KR20230173108A - 암 치료에서 1차 요법으로 sEphB4-HSA 융합 단백질의 용도 - Google Patents
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Abstract
현재 요법이 비효과적이거나, 재발을 야기하거나, 또는 암의 유형 및 관련 종양으로 인해 사용이 고려되지도 않는 경우 암에 대해 효과적인 1차 요법인 sEphB4-HSA를 이용하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
Description
기술 분야
본 발명은 부분적으로 암의 치료 방법을 포함하여, 가용성 에프린-HSA 융합 단백질을 포함하는 조성물 및 방법 및 이의 용도를 제공한다.
관련 출원
본 출원은 2021년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 제 63/162,691호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이의 내용은 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
서열 목록
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오늘날, 암은 개발된 수많은 첨단 진단 및 치료 방법에도 불구하고 전세계적으로 주요 사망 원인으로 남아 있다. 인간에서, 암은 증가된 세포 대사 및 성장 속도, 혈관신생의 자극으로 인한 종양으로의 혈액 공급 증가, 및 신호전달 경로 및 종양 억제자(suppressors)의 조절장애(dysregulation)를 포함하나 이에 한정되지 않는 여러 기전에 의해 1차 유전적 결과 후에 확립된다. 임상 종양학에서 근치적 치료 프로토콜(Curative treatment protocols)은 수술적 절제, 이온화 방사선, 및 세포독성 화학요법의 조합에 의존한다. 암의 성공적인 치료 및 예방에 대한 주요 장벽은 많은 암이 현재의 화학요법 및 면역요법 개입에 여전히 반응하지 않으며, 많은 개인들이 적극적인 치료 후에도 재발 또는 사망을 겪는다는 사실에 있다. 또한, 종양은 세포로부터 약물의 방출, 약물과 이의 표적의 결합을 방지하는 돌연변이의 발생, 및 약물 표적과 관련되지 않은 유전자 및 이의 단백질 산물에 추가적인 돌연변이의 발생을 포함하나 이에 한정되지 않는 여러 기전에 의해 항암 약물에 대한 내성을 갖게 될 수 있다. 이러한 단점을 해결하기 위해, 암에서 조절되지 않는 신호전달 축을 조절할 수 있는 표적 요법을 개발하기 위한 약물 발견의 추세가 있었다. 현재 수많은 임상적으로 관련된 표적의 치료적 조작을 허용하는 많은 FDA 승인된 항체 및 소분자가 있다.
Eph (Erythropoietin Producing Hepatoma) 수용체 및 리간드는 수용체 티로신 키나제 (RTKs)의 가장 큰 계열의 일부이다. 계열은 2개의 다른 유형의 막-고정 에프린 리간드에 대한 서열 상동성 및 결합 친화도를 기준으로, 클래스 A 및 클래스 B로 세분된다. 각 Eph 수용체 및 리간드는 여러 리간드 및 수용체에 결합할 수 있으며, 특정 수용체는 추정 종양 억제자로, 다른 수용체는 종양 촉진자 (promoters)로 가정되었다 (Vaught et al. Breast Cancer Res, 10(6):217-224, 2008). 에프린B2 및 이의 고친화도 동족 수용체(cognate receptor)인 EphB4는 종양 혈관에서 유도되고 면역 세포 트래피킹(trafficking)을 조절하는 막관통 단백질 (transmembrane proteins)이다. 에프린B2-EphB4 상호작용의 저해는 in vitro 및 ex-vivo에서 종양 세포 증식에 대한 직접적인 저해 효과를 가진다.
측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이며, 여기서 폴리펩티드 제제는 치료에서 1차 요법으로 사용된다.
측면에서, 본 발명은 암의 치료에서 1차 요법으로 사용하기 위한 약제의 제조에서 EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제의 용도에 관한 것이다. 실시예에서, 암은 두경부의 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma of the head and neck, HNSCC), 간세포 암종 (hepatocellular carcinoma, HCC), Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종 (Kras mutant non-small cell lung adenocarcinoma), 및 카포시 육종 (KS)으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
실시예에서, 피험자는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시, 재발하였다 (이하 "재발성 암"). 실시예에서, 피험자는 내성 또는 난치성 암을 가진다. 실시예에서, 암은 백금-계 화학요법에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 면역요법 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 화학요법제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체, 또는 차단 항체를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 면역접합체, 항체-약물 접합체 (ADC), 또는 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 표적 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 소분자 키나제 저해제를 이용한 표적 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 수술을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 줄기 세포 이식을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 방사선을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 예를 들어, 면역요법 치료, 백금-계 화학요법제를 이용한 치료, 종양 항원-특이적 고갈 항체를 이용한 치료, 면역접합체, ADC, 또는 종양 항원-특이적 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 치료, 소분자 키나제 저해제를 이용한 표적 치료, 수술을 이용한 치료, 줄기 세포 이식을 이용한 치료, 및 방사선을 이용한 치료 중 2 이상을 포함하는 병용 요법에 대해 난치성이다. 실시예에서, 피험자는 다양한 항암 요법의 사용이 고려되지 않을 것으로 판단된 암의 형태를 가진다.
실시예에서, 용도는 1차 요법으로 치료적 유효량의 sEphB4-HSA 폴리펩티드를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 두경부의 편평 세포 암종 (HNSCC)의 치료 방법에 관한 것이다. 실시예에서, HNSCC는 백금-계 화학요법 및/또는 방사선 요법을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, HNSCC는 관문 저해제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 피험자는 재발성 HNSCC를 가진다.
실시예에서, 용도는 1차 요법으로 치료적 유효량의 sEphB4-HSA 폴리펩티드를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 간세포 암종 (HCC)의 치료 방법에 관한 것이다. 실시예에서, HCC는 백금-계 화학요법 및/또는 방사선 요법을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, HCC는 관문 저해제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 피험자는 재발성 HCC를 가진다.
실시예에서, 용도는 1차 요법으로 치료적 유효량의 sEphB4-HSA 폴리펩티드를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종의 치료 방법에 관한 것이다. 실시예에서, 관문 저해제는 PD-1 저해제이다. 실시예에서, 선암종은 백금-계 화학요법 및/또는 방사선 요법을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 선암종은 관문 저해제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 피험자는 재발성 선암종을 가진다.
실시예에서, 용도는 1차 요법으로 치료적 유효량의 sEphB4-HSA 폴리펩티드를 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 카포시 육종 (KS)의 치료 방법에 관한 것이다. 실시예에서, KS는 백금-계 화학요법 및/또는 방사선 요법을 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, KS는 관문 저해제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 피험자는 재발성 KS를 가진다.
실시예에서, 알부민에 융합된 EphB4의 가용성 세포외 단편 (sEphB4-HSA)은 에프린-B2와 EphB4 사이의 상호작용을 차단하며, 양방향 신호전달을 차단하여 면역 세포 트래피킹을 촉진하고, 다양한 암에서 항-종양 면역 반응을 유도한다. 따라서, 본 발명은 실시예에서 다양한 암의 치료를 위한 에프린B2-EphB4 저해제인, "sEphB4-HSA" (인간 혈청 알부민에 융합된 EphB4 티로신 키나제 수용체의 가용성 세포외 단편)를 제공한다. sEphB4-HSA는 인간 혈청 알부민 (HSA)과 프레임 내에 융합된 인간 EphB4 수용체 (sEphB4)의 세포외 도메인으로 이루어진다. HSA와의 이러한 융합은 sEphB4의 약동학을 향상시킨다. sEphB4-HSA는 EphB4 티로신 키나제 수용체의 리간드인 막관통 단백질 에프린-B2에 결합한다. 이 결합을 통해, 내인성 EphB 티로신 키나제 수용체가 에프린B2와 상호작용하는 것을 차단한다. 자료는 sEphB4-HSA가 종양의 혈관신생을 감소시켜 혈액의 종양을 고갈시키며, 종양으로의 T 세포의 모집을 억제하는 에프린B2의 능력을 억제하여 T 세포 모집을 증가시킴을 나타낸다.
실시예에서, 암의 치료에 사용하기 위한 sEphB4의 폴리펩티드 제제는 항-EGFR 항체 또는 이의 항체 단편 또는 탁산의 사용을 더 포함한다. 측면에서, 조성물은 암의 치료에 사용하기 위한 가용성 EphB4-HSA 융합 단백질 (sEphB4-HSA) 및 항-EGFR 항체, 또는 이의 단편을 포함한다. 실시예에서, 항-EGFR 항체는 세툭시맙이다.
실시예에서, 본 방법은 탁산, 임의로 파클리탁셀 (TAXOL) 또는 도세탁셀 (TAXOTERE)과의 병용 요법을 제공한다. 실시예에서, 본 방법은 항-EGFR 항체, 임의로 세툭시맙과의 병용 요법을 제공한다.
본 명세서에 제공된 자료는 현재 요법이 비효과적이거나, 재발을 야기하거나, 또는 암의 유형 및 관련 종양으로 인해 사용이 고려되지도 않는 경우, sEphB4-HSA가 여러 암에 대해 효과적인 1차 요법이 될 가능성이 있음을 나타낸다.
측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 EphB4 또는 에프린B2를 저해하는 폴리펩티드 제제, 예를 들어 sEphB4의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공되며, 여기서 치료는 1차 요법이다.
측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 EphB4 또는 에프린B2를 저해하는 폴리펩티드 제제, 예를 들어 sEphB4의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공되며, 여기서 환자는 다른 항암제로 치료를 받은 적이 없다.
측면에서, 암의 치료에서 1차 요법으로 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제가 제공된다. 측면에서, 암의 치료에서 1차 요법으로 사용하기 위한 EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제가 제공된다.
EphB4 - 에프린B2 저해제
본 발명의 방법은 1차 요법으로, EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제를 투여함으로써 원발성 종양 성장 또는 원발성 암의 형성, 또는 암의 전이를 치료, 감소, 또는 예방하는 단계를 포함한다.
유형 1 수용체 티로신 키나제 EphB4 및 막-국소화된 리간드 에프린B2는 양방향 신호전달 (수용체 발현 세포에서 정방향(forward) 신호전달, 리간드 발현 세포에서 역방향(reverse) 신호전달)을 유도한다. EphB4는 수용체 티로신 키나제의 가장 큰 계열에 속하며, 에프린B2 리간드와 상호작용 시 신경세포 이동(neuronal migration), 골 재형성(bone remodeling), 혈관신생, 암 진행, 및 전이를 조절하는 것으로 보고되었다 (Pasquale EB, Cell, 133:38-52, 2008). EphB4 및 에프린B2 발현은 출생 후 발달 초기에도 대부분의 성인 정상 조직에서 하향조절되지만, EphB4는 폐암, 방광암, 두경부암, 및 췌장암을 포함한 여러 상피 암에서 과발현된다 (Ferguson BD, et el., Growth Factors, 32:202-6, 2014). 돌연변이체 Kras를 포함한 종양유전자 및 PTEN의 손실은 EphB4 발현을 유도한다. EphB4의 녹다운이 아폽토시스에 의한 세포 사멸로 이어지기 때문에, EphB4의 발현은 단계, 등급, 및 생존과 상관관계가 있다. 리간드 에프린B2의 과발현 및 좋지않은 결과와의 상관관계는 여러 암 유형에서 보고되었다. ICT는 종양 혈관 (및 종양)에서 에프린B2를 증가시키며, 높은 에프린B2는 면역 세포 모집을 방지하여 요법에 대한 내성을 방지한다.
EphB4-에프린B2 상호작용의 저해는 in vitro 및 ex-vivo에서 종양 세포 증식에 대한 직접적인 저해 효과를 가진다. EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제는 본 발명자들에 의해 이전에 기재되었다 (참조, 예를 들어, US 7,381,410; US 7,862,816; US 7,977,463; US 8,063,183; US 8,273,858; US 8,975,377; US 8,981,062; US 9,533,026; 각각은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함됨). sEphB4-HSA는 123.3 kDa의 단일 이음매 없는(seamless) 단백질로 발현 시 알부민과 C-말단에서 융합된 가용성 EphB4 세포외 도메인으로 구성된 완전 인간 융합 단백질이다. sEphB4-HSA는 에프린B2에 특이적으로 결합한다. 종양 모델에서 sEphB4-HSA의 예비 연구는 종양으로의 T 및 NK 세포 이동의 증가를 나타낸다. 이것은 종양 혈관에서 ICAM-1의 유도를 동반한다. ICAM-1은 T 및 NK 세포를 내피에 부착시킨 후 종양으로 세포를 이행(transmigration)시키는 것을 촉진하는 인테그린이다. 또한, sEphB4-HSA는 종양 세포 및 종양 혈관에서 EphB-에프린B2 상호작용을 차단함으로써 PI3K 신호전달의 하향조절을 나타낸다. sEphB4-HSA는 신호전달을 차단하며, 종양으로의 면역 세포 트래피킹을 촉진하고, PI3K 경로를 하향조절함으로써 종양 세포에서 생존 신호를 저해한다.
EphB4-에프린B2의 표적화는 임상 시험에서 살아남은 치료 전략을 나타낸다. 정상 조직에서 낮은 수준의 발현으로 인해, 독성이 최소 또는 전혀 없는 여러 임상 시험에서 안전한 것으로 나타났다 (A. El-Khoueiry BG, et al., Eur J Cancer, 69, 2016). 암-관련 면역 반응에서 EphB4-에프린B2 상호작용을 암시하는 직접적인 증거는 없지만, 여러 보고서는 Eph/에프린 유전자 계열 구성원이 동맥경화증 및 상처 치유와 같은 염증 모델에서 면역 세포 과정을 조절함을 문서로 기록하였다 (Braun J, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 31:297-305, 2011; Poitz DM, et al., Mol Immunol, 68:648-56, 2015; Yu G, et al., J Immunol, 171:106-14, 2003; Funk SD, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol, 32:686-95, 2012). 또한, Eph-에프린 상호작용은 혈관벽 경내피 이동(blood vessel wall trans-endothelial migration), T 세포 주화성(chemotaxis), 활성화, 증식 및 아폽토시스, 및 골수 동양혈관(bone marrow sinusoids)에서 조혈 세포의 동원(mobilization)에 대한 단핵구 부착을 조절하는 것으로 보고되었다.
본 발명의 실시예에서, EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제는 EphB4 단백질 또는 에프린B2 단백질의 단량체 리간드 결합 부분, 또는 EphB4 또는 에프린B2에 결합하고 이에 영향을 미치는 항체이다. 실시예에서, 폴리펩티드 제제는 에프린B2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고 EphB4 단백질의 세포외 도메인의 아미노산 서열을 포함하는 가용성 EphB4 (sEphB4) 폴리펩티드이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 EphB4 단백질의 구형 도메인을 포함한다.
실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 서열의 잔기 1-522와 적어도 90% 동일한 서열, 잔기 1-412와 적어도 90% 동일한 서열, 및 잔기 1-312와 적어도 90% 동일한 서열로부터 선택된 서열을 포함한다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 구형 (G) 도메인 (서열번호: 1의 아미노산 29-197), 및 임의로 추가 도메인, 예를 들어 시스테인-풍부 도메인 (서열번호: 1의 아미노산 239-321), 제 1 피브로넥틴 유형 3 도메인 (서열번호: 1의 아미노산 324-429) 및 제 2 피브로넥틴 유형 3 도메인 (서열번호: 1의 아미노산 434-526)을 포함하는 서열을 포함할 수 있다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 1-537을 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 1-427을 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 1-326을 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 1-197, 29-197, 1-312, 29-132, 1-321, 29-321, 1-326, 29-326, 1-412, 29-412, 1-427, 29-427, 1-429, 29-429, 1-526, 29-526, 1-537 및 29-537을 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 서열번호: 1의 아미노산 16-197, 16-312, 16-321, 16-326, 16-412, 16-427, 16-429, 16-526을 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 에프린B2 결합 활성을 유지하면서 선행 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 90%, 및 임의로 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다. 실시예에서, 서열번호: 1에 나타낸 서열로부터의 아미노산 서열에서 임의의 변화는 특히 표면 루프 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5 이하의 아미노산의 보존적 변화 또는 결실이다.
실시예에서, 가용성 폴리펩티드는 예를 들어, Fc 융합 단백질로서 발현하거나 또는 다른 다량체화 도메인과의 융합에 의해 다량체 형태로 제조될 수 있다.
실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 에프린B2 결합 활성을 여전히 유지하면서 증가된 혈청 반감기를 부여하는 추가 성분을 더 포함할 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 단량체이며, 하나 이상의 폴리옥시알킬렌 기 (예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌)에 공유 결합된다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 단일 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기에 공유 결합된다 (이하 "sEphB4-PEG"). 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 2, 3 또는 그 이상의 PEG 기에 공유 결합된다.
실시예에서, 하나 이상의 PEG는 약 1 kDa 내지 약 100 kDa, 약 10 내지 약 60 kDa, 및 약 10 내지 약 40 kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다. PEG 기는 선형 PEG 또는 분지형 PEG일 수 있다. 실시예에서, 가용성, 단량체 sEphB4 접합체는 예를 들어, sEphB4 리신의 s-아미노 기 또는 N-말단 아미노 기를 통해 약 10 내지 약 40 kDa (모노페길화 EphB4), 또는 약 15 내지 30 kDa의 하나의 PEG 기에 공유 결합된 sEphB4 폴리펩티드를 포함한다. 실시예에서, sEphB4는 sEphB4 리신의 s-아미노 기 중 하나의 아미노 기 및 N-말단 아미노 기에서 무작위로 페길화된다.
실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 에프린B2 결합을 실질적으로 감소시키지 않으면서 개선된 반감기를 부여하는 제 2 안정화 폴리펩티드와 안정적으로 결합된다. 실시예에서, 안정화 폴리펩티드는 인간 환자 (또는 수의학적 용도가 고려되는 경우, 동물 환자)와 면역적합성이며, 유의한 생물학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 것이다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 인간 혈청 알부민 (HSA) (이하 "sEphB4-HSA") 및 소 혈청 알부민 (BSA) (이하 "sEphB4-BSA")으로부터 선택된 알부민과 공유 또는 비공유 결합된다.
실시예에서, 공유 결합은 인간 혈청 알부민과의 공동-번역(co-translational) 융합으로서 sEphB4 폴리펩티드의 발현에 의해 달성될 수 있다. 알부민 서열은 sEphB4 폴리펩티드의 N-말단, C-말단 또는 비-파괴적(non-disruptive) 내부 위치에서 융합될 수 있다. sEphB4의 노출된 루프는 알부민 서열의 삽입을 위한 적당한 위치일 것이다. 또한, 알부민은 예를 들어, 화학적 가교-결합에 의해 sEphB4 폴리펩티드에 번역 후 부착될 수 있다. 실시예에서, sEphB4 폴리펩티드는 하나 이상의 알부민 폴리펩티드와 안정적으로 결합될 수도 있다.
실시예에서, sEphB4-HSA 융합체는 에프린B2 및 EphB4 사이의 상호작용, 에프린B2 또는 EphB4의 클러스터링, 에프린B2 또는 EphB4의 인산화, 또는 이들의 조합을 저해한다. 실시예에서, sEphB4-HSA 융합체는 비변형된 야생형 폴리펩티드에 비해 in vivo 안정성을 향상시켰다.
실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-197을 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-312를 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-321을 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-326을 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-412를 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-427을 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-429를 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-526을 포함한다. 실시예에서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-537을 포함한다.
두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, HNSCC의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)은 상부 호흡소화관 (upper aerodigestive tract, UADT)과 관련된 암의 거의 90%를 차지한다. 2005년 미국에서, 구강암, 인두암 및 후두암은 발병 암의 거의 3% 및 암 사망의 2%를 차지할 것으로 예상된다. 매년 전세계적으로 약 500,000건의 새로운 사례가 진단된다. 남성은 여성보다 2배 이상 영향을 받는다. 이 암의 절반 이상이 구강과 관련이 있다. 나머지는 후두와 인두 사이에 균등하게 나뉜다. 수많은 임상 시험은 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)을 포함한 인간 암에서 면역요법의 이점을 시험하고 있다. 객관적 반응률은 6-20% 이며 (Szturz P, et al., BMC Med, 15:110, 2017; Ferris RL, et al., Oral Oncol, 81:45-51, 2018; Postow MA, et al., J Clin Oncol, 33:1974-82, 2015; Chow LQM, et al., J Clin Oncol, 34:3838-45, 2016; Siu LL, et al., JAMA Oncol 2018), 대다수의 환자는 면역요법에 대해 선천적 또는 후천적 내성(adaptive resistance)을 나타낸다. 또한, 단순히 더 많은 면역관문 저해제를 조합하려는 시도는 환자에 대한 증가된 독성과 추가적인 이점의 부족으로 인해 실망스러운 것으로 입증되었다 (Clinical Trial No. NCT02205333). HNSCC의 동소이식(orthotopic) 마우스 모델에서, 우리는 최근 항-PDL1 항체와 방사선 요법 (RT)을 이용한 병용 치료 후에도 종양 재성장이 발생한다는 것을 입증하였다 (Oweida A, et al., Clin Cancer Res, 2018; Messenheimer DJ, et al., Clin Cancer Res, 23:6165-77, 2017).
방사선 요법은 국소 진행성 HNSCCs 환자의 명확한 관리(definitive management)에서 치료 기준(standard of care) 치료로 남아 있으며, 면역요법의 보조제로 작용할 수 있으나 RT에 대한 반응으로 일부 바람직하지 않은 효과가 발생하여 결국 면역요법제의 효능을 손상시킬 수 있다. RT는 말기 (복구(repair)) 단계에서 Tregs와 같은 면역억제 집단의 축적을 극복할 수 없다. 따라서, RT와 상승작용을 하며 이의 부정적인 영향을 상쇄하는 다른 치료법을 찾는 것은 부작용, 치료 내성, 및 종양 재성장을 극복하는데 중요하다.
HNSCC의 5년 생존율은 낮으며, 수십 년 동안 개선되지 않았다. 또한, 이 질환을 가진 환자는 미관손상(disfigurement), 말투(speech), 삼키기(swallowing) 및 호흡(breathing) 문제를 포함한 중증 이환율(severe morbidity)을 경험한다. 진단의 말기 단계 및 재발 경향은 이러한 환자의 결과를 개선하려는 노력을 방해하는 문제이다. 펨브롤리주맙은 PD-1과 이의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 직접 차단하도록 설계된 IgG4/카파 동형의 강력하고 고도로 선택적인 인간화 단일클론 항체 (mAb)이다. 미국 식품의약국 (FDA)은 진행성 형태의 두경부암이 있는 일부 환자의 치료를 위해, 2016년 8월 5일에 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®)을 승인하였다. 승인은 화학요법을 이용한 치료 기준 치료에도 불구하고 계속 진행되는 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC) 환자를 위한 것이다. FDA 승인 요약에 따르면, 28명의 환자 (16%)가 펨브롤리주맙을 이용한 치료 후 종양 반응을 경험하였다. 이들 환자 중 23명 (82%)에서, 종양 반응은 6개월 이상 지속되었으며, 일부는 2년 이상 지속되었다. 종양이 인간 유두종바이러스 (HPV)에 대해 양성인 HNSCC 환자는 일반적으로 종양이 HPV 음성인 환자보다 화학요법을 이용한 치료 후 더 우수한 결과를 가진다. FDA 승인 요약에 따르면, HPV-양성 종양 환자 및 HPV-음성 종양 환자에서 반응이 나타났다 (각각 24% 및 16%).
재발성, 국소 진행성, 또는 전이성 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)은 생명-위협 질환이다. 두경부 편평 세포 암은 발생 부위에 따라 예후가 달라지는 이질적인 종양이다. 2가지 범주는 구강/인두 및 후두이다. HPV는 구강인두에 좋은 위험군을 야기하는 반면, HPV 음성 종양은 나쁜 위험군을 수반한다. 2016년 미국에서 48,000건 이상의 새로운 구강암 및 인두암 사례와 13,000건 이상의 후두암 사례가 진단되었으며, 이 암으로 인해 대략 13,000명이 사망하였다. 초기 진단 당시, 구강/인두암 환자의 대략 18% 및 후두암 환자의 19%에서 원격 전이가 존재한다. 또한, 초기 진단 당시 구강/인두암 환자의 대략 47% 및 후두암 환자의 22%에서 국소 림프절 침범 (원격 전이 없음)이 존재한다; 이러한 국소 진행성 질환 환자의 경우, 20-30%는 국소적으로 재발할 것이며, 또 다른 10-15%는 원격 전이가 발생할 것으로 예상될 수 있다. 대부분의 임상 시리즈에서 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자의 평균 생존은 6-10개월이다.
국소 진행성 HNSCC에 대한 표준 치료는 방사선과 함께 제공되는 백금-함유 화학요법을 (예를 들어, 유도 요법으로, 방사선을 이용한 동시 요법으로, 또는 수술적 절제 후 방사선을 이용한 보조 요법의 일부로) 포함한다. 전이성 HNSCC에 대한 1차 화학요법은 시스플라틴 또는 카보플라틴 + 5-플루오로우라실 + 세툭시맙과 같은 다중제(multi-agent) 백금-함유 화학요법으로 이루어진다. 가장 최근에, 백금 및 세툭시맙 치료에 실패한 후 재발성 또는 난치성 HNSCC 환자에 대해 PD1 항체가 승인되었다. PD1 항체 단독의 반응률은 16%이며, DOR 범위는 2.4+ 개월 내지 27.7+ 개월로, 지속적인 반응을 나타낸다. 그러나, 화학요법, 세툭시맙 및 PD1 항체에 실패하거나 또는 허용할 수 없는 독성을 경험하는 환자를 위한 새로운 요법에 대한 필요성은 여전히 남아 있다.
간세포 암종 (HCC)
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, HCC의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
간암은 매년 850,000건 이상의 새로운 암 사례를 차지하며, 이 중 대략 90%가 간세포 암종 (HCC)이다. C형 간염 바이러스 (HCV) 또는 B형 간염 바이러스 (HBV)에 의한 만성 감염은 HCC의 주요 원인이다. HCC는 세계의 특정 지역에서 가장 흔한 암이며, 전세계적으로 다섯 번째로 흔한 암이다. 전세계적으로, 남성에서 암 사망의 두 번째 주요 원인이며, 여성에서 암 사망의 여섯 번째 주요 원인이다 (참조, 예를 들어, Parkin D. M., Lancet Oncology, 2:533-43, 2001). HCC는 종종 임상 증상의 과정에서 늦게 진단되기 때문에, 환자의 10-15%만이 근치적 수술의 대상이 된다. 다양한 치료 양식이 국소 요법에 이용가능하며, 상당한 환자 집단의 국소 질환 제어와 함께 수술, 화학적 절제, 방사선 절제, 화학색전술 (chemoembolization)을 포함한다. 대부분의 HCC 환자의 경우, 전신 화학요법 또는 지지 요법(supportive therapies)이 주요 치료 방법이다. 일반적으로 HCC는 요법에 대해 매우 난치성이며, 대부분의 화학요법제는 제한된 효과를 나타내고, 환자 생존을 개선시킬 수 없었다 (참조, 예를 들어, Gish R. G. et al., J. of Clinical Oncology 25:3069-75, 2007; Ramanathan R. K. et al., J. of Clinical Oncology 24:4010, 2006).
소분자 다중-키나제 저해제인 소라페닙(Sorafenib)은 진행성 간세포 암종에 대해 승인된 최초의 전신 요법이었다. 소라페닙에 내약성이 있었으나 요법 중에 진행된 선택된 환자에서, 또 다른 다중-키나제 저해제인 레고라페닙(regorafenib)이 승인되었으며, 이는 위약 대조군에 비해 생존 이익(survival benefit)을 제공한다 (10.6개월 대 7.8개월). 가장 최근에, 아테졸리주맙(Atezolizumab) 및 베바시주맙 (Bevacizumab)의 조합이 1차 치료제인 소라페닙보다 우월함을 나타내었다. 8.6개월의 중앙값 추적 조사 이후, 전체 생존 중앙값은 소라페닙 군에서 13.2개월인데 비해 병용군에서는 도달하지 못하였다. 전체 반응률은 병용군에서 27%, 소라페닙 군에서 12% 이었다.
예정된 사멸 1 (PD-1) 항체 니볼루맙 (OPDIVO®)을 평가한 최근 연구는 약 10-20%의 반응률을 나타내었다. 반응 기간은 CR의 경우 14-17+ 개월, PR의 경우 < 1-8+ 개월, 및 안정 질환 (SD)의 경우 1.5-17+ 개월이었다. 6개월에서의 전체 생존 (OS) 비율은 72%이다. 니볼루맙은 관리가능한 AE 프로파일을 나타내었으며, 모든 용량 수준 및 HCC 코호트에 걸쳐 양호한 6개월 OS 비율로 지속적인 반응을 나타내었다. 또한, PD-1 항체는 2차 요법에서도 승인이 가속화되었다. 현재 승인된 요법에 실패한 환자에게는 추가 요법이 필요하다.
비-소세포 폐암 (NSCLC)
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, NSCLC의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
NSCLC는 가장 흔한 유형의 폐암이다. 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종은 모두 NSCLC의 아형(subtypes)이다. NSCLC는 모든 폐암의 약 85%를 차지한다. 클래스로서, NSCLCs는 소세포 암종에 비해 화학요법에 상대적으로 둔감하다. 화학요법이 수술 전 (신보조 화학요법) 및 수술 후 (보조 화학요법) 둘다에서 점점 더 많이 사용되고 있지만, 가능한 경우, 이들은 근치적 목적(curative intent)으로 수술적 절제에 의해 주로 치료된다. 2015년 10월 2일에, FDA는 종양이 PD-L1을 발현하며 다른 화학요법제로 치료에 실패한 환자에서 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료를 위해 펨브롤리주맙을 승인하였다. 2016년 10월에, 펨브롤리주맙은 암이 PDL1을 과발현하며 암이 EGFR 또는 ALK에서 돌연변이를 갖지 않는 경우 NSCLC 치료에서 1차 치료제로 사용되는 최초의 면역요법이 되었다; 화학요법이 이미 투여된 경우, 펨브롤리주맙을 2차 치료제로 사용할 수 있으나 암이 EGFR 또는 ALK 돌연변이를 갖는 경우 이들 돌연변이를 표적으로 하는 제제를 먼저 사용해야 한다. PDL1의 평가는 검증되고 승인된 동반 진단(companion diagnostic)으로 수행되어야 한다. Keynote-001 시험 (NTC01295827)에서, 펨브롤리주맙을 이용한 예정된 세포 사멸 1 (PD-1) 저해의 효능 및 안전성을 진행성 비-소세포 폐암 환자에서 평가하였다. 모든 환자 중에서, 객관적 반응률은 19.4% 이었으며, 반응 기간 중앙값은 12.5개월이었다. 무진행 생존기간의 중앙값은 3.7개월이었으며, 전체 생존기간의 중앙값은 12.0개월이었다. 종양 세포의 적어도 50%에서 PD-L1 발현은 훈련군(training group)에서 컷오프(cutoff)로 선택되었다. 검증군(validation group)에서 적어도 50%의 비율 점수를 갖는 환자 중에서, 반응률은 45.2% 이었다. 적어도 50%의 비율 점수를 갖는 모든 환자 중에서, 무진행 생존 중앙값은 6.3개월이었다; 전체 생존 중앙값은 도달하지 못하였다. 종양 세포의 적어도 50%에서 PD-L1 발현은 펨브롤리주맙의 개선된 효능과 상관관계가 있었다 (Garon et al., N Engl J Med, 372:2018-2028, 2015). 비-소세포 폐암의 30%를 차지하는 KRAS-돌연변이체 폐 선암종은 새로운 임상적 중요성과 함께 높은 수준의 이질성을 나타낸다. 종양 이질성은 KRAS와 함께 발생하는 유전적 및/또는 후생적(epigenetic) 변화에 의해 영향을 받을 수 있지만, 이질적인 종양 하위집합은 상이한 기원 세포(cells-of-origin)의 산물일 수도 있다. 종양원성(oncogenic) Kras의 공간적 및 시간적 활성화를 기반으로 하는 유전적으로 조작된 마우스 모델은 이러한 문제를 해결하는데 중요한 역할을 하였다. 실제로, 폐를 제외한 대부분의 조직이 Kras G12V 종양원성 신호에 대해 내성이 있다는 관찰은, 종양원성 Kras-유발 형질전환(transformation)의 절묘한 세포 유형 의존성을 강조한다.
카포시 육종 (KS)
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, KS의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
카포시 육종 (KS)은 인간 헤르페스 바이러스-8 (HHV-8)로도 알려진 카포시 육종 관련 헤르페스 바이러스 (KSHV) 감염과 가장 관련이 있는 혈관 내피의 다초점 혈관증식성 장애(multifocal angioproliferative disorder)이다. KS는 많은 역학적 (epidemiologic) 및 병태생리학적(pathophysiologic) 요인과 관련이 있다. KS는 4개의 다른 임상 유형으로 분류된다: 전형적인 지중해 KS, 아프리카-풍토성 (African-endemic) KS, 면역억제 약물-관련 KS, 및 HIV-관련 KS. HIV 및 AIDS 시대 이전의 희귀 질환인 HIV-관련 KS는 HIV 감염 환자에서 가장 흔한 악성 종양이다. KS는 많은 장기에 영향을 미칠 수 있다. KS는 피부 질환으로 가장 자주 나타난다. 많은 진행성 사례에서, KS는 폐, 간, 또는 위장관과 같은 장기를 포함한다. 이때, KS는 불치이다. 이용가능한 요법은 완화용이다. 전신 화학요법은 일반적으로 더 진행된 질환 또는 질환의 급속한 진행의 증거가 있는 환자에게 사용된다. 치료의 주요 목표는 증상 완화, 질환 진행 예방, 및 림프부종, 장기 손상 및 심리적 스트레스를 완화하기 위한 종양 크기의 감소이다. 내장(visceral) 또는 진행성 피부 KS에 대한 표준 요법은 리포좀 안트라사이클린 및 파클리탁셀과 같은 세포독성 화학요법을 포함한다. 리포좀 독소루비신은 비-리포좀 독소루비신, 빈크리스틴, 및 블레오마이신의 조합에 비해 우수한 효능, 및 양호한 내약성 및 독성을 가지며, HIV 환자에서 59%의 전체 반응률을 가진다. 고전적인 KS에서, 리포좀 독소루비신에 대한 반응률은 더 높을 수 있다. 그러나. 완전 반응률은 드물고 치료법이 없다. 이 시점에서, KS에 대한 표적 요법은 완전히 개발되지 않았다.
실시예에서, 암은 두경부의 편평 세포 암종 (HNSCC), 간세포 암종 (HCC), Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종, 및 카포시 육종 (KS)으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다.
실시예에서, 환자는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시, 재발하였다 (이하 "재발성 증식성 질환").
실시예에서, 환자는 내성 또는 난치성 암을 가진다. 실시예에서, 암은 면역요법 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 화학요법제를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체, 또는 차단 항체를 이용한 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 면역접합체, 항체-약물 접합체 (ADC), 또는 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 표적 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 소분자 키나제 저해제를 이용한 표적 치료에 대해 난치성이다. 실시예에서, 암은 예를 들어, 면역요법 치료, 화학요법제를 이용한 치료, 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료, 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료, 면역접합체, ADC, 또는 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 치료, 소분자 키나제 저해제를 이용한 표적 치료, 수술을 이용한 치료, 줄기 세포 이식을 이용한 치료, 및 방사선을 이용한 치료 중 2 이상을 포함하는 병용 요법에 대해 난치성이다.
방광암
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, 방광암의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
실시예에서, 방광암은 국소 진행성 (방광 또는 배수 시스템, 요관(ureter), 신우(renal pelvis)를 넘어) 방광 및 요로상피세포(urothelial) 암종으로 새로 진단된다. 실시예에서, 방광암 환자는 전신 요법을 받지 않았거나 또는 신-보조 전신 화학요법을 받은 지 12개월 이내이다.
실시예에서, 방광암 환자는 표준 시스플라티늄 함유 요법을 받을 자격이 없다.
실시예에서, 방광암 종양은 TP53, ARID-1, BAP-1, RAS, PBRM1, PI3K, 및/또는 PIK3CA에 돌연변이를 가진다. 실시예에서, 방광암 종양은 HER2 및/또는 EGFR2에 돌연변이를 가진다.
실시예에서, 방광암은 근육 침습성 방광암이다.
담관암종 (CCA)
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, CCA의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
CCA는 담도계(biliary tree)에서 나타나는 다양한 악성종양 군을 구성한다. CCAs는 이의 해부학적 발생 부위에 따라 3가지 하위유형으로 나뉜다: 간내 (intrahepatic) (iCCA), 폐문주위(perihilar) (pCCA) 및 원위(distal) (dCCA) CCA. 독립적인 개체로 간주되는 혼합 HCC-CCA 종양은 iCCA 및 HCC 둘다의 특징을 공유하며 공격적인 질환 과정과 나쁜 예후를 나타내는 드문 유형의 간 악성종양이다. iCCAs는 2차 담관(bile ducts) 위에서 발생하는 반면, pCCA 및 dCCA의 해부학적 구별점은 담낭관(cystic duct)의 삽입이다. pCCA 및 dCCA는 총칭하여 '간외 (extrahepatic)' (eCCA)라고도 한다. 미국에서, pCCA는 단일 가장 큰 군이며, 전체 CCAs의 대략 50-60%를 차지하며, 그 뒤를 dCCA (20-30%) 및 iCCA (10-20%)가 따른다. CCA는 간세포 암종 (HCC) 이후 두 번째로 가장 흔한 원발성 간 악성종양이며, 모든 원발성 간 종양의 대략 15% 및 위장암의 3%를 차지한다. CCAs는 일반적으로 초기 단계에서 무증상이므로, 질환이 이미 진행된 단계에 있을 때 종종 진단되며, 이는 치료 방안을 크게 손상시켜 암울한 예후를 야기한다. CCA는 희귀암이나, 지난 수십년 동안 전세계적으로 발병률 (연간 100,000명의 인구당 0.3~6명) 및 사망률 (한국, 중국, 및 태국 등 100,000명의 인구당 >6 발생률을 갖는 특정 지역을 고려하지 않고 전세계적으로 연간 100,000명의 인구당 1~6명)이 증가해 왔으며, 이는 세계적인 건강 문제를 나타낸다. CCA 인식, 지식, 진단 및 요법의 발전에도 불구하고, 환자 예후는 지난 10년 동안 실질적으로 개선되지 않았으며, 5년 생존율 (7-20%) 및 절제 후 종양 재발률은 여전히 실망스럽다. pCCA 및 dCCA와 유사한 큰 담관 iCCA는 KRAS 및/또는 TP53 유전자에서 높은 빈도의 돌연변이를 나타낸다. 실시예 1-2에서 논의된 바와 같이, TP53, ARID-1, BAP-1, RAS, PBRM1, PI3K, PIK3CA에 돌연변이가 있는 종양은 sEphB4-HSA 요법에 대한 반응을 예방하지 못하였다. 또한, sEphB4-HSA + 항-EGFR (세툭시맙)의 공동-투여는 특히 항-EGFR-내성 암에서 표면적으로는 HER2 과발현 등과 같은 요인으로 인해 상승적인 항-종양 효과를 가질 수 있다.
실시예에서, CCA 환자는 시스플라티늄 및/또는 젬시타빈에 대해 내성이 있다.
다른 암 유형 중에서 담관암종 치료용 조성물은 sEphB4-HSA 융합 단백질 및 항-EGFR 항체, 또는 이의 항체 단편 (예를 들어, VHH, 나노바디, scFv 등)의 병용 투여를 포함할 수 있다. 실시예에서, 항-EGFR 항체는 단일클론 항체 (mAb)인 세툭시맙일 수 있다. 항체는 다른 항체 형식 중에서 인간화 항체, 인간 항체, 키메라 항체일 수 있다.
HER2/EGFR2 돌연변이체 암
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, HER2/EGFR2 돌연변이체 암의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암은 폐암, 두경부암 또는 방광암이다.
실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 화학요법 및/또는 키나제 저해제 치료 및/또는 Her2 항체 치료 (예를 들어, ADCs 포함)에 실패하였다.
실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 엑손 20 p^772_A775 복제 (duplication) Her2 돌연변이를 가진다. 실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 RB1 Exon20 pL700X, TP53 Exon 4 p.S116fs에 동시 돌연변이를 가진다.
실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 ERBB2 엑손 17 V659E 돌연변이를 가진다. 실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 동시 PIK3CA E 545K, TP53, 엑손 5, R158fs, 및 ATM G2891D NF1 E2143 돌연변이를 가진다.
실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 ERBB2 돌연변이를 가진다. 실시예에서, HER2/EGFR2 돌연변이체 암 환자는 동시 ATM, RICTOR, CCNE1, CDKN18, IRS2, PMS2, TERT, 및 TP53 돌연변이를 가진다.
실시예에서, EGFR 돌연변이체 암은 예를 들어, 두경부암, 폐암, 대장암, 및 방광암의 높은 EGFR 수준을 나타낸다.
KRAS 돌연변이체 암
실시예에서, 본 발명은 예를 들어, 1차 요법으로, kras 돌연변이체 암의 치료; 및/또는 이전에 항암 요법을 이용한 치료에 반응하였으나, 요법의 중단 시 재발성 암에 걸린 피험자의 치료; 및/또는 피험자의 내성 또는 난치성 암의 치료를 위한 방법 및 용도에 관한 것이다.
실시예에서, kras 돌연변이체 암은 폐암, 결장직장암 및 췌장암으로부터 선택된다. 실시예에서, kras 돌연변이체 암은 췌장관 선암종 (PDAC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)으로부터 선택된다.
실시예에서, kras 돌연변이는 G12C, G12D 및 G12R로부터 선택된다.
실시예에서, 본 방법은 Kras 핵산 또는 단백질 수준의 감소 또는 저해를 야기한다. 실시예에서, 본 방법은 Kras 단백질의 증가된 단백질가수분해 (proteolysis)를 야기한다.
실시예에서, 본 방법은 예를 들어, 치료받지 않은 상태와 비교하여 Kras-유발 종양형성의 감소 또는 저해를 야기한다.
약학 조성물
실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드 치료제는 종종 활성 치료제, 즉, 및 다양한 기타 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 약학 조성물로 투여된다. (참조, Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980). 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 또한, 조성물은 원하는 제형에 따라, 약학적으로 허용가능한 비-독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 이는 동물 또는 인간 투여용 약학 조성물을 제형화하는데 상용되는 비히클로 정의된다. 희석제는 조합물의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않도록 선택된다. 이러한 희석제의 예는 증류수, 생리적 인산염-완충 식염수, 링거액, 덱스트로오스 용액, 및 행크액이다. 또한, 약학 조성물 또는 제형은 다른 담체, 보조제, 또는 비독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 등을 포함할 수도 있다.
실시예에서, 원발성 또는 전이성 암의 치료용 약학 조성물은 비경구, 국소, 정맥내, 종양내, 경구, 피하, 동맥내, 두개내(intracranial), 복강내, 비강내, 또는 근육내 방법으로 투여될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 물, 오일, 식염수, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 멸균 액체일 수 있는 약학적 담체와 함께 생리적으로 허용가능한 희석제에서 물질의 용액 또는 현탁액의 주사가능한 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 습윤제 또는 유화제, 계면활성제, pH 완충 물질 등과 같은 보조 물질은 조성물에 존재할 수 있다. 약학 조성물의 다른 성분은 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 성분, 예를 들어 낙화생유(peanut oil), 대두유 및 광유(mineral oil)이다. 일반적으로, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜은 특히 주사가능한 용액에 대해 바람직한 액체 담체이다. 항체 및/또는 폴리펩티드는 활성 성분의 서방형 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사(depot injection) 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로 주사제로서 제조되며; 주사 전 액체 비히클 내의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 제조될 수도 있다. 또한, 상기 논의된 바와 같이, 제제는 향상된 보조 효과를 위해 리포좀 또는 폴리락티드, 폴리글리콜리드 또는 공중합체와 같은 미세 입자에 유화 또는 캡슐화될 수 있다 (Langer, Science 249: 1527, 1990 and Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997). 본 발명의 폴리펩티드 제제는 활성 성분의 서방형 또는 펄스형(pulsatile) 방출을 허용하는 방식으로 제형화될 수 있는 데포 주사 또는 임플란트 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 투여 방식에 적합한 추가 제형은 경구, 비강내, 및 폐 제형, 좌제, 및 경피 적용을 포함한다.
실시예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 sEphB4-HSA 폴리펩티드의 치료적 유효량 또는 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 실시예에서, 본 명세서에 기재된 원발성 또는 전이성 암의 치료를 위한 본 발명의 폴리펩티드의 유효량은 투여 방법, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간인지 또는 동물인지 여부, 투여되는 기타 약제, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부를 포함하여, 많은 상이한 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 환자는 인간이지만, 형질전환 포유류를 포함하는 비인간 포유류도 치료될 수 있다. 안전성과 효능을 최적화하기 위해 치료 용량을 적정해야 한다.
실시예에서, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로 0.01 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 1-10 mg/kg의 범위 내일 수 있다. 실시예에서, 환자에게 투여되는 폴리펩티드의 투여량은 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 6.0, 약 7.0, 약 8.0, 약 9.0, 및 약 10.0 mg/kg으로부터 선택된다. 실시예에서, 치료 요법은 1주에 1회 투여를 수반한다. 실시예에서, 치료 요법은 2주에 1회 또는 1개월에 1회 또는 3 내지 6개월에 1회 투여를 수반한다. 본 발명의 치료 물질은 일반적으로 여러 번 투여된다. 단회 투여량 사이의 간격은 매주, 격주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 환자에서 치료 물질의 혈액 수준을 측정함으로써 표시된 대로 불규칙할 수도 있다. 대안적으로, 본 발명의 치료 물질은 서방형 제형으로 투여될 수 있으며, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서 폴리펩티드의 반감기에 따라 변한다.
본 명세서에 기재된 폴리펩티드의 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 의약품 절차에 의해, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 대한 치사량) 또는 LD100 (집단의 100%에 대한 치사량)을 측정함으로써, 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 자료는 인간에서 사용하기 위해 독성이 없는 투여량 범위를 제형화하는데 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 폴리펩티드의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 또는 전혀 없는 유효량을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태를 고려하여 대상 의사에 의해 선택될 수 있다 (참조, 예를 들어, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1).
실시예에서, 방법은 면역요법, 화학요법, 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 표적 치료, 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 표적 치료, 면역접합체, ADC, 또는 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 표적 치료, 소분자 키나제 저해제 표적 요법, 수술, 방사선 요법, 및 줄기 세포 이식으로부터 선택된 하나 이상의 추가 항암 요법을 포함한다. 병용 요법은 상승적일 수 있다. 병용 요법은 항암 요법의 치료 지수를 증가시킬 수 있다.
실시예에서, 면역요법은 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, OX-40, CD137, GITR, LAG3, TIM-3, 및 VISTA와 같은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자 (면역 관문)에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료; 블리나투모맙과 같은 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료; IL-2, IL-12, IL-15, IL-21, GM-CSF, 및 IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ와 같은 생물학적 반응 조절제의 투여를 포함하는 치료; 시풀류셀-T와 같은 치료 백신을 이용한 치료; 수지상 세포 백신, 또는 종양 항원 펩티드 백신을 이용한 치료; 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료; CAR-NK 세포를 이용한 치료; 종양 침윤 림프구 (TILs)를 이용한 치료; 입양 전달 항-종양 T 세포 (ex vivo 확장 및/또는 TCR 형질전환)를 이용한 치료; TALL-104 세포를 이용한 치료; 및 TLR (Toll-like receptor) 작용제 CpG 및 이미퀴모드와 같은 면역자극제를 이용한 치료로부터 선택된다. 실시예에서, 면역요법은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료; 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료; CAR-NK 세포를 이용한 치료; 및 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료로부터 선택된다. 실시예에서, 면역요법은 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자에 대한 작용 항체, 길항 항체 또는 차단 항체를 이용한 치료이다. 실시예에서, 면역요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 이용한 치료이다. 실시예에서, 면역요법은 CAR-NK 세포를 이용한 치료이다. 실시예에서, 면역요법은 이중특이적 T 세포 결합 항체 (BiTE®)를 이용한 치료이다.
병용 요법의 특성에 따라, 본 발명의 폴리펩티드 치료제의 투여는 다른 요법이 투여되는 동안 및/또는 그 후에 계속될 수 있다. 폴리펩티드 치료제는 추가 항암 요법 이전에, 동시에, 또는 이후에, 일반적으로 적어도 약 1주, 적어도 약 5일, 적어도 약 3일, 적어도 약 1일 이내에 투여될 수 있다. 폴리펩티드 치료제는 단일 용량으로 전달될 수 있거나, 또는 다중 용량으로 분획화될 수 있다, 예를 들어, 1일 1회(daily), 1일 2회(bidaily), 주 2회(semi-weekly), 주 1회(weekly) 등을 포함하여 일정 기간 동안 전달될 수 있다. 유효량은 투여 경로, 특정 제제, 항암제의 용량 등에 따라 달라질 것이며, 통상의 기술자에 의해 경험적으로 결정될 수 있다.
도 1은 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 편도선(tonsillar) SCC 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타내며, 16주에 종양의 징후를 나타내지 않는다.
도 2는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 후두(laryngeal) SCC 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타낸다.
도 3은 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 편도선 SCC (HPV-) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타내며, 16주에 종양의 징후를 나타내지 않는다. 환자는 반응하는 동안 연구를 중단하였으며, 안정 질환을 앓았다.
도 4는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 간암 (HCC) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 16주에 부분 반응을 나타내며, 그 주에는 종양의 징후를 나타내지 않는다. 환자는 8+ 개월 동안 요법 중단 후 무병(disease free off therapy) 상태를 유지한다.
도 5는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 간암 (HCC) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 16주에 부분 반응을 나타낸다. 환자는 연구 시작 후 18+ 개월 동안 안정 질환으로 요법을 계속 받고 있다.
도 6은 두개골(cranial) 방사선을 이용한 이전 치료로부터 진행된 후 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받고, 이어서 3주기 동안 카보플라틴, 파클리탁셀, 아바스틴으로 매주 치료받은 Kras 돌연변이체 다초점 선암종 폐 및 뇌 전이 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 환자는 sEphB4-HSA 요법으로부터 11+ 개월에 안정 질환을 앓고 있다.
도 7은 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 카포시 육종 (KS) 환자에 대한 사진을 나타낸다. 환자는 종양이 완전히 해소되었으며 다리 부종이 완전히 해소되었다.
도 8은 새로 진단되고 sEphB4-알부민 융합 단백질 함유 요법으로 치료된 진행성 방광암의 전체 생존의 그래프를 나타낸다.
도 9는 화학요법 없이 sEphB4-알부민을 함유하는 요법인, 근육 침습성 방광암에 대한 신-보조 요법(neo-adjuvant therapy)의 그래프를 나타낸다.
도 10은 sEphB4-HSA 치료에 대한 in vivo 자연발생(spontaneous) 유방 종양 마우스 모델 (MMTV-neu/Her2) 반응을 나타낸다. IP 주사를 통해 주 3회 7.5 mg/kg의 용량으로 5주 동안 마우스를 치료하였다. Her2/ERBB2 총 단백질 발현 및 인산화에 대해 종양 조직을 분석하였다. 전이에 대해 폐를 분석하였다.
도 11은 sEphB4 요법에 대한 예시적인 ERBB2 엑손 20 복제 반응을 나타낸다.
도 12는 EphB4가 EGFR에 결합하고 안정화하는 방법을 나타내는 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. EphB4는 EGFR에 결합하며; EphB4 녹-다운은 EGFR을 낮추고; EphB4는 EGFR을 증가시킨다.
도 13은 sEphB4-HSA 및 EGFR 항체에 대한 in vivo 효능 연구를 나타낸다. 대조군 마우스는 42일에 sEphB4 + 항-EGFR 항체 (세툭시맙)로 처리되었으며, 이는 상승 효과를 나타낸다.
도 14는 인간 환자 (JG 64F)에서 담관암종(cholangiocarcinoma)의 in vivo 종양 퇴화(tumor regression)를 나타낸다. sEpHB4-HSA 치료는 15개월 동안 2주마다 15 mg/kg으로 제공되었다. 환자 생존은 sEphB4-HSA 치료 시작 후 24+ 개월이다.
도 15a-15f는 티로신 키나제의 mRNA-매개 녹다운이 세포주에 미치는 영향 (도 15a), Kras 고갈이 6개 세포주에 미치는 영향 (도 15b), Kas-매개 세포주에 대한 EphB4의 효과 (도 15c)를 나타내는 히트맵(heatmap)을 통해 EphB4 발현이 Kras 돌연변이된 세포에 성장 이점을 부여함을 나타낸다. EphB4 단백질은 Kras에 의해 용량-의존적 방식으로 향상되었으며 (도 15d), EphB4 및 이의 리간드 에프린B2는 둘다 종양에서 증가되었고 (도 15e), EphB4 및 에프린B2의 과발현도 종양에서 관찰되었다 (도 15f).
도 16a-16d는 돌연변이체가 cre-매개 재조합 (도 16a), 및 EphB4 재배열 (도 16b) 후 ephB4 유전자에 미성숙 정지 코돈(premature stop codon)을 생성하는 Kras 돌연변이체 마우스에서 EphB4의 유전적 절제(genetic ablation)가 생존을 증가시킴을 나타낸다. 도 16c는 K14KB4 (n=9) 마우스가 종양 성장이 유의하게 적고 생존이 연장되었음을 나타낸다. 폐 선암종의 발암(Carcinogenesis)은 AdKPB4에서 극적으로 감소되었다 (도 16d).
도 17a-17d는 Kras-유발 종양에서 EphB4 약화된 AKT 및 ERK 신호전달의 녹다운 효과를 나타낸다. p-ERK1/2를 제외한 신호전달 지표는 구강 유두종(oral papillomas)에서 검출되었으나 (도 17a), 폐 선암종의 경우 EphB4 녹아웃 마우스의 조직에서 검출되지 않았다 (도 17b). 도 17c는 원위치(in situ) 및 면역형광 염색이 종양에서 각각 과발현된 EphB4 mRNA 및 단백질을 나타내었음을 나타낸다. 도 17d는 Ad-Cre 마우스의 단백질 발현을 나타낸다.
도 18a-18g는 EphB4의 약리학적 저해가 in vivo에서 Kras-유발 종양형성 (tumorigenesis)을 효과적으로 저해함을 나타낸다. 도 18a는 sEphB4 처리된 종양에서 EphB4의 p-Tyr 신호의 웨스턴 블롯팅을 나타낸다. 도 18b는 대조군 K14K 마우스의 생존율과 비교하여 sEphB4 처리군 둘다의 생존율을 나타낸다. 도 18c는 K14KP에 대한 sEphB4의 예방 치료가 종양형성 및 생존에 미치는 영향을 나타낸다. 도 18d는 탁솔 및 sEphB4 병용 치료의 효과를 나타낸다. 도 18e 및 도 18f는 TUNEL 및 Ki67 염색을 통해 sEphB4 치료가 종양에서 아폽토시스 및 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸다. 도 18g는 EphB4 처리 후 P-AKT 및 P-S6의 풍부함을 나타낸다.
도 19a-19f는 EphB4가 Kras의 β-TrCP1-매개 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 분해에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19a는 siRNA에 의한 EphB4의 녹다운이 내인성 Kras 단백질 반감기를 감소시켰음을 나타낸다. 도 19b는 sEphB4 처리 후 K14K 마우스의 종양에서 Kras 수준을 나타낸다. 도 19c는 EphB4의 siRNA 녹다운 및 EphB4 과발현이 Kras 유비퀴틴화에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19d는 β-TrCP1의 siRNA 녹다운 및 β-TrCP1 과발현이 Kras 유비퀴틴화에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19e는 과발현된 EphB4가 β-TrCP-매개 Kras 폴리-유비퀴틴화에 미치는 영향에 대한 IP/웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 19f는 Kras와 β-TrCP1, EphB4와 β-TrCP1, 및 EphB4와 Kras 사이의 단백질-단백질 상호작용에 대한 co-IP 연구를 나타낸다.
도 20a-20f는 C-말단 EphB4 단편의 존재가 Cys118 위치에서 Kras 모노유비퀴틴화를 촉진하는 β-TrCP1 리가제 활성을 조절함을 나타낸다. 도 20a는 표시된 대로 in vitro에서 전사되고 번역된 EphB4 C-ter 단편의 존재 또는 부재 하에 HEK293 세포 용해물로부터 면역침전된 β-TrCP1-GFP를 이용하여 in vitro 유비퀴틴화에 적용된 박테리아 정제된 His-태그된 Kras 단백질 (야생형, WT 또는 G12V 돌연변이체)을 나타낸다. 2시간의 배양 후, 시료 로딩 염료를 첨가하여 반응을 중단시키고 표시된 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행하였다. 도 20b는 Kras에서 Cys118의 유비퀴틴화를 확인하는 펩티드의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. 겔-내 분해에서 분리된 펩티드는 역상 컬럼에서 분리되었으며, Orbitrap XL 질량 분석기를 이용하여 충돌-유도 해리 스펙트럼을 얻었다. 도 20c는 C118 모노유비퀴틴화, G12D 돌연변이체 배경에서 Kras의 Cys118Ser 돌연변이체 (GC 돌연변이체로 명명됨)의 중요성에 대한 검증을 나타내며, 패널 (a)에 기재된 대로 WT 및 G12D (GD) 돌연변이체와 함께 in vitro 유비퀴틴화를 수행하고 표시된 항체를 이용한 면역블롯팅을 이용하여 처리/분석하였다. 도 20d는 EphB4 과발현의 존재 및 부재 하에 다양한 KRAS (야생형, WT; G12D, GD; C118S, CS, 및 G12D+C118S, GC) 돌연변이체의 정상 상태(steady state) 수준을 나타낸다. WT Kras 수준을 '1'로 간주하여 Image J를 이용하여 상대 밴드 강도 (임의 단위(arbitrary units))를 정량화하였다. 상기와 같이 β-TrCP1에 대한 상대 밴드 강도도 계산되었다. 도 20e는 시클로헥시미드 (CHX, 50 μg/ml)를 첨가하여 EphB4의 존재 및 부재 하에 WT, GD, CS 및 GC Kras 돌연변이체에 대한 단백질 반감기가 계산되었음을 나타낸다. 표시된 시점에서 시료를 수집하며, 밴드 강도를 계산하고, 시간에 따라 플롯팅하였다. 도 20f는 돌연변이체 Kras 과활성화 (hyperactivation)에 필요한 C118 모노유비퀴틴화를 촉진하는데 있어 EphB4의 중요성을 나타내는 가상 모델을 나타낸다. EphB4의 표적화 또는 C118 부위의 세린 (S)에 대한 유전적 변형은 돌연변이체 Kras 종양원성 활성을 손상시킬 수 있다.
도 2는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 후두(laryngeal) SCC 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타낸다.
도 3은 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 편도선 SCC (HPV-) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타내며, 16주에 종양의 징후를 나타내지 않는다. 환자는 반응하는 동안 연구를 중단하였으며, 안정 질환을 앓았다.
도 4는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 간암 (HCC) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 16주에 부분 반응을 나타내며, 그 주에는 종양의 징후를 나타내지 않는다. 환자는 8+ 개월 동안 요법 중단 후 무병(disease free off therapy) 상태를 유지한다.
도 5는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 간암 (HCC) 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 16주에 부분 반응을 나타낸다. 환자는 연구 시작 후 18+ 개월 동안 안정 질환으로 요법을 계속 받고 있다.
도 6은 두개골(cranial) 방사선을 이용한 이전 치료로부터 진행된 후 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받고, 이어서 3주기 동안 카보플라틴, 파클리탁셀, 아바스틴으로 매주 치료받은 Kras 돌연변이체 다초점 선암종 폐 및 뇌 전이 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 환자는 sEphB4-HSA 요법으로부터 11+ 개월에 안정 질환을 앓고 있다.
도 7은 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 카포시 육종 (KS) 환자에 대한 사진을 나타낸다. 환자는 종양이 완전히 해소되었으며 다리 부종이 완전히 해소되었다.
도 8은 새로 진단되고 sEphB4-알부민 융합 단백질 함유 요법으로 치료된 진행성 방광암의 전체 생존의 그래프를 나타낸다.
도 9는 화학요법 없이 sEphB4-알부민을 함유하는 요법인, 근육 침습성 방광암에 대한 신-보조 요법(neo-adjuvant therapy)의 그래프를 나타낸다.
도 10은 sEphB4-HSA 치료에 대한 in vivo 자연발생(spontaneous) 유방 종양 마우스 모델 (MMTV-neu/Her2) 반응을 나타낸다. IP 주사를 통해 주 3회 7.5 mg/kg의 용량으로 5주 동안 마우스를 치료하였다. Her2/ERBB2 총 단백질 발현 및 인산화에 대해 종양 조직을 분석하였다. 전이에 대해 폐를 분석하였다.
도 11은 sEphB4 요법에 대한 예시적인 ERBB2 엑손 20 복제 반응을 나타낸다.
도 12는 EphB4가 EGFR에 결합하고 안정화하는 방법을 나타내는 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. EphB4는 EGFR에 결합하며; EphB4 녹-다운은 EGFR을 낮추고; EphB4는 EGFR을 증가시킨다.
도 13은 sEphB4-HSA 및 EGFR 항체에 대한 in vivo 효능 연구를 나타낸다. 대조군 마우스는 42일에 sEphB4 + 항-EGFR 항체 (세툭시맙)로 처리되었으며, 이는 상승 효과를 나타낸다.
도 14는 인간 환자 (JG 64F)에서 담관암종(cholangiocarcinoma)의 in vivo 종양 퇴화(tumor regression)를 나타낸다. sEpHB4-HSA 치료는 15개월 동안 2주마다 15 mg/kg으로 제공되었다. 환자 생존은 sEphB4-HSA 치료 시작 후 24+ 개월이다.
도 15a-15f는 티로신 키나제의 mRNA-매개 녹다운이 세포주에 미치는 영향 (도 15a), Kras 고갈이 6개 세포주에 미치는 영향 (도 15b), Kas-매개 세포주에 대한 EphB4의 효과 (도 15c)를 나타내는 히트맵(heatmap)을 통해 EphB4 발현이 Kras 돌연변이된 세포에 성장 이점을 부여함을 나타낸다. EphB4 단백질은 Kras에 의해 용량-의존적 방식으로 향상되었으며 (도 15d), EphB4 및 이의 리간드 에프린B2는 둘다 종양에서 증가되었고 (도 15e), EphB4 및 에프린B2의 과발현도 종양에서 관찰되었다 (도 15f).
도 16a-16d는 돌연변이체가 cre-매개 재조합 (도 16a), 및 EphB4 재배열 (도 16b) 후 ephB4 유전자에 미성숙 정지 코돈(premature stop codon)을 생성하는 Kras 돌연변이체 마우스에서 EphB4의 유전적 절제(genetic ablation)가 생존을 증가시킴을 나타낸다. 도 16c는 K14KB4 (n=9) 마우스가 종양 성장이 유의하게 적고 생존이 연장되었음을 나타낸다. 폐 선암종의 발암(Carcinogenesis)은 AdKPB4에서 극적으로 감소되었다 (도 16d).
도 17a-17d는 Kras-유발 종양에서 EphB4 약화된 AKT 및 ERK 신호전달의 녹다운 효과를 나타낸다. p-ERK1/2를 제외한 신호전달 지표는 구강 유두종(oral papillomas)에서 검출되었으나 (도 17a), 폐 선암종의 경우 EphB4 녹아웃 마우스의 조직에서 검출되지 않았다 (도 17b). 도 17c는 원위치(in situ) 및 면역형광 염색이 종양에서 각각 과발현된 EphB4 mRNA 및 단백질을 나타내었음을 나타낸다. 도 17d는 Ad-Cre 마우스의 단백질 발현을 나타낸다.
도 18a-18g는 EphB4의 약리학적 저해가 in vivo에서 Kras-유발 종양형성 (tumorigenesis)을 효과적으로 저해함을 나타낸다. 도 18a는 sEphB4 처리된 종양에서 EphB4의 p-Tyr 신호의 웨스턴 블롯팅을 나타낸다. 도 18b는 대조군 K14K 마우스의 생존율과 비교하여 sEphB4 처리군 둘다의 생존율을 나타낸다. 도 18c는 K14KP에 대한 sEphB4의 예방 치료가 종양형성 및 생존에 미치는 영향을 나타낸다. 도 18d는 탁솔 및 sEphB4 병용 치료의 효과를 나타낸다. 도 18e 및 도 18f는 TUNEL 및 Ki67 염색을 통해 sEphB4 치료가 종양에서 아폽토시스 및 세포 증식에 미치는 영향을 나타낸다. 도 18g는 EphB4 처리 후 P-AKT 및 P-S6의 풍부함을 나타낸다.
도 19a-19f는 EphB4가 Kras의 β-TrCP1-매개 유비퀴틴화(ubiquitination) 및 분해에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19a는 siRNA에 의한 EphB4의 녹다운이 내인성 Kras 단백질 반감기를 감소시켰음을 나타낸다. 도 19b는 sEphB4 처리 후 K14K 마우스의 종양에서 Kras 수준을 나타낸다. 도 19c는 EphB4의 siRNA 녹다운 및 EphB4 과발현이 Kras 유비퀴틴화에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19d는 β-TrCP1의 siRNA 녹다운 및 β-TrCP1 과발현이 Kras 유비퀴틴화에 미치는 영향을 나타낸다. 도 19e는 과발현된 EphB4가 β-TrCP-매개 Kras 폴리-유비퀴틴화에 미치는 영향에 대한 IP/웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 19f는 Kras와 β-TrCP1, EphB4와 β-TrCP1, 및 EphB4와 Kras 사이의 단백질-단백질 상호작용에 대한 co-IP 연구를 나타낸다.
도 20a-20f는 C-말단 EphB4 단편의 존재가 Cys118 위치에서 Kras 모노유비퀴틴화를 촉진하는 β-TrCP1 리가제 활성을 조절함을 나타낸다. 도 20a는 표시된 대로 in vitro에서 전사되고 번역된 EphB4 C-ter 단편의 존재 또는 부재 하에 HEK293 세포 용해물로부터 면역침전된 β-TrCP1-GFP를 이용하여 in vitro 유비퀴틴화에 적용된 박테리아 정제된 His-태그된 Kras 단백질 (야생형, WT 또는 G12V 돌연변이체)을 나타낸다. 2시간의 배양 후, 시료 로딩 염료를 첨가하여 반응을 중단시키고 표시된 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행하였다. 도 20b는 Kras에서 Cys118의 유비퀴틴화를 확인하는 펩티드의 MS/MS 스펙트럼을 나타낸다. 겔-내 분해에서 분리된 펩티드는 역상 컬럼에서 분리되었으며, Orbitrap XL 질량 분석기를 이용하여 충돌-유도 해리 스펙트럼을 얻었다. 도 20c는 C118 모노유비퀴틴화, G12D 돌연변이체 배경에서 Kras의 Cys118Ser 돌연변이체 (GC 돌연변이체로 명명됨)의 중요성에 대한 검증을 나타내며, 패널 (a)에 기재된 대로 WT 및 G12D (GD) 돌연변이체와 함께 in vitro 유비퀴틴화를 수행하고 표시된 항체를 이용한 면역블롯팅을 이용하여 처리/분석하였다. 도 20d는 EphB4 과발현의 존재 및 부재 하에 다양한 KRAS (야생형, WT; G12D, GD; C118S, CS, 및 G12D+C118S, GC) 돌연변이체의 정상 상태(steady state) 수준을 나타낸다. WT Kras 수준을 '1'로 간주하여 Image J를 이용하여 상대 밴드 강도 (임의 단위(arbitrary units))를 정량화하였다. 상기와 같이 β-TrCP1에 대한 상대 밴드 강도도 계산되었다. 도 20e는 시클로헥시미드 (CHX, 50 μg/ml)를 첨가하여 EphB4의 존재 및 부재 하에 WT, GD, CS 및 GC Kras 돌연변이체에 대한 단백질 반감기가 계산되었음을 나타낸다. 표시된 시점에서 시료를 수집하며, 밴드 강도를 계산하고, 시간에 따라 플롯팅하였다. 도 20f는 돌연변이체 Kras 과활성화 (hyperactivation)에 필요한 C118 모노유비퀴틴화를 촉진하는데 있어 EphB4의 중요성을 나타내는 가상 모델을 나타낸다. EphB4의 표적화 또는 C118 부위의 세린 (S)에 대한 유전적 변형은 돌연변이체 Kras 종양원성 활성을 손상시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 기재하기 위해 제공된다.
실시예
실시예 1: 두경부 SCC에서 sEphB4-HSA 단일요법의 I/II 상 시험
이 연구에서, 용량 증량 코호트에서 7명 및 확장 코호트에서 11명을 포함하여, 18명의 HNSCC 환자가 발생하였다. 8명의 환자는 HPV 음성이었으며, 10명의 환자는 HPV 양성이었다. 이하선(parotid gland)의 선낭 암종(adenocystic carcinoma)이 있는 환자 1명은 분석에서 제외되었다. 1명의 환자는 요법의 첫 3주 이내에 중단하였다.
16명의 환자는 반응에 대해 평가를 받았다. 환자들은 매주 sEphB4-HSA 10 mg/kg을 정맥내로 투여받았다. 15명의 환자는 이전에 치료 방사선 및 화학요법을 받았다. 10명의 환자는 진단 시 또는 재발 시 수술을 받았다. 모든 환자는 재발성 HNSCC에 대해 화학요법을 받았다. 이전의 전신 요법은 2 내지 6가지의 상이한 요법 범위였다. 또한, 이전에 12명의 환자가 세툭시맙을 투여받았으며, 1명의 환자는 PD1 항체를 투여받았다. 결과는 하기 표 1 및 도 1, 도 2, 및 도 3에 나타내었다.
전체 반응은 이들 환자 중 2명에서 PR, 2명에서 종양 퇴화, 1명에서 혼합 반응, 5명에서 4개월 이상의 안정 질환이 나타났다. 6명의 환자는 진행성 질환을 앓았다. 반응 환자 중 1명은 생존가능한 종양의 증거 없이 생검을 받았다 (도 1). 1명의 환자는 10개월 후에 요법을 중단하기로 결정하였으며, 추가로 16개월 동안 무병 상태를 유지하였다. 도 2는 10 mg/kg sEphB4-HSA로 매주 치료받은 후두 SCC 환자에 대한 스캔을 나타낸다. 스캔은 요법의 8주에 부분 반응을 나타낸다.
종양 반응 또는 질환 제어를 나타내는 환자의 예는 도 1, 도 2, 및 도 3 및 표 2-4에 나타내었다.
이 연구는 단일 제제로서 sEphB4-HSA가 재발성 난치성 HNSCC에서 활성을 가지고 있음을 나타내며, sEphB4-HSA가 HNSCC 치료를 위한 1차 요법으로 사용될 수 있음을 시사한다.
실시예 2: 간세포 암종에서 sEphB4-HSA 단일요법
우리는 조직학적으로 확인된 진행성 간세포 암종이 있는 HCC의 코호트 (≥18세)를 연구하였다. 이전에 소라페닙 및/또는 PD1 항체로 치료받은 환자는 자격이 있었다. 1차 종료점은 안전성, 내약성, 객관적 반응률 (고형 종양 버전 1.1의 반응 평가 기준), 반응 기간, 안정 질환 기간 및 진행 시간이었다. 환자들은 매주 sEphB4-HSA 10 mg/kg을 정맥내로 투여받았다. 15명의 적격 환자가 연구에 참여하였다. 환자의 대부분은 아시아 남성이었으며, 대부분은 1의 ECOG 수행 상태 (performance status)를 가졌다. 모든 환자는 이전에 전신 요법으로 치료를 받았으며, 10명은 PD1 항체, 9명은 넥사바(Nexavar), 6명은 수술, 5명은 방사선 치료를 받았다. 대부분의 환자는 이전에 2 이상의 요법을 받았다. 지금까지, 객관적 반응률은 15명의 환자 중 1명 (7%)이었으며, 8명에서 4개월 이상의 안정 질환 (2명에서 20+ 개월 이상)이 있었다. 결론적으로, sEphB4-HSA는 장기간 동안 안전하게 투여될 수 있다. 3 등급 독성은 1명에서 피로, 1명에서 메스꺼움, 1명에서 호중구감소증, 6명에서 고혈압을 포함한다. 고혈압은 5명에서 용량 감소를 필요로 하였다. 넥사바 및 PD-1 실패 후, 지속적인 객관적 반응 및 장기간 안정 질환은 단일 제제로서 및 PD-1 항체와 조합하여 개발을 지원한다.
전체적으로, 8명의 환자는 4개월 이상 지속되는 안정 질환을 앓았으며, 2명의 환자는 20개월 이상 지속되는 안정 질환을 앓았다. 3/4 등급 치료-관련 이상사례(adverse events)는 7명의 환자 (47%)에서 나타났으며, 그 중 6명은 고혈압이었다. 2명의 환자는 용량 감소를 필요로 하였다. 고혈압으로 인한 합병증은 없었다.
HCV 관련 HCC을 앓고 있는 79세 여성 환자 1명 (FN)은 이전에 15개월 동안 TACE로 치료를 받았으며, 부분 반응을 나타내었다. 그 다음, 그녀는 PD1 항체로 치료를 받았으며, 5개월 후에 병이 진행되었다. 그 다음, 그녀는 11개월 동안 sEphB4-HSA로 치료를 받았으며, 정위(stereotactic) 방사선 요법으로 치료받은 2개의 작은 잔여 결절이 있었다. 환자는 현재 8+ 개월 (또는 초기 연구 시작으로부터 22+ 개월) 동안 요법 중단 후 무병 상태를 유지한다 (도 4).
HCV 관련 HCC를 앓고 있는 남성인 또 다른 환자 (BW)는 이전에 7개월 동안 안정 질환으로 TACE로 치료를 받았다. 그 다음, 그는 종양 퇴화와 함께 PD1 항체를 투여받았다. 이 후 그는 폐 전이를 포함한 질환이 진행되었다. 그는 처음 8개월 이후 천천히 진행되면서 18개월 동안 PD1 항체를 유지하였다. 그는 안정 질환으로 20+ 개월 동안 sEphB4-HSA를 복용하였다. HCV를 앓고 있는 3번째 환자 (TN)는 간 이식을 받았으며, 재발성 HCC가 있었다. 그는 과거에 넥사바, TACE, 젬자(Gemzar), 옥살리플라틴(Oxaliplatin) 및 이트륨(Yttrium)-90을 받았다. 그는 8개월 동안 안정 질환을 앓았다 (도 5).
이 2상 연구는 sEphB4-HSA를 이용한 치료가 넥사바 및 PD1 항체에 실패한 후 종양 퇴화 및 지속적인 질환 제어를 야기하였으며 개선된 반응, 반응 기간 및 생존을 제공한다는 것을 나타내며, sEphB4-HSA가 HCC의 치료를 위한 1차 요법으로 사용될 수 있음을 시사한다.
실시예 3: Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종에서 sEphB4-HSA 단일요법
Kras 돌연변이체 선암종 폐 환자의 코호트를 단일 제제 sEphB4-HSA 시험에서 평가하였다. 이전에 KRAS 돌연변이체 폐암의 진단을 받았으며, 이전 요법에 실패하였고, 진행성 질환의 증거가 있는 환자가 포함되었다. 9명의 환자가 발생하였다. 9명의 환자 중 2명은 요법의 4주 이내에 연구를 중단하였으며, 따라서 반응을 평가하지 않았다. 환자의 요약은 임상 요약 자료에도 포함된다. 5가지 사례 각각을 하기에 요약하였다:
환자 AC: Kras 돌연변이체 다초점 선암종 폐 및 뇌 전이. 환자는 두개골 방사선을 이용한 치료를 받은 후, 3주기 동안 카보플라틴, 파클리탁셀, 아바스틴으로 치료를 받았다. 환자는 불내성었으며, 7개월만에 진행되었다. 그는 sEphB4-HSA로 치료를 받았으며, 11개월 동안 안정 질환을 앓았다 (도 6).
환자 TC: Kras 돌연변이체 우측 상부 폐 선암종은 알림타(Alimta) 및 카보플라틴을 투여받았으며, 10개월 후에 진행되었다. 그 다음, 그는 안정 질환으로 6개월 동안 나노구 도세탁셀을 투여받았으며, 진행성 질환으로 4개월 동안 탁소테레를 투여받았다. 그는 sEphB4-HSA를 투여받았으며, 우측 어깨 통증이 해소되었고, 8개월 동안 안정 질환을 앓았다.
환자 PS: Kras 변이체 폐암은 6주기 동안 알림타, 카보플라틴 및 아바스틴으로 치료를 받은 다음, 총 21개월 동안 알림타 유지를 수행하였다. 재발 시, 그는 8개월 동안 탁소테레로 치료를 받았으며, 진행성 질환으로 아바스틴, 노벨빈 (Novelbine) 및 아바스틴에 불내성, 아바스틴 단독으로 진행성 질환, 에토포시드 (etoposide) + 시스플라틴 젬시타빈으로 진행성 질환을 치료받았다. 그 다음, 그는 6개월 동안 젬시타빈 + 아바스틴을 투여받았다. 그는 진행성 질환으로 sEphB4-HSA 시험에 참여하였다. 그는 4개월 동안 안정 질환을 앓고 있다.
환자 JC: Kras 돌연변이체 중분화(moderately differentiated) 선암종 우측 상부 폐를 갖는 76세 여성은 수술을 받았으며, 4주기 동안 보조제 시스플라틴 및 알림타를 투여받았다. 환자는 질환 진행 중이었다. 종양은 PD-L1 양성 (70%)이었으므로, 펨브롤리주맙 시험이 진행되었다. 3개월 후에 종양이 진행되었다. 그녀는 sEphB4-HSA 시험을 받았으며, 4개월 동안 안정적이었다.
환자 HW: Kras 돌연변이체 폐암 환자는 아바스틴, 알림타 및 카보플라틴을 투여받았다. 환자는 6개월 후에 진행되어, sEphB4-HSA 시험에 배치되었다. 환자는 32주 동안 테이블 질환을 앓았다.
반응을 평가할 수 있는 환자 9명 중 7명에서, 5명의 환자는 각각 11개월, 8개월, 8개월, 4개월, 및 4개월 동안 EphB4-HSA 단일요법에 대해 안정 질환을 나타내었다.
실시예 4: 카포시 육종에서 sEphB4-HSA 단일요법
3명의 KS 환자를 연구하였다. 2명은 HIV에 걸렸으며, 1명은 HIV 음성이었다. 3명의 환자 모두 이전에 여러 가지 이전 요법으로 치료를 받았다. 6가지 이전 요법을 받은 HIV KS 환자 2명 중 1명은 다리에 진행성 질환이 있었으며, 3가지 이전 요법에서 완전히 해소되지 않은 광범위한 오랫동안 지속되는(long-standing) 관련 부종이 있었다.
또 다른 환자는 이전에 세포독성 화학요법 및 여러 연구 제제로 치료를 받았다. 그는 sEphB4-HSA를 투여받았다. 그는 종양이 완전히 해소되었으며, 다리 부종이 완전히 해소되었다 (도 7). 그는 2년 넘게 계속해서 관해를 보이고 있다. 치료 빈도는 6개월 이상 지속된 관해와 함께 2주마다(Q2 weeks) 10 mg/kg로 감소되었다. 전임상, 종양에서의 표적 발현 및 임상에서의 반응을 바탕으로, 현재 NCI-CTEP-AMC (AIDS 악성종양 컨소시엄(Malignancy Consortium))을 통해 II 상 임상시험이 진행 중이다.
실시예 5: sEphB4-HSA 방광암 1차 또는 최전선 요법
진행성 질환: 전신 요법의 사용 이전 또는 신-보조 전신 화학요법의 12개월 이내에 새로 진단된 국소 진행성 (방광 또는 배수 시스템, 요관, 신우를 넘어) 방광 및 요로상피세포 암종 (도 8). 8명의 환자는 표준 시스플라티늄 함유 요법을 받을 자격이 없었으며, 따라서 생존율이 매우 낮았다. 10명의 환자는 시스플라티늄, 카보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트와 같은 세포독성 화학요법 없이 매주 10 mg/kg의 sEphB4-알부민 함유 요법으로 치료를 받았다. 6명의 환자는 첫 6주의 요법을 완료하였으며, 방사선학적 방법 (컴퓨터 단층촬영)을 이용하여 종양 평가를 1회 이상 받았다. 6명의 환자 각각은 RECIST 반응 기준 (버전 1.0)에 의해 정의된 반응을 보였다. 또한, 6명의 환자 각각은 완전 관해를 달성하였다. 또한, 4 내지 16개월의 추적 관찰 후에도 재발된 환자는 없었다. 관련 없는 이유로 첫 3주 이내에 요법을 중단한 환자 2명이 사망하였다. 8명의 환자는 살아있다.
TP53, ARID-1, BAP-1, RAS, PBRM1, PI3K, PIK3CA에 돌연변이가 있는 종양은 요법에 대한 반응을 예방하지 못하였다.
치료 기준 화학요법은 일반적으로 젬시타빈과 조합된 시스플라티늄을 함유한다. 최고 치료 요법은 약 40%의 사례에서 전체 반응, 6-7개월의 무진행 생존, 및 대략 16개월의 전체 생존 중앙값을 제공하였다. 시스플라티늄을 투여받을 수 없는 환자 (일반적으로 40-60%)는 훨씬 더 나쁜 예후를 보였다.
실시예 6: 근육 침습성 방광암
도 8은 새로 진단되고 sEphB4-알부민 융합 단백질 함유 요법으로 치료된 진행성 방광암의 전체 생존의 그래프를 나타낸다.
새로 진단된 방광암 환자는 치료 기준 시스플라티늄-젬시타빈 화학요법을 받았으며, 이는 근치적 수술 (근치적 방광절제술(radical cystectomy)) 시 거의 30%의 병리학적 완전 관해를 제공하여 장기간 무병 생존을 예측하였다. 재발까지의 평균 시간은 약 14-17개월이었다. 우리는 새로 진단된 근육 침습성 방광암 환자 17명을 치료하였으며, sEphB4-알부민 융합 단백질로 치료하였다 (도 9). 약물 표적인 에프린B2를 발현한 10명의 환자 중 70%의 병리학적 완전 관해를 보였다. 이들 7명의 환자 중 누구도 재발하지 않았으며, 36개월의 가장 긴 추적 관찰이 이루어졌다. 또한, 방광절제술을 거부한 2명의 환자는 2년 이상의 추적 관찰 후에도 질환이 없는 상태로 남아 있었으며, 이는 바이오마커 양성 방광암 환자에서 장기 보존(organ sparing)이 달성될 수 있음을 나타낸다. 이러한 결과는 매우 예상치 못한 결과였다. 또한, 7명의 바이오마커 에프린B2 음성 환자는 최대 36개월의 추적 후에 재발된 환자가 없었으며, 단 2명의 환자만이 병리학적 완전 관해를 달성하였다. 이러한 자료는 에프린B2가 요법 중에 유도되어 생물학적 이점, 심지어 기억 반응의 생성까지 유도할 수 있음을 시사하였다.
실시예 7: 근육 비-침습성 방광암 또는 표재성(Superficial) 암
근육 침습성 방광암과 같은 바이오마커 양성 환자 종양은 근육 침습성 및 전이성 방광암보다 면역 요법에 더 잘 반응하는 종양을 갖는 지속적인 반응을 얻을 가능성이 훨씬 더 높다. 특히 BCG는 근육 비-침습성 방광암에서 매우 활성적이다. 다양한 장기의 HER2/EGFR2 돌연변이체 암: 폐암, 두경부암, 방광암, 및 Her2 돌연변이체 종양은 치료할 수 없다. 표준 요법은 화학요법, 키나제 저해제, 및 Her2 항체 약물 접합체를 포함한다. 이러한 요법은 부분 환자 집단에서 부분 반응을 야기하였다.
Her2는 EphB4와 함께 세포막에 위치한다. Her2는 EphB4를 유도한다. Her2-유도 항체는 EphB4 수준을 감소시켰다. 연구는 EphB4가 Her2 하류 신호전달 및 인산화를 조절하였음을 나타내었다. 먼저, 우리는 예상대로 높은 EphB4 발현을 갖는 Her2 형질전환 마우스를 연구하였다. 가용성 EphB4를 이용한 형질전환 마우스의 치료는 종양 형성 및 폐를 포함한 전이를 차단하였다 (도 10). IP 주사를 통해 주 3회 7.5 mg/kg의 용량으로 5주 동안 마우스를 치료하였다. Her2/ERBB2 총 단백질 및 단백질 인산화에 대해 종양 조직을 분석하였다. 조직 분석은 형광 공초점 현미경 염색 분석을 통해 Her2 인산화의 감소를 나타내었다. 따라서, 우리는 화학요법에 실패한 후 Her2 과-발현 종양을 치료하였다. 오랜 지속력으로 신속하고 종종 완전 관해가 관찰되었다. 마우스에서 sEphB4-HSA 처리는 마우스당 종양 부피의 통계적으로 유의한 (p = 0.005) 감소, 및 종양 크기의 유의한 (p < 0.005) 감소를 나타내었다. sEphB4-HSA 처리 후, 마우스당 평균 종양의 수의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다 (p < 0.01). 또한, 관찰된 폐 전이의 양은 크게 감소하였다.
인간에서, Her2 돌연변이체 종양은 훨씬 더 큰 문제를 제공한다. 우리는 치료 기준 화학요법 및 키나제 저해제에 실패한 후 Her2 돌연변이체 암 환자를 치료하였다. 이러한 질환 상태는 미충족 욕구를 나타낸다. 우리는 요법에 대한 내성을 나타내는 엑손 20 p^772_A775 복제, RB1 Exon20 pL700X, TP53 Exon 4 p.S116fs의 동시 돌연변이; ERBB2 엑손 17 V659E, 동시 PIK3CA E 545K, TP53, 엑손 5, R158fs, ATM G2891D NF1 E2143을 포함하여 Her2 돌연변이가 있는 5명의 환자를 치료하였다; 또 다른 경우에, ERBB2 돌연변이는 동시 ATM, RICTOR, CCNE1, CDKN18, IRS2, PMS2, TERT, TP53을 가진다. 환자는 완전 관해를 보였으며, 2년 후 요법을 중단한 후에도 무병 상태를 유지하였다. 도 11은 sEphB4 요법에 대한 ERBB2 엑손 20 복제 반응을 나타내었다.
또 다른 환자에서, ERBB2 돌연변이 이외에, 환자는 ALK 및 ROS1 재배열에 동시 돌연변이를 가졌다. 종양은 폐, 두경부, 뼈, 뇌, 및 림프절에 국한되었다.
각 환자에서, 우리는 매주 10 mg/kg의 요법으로 제공되는 sEphB4-알부민 융합 단백질로 신속한 반응을 관찰하였다. 5명의 환자 중 3명에서 완전 관해가 관찰되었다. 5명의 환자 중 4명이 반응을 보였다. 3명의 환자는 6개월에서 2년 이상의 지속 기간을 가지며 지속되는 완전 관해를 달성하였다.
실시예 8: EGFR 돌연변이 및 높은 발현은 주요 임상적 문제를 제기한다
증가된 EGFR은 두경부암, 폐암, 대장암, 방광암 등을 포함한 많은 암에서 관찰된다. 단일 제제 항체 요법에 대한 반응은 상대적으로 낮으며, 단기간 동안 지속된다. EGFR 유전자 돌연변이는 훨씬 더 큰 문제이며, 키나제 저해제의 실패는 일반적으로 규칙이다. 특히 요법의 초기에 EGFR 표적 요법과 조합된 추가 요법이 필요하다.
우리는 EGFR 및 EphB4가 서로의 발현을 향상시키는 것으로 확인하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 항-EphB4를 이용한 면역침전 (IP)은 EGFR을 끌어내렸으며, 마찬가지로, 항-EGFR을 이용한 IP는 EphB4를 끌어내렸고, 이는 2개가 직접 결합을 통해 공동-국소화되었음을 나타낸다. EphB4 녹-다운은 세포 용해물의 면역블롯팅에 의해 나타낸 바와 같이, EGFR 단백질 수준을 낮추었다. 각 제제의 표적화는 EphB4 과발현 NSCLC 세포 (KRAS 돌연변이가 있는 H358 비-소세포 폐암 (NSCLC) 세포주)에서 효능을 나타내었으며, H661 (Her2 과발현) NSCLC 세포에서도 조합하면 활성이 향상된다. 따라서 sEphB4 및 EGFR 표적 요법은 강력한 상승 활성을 나타내어, 병용 사용의 기초를 형성하였다.
도 13에 나타낸 바와 같이, sEphB4 및 항-EGFR Ab (세툭시맙)를 이용한 in vivo 효능 연구는 상승 효능을 나타내었다. 항-EGFR 치료에 대한 종양 내성에서, sEphB4는 효과적이었으며, sEphB4 + 세툭시맙은 개별적인 치료보다 더 효과적이었다.
실시예 9: sEphB4-HSA 치료로부터 담관암종 결과
담관암종은 요법에 대한 반응이 좋지 않다. 표준 화학요법은 시스플라티늄 및 젬시타빈이다. 새로운 요법, 특히 표적 요법이 필요하다. 최근, 키나제 저해제제를 이용한 FGFR-돌연변이체 담관암종 치료는 종양 퇴화를 나타내었으나, 반응률은 낮으며 완전 관해가 일어날 가능성은 더욱 낮다. 새로운 요법이 필요하다. 우리는 sEphB4로 담관암종을 치료하였으며, 선택된 환자는 지속적인 반응을 나타내었다. 이는 미충족 욕구에 대한 해결책을 나타낸다.
도 14에 나타낸 바와 같이, 담관암종에서의 반응의 예가 제공된다, 예를 들어, 이전에 젬시타빈, 시스플라티늄, 미토마이신 C, 수술, 방사선 요법, 및 고주파 초음파로 치료를 받은 64세 여성이 폐 전이로 진행되었다. 그녀는 2주마다 15 mg/kg 용량으로 제공된 sEphB4-알부민 융합 단백질로 치료를 받았으며, 1년 이상 지속된 상당한 종양 퇴화를 보였다.
실시예 10: EphB4 발현은 Kras 돌연변이된 세포에 성장 이점을 부여한다
우리는 인간 티로신 키나제 siRNA 라이브러리 (Thermo Scientific)를 사용하여 Kras-돌연변이된 암세포 생존력의 조절에서 티로신 키나제의 역할을 연구하였다. 3개의 Kras-돌연변이된 암 세포주 (H358, H727, 및 Mia Paca-2) 및 2개의 Kras 야생형 세포주 (293T 및 LTC)를 85개의 티로신 키나제를 표적으로 하는 SMARTpool siRNA 라이브러리 (4개의 siRNA/유전자의 혼합물)로 형질감염시켰다. MTT 분석 결과는 티로신 키나제의 siRNA-매개 녹다운이 세포주의 생존에 미치는 영향을 나타내는 히트맵으로 제시되었다 (도 15a). 수용체 티로신 키나제 EphB4는 EphB4의 저해가 대조군 (293T 및 LTC)과 비교하여 최고의 p-값을 갖는 3개의 Kras-돌연변이된 세포에서 가장 감소된 생존력 중 하나를 야기하였기 때문에 관심 표적이다 (P = 0.018)(도 15a).
우리는 EphB4가 Kras-돌연변이된 및 의존적 암 세포주에서 세포 생존의 주요 조절인자임을 확인하였다. 우리는 세포주의 Kras 의존성에 대해 표 17에 나타낸 바와 같이 종양원성 Kras 돌연변이를 함유하는 하기의 세포주를 분석하였다: 비-소세포 폐암 세포주 (NSCLCs) (H358, H727 및 H2009), 췌장 암종 세포주 (Mia Paca-2), 및 대장암 세포주 (HCT116 및 SW620). 6개의 세포주 모두 Kras 고갈에 민감하였다 (도 15b). 또한, 우리는 EphB4의 상이한 영역을 표적으로 하는 2개의 shRNAs에 의해 세포에서 EphB4를 녹다운시켰다. 결과는 EphB4가 TP53 돌연변이의 존재 여부에 관계없이 Kras-돌연변이된 세포주의 생존력에 필요하였음을 나타내었다 (도 15c 및 표 17).
EphB4 단백질의 발현은 다양한 인간 암에서 유도되며, 진행성 종양 단계와 관련이 있다. 우리는 HCT116 세포에서 KrasG12D-myc를 과발현하였으며, 내인성 EphB4 단백질의 수준이 Kras에 의해 용량-의존적 방식으로 향상되었음을 나타내었다 (도 15d). 또한, 우리는 2개의 상이한 Kras-유발 마우스 암 모델 (구강 유두종 및 NSCLC)의 종양에서 EphB4 발현을 시험하였다. K14-CreERtam;LSL-KrasG12D 마우스는 시토케라틴(cytokeratin) 14 (K14) 프로모터에 의해 유발된 타목시펜 유도성 Cre 재조합효소 (CreERtam)를 발현한다. 또한, 이들은 돌연변이된 Kras (LSL-KrasG12D)를 함유하며, 타목시펜 유도 (돌연변이된 KrasG12D의 상류의 loxP-측면 STOP 카세트 (LSL)의 Cre-매개 제거) 후 1개월에 구강 유두종을 발생시킨다. 면역염색은 EphB4 및 이의 리간드 에프린B2가 둘다 종양에서 증가되었음을 나타내었다 (도 15e). 상승된 EphB4 염색은 유두종의 기저층 및 중간층에서 관찰되었으며, 에프린B2 리간드는 더 분화된 종양 영역에서 EphB4 수용체에 상보적으로 발현되었다.
NSCLC 모델에서, 우리는 아데노바이러스 (Adeno-Cre)를 이용하여 LSL-KrasG12D;P53F/F 마우스의 폐 세포에 Cre 재조합효소를 전달하였다. 마우스는 아데노바이러스 기관내(intratracheal) 감염 후 폐 선암종이 발생하였다. EphB4 및 에프린B2의 과발현도 종양에서 관찰되었다 (도 15f). 이러한 결과는 EphB4 신호전달이 종양원성 KrasG12D에 의해 유도됨을 시사하였다.
실시예 11: EphB4의 유전적 절제는 Kras 돌연변이체 마우스의 생존을 증가시킨다
종양 발생에서 EphB4의 역할을 연구하기 위해, 우리는 ephB4 유전자의 엑손 2 및 3을 표적으로 하는 EphB4 조건부 녹아웃 마우스를 생성하였다. 돌연변이체는 cre-매개 재조합 후 ephB4에 미성숙 정지 코돈을 생성한다 (도 16a). EphB4F/F의 조직-특이적 녹아웃을 확인하기 위해, 우리는 K14-CreERtam 마우스와 돌연변이체를 교배하였으며, 마우스를 타목시펜으로 처리하였다. 타목시펜 치료 후 1개월에 입술, 혀, 폐, 및 심장으로부터의 DNA 시료를 수집하여 유전자형을 분석하였다. 예상한 대로, EphB4 재배열 (도 16b에서 EphB4 RA)은 K14-CreERtam;EphB4F/F 마우스의 입술 및 혀에서만 검출되었다. K14-CreERtam;LSL-KrasG12D 마우스에서 Kras 유전자의 상류의 STOP 카세트의 제거를 입술 종양에서도 확인하였다.
이전에 보고된 종래의 EphB4 녹아웃 마우스는 심장 결함(cardiac defects)으로 인해 E10에서 배아 치사율(embryonic lethality)을 나타낸다. 따라서, 우리는 완전한 유전자 녹아웃을 생성하는 편재적으로 발현된 CMV-Cre 결실 마우스에 조건부 EphB4 돌연변이체를 야기하였다. CMV-Cre;EphB4F/F 배아의 성장 지연은 E10.5 및 E11.5 단계에서 나타났다. 또한, 우리는 성인에서 EphB4의 중요성을 확인하기 위해 타목시펜 유도성 CMV-Cretam 마우스와 EphB4F/F를 교배시켰다. 폐, 심장, 신장, 간, 및 소장을 포함한 CMV-Cretam;EphB4F/F 마우스의 주요 장기에 대한 병리학 분석을 타목시펜 유도 후 1개월에 수행하였다. 유도된 마우스는 대조군과 비교하여 돌연변이체의 장기에서 뚜렷한(noticeable) 표현형이 관찰되지 않았으며, 건강하고 생존가능한 것으로 나타났다. 이러한 결과는 EphB4가 배아 발달에 중요하지만 정상 성인에서는 중요한 기능이 없음을 시사하였다.
많은 인간 암에서 과발현된 EphB4의 종양원성 특성 이외에, EphB4의 녹다운은 Kras-의존적 세포주의 세포 생존력을 감소시켰다. 이러한 결과는 EphB4가 Kras-유발 암 모델에서 종양형성에 영향을 미치는지에 대한 연구를 촉진시켰다. 이를 위해, K14-CreERtam;LSL-K-rasG12D;EphB4F/F (K14KB4) 마우스를 생성하고 K14-CreERtam;LSL-K-rasG12D (K14K) 마우스와 비교하였다. 타목시펜 치료 후 4주에 K14K 마우스 (n=10)의 100%에서 구강 편평 유두종(Oral squamous papillomas)이 검출되었다. 결과는 K14KB4 (n=9) 마우스가 K14K에 비해 종양 성장이 유의하게 적고 생존이 연장되었음을 나타내었다 (도 16c) (P<0.005). 우리는 NSCLC 마우스 모델에서 훨씬 더 큰 생존 차이를 관찰하였다. LSL-KrasG12D;P53F/F 또는 LSL-K-rasG12D;p53F/F;EphB4F/F 마우스에 Ad-Cre (각각 AdKP 및 AdKPB4)를 투여하였다. 폐 선암종의 발암은 AdKPB4에서 극적으로 감소되었다 (도 16d). AdKPB4 (n=18)의 절반 이상 (56%)은 Ad-Cre 감염 후 150일까지 생존한 반면, 모든 AdKP (n=11)는 98일 이전에 사망하였다 (P<0.0001).
실시예 12: Kras-유발 종양에서 EphB4 약화된 AKT 및 ERK 신호전달의 녹다운
종양원성 Kras가 암 치료에서 중요한 치료 표적의 역할을 하는 PI3K/AKT 및 MAPK/ERK 신호전달 경로를 활성화한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 우리는 마우스 구강 유두종 및 폐 선암종에서 활성화된 PI3K/AKT 경로에 대한 p-AKT 및 p-S6의 발현 수준과 MAPK/ERK 경로에 대한 p-ERK1/2의 수준을 연구하였다. 구강 유두종에서 검출될 수 없는 p-ERK1/2를 제외한 모든 신호전달 지표는 종양 영역에서 유의하게 증가되었으나, EphB4 녹아웃 마우스의 조직에서는 증가하지 않았다 (구강 유두종의 경우 도 17a 및 폐 선암종의 경우 도 17b).
우리는 EphB4F/F가 구강 유두종 및 폐 선암종 마우스 모델 둘다에서 종양형성을 늦추었지만 결국 K14KB4 또는 AdKPB4 마우스에서는 다양한 수준의 종양이 발생하였음을 관찰하였다. 우리는 이것이 종양에서 EphB4의 불완전한 녹아웃의 결과일 수 있음을 제안하였다. 우리는 먼저 AdKPB4 마우스의 폐 조직에서 EphB4 발현을 시험하였다. 원위치 및 면역형광 염색 둘다 각각 과발현된 EphB4 mRNA 및 단백질을 나타내었다 (도 17c). 또한, 우리는 AdKPB4로부터의 폐 동결 절편을 현미해부하였으며(microdissected), 재배열된 (RA)-Kras, RA-P53, 및 RA-EphB4가 종양 및 비-종양 영역 둘다에서 PCR로 검출될 수 있음을 확인하였고, 이는 전체 폐에서 Ad-Cre 활성을 나타낸다 (도 17d, 상부 패널). 그러나, 모든 플록스드 대립유전자(floxed alleles)가 결실되면 플록스드 EphB4의 밴드가 완전히 손실될 것이기 때문에, 플록스드 EphB4 유전자의 존재는 불완전한 녹아웃의 증거를 제공하였다. 또한, RT-PCR은 비-종양 영역에 비해 종양에서 과발현된 EphB4 mRNA를 명확하게 나타내었으며, 이는 EphB4 발현이 폐의 특정 영역에서 성공적으로 감소될 수 없으므로 돌연변이된 Kras 및 P53에 의해 유도된 종양형성이 AdKPB4 마우스에서 차단될 수 없음을 시사한다 (도 17d, 하부 패널).
우리는 원위치 혼성화를 이용하여 구강 유두종에서 EphB4 및 에프린B2의 RNA 발현을 분석하였다. 결과는 EphB4 및 에프린B2의 RNA 발현이 훨씬 더 약했으나 K14KB4 마우스의 종양 영역에서 여전히 검출될 수 있음을 나타내었다. 면역염색은 K14KB4의 종양에서 EphB4 단백질의 부분 발현을 나타내었다.
실시예 13: EphB4의 약리학적 저해는
In Vivo
에서 Kras-유발 종양형성을 효과적으로 저해한다
sEphB4의 효율성을 더 입증하기 위해, 우리는 sEphB4 처리 하에서 활성화된 EphB4 단백질의 티로신 자가-인산화(auto-phosphorylation) 상태를 시험하였다. 우리는 타목시펜-유도 K14K 마우스에 sEphB4 (50 mg/마우스 체중의 Kg)를 복강내 주사하였다. sEphB4 처리 후 3일에, 구강 유두종을 수집하였으며, 종양 용해물을 항-EphB4 항체로 면역침전시켰다. 웨스턴 블롯팅은 EphB4의 p-Tyr 신호가 sEphB4 처리된 종양에서 유의하게 감소되었으나, 대조군에서는 감소되지 않았음을 나타내었다 (도 18a). 결과는 sEphB4가 자가인산화를 차단할 수 있을 뿐만 아니라 in vivo에서 EphB4 수용체의 활성화를 차단할 수 있음을 나타내었다.
우리는 구강 유두종 및 NSCLC 마우스 모델을 이용하여 sEphB4의 치료 효능을 시험하였다. K14K 마우스를 타목시펜 유도와 동시에 (예방군) 또는 타목시펜 유도 후 2주에 (퇴화군) 시작하여 sEphB4 (20 mg/Kg, 격일)로 처리하였다. sEphB4 처리군 둘다의 생존율은 대조군 K14K 마우스의 생존율과 비교하여 유의하게 증가하였다 (도 18b). K14K 마우스에 추가 P53 녹아웃 돌연변이의 추가 (K14KP)는 종양 발달을 향상시켰다. 또한, K14KP에 대한 sEphB4의 예방 치료는 종양형성을 늦추고 생존을 연장시켰다 (도 18c).
화학요법 약물인 파클리탁셀 (탁솔)은 NSCLC 치료에 널리 사용된다. 다른 항암 약물과의 상승 상호작용을 나타내었다. 우리는 탁솔과 조합된 sEphB4를 사용하여 NSCLC 마우스 모델 AdKP를 치료하였다. 탁솔 및 sEphB4 단일 약물 처리는 대조군과 비교하여 유사한 유의한 생존 이점을 나타낸 반면, 탁솔-처리 마우스와 sEphB4-처리 마우스 간에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 탁솔 및 sEphB4 병용 치료는 각각의 단일 치료에 비해 생존율을 더 크게 개선시켰다 (도 18d).
Kras 돌연변이는 종양에서 감소된 아폽토시스 및 증가된 증식과 관련이 있는 것으로 암시되었다. Kras-유발 암에서 sEphB4의 효과를 이해하기 위해, 우리는 각각 TUNEL 분석 및 Ki67 염색을 이용하여 자연발생 종양이 있는 sEphB4 처리된 K14K 마우스에서 아폽토시스 및 증식의 상태를 시험하였다. 우리는 20일 동안 격일로 sEphB4 처리가 종양에서 아폽토시스를 상당히 증가시키며 증식을 감소시켰음을 확인하였다 (도 18e 및 도 18f). Kras 하류 신호전달 분자 p-AKT 및 P-S6도 sEphB4의 처리에서 크게 감소되었다 (도 18g). 또한, 단기간 (44시간) 종양 조직 배양은 종양 세포 아폽토시스의 유도에 대한 sEphB4의 놀라운 효과를 확인하였다.
실시예 14: EphB4는 Kras의 β-TrCP1-매개 유비퀴틴화 및 분해를 방해한다
우리는 마우스 유전적 변형에 의해 또는 이의 길항제인 sEphB4의 치료에 의해 EphB4 신호전달의 녹다운이 Kras-유발 종양형성을 효과적으로 제거하였음을 입증하였다. 한편, 우리는 HCT116 세포주에서 siRNA에 의한 EphB4의 녹다운이 CMV 프로모터-유발 과발현된 Ras 단백질의 수준을 감소시켰음을 확인하였으며, 이는 EphB4가 Ras 단백질 안정성에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 우리는 EphB4가 내인성 Kras 단백질의 반감기를 조절하는지 여부를 결정하였다. 야생형 Kras가 있는 인간 구강 편평 암종 세포주인 SCC71 및 종양원성 KrasG12D가 있는 마우스 NSCLC 세포주인 4B-GFP를 선택하여 야생형 및 돌연변이된 형태의 Kras가 둘다 EphB4에 의해 조절될 수 있는지를 확인하였다. 우리는 siRNA에 의한 EphB4의 녹다운이 내인성 Kras 단백질 반감기를 SCC71에서 30.7시간에서 8.9시간으로 및 4B-GFP 세포에서 41.1시간에서 7.1시간으로 감소시켰음을 확인하였다 (도 19a). 또한, Kras 반감기의 감소는 프로테아좀 저해제 MG132에 의해 구제될 수 있으며, 이는 유비퀴틴-프로테아좀 기계가 Kras 단백질 분해의 제어에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 우리는 K14K 마우스의 종양에서 Kras 수준을 더 확인하였으며, sEphB4 처리 후 EphB4 과발현 세포에 해당하는 유두종의 기저층 및 중간층에서 Kras 발현이 감소하였음을 확인하였다 (도 19b).
Kras 반감기 연구 결과는 이론에 얽매이지 않고 EphB4가 Kras 유비퀴틴화의 조절을 통해 Kras 단백질 안정성에 영향을 미친다는 가설을 제시한다. 우리는 293T 세포에서 Ub-Flag 및 Kras-myc를 발현하였으며, 동시에, 녹다운 또는 과발현으로 EphB4 수준을 변경하였다. 항-Myc 항체 (Kras-myc)를 이용하여 면역침전을 수행한 후, 항-Flag 항체 (Ub-Flag)를 이용한 면역블롯을 수행하였다. 결과는 siRNA에 의한 EphB4의 녹다운이 안정성 감소와 동시에 Kras 폴리-유비퀴틴화를 크게 증가시킨 반면, EphB4 과발현은 Kras 유비퀴틴화를 감소시켰음을 나타내었다 (도 19c).
Kras 폴리-유비퀴틴화는 단백질 1을 함유하는 β-형질전환 반복 (β-TrCP1)인 F-box 계열 E3 리가제를 통해 조절된다는 것이 입증되었다. 우리는 과발현된 β-TrCP1이 Kras 폴리-유비퀴틴화를 촉진하는 반면, β-TrCP1의 녹다운은 Kras 유비퀴틴화를 감소시킴을 확인하였다 (도 19d). EphB4가 이 과정에 어떻게 관여하는지에 대한 통찰력을 얻기 위해, EphB4는 293T 세포에서 Flag-β-TrCP1, HA-Ub 및 Kras-myc의 존재 하에 과발현되었다. IP/웨스턴 블롯 분석은 과발현된 EphB4가 β-TrCP-매개 Kras 폴리-유비퀴틴화를 폐지시켰음(abolished)을 나타내었다 (도 19e). 공동-면역침전 (Co-IP) 연구는 Kras와 β-TrCP1 사이의 단백질-단백질 상호작용이 과발현된 EphB4에 의해 특이적으로 파괴될 수 있으나, EphB4-eGFP (EphB4의 세포내 도메인 절단 형태), 에프린B2 또는 Her2에 의해서는 파괴될 수 없음을 더 입증하였다 (도 19f, 상부 패널). EphB4와 β-TrCP1 사이의 Co-IP 또는 EphB4와 Kras 사이의 Co-IP는 EphB4가 Kras 단백질 대신 β-TrCP1에 결합함으로써 β-TrCP1-Kras 상호작용과 경쟁한다는 것을 나타내었다 (도 19f, 중간 패널).
실시예 15: C-말단 EphB4 단편의 존재는 Cys118 위치에서 Kras 모노유비퀴틴화를 촉진하는 β-TrCP1 리가제 활성을 조절한다
β-TrCP1 매개 Kras 폴리유비퀴틴화의 EphB4 저해의 기전을 판독하기 위해, 우리는 in vitro 유비퀴틴화 분석을 수행하였다. 도 20a에 나타낸 바와 같이, 우리는 Kras의 야생형 (WT) 및 G12V 돌연변이체 둘다에 대해 더 높은 농도의 EphB4 존재 하에서만 가능한 모노유비퀴틴화를 나타내는 느린 이동 Kras 밴드를 확인하였다. 그 다음, 우리는 WT 및 G12V 돌연변이체 Kras 둘다에서 시스테인 118 위치 (118-CggDLPSR-123)에서 유비퀴틴 부분의 특정 결합을 확인하기 위해 질량 분석법을 수행하였다 (도 20b). 결과적으로, 상기와 같이, 우리는 G12D 돌연변이체 배경에서 Kras의 세린 (S) 돌연변이체에 대해 Cys118을 생성하였으며, GC 돌연변이체라고 명명하였고, in vitro 유비퀴틴화 및 질량 분석법 분석을 더 수행하였다. 우리는 EphB4의 존재 하에서만 Kras의 WT 및 GD 돌연변이체에 대해 둘다 C118 모노유비퀴틴화를 확인하였다; 그러나, GC 돌연변이체는 모노유비퀴틴화를 나타내는 이동성 변화(mobility shift)를 나타내지 않았으며 (도 20c), 질량 분석법 분석 후 임의의 유비퀴틴 변형된 펩티드를 확인하지 못하였다. 흥미롭게도, 단백질 발현 자료를 분석하는 동안, 우리는 EphB4의 존재 하에서만 β-TrCP1 단편을 일관되게 기록하였다. 그 다음, 우리는 다양한 Kras 돌연변이체 (WT, GD, CS, 및 GC)의 정상 상태 수준을 결정하였으며, 증가된 수준의 Kras GC 돌연변이체를 확인하였다 (도 20d). Kras 단백질 안정성에 대한 EphB4의 역할을 확인하기 위해, 우리는 EphB4의 siRNA 매개 녹다운을 수행하였으며 다양한 Kras 단백질 반감기를 결정하였다. 우리는 EphB4의 손실이 Kras 단백질 안정성에 대해 WT, GD 및 CS 돌연변이체에 부정적인 영향을 미친다는 것을 확인하였으며, 자료는 EphB4의 부재 하에서도 GC 돌연변이체의 증가된 단백질 안정성을 나타내었고 (도 20e), 이는 EphB4 매개 Kras 조절에서 C118의 중요성을 시사한다. 더 안정적이긴 하지만, GC 돌연변이체는 더 낮은 pERK1/2 수준으로 표시되는 바와 같이 GD Kras 돌연변이체에 비해 저활성 (hypoactive)인 것으로 밝혀졌다. 이 연구에서, 우리는 또한 EphB4의 과발현 시 더 낮은 β-TrCP1 수준을 확인하였으며, 이는 EphB4-β-TrCP1 축 사이의 음의 상관관계를 시사한다. 종합하여, 우리는 EphB4의 과발현이 돌연변이체 Kras 단백질의 과활성화에 필요한 Kras의 향상된 β-TrCP1 매개 모노유비퀴틴화를 야기할 수 있는 모델 (도 20f)을 제안하였다. 결과적으로, Kras에서 EphB4의 손실 또는 C118의 부위-특이적 돌연변이는 돌연변이체 Kras와 EphB4 사이의 협동성(cooperativity)을 암시하는 돌연변이체 Kras 활성을 손상시킬 수 있다.
실시예 16: Ras 돌연변이체 인간 종양을 표적으로 하는 sEphB4HSA의 임상 효능
전임상 자료는 EphB4-에프린B2 경로 표적화가 인간 종양에 효과적일 수 있으며, 모든 Ras 형태 (KRas, HRas, NRas) 및 각 Ras 동형(isoform) 내의 모든 돌연변이에서 보존된 작용 기전 및 보존된 중요한 잔기로 인해, 모든 Ras 돌연변이가 EphB4-에프린B2 표적화를 차단할 수 있음을 나타내었다.
우리는 Ras 돌연변이가 있는 여러 환자를 치료하였다:
1. KRas12D에 돌연변이가 있으며, ATM G2891D 및 PIK3CA E545K에 동시 돌연변이가 있는 폐 선암종을 앓고 있는 57세 여성. 환자는 이전에 방사선 요법을 받았지만, 실패하였다. 종양은 에프린B2의 발현을 나타내었다. 환자는 sEphB4-알부민 융합 단백질 요법을 받았으며, 완전 관해를 달성하였다. 환자는 2년 넘게 종양이 없는 상태로 남아 있다. 환자는 1년 넘게 요법을 중단하였다.
2. DKN2A의 동시 돌연변이인 KRas G12C 돌연변이가 있는 62세 여성인 환자 CB는 폐 선암종을 앓고 있었다. 환자는 이전에 카보플라티늄, 알림타 및 아바스틴을 함유한 화학요법으로 치료를 받은 적이 있었다. 환자는 5개월간 지속되는 짧은 반응 기간을 보였다. 환자 종양은 에프린B2 발현을 나타내었으며, 화학요법의 추가 없이 sEphB4-알부민 함유 치료를 실시하였다. 환자는 6개월 동안 요법에 반응을 보였다. 환자는 요법을 중단하기로 결정하였으며, 결국 병이 진행되었다.
3. NRAS G13R 돌연변이, 동시 GNAS, TP53 돌연변이가 있는 42세 환자인 JK는 방광암을 앓고 있다. 환자는 1차 내성이 있는 시스플라티늄 및 에토포시드 요법을 받았다. 종양 분석은 에프린B2의 발현을 나타내었다. 그 다음, 환자는 sEphB4-알부민 융합 단백질 요법을 받았다. 환자는 4개월간 지속되는 종양 반응을 나타내었으며, 결국 병이 진행되었다.
4. NRAS 돌연변이, CYLC L227fs, FBXWY R49Q에서 동시 돌연변이가 있는 79세 남성인, RG 환자는 두경부암을 앓고 있으며, 방사선 요법 및 EGFR 항체로 치료를 받아 9개월간 지속된 반응을 달성하였다. 환자는 폐와 림프절에 종양이 재발하였다. 종양 생검은 에프린B2 발현을 나타내었다. 환자는 sEphB4-알부민 융합 단백질 요법을 실시하였다. 환자는 완전 관해를 달성하였으며, 요법 중단 후 2.5개월 동안 관해 상태를 유지하였다.
서열
수반되는 서열 목록에 열거된 아미노산 서열은 아미노산에 대한 표준 3 문자 코드를 사용하여 나타낸다.
서열번호: 1은 인간 에프린 유형-B 수용체 전구체 (NP_004435.3)의 아미노산 서열이다. 아미노산 잔기 1-15는 신호 서열을 인코딩한다.
MELRVLLCWASLAAALEETLLNTKLETADLKWVTFPQVDGQWEELSGLDEEQHSVRTYEVCDVQRAPGQAHWLRTGWVPRRGAVHVYATLRFTMLECLSLPRAGRSCKETFTVFYYESDADTATALTPAWMENPYIKVDTVAAEHLTRKRPGAEATGKVNVKTLRLGPLSKAGFYLAFQDQGACMALLSLHLFYKKCAQLTVNLTRFPETVPRELVVPVAGSCVVDAVPAPGPSPSLYCREDGQWAEQPVTGCSCAPGFEAAEGNTKCRACAQGTFKPLSGEGSCQPCPANSHSNTIGSAVCQCRVGYFRARTDPRGAPCTTPPSAPRSVVSRLNGSSLHLEWSAPLESGGREDLTYALRCRECRPGGSCAPCGGDLTFDPGPRDLVEPWVVVRGLRPDFTYTFEVTALNGVSSLATGPVPFEPVNVTTDREVPPAVSDIRVTRSSPSSLSLAWAVPRAPSGAVLDYEVKYHEKGAEGPSSVRFLKTSENRAELRGLKRGASYLVQVRARSEAGYGPFGQEHHSQTQLDESEGWREQLALIAGTAVVGVVLVLVVIVVAVLCLRKQSNGREAEYSDKHGQYLIGHGTKVYIDPFTYEDPNEAVREFAKEIDVSYVKIEEVIGAGEFGEVCRGRLKAPGKKESCVAIKTLKGGYTERQRREFLSEASIMGQFEHPNIIRLEGVVTNSMPVMILTEFMENGALDSFLRLNDGQFTVIQLVGMLRGIASGMRYLAEMSYVHRDLAARNILVNSNLVCKVSDFGLSRFLEENSSDPTYTSSLGGKIPIRWTAPEAIAFRKFTSASDAWSYGIVMWEVMSFGERPYWDMSNQDVINAIEQDYRLPPPPDCPTSLHQLMLDCWQKDRNARPRFPQVVSALDKMIRNPASLKIVARENGGASHPLLDQRQPHYSAFGSVGEWLRAIKMGRYEESFAAAGFGSFELVSQISAEDLLRIGVTLAGHQKKILASVQHMKSQAKPGTPGGTGGPAPQY (서열번호: 1)
서열번호: 2는 인간 혈청 알부민 프리프로단백질(preproprotein) (NP_000468.1)의 아미노산 서열이다. 아미노산 잔기 25-609는 성숙한 펩티드를 인코딩한다.
MKWVTFISLLFLFSSAYSRGVFRRDAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL (서열번호: 2).
문헌의 원용(INCORPORATION BY REFERENCE)
특허 문헌 US 7,381,410; US 7,862,816; US 7,977,463; US 8,063,183; US 8,273,858; US 8,975,377; US 8,981,062; US 9,533,026; PCT/US2020/018160; PCT/US2020/023215 및 본 명세서에 개시된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
기타(MISCELLANEOUS)
본 명세서에 개시되고 청구된 모든 논문 및 방법은 본 발명의 관점에서 과도한 실험 없이 제조되고 수행될 수 있다. 본 발명의 논문 및 방법이 실시예의 관점에서 기재되었지만, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 논문 및 방법에 변화가 적용될 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 통상의 기술자에게 명백한 이러한 모든 변화 및 균등물은, 현재 존재하든 또는 나중에 개발되든, 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 정신 및 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 명세서에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자의 수준을 나타낸다. 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 모든 목적을 위해, 그리고 마치 각 대상 간행물이 임의의 및 모든 목적을 위해 전체 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 동일한 정도로, 본 명세서에 전체 참조로 포함된다. 본 명세서에 예시적으로 기재된 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소(들)의 부재 시에 적당하게 실시될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 제한 없이 설명의 용어로 사용되며, 이러한 용어 및 표현을 사용하여 나타내고 기재된 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 청구된 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인정된다. 따라서, 본 발명이 실시예들 및 임의의 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본 명세서에 개시된 개념들의 변형 및 변화가 통상의 기술자에 의해 재분류될 수 있으며, 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해하여야 한다.
<110> VasGene Therapeutics, Inc.
KRASNOPEROV, Valery
<120> USE OF sEphB4-HSA FUSION PROTEIN AS A FIRST-LINE THERAPY IN
CANCER TREATMENT
<130> VAS-002PC/131902-5002
<150> 63/162,691
<151> 2021-03-18
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Sequence
<400> 1
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1 5 10 15
Glu Glu Thr Leu Leu Asn Thr Lys Leu Glu Thr Ala Asp Leu Lys Trp
20 25 30
Val Thr Phe Pro Gln Val Asp Gly Gln Trp Glu Glu Leu Ser Gly Leu
35 40 45
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65 70 75 80
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Cys Leu Ser Leu Pro Arg Ala Gly Arg Ser Cys Lys Glu Thr Phe Thr
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Glu Thr Val Pro Arg Glu Leu Val Val Pro Val Ala Gly Ser Cys Val
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Thr Thr Pro Pro Ser Ala Pro Arg Ser Val Val Ser Arg Leu Asn Gly
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370 375 380
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Thr Tyr Thr Phe Glu Val Thr Ala Leu Asn Gly Val Ser Ser Leu Ala
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675 680 685
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Leu Arg Leu Asn Asp Gly Gln Phe Thr Val Ile Gln Leu Val Gly Met
705 710 715 720
Leu Arg Gly Ile Ala Ser Gly Met Arg Tyr Leu Ala Glu Met Ser Tyr
725 730 735
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Val Cys Lys Val Ser Asp Phe Gly Leu Ser Arg Phe Leu Glu Glu Asn
755 760 765
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770 775 780
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Asp Cys Cys Ala Lys Gln Glu Pro Glu Arg Asn Glu Cys Phe Leu Gln
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Leu Arg Asp Glu Gly Lys Ala Ser Ser Ala Lys Gln Arg Leu Lys Cys
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Ala Glu Glu Gly Lys Lys Leu Val Ala Ala Ser Gln Ala Ala Leu Gly
595 600 605
Leu
Claims (16)
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 EphB4 또는 에프린B2-매개 기능을 저해하는 폴리펩티드 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법으로서,
폴리펩티드 제제는 치료에서 1차 요법으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 1항에 있어서, 암은 두경부의 편평 세포 암종 (squamous cell carcinoma of the head and neck, HNSCC), 간세포 암종 (hepatocellular carcinoma, HCC), Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종 (Kras mutant non-small cell lung adenocarcinoma, NSCLC), 카포시 육종 (KS), 방광암, 및 담관암종 (cholangiocarcinoma, CCA)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 암은 면역요법 치료, 화학요법제를 이용한 치료, 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체를 이용한 치료, 공동-자극 분자 또는 공동-저해 분자, 임의로 면역 관문 저해제에 대한 작용 항체, 길항 항체, 또는 차단 항체를 이용한 치료, 면역접합체, 항체-약물 접합체 (ADC), 특정 종양 항원에 대한 고갈 항체 및 세포독성제를 포함하는 융합 분자를 이용한 표적 치료, 소분자 키나제 저해제를 이용한 표적 치료, 수술을 이용한 치료, 줄기 세포 이식을 이용한 치료, 및 방사선을 이용한 치료로부터 선택된 항암 요법에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 3항에 있어서, 암은 면역 관문 저해제를 이용한 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 3항에 있어서, 암은 방사선 요법을 이용한 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 3항에 있어서, 암은 백금-계 화학요법을 이용한 치료에 대해 난치성인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 에프린B2를 발현하는 종양을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 제제는 EphB4 단백질의 리간드-결합 부분이며 혈청 반감기를 증가시키는 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 제제는 인간 혈청 알부민 (HSA) ("sEphB4-HSA") 및 소 혈청 알부민 (BSA) ("sEphB4-BSA")으로부터 선택된 알부민과 공유 또는 비공유 결합된 서열번호: 1 ("sEphB4 폴리펩티드")의 아미노산 1-197, 16-197, 29-197, 1-312, 16-312, 29-312, 1-321, 16-321, 29-321, 1-326, 16-326, 29-326, 1-412, 16-412, 29-412, 1-427, 16-427, 29-427, 1-429, 16-429, 29-429, 1-526, 16-526, 29-526, 1-537, 16-537 및 29-537의 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 9항에 있어서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-326을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 10항에 있어서, sEphB4-HSA는 서열번호: 2의 잔기 25-609에 직접 융합된 서열번호: 1의 잔기 16-537을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체 또는 이의 항체 단편, 임의로 세툭시맙을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 12항에 있어서, 탁산, 임의로 파클리탁셀 (TAXOL) 또는 도세탁셀 (TAXOTERE)을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에게
(i) 서열번호: 1의 아미노산 16-537의 서열을 포함하는 EphB4 단백질의 리간드-결합 부분 및
(ii) 서열번호: 2의 아미노산 25-609의 서열을 포함하는 인간 혈청 알부민 (HSA)
를 포함하는 폴리펩티드 제제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법으로서,
폴리펩티드 제제는 치료에서 1차 요법으로 사용되며, 및/또는
암은 재발성, 내성, 또는 난치성 암인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 14항에 있어서, 암은 두경부의 편평 세포 암종 (HNSCC), 간세포 암종 (HCC), Kras 돌연변이체 비-소세포 폐 선암종 (NSCLC), 카포시 육종 (KS), 방광암, 및 담관암종 (CCA)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 암은 면역 관문 저해제, 방사선 요법, 및/또는 화학요법에 대해 내성 또는 난치성인 것을 특징으로 하는, 방법.
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