KR20230171449A - 브루톤 티로신 키나제 억제제의 공결정질 형태 - Google Patents
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Abstract
본원에서 제공되는 것은 BTK-연관 질환 및 장애를 포함한 BTK 억제제를 사용하여 치료될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 유용한 BTK-I를 포함하는 공결정질 형태, 그러한 공결정질 형태의 특성화 및 제조 방법이다.
Description
본 개시내용은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (BTK) 억제제의 신규 공결정질(cocrystalline) 형태, 상기 공결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, B-세포 악성종양, B-세포 림프종, 변연부 림프종 (MZL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종 (MCL), 소포성 림프종 (FL), 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 다발성 골수종 (MM), 관절염, 특히 류마티스 관절염 (RA) 및 다발성 경화증 (MS)과 같은 BTK의 억제에 의해 치료가능한 이상을 치료하기 위한 상기 공결정질 형태의 사용 방법, 및 상기 공결정질 형태의 합성에 유용한 방법에 관한 것이다.
BTK는 예를 들면 무통성이며 침습성인 성숙한 B 세포 비-호지킨 림프종, CLL, SLL, WM, MCL, FL, DLBCL, B-세포 전림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병 및 MZL을 포함한 수많은 B-세포 백혈병 및 림프종에 걸쳐 치료에 유용한 분자 표적이다. B 세포가 만성 이식편 대 숙주 질환 (cGVHD)의 발달, 동종이계 줄기 세포 이식의 생명을 위협하는 합병증, cGVHD의 예방 및 치료를 위한 B 세포-표적화 치료법의 촉진 연구에서 두드러진 역할을 한다는 것도 보고되어 있다.
BTK 억제제에 대해서는 관련 기술분야, 예를 들면 WO 2013/010136호, US 9090621호, WO 2015/127310호, WO 2015/095099호 및 US 2014/221333호에 공지되어 있다.
또한, 암 이외에도, 예를 들면 WO 2021/202825호 및 WO 2020/016850호에서는, RA 및/또는 MS의 임상 시험에서 특정 BTK 억제제가 연구되고 있는 것으로 보고되어 있다. 화합물 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (이하 "BTK-I"로 지칭) 및 그의 제약상 허용되는 염이 WO 2017/103611호에 개시되어 있다.
또한, WO 2020/028258호에는, BTK-I의 분무 건조된 분산액 (SDD) 제제가 개시되어 있다.
제약용 제제의 조제 및 제조를 위한 고체 상태 안정성 및 화학적 안정성을 제공하는 BTK-I의 신규한 형태가 요구되고 있다. 상기 제약 조성물은 1종 이상의 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 (PVP-VA), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 예컨대 HPMCAS-L, HPMCAS-M 또는 HPMCAS-H를 포함할 수 있다. 상기 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함할 수도 있다.
안정하며 낮은 흡습성을 갖는 공결정질 형태를 제공하는 것이 본 개시내용의 특정 실시양태의 목표이다. 현행 제제에 비해 더 적은 작업 공정 단계를 요구하는 공결정질 형태를 이용하는 것이 본 개시내용의 특정 실시양태의 목표이다. 공결정질 형태는 공급망의 단순화 및 더 적은 단위 작업의 수라는 이점을 포함하는 더 적은 작업 공정 단계로 이어질 수 있다. 공결정질 형태는 정제, 캡슐 및 현탁액과 같은 제제에 공결정을 혼입하기 위하여 1회만 전달하는 것과 같이, 더 적은 서로 다른 장소로부터의 재료 전달에 적용된다. 일반적으로, SDD 제제화는 제1의 장소에서 활성 제약 성분 (API)을 제조하는 것으로 시작하여, SDD에의 API의 혼입을 위하여 제2의 장소로 전달되며, 이후 정제, 캡슐 및 현탁액과 같은 제제에의 API를 포함하는 SDD의 혼입을 위하여 제3의 장소로 전달되는 것으로 알려져 있다. 현행 제제에 비해 더 적은 용매를 필요로 함으로써 더 적은 환경 영향으로 이어지는 공결정질 형태를 이용하는 것 또한 본 개시내용의 특정 실시양태의 목표이다.
[발명의 개요]
이에 따라, 본원에서 기술되는 것은 BTK-I의 공결정질 형태 및 그의 제약 조성물이다. 본 개시내용의 특정 실시양태는 상기한 목표 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
일 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I, 및 아디프산 및 캄포르산(camphoric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 공형성체(coformer)의 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 아디프산을 포함하는 공결정질 형태이다.
상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대 아디프산의 비가 약 2:1인 공결정질 형태 (본원에서는 "BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태"로 지칭)이다.
상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 18.7°에서의 피크, 및 8.1°, 10.4°, 11.7°, 12.1°, 14.2°, 15.1°, 17.0°, 17.3°, 18.1°, 19.2°, 19.9°, 20.4°, 20.9°, 21.6°, 22.1°, 23.7°, 24.3°, 24.8°, 25.5°, 26.1°, 27.2°, 27.4°, 28.3° 또는 29.8°에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 CuKα 방사선을 사용한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 10.4°, 14.2°, 15.1°, 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 14.2°, 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크가 18.7°인 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 회절 각도 2-세타에서의 하나 이상의 피크가 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 공결정질 형태이다.
상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼이 ± 0.2 ppm의 공차로 174.6, 167.6, 166.1, 157.5, 155.5, 152.7, 150.9, 150.3, 141,1, 140.4, 130.1, 129.3, 127.7, 126.6, 123.6, 120.7, 120.2, 118.5, 116.5, 114.1, 112.8, 91.2, 63.6, 58.6, 56.8, 52.2, 44.0, 34.5, 33.2, 25.1, 24.7, 13.8, 13.2 ppm에서의 아다만탄 (δ = 29.5 ppm)의 고자장 공명(high field resonance)에 대하여 참조된 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2 ppm의 공차로 174.6, 91.2, 44.0, 13.8 및 13.2 ppm에서의 아다만탄의 고자장 공명에 대하여 참조된 피크를 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 공결정질 형태이다. 상기 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 하기와 같은 구조로 나타낼 수 있는 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다:
이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 공결정질 형태 BTK-I 및 캄포르산이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 캄포르산을 포함하는 공결정질 형태 (본원에서는 "BTK-I 및 캄포르산 공결정질 형태"로 지칭)이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대 캄포르산의 비가 약 1:1인 BTK-I 및 캄포르산 공결정질 형태 (본원에서는 "BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태"로 지칭)이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2 ppm의 공차로 17.7°에서의 피크, 및 7.2°, 8.3°, 10.2°, 11.7°, 11.9°, 12.6°, 13.4°, 13.8°, 14.5°, 15.6°, 15.8°, 16.7°, 19.0°, 20.4°, 21.1°, 23.6°, 25.5°, 26.1° 또는 27.2°에서의 하나 이상의 피크를 포함하는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2°, 8.3°, 12.6°, 14.5° 및 16.7°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2°, 14.5° 및 16.7°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2° 및 14.5°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴을 특징으로 하는, BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크가 17.7°인 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 회절 각도 2-세타에서의 하나 이상의 피크가 7.2° 및 14.5°로 이루어진 군에서 선택되는 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 하기와 같은 구조로 나타낼 수 있는 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다:
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 상기 공결정질 형태를 포함하며, 1종 이상의 중합체를 추가로 포함하는 제약 조성물이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 중합체는 PVP-VA, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 또는 HPMCAS 예컨대 HPMCAS-L, HPMCAS-M, 또는 HPMCAS-H이다.
이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 공결정질 형태를 포함하는 본원에서 개시되는 제약 조성물은 약 90 중량부의 공결정질 형태 및 약 10 중량부의 중합체, 약 80 중량부의 공결정질 형태 및 약 20 중량부의 중합체, 약 70 중량부의 공결정질 형태 및 약 30 중량부의 중합체, 또는 약 50 중량부의 공결정질 형태 및 약 50 중량부의 중합체를 포함할 수 있다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 제약 조성물은 약 80 중량부의 공결정질 형태 및 약 20 중량부의 중합체를 포함한다.
이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 제약 조성물은 추가로 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 제약 조성물 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 조성물이 약 20 중량% 미만인 BTK-I 및 상이한 공형성체의 다른 공결정질 형태를 함유하는 제약 조성물이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 조성물이 약 10 중량% 미만인 BTK-I 및 상이한 공형성체의 다른 공결정질 형태를 함유하는 제약 조성물이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 조성물이 약 5 중량% 미만인 BTK-I 및 상이한 공형성체의 다른 공결정질 형태를 함유하는 제약 조성물이다.
본원에서 개시되는 또 다른 측면은 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 암의 치료 방법이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 및 BTK-I을 투여하는 것을 포함하는, BTK 연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 BTK 연관 암의 치료 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는, BTK 연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에서의 BTK 연관 암의 치료 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 B-세포 악성종양, B-세포 림프종, MZL, DLBCL, CLL, SLL, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, MCL, FL, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, WM, B-세포 전림프구성 백혈병 및 MM으로 이루어진 군에서 선택된다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 CLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 SLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 FL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MZL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 MZL은 비장, 결절 또는 결절외의 것이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 DLBCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 하기이다: B-세포 비-호지킨 림프종, MCL, CLL 또는 SLL. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: MCL, CLL, SLL, WM, FL 및 MZL.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 브루톤 티로신 키나제의 억제를 필요로 하는 환자에서의 브루톤 티로신 키나제의 억제 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, MS의 치료를 필요로 하는 환자에서의 MS의 치료 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 더 구체적으로는 RA의 치료를 필요로 하는 환자에서의 관절염, 더 구체적으로는 RA의 치료 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 치료법에서 사용하기 위한 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 암의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK 연관 암의 치료에서 사용하기 위한 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK 연관 암의 치료에서 사용하기 위한 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 B-세포 악성종양, B-세포 림프종, MZL, DLBCL, CLL, SLL, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, MCL, FL, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, WM, B-세포 전림프구성 백혈병 및 MM으로 이루어진 군에서 선택된다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 CLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 SLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 FL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MZL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 MZL은 비장, 결절 또는 결절외의 것이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 DLBCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 B-세포 비-호지킨 림프종, MCL, CLL 또는 SLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: MCL, CLL, SLL, WM, FL 및 MZL.
본원에서 개시되는 또 다른 측면은 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 데에 사용하기 위한 본 발명의 공결정 또는 그의 제약 조성물이다.
본원에서 개시되는 또 다른 측면은 MS의 치료에서 사용하기 위한 상기 공결정 또는 그의 제약 조성물이다.
본원에서 개시되는 또 다른 측면은 관절염, 구체적으로는 RA의 치료에서 사용하기 위한 상기 공결정 또는 그의 제약 조성물이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명 공결정 또는 그의 제약 조성물의, 암의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의, BTK 연관 암의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태의, BTK 연관 암의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 B-세포 악성종양, B-세포 림프종, MZL, DLBCL, CLL, SLL, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, MCL, FL, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, WM, B-세포 전림프구성 백혈병 및 MM으로 이루어진 군에서 선택된다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 CLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 SLL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 FL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 MZL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 MZL은 비장, 결절 또는 결절외의 것이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 DLBCL이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 하기이다: B-세포 비-호지킨 림프종, MCL, CLL 또는 SLL. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 BTK 연관 암은 하기로 이루어진 군에서 선택된다: MCL, CLL, SLL, WM, FL 및 MZL.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명 공결정 또는 그의 제약 조성물의, 브루톤 티로신 키나제를 억제하기 위한 약제 제조에서의 용도이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 상기 공결정 또는 그의 제약 조성물의, MS의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 상기 공결정 또는 그의 제약 조성물의, 관절염, 구체적으로는 RA의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 용매 중에 아디프산을 현탁시키고 부분적으로 용해시키는 단계, BTK-I을 첨가하고 열을 동반하여 교반하는 단계, 및 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태를 단리하는 단계를 포함하는, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의 제조 방법이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 단리하는 단계가 진공하에서의 여과 후 이어지는 질소 스트림하에서의 건조인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 상기 열이 약 55 ℃에서의 것인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 교반하는 단계가 약 500 rpm에서의 것인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 열을 동반하여 교반하는 단계가 약 1시간 동안 이루어지는 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 용매가 에틸 아세테이트, 시클로펜틸 메틸 에테르, 이소프로필 알콜 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 용매가 에틸 아세테이트인 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 캄포르산에 의해 포화된 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 용매 중에 BTK-I를 현탁시키는 단계, 열을 동반하여 교반한 후 이어서 열 없이 교반하는 단계, 및 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태를 단리하는 단계를 포함하는, BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태의 제조 방법이다. 이와 같은 측면의 일 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 단리하는 단계가 진공하에서의 여과에 의한 것인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 상기 열이 약 50 ℃에서의 것인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 교반하는 단계가 약 800 rpm에서의 것인 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 열을 동반하여 교반하는 단계가 약 2시간 동안 이루어지는 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 열 없이 교반하는 단계가 2시간 초과 동안 이루어지는 방법이다. 이와 같은 측면의 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 것은 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 용매가 시클로펜틸 메틸 에테르인 방법이다.
또 다른 측면에서, 본원에서 개시되는 것은 본 발명의 방법 중 어느 것에 의해 수득가능한, BTK-I의 공결정질 형태이다.
도 1은 BTK-I 결정질 유리 형태 (저부), BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 (중간), 및 BTK-I 및 캄포르산 공결정질 형태 (상부)의 x-선 분말 회절 중첩도이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가진다. 본원에서 사용될 때, 하기의 용어는 달리 특정되지 않는 한 하기에서 그에 대해 지정되는 의미를 가진다.
헥산디오산으로도 알려져 있는 아디프산은 하기 화학식에 도시되어 있는 구조를 가진다:
.
rel-(1R,3S)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디카르복실산 또는 (1R,3S)-rel-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디카르복실산으로도 알려져 있는 캄포르산은 하기 화학식에 도시되어 있는 구조를 가진다:
.
5-아미노-3-[4-[[(5-플루오로-2-메톡시-벤조일)아미노]메틸]페닐]-1-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸]피라졸-4-카르복스아미드 또는 (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로도 알려져 있는 화합물 BTK-I는 하기에 도시되어 있는 구조를 가진다:
.
BTK-I는 US 특허 제10,342,780호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
"치료", "치료하다", "치료하는" 등의 용어는 장애의 진행을 느리게 하는 것, 중지시키는 것 또는 반전시키는 것을 포함하여 의미한다. 이러한 용어는 또한 장애 또는 이상이 실제로 제거되지는 않는다 할지라도, 그리고 장애 또는 이상의 진행 자체가 느려지거나, 중지되거나 또는 반전되지는 않는다 할지라도, 장애 또는 이상의 1종 이상의 증상을 경감하는 것, 개선하는 것, 약화시키는 것, 제거하는 것 또는 감소시키는 것을 포함한다.
"유효량"이라는 용어는 그를 필요로 하는 환자에게 치료상의 이점을 제공할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 특정 환자에서의 유효량은 화합물 또는 그의 염이 투여되게 되는지 여부; 환자의 크기, 연령, 성별 및 일반적인 건강; 암, 병 또는 질환의 단계 및/또는 중증도; 선행 치료법에 대한 개별 환자의 반응성; 선행 치료법 후 환자가 질환, 병 또는 암의 재발을 나타내는지 여부; 투여 양식; 투여되는 조제물의 생체이용률 특징; 선택되는 투여 처방계획; 및 다른 동반 약제의 사용과 같은 인자에 의해 영향을 받을 수 있다.
"치료상의 이점"이라는 용어는 생존의 향상, 증상의 감소, 기능적인 능력의 복구 또는 만성 이상 발현 가능성의 저하를 의미한다. 그와 같은 치료상 이점의 측정치에는 전체 생존, 무-진행 생존, 진행까지의 시간, 무-질환 생존, 무-사례 생존, 치료 실패까지의 시간, 다음 치료까지의 시간, 임상상 이점의 기간, 반응 기간, 객관적 반응률, 완전 반응, 병리학적 완전 반응, 질환 억제율, 임상상의 이점률, 건강-관련 삶의 질 및 중요시점 생존의 증가가 포함된다. 문헌 [A. Delgado and A. K. Guddati, Clinical Endpoints in Oncology - a Primer, Am J Cancer Res, 2021; 11(4): 1121-1131]을 참조한다. 본원에서 사용될 때, "환자"라는 용어는 인간을 지칭한다.
더 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본원의 양적인 표현 중 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로 언급된다. 범위가 언급되는 경우, 그 범위가 언급되는 상위 및 하위 경계로 제한되는 것은 아니며, 오히려 그보다는 약 양 X 내지 약 양 Y의 전체 범위 또는 그 안의 임의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
"실온" 또는 "RT"는 통상적인 실험실의 주변 온도를 지칭하는 것으로서, 통상적으로 25 ℃ 가량이다.
본원에서 사용될 때, "부형제"라는 용어는 원하는 형태로 조성물을 제제화하는 데에 필요한 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 적합한 부형제에는 희석제 또는 충전재, 바인더 또는 과립화제 또는 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착방지제, 활택제, 분산제 또는 습윤제, 용해 지연제 또는 강화제, 흡착제, 완충제, 킬레이팅제, 보존제, 색상, 향미제 및 감미제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 인간에의 생물학적으로 활성인 작용제의 전달을 위한 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되어 있는 매체이다. "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"라는 용어에는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 임의의 모든 용매, 공-용매, 착물화제, 분산 매체, 코팅, 필름, 항세균 및 항진균 작용제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 활성인 물질에 대한 그와 같은 매체 및 작용제의 사용에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료용 제제에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 제제에 혼입될 수도 있다. 또한, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 기타 그와 같은 화합물에 대해서는 문헌, 예컨대 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, N.J]에 기술되어 있다. 제약 조성물 중 다양한 성분의 포함 고려사항에 대해서는 예를 들면 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기술되어 있다.
본원에서 사용될 때, 단수 형태인 "하나"는 문맥상 분명하게 달리 지정되지 않는 한, 복수의 언급을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있는데, 구체적으로 "약"은 숫자 수의 5 % 또는 10 % 이내를 의미한다. 약은 정확한 양도 포함한다. 이에 따라, "약 5 그램"은 "약 5 그램" 및 또한 "5 그램"을 의미한다. 본원에서 표현되는 범위는 또한 그 범위 내의 전체 수 및 그의 분획을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 5 그램 내지 20 그램 사이의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22 그램과 같은 전체 숫자 값, 및 비제한적으로 4.5, 4.75, 5.25, 6.5, 8.75, 11.95 및 21.95 그램을 포함한 그 범위 내의 분획을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "임의적인" 또는 "임의적으로"는 이어서 기술되는 사례 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는다는 것, 그리고 그 설명이 상기 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의적으로 촉매를 포함하는" 반응 혼합물은 반응 혼합물이 촉매를 함유하거나 또는 그것이 촉매를 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "상대적 강도"는 관련 스펙트럼의 최고 피크와 관련한 임의 피크의 백분율을 의미한다.
명료성을 위하여 별도 실시양태의 맥락으로 기술되어 있는 본 개시내용의 특정 특징은 단일 실시양태에서 조합으로서 제공될 수도 있는 것으로 양해된다. 반대로, 간결성을 위하여 단일 실시양태의 맥락에서 기술되어 있는 본 개시내용의 다양한 특징은 별도로, 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수도 있다.
해당 조합이 가능한 측면을 포괄하고 있는 한, 본원에서 기술되는 측면에 속하는 실시양태의 모든 조합은 마치 각 모든 조합이 개별적으로 명시적으로 언급된 것처럼 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄된다. 또한, 본원에서 기술되는 측면 내에 포함되는 실시양태의 모든 하위-조합은 물론, 본원에서 기술되는 모든 다른 측면 내에 포함되는 실시양태의 모든 하위-조합도 마치 모든 실시양태의 각 모든 하위-조합이 본원에 명시적으로 언급되어 있는 것처럼 본 개시내용에 의해 구체적으로 포괄된다.
하기하는 실시예로서 본 개시내용을 추가로 예시한다.
XRPD 패턴은 실시예 1 및 실시예 2에 기술되어 있는 기기에서 수득된다. 각각에 있어서, 건조 분말이 석영 샘플 홀더에 충진된 후, 유리 슬라이드를 사용하여 윤활 표면이 수득된다. 결정 형태 회절 패턴은 주변 온도 및 상대 습도에서 수집된다. 결정 피크 위치는 8.853 및 26.774 2θ°에서 피크를 갖는 내부 NIST 675 표준을 바탕으로 한 전체 패턴 이동 후, MDI-Jade에서 측정된다.
임의의 주어진 결정 형태의 경우, 상대적 회절 강도에 있어서 결정 형태구조 및 성상과 같은 인자에 기인하는 바람직한 배향으로 인하여 피크가 가변적일 수 있다는 것은 결정학 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 배향의 효과가 존재하는 경우, 피크 강도는 변경되지만, 형태의 특징적인 피크 위치는 변화하지 않는다. 예를 들면 문헌 [The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, pages 1843-1844, 1995]를 참조한다. 또한, 임의의 주어진 결정 형태에 있어서 각도상 피크 위치가 약간 가변적일 수 있다는 것 역시 결정학 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피크 위치는 샘플이 분석되는 온도의 변화, 샘플 대체, 또는 내부 표준의 존재 또는 부재로 인하여 이동할 수 있다. 본 사례에서는, 표시된 결정 형태의 분명한 식별을 방해하지 않으면서 이러한 잠재적 변화를 고려하여 ± 0.2 2θ°의 피크 위치 가변성이 가정된다. 결정 형태의 확인은 피크를 구별하는 임의의 고유 조합을 바탕으로 이루어질 수 있다.
고체 상태 NMR은 100.6 MHz의 주파수로 운용되는 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield) 400WB 플러스(Plus) 자석이 구비된 브루커 어밴스(Bruker Avance) III HD에서 수득된다. 사용되는 프로브는 브루커 MAS 4 BL CP BB DVT N-P/H이다. 취득 파라미터는 하기와 같다: 31104 스캔, 34 ms의 취득 시간, 4.6 s의 인터펄스(interpulse) 지연, 10 kHz의 MAS 주파수, 1.5 ms의 접촉 시간, 및 SPINAL64 디커플링 체계. 데이터는 29.5 ppm ± 0.2 ppm에서의 아다만탄에 대하여 외부 참조된다.
[
실시예
]
실시예 1
(S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 ("BTK-I"), 헤미-아디프산 공결정질 형태 ("BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태")
에틸 아세테이트 (60 mL) 중 아디프산 (2.42 g, 16.56 mmol)을 현탁하고 부분적으로 용해시킨 후, 혼합물을 55 ℃로 가열한다. (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (15.08 g, 31.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 55 ℃에서 500 rpm으로 교반한다. 상기 고체는 결코 완전히 용해되지는 않으나, 이후 수분에 걸쳐 슬러리가 옅은 황갈색에서 밝은 백색으로 변화된다. 반응액을 1시간 동안 교반하고, 열 공급원을 제거한다. 백색의 고체를 진공하에서 나일론 필터상에 단리하여, 질소 스트림하에서 15분 동안 건조한다. 진공 오븐에서 65 ℃로 48시간 동안 고체를 건조함으로써, 표제 화합물을 생성시킨다 (16.3 g, 94.3 %). BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의 13C 고체 상태 NMR (101 MHz)은 δ 174.6, 167.6, 166.8, 166.1, 157.5, 155.5, 152.7, 150.9, 150.3, 141,1, 140.4, 132.1, 130.1, 129.3, 127.7, 126.6, 123.6, 120.7, 120.2, 118.5, 116.5, 114.1, 112.8, 91.2, 63.6, 58.6, 56.8, 52.2, 44.0, 34.5, 33.2, 25.1, 24.7, 13.8, 13.2에서의 피크를 포함한다.
BTK
-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의
XRPD
35 kV 및 50 mA에서 운용되는 CuKα (1.5418 Å) 공급원 및 반텍(Vantec) 검출기가 장착되어 있는 브루커 D4 엔데버(Endeavor) X-선 분말 회절기에서 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 고체의 XRPD 패턴을 수득한다. 0.008 2θ°의 단계 크기 및 0.5 초/단계의 스캔 속도를 사용하고 1.0 mm의 분기(divergence), 6.6 mm의 고정된 항-스캐터(fixeded anti-scatter) 및 11.3 mm의 검출기 슬릿을 사용하여 4 내지 40 2θ° 사이에서 BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태 샘플을 스캐닝한다.
BTK
-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의
XRPD
CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴에 의하면, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태의 제조된 샘플은 하기 표 1에 기술되어 있는 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값들)를 갖는 것으로, 구체적으로는 ± 0.2도의 회절 각도 공차에서 14.2, 17.0 및 21.6으로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7에서의 피크를 갖는 것으로 특성화된다.
<표 1>
대안적인 실시예 1
BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태
대안적으로, BTK-I 및 헤미-아디프산 공결정질 형태는 용매로서 에틸 아세테이트가 아닌 다른 용매, 예를 들면 이소프로필 알콜을 사용하여 제조될 수 있는 바, 하기와 같이 수행될 수 있다: (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1.75 g, 3.65 mmol) 및 아디프산 (0.266 g, 1.82 mmol)을 이소프로필 알콜 (20 mL)에 현탁시킨다. 슬러리를 80 ℃로 가열한다. 모든 고체를 용해시킨다. 용액을 65 ℃로 냉각한 다음, 1 중량%의 공결정을 시딩한다. 선형 냉각 램프(ramp)를 사용하여 8시간에 걸쳐 혼합물을 55 ℃로 냉각한다. 200 rpm으로 교반을 유지한다. 진공 여과를 사용하여 화트만(Whatman)® #1 필터상에 고체를 단리함으로써, 표제 화합물을 산출한다 (1.37 g, 68.3 %).
실시예 2
(S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, (1R,3S)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디카르복실산 ("캄포르산") ("BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태")
(S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (466 mg, 0.97 mmol)를 캄포르산에 의해 포화된 시클로펜틸 메틸 에테르 (20 mL) 중에 현탁시키고, 50 ℃에서 800 rpm으로 교반한다. 반응액은 백색 고체 (처음에는 약간 황갈색)의 슬러리가 된다. 혼합물을 슬러리로서 50 ℃로 2시간 동안 교반한다. 열 공급원을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 진공하에서의 여과에 의해 백색의 고체를 단리함으로써, 표제 화합물을 생성시킨다 (564 mg, 87.4 % 수율).
BTK
-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태의
XRPD
40 kV 및 40 mA에서 운용되는 CuKα (1.5418 Å) 공급원 및 링크아이(Linxeye) 검출기가 장착되어 있는 브루커 D8 엔데버 X-선 분말 회절기에서 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태 고체의 XRPD 패턴을 수득한다. 0.009 2θ°의 단계 크기 및 0.5 초/단계의 스캔 속도를 사용하고 0.3°의 일차 슬릿 개구부 및 3.9°의 위치 감지 검출기 (PSD) 개구부를 사용하여 4 내지 42 2θ° 사이에서 BTK-I 및 모노-캄포르산 공결정질 형태 샘플을 스캐닝한다.
BTK
-I, (
1R,3S
)-1,2,2-
트리메틸시클로펜탄
-1,3-디카르복실산의
XRPD
CuKα 방사선을 사용한 XRPD 패턴에 의하면, BTK-I, (1R,3S)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디카르복실산의 제조된 샘플은 표 2에 기술되어 있는 바와 같은 회절 피크 (2-세타 값들)를 갖는 것으로, 구체적으로는 ± 0.2도의 회절 각도 공차에서 7.2, 14.5 및 16.7로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7에서의 피크를 갖는 것으로 특성화된다.
<표 2>
Claims (34)
- (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 및 아디프산 및 캄포르산으로 이루어진 군에서 선택되는 공형성체의 공결정질 형태.
- 제1항에 있어서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 아디프산을 포함하는 공결정질 형태.
- 제2항에 있어서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대 아디프산의 비가 약 2:1인 공결정질 형태.
- 제3항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 10.4°, 14.2°, 15.1°, 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 14.2°, 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 17.0° 및 21.6°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 18.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2 ppm의 공차로 174.6, 167.6, 166.1, 157.5, 155.5, 152.7, 150.9, 150.3, 141.1, 140.4, 130.1, 129.3, 127.7, 126.6, 123.6, 120.7, 120.2, 118.5, 116.5, 114.1, 112.8, 91.2, 63.6, 58.6, 56.8, 52.2, 44.0, 34.5, 33.2, 25.1, 24.7, 13.8 및 13.2 ppm에서의 아다만탄의 고자장 공명에 대하여 참조된 피크를 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2 ppm의 공차로 174.6, 91.2, 44.0, 13.8 및 13.2 ppm에서의 아다만탄의 고자장 공명에 대하여 참조된 피크를 포함하는 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항에 있어서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 및 캄포르산을 포함하는 공결정질 형태.
- 제9항에 있어서, (S)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 대 캄포르산의 비가 약 1:1인 공결정질 형태.
- 제10항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2°, 8.3°, 12.6°, 14.5° 및 16.7°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2°, 14.5° 및 16.7°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ± 0.2도의 회절 각도 공차로 7.2° 및 14.5°로 이루어진 군에서 선택되는 피크 중 하나 이상과 조합하여 17.7°의 회절 각도 2-세타에서의 회절 피크를 갖는 CuKα 방사선을 사용한 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 공결정질 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 공결정질 형태를 포함하며, 1종 이상의 중합체, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 1종 이상의 중합체가 하기에서 선택되는 것인 제약 조성물: PVP-VA, HPMC 및 HPMCAS.
- 제15항에 있어서, HPMCAS가 HPMCAS-L, HPMCAS-M 또는 HPMCAS-H인 제약 조성물.
- 제16항에 있어서, HPMCAS가 HPMCAS-M인 제약 조성물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90 중량부의 중합체 및 약 10 중량부의 공결정질 형태, 약 80 중량부의 중합체 및 약 20 중량부의 공결정질 형태, 약 70 중량부의 중합체 및 약 30 중량부의 공결정질 형태, 또는 약 50 중량부의 공결정질 형태 및 약 50 중량부의 중합체를 포함하는 제약 조성물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 공결정질 형태가 약 20 중량부를 구성하며, 1종 이상의 중합체가 약 80 중량부를 구성하는 것인 제약 조성물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 중량% 미만의 BTK-I 및 상이한 공형성체의 다른 공결정질 형태를 함유하는 제약 조성물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 중량% 미만의 BTK-I 및 상이한 공형성체의 다른 공결정질 형태를 함유하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 공결정질 형태 또는 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 유효량을 BTK 연관 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 BTK 연관 암의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, BTK 연관 암이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법: B-세포 악성종양, B-세포 림프종, 변연부 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, 소포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 다발성 골수종.
- 제23항에 있어서, BTK 연관 암이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법: 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 소포성 림프종 및 변연부 림프종.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 공결정질 형태 또는 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 유효량을 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 다발성 경화증의 치료 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 공결정질 형태 또는 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 유효량을 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 관절염의 치료 방법.
- 제26항에 있어서, 관절염이 류마티스 관절염인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한 공결정질 형태 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 연관 암의 치료에서 사용하기 위한 공결정질 형태 또는 제약 조성물.
- 제29항에 있어서, BTK 연관 암이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 공결정질 형태 또는 제약 조성물: B-세포 악성종양, B-세포 림프종, 변연부 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, 소포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 다발성 골수종.
- 제30항에 있어서, BTK 연관 암이 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인 공결정질 형태 또는 제약 조성물: 외투 세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 소포성 림프종 및 변연부 림프종.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다발성 경화증의 치료에서 사용하기 위한 공결정질 형태 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 관절염의 치료에서 사용하기 위한 공결정질 형태 또는 제약 조성물.
- 제33항에 있어서, 관절염이 류마티스 관절염인 공결정질 형태 또는 제약 조성물.
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