientific) and confirmed using Chemidoc (iBright CL1500, Invitrogen, CA, USA). Aiolos (#15103), Ikaros (#9034), and GAPDH (#2118S) antibodies used as primary antibodies and secondary antibodies were purchased from Cell signaling technology (Danvers, MA, USA).

그 결과, 도 3에서와 같이 화학식 1 화합물은 MM.1S 세포에서 Aiolos 및 Ikaros의 발현을 효과적으로 감소시키지는 않는 것으로 확인되었다.As a result, as shown in Figure 3, it was confirmed that the compound of Formula 1 did not effectively reduce the expression of Aiolos and Ikaros in MM.1S cells.

실험예 4. 생식 독성 감소 기전Experimental Example 4. Reproductive toxicity reduction mechanism

탈리도마이드계 화합물과 같은 세레블론 (CRBN) 결합 치료제는 앞다리 단축 또는 단지증과 같은 심각한 선천성 기형을 유발할 수 있고, 이는 SALL4의 분해와 밀접한 연관이 있음이 보고되었다. 따라서, 화학식 1 화합물의 SALL4 분해 효과를 확인하였다. It has been reported that cereblon (CRBN)-binding treatments, such as thalidomide-based compounds, can cause serious congenital deformities such as forelimb shortening or brachydactyly, and that this is closely related to the degradation of SALL4. Therefore, the effect of the compound of Formula 1 on decomposing SALL4 was confirmed.

이를 위하여, 인간 Embryonic carcinoma 세포주인 Tera-1 세포주 (HTB-105)를 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)로부터 구입하여 사용하였고, 10% 우태아 혈청 (Corning, MD, USA), 100 U/ml penicillin (Corning, MD, USA), 및 100 ㎍/ml streptomycin (Corning, MD, USA)가 보충된 DMEM 배지 (Corning, MD, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. For this purpose, Tera-1 cell line (HTB-105), a human embryonic carcinoma cell line, was purchased from American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA), 10% fetal bovine serum (Corning, MD, USA), DMEM medium (Corning, MD, USA) supplemented with 100 U/ml penicillin (Corning, MD, USA) and 100 ㎍/ml streptomycin (Corning, MD, USA) was used at 37°C in a 5% CO 2 incubator. Cultured.

세포를 5 × 105 cells/웰로 12웰 플레이트에 분주하고 24시간 배양 후, 화학식 1 화합물을 1 또는 10μM로 처리하고 4시간 추가 배양하였다. 세포에 protease inhibitor cocktail (Thermo Fisher Scientific)을 포함하는 RIPA buffer를 넣어 파쇄하고, 14,000rpm에서 15분 동안 4℃에서 원심분리하여 세포추출액을 획득하였다. 세포추출액을 동일한 양 loading하여 SDS-PAGE를 이용해 분리하고, PVDF 막으로 트랜스퍼 하였다. 단백질이 트랜스퍼된 막을 skim milk를 이용하여 블록킹하고, 1차 항체로 3시간 상온에서 인큐베이션 한 후, HRP-부착된 2차 항체로 상온에서 1시간 인큐베이션 하였다. 각 단계 사이 TBS-T로 3회 세척하였다. 검출은 chemoluminescence 시약 (Thermo Fisher Scientific)을 적용하여 수행하고 Chemidoc (iBright CL1500, Invitrogen, CA, USA)을 사용하여 확인하였다. 1차 항체로 사용된 SALL4 (#5850)와 GAPDH (#2118S) 항체 및 2차 항체는 Cell signaling technology (Danvers, MA, USA)에서 구입하였다. Cells were distributed at 5 × 10 5 cells/well in a 12-well plate and cultured for 24 hours, then treated with 1 or 10 μM of the compound of Formula 1 and cultured for an additional 4 hours. Cells were disrupted by adding RIPA buffer containing protease inhibitor cocktail (Thermo Fisher Scientific), and centrifuged at 14,000 rpm for 15 minutes at 4°C to obtain cell extract. The same amount of cell extract was loaded, separated using SDS-PAGE, and transferred to a PVDF membrane. The protein-transferred membrane was blocked using skim milk, incubated with primary antibody at room temperature for 3 hours, and then incubated with HRP-attached secondary antibody at room temperature for 1 hour. Washed three times with TBS-T between each step. Detection was performed by applying a chemoluminescence reagent (Thermo Fisher Scientific) and confirmed using Chemidoc (iBright CL1500, Invitrogen, CA, USA). SALL4 (#5850) and GAPDH (#2118S) antibodies used as primary antibodies and secondary antibodies were purchased from Cell signaling technology (Danvers, MA, USA).

그 결과, 도 4에서와 같이 세포인 Tera-1 세포에서 본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 포말리도마이드 보다 SALL4 단백질의 감소가 적어 최기형성 부작용이 감소될 수 있음을 확인하였다. As a result, as shown in FIG. 4, it was confirmed that the compound of Formula 1 according to the present invention in Tera-1 cells reduced the SALL4 protein less than pomalidomide, thereby reducing teratogenic side effects.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As the specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear to those skilled in the art that these specific techniques are merely preferred embodiments and do not limit the scope of the present invention. something to do. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (12)

화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
.
Compound represented by formula 1:
[Formula 1]
.
 제1항에 있어서, 상기 화합물은 세레블론 결합력이 포말리도마이드에 비해 개선된, 화합물.
The compound according to claim 1, wherein the cereblon binding ability is improved compared to pomalidomide.
 제1항에 있어서, 상기 화합물은 포말리도마이드에 비해 비-기형유발성인, 화합물.
The compound of claim 1, wherein the compound is non-teratogenic compared to pomalidomide.
 다음 단계를 포함하는 제1항의 화합물 제조방법:
(a) 살리실산을 탄산칼륨(K2CO3) 및 벤질 브로마이드와 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 I]

(b) 상기 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시켜 [화학식 II]의 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 II]

(c) 상기 [화학식 II]의 화합물을 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 단계; 및
[화학식 III]

(d) 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본(Pd/C)와 반응시켜 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 단계.
A method for preparing the compound of claim 1 comprising the following steps:
(a) reacting salicylic acid with potassium carbonate (K 2 CO 3 ) and benzyl bromide to prepare a compound of [Formula I];
[Formula I]

(b) reacting the compound of [Formula I] with oxaline chloride to prepare a compound of [Formula II];
[Formula II]

(c) preparing a compound of [Formula III] by reacting the compound of [Formula II] with pomalidomide; and
[Formula III]

(d) Preparing a compound of [Formula 1] by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon (Pd/C).
 제4항에 있어서, 상기 (a) 단계는 살리실산을 탄산칼륨 및 벤질 브로마이드와 반응시킨 후 수산화칼륨(KOH)와 추가 반응시켜 [화학식 I]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein step (a) is performed by reacting salicylic acid with potassium carbonate and benzyl bromide and then further reacting with potassium hydroxide (KOH) to prepare the compound of [Chemical Formula I].
 제4항에 있어서, 상기 (a) 단계는 살리실산 및 탄산칼륨을 다이메틸폼아마이드(Dimethylformamide, DMF)에 용해시킨 현탁액에 벤질 브로마이드를 추가하여 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The manufacturing method according to claim 4, wherein step (a) is performed by adding benzyl bromide to a suspension of salicylic acid and potassium carbonate dissolved in dimethylformamide (DMF).
 제4항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 제조된 [화학식 I]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (b) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein the compound of [Formula I] prepared in step (a) is purified and then reacted in solid form in step (b).
 제4항에 있어서, 상기 (b) 단계는 다이메틸폼아마이드를 추가로 첨가하여 [화학식 I]의 화합물을 옥살린 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein in step (b), dimethylformamide is further added to react the compound of [Chemical Formula I] with oxaline chloride.
 제8항에 있어서, 상기 (b) 단계는 [화학식 I]의 화합물을 디클로로메탄(dichloromethane, DCM)에 용해시킨 후 옥살린 클로라이드 및 다이메틸폼아마이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The method of claim 8, wherein step (b) is performed by dissolving the compound of [Chemical Formula I] in dichloromethane (DCM) and then reacting it with oxaline chloride and dimethylformamide.
 제4항에 있어서, 상기 (c) 단계는 [화학식 II]의 화합물을 다이옥산에 용해된 포말리도마이드와 반응시켜 [화학식 III]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein step (c) is characterized in that the compound of [Formula III] is prepared by reacting the compound of [Formula II] with pomalidomide dissolved in dioxane.
 제4항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 제조된 [화학식 III]의 화합물은 정제 후 고체 형태로 (d) 단계에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein the compound of [Formula III] prepared in step (c) is purified and then reacted in solid form in step (d).
 제4항에 있어서, 상기 (d) 단계는 상기 [화학식 III]의 화합물을 팔라듐/카본 과 반응시킨 후 여과한 여액을 정제하여 [화학식 1]의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
The preparation method according to claim 4, wherein step (d) is performed by reacting the compound of [Formula III] with palladium/carbon and then purifying the filtered filtrate to prepare the compound of [Formula 1].
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