KR20230165913A - 면역조직화학 방법 및 kir3dl2-특이적 시약 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 파라핀-포매된 조직 샘플에서 KIR3DL2 발현을 검출하기 위한 항체 및 방법에 관한 것이다. 또한 파라핀-포매된 조직 샘플에서 그들 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체, 항체 단편, 및 이의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2021년 4월 5일 출원된 미국 가출원 제63/170,603호의 이득을 청구하고, 임의 도면을 포함하여, 이의 전문을 참조로 본 명세서에 편입시킨다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 25.7 KB의 크기로 2022년 3월 30일 생성된, 파일 명칭 "KIR-12 PCT Sequences_ST25"로서 제공된다. 서열 목록의 전자 형식 정보는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 생물학적 샘플 (예를 들어, 파라핀 포매된 조직 샘플)에서 KIR3DL2를 검출하는 연구 및 진단 도구에 관한 것이다. 본 발명은 또한 KIR3DL2-발현 세포를 검출하기 위해 상기 도구를 사용하는 방법에 관한 것이다.
살해 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)는 C-형 렉틴 수용체 (CD94-NKG2)와 함께, MHC 클래스 I 분자를 특이적으로 인식하기 위해서 인간 NK 세포 및 T-림프구 서브세트에 의해서 사용되는, 수용체 패밀리이다.
살해-세포 면역글로불린 (Ig)-유사 수용체 (KIR) 패밀리의 구성원 중에서, 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체, 3 Ig 도메인 및 긴 세포질 꼬리 2 (KIR3DL2)는 KIR3DL2 수용체를 발현하는 CD4+ T 세포, 특히 피부 T 세포 림프종 (CTCL) 예컨대 균상 식육종 및 세자리 증후군을 포함하는, CD4+ T 세포를 포함해서 악성종의 치료를 위한 표적으로서 연구되어 왔다 (참조: 예를 들어, WO2010/081890 및 WO02/50122). KIR3DL2 수용체는 또한 종종 다른 말초 T-세포 림프종 (PTCL)에서 종양 세포에 의해서, 그리고 정상 림프구에서 낮은 빈도로 발현된다.
KIR3DL2 수용체를 표적화하고, KIR3DL2-발현 세포 악성종, 특히 CD4+ T 세포 악성종의 치료에서 증가된 활성을 나타내는 단일클론 항체가 개발되어 왔다 (참조: 예를 들어, WO2014/044686).
종양 환경을 더욱 잘 이해하기 위해서, 종양 조직에 존재하는 KIR3DL2 수용체를 검출하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 예를 들어 냉동 조직 샘플을 사용하여 수행될 수 있다. 이는 연구에서 유용할 뿐만 아니라, 또한 예를 들어, 조직 (예를 들어, 종양 환경)이 치료 (예를 들어, 면역요법)의 표적인 단백질의 존재를 특징으로 하는지 여부를 결정하여서, 어떤 유형의 치료를 사용할지 결정하는데 도움을 줄 수 있다. 정보는 단백질 및/또는 이를 발현하는 세포의 활성을 조절할 수 있는 치료를 선택하기 위해서 가치있을 수 있다.
세포 배양 또는 냉동 조직 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드의 검출에 적합한 일부 항체는 이미 알려져 있다. 실제로 항체 12B11 및 19H12는 12B11 및 19H12가 검출 어세이에서 KIR3DL2-양성 세포를 검출할 수 있기 때문에 종양 세포의 표면 상에서 KIR3DL2 발현의 검출 (예를 들어, 시험관내 어세이)에서 사용하는데 적합하다. 12B11은 냉동 조직 절편을 사용하는 면역조직화학 어세이에 유리한 반면, 19H12는 유세포측정 검출에 유리하다.
냉동 조직 샘플에 대한 접근이 제한 요인이므로, 포르말린-고정 파라핀 포매된 (FFPE) 샘플로서 저장된 다른 샘플 예컨대 조직 샘플에서 KIR3DL2를 검출하기 위한 새로운 시험을 개발할 필요가 존재한다. 불행하게도, FFPE 절편에 대해 특이성을 갖고 효과적으로 작용하는 KIR3DL2 특이적 단일클론 항체를 찾는 것이 종종 불가능하였다. 이것은 단백질의 구조에 대한 포르말린 고정의 영향에 기인한 것으로 여겨진다. 재조합 단백질 또는 세포에 특이적인 것으로 기술된 항체에 의해 결합된 에피토프는 종종 FFPE에 사용될 때 다른 단백질 상에 존재하여서, 항체를 비특이적이게 만든다. 다른 경우에, 천연 세포 단백질 상의 많은 에피토프는 포름알데히드 (예를 들어, 포르말린) 고정으로 인해 파괴되어서, 재조합 단백질 또는 세포를 사용해 확인된 항체가 FFPE 절편의 염색에 비효율적이게 만든다.
그러므로, 생물학적 샘플 (예를 들어, 파라핀 포매된 조직 절편)의 염색에서 사용을 위한 KIR3DL2를 특이적으로 표적화하는 개선된 항체에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 특히 생물학적 샘플, 바람직하게는 포르말린-고정 파라핀 포매된 (FFPE) 조직 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드의 연구, 검출, 및/또는 모니터링에 관한 것이다. 본 개시는 생물학적 샘플에서 KIR3DL2를 검출하는데 적합한 항체의 특징규명에 의해 발생된다. 항체는 FFPE 프로토콜에서 이러한 사전결정된 표적 항원에 대한 특이성을 보유하고, 특히 그들은 포르말린 고정 이후에 여전히 존재하여 특이적으로 남아있는 KIR3DL2 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합한다. 항체는 KIR3DL1 및/또는 다른 KIR 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DS1)의 검출 없이, IHC 프로토콜에서 KIR3DL2의 검출의 높은 특이성을 허용하였다. 최종 진단 항체는 개체로부터의 FFPE 샘플에서 일관적인 검출을 위한 시약으로서 제공될 수 있다.
본 명세서에 기술된 KIR3DL2-특이적 항체는 KIR3DL2 단백질에서 발생될 수 있는 잠재적인 포르말린-변형 에피토프를 모방하도록 디자인된 합성 펩티드의 디자인 및 시험을 통해서 확인되었다. 일정 합성 펩티드에 결합된 항체는 결국에 FFPE 샘플에서 KIR3DL1에 비해서 KIR3DL2에 대해 선택적인 것으로 확인되었다. 그리하여, 연구는 포르말린 처리된 KIR3DL2에서 존재하거나 또는 발생되는 새로운 에피토프 또는 결합 부위를 비롯하여, 야생형 KIR3DL2 아미노산 서열에서 그들의 상응하는 부위 또는 서열을 확인하였다.
포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직은 다른 면역학적 방법에 비해서 다음의 2가지 주요한 장점을 제공한다: (1) 조직은 특별한 취급을 필요로 하지 않는다; 그리고 (2) 세포학적 및 구조적 특성이 충분히 인지되어서, 개선된 조직병리학적 해석을 허용한다. 그러나, FFPE 절편에 대해 특이성을 갖고 효과적으로 작용하는 KIR3DL2 특이적 단일클론 항체를 찾는 것이 종종 불가능하였다. 이전에 개발된 항체들은 그들이 또한 실제로 FFPE 샘플에서 시험될 때 KIR3DL1 폴리펩티드에도 결합되었기 때문에 KIR3DL2 특이적이지 않았다. 발명자들은 KIR3DL2 폴리펩티드를 특이적으로 검출하고 FFPE 생물학적 샘플의 염색에서 사용을 위해 적합한 항체를 개발하였다. 최종 항체는 다양한 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 형질감염된 세포, 인간 도너 유래 인간 조직 또는 환자 유래 종양 조직)에서 시험되었고, FFPE 조직 절편에서 표적 항원의 검출에서 우수한 성능을 유지하는 것으로 확인되었다.
그러므로, 본 개시는 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하고, 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본 개시의 다른 목적은 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편이고, 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 21로 표시되는 중쇄 가변 영역의 중쇄 CDR1, 2 및 3, 및 SEQ ID NO: 22로 표시되는 경쇄 가변 영역의 경쇄 CDR1, 2 및 3을 포함한다.
일 구현예에서, (i) SEQ ID NO: 3 (HCDR1), SEQ ID NO: 6 (HCDR2) 및 SEQ ID NO: 9 (HCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3)을 포함하는 중쇄, 및 (ii) SEQ ID NO: 12 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2), 및 SEQ ID NO: 18 (LCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LDR2, LCDR3)을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 항체 단편을 제공하고, 각각의 CDR은 임의로 1, 2 또는 3 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 항체 P3-R4D-H5의 기능-보존적 변이체인 단일클론 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 일 구현예에서, SEQ ID NO: 21의 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 22의 경쇄 가변 영역의 경쇄 CDR1, 2 및 3을 갖는 항체의 기능-보존적 변이체인 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 단리된 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포의 포르말린 처리 후 존재하는 KIR3DL2 상의 에피토프를 포함하거나 또는 그에 상응하는 단리된 폴리펩티드)가 제공되고, 단리된 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열로 이루어진다. 다른 구현예에서, 본 개시에 따른 단리된 폴리펩티드는 변형될 수 있거나 또는 하나 이상의 이종성 폴리펩티드에 융합될 수 있거나 또는 다른 폴리펩티드 (예를 들어, 하나 이상의 비-KIR3DL2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)에 포함될 수 있다
일 구현예에서, 이러한 단리된 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 이의 항체 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 단리된 폴리펩티드에 대한 상기 항체 또는 이의 항체 단편의 결합은 상기 항체 또는 이의 항체 단편이 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드와 접촉하는 ELISA 시험를 통해서 결정된다. 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열의 상기 폴리펩티드는 고형 지지체 상에 결합되고, 예를 들어, 따라서, 이러한 폴리펩티드는 고형 지지체에 결합된 링커 펩티드에 융합될 수 있다.
일 구현예에서, CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF (SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 폴리펩티드에 대한 상기 항체 또는 이의 항체 단편의 결합은 상기 항체 또는 이의 항체 단편이 SEQ ID NO: 23, 또는 SEQ ID NO: 24, 또는 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 상기 폴리펩티드와 접촉하는 ELISA 시험를 통해서 결정된다. 특정 구현예에서, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, 또는 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열의 상기 폴리펩티드는 고형 지지체에 결합된다.
일 구현예에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 단일클론 항체 또는 항체 단편을 제공하고, 항체 또는 항체 단편은 CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF (SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드에 결합한다.
일 구현예에서, SEQ ID NO: 21의 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO: 22의 경쇄 가변 영역의 경쇄 CDR1, 2 및 3을 갖는 항체와 동일한 KIR3DL2 상의 에피토프에 결합하는 단일클론 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 임의로, 항체 또는 항체 단편은 CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF (SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드에 결합한다. 본 명세서의 임의의 구현예에서, 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다.
다른 구현예에서 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드의 에피토프 또는 세포내 부분에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 예를 들어, 항체 또는 항체 단편은 KIR3DL2 폴리펩티드의 세포질 도메인 (또는 이러한 도메인의 에피토프)에 결합하는 것으로 특정될 수 있고, 임의로 세포질 도메인은 SEQ ID NO: 1의 잔기 340-434에 상응한다. 일 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 1의 잔기 399-417에 상응하는 KIR3DL2 폴리펩티드의 부분 또는 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서 항체 또는 항체 단편은 상기 항체 또는 항체 단편과 접촉하기 전에 포르말린에 고정되고 나서, 절편으로 절단된 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드의 세포내 부분 또는 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, KIR3DL2 폴리펩티드의 상기 세포내 부분 또는 에피토프는 아미노산 서열 TPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 31)을 갖는다. 일 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 아미노산 서열 CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24)을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 폴리펩티드에 결합한다.
추가 구현예에서 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 항체 단편이 제공되고, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 KIR3DL1 폴리펩티드 (예를 들어, SEQ ID NO: 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 KIR3DL1 대립유전자 *00101)에 실질적으로 결합하지 않는다. 바람직하게, 상기 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직 샘플이다.
본 명세서의 임의의 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 세포의 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 것으로 특정될 수 있다.
일 구현예에서, 항체 또는 항체 단편은 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 KIR3DL2-발현 세포에 결합 (또는 염색)될 수 있고, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 KIR3DL2를 발현하지 않고, 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 KIR3DL1-발현 세포에 결합 (또는 예를 들어, 염색)하지 않고, 임의로 추가로, 세포는 상기 항체 또는 이의 항체 단편과 접촉하기 전에 포르말린에 고정된 다음에, 절편으로 절단된다.
본 개시는 또한 생물학적 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포의 존재를 검출하는데 사용을 위한 항체 또는 이의 항체 단편을 제공한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 추가의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편에 의한 KIR3DL2 발현 세포의 존재의 검출은 면역조직화학 (IHC)을 통해 수행된다. 유리하게, 파라핀-포매된 조직 절편의 면역염색에 의해 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는데 사용을 위한 항체 또는 이의 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 FFPE에 대해 특이적인 채로 남아있고, 유리한 친화성을 가져서, KIR3DL2의 정확한 검출을 허용한다.
다른 양태에서 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 시험관내 검출하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (i) 세포를 포함하는 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 (ii) 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 추가의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계 (ii)는 샘플을 항체 또는 항체 단편과 접촉시키고, 상기 항체 또는 이의 항체 단편 및 샘플 간에 면역학적 반응으로부터 야기되는 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편 및 샘플 간에 이러한 면역학적 복합체의 형성의 검출은 면역조직화학 (IHC)을 통해서 수행된다. 일 구현예에서, 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편 및 샘플 간에 이러한 면역학적 복합체의 형성의 검출은 본 개시의 항체 또는 항체 단편에 특이적으로 결합하는 2차 항체를 사용하여 수행된다. 일 구현예에서, 파라핀-포매된 조직 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달되었다.
본 개시의 다른 양태는 면역치료제를 사용한 치료에 대한 암을 갖는 개체의 적합성을 시험관내에서 평가하는 방법이고, 상기 방법은 (i) 환자로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 (ii) 본 개시에 따른 항체 또는 항체 단편을 사용하여 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계를 포함하고, KIR3DL2-발현 세포의 검출은 개체가 면역치료제를 사용한 치료에 적합하다는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 추가의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 암을 갖는 개체를 치료하기 위한 면역치료제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제이다. 일 구현예에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 면역치료제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고, KIR3DL2 발현 세포에 대한 ADCC를 통한 세포독성을 증강시키는 항체이다. 바람직한 구현예에서, 항체는 라쿠타맙 (LACUTAMAB)이다. 추가 구현예에서, 파라핀-포매된 조직 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달되었다.
본 개시는 또한 개체에서 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, (ii) 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계, 및 (iii) KIR3DL2-발현 세포가 검출되는 경우에, 개체에게 면역치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 추가의 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 치료하려는 질환은 암이다. 일 구현예에서, 암은 림프종, 예를 들어, CD4+ T 세포 림프종이다. 일 구현예에서, CD4+ 림프종은 피부 T 세포 림프종(CTCL)이다. 일 구현예에서, CTCL은 균상 식육종 또는 세자리 증후군이다. 추가 구현예에서, CTCL은 형질전환 T 림프종이다. 다른 구현예에서, CD4+ 림프종은 말초 T 세포 림프종 (PTCL)이다. 일 구현예에서, 파라핀-포매된 생물학적 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달되었다.
본 개시의 다른 양태는 본 개시에 따른 항체 또는 항체 단편, 및 상기 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편를 특이적으로 인식하는 표지된 2차 항체를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 개시는 또한 본 개시에 따른 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 단리된 핵산을 제공한다.
또한 본 개시에 따른 항체 또는 항체 단편을 생산하는 하이브리도마 또는 재조합 숙주 세포를 제공한다.
본 발명의 이들 및 추가 유리한 양태 및 특성은 본 명세서의 다른 곳에서 추가로 설명될 수 있다.
도 1은 scFv 라이브러리로부터 선택되는 클론 P3-R4D-H5 가용성 scFv, 및 BSA와 커플링되거나 또는 없는 펩티드 3, 또는 BSA의 몇개 희석물에 대해 ELISA 어세이로 측정된 광학 밀도 (450 nm)를 도시한다.
도 2는 KIR3DL2- 및 KIR3DL1-발현 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 가용성 scFv 클론 P3-R4D-H5, P3-R4D-F4, P3-R4D-C10, P3-R4D-C1, P3-R4D-B9, P3-R4D-B5로 수득된 IHC 염색의 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL로 Leica Bond RX에서 수행되었다.
도 3은 상이한 CHO/CHO-mb-HuKIR3DL2 혼합된 FFPE 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군 항체를 사용해 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL로 Leica Bond RX에서 수행되었다. 스케일 바는 25 μm를 나타낸다. CHO는 KIR3DL2를 발현하지 않지만, CHO-mb-HuKIR3DL2는 KIR3DL2-발현 세포이다. 도면에 표시된 바와 같이, Ab는 항체를 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IC는 이소타입 대조군을 의미하고, IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 4는 상이한 Raji/HuT 혼합된 FFPE 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군 항체로 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL에서 Leica Bond RX로 수행되었다. 스케일 바는 25 μm를 나타낸다. 화살촉은 KIR3DL2+ 세포를 나타낸다. 도면에 표시된 바와 같이, Ab는 항체를 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IC는 이소타입 대조군을 의미하고, IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 5A, 5B 및 5C는 KIR3DL2-발현 RAJI 세포 (및 음성 대조군으로서 비-발현 KIR3DL2 RAJI 세포)에서 항-KIR3DL2 클론 12B11로 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 몇몇 염색 조건을 시험하였다: 시트레이트 완충액 pH7, 키트 envision + DAB; 시트레이트 완충액 pH7, 키트 envision + 티라미드-바이오틴 + 스트렙타비딘-HRP + DAB; 시트레이트 완충액 pH6, 키트 envision + DAB; EDTA pH7 키트 envision + DAB; Tris-EDTA pH9 키트 envision + DAB.
도 6은 IHC에서 몇개 농도의 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5로 염색된 FFPE 샘플에서 측정된 광학 밀도를 나타내는 그래프이다. 염색은 몇개 FFPE 샘플에서 수행되었다: CHO-K1SV 세포 (CHO), CHO-K1SV-mb-HuKIR3DL1 세포 (CHO-KIR3DL1), 및 CHO-K1SV-mb-HuKIR3DL2 세포 (CHO-KIR3DL2).
도 7은 CTCL (예를 들어, 균상 식육종 또는 세자리 증후군)을 앓는 개체 유래의 상이한 CTCL 생검의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색하였고 (좌측 패널) 냉동 절편은 Ventana Benchmark XT에서 10 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 12B11을 사용해 염색되었다 (우측 패널). 각 경우에, 저배율 및 고배율로 도시되고, 단핵 세포 중에서 KIR3DL2+ 세포의 백분율이 표시된다. 스케일바는 저배율 이미지에서 1 또는 2.5 mm에 상응하고 (각각 중간 좌측, 하단 좌측 및 하단 우측 패널 또는 중간 우측, 상단 좌측 및 상단 우측 패널), 고배율 이미지에서 50 μm에 상응한다. 도면에 표시된 바와 같이, B는 생검을 의미하고; CTCL은 피부 T 세포 림프종을 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 8은 PTCL을 앓는 개체 유래 PTCL 생검의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었고 (좌측 패널), 냉동 절편은 Ventana Benchmark XT에서 10 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 12B11을 사용해 염색되었다 (우측 패널). 2개 경우에서, 저배율 및 고배율로 도시되었고, 병리학자가 결정한 단핵 세포 중 KIR3DL2+ 세포의 백분율이 표시된다. 스케일바는 저배율 이미지에서 2.5 mm에 상응하고, 고배율 이미지에서 50 μm에 상응한다. 도면에 표시된 바와 같이, PTCL은 말초 T 세포 림프종을 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IHC는 면역조직화학을 의미하고; LN은 림프절을 의미한다.
도 9는 CTCL (균상 식육종)을 앓는 개체 유래 FFPE 샘플의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었다. 도 9A 및 9C는 강력한 KIR3DL2 신호를 갖는 고도의 양성 CTCL의 IHC 이미지이다. 도 9B는 약한 양성 CTCL의 IHC 이미지이다. 도 9D는 강력한 KIR3DL2 양성 및 거의 음성인 구역을 갖는 재발성 CTCL (균상 식육종) 샘플의 IHC 이미지이다.
도 10은 PTCL을 앓는 개체 유래 FFPE 샘플의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었다. 도 10A는 고도의 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 영상이다. 도 10B는 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 영상으로서, 희미한 간질 세포 양성 배경으로 양성 종양 세포가 산포되어 있다. 도 10C 및 10D는 중간 정도의 KIR3DL2 양성 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 이미지로서, 도 10D의 샘플 내에 영역 가변성이 존재한다.
도 2는 KIR3DL2- 및 KIR3DL1-발현 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 가용성 scFv 클론 P3-R4D-H5, P3-R4D-F4, P3-R4D-C10, P3-R4D-C1, P3-R4D-B9, P3-R4D-B5로 수득된 IHC 염색의 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL로 Leica Bond RX에서 수행되었다.
도 3은 상이한 CHO/CHO-mb-HuKIR3DL2 혼합된 FFPE 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군 항체를 사용해 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL로 Leica Bond RX에서 수행되었다. 스케일 바는 25 μm를 나타낸다. CHO는 KIR3DL2를 발현하지 않지만, CHO-mb-HuKIR3DL2는 KIR3DL2-발현 세포이다. 도면에 표시된 바와 같이, Ab는 항체를 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IC는 이소타입 대조군을 의미하고, IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 4는 상이한 Raji/HuT 혼합된 FFPE 세포 펠렛에서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군 항체로 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 염색은 5 μg/mL에서 Leica Bond RX로 수행되었다. 스케일 바는 25 μm를 나타낸다. 화살촉은 KIR3DL2+ 세포를 나타낸다. 도면에 표시된 바와 같이, Ab는 항체를 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IC는 이소타입 대조군을 의미하고, IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 5A, 5B 및 5C는 KIR3DL2-발현 RAJI 세포 (및 음성 대조군으로서 비-발현 KIR3DL2 RAJI 세포)에서 항-KIR3DL2 클론 12B11로 수득된 IHC 염색 사진을 도시한다. 몇몇 염색 조건을 시험하였다: 시트레이트 완충액 pH7, 키트 envision + DAB; 시트레이트 완충액 pH7, 키트 envision + 티라미드-바이오틴 + 스트렙타비딘-HRP + DAB; 시트레이트 완충액 pH6, 키트 envision + DAB; EDTA pH7 키트 envision + DAB; Tris-EDTA pH9 키트 envision + DAB.
도 6은 IHC에서 몇개 농도의 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5로 염색된 FFPE 샘플에서 측정된 광학 밀도를 나타내는 그래프이다. 염색은 몇개 FFPE 샘플에서 수행되었다: CHO-K1SV 세포 (CHO), CHO-K1SV-mb-HuKIR3DL1 세포 (CHO-KIR3DL1), 및 CHO-K1SV-mb-HuKIR3DL2 세포 (CHO-KIR3DL2).
도 7은 CTCL (예를 들어, 균상 식육종 또는 세자리 증후군)을 앓는 개체 유래의 상이한 CTCL 생검의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색하였고 (좌측 패널) 냉동 절편은 Ventana Benchmark XT에서 10 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 12B11을 사용해 염색되었다 (우측 패널). 각 경우에, 저배율 및 고배율로 도시되고, 단핵 세포 중에서 KIR3DL2+ 세포의 백분율이 표시된다. 스케일바는 저배율 이미지에서 1 또는 2.5 mm에 상응하고 (각각 중간 좌측, 하단 좌측 및 하단 우측 패널 또는 중간 우측, 상단 좌측 및 상단 우측 패널), 고배율 이미지에서 50 μm에 상응한다. 도면에 표시된 바와 같이, B는 생검을 의미하고; CTCL은 피부 T 세포 림프종을 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IHC는 면역조직화학을 의미한다.
도 8은 PTCL을 앓는 개체 유래 PTCL 생검의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었고 (좌측 패널), 냉동 절편은 Ventana Benchmark XT에서 10 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 12B11을 사용해 염색되었다 (우측 패널). 2개 경우에서, 저배율 및 고배율로 도시되었고, 병리학자가 결정한 단핵 세포 중 KIR3DL2+ 세포의 백분율이 표시된다. 스케일바는 저배율 이미지에서 2.5 mm에 상응하고, 고배율 이미지에서 50 μm에 상응한다. 도면에 표시된 바와 같이, PTCL은 말초 T 세포 림프종을 의미하고; FFPE는 포르말린-고정 파라핀-포매를 의미하고; IHC는 면역조직화학을 의미하고; LN은 림프절을 의미한다.
도 9는 CTCL (균상 식육종)을 앓는 개체 유래 FFPE 샘플의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었다. 도 9A 및 9C는 강력한 KIR3DL2 신호를 갖는 고도의 양성 CTCL의 IHC 이미지이다. 도 9B는 약한 양성 CTCL의 IHC 이미지이다. 도 9D는 강력한 KIR3DL2 양성 및 거의 음성인 구역을 갖는 재발성 CTCL (균상 식육종) 샘플의 IHC 이미지이다.
도 10은 PTCL을 앓는 개체 유래 FFPE 샘플의 KIR3DL2 발색성 IHC 염색 이미지를 도시한다. FFPE 절편은 Leica Bond RX에서 5 μg/mL의 클론 P3-R4D-H5 Ab로 염색되었다. 도 10A는 고도의 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 영상이다. 도 10B는 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 영상으로서, 희미한 간질 세포 양성 배경으로 양성 종양 세포가 산포되어 있다. 도 10C 및 10D는 중간 정도의 KIR3DL2 양성 PTCL (달리 특정되지 않음)의 IHC 이미지로서, 도 10D의 샘플 내에 영역 가변성이 존재한다.
정의
명세서에서 사용되는 바와 같은, "일" 또는 "한"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 단어 "포함하는" 과 함께 사용되는 경우, 청구항(들)에서 사용되는 단수는 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다.
"포함하는"이 사용되는 경우에, 이것은 임의로 "본질적으로 이루어지는", 보다 임의로 "이루어지는"으로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 특히 전체 길이 단일클론 항체, 다클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 항체 단편 및 유도체를 포함한다. 항체 생산과 관련된 다양한 기술이 예를 들어, 하기 문헌에 제공된다: Harlow, et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988).
"항체 단편"은 전체 길이 항체의 부분, 예를 들어, 이의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, F(ab)3, Fv (전형적으로, 항체의 단일 팔부의 VL 및 VH 도메인), 단쇄 Fv (scFv), dsFv, Fd 단편 (전형적으로, VH 및 CH1 도메인), 및 dAb (전형적으로, VH 도메인) 단편; VH, VL, VhH, 및 V-NAR 도메인; 미니바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 및 카파 바디 (참조: 예를 들어, Ill et al., Protine Eng 1997;10: 949-57); 낙타 IgG; IgNAR; 및 항체 단편으로 형성된 다중특이적 항체 단편, 및 하나 이상의 단리된 CDR 또는 기능성 파라토프를 포함하고, 단리된 CDR 또는 항원-결합 잔기 또는 폴리펩티드는 기능성 항체 단편을 형성하도록 함께 회합되거나 또는 연결될 수 있다. 다양한 유형의 항체 단편은 예를 들어, 하기 문헌에 기술되거나 또는 고찰된다: Holliger and Hudson, Nat Biotechnol 2005; 23, 1126-1136; WO2005040219, 및 미국 특허 출원 공개 번호 제20050238646호 및 제20020161201호.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항원 결합 도메인"은 에피토프에 면역특이적으로 결합할 수 있는 3차원 구조를 포함하는 도메인을 의미한다. 따라서, 일 구현예에서, 상기 도메인은 초가변 영역, 임의로 항체 사슬의 VH 및/또는 VL 도메인, 임의로 적어도 VH 도메인을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 결합 도메인은 항체 사슬의 1개, 2개 또는 전체 3개 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 결합 도메인은 비-면역글로불린 스캐폴드 유래의 폴리펩티드 도메인을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항체 유도체"는 전체 길이 항체, 또는 예를 들어, 이의 적어도 항원-결합 또는 가변 영역을 포함하는, 항체의 단편을 포함하고, 하나 이상의 아미노산은 예를 들어, 알킬화, PEG화, 아실화, 에스테르 형성 또는 아미드 형성 등을 통해서 화학적으로 변형된다. 이것은 PEG화 항체, 시스테인-PEG화 항체, 및 이의 변이체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 의미한다. 초가변 영역은 일반적으로 "상보성-결정 영역" 또는 "CDR" 유래의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2) 및 89-97 (L3), 및 중쇄 가변 도메인의 31-35 (H1), 50-65 (H2) 및 95-102 (H3); Kabat et al. 1991) 및/또는 "초가변 루프" 유래 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인의 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2) 및 91-96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인의 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol 1987;196:901-917)를 포함한다. 전형적으로, 이 영역에서 아미노산 잔기의 번호매김은 [Kabat et al., 상동]에 기술된 방법으로 수행된다. 본 명세서에서 "카밧 (Kabat) 위치", "카밧에서와 같이 번호매김된 가변 도메인 잔기" 및 "카밧에 따른"과 같은 어구는 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인에 대한 이러한 번호매김 체계를 의미한다. 카밧 번호매김 체계를 사용하여서, 펩티드의 실제 선형 아미노산 서열은 가변 도메인의 FR 또는 CDR의 단축, 또는 그로의 삽입에 상응하는 더 적거나 또는 추가된 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 가변 도메인은 CDR H2의 잔기 52 이후에 삽입된 단일 아미노산 (카밧에 따른 잔기 52a) 및 중쇄 FR 잔기 82 이후에 삽입된 잔기 (예를 들어, 카밧에 따른, 잔기 82a, 82b, 및 82c 등)를 포함할 수 있다. 잔기의 카밧 번호매김은 "표준" 카밧 번호매김된 서열과 항체의 서열의 상동성 영역에서 정렬하여 소정 항체에 대해 결정될 수 있다. 항체의 CDR 또는 이의 변이체를 언급하는 정의의 적용은 본 명세서에서 정의하고 사용되는 용어의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 통상적으로 사용되는 번호매김 체계에 의해 정의되는 CDR을 포괄하는 적절한 아미노산 잔기는 하기 표 1에 비교로서 기재된다. 특정 CDR을 포괄하는 정확한 잔기 번호는 CDR의 크기 및 서열에 의존하여 다양할 것이다. 당업자는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 제공되면 어떠한 잔기가 특정 CDR을 포함하는가를 통상적으로 결정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "프레임워크" 또는 "FR" 잔기란 CDR로서 정의되는 영역을 제외한 항체 가변 도메인의 영역을 의미한다. 각각의 항체 가변 도메인 프레임워크는 CDR에 의해 분리되는 연속 영역으로 더 세분될 수 있다 (FR1, FR2, FR3 및 FR4).
본 명세서에서 정의되는 "불변 영역"이란 경쇄 또는 중쇄 면역글로불린 불변 영역 유전자 중 하나에 의해 코딩되는 항체-유래 불변 영역을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "불변 경쇄" 또는 "경쇄 불변 영역"이란 카파 (C카파) 또는 람다 (C람다) 경쇄에 의해 코딩되는 항체의 영역을 의미한다. 불변 경쇄는 전형적으로 단일 도메인을 포함하고, 본 명세서에서 정의되는 바와 같이, C카파 또는 C람다의 위치 108-214를 의미하고, 번호매김은 EU 지수에 따른다 (Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda). 본 명세서에서 사용되는 "불변 중쇄" 또는 "중쇄 불변 영역"이란 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 또는 IgE로서 항체의 이소타입을 정의하기 위해서 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론 유전자에 의해 코딩되는 항체의 영역을 의미한다. 전체 길이 IgG 항체 경우에, 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 불변 중쇄는 CH1 도메인의 N-말단부터 CH3 도메인의 C-말단까지를 의미하고, 따라서 위치 118-447을 포함하는 것이고, 번호매김은 EU 지수에 따른다.
본 명세서에서 사용되는 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL, 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. Fab는 단리된 이 영역, 또는 폴리펩티드, 다중특이적 폴리펩티드 또는 항체의 상황에서 이러한 영역, 또는 본 명세서에 개략되는 임의의 다른 구현예를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "단쇄 Fv" 또는 "scFv"란 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 의미하고, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성할 수 있는 VH와 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 더 포함한다. scFv를 제조하기 위한 방법은 당분야에 충분히 공지되어 있다. scFv를 제조하는 방법의 고찰은 하기 문헌을 참조한다: Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
본 명세서에서 사용되는 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"이란 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "Fc" 또는 "Fc 영역"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 배제한 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 따라서, Fc는 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 2개 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 이들 도메인에 대한 N-말단의 가요성 힌지를 의미한다. IgA 및 IgM 경우에, Fc는 J 사슬을 포함할 수 있다. IgG 경우에, Fc는 면역글로불린 도메인 Cγ2 (CH2) 및 Cγ3 (CH3), 및 Cγ1과 Cγ2 사이의 힌지를 포함한다. Fc 영역의 경계가 다양할 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 이의 카르복실-말단에 대해서 잔기 C226, P230 또는 A231을 포함하는 것으로 정의되고, 번호매김은 EU 지수에 따른다. Fc는 하기 기술되는 바와 같이, 단리된 영역, 또는 Fc 폴리펩티드의 상황에서 이러한 영역을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "Fc 폴리펩티드" 또는 "Fc-유래 폴리펩티드"란, Fc 영역의 전부 또는 일부를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. Fc 폴리펩티드는 항체, Fc 융합체, 및 Fc 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "가변 영역"이란, 각각 경쇄 (카파 및 람다) 및 중쇄 면역글로불린 유전자의 유전자좌로 구성된 VL (V카파 (VK) 및 V람다 포함) 및/또는 VH 유전자 중 어느 하나에 의해서 실질적으로 코딩되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하는 항체의 영역을 의미한다. 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 (VL 또는 VH)은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"이라고 하는 3개 초가변 영역이 개재된 "프레임워크" 또는 "FR" 영역으로 이루어진다. 프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 예를 들어, 카밧 (참조: "Sequences of Proteins of Immunological Interest," E. Kabat et al., U.S. Department of Health and Human Services, (1983)), 및 초티아 (Chothia)에 정확하게 정의되었다. 경쇄 및 중쇄의 성분의 조합된 프레임워크 영역인, 항체의 프레임워크 영역은 항원에 대한 결합을 주로 담당하는, CDR을 배치시키고 정렬하는 역할을 한다.
용어 "∼특이적으로 결합하다"는 항체 또는 폴리펩티드가 바람직하게, 경쟁적 결합 어세이에서, 단백질의 재조합 형태, 이의 에피토프, 또는 단리된 표적 세포의 표면에 존재하는 천연 단백질을 사용해 평가시, 결합 파트너, 예를 들어, KIR3DL2에 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 경쟁적 결합 어세이 및 특이적 결합을 결정하기 위한 다른 방법은 추가로 하기에 기술되고, 당분야에 충분히 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친화성"은 에피토프에 대한 항체 또는 폴리펩티드의 결합 강도를 의미한다. 항체의 친화성은 [Ab] x [Ag] / [Ab-Ag]로서 정의되는, 해리 상수 KD 로 제공되며, 여기서 [Ab-Ag]는 항체-항원 복합체의 몰 농도이고, [Ab]는 미결합된 항체의 몰 농도이고, [Ag]는 미결합된 항원의 몰 농도이다. 친화성 상수 KA 는 1/KD 로 정의된다. mAb의 친화성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 하기 문헌에서 확인할 수 있고, 이들 문헌은 참조로 본 명세서에 전체로 편입된다: Harlow, et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988), Coligan et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), and Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983). mAb의 친화성을 결정하기 위한 당분야에 충분히 공지된 바람직한 표준 방법은 표면 플라스몬 공명 (SPR) 스크리닝 (예컨대, BIAcore™ SPR 분석 장치를 사용한 분석에 의함)의 사용이다.
본 발명의 상황 내에서, "결정자"는 폴리펩티드 상의 상호작용 또는 결합의 부위를 의미한다.
용어 "에피토프"는 항원성 결정자를 의미하고, 항체 또는 폴리펩티드가 결합하는 항원 상의 면적 또는 영역이다. 단백질 에피토프는 특이적 항원 결합 항체 또는 펩티드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기, 즉 항체의 "풋프린트" 내 아미노산 잔기뿐만 아니라, 결합에 직접적으로 관여되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 수용체와 조합될 수 있는 복합 항원 분자 상의 가장 작은 구조적 면적 또는 가장 단순한 형태이다. 에피토프는 선형일 수 있거나 또는 입체형태/구조적일 수 있다. 용어 "선형 에피토프"는 아미노산의 선형 서열 (1차 구조) 상에서 인접하는 아미노산 잔기로 구성된 에피토프로서 정의된다. 용어 "입체형태적 또는 구조적 에피토프"는 모든 인접하지 않은 아미노산 잔기로 구성된 에피토프로서 정의되고, 따라서 분자의 폴딩 (2차, 3차 및/또는 4차 용어 "입체형태적 또는 구조적 에피토프" 는 모두 인접하는 것은 아니고 따라서 분자의 폴딩에 의해서 서로 인접하게 되는 아미노산의 선형 서열의 분리된 부분을 나타내는 아미노산 잔기로 구성된 에피토프로서 정의된다 (2차, 3차 및/또는 4차 구조). 입체형태적 에피토프는 3-차 구조에 의존한다. 그러므로, 용어 '입체형태적'은 종종 '구조적'과 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 "아미노산 변형"은 폴리펩티드 서열 내 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 의미한다. 본 명세서에서 아미노산 변형의 예는 치환이다. 본 명세서에서 "아미노산 변형"이란, 폴리펩티드 서열 내 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 단백질 서열의 소정 위치에서 아미노산의 다른 아미노산으로의 대체를 의미한다. 예를 들어, 치환 Y50W는 위치 50의 티로신이 트립토판으로 치환된 부모 폴리펩티드의 변이체를 의미한다. 폴리펩티드의 "변이체"는 기준 폴리펩티드, 전형적으로 천연 또는 "부모" 폴리펩티드와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 폴리펩티드 변이체는 천연 아미노산 서열 내 일정 위치에 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 및/또는 삽입을 보유할 수 있다
"보존적" 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사한 물리화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산으로 치환된 것들이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당분야에 공지되어 있고, 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
둘 이상의 폴리펩티드의 서열 간 관계에서 사용될 때 용어 "동일성" 또는 "동일한"은 둘 이상의 아미노산 잔기의 스트링 간에 일치부의 개수로 결정되는, 폴리펩티드 간 서열 관련 정도를 의미한다. "동일성"은 특정 수학 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (즉, "알고리즘")으로 처리되는 갭 정렬 (존재하는 경우)이 있는 둘 이상의 서열 중 더 작은 것 간에 동일한 일치부의 백분율을 측정한다. 관련 폴리펩티드의 동일성은 공지 방법을 통해서 쉽게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 하기 문헌에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991; and Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988).
동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험된 서열 간에 최대 일치를 제공하도록 디자인된다. 동일성을 결정하는 방법은 공공으로 입수가능한 컴퓨터 프로그램에서 설명된다. 2개 서열 간 동일성을 결정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res. 12, 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215, 403-410 (1990))를 포함하는, GCG 프로그램 패키지를 포함한다. BLASTX 프로그램은 NCBI (National Center for Biotechnology Information) 및 다른 출처 (BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., supra)에서 공공으로 입수가능하다. 충분히 공지된 Smith Waterman 알고리즘이 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
"단리된" 분자는 조성물 중 우세한 종인 분자이고, 이것이 속하는 분자 클래스에 대해서 발견된다 (즉, 조성물 중 분자 유형의 적어도 약 50%를 구성하고, 전형적으로 조성물 중 분자, 예를 들어, 펩티드의 종 중 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 이상을 구성하게 됨). 통상적으로, 폴리펩티드의 조성물은 조성물 중 모든 존재하는 펩티드 종의 상황에서, 또는 적어도 제안된 용도의 상황에서 실질적으로 활성 펩티드 종에 대해서 폴리펩티드에 대해 98%, 98%, 또는 99% 균질성을 나타내게 된다.
예를 들어, 세포, 또는 핵산, 단백질, 또는 벡터에 대해서 사용될 때 용어 "재조합"은 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종성 핵산 또는 단백질의 도입 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변형되었거나, 또는 세포가 그렇게 변형된 세포로부터 유래되는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 세포의 천연 (비재조합) 형태 내에 존재하지 않는 유전자를 발현하거나, 또는 달리 비정상적으로 발현되거나, 과소 발현되거나 또는 전혀 발현되지 않는 천연 유전자를 발현한다.
본 명세서에서 사용되는, "파라핀-포매된 샘플" (또는 파라핀-포매된 "세포", "세포 펠렛", "슬라이드", 또는 "조직")은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달된 시험관내 세포 배양으로부터 또는 유기체로부터 채취된 세포 또는 조직을 의미한다. 고정 및 파라핀 포매는 많은 측면에서, 예를 들어, 사용되는 고정 및 포매 방법에 따라서, 따르는 프로토콜 등에 좌우되어, 다양할 수 있고, 본 발명의 목적을 위해서, 조직의 고정 (예컨대 포르말린 처리에 의함), 파라핀 또는 동등한 물질에 포매, 절편화, 및 슬라이드에 전달을 포함하는 한, 임의의 이러한 별형 방법을 포괄하는, 통상의 관행을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플" 또는 "샘플"은 생물학적 유체 (예를 들어, 혈청, 림프, 혈액), 세포 샘플, 또는 조직 샘플 (예를 들어, 골수 또는 점막 조직 예컨대 장, 장 점막고유층, 또는 폐를 포함한 조직 생검)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서의 상황에서, "치료" 또는 "치료하는"은 문맥에서 달리 반박하지 않으면, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 임상적으로 관련된 징후의 예방, 완화, 관리, 치유 또는 감소를 의미한다. 예를 들어, 질환 또는 장애의 증상 또는 임상적으로 관련된 징후가 확인되지 않은 개체의 "치료"는 예방적 또는 예방학적 요법인 반면, 질환 또는 장애의 증상 또는 임상적으로 관련된 징후가 확인된 개체의 "치료"는 일반적으로 예방적 또는 예방학적 요법을 구성하지 않는다.
용어 "KIR3DL2" (CD158k)는 그의 개시가 참조로 본 명세서에 편입되는, 하기 문헌에 기술된, 약 140 kD의 3개-Ig 도메인 분자의 디술피드-연결된 동종이량체를 의미한다: Pende et al. (1996) J. Exp. Med. 184: 505-518. 몇개 대립유전자 변이체가 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 보고되어 있고, 이들 각각은 용어 KIR3DL2에 포괄된다. 성숙한 인간 KIR3DL2 (대립유전자 *002)의 아미노산 서열은 21개 아미노산 잔기 리더 서열이 생략된 Genbank 등록 번호 AAB52520에 상응하는, 하기 SEQ ID NO: 1로 표시된다.
KIR3DL2 (대립유전자 *002)의 cDNA는 등록 번호 U30272로 표시된다. 인간 KIR3DL2 대립유전자 *003의 아미노산 서열은 하기에 표시되고, Genbank 등록 번호 AAB36593에 상응한다:
야생형, 전체 길이 KIR3DL2와 각각 하나 이상의 생물학적 성질 또는 기능을 공유하고, 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산 동일성을 공유하는 임의의 핵산 또는 단백질 서열을 또한 포괄한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 KIR3DL1은 KIR3DL2와 상대적으로 높은 아미노산 동일성을 공유하는, 다른 KIR3D 수용체를 의미하고, KIR3DL2에 결합하는 다양한 HLA 리간드는 또한 KIR3DL1에 의해 인식된다. 이러한 KIR3DL1 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 30으로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는, KIR3DL1 대립유전자 *00101일 수 있다.
전체 본 명세서 내에서, "치료" 또는 "암의 치료"가 항-KIR3DL2 결합제 (예를 들어, 항체)에 대해서 언급될 때마다, 다음을 의미한다: 본 출원이 출원되는 국가에서 특허로 허용되는 대상 주제에 따라서, (a) 암의 치료 방법으로서, 상기 방법은 항-KIR3DL2 결합제 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 담체 재료중에)를 이러한 치료를 필요로 하는 개체, 포유동물, 특히 인간에게, 암의 치료를 허용하는 용량 (치료적 유효량)으로, 바람직하게는 본 명세서에 명시된 바와 같은 용량 (양)으로 (적어도 하나의 치료를 위해서) 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법; (b) 암의 치료를 위한 항-KIR3DL2 결합제의 용도, 또는 (특히 인간에서) 상기 치료에서 사용을 위한 항-KIR3DL2 결합제; (c) 암의 치료를 위한 약학 조제물의 제조를 위한 항-KIR3DL2 결합제의 용도, 항-KIR3DL2 결합제를 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 암의 치료를 위한 약학 조제물의 제조를 위해 항-KIR3DL2 결합제를 사용하는 방법, 또는 암의 치료에 적절한 항-KIR3DL2 결합제의 유효 용량을 포함하는 약학 조제물; 또는 (d) a), b), 및 c)의 임의 조합.
인간 KIR3DL2에 결합하는 항체의 예는 항체 AZ158, 항체 19H12, 항체 2B12 및 항체 12B11을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 항체는 추가로, 2013년 9월 17일 출원된, PCT/EP2013/069302 및 PCT/EP2013/069293에 제공되고, 이의 개시는 참조로 본 명세서에 편입된다. AZ158는 인간 KIR3DL2를 비롯하여 인간 KIR3DL1 및 KIR3DS1 폴리펩티드에 결합하고, 2B12는 선택적으로 KIR3DL2에 결합하고 KIR3DL1 (또는 KIR3DS1)에 결합하지 않는다. 항체 AZ158은 예를 들어, ADCC 및/또는 CDC의 유도에 의해서, 예를 들어, KIR3DL2 발현 표적의 제거를 위해 개체에게 투여되는 치료제로서, 사용될 수 있다. 항체 2B12, 19H12 및 12B11은 또한 KIR3DL2-발현 표적 세포의 제거를 위해서 개체에게 투여되는 치료제로서 사용에 적합하다. 19H12 및 12B11을 비롯하여 PCT/EP2013/069293에 개시된 다른 항체는 KIR3DL2를 통해서 세포에 내재화될 수 있고, 유리하게 항체-약물 접합체로서 사용될 수 있다. 2B12 및 PCT/EP2013/069302에 개시된 다른 항체는 종양 세포로 임의의 KIR3DL2 내재화를 유도하지 않으므로, 이펙터 세포 매개 활성이 예를 들어, ADCC를 유도하는 항체의 고갈을 추구할 때 유리한 용도를 제공한다. PCT/EP2015/055224는 인간화된 항체를 개시한다. 인간 KIR3DL2에 결합하고, KIR3DL2-발현 표적 세포의 제거를 위해 개체에 투여되는 치료제로서 사용에 적합한 이러한 한 항체는 상품명 LACUTAMAB (라쿠타맙)으로 알려져 있다 (참조: WHO Drug Information, Vol. 32, No. 4, 2018).
용어 "항체-의존적 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 당분야에서 충분히 이해되는 용어이고, Fc 수용체 (FcR)를 발현하는 비-특이적 세포독성 세포는 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응을 의미한다. ADCC를 매개하는 비-특이적 세포독성 세포는 자연 살해 (NK) 세포, 마크로파지, 단핵구, 호중구, 및 호산구를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는, "T 세포"는 흉선에서 성숙하고, 다른 분자 중에서, 그들 표면 상의 T 세포 수용체를 표시하는 림프구의 하위 개체군을 의미한다. T 세포는 예컨대 TCR, CD4 또는 CD8, 임의로 CD4 및 IL-23R을 포함하는 특이적 표면 항원의 발현, 종양 또는 감염된 세포를 사멸시키는 일정 T 세포의 능력, 면역계의 다른 세포를 활성화시키는 일정 T 세포의 능력, 및 면역 반응을 자극하거나 또는 억제하는 사이토카인이라고 하는 단백질 분자를 방출하는 능력과 같은 일정 특징 및 생물학적 성질에 의해 확인될 수 있다.
진단 항체의 생산
항체 또는 이의 항체 단편은 특히 고정된 샘플 예컨대 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 절편에서 KIR3DL2에 특이적으로 결합한다. 항체는 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 KIR3DL2-발현 세포를 포함하는 생물학적 샘플 (예를 들어, FFPE 절편)에서 그들 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 파라핀-포매된 조직 절편에서 KIR3DL2에 특이적으로 결합하는 항체의 능력은 본 명세서에 기술된 바와 같이, 수많은 적용을 위해, 특히 진단 또는 치료 목적을 위해서 KIR3DL2 또는 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 KIR3DL2 또는 KIR3DL2-발현 세포의 수준 또는 분포를 검출하는데 그들을 유용하게 만든다. 일정 구현예에서, 항체 또는 이의 항체 단편은 개체, 예를 들어 암을 갖는 개체로부터 채취된 샘플 (예를 들어, 생검)에서 암성 조직 내 또는 근처의 KIR3DL2-발현 세포의 존재 또는 수준을 결정하는데 사용된다. 임의로 추가로, 일 구현예에서, KIR3DL2가 조직 샘플에서 검출되는 경우에, KIR3DL2-발현 세포가 존재하는 것으로 결정된다. 임의로, 다른 구현예에서, KIR3DL2가 조직 샘플에서 검출되는 경우 (임의로, KIR3DL2의 사전결정된 수준이 검출되는 경우)에, 개체는 KIR3DL2에 결합하는 치료적 항체를 사용한 치료에 적합한 것으로 결정된다.
표적 항원에 대한 항체의 결합의 검출은 임의의 다수 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 항체는 검출가능한 모이어티, 예를 들어, 발광성 화합물 예컨대 형광성 모이어티, 또는 방사성 화합물, 금, 바이오틴 (아비딘, 예를 들어 아비딘-AP에 대한 후속, 증폭 결합을 허용함), 또는 효소 예컨대 알칼리 포스파타제 (AP) 또는 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)로 직접 표지될 수 있다. 대안적이고 바람직한 구현예에서, 샘플 중 표적 항원에 대한 항체의 결합은 예를 들어, 1차 항-표적 항원 항체에 결합하고, 그 자체로 바람직하게는 효소 예컨대 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 또는 알칼리 포스파타제 (AP)가 표지된 2차 항체를 사용하여서, 간접적으로 평가되지만; 2차 항체는 임의의 적합한 방법을 사용하여 표지될 수 있거나 또는 검출될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 바람직한 구현예에서, 증폭 시스템은 2차 항체가 제공하는 신호를 증강시키는데 사용되는데, 예를 들어, EnVision 시스템에서는 2차 항체가 많은 카피의 검출가능한 화합물 또는 효소 예컨대 HRP 또는 AP에 결합되는 중합체 (예를 들어, 덱스트란)에 결합된다 (참조: 예를 들어, Wiedorn et al. (2001) The Journal of Histochemistry & Cytochemistry, Volume 49(9): 1067-1071; Kammerer et al., (2001) Journal of Histochemistry and Cytochemistry, Vol. 49, 623-630; 이의 전체 개시가 참조로 본 명세서에 편입됨).
KIR3DL2 폴리펩티드 또는 이의 하나 이상의 면역원성 단편은 항체를 발생시키기 위한 면역원으로서 사용될 수 있고, 항체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 파라핀-포매된 샘플 상의 KIR3DL2 폴리펩티드 내 에피토프를 인식할 수 있다. 본 개시에 따른 항체는 KIR3DL2 폴리펩티드의 세포외 (즉, 세포 밖에 존재하는 항체가 접근가능) 또는 세포내 도메인에 존재하는 에피토프를 인식할 수 있다. 바람직하게, 인식되는 에피토프는 KIR3DL2 폴리펩티드의 세포내 도메인에 존재한다. KIR3DL2 폴리펩티드의 세포내 도메인에 존재하는 이러한 에피토프는 상기 항체와 접촉되기 전에 조직이 절편으로 절단되므로 FFPE 샘플의 항체에 접근가능하다. 일 양태에서, 에피토프는 항체에 의해서 파라핀-포매된 세포 펠렛 샘플에서 특이적으로 인식되는 에피토프이다.
본 발명의 항체는 당분야에 공지된 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다. 전형적으로, 그들은 KIR3DL2 폴리펩티드, 바람직하게는 인간 KIR3DL2 폴리펩티드를 포함하는 면역원으로 비-인간 동물, 바람직하게는 토끼의 면역화를 통해서 생산된다. 폴리펩티드는 인간 폴리펩티드의 전체 길이 서열, 또는 이의 단편 또는 유도체, 전형적으로 면역원성 단편, 즉, KIR3DL2 폴리펩티드를 발현하는 세포의 표면 상에 노출된 에피토프를 포함하는 폴리펩티드의 부분을 포함할 수 있다. 이러한 단편은 전형적으로 성숙한 폴리펩티드 서열의 적어도 약 7 연속 아미노산, 보다 더 바람직하게는 이의 적어도 약 10 연속 아미노산을 함유한다. 단편은 전형적으로 KIR3DL2 수용체의 세포외 도메인으로부터 본질적으로 유래된다. 이러한 단편은 전형적으로 IHC 펩티드 Profiler™ 기술 (BIOTEM Corp.)같은 도구를 사용해 디자인될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 면역화는 KIR3DL2 폴리펩티드로부터 유래되고, 이러한 상기 언급된 도구에 의해 수득되는 적어도 2종의 면역원성 단편의 풀, 바람직하게는 적어도 3종의 면역원성 단편의 풀의 주입을 통해서 실현된다. 일 구현예에서, KIR3DL2 폴리펩티드로부터 유래되는 면역원성 단편은 하기 표에 개시된 서열로 정의된다.
KIR3DL2 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편으로 비-인간 포유동물을 면역화하는 단계는 마우스에서 항체의 생산을 자극하기 위해 당분야에 공지된 임의 방식으로 수행될 수 있다 (참조: 예를 들어, E. Harlow and D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1988), 이의 전체 개시는 참조로 본 명세서에 편입됨). 면역원은 임의로 보강제, 예컨대 완전 또는 불완전 프로인트 보강제와 함께, 완충액에 현탁 또는 용해된다. 면역원의 양, 완충제의 유형 및 보강제의 양을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 본 발명에서 임의 방식으로 제한하지 않는다. 이들 매개변수는 상이한 면역원에 대해 상이할 수 있지만, 쉽게 설명된다.
유사하게, 항체 생산을 자극하는데 충분한 면역화의 위치 및 빈도는 역시 당분야에 충분히 공지되어 있다. 전형적인 면역화 프로토콜에서, 비-인간 동물은 1일 및 다시 약 1주 후에 항원이 복강내로 주사된다. 이후에 임의로 보강제 예컨대 불완전 프로인트 보강제와 함께, 대략 21일에 항원의 리콜 주사를 수행한다. 리콜 주사는 정맥내로 수행되고 며칠의 연속일 동안 반복될 수 있다. 이어서 전형적으로 보강제없이, 정맥내 또는 복강내로 35일에 부스터 주사가 수행된다. 이러한 프로토콜은 약 45일 후에 항원-특이적 항체-생산 B 세포의 생산을 일으킨다. 면역화에 사용되는 항원에 대한 항체를 발현하는 B 세포를 생산하게 되는 한 다른 프로토콜도 사용될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 비-면역화된 비-인간 포유동물 유래 림프구는 단리되어서, 시험관내에서 성장된 다음에, 세포 배양에서 면역원에 노출된다. 다음으로 림프구를 수확하고 하기 기술된 융합 단계가 수행된다.
비장세포 유래 B 세포는 면역화된 비-인간 포유동물에서 단리될 수 있고 scFv 라이브러리를 구축하기 위해서 전체 RNA를 추출하고 정량할 수 있다. 이러한 라이브러리의 구축은 당업자에게 통상적이다 (예를 들어, Lennard S et al. (2002) Standard Protocols for the Construction of scFv Libraries. In Antibody Phage Display. Methods in Molecular Biology™, vol 178.). 상세하게, γ 사슬 및 κ/λ 경쇄의 가변 도메인을 코딩하는 RNA는 각각 특이적 프라이머 세트를 사용해 역-증폭될 수 있다. VH 및 VL의 PCR 증폭 생산물을 별도로 풀링하고 백업 벡터에 클로닝하여서 2개의 별도 하위-라이브러리를 생성시킬 수 있다 (하나는 중쇄용 및 하나는 경쇄용). VL 단편을 파지미드 벡터에 클로닝한 다음에, VH 단편은 VL 레파토리를 함유하는 벡터에 삽입시켰다. 전형적으로 벡터 형식 VH/VL - 6His (HHHHHH) - FLAG (DYKDDDDK)이 이러한 구축에 적합하다. 전형적으로, 이러한 개시에서 scFv 라이브러리를 구축하는데 적합한 벡터는 M13K07 파지이다. 구축되면, scFv 라이브러리는 파지 디스플레이같은 일반적인 방법을 통해서 스크리닝될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 파지-디스플레이된 scFv 라이브러리는 KIR3DL2 폴리펩티드 또는 이의 단편에 대해, 상이한 전력을 사용한 몇회의 패닝이 수행된다. 항-KIR3DL2 펩티드 단리된 클론 DNA를 추출한 다음에 시퀀싱할 수 있다. 이러한 서열은 적합한 벡터에 삽입되어서 상응하는 scFv를 생산할 수 있다. 적합한 발현 벡터 또는 발현 시스템은 통상적인 지식의 일부이다. 예를 들어, 이. 콜라이 균주가 형질전환되어서 이러한 scFv를 생산하는데 사용될 수 있다. KIR3DL2 폴리펩티드에 대한 이러한 scFv의 반응성은 최선의 클론을 선택하기 위해 평가될 수 있다.
임의의 구현예에 따라서, scFv 라이브러리로부터 단리된 KIR3DL2 폴리펩티드에 존재하는 에피토프에 결합하는 항체를 코딩하는 DNA는 적절한 숙주에 형질감염을 위해 적절한 발현 벡터에 위치된다. 그 다음에 숙주 세포는 항체, 또는 이의 변이체, 예컨대 그 단일클론 항체의 인간화된 형태, 항체의 활성 단편, 항체의 항원 인식 부분을 포함하는 키메라 항체, 또는 검출가능한 모이어티를 포함하는 형태의 재조합 생산에 사용된다.
본 발명의 KIR3DL2-특이적 항체를 코딩하는 DNA는 통상의 절차를 통해서 쉽게 단리될 수 있고 시퀀싱될 수 있다 (예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드의 사용에 의함). 단리되면, DNA는 발현 벡터에 위치될 수 있고, 그 다음에 숙주 세포 예컨대 이. 콜라이, 원숭이 COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 달리 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포에 형질감염되어서, 재조합 숙주 세포에서 단일클론 항체의 합성을 얻을 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 이러한 DNA 서열은 임의의 다수 목적을 위해서, 예를 들어 항체의 인간화, 단편 또는 유도체의 생산, 또는 항체의 결합 특이성을 최적화하기 위해서 예를 들어, 항원 결합 부위에서 항체의 서열 변형을 위해서 변형될 수 있다.
일 구현예에 따라서, SEQ ID NO: 24의 아미노산을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 단리된 폴리펩티드를 제공한다. 대안적으로, 본 개시에 따른 단리된 폴리펩티드는 변형될 수 있거나, 또는 하나 이상의 이종성 폴리펩티드에 융합될 수 있거나, 또는 다른 폴리펩티드 (예를 들어, 하나 이상의 비-KIR3DL2 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드)에 포함될 수 있다. 또한 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 상기 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 이의 항체 단편을 제공한다. SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 상기 폴리펩티드에 대한 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편의 결합은 당업자에게 알려진 임의의 방법 (예를 들어, ELISA, BIACORE)으로 평가할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이러한 결합은 ELISA 시험를 통해서 평가된다. ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assays) 시험는 항체와 다른 항원 (예를 들어, 펩티드) 간 결합의 검출을 허용하는 단순한 방법이다. 예로서, SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 상기 폴리펩티드에 대한 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편의 결합의 ELISA 시험를 통한 검출은 (i) SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 그로 이루어지는 상기 폴리펩티드로 마이크로타이터 플레이트 웰을 코팅하는 단계, (ii) 거짓 양성 결과를 피하기 위해서 플레이트의 모든 미결합 부위를 (예를 들어, BSA에 의해) 차단하는 단계, (iii) 항체 또는 이의 항체 단편 (예를 들어, 가용성 scFv)을 웰에 제공하는 단계, (iv) 제1 항체 또는 이의 항체 단편에 특이적인 2차 항체를 제공하는 단계로서, 상기 항체는 효소에 접합된 것인, 단계, (v) 폴리펩티드에 대한 항체 또는 이의 항체 단편의 결합을 의미하는, 유색 생성물을 생산하도록 효소와 반응에 적합한 기질을 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 임의로, SEQ ID NO:24의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드는 고형 지지체에 결합하여서 ELISA 시험를 진행시킬 수 있다. 이러한 폴리펩티드는 예를 들어 고형 지지체에 결합된 링커 폴리펩티드에 융합될 수 있다.
본 개시는 포름알데히드 또는 포르말린 처리 이후에 KIR3DL2 에피토프 존재를 밝혀주는 포르말린-고정 파라핀-포매 샘플 (FFPE 세포 펠렛)을 기반으로 하는 검출 또는 스크리닝 방법을 제공한다. 따라서, 일 양태에서, 본 개시는 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 보존되고, 분석 전에 탈파라핀화된 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드-발현 세포 (예를 들어, KIR3DL2를 발현하도록 만든 세포)에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 제공한다. 임의로 항체는 파라핀-포매된 세포 펠렛에서 KIR3DL2-음성 세포 (KIR3DL2를 발현하지 않는 세포)에 결합하지 않거나 또는 비유의하게 결합하는 것을 더욱 특징으로 한다. 임의로 항체는 파라핀-포매된 조직 절편에서 KIR3DL2 폴리펩티드-발현 세포에 대한 결합을 더욱 특징으로 한다.
일 양태에서, 본 개시는 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체 또는 이의 항체 단편을 제공하고, 상기 항체는 포름알데히드 (예를 들어, 포르말린, 파라포름알데히드)를 사용해 고정된 생물학적 샘플 중 상기 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다. 포르말린 고정은 특히 파라핀 포매된 조직 절편의 제조에서 사용될 수 있고, 이후에 탈파라핀화되어 관심 마커, 예를 들어, KIR3DL2 폴리펩티드의 존재에 대해 분석될 수 있다.
일 양태에서, 파라핀에 보존된 세포, 예를 들어, 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 보존된 세포에 의해 발현되는 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 제공한다. 임의로, 세포는 펠렛화되고, 포름알데히드 (예를 들어, 포름알데히드, 포르말린, 파라포름알데히드) 처리된 다음에, 파라핀 포매된다. 임의로, 인간 KIR3DL2 폴리펩티드를 발현하는 세포는 분석 전에 탈파라핀화된 생물학적 샘플 중에 있다.
일 양태에서, 항체는 FFPE 세포 펠렛 샘플 중 KIR3DL2에 존재하는 항원성 결정자에 결합한다. 항체가 결합된 잔기는 KIR3DL2 폴리펩티드, 임의로 추가로 세포에 의해 발현되는 KIR3DL2 폴리펩티드의 표면에 존재하는 것으로 특정될 수 있다.
일 구현예에서, 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제조하거나 또는 시험하는 방법을 제공하고, 방법은 CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF (SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 결합하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제조하거나 또는 시험하는 방법을 제공하고, 방법은 항체 또는 항체 단편이 SEQ ID NO: 21의 VH 및 SEQ ID NO: 22의 VL을 갖는 항체와 KIR3DL2 상의 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제조하는 방법을 제공하고, 방법은 CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF (SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열로 비-인간 포유동물을 면역화하는 단계, KIR3DL2에 결합하는 포유동물로부터 항체를 단리하는 단계, 및 임의로 추가로 생물학적 샘플 (예를 들어, FFPE 샘플) 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 그들 능력에 대해서 그로부터 항체를 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제조하는 방법으로서, 방법은 다수의 항체를 제공하는 단계 및 CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 CPRAPQSGLEGVF(SEQ ID NO: 25)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 결합하는 능력에 대해서 항체(들)를 평가 및/또는 선택하는 단계, 및 임의로 추가로 항체 또는 이의 항체 단편이 생물학적 샘플 (예를 들어, FFPE 샘플) 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는지 여부를 평가하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 항체 또는 항체 단편을 제조하여 수득된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
일 양태에서, SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH), 및 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편을 제공한다 (하기 표 5 참조).
일 양태에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체는 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 갖는 중쇄와 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성)을 갖는 중쇄를 포함한다.
일 양태에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체는 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 갖는 경쇄와 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성)을 갖는 경쇄를 포함한다.
임의 양태에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체는 인간 기원의 VH 및 VL 프레임워크 (예를 들어, FR1, FR2, FR3 및 FR4)를 포함하는 것으로 특정될 수 있다.
본 발명에 따른 항체는 IgG 유형의 면역글로불린 불변 영역, 임의로 불변 영역, 임의로 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소타입에 융합된 본 명세서에 정의된 바와 같은 항원 결합 영역 (예를 들어, 경쇄 VH/VL)을 포함할 수 있고, 임의로 추가로 이펙터 기능 (Fcγ 수용체에 결합)을 감소시키기 위한 아미노산 치환을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 항원 결합 영역은 IgG 유형의 토끼 면역글로불린 불변 영역에 융합될 수 있다.
일부 구현예에서, SEQ ID NO: 21의 VH 아미노산 서열의 중쇄 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 SEQ ID NO: 22의 VL 아미노산 서열의 경쇄 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LDR2, LCDR3)을 포함하는 항체를 제공한다. 임의로, CDR은 카밧 (Kabat), 초티아 (Chothia), Abm 또는 IMGT 번호매김 체계에 따라서 결정된다.
일 양태에서 (i) SEQ ID NO: 03 (HCDR1), SEQ ID NO: 06 (HCDR2) 및 SEQ ID NO: 09 (HCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3)을 포함하는 중쇄, 및 (ii) SEQ ID NO: 12 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2), 및 SEQ ID NO: 18 (LCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LDR2, LCDR3)을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체가 제공된다 (하기 표 6 및 7 참조).
임의로 상기 경쇄 또는 중쇄 CDR의 어느 하나 이상은 1, 2, 3, 4 또는 5개 이상의 아미노산 변형 (예를 들어, 치환, 삽입 또는 결실)을 함유할 수 있다.
일 양태에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체는 아미노산 서열: TYAMS (SEQ ID NO: 3), 또는 적어도 이의 4개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR1로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 HCDR1; 아미노산 서열: IIGASGNTWYASWAKG (SEQ ID NO: 6), 또는 적어도 이의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR2로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 HCDR2; 아미노산 서열: FWAGYPSNAAATVSGMDP (SEQ ID NO: 9), 또는 적어도 이의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR3으로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 HCDR3; 아미노산 서열: TLSTGYSVGSYGIG (SEQ ID NO: 12), 또는 적어도 이의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR1로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 LCDR1; 아미노산 서열: YHTEEIKHQGS (SEQ ID NO: 15) 또는 적어도 이의 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR2 영역으로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 LCDR2 영역; 및/또는 아미노산 서열: ATAHGSGSSFHVV (SEQ ID NO: 18), 또는 적어도 이의 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 인접한 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR3 영역으로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산에 의해 치환될 수 있거나 또는 결실될 수 있는 것인 LCDR3 영역을 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 또한 본 개시의 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 기능-보존적 변이체를 포괄한다. "기능-보존적 변이체"는 단백질 (예를 들어, 항체 또는 항체 단편)의 소정 아미노산 잔기가 유사한 성질 (예컨대, 예를 들어, 극성, 수소 결합 잠재성, 산성, 염기성, 소수성, 방향족 등)을 갖는 것으로 아미노산의 치환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 단백질의 전체 입체형태 및 기능의 변경없이 변화된 것이다. 보존된 것으로 표시된 것이외의 아미노산은 단백질에서 상이할 수 있어서 유사한 기능의 임의의 2개 단백질 간에 단백질 또는 아미노산 서열 유사성의 백분율이 다양할 수 있고, 예를 들어 Cluster 방법과 같은 정렬 체계에 따라 결정하여 70% 내지 99%일 수 있고, 유사성은 MEGALIGN 알고리즘을 기반으로 한다. "기능-보존적 변이체"는 또한 BLAST 또는 FASTA 알고리즘으로 결정하여 상기 정의된 바와 같은 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체와 적어도 60% 아미노산 동일성, 바람직하게는 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 85%, 여전히 바람직하게는 적어도 90%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 95% 동일성을 갖고, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 성질 또는 기능을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
특정된 중쇄, 경쇄, 가변 영역 및 CDR 서열은 서열 변형, 예를 들어, 치환 (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상의 서열 변형)을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 아미노산 서열은 1, 2, 3개 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 치환된 잔기는 인간 기원의 서열에 존재하는 잔기이다. 일 구현예에서 치환은 보존적 변형이다. 보존적 서열 변형은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치지 않거나 또는 변경시키지 않는 아미노산 변형을 의미한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 첨가, 및 결실을 포함한다. 변형은 당분야에 공지된 표준 기술, 예컨대 부위-지정 돌연변이유발법 및 PCR-매개 돌연변이유발법을 통해서 본 발명의 항체에 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 아미노산 잔기가 유사한 물리화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 특정된 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 이상의 아미노산 삽입, 결실 또는 치환을 포함할 수 있다. 치환이 일어난 경우에, 바람직한 치환은 보존적 변형일 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, 본 발명의 항체의 CDR 영역 내 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리의 다른 아미노산 잔기로 치환될 수 있고, 변경된 항체는 본 명세서에 기술된 어세이를 사용하여 유지된 기능 (즉, 본 명세서에 기재된 성질)에 대해 시험될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 항체는 그들 결합 및/또는 기능적 성질을 유지하는 항체 단편이다. 본 발명의 항체의 단편 및 유도체 (달리 문맥에서 명시하지 않거나 또는 분명하게 반박하지 않으면, 본 출원에서 사용되는 용어 "항체" 또는 "항체들"에 포괄됨), 바람직하게는 항-KIR3DL2 항체는 당분야에 공지된 기술을 통해서 생산될 수 있다. "단편"은 온전한 항체의 일부분, 일반적으로 항원 결합 부위 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 제한없이 (1) 단쇄 Fv 분자 (2) 오직 하나의 경쇄 가변 도메인을 함유하는 단쇄 폴리펩티드, 또는 회합된 중쇄 모이어티없이, 경쇄 가변 도메인의 3개 CDR을 함유하는 이의 단편 및 (3) 오직 하나의 중쇄 가변 영역을 함유하는 단쇄 폴리펩티드, 또는 회합된 경쇄 모이어티없이, 중쇄 가변 영역의 3개 CDR을 함유하는 이의 단편을 포함하는, 인접한 아미노산 잔기의 하나의 비개재된 서열로 이루어지는 1차 구조를 갖는 폴리펩티드인 임의의 항체 단편 (본 명세서에서 "단쇄 항체 단편" 또는 "단쇄 폴리펩티드"라고 함); 및 항체 단편으로 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
FFPE 샘플의 제조 및 염색
본 발명의 항체는 고정된 조직 또는 세포 샘플에 존재하는 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2 폴리펩티드)에 효과적으로 특이적으로 결합할 수 있는 특정 성질을 갖는다. 이러한 조직 조제물을 제조하고 사용하는 다양한 방법은 당분야에 충분히 공지되어 있고, 임의의 적합한 방법 또는 유형의 조제물이 사용될 수 있다. 항체는 치료적 (예를 들어, 기능 중화) 항체가 고정 시에 또는 그 전에 존재하는 샘플 중 그들 표적 항원에 추가로 결합될 수 있다.
개체 유래 생물학적 샘플 중 FFPE 재료는 전형적으로 조직이다. FFPE 조직은 해부 또는 생검을 통해서 표본 동물 (예를 들어, 인간 개체)로부터 먼저 분리된 조직 조각이다. 그 다음에, 이 조직은 고정되어서 부패 또는 퇴화를 방지하고 조직학적, 병리학적 또는 세포학적 연구를 위해 현미경 하에서 명확하게 조사할 수 있게 한다. 고정은 염색 및 현미경 하에서 관찰의 목적으로 조직을 고정하여, 사멸시키고 보존하는 과정이다. 고정후 처리는 조직에 염색 시약이 침투할 수 있게 하고 이의 거대분자와 가교 결합하게 만들어서 그들을 안정화시키고 그 자리에 고정시킨다. 이러한 고정된 조직은 이후 왁스에 포매되어서 얇은 절편으로 절단되어서 헤마톡실린 및 에오신 염료로 염색될 수 있게 한다. 그 이후에, 현미경 하에서 항체를 사용한 염색을 연구하기 위해 미세 절편으로 절단하여 미세절단을 수행한다.
예를 들어, 본 발명의 항체는 상이한 적합한 고정된 세포 또는 조직 조제물과 사용될 수 있고, 상이한 특정 고정 또는 포매 방법이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 가장 일반적인 포름알데히드-기반 고정 절차가 포르말린 (예를 들어, 10%)을 포함하지만, 대안적인 방법 예컨대 파라포름알데히드 (PFA), 보우인 용액 (포르말린/피크르산), 알콜, 아연-기반 용액 (참조: 일례로서, 예를 들어, Lykidis et al., (2007) Nucleic Acids Research, 2007, 1-10, 이의 전체 개시는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입됨), 및 기타 (참조: 예를 들어, the HOPE method, Pathology Research and Practice, Volume 197, Number 12, December 2001, pp. 823-826(4), 이의 전체 개시가 참조로 본 명세서에 편입됨)가 있다. 유사하게, 파라핀이 바람직하지만, 다른 재료가 역시 포매에 사용될 수 있는데, 예를 들어, 폴리에스테르 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 기반 제제, 글리콜 메타크릴레이트, JB-4 플라스틱 등이 있다. 조직 조제물을 제조하고 사용하는 방법의 고찰을 위해서, 예를 들어, 하기 문헌들을 참조한다: Gillespie et al., (2002) Am J Pathol. 2002 February; 160(2): 449-457; Fischer et al. CSH Protocols; 2008; Renshaw (2007), Immunohistochemistry: Methods Express Series; Bancroft (2007) Theory and Practice of Histological Techniques; 및 PCT 국제 특허 출원 공개 번호 WO06074392 (이의 전체 개시는 참조로 본 명세서에 편입됨).
본 발명의 일 구현예에서, FFPE 조직은 KIR3DL2의 발현을 조사하고자 하는 인간 조직 (예를 들어, 종양 조직, 종양-인접 조직, 정상 조직)이다. 예를 들어, FFPE 조직은 KIR3DL2의 발현을 조사하고자 하는 임의의 인간 종양 조직일 수 있다. 종양은 예를 들어, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 피부, 유방, 위장관, 결장, 식도, 난소, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 췌장, 전립선, 비뇨생식로, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양일 수 있다. FFPE 조직은 예를 들어, 혈액 샘플로부터 유래될 수 있다. 일 구현예에서, KIR3DL2를 검출할 때, FFPE 조직은 항-KIR3DL2 항체를 사용한 치료를 받는, 예를 들어 이러한 항체를 사용한 요법 과정을 겪었거나 또는 겪고 있는 개체로부터 수득된 종양 또는 종양-인접 조직일 수 있다.
항체 (예를 들어, 항-KIR3DL2 항체)는 KIR3DL2 폴리펩티드의 검출을 위해서 FFPE 재료와 인큐베이션된다. 용어 인큐베이션 단계는 재료, 항체 및/또는 항원의 종류에 따라서, 별도 기간 동안 본 발명의 항체와 FFPE 재료의 접촉을 포함한다. 인큐베이션 과정은 또한 다양한 다른 매개변수, 예를 들어, 검출 감도에 의존적이고, 최적화는 당업자에게 공지된 통상의 절차를 따른다. 화학 용액의 첨가 및/또는 물리적 절차, 예를 들어 열의 영향의 적용은 샘플에서 표적 구조의 접근가능성을 개선시킬 수 있다. 인큐베이션의 결과로서 특정한 인큐베이션 생성물이 형성된다.
형성된 항체/항원 복합체의 검출을 위해 적합한 시험은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 일상적으로 쉽게 디자인될 수 있다. 많은 상이한 유형의 어세이가 공지되어 있고, 이의 예는 하기에 기재된다. 어세이는 KIR3DL2 발현을 검출 및/또는 정량하기 위해서 항-KIR3DL2 mAb 결합을 사용하는데 적합한 임의의 어세이일 수 있지만, 후자는 바람직하게는 1차 항-KIR3DL2 항체와 특이적으로 상호작용하는 물질을 통해서 결정된다.
따라서, 예를 들어, 조사하려는 샘플 (조직 또는 세포)은 생물학적 유체, 종양 조직 또는 건강한 조직, 및 절편 (예를 들어, 3 mm 두께 이하)으로부터 생검을 통해 수득되고, 포르말린 또는 동등한 고정 방법 (상기 참조)을 사용해 고정된다. 고정 시간은 용도에 따라 좌우되지만, 수 시간 내지 24시간 이상의 범위일 수 있다. 고정 후에, 조직은 파라핀 (또는 동등한 재료)에 포매되고, 매우 얇은 절편 (예를 들어, 5 미크론)으로 마이크로톰에서 절단된 다음에, 바람직하게는 코팅된, 슬라이드에 장착된다. 그 다음에 슬라이드는 건조, 예를 들어 공기 건조된다.
슬라이드 상에 고정 및 포매된 조직 절편은 건조될 수 있고 무기한 저장될 수 있다. 면역조직화학을 위해서, 슬라이드는 탈파라핀화된 다음에 재수화된다. 예를 들어, 그들에 대해 초기에, 자일렌, 및 그 다음에 자일렌과 에탄올을 사용하고 나서, 수중 에탄올의 비율을 감소시켜서, 일련의 세척을 수행한다.
항체 염색 전에, 조직에 대해 고정 동안 형성되어 에피토프를 차폐할 수 있는 메탄 가교를 파괴하기 위해서, 예를 들어, 효소 또는 열-기반의 항원 회수 단계가 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 끓는 10 mM 시트레이트 완충액, pH 6 중에서 처리가 사용된다.
슬라이드가 재수화되고 항원 회수가 이상적으로 수행되면, 그들은 1차 항체와 인큐베이션될 수 있다. 먼저, 슬라이드는 예를 들어, TBS로 세척된 다음에, 예를 들어, 혈청/BSA를 사용한 차단 단계 이후, 항체가 적용될 수 있다. 항체의 농도는 이의 형태 (예를 들어, 정제), 이의 친화성, 사용된 조직 샘플에 따라 다를 것이지만, 적합한 농도는 예를 들어, 1-10 ㎍/mL 이다. 일 구현예에서, 사용되는 농도는 10 ㎍/mL 이다. 인큐베이션 시간도 역시 다양할 수 있지만, 밤새 인큐베이션이 전형적으로 적합하다. 예를 들어, TBS로 항체후 세척 단계 이후에, 슬라이드는 항체 결합의 검출을 위해 처리된다.
사용되는 검출 방법은 사용된 항체, 조직 등에 따라 좌우될 것이고, 예를 들어, 1차 항체에 접합된 발광 또는 달리 가시적 또는 검출가능한 모이어티의 검출을 포함할 수 있거나, 또는 검출가능한 2차 항체의 사용을 통한다. 항체 검출 방법은 당분야에 충분히 공지되어 있고, 예를 들어, 하기 문헌에 교시되어 있으며, 이들 각각의 전체 개시를 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입시킨다: Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1st edition (December 1, 1988); Fischer et al. CSH Protocols; 2008; Renshaw (2007), Immunohistochemistry: Methods Express Series; Bancroft (2007) Theory and Practice of Histological Techniques; PCT 공개 번호 WO06074392.
많은 직접 또는 간접 검출 방법이 공지되어 있고 사용을 위해 개조될 수 있다. 직접 표지는 항체에 부착되는, 형광 또는 발광 태그, 금속, 염료, 방사성핵종등을 포함한다. 요오드-125 (125I)가 표지된 항체가 사용될 수 있다. 단백질에 특이적인 화학발광성 항체를 사용하는 화학발광 어세이는 단백질 수준의 민감한, 비-방사성 검출에 적합하다. 형광색소로 표지된 항체가 또한 적합하다. 형광색소의 예는 제한없이, DAPI, 플루오레세인, Hoechst 33258, R-파이코시아닌, B-파이코에리쓰린, R-파이코에리쓰린, 로다민, 텍사스 레드, 및 리사민을 포함한다.
간접 표지는 당분야에 공지된 다양한 효소, 예컨대 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP), 알칼리 포스파타제 (AP), β-갈락토시다제, 우레아 등을 포함한다. 효소에 항-3DL2 항체의 공유 연결은 상이한 방법, 예컨대 글루타르알데히드와 커플링을 통해서 수행될 수 있다. 효소와 항체 둘 모두는 유리 아미노 기를 통해서 글루타르알데히드와 연결되고, 네트워크된 효소 및 항체의 부산물은 제거된다. 다른 방법에서, 효소는 이것이 당단백질, 예컨대 퍼옥시다제인 경우에 당 잔기를 통해서 항체에 커플링된다. 효소는 소듐 페리오데이트에 의해 산화되고 항체의 아미노 기와 직접 연결된다. 탄수화물을 함유하는 다른 효소도 또한 이러한 방식으로 항체에 커플링될 수 있다. 효소 커플링은 또한 이종이기능성 링커, 예컨대 숙신이미딜 6-(N-말레이미도) 헥사노에이트를 사용하여, β-갈락토시다제같은 효소의 유리 티올 기와 항체의 아미노 기를 연결하여 수행될 수 있다. 홀스래디쉬-퍼옥시다제 검출 시스템은 예를 들어, 발색성 기질 테트라메틸벤지딘 (TMB)과 함께 사용되어서, 450 nm에서 검출가능한 과산화수소의 존재 하에서 가용성 생성물을 산출한다. 알칼리 포스파타제 검출 시스템은 발색성 기질 p-니트로페닐 포스페이트와 함께 사용될 수 있어서, 예를 들어, 405 nm에서 쉽게 검출가능한 가용성 생성물을 산출한다. 유사하게, β-갈락토시다제 검출 시스템은 발색성 기질 o-니트로페닐-β-D-갈락토피라녹시드 (ONPG)와 함께 사용될 수 있어서, 410 nm에서 검출가능한 가용성 생성물을 산출한다. 우레아제 검출 시스템은 우레아-브로모크레솔 퍼플같은 기질과 함께 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 1차 항체의 결합은 표지된 2차 항체, 바람직하게는 효소 예컨대 HRP 또는 AP에 공유적으로 연결된 2차 항체의 결합을 통해서 검출된다. 특히 바람직한 구현예에서, 2차 항체의 결합에 의해 생성되는 신호는 항체 검출의 증폭을 위한 임의의 다수 방법을 사용하여 증폭된다. 예를 들어, EnVision 방법 (참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,543,332호 및 유럽 특허 제594,772호; Kammerer et al., (2001) Journal of Histochemistry and Cytochemistry, Vol. 49, 623-630; Wiedorn et al. (2001) The Journal of Histochemistry & Cytochemistry, Volume 49(9): 1067-1071; 이의 전체 개시는 참조로 본 명세서에 편입됨)이 사용될 수 있는데, 여기서는 2차 항체가 그 자체로 다수 카피의 AP 또는 HRP에 연결된 중합체 (예를 들어, 덱스트란)에 연결된다.
진단, 예후 및 요법에서 항체의 용도 및 이의 방법
본 발명의 항체는 생물학적 샘플 내에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는데 특히 효과적이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 조직 샘플 내에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는데 특히 효과적이다. 추가 구현예에서, 본 발명의 항체는 고정된 조직 샘플 내에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는데 특히 효과적이다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 항체는 표적 항원 폴리펩티드를 발현하지 않는 조직 또는 세포 상에서 비-특이적 염색없이, 포르말린-고정 파라핀-포매 조직 샘플 (FFPE) 내에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는데 특히 효과적이다. 그러므로, 항체는 KIR3DL2 폴리펩티드 및/또는 KIR3DL2-발현 세포의 검출 및/또는 국재화에 관심이 있는 질환의 연구, 평가, 진단, 예후 및/또는 모니터링에서 사용을 위한 장점을 가질 것이다.
따라서, 개체에서 암을 검출, 진단, 또는 모니터링하는 방법을 제공하고, 방법은 암성 세포를 본 개시의 항-KIR3DL2 항체 또는 이의 항체 단편과 (예를 들어, 시험관내에서) 접촉시키는 단계 및 암성 세포-연관된 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는 단계를 포함한다. 관련 구현예에서, 진단 방법은 면역조직화학 (IHC)을 포함하게 된다. 일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다. 당업자는 이러한 KIR3DL2 검출제가 이펙터, 마커 또는 리포터로 표지될 수 있거나 또는 회합될 수 있고 다수의 표준 영상화 기술 중 어느 하나를 사용해 검출될 수 있다는 것을 추가로 이해하게 될 것이다. 다른 구현예에서 항-KIR3DL2 항체는 직접 표지되지 않고, 검출가능한 2차 작용제 (예를 들어, 표지된 항-토끼 항체)를 사용하여 검출될 것이다. 일정 구현예에서, 본 개시는 본 발명의 임의의 항-KIR3DL2 조성물 및 검출 방법을 사용하여 개체를 진단하는 단계, 및 결과를 기반으로 요법의 과정을 조정하는 단계를 포함하는, 요법 (예를 들어, 화학요법, 면역요법)의 투여를 위해 개체를 확인하거나 또는 선택하는 방법을 제공한다. 본 개시는 또한 암을 예방 또는 치료하기 위한, 항-종양 반응 용법 (예를 들어, 화학요법제, 면역치료제, 예컨대 항-KIR3DL2 단일클론 항체)을 증강시키는 작용제를 투여하기 위해 KIR3DL2-발현 암을 갖는 개체를 선택하는 방법을 제공한다. 일정 구현예에서, 본 개시는 암을 예방하거나 또는 치료하기 위한 요법 (예를 들어, 치료적 항-KIR3DL2 항체) (예를 들어, 이의 효능)을 모니터링하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에 기술된 항체는 KIR3DL2-발현 세포, 예를 들어, 암성 세포 (예를 들어, 암성 CD4 T 세포, 암성 CD8 T 세포)의 존재의, 바람직하게는 시험관내 검출에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 전형적으로 개체 유래 생물학적 샘플을 본 개시에 따른 항체와 접촉시키는 단계 및 항체와 생물학적 샘플 간 면역학적 반응으로 생성되는 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하게 된다. 일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다. 복합체는 본 개시에 따른 항체를 표지화하여 직접적으로 또는 본 발명에 따른 항체 (2차 항체 등)의 존재를 밝혀주는 분자를 첨가하여 간접적으로 검출될 수 있다. 예를 들어, 표지화는 방사성 또는 형광성 표지와 항체를 커플링하여 수행될 수 있다. 이들 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 암성 세포, 암성 CD4 T 세포, 암성 CD8 T 세포)의 존재를 검출하기 위해서, 임의로 KIR3DL2-발현 세포가 존재하는 병상의 존재를 검출하기 위해서, 임의로 생체내 또는 시험관내에서 암 또는 다른 병상을 특징규명하기 위해서 사용될 수 있는 진단 조성물을 제조하기 위한 본 개시에 따른 항체의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시의 항체는 암 진행을 예측하는데 유용할 것이다. 암 예후, 암 또는 암 진행에 대한 예후는 하기 중 어느 하나 이상의 예상 또는 예측 (예후)을 제공하는 단계를 포함한다: 암에 감수성이거나 또는 암으로 진단받은 대상체의 생존 기간, 무재발 생존 기간, 암에 감수성이거나 또는 암으로 진단받은 대상체의 무진행 생존 기간, 암에 감수성이거나 또는 암으로 진단받은 대상체 또는 대상체 그룹에서 치료에 대한 반응 속도, 및/또는 대상체에서 치료 이후에 반응 기간, 반응 정도, 또는 생존. 예시적인 생존 종료점은 예를 들어 TTP (진행까지 시간), PFS (무진행 생존), DOR (반응 기간), 및 OS (전체 생존)를 포함한다. 일반적으로, 질환 진행 및 반응은 표준 종양 반응 기준 관례에 따라 결정될 수 있고, 예를 들어, 하기 문헌에 따라 결정될 수 있다: "Response Evaluation Criteria in Solid Tumors" (RECIST) v1.1 as detailed by Eisenhauer, EA, et al, New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1), Eur J Cancer 2009:45:228-247 (이의 개시는 참조로 본 명세서에 편입됨).
일부 양태에서, 암을 갖는 개체 유래 생물학적 샘플은 생물학적 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드 및/또는 KIR3DL2-발현 세포를 평가하기 위해서 본 명세서에 개시된 항체를 사용하여 특징규명될 수 있거나 또는 평가될 수 있다. 일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하여서 KIR3DL2-발현 세포에 대한 세포독성 (예를 들어, ADCC를 통함)을 증강시키는 작용제 (예를 들어, 치료적 항체)로 아직 치료받은 적이 없다. 대안적으로, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 치료적 항체, 예를 들어, 항-KIR3DL2 단일클론 항체 예컨대 라쿠타맙을 사용한 치료 과정을 겪었거나 또는 겪고 있는 중이다.
본 개시의 방법은 KIR3DL2-발현 세포를 특징으로 하는 암을 갖는지 여부를 결정하는데 유용할 수 있다. 이러한 방법은 개체에게 최적인 요법 과정을 결정하고/하거나 제공할 뿐만 아니라, 개체에서 질환을 모니터링하는데 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 암을 갖는 개체에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 방법을 제공하고, 방법은 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계로서, 임의로 샘플은 종양 조직 또는 암성 세포를 포함하는 것인 단계, 및 본 개시의 단일클론 항체를 사용하여 상기 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는 단계를 포함한다. 일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다. 일 구현예에서, KIR3DL2 폴리펩티드의 검출은 조직에서 KIR3DL2-발현 세포의 존재를 의미하고, 임의로 KIR3DL2-발현 세포는 암성 세포이다.
일 구현예에서, 개체는 화학요법제를 사용한 요법 과정을 겪었었거나 또는 겪는 중이다.
일 구현예에서, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제 (예를 들어, 치료적 항체)를 사용한 요법 과정에 적격하다 (예를 들어, 개체는 후보이거나 또는 잠재적 후보임).
일 구현예에서, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드 및/또는 KIR3DL2-발현 세포에 특이적으로 결합하는 치료적 항체를 사용한 요법의 과정을 겪었었거나 또는 겪는 중이다.
일 구현예에서, KIR3DL2 및/또는 KIR3DL2-발현 세포를 특징으로 하는 암 또는 종양 (또는 이러한 암 또는 종양을 갖는 개체)은 화학요법제 또는 면역치료제를 사용한 치료에 적합한 (예를 들어, 그로부터 이익을 얻는) 것으로 확인될 수 있다. 예를 들어, 면역치료제는 (예를 들어, ADCC를 통해서) 세포독성을 유도하여 KIR3DL2-발현 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 작용제일 수 있다. 이러한 작용제는 KIR3DL2 발현의 검출가능하고/하거나 상승된 수준을 특징으로 하는 암 또는 종양 조직을 갖는 개체를 치료하는데 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 암의 진단, 예후, 모니터링 및/또는 특징규명을 위한 시험관내 방법을 제공하고, 방법은 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 바람직하게는 고정된 조직 샘플, 임의로 파라핀-포매된 조직 샘플에서 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 사용하여 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)를 검출하는 단계를 포함하고, KIR3DL2 폴리펩티드의 검출은 화학요법제 또는 면역치료제를 사용한 치료로 치료가능 (예를 들어, 그로부터 이익을 얻음)하다는 것을 의미한다. 면역치료제는 (예를 들어, ADCC를 통해서) 세포독성을 유도하여 KIR3DL2-발현 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 작용하는 작용제일 수 있다. 이러한 작용제는 KIR3DL2 발현의 검출가능하고/하거나 상승된 수준을 특징으로 하는 암 또는 종양 조직을 갖는 개체를 치료하는데 유용할 수 있다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된-조직 샘플, 바람직하게는 화학적으로 고정된 조직 샘플이다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀 포매된 (FFPE) 조직이다.
일 구현예에서, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 유도하는 치료적 항체 예컨대 라쿠타맙을 사용한 요법의 과정을 겪었었거나 또는 겪는 중이다. 개체 유래 생물학적 샘플은 KIR3DL2의 발현 및/또는 수준에 대해 평가될 수 있다. KIR3DL2가 검출가능하면, 개체는 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여서 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 유도하는 치료적 항체를 사용하는 지속적이거나 또는 추가적인 치료, 및/또는 추가적이거나 또는 상이한 치료제를 사용한 치료에 적합한 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 암의 진단, 예후, 모니터링 및/또는 특징규명을 위한 시험관내 방법을 제공하고, 방법은 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 유도하는 치료적 항체 예컨대 라쿠타맙으로 치료되었던 개체 유래의 파라핀-포매된 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 고정된 조직 샘플, 임의로 파라핀-포매된 조직 샘플에서 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체를 사용하여 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)를 검출하는 단계를 포함하고, KIR3DL2 폴리펩티드의 검출은 개체가 화학요법제 또는 면역치료제를 사용한 치료에 적합하다 (예를 들어, 그로부터 이득을 얻음)는 것을 의미한다.
일 구현예에서, 그의 암성 세포 또는 종양 조직이 KIR3DL2 폴리펩티드를 발현하는 것을 특징으로 하는 개체는 항-암제, 예를 들어, 화학요법제, 면역치료제, KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여 KIR3DL2-발현 세포에 대한 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 증강시키는 작용제, 예컨대 라쿠타맙으로 치료될 수 있다. 이러한 작용제는 KIR3DL2 발현의 검출가능하고/하거나 상승된 수준을 특징으로 하는 종양 또는 종양 조직을 갖는 개체를 치료하는데 유용할 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 방법은
(i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하고, 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계,
(ii) 생물학적 샘플 KIR3DL2-발현 세포가, 임의로 기준 수준과 비교하여 증가된 수준으로 결정되면, 개체에게 면역치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 방법은
(i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 본 개시의 항체를 사용하여, 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계, 및
(ii) 생물학적 샘플 KIR3DL2-발현 세포가, 임의로 기준 수준과 비교하여 증가된 수준으로 결정되면, 개체에게 면역치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다.
일 구현예에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 개체에서 암의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 방법은
(i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 본 개시의 항체를 사용하여, 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계, 및
(ii) 생물학적 샘플 KIR3DL2-발현 세포가, 임의로 기준 수준과 비교하여 증가된 수준으로 결정되면, 개체에게 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여 KIR3DL2-발현 세포에 대해서 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 증강시키는 면역치료제, 예컨대 라쿠타맙을 투여하는 단계를 포함한다.
일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다.
임의 양태에서, 항체를 사용하여 샘플에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는 단계는 개체 유래 생물학적 샘플을 항체와 접촉시키는 단계 및 항체와 생물학적 샘플 간 면역학적 반응으로 생성된 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 일정 구현예에서, 생물학적 샘플은 조직 샘플이다. 추가 구현예에서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플이다. 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 포르말린 고정 및/또는 파라핀 포매된 조직 샘플이다.
KIR3DL2 (예를 들어, 종양 세포 표면의 KIR3DL2)에 결합하는 작용제는 고갈 항-KIR3DL2 항체 (예를 들어, 임의로 세포독성제 예컨대 독소에 융합된 KIR3DL2-결합 항체 또는 항체 단편), KIR3DL2-결합 항체 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 (예를 들어, CAR-T 세포 수용체), 이펙터 세포 (예를 들어, 키메라 항원 수용체를 이의 표면에 발현하는 NK 또는 T 세포)), Fc 도메인에 융합된 폴리펩티드, KIR3DL2에 결합하는 면역어드헤신 등일 수 있다. 항체 작용제 (치료적 항체)의 예는 PCT 공개번호 WO2014/044686에 개시된다.
항체는 임의로 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서, 100 ng/ml 미만, 임의로 1과 100 ng/ml 사이, 임의로 1과 50 ng/ml 사이, 임의로 25와 75 ng/ml 사이, 임의로 약 50 ng/ml의 EC50을 특징으로 한다. 항체는 임의로 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서 본 명세서에 개시된 항-KIR3DL2 항체의 것 (예를 들어, 야생형 또는 변형된 인간 IgG1 이소타입의 Fc 도메인을 포함하고, ADCC를 매개하는, SEQ ID NO: 3의 VH 및 SEQ ID NO: 4의 VL을 갖는 항체의 것에 비해서 낮거나 또는 그의 EC50의 1-log 또는 0.5-log 이내인 EC50을 가짐)과 비슷한 EC50을 특징으로 한다.
일 구현예에서, 본 개시에 따라서 사용되는 치료적 항-KIR3DL2 항체는 라쿠타맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열이거나 또는 그를 포함한다 (참조: WHO Drug Information, Vol. 32, No. 4, 2018). 라쿠타맙은 SEQ ID NO: 26의 중쇄 가변 영역의 카밧 중쇄 CDR1, 2 및 3 및 SEQ ID NO: 27의 경쇄 가변 영역의 카밧 경쇄 CDR1, 2 및 3을 갖는 인간화 항체이다 (하기 표 8 참조). CDR은 적합한 번호매김 체계, 예를 들어, 카밧 번호매김에 의해 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 라쿠타맙은 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 라쿠타맙은 SEQ ID NO: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 29의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다 (하기 표 9 참조).
일 구현예에서, 항-KIR3DL2 치료적 항체는 PCT 공개 번호 WO2014/044681 또는 WO2014/044686에 개시된 항체 11E1, 8C7, 3C12 및/또는 6E1의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또한 본 명세서는 본 개시에 따른 항체 또는 이의 항체 단편을 포함하는, 예를 들어, 암을 위한 진단 또는 예후 키트를 제공한다. 임의로 키트는 본 발명의 항체 또는 이의 항체 단편 및 본 개시의 상기 항체 또는 이의 항체 단편을 특이적으로 인식할 수 있는 표지된 2차 항체를 포함한다. 임의로 키트는 진단제 또는 예후제, 및 면역치료제로서 사용을 위한 본 발명의 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 면역치료제는 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세포)에 결합하여서, KIR3DL2-발현 세포에 대한 (예를 들어, ADCC를 통한) 세포독성을 증강시키는 작용제 예컨대 라쿠타맙이다. 상기 키트는 생물학적 샘플과 항체 간 면역학적 반응으로부터 생성된 면역학적 복합체를 검출하기 위한 수단, 특히 상기 표지된 항체를 검출할 수 있는 시약을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 방법은 다양한 암의 연구, 평가, 진단, 예후, 및/또는 모니터링에서 유용할 수 있다.
이러한 방법은 TCL를 갖거나, TCL에 감수성이거나, 또는 TCL을 경험한 개체의 검출, 그 치료에 대한 적합성 평가, 및/또는 치료에 적합하다. 일 구현예에서, TCL는 공격적 또는 후기 TCL (예를 들어, IV기, 또는 보다 일반적으로 II기 이후)이다. 일 구현예에서, 개체는 재발성 또는 난치성 질환을 갖는다. 일 구현예에서, 개체는 질환 진행에 대해 불량한 예후 (예를 들어, 생존에 대해 불량한 예후)를 갖거나, 요법에 대한 반응에 대해 불량한 예후를 갖거나, 또는 사전 요법으로 사전 치료 이후에 진행성 또는 재발성 질환을 갖는다.
일 구현예에서, TCL은 공격적 T-세포 신생물이다. 일 구현예에서, TCL은 공격적 비-피부 TCL이다. 다른 구현예에서, TCL은 공격적 피부 TCL, 임의로 원발성 피부 CD4+ 소/중 T 세포 림프종 또는 원발성 CD8+ 소/중 T 세포 림프종이다. 일 구현예에서, TCL은 피부 T 세포 림프종 (CTCL)이다. 일 구현예에서, TCL은 말초 T 세포 림프종 (PTCL), 임의로 비-피부 PTCL이다. PTCL 및 PTCL-NOS는 임의로 피부 T 세포 림프종 이외의 질환으로 특정될 수 있다.
피부 T-세포 림프종 (CTCL) (하기 이미지 참조)은 피부에 신생물성 T 림프구의 국재화를 특징으로 하는 림프증식성 장애 그룹이다. 종합적으로, CTCL은 비-호지킨 림프종 (NHL) 유형으로 분류된다. CTCL의 WHO-EORTC (The World Health Organization-European Organization for Research and Treatment of Cancer) 분류가 하기 문헌에 보고된다: Willemze et al. (2005) Blood 105:3768-3785. WHO-EORTC는 CTCL을 무통성 임상 행동을 갖는 것 및 공격적 아형을 갖는 것으로 분류한다. 3번째 범주는 T-세포 림프종이 아닌 전구 혈액학적 신생물 (CD4+/CD56+ 혈액피성 신생물, 모세포 자연 살해 (NK)-세포 림프종 또는 B-세포 유래 원발성 피부 신생물)이다. 무통성 임상 행동을 가질 수 있는 CTCL은 균상 식육종 (MF) 및 이의 변이체, 원발성 피부 CD30+ 림프증식성 장애 (예를 들어, 원발성 피부 역형성 거대 세포 림프종, 림프종성 구진증), 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종 (임시) 및 원발성 피부 CD4+ 소/중-크기 다형성 T-세포 림프종 (임시)을 포함한다. 공격적 임상 행동을 갖는 CTCL은 세자리 증후군 (SS), 성인 T-세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비성, 원발성 피부 말초 T-세포 림프종, 상세불명, 원발성 피부 공격적 표피친화성 CD8+ T-세포 림프종 (임시) 및 피부 감마델타-양성 T-세포 림프종 (임시)을 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법은 이들 병태 각각을 치료하는데 사용될 수 있다.
가장 일반적인 CTLC는 MF 및 SS이다. 그들 특성은 예를 들어, [Willemze et al. (2005) Blood 105:3768-3785]에서 고찰되고, 이의 개시는 참조로 본 명세서에 편입된다. 대부분의 MF 사례에서, 진단은 이의 임상적 특성, 질환 이력, 및 조직형태학적 및 세포형태학적 소견에 의해 이루어진다. 염증성 피부병과 CTCL을 구별하는 추가적인 진단 기준은 분자 어세이 (예를 들어, 서던 블롯, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR))를 통한 피부 생검 표본에서 우성 T-세포 클론의 입증이다. 유전자 검사가 또한 고려될 수 있다. 고전적인 균상 식육종은 다음의 3개 병기로 분류된다: (1) 반점 (위축성 또는 비위축성): 비특이적 피부염, 아래 몸통 및 엉덩이에 반점; 소양증 최소/없음; (2) 반: 심한 소양증성 반, 림프절병증 및 (3) 종양: 궤양 경향. 세자리 증후군은 홍피증 및 백혈병으로 정의된다. 징후 및 증상은 부종성 피부, 림프절병증, 손바닥 및/또는 발바닥 과각화증, 탈모, 손발톱 이영양증, 안검외반증 및 간비종대를 포함한다. 세자리 증후군의 진단을 위해서, 기준은 전형적으로 분자적 또는 세포유전학적 방법으로 확인되는 말초혈액 중 절대 세자리 세포 계수, 면역표현형 이상, T-세포 항원 및/또는 T-세포 클론의 상실을 포함한다.
CTCL 병기는 TNM 분류, 및 적절하면, 말초 혈액 관여에 따라서, I, II, III 및 IV를 포함한다. 균상 식육종 또는 세자리 증후군 (MF/SS) 세포의 말초 혈액 관여는 보다 진행된 피부 병기, 림프절 및 내장 관여, 및 단축된 생존과 상관있다. MF 및 SS는 국제 피부 림프종 학회 (International Society for Cutaneous Lymphomas) (ISCL) 및 유럽 암 연구 및 치료 기구 (European Organization of Research and Treatment of Cancer) (EORTC)가 제안한 공식 병기 결정 체계를 갖는다. 다음의 문헌을 참조하고, 이 개시는 참조로 본 명세서에 편입된다: Olsen et al., (2007) Blood. 110(6):1713-1722; 및 Agar et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(31):4730-4739.
일 구현예에서, TCL은 말초 T 세포 림프종 (PTCL), 임의로 비-피부 PTCL이다. PTCL 및 PTCL-NOS는 임의로 별개 병상으로 간주되는 피부 T 세포 림프종, 세자리 증후군 및 균상 식육종 이외의 질환인 것으로 특정될 수 있다. 일 구현예에서, PTCL은 결절성 (예를 들어, 주로 또는 대부분 결절성) PTCL이다. 대부분 결절성 PTCL은 특히 PTCL-NOS (달리 특정되지 않은, 말초 T-세포 림프종), 역형성 거대 세포 림프종 (ALCL) 및 혈관면역모구성 T-세포 림프종 (AITL)을 포함하고, 예를 들어, PTCL는 공격적, 비-피부적, 대부분 결절성 PCTL일 수 있다 (질환은 추가로 결절외 증상을 가질 수 있음).
일 구현예에서, PTCL은 결절외 (예를 들어, 주로 결절외) PTCL이다. 예를 들어, PTCL은 공격적, 비-피부, 결절외 PCTL일 수 있다.
일 구현예에서, PTCL은 성인 T 세포 백혈병 또는 림프종 (ATL), 예를 들어, HTLV+ ATL이다.
일 구현예에서, PTCL은 결절외 NK-/T-세포 림프종, 비강형이다. 일 구현예에서, PTCL은 장질환-연관 T 세포 림프종이다.
일 구현예에서, PTCL은 간비장 T 세포 림프종, 임의로 간비장 αβ T 세포 림프종, 임의로 간비장 γδ T 세포 림프종이다.
일 구현예에서, PTCL은 역형성 거대 세포 림프종 (ALCL), 임의로 ALK+ ALCL, 임의로 ALK- ALCL이다. ALK+ ALCL은 일반적으로 통상의 요법을 사용하여 예후가 양호하지만 (93% 5년 생존율) ALK- ALCL은 불량한 예후를 갖는다 (37%). 일 구현예에서, PTCL은 혈관면역모구성T-세포 림프종 (AITL), 임의로 피부 AITL, 임의로 원발성 피부 CD4+ 소/중 T 세포 림프종 또는 원발성 CD8+ 소/중 T 세포 림프종, 임의로 비-피부 AITL이다.
일 구현예에서, PTCL은 장 림프종, 예를 들어, 장 ALCL이다.
일 구현예에서, PTCL은 T-세포 전림프구성 백혈병이다.
일 구현예에서, PTCL은 PTCL-NOS (달리 특정되지 않은, 말초 T-세포 림프종)이다. PCTL-U 또는 PTCL-상세불명이라고도 하는, PTCL-NOS는 공격적 림프종으로서, 주로 결절형이지만, 결절외 관여가 일반적이다. 대부분의 결절성 사례는 CD4+ 및 CD8- 이다. PTCL-NOS를 갖는 대부분의 개체는 결절 관여를 보이지만, 다수의 결절외 부위가 또한 관여될 수 있다 (예를 들어, 간, 골수, 위장, 피부). 연구들은 일반적으로 표준 화학요법을 사용하여 대략 30%-35%의 5-년 전체 생존률을 보고한다. 과거에는, 레너트 림프종, T-구역 림프종, 다형성 T-세포 림프종 및 T-면역모구성 림프종같은, T-세포 신생물의 인식가능한 아형에 상응하는 다수의 명확한 실체가 설명되었지만, 이들이 구별적인 임상병리학적 실체에 상응한다는 증거는 여전히 부족하다. 이러한 이유로, 조혈 및 림프성 신생물의 최근 세계 보건 기구 (World Health Organization) (WHO) 분류는 PTCL-NOS/U의 단일 광범위 범주 하에서 이들을 수집하였다. 그러므로, PTCL-NOS는 T-세포 전림프구성 백혈병, ATL/성인 T 세포 백혈병, 결절외 NK-/T-세포 백혈병 비성, EATL/장질환-유형 T 세포 림프종, 간비장 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, ALCL/역형성 거대-세포 림프종, 및/또는 AITL/혈관면역모구성T 세포 림프종같은 일정한 구별적인 임상병리학적 실체를 배제하는 것으로 특정될 수 있다.
PTCL 진단 기준은 예를 들어, 세계 보건 기구 (WHO) 분류 체계에 따른, 표준 의료 지침일 수 있다 (참조: 예를 들어, World Health Organization. WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Lyon, France: IARC Press, 2008). 또한, 예를 들어, [Foss et al. (2011) Blood 117:6756-6767]을 참조하고, 이의 개시는 참조로 본 명세서에 편입된다.
일 구현예에서, TCL은 그들 표면에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 유의하고/하거나 검출가능하게 발현하는 종양 세포 또는 종양을 특징으로 한다. 유리하게, KIR3DL2 발현은 본 개시에 따른 방법으로 결정된다.
또한 본 개시의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산을 제공한다. 일 구현예에서 핵산은 본 개시의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 서열을 포함하는 단리 및/또는 재조합 (예를 들어, 본질적으로 순수한 것 포함) 핵산이다.
본 개시의 항체 단편을 생산하는 하이브리도마 또는 재조합 숙주 세포를 제공한다. 따라서, 본 개시의 하이브리도마 또는 재조합 숙주 세포는 본 개시의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1: 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 샘플 중 KIR3DL2 면역조직화학 (IHC) 염색을 위한 단일클론 항체의 생성
토끼 면역화
항-KIR3DL2 항체를 생성하기 위한 토끼 면역화는 다음의 4개 상이한 전략을 사용해 수행되었다:
(1) 천연 재조합 KIR3DL2 단백질를 사용한 2마리 토끼 (토끼 #121 및 122)의 면역화
(2) 제1 IHC-유사 프로토콜 (IHC-A)에 따른 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인을 사용한 2마리 토끼 (토끼 #278 및 372)의 면역화
(3) 제2 IHC-유사 프로토콜 (IHC-B)에 따라 처리된 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인을 사용한 2마리 토끼 (토끼 #373 및 374)의 면역화
(4) IHC 펩티드 Profiler™ 기술 (Biotem Corp., France)로 디자인된 3개 펩티드 풀 (펩티드 1: CEHFFLHREGISEDPSRLVG (SEQ ID NO: 23), 펩티드 3: CTPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 24) 및 펩티드 4: CPRAPQSGLEGVF(SEQ ID NO: 25))을 사용한 2 토끼 (토끼 #375 및 376)의 면역화. 펩티드 1은 KIR3DL2 수용체의 세포외 도메인 유래 에피토프인데 반해서, 펩티드 3 및 4는 KIR3DL2 수용체의 세포내 도메인 유래 에피토프이다.
이러한 펩티드를 생산하였고, 담체 단백질 (KLH에 대한 면역원 펩티드 및 BSA 및/또는 무함유에 대한 스크리닝 펩티드)에 접합시켰다.
토끼는 1일, 21일, 35일에 항원이 주사되었다 (피하 경로). 출혈은 45일에 수행되었다. 혈청은 단백질 및 펩티드에 대해서 ELISA 및 FFPE 조직 마이크로어레이에 대해서 IHC를 통해서 스크리닝되었다.
토끼 121 및 122는 유사한 프로파일을 나타내지만 도달한 역가에 따르면 토끼 121은 라이브러리 구축을 위한 더 나은 후보인 것으로 보인다. IHC에서, 양호한 반응성이 KIR3DL2에 대한 명확한 특이성없이 양호한 반응성을 관찰할 수 있다. 토끼 278 및 372는 유사한 프로파일을 나타내지만 도달한 역가에 따르면 토끼 278은 라이브러리 구축에 더 양호한 후보인 듯하다. IHC에서, KIR3DL2에 대한 명확한 특이성없이 양호한 반응성을 관찰할 수 있다. 토끼 373 및 374는 유사한 프로파일을 나타내지만 도달한 역가에 따르면 토끼 374는 라이브러리 구축에 더 양호한 후보인 것으로 보인다. IHC에서, KIR3DL2에 대한 명확한 특이성없이 양호한 반응성을 관찰할 수 있다. 토끼 375 및 376은 유사한 프로파일을 나타내지만 도달한 역가에 따르면 토끼 376은 라이브러리 구축에 대한 더 양호한 후보인 것으로 보인다. IHC에서, KIR3DL2에 대해서 양호한 반응성/특이성을 관찰할 수 있다.
전체적으로, 이들 데이터는 펩티드의 풀로 면역화된 1마리 동물 (토끼 #376) 및 ELISA에 의한 강력한 Ab 역가 및 보다 강력한 IHC 염색을 보인 IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인으로 면역화된 1마리 동물 (토끼 #374)의 선택을 이끌었다. 펩티드의 풀로 면역화 이후 수득된 혈청이 KIR3DL2-형질감염된 CHO 세포에 대해 염색되고, 비-형질감염된 CHO 세포에 대해서는 염색되지 않은 경우에, IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인으로 면역화 후 수득된 혈청은 KIR3DL2- 및 KIR3DL1-형질감염된 세포 둘 모두를 염색하였다. 후자가 KIR3DL1에 대한 잠재적 교차-반응성때문에 두번째 선택으로서 선택되었다.
scFV 라이브러리의 구축
비장절제술이 선택된 토끼에서 수행되었다. 비장은 RNA 추출을 위해서 분자 생물학 실험실에서 처리되었다. 이어서 전체 RNA가 정량되었다. γ 사슬 및 κ/λ 경쇄의 가변 도메인을 코딩하는 RNA는 각각 특이적 프라이머 세트를 사용하여 역-증폭되었다. 증폭 분량은 1% TBE/0.8% 아가로스-겔을 사용해, 전기영동으로 제어되었다. SmartLadder SF MW-1800-04 (Eurogentec)는 전기영동 동안 기준으로서 사용되었다. VH 및 VL의 PCR 증폭 생성물은 별개로 풀링하였고 백업 벡터에 클로닝하여서 2개의 별도 하위-라이브러리 (중쇄용 하나 및 경쇄용 하나)를 생성시켰다. 라이브러리 구축의 제1 단계는 우리의 파지미드 벡터에 VL 단편 클로닝으로 이루어졌고, VH 단편은 VL 레파토리를 함유하는 벡터에 삽입되었다. 벡터 형식 VH/VL - 6His (HHHHHH) - FLAG (DYKDDDDK)이 구축에 사용되었다.
IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질로 면역화된 토끼로부터 구축된 최종 scFv 라이브러리는 2.4 Х 108 독립 클론으로 이루어지고 전체 크기 삽입율이 87% (콜로니-PCR에 의함)였고, 최종적으로 M13K07 파지에 패키징되었다. 3개 펩티드 풀로 면역화된 토끼로부터 구축된 최종 scFv 라이브러리는 1.7 Х 108 독립 클론으로 이루어졌고, 전체 크기 삽입율 94% (콜로니-PCR에 의함)였고, 최종적으로 M13K07 파지에 패키징되었다. 반응성 클론의 선택 및 후보의 서열 분석 이후에, 24개 클론이 가용성 scFv로서 이.콜라이에서 생산되었고, 정제되었다. 그들 후보 중에서, 16개는 IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인으로 면역화된 토끼 (토끼 #374)에서 왔고 8개는 펩티드의 풀로 면역화된 토끼 (토끼 #376)로부터 왔다.
scFV의 반응성은 이들 후보에 대한 ELISA를 통해서 평가되었다. 강한 반응성이 KIR3DL2 단백질에 대해 관찰되었지만, IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질의 재조합 세포외 도메인으로 면역화된 토끼로부터 회수된 16개 scFv에 대한 3개 펩티드 1, 3, 및 4에 대해서는 관찰되지 않았다. 펩티드 풀로 면역화된 토끼로부터 회수된 8개 scFv 중에서, 2개 항-펩티드 1 scFv (P1-R7A-C11 및 P1-R7A-G1)는 BSA에 접합되거나 또는 무함유인 표적화된 펩티드 1에 대해 높은 반응성을 나타냈다. 반응성은 또한 KIR3DL2의 세포외 도메인에 대해서 관찰되었다. 6개 항-펩티드 3 scFv는 펩티드 3에 대해서 반응성 (무함유와 비교하여 BSA에 접합된 펩티드에 대해 더 강함)을 나타냈지만, BSA에 대해서는 반응성이 관찰되지 않았다. ELISA에 의해 평가된 BSA 무함유 또는 BSA 접합된 펩티드 3에 대한 클론 P3-R4D-H5의 반응성은 도 1에 표시된다. 클론 P3-R4D-H5는 펩티드 3 무함유에 비해서 BSA에 커플링된 펩티드 3에 대해서 더 강한 반응성을 갖는다는 것을 보여준다.
이들 24개 후보의 반응성은 이어서 KIR3DL2- 및 KIR3DL1-형질감염된 CHO 세포를 사용하는 IHC를 통해서 평가되었다. IHC-유사 절차 B로 처리된 KIR3DL2 단백질의 면역화 (토끼 #374)로부터 확인된 16개 클론은 KIR3DL2- 및 KIR3DL1-형질감염된 CHO 세포 둘 모두에 대해 강력한 신호를 제공하였다.
펩티드의 풀로 면역화된 토끼 (토끼 #376)로부터 선택된 8개 후보 중에서, 2개는 펩티드 1 (P1-R7A-G1 및 P1-R7A-C11)에 특이적이었고, 6개는 펩티드 3 (P3-R4D-F4, P3-R4D-C1, P3-R4D-H5, P3-R4D-C10, P3-R4D-B5 및 P3-R4D-B9)에 대해 특이적이었다. 양쪽 항-펩티드 1 클론은 KIR3DL2-형질감염된 세포에서는 강력한 염색을 제공하였고 KIR3DL1-형질감염된 세포에서는 낮은 신호를 제공하였다. ELISA 데이터에 따라서, 클론 P1-R7A-C11은 클론 P1-R7A-G1에 비해서 더 양호한 후보인 것으로 보이고 전자의 후보가 선택되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, 모든 항-펩티드 3 후보는 KIR3DL2-형질감염된 세포에 대해 강력한 반응성 및 KIR3DL1-형질감염된 세포에 대해 보다 낮은 반응성을 나타냈다. KIR3DL1-형질감염된 세포 대비 KIR3DL2-형질감염된 세포에 대해서 가장 강력한 차등적 염색이 클론 P3-R4D-H5에서 수득되어서, KIR3DL2 폴리펩티드에 대한 이의 특이성을 입증한다. 차등적 염색이 또한 클론 P3-R4D-C10, P3-R4D-B5 및 P3-R4D-B9에서 수득되었다. KIR3DL1-형질감염된 세포 대비 KIR3DL2-형질감염된 세포에 대해 가장 강력한 차등적 염색을 제공하기 때문에, 하기 클론이 선택되었다: P3-R4D-H5, P3-R4D-C10, P3-R4D-B5 및 P3-R4D-B9.
결론적으로, ELISA 및 IHC 데이터를 기반으로, P1-R7A-C11, P3-R4D-H5, P3-R4D-C10, P3-R4D-B5 및 P3-R4D-B9가 선택되었고 토끼 IgG 형식으로 생산되었다.
재형식화 및 IgG 생산
선택된 scFv는 전체 토끼 IgG 항체로 재형식화되었다: P1-R7A-C11 (토끼 IgG/K), P3-R4D-H5 (토끼 IgG/λ), P3-R4D-C10 (토끼 IgG/λ), P3-R4D-B5 (토끼 IgG/λ) 및 P3-R4D-B9 (토끼 IgG/λ). 중쇄의 가변 도메인 (VH) 및 경쇄의 가변 도메인 (VL)을 코딩하는 서열 (하기 표에 표시됨)은 포유동물 세포에서 발현을 위해 최적화되었고 합성되었다. 상응하는 합성 유전자는 IgG 중쇄 및 람다 또는 카파 경쇄의 토끼 불변 영역을 함유하는 벡터 시스템에 클로닝되었다. 시퀀싱으로 검증되면, 벡터는 저-내독소 플라스미드 DNA의 제조를 위해 증폭되었다.
일시적 형질감염은 중국 햄스터 난소 세포를 사용해 Biotem에서 수행되었다. 상청액을 배양 마지막 날 (정제 전)에 수확하였고, 항체 역가는 ForteBio 단백질 A 바이오센서를 사용해 측정되었다. 상청액은 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 통해서 최종적으로 정제되었다.
FFPE 샘플에 대한 IHC를 위한 항-KIR3DL2 항체 후보 선택
IHC 시험은 Ventana Benchmark Ultra 자동 슬라이드 염색기에서 수행되었다. 이 염색기는 병리학자들이 널리 사용하고, 동반 진단의 개발과 호환된다.
먼저, 토끼 IgG 형식에서 선택된 클론 P1-R7A-C11, P3-R4D-H5, P3-R4D-C10, P3-R4D-B5 및 P3-R4D-B9는 조직 마이크로어레이 형식으로 정상 피부 및 FFPE 세포 펠렛에 대한 그들 특이성을 평가하기 위해 시험되었다. 2개 클론 (P3-R4D-H5 및 P1-R7A-C11)은 IHC 평가 이후에 KIR3DL2에 대해 보다 특이적인 Ab인 것으로 선택되었고, 추가 시험을 위해 유지되었다. 이들 2개 클론은 정상 피부 및 FFPE 인간 조직 (2 림프절, 결장, 간 및 CTCL)을 또한 포함한 조직 마이크로어레이에서 FFPE 세포 펠렛에 대해 몇개 농도 (10, 7.5, 5 및 2.5 μg/mL)에서 시험되었다. 클론 P1-R7A-C11과 비교하여, 클론 P3-R4D-H5는 KIR3DL2 음성 세포 및 FFPE 조직에서 보다 낮은 비특이적 염색을 제공하였다. CHO-mb-HuKIR3DL1 또는 CHO 세포에서 수득된 것과 비교하여 내생성 KIR3DL2 발현을 갖는 HuT 78 세포에 대해서 더 강한 막 염색 강도를 제공하였다. 클론 P3-R4D-H5는 FFPE 샘플에 대해 최고의 결과를 제공하였다.
실시예 2: 세포 펠렛의 IHC 염색에서 KIR3DL2 특이적 항체의 용도.
클론 P3-R4D-H5를 사용한, FFPE 세포 펠렛에서 KIR3DL2 염색
CHO-mb-HuKIR3DL2 및 HuT 78 ATCC TIB-161 세포에 대한 시험을 수행하였는데 그들이 KIR3DL2를 과발현하기 때문이다. 배양 7일 (3계대) 후에, CHO (KIR3DL2 음성 세포)를 CHO-mb-HuKIR3DL2 세포와 혼합하여서 상이한 비율의 KIR3DL2 음성 및 양성 세포의 8개 혼합물을 생성시켰다. 배양 17일 (7계대) 후에, Raji 및 HuT 세포는 연속 희석에 의해 혼합하여서 상이한 비율의 KIR3DL2 음성 및 양성 세포의 8개 혼합물을 생성시켰다. FFPE 세포 펠렛은 2천만개 세포/펠렛으로 제조되었다. 세포주를 1시간 동안 포르말린에서 고정시켰다. 그 다음에, 세포는 PBS 1X로 세척하였고, 용융된 히스토겔에 재현탁하였다. +5 ± 3℃에서 히스토겔 고체화 이후에, 세포 펠렛을 표준 카세트에 배치시켰고 조직 처리기를 사용해 탈수시켰다. 다음으로, 세포 펠렛을 파라핀에 포매하였다. 파라핀 고화 이후에, FFPE 세포 펠렛 블록은 실온 (RT)에 저장하였다. 절편은 30분 동안 72℃에서 왁스 제거하였고, 에피토프 회수 단계는 에피토프 회수 완충액을 사용하여 20분간 +100℃에서 수행되었다. 절편은 20분 동안 1차 항체 (클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군)와 인큐베이션되었다. 다음에, 절편을 세정하였고, 8분 동안 1차후 Ab (토끼 항-마우스)와 인큐베이션된 다음에 8분 동안 홀스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP) 중합체 (항-토끼-HRP)와 인큐베이션되었다. 염색의 발현은 10분 동안 3,3'-디아미노벤지딘 (DAB)을 사용해 수행하였다.
IHC 염색은 5 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5를 사용하여 8 CHO/CHO-mb-HuKIR3DL2 혼합된 FFPE 세포 펠렛의 블록 당 5절편 및 동일 농도의 IC (이소타입 대조군)를 사용해 동일 FFPE 세포 펠렛의 블록 당 1 절편에 대해서 LEICA BOND RX를 사용해 수행되었다. 도 3에 도시된 바와 같이, 매우 적은 수 (유세포측정으로 결정하여 2.75%까지)의 KIR3DL2+ 세포의 존재가 검출가능하였다. 예상한 바와 같이, 항-KIR3DL2 항체 클론 P3-R4D-H5로 염색된 세포수는 펠렛 중 KIR3DL2-형질감염된 세포의 백분율과 함께 증가되었다. 이소타입 대조군에서 염색이 관찰되지 않았다.
또한, IHC 염색은 5 μg/mL의 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5를 사용하여 8 Raji (인간 KIR3DL2 음성 세포)/HuT (HuT 78, ATCC 참조 TIB-161, 인간 KIR3DL2 양성 세포) 혼합된 FFPE 세포 펠렛의 블록 당 5 절편 및 동일 농도의 이소타입 대조군을 사용하여 동일 펠렛의 블록 당 1 절편에 대해 LEICA BOND RX를 사용해 수행되었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 여기서 다시 KIR3DL2+ 세포의 매우 적은 수 (유세포측정으로 결정하여 2.42%)의 존재가 검출가능하였다. 예상한 바와 같이, 항-KIR3DL2 항체 클론 P3-R4D-H5로 염색된 세포수는 펠렛 중 HuT 세포의 백분율과 함께 증가되었다. 이소타입 대조군에서 염색이 보이지 않았다. 전체적으로, 형질감염된 세포 (CHO-mb-HuKIR3DL2) 및 내생성 발현 (HuT)을 갖는 세포와의 혼합 펠렛에 대한 이들 데이터는 클론 P3-R4D-H5가 FFPE 샘플에서 IHC를 위한 특이적 항-KIR3DL2 항체라는 것을 시사한다. 이러한 항체는 예상된 백분율 값에서, 심지어 양성 세포가 매우 적은 빈도로 존재할 때에도 내생성 KIR3DL2 발현이 존재하는 세포와 KIR3DL2 발현이 없는 세포의 구별을 허용한다.
클론 P3-R4D-H5 및 12B11 KIR3DL2 염색의 비교
동일 유형의 상기 언급된 실험이 혼합 냉동 펠렛 및 FFPE 세포 펠렛에 대해서 최고로 알려진 조직 염색 항-KIR3DL2 항체, 클론 12B11을 사용해 수행되었다. FFPE 세포 펠렛의 제조는 상기 기술된 바와 동일하였다. 상이한 비차폐 및 증폭 조건을 수행하였다 (예를 들어, 완충액, 완충액 pH, 티라미드-바이오틴의 첨가). 냉동 샘플 경우에, 절편을 재수화하였고, 10분 동안 0.3%의 H2O2와 인큐베이션하였고, PBS 1X 압착병으로 3회 세정하였으며 단백질 블록과 30분 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 단백질 블록을 제거하였고 절편은 1시간 동안 1차 항체와 실온에서 인큐베이션하였다 (항-KIR3DL2 12B11 항체 또는 마우스 IgG1 이소타입 대조군). 절편은 PBS 1X 중에서 5분 동안 3회 세정한 다음에 30분 동안 HRP-커플링된 2차 Ab와 RT에서 인큐베이션하였다 (Dako의 EnVision 키트). 이어서, 절편은 PBS 1X에서 5분 동안 3회 세정하였다. 마지막으로, 염색의 발현은 5분 동안 DAB를 사용해 수행되었다. LEICA BOND RX를 사용하여 냉동 샘플에서 IHC 염색을 위해서, 프로토콜은 왁스 제거 및 에피토프 회수 단계없이 FFPE 샘플에 대해 사용된 것과 동일하였다.
클론 P3-R4D-H5는 FFPE 펠렛 절편에서 내생성 KIR3DL2 발현을 갖는 세포주 (HuT 세포)의 염색을 허용하였다. 클론 12B11 (KIR3DL2 조직 염색에 대한 기준 염색)은 프로토콜 최적화 후에 냉동 샘플 중 HuT 세포주를 염색할 수 있었다. 그러나, 디지털 병리학에 의한 추가 분석은 염색이 클론 12B11에 의해 염색된 냉동 샘플에 대해 덜 정확하였는데, FFPE 세포 펠렛 샘플에 대해 관찰된 것과 비교하여 염색 품질이 더 불량한 것으로 확인되었다. 결론적으로, 각각, FFPE 및 냉동 샘플에서 IHC를 위한 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 및 12B11은 KIR3DL2-특이적 항체이고, 적은 수의 KIR3DL2 발현 세포의 검출을 허용한다. 그러나, FFPE 샘플에서 염색 품질은 냉동 샘플의 염색 품질에 비해 더 양호하다.
도 5A, B, 및 C에 도시된 바와 같이, 몇개 조건 하에서 클론 12B11 Ab (냉동 샘플의 KIR3DL2 조직 염색을 위한 기준 항체)를 사용한 IHC는 KIR3DL2 양성 세포를 함유하는 FFPE 세포 펠렛에서 KIR3DL2의 드러남을 허용하지 않는다. 그러므로 클론 12B11은 FFPE 샘플에 대한 KIR3DL2 IHC 염색에서 사용될 수 없다.
IHC에서 KIR3DL1 대비 KIR3DL2에 대한 클론 P3-R4D-H5의 특이성
동일한 유형의 상기 언급된 실험 (참조: 클론 P3-R4D-H5를 사용한, FFPE 세포 펠렛에서 KIR3DL2 염색)은 인간 KIR3DL2 및 KIR3DL1 음성 세포인 CHO 세포 (CHO); 인간 KIR3DL1 양성 및 KIR3DL2 음성 세포인 CHO-mb-HuKIR3DL1 세포 (CHO-KIR3DL1); 및 인간 KIR3DL2 양성 및 KIR3DL1 음성 세포인 CHO-mb-HuKIR3DL2 세포 (CHO-KIR3DL2)로 이루어진 FFPE 세포 펠렛에 대해 수행되었다. 몇개 농도의 항-KIR3DL2 항체 클론 P3-R4D-H5를 사용해 IHC 염색을 수행한 후에, FFPE 절편의 광학 밀도를 HistoQuantif를 통해 결정하였다. 도 6에 도시된 바와 같이, 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5는 KIR3DL2-발현 세포에 결합하지만, KIR3DL1-발현 세포에 대한 실질적인 결합은 관찰되지 않았다. 따라서 클론 P3-R4D-H5는 FFPE 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적이다.
실시예 3: 생검으로부터 제조된 세포 펠렛의 IHC 염색에서 KIR3DL2 특이적 항체의 용도
CTCL 개체 생검의 염색
클론 P3-R4D-H5 및 12B11은 FFPE 및 일치하는 냉동 CTCL 생검을 각각 염색하는데 사용되었다. 균상 식균증 또는 세자리 증후군을 앓는 개체 유래 생검의 냉동 절편 및 FFPE에 대한 염색 평가는 스캔된 슬라이드에 대해서 병리학자가 수행하였다. 각각의 FFPE 블록 경우에, 3 μm-두께 절편을 제조하였고, 수퍼프로스트 유리 슬라이드에 두고 적어도 1시간 동안 +45 +/- 3℃의 통풍 오븐에서 건조하였다. FFPE 및 냉동 절편에서 KIR3DL2 염색의 대표적인 이미지는 도 7에 도시되어 있다. 단핵 세포 중에서 KIR3DL2+ 세포의 백분율은 병리학자가 반정량적 방식으로 추정하였다. 단핵 세포 중에서 KIR3DL2+ 세포의 백분율은 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5로 염색된 FFPE CTCL 샘플 및 항-KIR3DL2 클론 12B11로 염색된 일치하는 냉동 샘플에 대해서 병리학자가 추정하였다.
일치하는 CTCL 생검에 대해서 클론 12B11 및 클론 P3-R4D-H5를 사용해 추정된 KIR3DL2+ 세포의 백분율을 비교하여, 클론 P3-R4D-H5가 일반적으로 더 높은 백분율의 염색 세포를 제공하였다는 것을 관찰하였다. 이것은 냉동 샘플에서 염색 평가가 더 어렵고, 냉동 샘플의 품질이 생검 경우에 불량해서 더 불량한 정확도를 제공한다는 사실을 반영한다 (냉동 샘플이 FFPE 샘플과 비교해 온도 변화에 더 민감함).
추가로, 상기 제시된 방법에 따라서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5를 사용한 균상 식육종 종양 샘플 (CTCL)의 추가 IHC 염색은 도 9A, 9B, 9C 및 9D에 도시된다. 도 9A 및 9C는 KIR3DL2의 발현이 높은 종양 샘플 (강한 신호)을 보여주는 반면, 도 9B는 약한 양성 종양 샘플을 보여준다. 도 9D는 강한 KIR3DL2 양성 영역 및 거의 KIR3DL2 음성 영역을 포괄하는 재발성 균상 식육종 종양 샘플을 도시한다.
PTCL 개체 생검의 염색
클론 P3-R4D-H5 및 12B11은 FFPE 및 일치하는 냉동 PTCL 생검을 각각 염색하는데 사용되었다. PTCL을 앓는 개체 유래 생검의 냉동 절편 및 FFPE에 대한 염색 평가는 스캔된 슬라이드에서 병리학자가 수행하였다. FFPE 및 냉동 절편에서 KIR3DL2 염색의 대표적인 이미지는 도 8에 도시된다. 단핵 세포 중 KIR3DL2+ 세포의 백분율은 항-KIR3DL2 클론 12B11로 염색된 냉동 PTCL 샘플 및 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5 또는 이소타입 대조군으로 염색된 일치하는 FFPE 샘플에 대해서 병리학자가 추정하였다.
결과는 클론 12B11 및 클론 P3-R4D-H5가 각각 냉동 및 FFPE의 PTCL 샘플에서 KIR3DL2+ 세포의 염색을 허용한다는 것을 보여준다.
추가적으로, 상기 표시된 방법에 따라서 항-KIR3DL2 클론 P3-R4D-H5를 사용한 PTCL 종양 샘플의 추가 IHC 염색은 도 10A, 10B, 10C 및 10D에 도시된다. 도 10A는 고도의 KIR3DL2-양성 PTCL-NOS 종양 샘플을 보여주는 반면, 도 10C 및 10D는 중간정도 KIR3DL2 양성의 PTCL-NOS 종양 샘플을 보여준다 (도 10D의 샘플 내에 영역 가변성 존재함). 도 10B는 희미한 간질 세포 KIR3DL2 양성 배경에 대해서 산포된 KIR3DL2-양성 종양 세포가 있는 PTCL-NOS 종양 샘플을 도시한다.
본 명세서에서 인용되는, 공개물, 특허 출원, 및 특허를 포함하여, 모든 참조는 본 명세서의 다른 곳에서 작성된 특정 문헌의 임의의 별도로 제공되는 편입과 무관하게, 각각의 참조가 개별적으로 특별히 참조로 편입된다고 표시하고 본 명세서에 그 전체로 기재되는 것과 동일한 정도까지 (법이 허용하는 최대 정도까지) 그들 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다.
달리 명시하지 않으면, 본 명세서에서 제공되는 모든 정확한 값은 상응하는 근사값을 대표한다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정과 관련하여 제공되는 모든 정확한 예시적인 값은 적절한 경우에 "약"으로 수식되는 상응하는 근사 측정을 제공하는 것으로 간주될 수 있음). "약"이 숫자와 함께 사용되는 경우에, 이것은 명시된 숫자의 +/-10% 에 상응하는 값을 포함하는 것으로 명시할 수 있다.
구성요소 또는 구성요소들과 관련하여 "포함하는", "갖는", "포괄하는" 또는 "함유하는" 등과 같은 용어를 사용하여 본 발명의 임의의 양태 또는 구현예의 본 명세서에서의 설명은 달리 명시하지 않거나 또는 명확하게 문맥에 의해 모순되지 않으면 특정 구성요소 또는 구성요소들로 "이루어지는", "본질적으로 이루어지는" 또는 "실질적으로 포함하는" 본 발명의 유사한 양태 또는 구현예에 대한 증거를 제공하고자 한다 (예를 들어, 특정 구성요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 기술되는 조성물은 달리 명시하지 않거나 또는 명확하게 문맥에 의해 모순되지 않으면, 그 구성요소로 이루어지는 조성물을 기술하는 것으로 이해해야 함).
본 명세서에서 제공하는 임의의 모든 예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 잘 해명하려는 의도이고 달리 청구하지 않으면 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 명세서에서의 어떠한 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Innate Pharma
Rossi, Benjamin
Chanteaux, St?hanie
Remark, Romain
Bonnafous, C?ile
Deffaud, Clarence
Pelat, Thibaut
<120> IMMUNOHISTOCHEMISTRY METHODS AND KIR3DL2-SPECIFIC REAGENTS
<130> KIR-12 PCT
<150> US 63/170,603
<151> 2021-04-05
<160> 31
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 434
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Leu Met Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Arg Pro Ser Thr
1 5 10 15
Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Ala Leu Gln Cys His Tyr Arg Arg
20 25 30
Gly Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp Arg Ser His Val Pro
35 40 45
Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe Ile Met Gly Pro Val
50 55 60
Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Arg Gly Ser Arg Pro His
65 70 75 80
Ser Leu Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro Leu Val Ile Met Val
85 90 95
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Leu Lys Ser Gly Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val Met
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Phe Glu His Phe Phe Leu His Arg Asp Gly Ile Ser Glu Asp Pro Ser
130 135 140
Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser Lys Ala Asn Phe Ser
145 150 155 160
Ile Gly Pro Leu Met Pro Val Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly
165 170 175
Ser Val Pro His Ser Pro Tyr Gln Leu Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu
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Asp Ile Val Ile Thr Gly Leu Tyr Glu Lys Pro Ser Leu Ser Ala Gln
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Pro Gly Pro Thr Val Gln Ala Gly Glu Asn Val Thr Leu Ser Cys Ser
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Ser Trp Ser Ser Tyr Asp Ile Tyr His Leu Ser Arg Glu Gly Glu Ala
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His Glu Arg Arg Leu Arg Ala Val Pro Lys Val Asn Arg Thr Phe Gln
245 250 255
Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly Gly Thr Tyr Arg Cys
260 265 270
Phe Gly Ser Phe Arg Ala Leu Pro Cys Val Trp Ser Asn Ser Ser Asp
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Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser Ser Ser Trp Pro Ser
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Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Ile Cys Arg His Leu His Val
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Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Phe
325 330 335
Phe Leu Leu Tyr Arg Trp Cys Ser Asn Lys Lys Asn Ala Ala Val Met
340 345 350
Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asp Arg Thr Val Asn Arg Gln Asp Ser Asp
355 360 365
Glu Gln Asp Pro Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His Cys Val
370 375 380
Phe Ile Gln Arg Lys Ile Ser Arg Pro Ser Gln Arg Pro Lys Thr Pro
385 390 395 400
Leu Thr Asp Thr Ser Val Tyr Thr Glu Leu Pro Asn Ala Glu Pro Arg
405 410 415
Ser Lys Val Val Ser Cys Pro Arg Ala Pro Gln Ser Gly Leu Glu Gly
420 425 430
Val Phe
<210> 2
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ser Leu Thr Val Val Ser Met Ala Cys Val Gly Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Gln Gly Ala Trp Pro Leu Met Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser
20 25 30
Ala Arg Pro Ser Thr Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Ala Leu Gln
35 40 45
Cys His Tyr Arg Arg Gly Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp
50 55 60
Arg Ser His Val Pro Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe
65 70 75 80
Ile Met Gly Pro Val Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Pro His Ser Leu Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro
100 105 110
Val Val Ile Met Val Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala
115 120 125
His Pro Gly Pro Leu Leu Lys Ser Gly Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys
130 135 140
Trp Ser Asp Val Met Phe Glu His Phe Phe Leu His Arg Glu Gly Ile
145 150 155 160
Ser Glu Asp Pro Ser Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser
165 170 175
Lys Ala Asn Phe Ser Ile Gly Pro Leu Met Pro Val Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Val Pro His Ser Pro Tyr Gln Leu Ser Ala
195 200 205
Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Ile Thr Gly Leu Tyr Glu Lys Pro
210 215 220
Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Thr Val Gln Ala Gly Glu Asn Val
225 230 235 240
Thr Leu Ser Cys Ser Ser Trp Ser Ser Tyr Asp Ile Tyr His Leu Ser
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Arg Glu Gly Glu Ala His Glu Arg Arg Leu Arg Ala Val Pro Lys Val
260 265 270
Asn Arg Thr Phe Gln Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly
275 280 285
Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg Ala Leu Pro Cys Val Trp
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Ser Asn Ser Ser Asp Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser
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Ser Ser Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Ile Cys
325 330 335
Arg His Leu His Val Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Phe Leu Phe
340 345 350
Ile Leu Leu Leu Phe Phe Leu Leu Tyr Arg Trp Cys Ser Asn Lys Lys
355 360 365
Asn Ala Ala Val Met Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asp Arg Thr Val Asn
370 375 380
Arg Gln Asp Ser Asp Glu Gln Asp Pro Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln
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Leu Asp His Cys Val Phe Ile Gln Arg Lys Ile Ser Arg Pro Ser Gln
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<211> 5
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Thr Tyr Ala Met Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr
1 5
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Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala
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Ile Ile Gly Ala Ser Gly Asn Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
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1
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Ile Gly Ala Ser Gly Asn Thr
1 5
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<212> PRT
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Asp Pro
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Trp Ala Gly Tyr Pro Ser Asn Ala Ala Ala Thr Val Ser Gly Met Asp
1 5 10 15
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Ala Arg Phe Trp Ala Gly Tyr Pro Ser Asn Ala Ala Ala Thr Val Ser
1 5 10 15
Gly Met Asp Pro
20
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Thr Leu Ser Thr Gly Tyr Ser Val Gly Ser Tyr Gly Ile Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 13
Leu Ser Thr Gly Tyr Ser Val Gly Ser Tyr Gly
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Thr Gly Tyr Ser Val Gly Ser Tyr Gly
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 15
Tyr His Thr Glu Glu Ile Lys His Gln Gly Ser
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Tyr His Thr Glu Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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1 5
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Ala Thr Ala His Gly Ser Gly Ser Ser Phe His Val Val
1 5 10
<210> 19
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 20
Ala Thr Ala His Gly Ser Gly Ser Ser Phe His Val Val
1 5 10
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 21
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Tyr Ala
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Gly Ala Ser Gly Asn Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Thr Thr Val Gly Leu Lys Ile Thr
65 70 75 80
Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Phe Trp
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Ala Gly Tyr Pro Ser Asn Ala Ala Ala Thr Val Ser Gly Met Asp Pro
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 119
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 22
Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Leu Ser Ala Ser Leu Asp Thr
1 5 10 15
Thr Ala Arg Leu Ala Cys Thr Leu Ser Thr Gly Tyr Ser Val Gly Ser
20 25 30
Tyr Gly Ile Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Arg Pro Pro Arg Tyr
35 40 45
Leu Leu Thr Tyr His Thr Glu Glu Ile Lys His Gln Gly Ser Gly Val
50 55 60
Pro Thr Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Thr Ser Glu Asn Thr Ala Val
65 70 75 80
Leu Ser Ile Ser Gly Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Ala His Gly Ser Gly Ser Ser Phe His Val Val Phe Gly Gly
100 105 110
Gly Thr Gln Leu Thr Val Thr
115
<210> 23
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide designed in silico
<400> 23
Cys Glu His Phe Phe Leu His Arg Glu Gly Ile Ser Glu Asp Pro Ser
1 5 10 15
Arg Leu Val Gly
20
<210> 24
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide designed in silico
<400> 24
Cys Thr Pro Leu Thr Asp Thr Ser Val Tyr Thr Glu Leu Pro Asn Ala
1 5 10 15
Glu Pro Arg Ser
20
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide designed in silico
<400> 25
Cys Pro Arg Ala Pro Gln Ser Gly Leu Glu Gly Val Phe
1 5 10
<210> 26
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chimeric
<400> 26
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ser His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Glu Gly Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chimeric
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 28
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chimeric
<400> 28
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ser His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Asp Glu Gly Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
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Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 29
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> chimeric
<400> 29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
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Tyr Trp Thr Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
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100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
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130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
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20 25 30
Ala Trp Pro Ser Ala Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Thr Leu Arg
35 40 45
Cys His Tyr Arg His Arg Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp
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Arg Ile His Ile Pro Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe
65 70 75 80
Asn Met Ser Pro Val Thr Thr Ala His Ala Gly Asn Tyr Thr Cys Arg
85 90 95
Gly Ser His Pro His Ser Pro Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro
100 105 110
Val Val Ile Met Val Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala
115 120 125
His Pro Gly Pro Leu Val Lys Ser Gly Glu Arg Val Ile Leu Gln Cys
130 135 140
Trp Ser Asp Ile Met Phe Glu His Phe Phe Leu His Lys Glu Gly Ile
145 150 155 160
Ser Lys Asp Pro Ser Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser
165 170 175
Lys Ala Asn Phe Ser Ile Gly Pro Met Met Leu Ala Leu Ala Gly Thr
180 185 190
Tyr Arg Cys Tyr Gly Ser Val Thr His Thr Pro Tyr Gln Leu Ser Ala
195 200 205
Pro Ser Asp Pro Leu Asp Ile Val Val Thr Gly Pro Tyr Glu Lys Pro
210 215 220
Ser Leu Ser Ala Gln Pro Gly Pro Lys Val Gln Ala Gly Glu Ser Val
225 230 235 240
Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Ser Tyr Asp Met Tyr His Leu Ser
245 250 255
Arg Glu Gly Gly Ala His Glu Arg Arg Leu Pro Ala Val Arg Lys Val
260 265 270
Asn Arg Thr Phe Gln Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly
275 280 285
Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg His Ser Pro Tyr Glu Trp
290 295 300
Ser Asp Pro Ser Asp Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser
305 310 315 320
Ser Ser Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Asn Pro
325 330 335
Arg His Leu His Ile Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Ile Leu Phe
340 345 350
Ile Leu Leu Leu Phe Phe Leu Leu His Leu Trp Cys Ser Asn Lys Lys
355 360 365
Asn Ala Ala Val Met Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asn Arg Thr Ala Asn
370 375 380
Ser Glu Asp Ser Asp Glu Gln Asp Pro Glu Glu Val Thr Tyr Ala Gln
385 390 395 400
Leu Asp His Cys Val Phe Thr Gln Arg Lys Ile Thr Arg Pro Ser Gln
405 410 415
Arg Pro Lys Thr Pro Pro Thr Asp Thr Ile Leu Tyr Thr Glu Leu Pro
420 425 430
Asn Ala Lys Pro Arg Ser Lys Val Val Ser Cys Pro
435 440
<210> 31
<211> 19
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Thr Pro Leu Thr Asp Thr Ser Val Tyr Thr Glu Leu Pro Asn Ala Glu
1 5 10 15
Pro Arg Ser
Claims (44)
- 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편으로서, 항체 또는 항체 단편은 SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 세포의 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 항체 단편은 (i) SEQ ID NO: 03 (HCDR1), SEQ ID NO: 06 (HCDR2) 및 SEQ ID NO: 09 (HCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3)을 포함하는 중쇄, 및 (ii) SEQ ID NO: 12 (LCDR1), SEQ ID NO: 15 (LCDR2), 및 SEQ ID NO: 18 (LCDR3)의 서열을 갖는 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LDR2, LCDR3)을 포함하는 경쇄를 갖고, 각각의 CDR은 임의로 1, 2 또는 3개 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 포함할 수 있는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열로 이루어지는 단리된 폴리펩티드.
- 제4항의 단리된 폴리펩티드에 결합하는 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제5항에 있어서, 제4항의 단리된 폴리뉴클레오티드에 대한 결합은 상기 항체 또는 이의 항체 단편을 SEQ ID NO: 24의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드와 접촉시키는 ELISA 시험으로 결정되고, 상기 펩티드는 바람직하게는 고형 지지체에 결합된 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 KIR3DL2 폴리펩티드의 세포내 에피토프에 결합할 수 있고, 상기 생물학적 샘플은 상기 항체 또는 이의 항체 단편과 접촉 전에 포르말린에 고정된 다음에, 절편으로 절단된 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제7항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 TPLTDTSVYTELPNAEPRS (SEQ ID NO: 31)의 아미노산 서열에 상응하는 KIR3DL2 폴리펩티드의 부분에 결합하는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 KIR3DL2-발현 세포의 생물학적 샘플 중 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항체 단편으로서, 상기 항체 또는 이의 항체 단편은 파라핀-포매된 세포 펠렛으로서 제조된 KIR3DL2를 발현하지 않는 KIR3DL1-발현 세포의 생물학적 샘플 중 KIR3DL1에 결합하지 않는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 생물학적 샘플 중 KIR3DL2-발현 세포의 존재를 검출하는데 사용을 위한 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제10항에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제11항에 있어서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제12항에 있어서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 검출은 면역조직화학 (IHC)에 의해 수행되는 것인 항체 또는 이의 항체 단편.
- 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 시험관내 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 세포를 포함하는 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 (ii) 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계를 포함하는 것인 검출 방법.
- 제15항에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플인 검출 방법.
- 제16항에 있어서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플인 검출 방법.
- 제17항에 있어서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직인 검출 방법.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계는 샘플을 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 정의된 바와 같은 항체 또는 항체 단편과 접촉시키는 단계, 및 상기 항체 또는 이의 항체 단편 및 샘플 간 면역학적 반응으로 생성된 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함하는 것인 검출 방법.
- 제19항에 있어서, 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계는 면역화학 (IHC)에 의해 수행되는 것인 검출 방법.
- 제20항에 있어서, 면역학적 복합체의 형성을 검출하는 단계는 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제8항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 항체 단편에 결합하는 2차 항체를 사용하여 수행되는 것인 검출 방법.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 파라핀-포매된 조직 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달된 것인 검출 방법.
- 면역치료제를 사용한 치료에 대한 암을 갖는 개체의 적합성을 시험관내에서 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하는 단계, 및 (ii) 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계로서, KIR3DL2-발현 세포의 검출은 개체가 면역치료제를 사용하는 치료에 적합하다는 것을 의미하는 것인 단계를 포함하는 것인 평가 방법.
- 제23항에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플인 평가 방법.
- 제24항에 있어서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플인 평가 방법.
- 제25항에 있어서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직인 평가 방법.
- 제23항에 있어서, 면역치료제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제인 평가 방법.
- 제27항에 있어서, 면역치료제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2 발현 세포에 대한 ADCC를 통한 세포독성을 증강시키는 항체인 평가 방법.
- 제28항에 있어서, 항체는 라쿠타맙 (LACUTAMAB)인 평가 방법.
- 제23항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 파라핀-포매된 조직 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달된 것인 평가 방법.
- 개체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 개체 유래 생물학적 샘플을 제공하고, 제15항 내지 제22항 중 어느 하나의 방법에 따라서 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항체 단편을 사용하여 상기 샘플에서 KIR3DL2-발현 세포를 검출하는 단계, 및 (ii) KIR3DL2-발현 세포가 검출되면, 개체에게 면역치료제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 치료 방법.
- 제31항에 있어서, 생물학적 샘플은 조직 샘플인 치료 방법.
- 제32항에 있어서, 생물학적 샘플은 고정된 조직 샘플인 치료 방법.
- 제33항에 있어서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직인 치료 방법.
- 제31항에 있어서, 질환은 암인 치료 방법.
- 제35항에 있어서, 상기 암은 림프종인 치료 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 림프종은 피부 T 세포 림프종 (CTCL)인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 CTCL은 균상 식육종 또는 세자리 증후군인 치료 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 CTCL은 형질전환 T 림프종인 치료 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 림프종은 말초 T 세포 림프종 (PTCL)인 치료 방법.
- 제34항 내지 제40항 중 어느 하나의 항에 있어서, 파라핀-포매된 생물학적 샘플은 고정, 파라핀 포매, 절편화, 탈파라핀화되었고, 슬라이드에 전달된 것인 치료 방법.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 항체 단편, 및 상기 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 이의 항체 단편을 특이적으로 인식하는 표지된 2차 항체를 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 항체 단편을 코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산 세트.
- 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 항체 또는 항체 단편을 생산하거나, 또는 제43항의 핵산을 포함하는 하이브리도마 또는 재조합 숙주 세포.
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