KR20230160822A - 키랄 전이 금속 촉매의 존재 하 2-옥소 유도체의 수소화에 의한 거울상이성질체적으로 풍부한 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법 - Google Patents

키랄 전이 금속 촉매의 존재 하 2-옥소 유도체의 수소화에 의한 거울상이성질체적으로 풍부한 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법 Download PDF

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KR20230160822A KR1020237032027A KR20237032027A KR20230160822A KR 20230160822 A KR20230160822 A KR 20230160822A KR 1020237032027 A KR1020237032027 A KR 1020237032027A KR 20237032027 A KR20237032027 A KR 20237032027A KR 20230160822 A KR20230160822 A KR 20230160822A
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마틴 존 맥러플린
크리슈토퍼 코라딘
라훌 카두스카르
하리쉬 쉰데
롤란트 괴츠
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바스프 에스이
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Abstract

본 발명은 키랄 전이 금속 촉매의 존재 하 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (1) 의 수소화에 의한 식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

키랄 전이 금속 촉매의 존재 하 2-옥소 유도체의 수소화에 의한 거울상이성질체적으로 풍부한 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법
본 발명은 하기 나타낸 바와 같은 식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체 또는 이의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I) (또는 그의 호변이성질체) 는, 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온이 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 사용되는 경우, 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물, 보다 구체적으로 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조에서 가치있는 중간체인 것으로 발견되었다. 상기 피리미디늄 화합물은 살충 특성을 가지며 예를 들어 WO 2018/177970 또는 WO 2014/167084 로부터 공지되어 있다.
따라서, 이들 피리미디늄 화합물의 제조에 대해 지금까지 알려진 방법들은 번거롭고 아직 만족스럽지 않다.
WO 2018/177970, WO 2018/197541 및 WO 2018/202654 에서, 비라세미 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물은 비라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민과 2-치환된 말론산 유도체의 반응에 의해 제조된다. WO 2018/177970 및 WO 2018/197541 에서, 비라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민은 이어서 2-위치에 이탈기를 보유하는 1-헤테로아릴-치환된 에탄이민의 촉매 비대칭 수소화에 의해 제조된다. 그런 다음, 생성 아민을 이소티오시아네이트와 반응시켜 티아졸리딘-2-이민이 된다. 반응 순서는 하기와 같이 WO 2018/197541 에 기재되어 있다:
Figure pct00001
RA 는 술파닐 또는 술피닐, 포스포록시, 알콕시 또는 벤질 기이고; Het 는 임의 치환된 피리딘-3-일, 티아졸-5-일 또는 피리미딘-5-일이고, W 및 LG 는 이탈기이고, R1 은 (시클로)지방족 기이고, R2 는 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이다.
WO 2018/177970 에서 아민 VII 은 상응하는 술피닐이민으로부터 또 다른 반응 경로를 통해 수득된다.
WO 2018/177970 및 WO 2018/202654 는 비라세미 4-헤테로아릴-치환된 티아졸리딘-2-이민에 대한 추가의 접근을 기재하고 있다. 이는 여기서 헤테로아릴메틸 케톤으로부터 시작하여 제조되며, 여기서 메틸 기는 이탈기를 가지고, 이러한 이탈기를 알킬카르보닐옥시 기로 전환하고, 후자를 히드록실 기로 가수분해하고, 생성 헤테로아릴히드록시메틸 케톤과 술파모일 할라이드를 반응시켜 4-헤테로아릴-5H-옥사티아졸 2,2-디옥시드가 되고, 비라세미 4-헤테로아릴옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드를 산출하기 위해 후자를 촉매 비대칭 수소화를 거치게 하고, 이를 이소티오시아네이트와 반응시켜 티아졸리딘-2-이민이 된다. 반응 순서는 하기와 같이 WO 2018/202654 에 기재되어 있다:
Figure pct00002
Het 는 임의 치환된 피리딘-3-일, 티아졸-5-일 또는 피리미딘-5-일이고, W 및 LG 는 이탈기이고, M2 는 Li, Na, K, Al, Ba, Cs, Ca 또는 Mg 이고, RAC 는 알킬카르보닐이고, X1 은 할로겐이고, R1 은 (시클로)지방족 기이고, R2 는 5- 또는 6-원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리이다.
그러나 이러한 방법은 그다지 경제적이지 않다. 일부 시약은 비싸고, 완전히 소비되지 않거나 소비되지 않는 일부 시약의 재순환이 어렵고, 전체 수율은 만족스럽지 않으며 너무 많은 반응 단계가 수반된다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조를 위한 경제적인 방법 및 특히 높은 선택성을 갖는 S 또는 R 거울상이성질체를 산출하는 이의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다.
문제점은 식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법에 의해 해결되며:
Figure pct00003
[식 중에서, 별표 * 는 입체 중심을 나타냄];
이 방법은 식 1 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를:
Figure pct00004
키랄 전이 금속 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜;
식 (I) 의 피리미디논 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 수득하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
정의
식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 "거울상이성질체적으로 풍부한 형태" 또는 "거울상이성질체적으로 풍부한 형태" 의 화합물 (I) 및 유사한 용어는 S 거울상이성질체 또는 R 거울상이성질체가 우세하거나 심지어 입체이성질체로서만 존재하는 비라세미 화합물 (I) 을 나타낸다. 화합물 (I) 은 OH 기를 가지는 지방족 탄소 원자에 있으며 별표로 표시되는 단일 입체 중심을 갖는다.
하기 언급된 유기 모이어티는 - 용어 할로겐과 같이 - 개별 군 일원의 개별 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각각의 경우 기에서의 탄소 원자의 가능한 수를 나타낸다.
용어 할로겐은 각각의 경우 플루오린, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 플루오린, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에서 및 알콕시의 알킬 모이어티에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬" 은 1 내지 3 개 ("C1-C3-알킬"), 1 내지 4 개 ("C1-C4-알킬"), 1 내지 6 개 ("C1-C6-알킬"), 3 내지 4 개 ("C3-C4-알킬") 또는 3 내지 6 개 ("C3-C6-알킬") 의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 (선형) 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 의미한다. C1-C3-알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다. C1-C4-알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다. C1-C6-알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. C1-C4-알킬에 대해 언급된 것들에 추가로, 예는 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필이다. C3-C4-알킬은 3 또는 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. 예는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다. C3-C6-알킬은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 라디칼을 나타낸다. C3-C4-알킬에 대해 언급된 것들에 추가로, 예는 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필이다.
"부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 알킬" 로도 표현될 수 있는 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C1-C4-할로알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (상기 언급된 바와 같음) 를 의미하며, 여기서 이들 기에서 일부 또는 모든 수소 원자는 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체된다. 예는 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다. C1-C3-할로알킬은 또한, 예를 들어 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일, 3-클로로프로필, 4-클로로부틸 등이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 (단지) 고리원으로서 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "C1-C4-알콕시" 는 상기 정의된 바와 같이, 분자의 나머지에 산소 원자를 통해 부착된 C1-C4-알킬 기를 의미한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 1-메틸프로폭시 (sec-부톡시), 2-메틸프로폭시 (이소부톡시) 또는 1,1-디메틸에톡시 (tert-부톡시) 이다.
달리 명시되지 않는 경우, 아미노는 NH2 이다.
C1-C4-알킬아미노는 기 -NHR 이고, 여기서 R 은 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 기이다.
디-(C1-C4-알킬)-아미노는 기 -NRR' 이고, 여기서 R 및 R' 는 서로 독립적으로, 상기 정의된 바와 같은 C1-C4-알킬 기이다.
이미노는 C=N 이중 결합을 함유하는 기이다. C=N 결합은 또한 헤테로사이클의 일부일 수 있다.
단 하나의 포스피노 기 및 추가로 포스핀 옥시드 기, 아미노 기 또는 이미노 기 중 적어도 하나를 포함하는 키랄 리간드에서, 아미노 및 이미노 기는 질소 원자가 복합체에서 중심 금속에 배위될 수 있는 질소-함유 기이다. 이러한 맥락에서, 상기 정의된 바와 달리, 아미노 기는 NH2 에 제한되지 않으나 기 -NRR' 이고, 여기서 R 및 R' 는 서로 독립적으로, 수소 또는 유기 라디칼이다. 또한, 아미노 또는 이미노 기는 예를 들어 리간드 L.5 (하기에 나타냄) 의 경우에서와 같이 헤테로시클릭 고리의 일부일 수도 있다. 이러한 맥락에서 포스피노 기는 -PRR' 기이고, 여기서 R 및 R' 는 서로 독립적으로, 수소 또는 유기 라디칼이고; 포스핀 옥시드 기는 기 -P(=O)RR' 이고, 여기서 R 및 R' 는 서로 독립적으로, 수소 또는 유기 라디칼이다.
고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리는 탄소 고리원을 통해 또는 질소 고리원을 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 당연히, 헤테로방향족 고리는 적어도 2 개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 헤테로방향족 고리는 고리원으로서 1, 2 또는 3 개의 질소 원자를 함유하거나, 고리원으로서 1 개의 산소 원자 및 임의로는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하거나, 고리원으로서 1 개의 황 원자 및 임의로는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유한다. 예는 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 1,3,4-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일 등이다.
R3 및 R4 가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우 (하기 정의 참조), NR3R4 기는 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐이다.
VIII 족 금속 촉매는 원소 주기율표의 VIII 족으로부터의 금속을 중심 금속으로서 갖는 촉매를 의미한다. VIII 족은 1985 년 전에 유효한 IUPAC 그룹 정의에 관련되며 현재 IUPAC 그룹 지정의 그룹 8, 9 및 10 에 상응한다.
화합물 (I) 은 이의 호변이성질체 또는 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같은 식 (I) 의 화합물의 호변이성질체 형태에 대한 예는 하기 식이다:
Figure pct00005
상이한 호변이성질체 형태의 혼합물은 예를 들어 이러한 호변이성질체 및 식 (I) 로서 상기 나타낸 호변이성질체의 혼합물이다.
또한 화합물 1 은 이의 호변이성질체 또는 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 나타낸 바와 같은 식 1 의 화합물의 호변이성질체 형태에 대한 예는 하기 식이다:
Figure pct00006
상이한 호변이성질체 형태의 혼합물은 예를 들어 이러한 호변이성질체 및 식 1 로서 상기 나타낸 호변이성질체의 혼합물이다.
간략함을 위해, 하기에서 화합물 (I) 및 1 만을 언급한다. 그럼에도 불구하고, 모든 구현예는 또한 그의 호변이성질체 및 이의 상이한 호변이성질체 형태의 혼합물에 관한 것이다.
본 발명의 구현예 (E.x)
일반적이고 바람직한 구현예 E.x 는 하기의 비-포괄적인 목록으로 요약된다. 추가적인 바람직한 구현예는 이러한 목록에 따르는 단락으로부터 명백해진다.
E.1. 식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법으로서:
Figure pct00007
[식 중에서, 별표 * 는 입체 중심을 나타냄];
이 방법은 식 1 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온
Figure pct00008
또는 이의 호변이성질체를 키랄 전이 금속 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜, 식 (I) 의 피리미디논 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
E.2. 구현예 1 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 VIII 족 금속 촉매에서 선택되는 것인 방법.
E.3. 구현예 2 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 8 또는 9 족 금속 촉매에서 선택되는 것인 방법.
E.4. 구현예 3 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 Ru, Rh 및 Ir 촉매에서 선택되는 것인 방법.
E.5. 구현예 4 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 Rh 및 Ir 촉매에서 선택되는 것인 방법.
E.6. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 화합물 1 에 대해 0.01 내지 10 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
E.7. 구현예 6 에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 화합물 1 에 대해 0.05 내지 5 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
E.8. 구현예 7 에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 화합물 1 에 대해 0.1 내지 5 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
E.9. 구현예 8 에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 화합물 1 에 대해 1 내지 5 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
E.10. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 함유하는 것인 방법.
E.11. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 미리 형성되고 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 함유하거나; 전이 금속 전구체 화합물 및 하나 이상의 키랄 리간드의 반응에 의해 제자리 (in situ) 형성되는 것인 방법.
E.12. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 하나 이상의 포스피노 기를 포함하는 키랄 포스핀 리간드이고, 키랄 리간드가 단지 하나의 포스피노 기를 포함하는 경우, 이들이 추가적으로 포스핀 옥시드 기 또는 아미노 기 또는 이미노 기 중 적어도 하나를 포함하는 것인 방법.
E.13. 구현예 12 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 식 L.1 ~ L.15 의 리간드의 키랄 형태로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법:
Figure pct00009
Figure pct00010
식 중에서,
L.1 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5 에서:
R1 은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 C1-C4-알킬이고;
L.6 에서:
R1 은 C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.7 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9 에서:
R1 은 C3-C6-시클로알킬이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.10 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.11 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 C1-C4-알콕시이거나;
또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 (bridging group) -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13 에서:
각각의 R1a 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
각각의 R1b 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
E.14. 구현예 13 에 있어서, 하기와 같은 방법:
L.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2 에서:
R1 은 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 페닐 또는 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 C1-C4-알킬이고;
L.6 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.7 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 C3-C6-시클로알킬이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.10 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.11 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2: 에서
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
E.15. 구현예 14 에 있어서, 하기와 같은 방법:
L.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실, 페닐 (이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2 에서:
R1 은 C3-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 나프틸이고;
R2 는 C3-C4-알킬이고;
L.6 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.7 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 시클로헥실이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.10 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.11 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 페닐 (이는 C3-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 푸릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C3-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
E.16. 구현예 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.1, L.2, L.3, L.4, L.5, L.10 및 L.11; 및 구체적으로 L.2 의 리간드의 키랄 형태로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.17. 구현예 13 에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.1.1 ~ L.15.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 구현예 13 에서 정의된 바와 같다.
E.18. 구현예 17 에서, 하기와 같은 방법:
L.1.1, L.1.2, L.1.3 및 L.1.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.2.5, L.2.6, L.2.7 및 L.2.8 에서:
R1 은 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3.1, L.3.2, L.3.3 및 L.3.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4.1, L.4.2, L.4.3 및 L.4.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5.1, L.5.2, L.5.3 및 L.5.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 페닐 또는 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 C1-C4-알킬이고;
L.6.1, L.6.2, L.6.3, L.6.4, L.6.5, L.6.6, L.6.7 및 L.6.8 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.7.1, L.7.2, L.7.3 및 L.7.4 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8.1, L.8.2, L.8.3 및 L.8.4 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 C3-C6-시클로알킬이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.10.1 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.11.1 및 L.11.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나;
또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나;
또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12.1 및 L.12.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13.1 및 L.13.2 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
E.19. 구현예 18 에 있어서, 하기와 같은 방법:
L.1.1, L.1.2, L.1.3 및 L.1.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실, 페닐 (이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.2.5, L.2.6, L.2.7 및 L.2.8 에서:
R1 은 C3-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3.1, L.3.2, L.3.3 및 L.3.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4.1, L.4.2, L.4.3 및 L.4.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5.1, L.5.2, L.5.3 및 L.5.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 나프틸이고;
R2 는 C3-C4-알킬이고;
L.6.1, L.6.2, L.6.3, L.6.4, L.6.5, L.6.6, L.6.7 및 L.6.8 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.7.1, L.7.2, L.7.3 및 L.7.4 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8.1, L.8.2, L.8.3 및 L.8.4 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 시클로헥실이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.10.1 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.11.1 및 L.11.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 페닐 (이는 C3-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 푸릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12.1 및 L.12.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13.1 및 L.13.2 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C3-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
E.20. 구현예 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.1.1, L.1.2, L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.3.1, L.3.2, L.3.3, L.3.4, L.4.1, L.4.2, L.5.1, L.5.2, L.6.1, L.6.2, L.7.1, L.7.2, L.8.1, L.8.2, L.9.1, L.10.1, L.11.1, L.11.2, L.12.1, L.12.2, L.13.1, L.13.2, L.14.1, L.14.2, L.15.1 및 L.15.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.21. 구현예 20 에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.2.1, L.2.3, L.3.1, L.3.2, L.3.3, L.3.4, L.4.1, L.4.2, L.5.1, L.5.2, L.10.1, L.11.1 및 L.11.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.22. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온
Figure pct00017
또는 이의 호변이성질체를 적어도 50% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법으로서, 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용되는 것인 방법:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Rh 를 가짐
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
** Rh 를 가짐
- L.3.4, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.1.1)
- L.8.1, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.1.1)
- L.9.1, 여기서 R1 은 시클로헥실이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.9.1.1)
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
* Ru 를 가짐
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ir 을 가짐
- L.12.2, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.2.1)
- L.13.1, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.1.1)
- L.14.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.1.1)
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1)
E.23. 구현예 22 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합된 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 것인 방법:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.4, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.1.1); 금속 = Ir
- L.8.1, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.9.1, 여기서 R1 은 시클로헥실이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.9.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1); 금속 = Ir
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.12.2, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.2.1); 금속 = Ir
- L.13.1, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.1.1); 금속 = Ir
- L.14.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1); 금속 = Ir
E.24. 구현예 22 또는 23 에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 적어도 55% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.25. 구현예 24 에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 적어도 60% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.26. 구현예 25 에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.27. 구현예 26 에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.28. 구현예 22 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.2.1, L.3.1, L.4.1, L.10.1 및 L.11.1 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.29. 구현예 22 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 하기 리간드에서 선택되는 것인 방법:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
E.30. 구현예 29 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합된 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 것인 방법:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1); 금속 = Ir
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
E.31. 구현예 29 또는 30 에 있어서, 키랄 리간드가 L.2.1.2 인 방법.
E.32. 구현예 31 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 리간드 L.2.1.2 를 [Ir(COD)2]BARF 와 2:1 내지 1:2 의 몰비로 반응시켜 수득될 수 있으며, 여기서 COD 가 시클로옥타-1,5-디엔이고, BARF 가 테트라키스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보레이트인 방법.
E.33. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온
Figure pct00060
또는 이의 호변이성질체를 적어도 50% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법으로서, 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용되는 것인 방법:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Rh 를 가짐
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Ir 을 가짐
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
* Rh 를 가짐
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
** Ir 을 가짐
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.2.1)
- L.8.2, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.2.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ru 를 가짐
- L.12.1, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.1.1)
- L.13.2, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.2.1)
- L.14.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.2.1)
- L.15.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.1.1)
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1)
E.34. 구현예 33 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합된 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 것인 방법:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.2.1); 금속 = Ir
- L.8.2, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.2.1); 금속 = Ir, Rh
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.12.1, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.1.1); 금속 = Ir
- L.13.2, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.2.1); 금속 = Ir
- L.14.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.2.1); 금속 = Ir, Rh
- L.15.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.1.1); 금속 = Ir
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1); 금속 = Ir
E.35. 구현예 33 또는 34 에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 적어도 55% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.36. 구현예 35 에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 적어도 60% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.37. 구현예 36 에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.38. 구현예 37 에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법.
E.39. 구현예 33 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.2.3, L.3.2, L.3.3, L.4.2, L.5.1, L.11.1 및 L.11.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.40. 구현예 33 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 키랄 리간드가 하기에서 선택되는 것인 방법:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ru 를 가짐
E.41. 구현예 40 에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합된 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 것인 방법:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
E.42. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 구현예 E.12 내지 E.41 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은 포스핀 리간드에 추가로, 촉매가 중심 금속에 배위된 1 또는 2 개의 추가 리간드를 함유하는 것인 방법.
E.43. 구현예 42 에 있어서, 추가의 리간드가 할로겐화물 리간드 (예를 들어 Cl, Br 또는 I; 이 중에서 Cl 이 바람직함), 술포네이트 리간드 (예를 들어 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노나플레이트; 이 중에서 트리플레이트가 바람직함), 카르복실레이트 리간드 (예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트) 및 중성 리간드 (에틸렌, COD (시클로옥타-1,5-디엔), NBD (노르보르나디엔) 및 방향족 고리, 예컨대 Cp, Cp*, 벤젠, 메시틸렌 또는 파라-시멘에서 선택됨) 에서 선택되고, 여기서 촉매가 단지 중성 리간드만을 함유하는 경우, 양전하는 할로겐화물, 예컨대 Cl-, Br- 또는 I-; 술포네이트, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노나플레이트; 카르복실레이트, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 벤조에이트; 및 비-친핵성 음이온, 예컨대 BARF (테트라키스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보레이트; BARF 또는 [BArF 4]- 로도 축약됨) 에서 선택되는 상대음이온에 의해 중화된다.
E.44. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 반응이 1 내지 100 bar 의 수소 압력에서 실행되는 것인 방법.
E.45. 구현예 44 에 있어서, 반응이 2 내지 80 bar 의 수소 압력에서 실행되는 것인 방법.
E.46. 구현예 45 에 있어서, 반응이 10 내지 60 bar 의 수소 압력에서 실행되는 것인 방법.
E.47. 구현예 46 에 있어서, 반응이 40 내지 60 bar 의 수소 압력에서 실행되는 것인 방법.
E.48. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 반응이 -5 내지 120℃ 의 온도에서 실행되는 것인 방법.
E.49. 구현예 48 에 있어서, 반응이 10 내지 80℃ 의 온도에서 실행되는 것인 방법.
E.50. 구현예 49 에 있어서, 반응이 30 내지 60℃ 의 온도에서 실행되는 것인 방법.
E.51. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 반응이 용매의 존재 하에 실행되는 것인 방법.
E.52. 구현예 51 에 있어서, 용매가 극성 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 알칸, 개방 사슬형 에테르, 방향족 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.53. 구현예 52 에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), C1-C4-알칸올, 불소화 C1-C4-알칸올, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸, 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.54. 구현예 53 에 있어서, 용매가 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, C1-C3-알칸올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸, 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 톨루엔, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.55. 구현예 54 에 있어서, 용매가 2-메틸테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 1,4-디옥산 및 C1-C3-알칸올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 DMSO 의 혼합물; 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 디-(C1-C4-알킬)-에테르 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 및 아니솔 C1-C3-알칸올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.56. 구현예 55 에 있어서, 용매가 2-메틸테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란 및 C1-C3-알칸올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.57. 구현예 56 에 있어서, 용매가 2-메틸테트라히드로푸란, 및 2-메틸테트라히드로푸란 및 메탄올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.58. 전술한 구현예 중 어느 하나에 있어서, 반응이 유기 염기, 유기 또는 무기 브뢴스테드 또는 루이스 산, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가제의 존재 하에 실행되는 것인 방법.
E.59. 구현예 58 에 있어서, 첨가제가 C1-C6-트리알킬아민, BF3 및 이의 부가물, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.60. 구현예 59 에 있어서, 첨가제가 BF3, BF3 부가물 및 보레이트 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.61. 구현예 60 에 있어서, 첨가제가 BF3 부가물 및 트리-(C1-C4-알킬)-보레이트 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.62. 구현예 61 에 있어서, 첨가제가 BF3 에테레이트 및 B(OiPr)3 (OiPr = 이소프로폭시 = -OCH(CH3)2) 로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
E.63. 구현예 58 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 첨가제가 첨가제 및 화합물 1 의 몰비가 1:100 내지 10:1 범위인 양으로 사용되는 것인 방법.
E.64. 구현예 63 에 있어서, 첨가제가 첨가제 및 화합물 1 의 몰비가 1:10 내지 5:1 범위인 양으로 사용되는 것인 방법.
E.65. 구현예 64 에 있어서, 첨가제가 첨가제 및 화합물 1 의 몰비가 1:10 내지 1:1 범위인 양으로 사용되는 것인 방법.
본 발명의 방법의 반응 순서는 하기와 같이 나타낼 수 있다:
Figure pct00108
키랄 전이 금속 촉매는 바람직하게는 VIII 족 금속 촉매에서 선택된다. VIII 족 금속 촉매는 원소 주기율표의 VIII 족으로부터의 금속을 중심 금속으로서 갖는 촉매를 의미한다. VIII 족은 1985 년 전에 유효한 IUPAC 그룹 정의에 관련되며 현재 IUPAC 그룹 지정의 그룹 8, 9 및 10 에 상응한다. 8 족은 Fe, Ru 및 Os, 9 족 Co, Rh 및 Ir 및 10 족 Ni, Pd 및 Pt 를 포함한다. 8 족 및 9 족 금속 촉매가 바람직하다. 이들 중에서, 차례로, Ru, Rh 및 Ir 촉매가 바람직하다. 구체적으로, 키랄 전이 금속 촉매는 중심 원자로서 Rh 또는 Ir 을 갖는 것이다.
바람직하게는, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매는 1 mol 의 화합물 1 에 대해 (즉, 1 mol 의 화합물 1 은 100 mol% 에 상응함) 0.01 내지 10 mol%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5 mol%, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 5 mol%, 특히 1 내지 5 mol% 의 양으로 사용된다.
키랄 전이 금속 촉매의 키랄성은 바람직하게는 중심 전이 금속에 배위 결합된 하나 이상의 키랄 리간드의 존재를 기반으로 한다.
키랄 전이 금속 촉매는 사전형성된 형태로 사용될 수 있다. 사전형성된 촉매에서, 중심 금속은 하나 이상의 키랄 리간드에 배위 결합한다. 대안적으로, 키랄 전이 금속 촉매는 전이 금속 전구체 화합물과 하나 이상의 키랄 리간드의 반응에 의해 제자리 형성된다.
키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀 리간드에서 선택된다. 키랄 포스핀 리간드는 하나 이상의 포스피노 기를 포함한다. 키랄 포스핀 리간드는 바람직하게는 적어도 바이덴테이트 (bidentate) 리간드이다. 키랄 리간드가 단 하나의 포스피노 기를 포함하는 경우, 이들은 추가의 배위점 (coordination point) 으로서 역할하는 포스핀 옥시드 기 또는 아미노 기 또는 이미노 기 중 적어도 하나를 추가적으로 포함한다.
바람직하게는, 키랄 전이 금속 촉매는 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하고, 여기서 키랄 리간드는 식 L.1 ~ L.15 의 리간드의 키랄 형태로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00109
Figure pct00110
식 중에서,
L.1 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4 에서:
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5 에서:
R1 은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 C1-C4-알킬이고;
L.6 에서:
R1 은 C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.7 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9 에서:
R1 은 C3-C6-시클로알킬이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.10 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
L.11 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.13 에서:
각각의 R1a 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
각각의 R1b 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
L.11 에서 R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d 가 함께 브릿지연결 기를 형성하는 경우, 이는 축합 고리 시스템을 초래한다. R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d 가 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 경우, 생성 고리 시스템은 나프틸 고리이다. R2a 및 R2b 뿐만 아니라 R2c 및 R2d 가 각각 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하는 경우, 전체 생성 시스템은 바이나프틸 (2- 및 2'-위치에서 P(R1)2 기를 가짐) 이다. R2a 및 R2b 또는 R2c 및 R2d 가 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하는 경우, 생성 고리 시스템은 1,3-벤조디옥솔 고리이다. R2a 및 R2b 뿐만 아니라 R2c 및 R2d 가 각각 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하는 경우, 전체 생성 시스템은 4-(1,3-벤조디옥솔-4-일)-1,3-벤조디옥솔 (각각의 5-위치에서 P(R1)2 기를 가짐) 이다.
구체적으로, 식 L.1, L.2, L.3, L.4, L.5, L.10 또는 L.11 의 리간드의 키랄 형태가 사용된다.
이러한 리간드는 주로 당업계에 공지되어 있으며 일반적으로 사업적으로 이용가능하다. 상업적으로 이용가능하지 않은 경우, 이들은 시판 제품을 제조하는데 사용된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
리간드 L.1 은 조시포스 (Josiphos) 리간드로 알려져 있다. 리간드 L.2 는 조스포포스 (JoSPOphos) 리간드로 알려져 있다. 리간드 L.3 은 타니아포스 (Taniaphos) 리간드로 알려져 있다. 리간드 L.4 는 월포스 (Walphos) 리간드로 알려져 있다. 리간드 L.5 는 폭스 (Pox) 리간드로 알려져 있다. 리간드 L.6 은 만디포스 (Mandyphos) 리간드로 알려져 있다.
페로세닐-함유 리간드 L.1 ~ L.10 은 페로세닐 시스템에서 적어도 평면 키랄성을 나타낸다. 또한, L.1 ~ L.4 및 L.6 ~ L.10 은 적어도 하나의 입체 중심 (비대칭 탄소 원자) (L.1 ~ L.4 및 L.6 ~ L.8 에서 이를 통해 "우측" 치환기 (상기 나타낸 바와 같음) 가 상부 시클로펜타디에닐 고리에 결합하는 탄소 원자; L.9 및 L.10 에서 메틸 기 및 NR3R4 를 가지는 탄소 원자) 를 함유한다. L.6 및 L.10 은 추가의 입체 중심 (비대칭 탄소 원자) 을 함유한다. L.2 에서, P(=O)(H)R1 치환기에서의 인 원자는 추가의 입체 중심이다. L.5 에서, R2 라디칼을 가지는 탄소 원자는 입체 중심이다. 기 P(R1)2 및 P(R2)2 에서 2 개의 R1 또는 R2 라디칼이 동일하지 않은 경우, 인 원자는 원칙적으로 또한 입체 중심이다. 그러나, 2 개의 R1 또는 R2 라디칼이 부피가 크지 않다면, 자유 전자 쌍의 스윙 (swing) 은 일반적으로 너무 빠르고, 이러한 입체 중심에서 2 개의 이성질체의 구별을 허용하지 않는다. L.11, L.13 및 L.14 는 평면 키랄성을 나타내고, L.12 및 L.15 는 입체 중심 (비대칭 탄소 원자) 을 갖는다. 키랄성의 요소는 다음의 디스플레이에서 더 명백해질 것이다:
바람직하게는, 키랄 리간드는 식 L.1.1 ~ L.15.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 그러나:
L.1.1, L.1.2, L.1.3 및 L.1.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서, 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.2.5, L.2.6, L.2.7 및 L.2.8 에서:
R1 은 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3.1, L.3.2, L.3.3 및 L.3.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4.1, L.4.2, L.4.3 및 L.4.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5.1, L.5.2, L.5.3 및 L.5.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 페닐 또는 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 C1-C4-알킬이고;
L.6.1, L.6.2, L.6.3, L.6.4, L.6.5, L.6.6, L.6.7 및 L.6.8 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.7.1, L.7.2, L.7.3 및 L.7.4 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8.1, L.8.2, L.8.3 및 L.8.4 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 C3-C6-시클로알킬이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.10.1 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
L.11.1 및 L.11.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12.1 및 L.12.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.13.1 및 L.13.2 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
특히:
L.1.1, L.1.2, L.1.3 및 L.1.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실, 페닐 (이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.2.5, L.2.6, L.2.7 및 L.2.8 에서:
R1 은 C3-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.3.1, L.3.2, L.3.3 및 L.3.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.4.1, L.4.2, L.4.3 및 L.4.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고;
2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-알킬, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
L.5.1, L.5.2, L.5.3 및 L.5.4 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 나프틸이고;
R2 는 C3-C4-알킬이고;
L.6.1, L.6.2, L.6.3, L.6.4, L.6.5, L.6.6, L.6.7 및 L.6.8 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 시클로헥실 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 동일하며 메틸이고;
L.7.1, L.7.2, L.7.3 및 L.7.4 에서:
R1 은 페닐이고;
L.8.1, L.8.2, L.8.3 및 L.8.4 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
L.9.1 에서:
2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 시클로헥실이고;
R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.10.1 에서:
R1 및 R2 는 페닐이고;
R3 및 R4 는 메틸이고;
L.11.1 및 L.11.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-알킬, 페닐 (이는 C3-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 푸릴로 이루어지는 군에서 선택되고;
R2a 및 R2d 는 수소이고;
R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
L.12.1 및 L.12.2 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고,
L.13.1 및 L.13.2 에서:
2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C3-C6-알킬이고;
2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
L.14.1 및 L.14.2 에서:
R1 은 페닐이고;
L.15 에서:
4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다.
키랄 리간드는 특히 식 L.1.1, L.1.2, L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.3.1, L.3.2, L.3.3, L.3.4, L.4.1, L.4.2, L.5.1, L.5.2, L.6.1, L.6.2, L.7.1, L.7.2, L.8.1, L.8.2, L.9.1, L.10.1, L.11.1, L.11.2, L.12.1, L.12.2, L.13.1, L.13.2, L.14.1, L.14.2, L.15.1 및 L.15.2 의 리간드로 이루어지는 군, 및 구체적으로 식 L.2.1, L.2.3, L.3.1, L.3.2, L.3.3, L.3.4, L.4.1, L.4.2, L.5.1, L.5.2, L.10.1, L.11.1 및 L.11.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온
Figure pct00118
또는 이의 호변이성질체를 적어도 50% ee, 바람직하게는 적어도 55% ee, 보다 바람직하게는 적어도 60% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee, 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 역할을 한다.
이를 위해, 바람직하게는 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용된다:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Rh 를 가짐
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Rh 를 가짐
- L.3.4, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.1.1)
- L.8.1, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.1.1)
- L.9.1, 여기서 R1 은 시클로헥실이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.9.1.1)
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
* Ru 를 가짐
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ir 을 가짐
- L.12.2, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.2.1)
- L.13.1, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.1.1)
- L.14.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.1.1)
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1)
바람직한 Rh, Ir 또는 Ru 촉매의 경우, 소수의 키랄 리간드가 상기 언급된 3 종의 특정 금속과 조합으로 사용된다면 원하는 거울상이성질체선택성으로 화합물 (I) 의 원하는 거울상이성질체를 산출한다는 것에 주목해야 한다. 이는 별표로 상기 및 하기에 표시되며; 각각의 경우 적합한 금속은 각각의 표 아래에 편집된다. 일부 매우 드문 경우에, 또한 필요에 따라 전하를 상쇄시키기 위해 촉매 복합체 또는 촉매 전구체에 임의로 존재하는 음이온 또는 용매는 거울상이성질체선택성에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 대다수의 키랄 리간드는 덜 민감하고, 임의의 VIII 족 금속, 특히 임의의 Rh, Ir 및 Ru 와 함께 작동하며 ("작동" 은 형성된 복합체가 충분한 거울상이성질체선택성으로 원하는 (I-S) 거울상이성질체를 유도함을 의미함), 대부분의 경우, 용매 및 음이온은 거울상이성질체선택성에 단지 미미한 영향을 미친다. 그럼에도 불구하고, 이들 덜 민감한 리간드는 또한 다른 것들보다 일부 중심 금속과 더 잘 작동한다.
따라서, 보다 바람직하게는, 화합물 (I-S) 의 제조를 위해, 키랄 전이 금속 촉매는 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합으로 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함한다:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.4, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.1, 여기서 R1 는 페닐임 (리간드 번호 L.7.1.1); 금속 = Ir
- L.8.1, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.9.1, 여기서 R1 은 시클로헥실이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.9.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1); 금속 = Ir
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.12.2, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.2.1); 금속 = Ir
- L.13.1, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.1.1); 금속 = Ir
- L.14.1, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.1.1); 금속 = Ir, Rh
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1); 금속 = Ir
보다 바람직하게는, 키랄 리간드는 하기 리간드에서 선택된다:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
L.2.1.2 가 특히 바람직하다. 이러한 리간드는 R,S(p),R(SPO)-1-페닐-포스피노일)-2-[1-(디-t-부틸포스피노)에틸]페로센 (S(p) = 페로세닐 시스템의 S 평면 키랄성 (S planar chirality of the ferrocenyl system); R(SPO) = 2차 포스핀 옥시드에서의 (즉, P(=O) 기의 P 원자에서의) R 키랄성 (R chirality at the secondary phosphine oxide)).
보다 더 바람직하게는, 화합물 (I-S) 를 제조하기 위해, 키랄 전이 금속 촉매는 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합으로 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함한다:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임 (리간드 번호 L.10.1.1); 금속 = Ir
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
특히 바람직하게는, 화합물 (I-S) 를 제조하기 위해, 키랄 전이 금속 촉매는 중심 금속으로서 Ir 에 배위된 키랄 리간드로서 L.2.1.2 를 포함한다.
대안적으로 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온
Figure pct00157
또는 이의 호변이성질체를 적어도 50% ee, 바람직하게는 적어도 55% ee, 보다 바람직하게는 적어도 60% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee, 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 역할을 한다.
이를 위해, 바람직하게는 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용된다:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Rh 를 가짐
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Ir 을 가짐
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
* Rh 를 가짐
- L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
** Ir 를 가짐
- L.3.3, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.2.1)
- L.8.2, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.2.1)
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
* Ir 을 가짐
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ru 를 가짐
- L.12.1, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.1.1)
- L.13.2, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.2.1)
- L.14.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.2.1)
- L.15.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.1.1)
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1)
상기 이미 언급된 바와 유사하게, 바람직한 Rh, Ir 또는 Ru 촉매의 경우, 소수의 키랄 리간드가 상기 언급된 3 종의 특정 금속과 조합으로 사용된다면 원하는 거울상이성질체선택성으로 화합물 (I) 의 원하는 거울상이성질체를 산출한다는 것에 주목해야 한다. 이는 별표로 상기 및 하기에 표시되며; 각각의 경우 적합한 금속은 각각의 표 아래에 편집된다. 일부 매우 드문 경우에, 또한 필요에 따라 전하를 상쇄시키기 위해 촉매 복합체 또는 촉매 전구체에 임의로 존재하는 음이온 또는 용매는 거울상이성질체선택성에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 대다수의 리간드는 덜 민감하고, 임의의 VIII 족 금속, 특히 임의의 Rh, Ir 및 Ru 와 함께 작동하며 ("작동" 은 형성된 복합체가 충분한 거울상이성질체선택성으로 원하는 (I-R) 거울상이성질체를 유도함을 의미함), 대부분의 경우, 용매 및 음이온은 거울상이성질체선택성에 단지 미미한 영향을 미친다. 그럼에도 불구하고, 이들 덜 민감한 리간드는 또한 다른 것들보다 일부 중심 금속과 더 잘 작동한다.
따라서, 보다 바람직하게는, 화합물 (I-R) 을 제조하기 위해, 키랄 전이 금속 촉매는 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합으로 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함한다:
- L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.1, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.6.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.7.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.7.2.1); 금속 = Ir
- L.8.2, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임 (리간드 번호 L.8.2.1); 금속 = Ir, Rh
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 하기 의미를 가짐:
- L.12.1, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임 (리간드 번호 L.12.1.1); 금속 = Ir
- L.13.2, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임 (리간드 번호 L.13.2.1); 금속 = Ir
- L.14.2, 여기서 R1 은 페닐임 (리간드 번호 L.14.2.1); 금속 = Ir, Rh
- L.15.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.1.1); 금속 = Ir
- L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임 (리간드 번호 L.15.2.1); 금속 = Ir
보다 바람직하게는, 키랄 리간드는 하기에서 선택된다:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
** Ru 를 가짐
보다 더 바람직하게는, 화합물 (I-R) 을 제조하기 위해, 키랄 전이 금속 촉매는 각각의 경우에 나타낸 바와 같이 중심 금속으로서 전이 금속과 조합으로 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함한다:
- L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.2, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.3.3, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 의미를 가짐:
- L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:
- L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
- L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
키랄 전이 금속 촉매는 일반적으로 단지 하나의 바이덴테이트 포스핀 리간드를 함유한다.
일반적으로, 촉매는 중심 금속에 배위된 1 또는 2 개의 추가 리간드를 함유한다. 추가의 리간드는 전촉매에 전형적으로 존재하는 임의의 리간드, 예컨대 할로겐화물 리간드 (예를 들어 Cl, Br 또는 I; 이 중에서 Cl 이 바람직함), 술포네이트 리간드 (예를 들어 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노나플레이트; 이 중에서 트리플레이트가 바람직함), 카르복실레이트 리간드 (예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트) 또는 중성 리간드, 예컨대 에틸렌, COD (시클로옥타-1,5-디엔), NBD (노르보르나디엔) 또는 방향족 고리, 예컨대 Cp, Cp*, 벤젠, 메시틸렌 또는 파라-시멘에서 선택될 수 있다. 촉매가 중성 리간드만을 함유하는 경우, 양전하는 상대음이온에 의해 중화되어야 한다. 적합한 상대음이온은 예를 들어 할로겐화물, 예컨대 Cl-, Br- 또는 I-; 술포네이트, 예컨대 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 노나플레이트; 카르복실레이트, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 벤조에이트; 또는 비-친핵성 음이온, 예컨대 BARF (테트라키스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보레이트; BARF 또는 [BarF 4]- 로도 축약됨) 이다.
촉매 전구체는 일반적으로 중심 금속의 염 또는 키랄 리간드와 상이한 리간드와 중심 금속의 복합체이다. 중심 금속으로서 Ru, Rh 또는 Ir 을 갖는 바람직하게 사용된 촉매의 경우, 촉매 전구체는 예를 들어, 중성 리간드 및 하전된 리간드, 예컨대 할로겐, 술포네이트 히드록실 또는 카르복실레이트 리간드를 함유하는 이핵 복합체, 예를 들어 [M(COD)Cl]2 (여기서 M 은 Ru, Rh 또는 Ir 이고; 특히 Rh 도는 Ir 임); 또는 2 개의 중성 리간드 및 상대음이온을 함유하는 하전된 복합체, 예컨대 [M(COD)2]X (여기서 X 는 음이온, 예를 들어 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트 또는 BARF 음이온임) 이다. 비-구체적인 예는 [Rh(NBD)Cl]2, [Rh(NBD)Br]2, [Rh(NBD)(OH)]2, [Rh(NBD)Oac]2, [Rh(NBD)TFA]2, [Rh(NBD)(PhCOO)]2, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]OTf 또는 [Ir(COD)2]BARF 이다. OAc 는 아세테이트이고, TFA 는 트리플루오로아세테이트이고, PhCOO 는 벤조에이트이고, OTf 는 트리플레이트이다. 중심 금속으로서 Ru 를 갖는 바람직하게 사용된 촉매의 경우, 촉매 전구체는 구체적으로 방향족 고리 리간드 및 2 개의 할로겐 리간드를 함유하는 이핵 복합체이다. 비-구체적인 예는 [Ru(파라-시멘)Cl2]2, [Ru(파라-시멘)I2]2 및 [Ru(메시틸렌)Cl2]2 이다. 이러한 복합체는 일반적으로 상업적으로 이용가능하거나 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
사전형성된 촉매는 일반적으로 촉매 전구체를 키랄 리간드와 혼합하여 제조된다. 반응은 일반적으로 용매 중에서 실행된다. 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 일반적으로 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.3:1 내지 1:1.3, 구체적으로 1:1 내지 1:1.3 의 몰비로 혼합되며, 여기서 몰비는 촉매 전구체 중의 전이 금속의 양 (mol) 을 기준으로 한다. 형성된 촉매는 반응에 사용되기 전에 단리될 수 있거나, 수득한 반응 혼합물은 복합체의 단리 없이 사용될 수 있다.
촉매가 제자리 형성되는 경우, 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 반응물 중 적어도 하나, 예를 들어 출발 화합물 1 및/또는 수소의 존재 하에 서로 접촉하게 된다. 이러한 경우에도, 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 일반적으로 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.3:1 내지 1:1.3, 구체적으로 1:1 내지 1:1.3 의 몰비로 혼합되며, 여기서 몰비는 촉매 전구체 중의 전이 금속의 양 (mol) 을 기준으로 한다.
바람직하게는, 촉매는 사전형성된다. 특정 구현예에서, 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 서로 반응하고, 수득된 반응 혼합물이 사용되는데, 즉 사전형성된 촉매의 단리 없이 화합물 1 과 접촉하게 된다. 또 다른 특정 구현예에서, 촉매 전구체 및 키랄 리간드는 서로 반응하고, 수득된 복합체는 단리되며, 필요시 본 발명의 환원 방법에 사용되기 전에 정제된다. 단리는, 임의로 수성 후처리 (aqueous workup) 후에, 단순히 용매를 제거하거나, 반응 혼합물을 추출한 다음 용매를 제거하는 것과 같은 통상적인 수단에 의해 실행될 수 있다. 추가의 정제는 예를 들어 (재)결정화에 의해 실행될 수 있다.
구체적으로, 촉매는 상술한 리간드 중 하나를 [Rh(NBD)Cl]2, [Rh(NBD)Br]2, [Rh(NBD)(OH)]2, [Rh(NBD)Oac]2, [Rh(NBD)TFA]2, [Rh(NBD)(PhCOO)]2, [Ir(COD)Cl]2, [Rh(COD)2]OTf, [Ir(COD)2]BARF, [Ru(파라-시멘)Cl2]2, [Ru(파라-시멘)I2]2 또는 [Ru(메시틸렌)Cl2]2 와 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.3:1 내지 1:1.3, 구체적으로 1:1 내지 1:1.3 의 몰비로 반응시켜 수득가능하며, 여기서 몰비는 촉매 전구체 중의 전이 금속의 양 (mol) 을 기준으로 한다.
특히 바람직한 촉매는 리간드 L.2.1.2 를 [Ir(COD)2]BARF 와 2:1 내지 1:2, 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5, 특히 1.3:1 내지 1:1.3, 구체적으로 1:1 내지 1:1.3 의 몰비로 반응시켜 수득가능하며, 여기서 몰비는 촉매 전구체 중의 전이 금속의 양 (mol) 을 기준으로 한다.
반응은 바람직하게는 1 내지 100 bar (100 kPa 내지 10 Mpa), 바람직하게는 2 내지 80 bar (200 kPa 내지 8 Mpa), 특히 10 내지 60 bar (1 내지 6 Mpa), 구체적으로 40 내지 60 bar (4 내지 6 Mpa) 의 압력에서 실행된다. 압력은 일반적으로 수소 단독에 의해 가해지지만, 아르곤과 같은 추가적인 불활성 기체를 또한 압력 상승 (pressure build-up) 을 위해 사용할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 1 내지 100 bar (100 kPa 내지 10 Mpa), 바람직하게는 2 내지 80 bar (200 kPa 내지 8 Mpa), 특히 10 내지 60 bar (1 내지 6 Mpa), 구체적으로 40 내지 60 bar (4 내지 6 Mpa) 의 수소 압력에서 실행된다.
수소화에 필요한 수소는 순수한 형태 또는 수소-함유 기체 혼합물 (예컨대 불활성 기체, 예를 들어 아르곤과의 혼합물) 의 형태로 사용될 수 있다. 물론, 기체 혼합물은 반응을 부정적으로 방해하는 어떠한 기체도 포함해서는 안된다. 수소를 순수한 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 -5 내지 120℃, 보다 바람직하게는 10 내지 80℃, 특히 30 내지 60℃ 의 온도에서 실행된다.
반응 시간은 반응 온도, 반응 혼합물 중 반응물의 농도 등과 같은 다양한 인자에 따라 좌우된다. 전형적으로, 이는 약 0 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 24 시간, 특히 1 내지 18 시간, 구체적으로 10 내지 18 시간의 범위이다. 이러한 맥락에서 "0 시간" 의 반응 시간은 모든 성분의 완전한 첨가 후에, 원하는 화합물 (I) 의 단리를 계속하기에 충분히 완료될 수 있다는 것을 의미한다. 이는 예를 들어 반응물의 첨가가 다소 오래 지속되었거나 미반응된 출발 물질을 재순환시키고자 하는 경우일 수 있다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재 하에 실행된다. 용매는 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 알칸, 개방 사슬형 에테르, 방향족 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
극성 비양성자성 용매는 양성자가 해리될 수 있는 작용기가 없는 극성 용매이다. 적합한 극성 비양성자성 용매에 대한 예는 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디에틸포름아미드, 디부틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드; 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥산 및 1,4-디옥산; 술폭시드, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 락탐, 예컨대 N-메틸피롤리돈 (NMP), N-(n-부틸)-피롤리돈 또는 N-(tert-부틸)-피롤리돈; 술폰, 예컨대 술폴란; 탄산 에스테르, 예컨대 디메틸카르보네이트, 에틸렌카르보네이트 또는 프로필렌 카르보네이트; 락톤, 예컨대 γ-부티로락톤 또는 γ-발레로락톤; 우레아, 예컨대 N,N,N',N'-테트라메틸 우레아, N,N,N',N'-테트라부틸 우레아, 디메틸프로필렌 우레아 (DMPU) 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸리논 (DMEU; DMI); 및 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄이다.
극성 양성자성 용매는 양성자가 해리될 수 있는 작용기를 갖는 용매이다. 적합한 극성 양성자성 용매의 예는 C1-C4-알칸올, 불소화 C1-C4-알칸올, 글리콜 및 이의 혼합물이다. C1-C4-알칸올은 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 tert-부탄올이다. 불소화 C1-C4-알칸올은 예를 들어 2-플루오로에탄올, 3-플루오로프로판올, 1-플루오로프로판-2-올, 4-플루오로부탄올, 1,1-디플루오로에탄올, 2,2-디플루오로에탄올, 2,2-디플루오로프로판올, 3,3-디플루오로프로판올, 1,1-디플루오로프로판-2-올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 3,3,3-트리플루오로프로판올, 4,4,4-트리플루오로부탄올 등이다. 글리콜에 대한 예는 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 및 트리에틸렌 글리콜이다.
적합한 C1-C4-알킬 아세테이트에 대한 예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트이다.
적합한 염소화 알칸에 대한 예는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 디클로로에탄이다.
개방 사슬형 에테르는 식 R-O-R' 의 화합물이고, 여기서 R 및 R' 는 서로 독립적으로 지방족, 지환족 또는 방향족 기이다. 시클릭 에테르와 대조적으로, R 및 R' 는 함께 브릿지연결 기를 형성하지 않는다; 즉, 에테르 산소 원자는 시클릭 고리 시스템의 고리원이 아니다. 예는 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르 또는 메틸-tert-부틸에테르; 및 아니솔 (메톡시벤젠) 이다.
적합한 방향족 용매에 대한 예는 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 자일렌 (즉, 1,2-자일렌, 1,3-자일렌 또는 1,4-자일렌), 클로로벤젠, 디클로로벤젠 또는 아니솔이다.
보다 바람직하게는, 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디옥산 (즉, 1,3 또는 1,4-디옥산), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸아세트아미드 (DMAC), C1-C4-알칸올, 불소화 C1-C4-알칸올, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸, 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, C1-C3-알칸올 (즉, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸 (예를 들어, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 디클로로에탄), 디-(C1-C4-알킬)-에테르 (예를 들어, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르 또는 메틸-tert-부틸에테르), 톨루엔, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다. 특히, 용매는 2-메틸테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 1,4-디옥산 및 C1-C3-알칸올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 DMSO 의 혼합물; 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 디-(C1-C4-알킬)-에테르 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 및 아니솔 C1-C3-알칸올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된다.
반응은 반응 속도를 가속화시키는 첨가제의 존재 하에 실행될 수 있다. 전형적인 첨가제는 유기 염기, 유기 또는 무기 브뢴스테드 또는 루이스 산, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트이다.
적합한 유기 염기는 예를 들어 C1-C6-트리알킬아민 및 염기성 헤테로사이클, 예컨대 피리딘, 피콜린 또는 루티딘 (특히 2,6-루티딘) 이다.
C1-C6-트리알킬아민은 화합물 NRR'R" 이고, 여기서 R, R' 및 R" 는 독립적으로 C1-C6-트리알킬 기이다. 적합한 C1-C6-트리알킬아민은 예를 들어 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기) 디메틸이소프로필아민, 에틸-tert-부틸아민, 이소프로필-tert-부틸아민 등이다.
적합한 유기 또는 무기 브뢴스테드산은 예를 들어 HCl 및 술폰산, 예컨대 메틸술폰산, 트리플루오로메틸술폰산 및 p-톨루엔술폰산이다.
적합한 루이스산은 보론 할라이드, 예컨대 BF3 또는 BCl3, 또는 예를 들어 지방족 또는 시클릭 에테르, 예컨대 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란; 또는 페놀과의 이의 부가물; 알루미늄 할라이드, 예컨대 AlCl3, 및 철(III) 할라이드, 예컨대 FeCl3 이다. 이들 중에서, BF3 및 이의 부가물이 바람직하다.
적합한 BF3 부가물은 예를 들어 BF3 과 디에틸에테르 ("BF3 에테레이트" 로도 지칭됨), 테트라히드로푸란 또는 페놀 ("BF3 페놀레이트" 로도 지칭됨) 의 부가물이다.
보레이트 에스테르는 붕산의 에스테르 (B(OH)3) 이다. 적합한 보레이트 에스테르는 예를 들어 트리-(C1-C4-알킬)-보레이트 에스테르, 즉 식 B(OR)3 의 화합물이고, 여기서 각각의 R 은 독립적으로 C1-C4-알킬이다.
적합한 아연 할라이드 및 아연 술포네이트는 예를 들어 ZnCl2, ZnBr2, ZnI2 및 Zn(OTf)2 (여기서 OTf 는 트리플레이트임) 이다.
상기 언급된 첨가제 중에서, C1-C6-트리알킬아민, BF3 및 이의 부가물, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트가 바람직하다. BF3 부가물, 특히 BF3 에테레이트; 및 보레이트 에스테르, 예컨대 트리-(C1-C4-알킬)-보레이트 에스테르가 보다 바람직하다. 구체적으로, 트리-(C1-C4-알킬)-보레이트 에스테르, 예컨대 B(OiPr)3 (iPrO = 이소프로폭시) 가 사용된다.
바람직하게는, 첨가제는 첨가제 및 화합물 1 의 몰비가 1:100 내지 10:1, 특히 1:10 내지 5:1, 구체적으로 1:10 내지 1:1 의 범위인 양으로 사용된다.
반응은 일반적으로 출발 화합물 1, 키랄 촉매 (사전형성된 형태 또는 촉매 전구체 및 키랄 리간드의 형태), 임의로는 용매 및 임의로는 첨가제를 원하는 반응 온도에서 혼합하고 수소를 도입하거나, 성분을 혼합하고 수소를 도입한 다음, 온도를 원하는 범위가 되게 함으로써 실행된다. 첨가 순서는 특히 중요하지는 않다.
예를 들어,
(i) 출발 화합물 1 을 용매에 용해하고, 임의로는 용매에 용해된 촉매 (또는 촉매가 제자리 제조되는 경우, 촉매 전구체 및 리간드) 를 첨가하고, 수소를 삽입하거나; 또는
(ii) 임의로는 용매에 용해된 출발 화합물 1 을 용매에 용해된 촉매 (또는 촉매가 제자리 제조되는 경우, 촉매 전구체 및 리간드의 혼합물) 에 첨가하고, 수소를 삽입한다.
압력 하 반응의 경우, 당업계에 공지된 통상적인 압력 용기, 예컨대 오토클레이브, 교반형 오토클레이브 또는 압력 반응기가 사용될 수 있다. 반응을 대기압에서 실행하는 경우, 표준 압력에 적합한 통상적인 종래 기술의 반응 장치가 사용될 수 있다. 이의 예는 증발 냉각, 적합한 혼합기, 도입 장치, 적절하다면 열 교환기 요소 및 불활성화 장치를 구비할 수 있는 통상적인 교반 탱크이다.
반응의 완료 및 압력의 방출 후, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 식 (I) 의 피리미디논은 일반적으로 반응 혼합물로부터 단리된다. 단리는 전형적으로 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 단리하고, 임의로는 물 첨가시 침전된 식 (I) 의 피리미디논을 정제하는 것을 포함한다. 대안적으로, 그리고 바람직하게는, 단리는 반응 혼합물의 pH 를 산성으로 설정하는 단계; 존재시, 용매의 적어도 일부를 제거하여 농축물을 수득하는 단계; 물 및 물과 혼화성이 낮거나 없는 용매를 농축물에 첨가하는 단계; 물과 혼화성이 낮거나 없는 용매로 식 (I) 의 피리미디논을 추출하는 단계; 및 추출물로부터 식 (I) 의 피리미디논을 단리하는 단계를 포함한다. 물과 혼화성이 낮거나 없는 용매는 바람직하게는 2-메틸테트라히드로푸란, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸이소프로필 케톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군에서 선택된다.
출발 화합물 1 은 N-메틸티오우레아와 알킬 2-페닐말로네이트의 6-히드록시-3-메틸-5-페닐-2-술파닐-피리미딘-4-온 또는 상응하는 티올레이트로의 반응 및 이와 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)-에타논의 화합물 1 로의 반응에 의해 수득가능하다. 이들 반응은 별도의 커버 하에 기재된다.
N-메틸티오우레아 및 알킬 2-페닐말로네이트는 상업적으로 입수가능하다. 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논은 예를 들어 2-클로로티아졸과 그리냐르 (Grignard) 시약의 상응하는 클로로-(2-클로로티아졸-5-일) 마그네슘 종류로의 반응 및 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드와의 이의 반응에 의해 WO 2018/197541 또는 WO 2018/202654 에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, 화합물 3 은 T. Chalopin et al. in Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 3913-3925 에 의해 기재된 방법에 따라 티오우레아로부터 제조될 수 있다.
본 방법은 화합물 (I) 을 높은 수율 및 높은 입체선택성으로 초래한다.
화합물 (I) 은 단지 하나의 추가 단계에서 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트, 및 특히 이의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 전환될 수 있다. 이를 위해, 화합물 (I) 은 지방족 OH 기를 가지는 탄소 원자 상의 피리미딘 고리의 미치환된 질소 원자의 친핵성 공격에 의해 내부 고리화된다. 이러한 반응은 별도의 커버, 예를 들어 PCT/EP2022/051368 에 기재되어 있다.
화합물 (I) 이 단지 하나의 단계에서 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 및 이의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 전환될 수 있지만, 이는 또한 피리미딘 고리 상의 히드록실 기의 에테르화, 티아졸 고리 상의 Cl 원자의 치환 또는 페닐 고리 상의 치환기의 도입과 같은 일부 변형을 먼저 거쳐, 3-(2-클로로티아졸-5-일)-8-메틸-7-옥소-6-페닐-2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미딘-4-이움-5-올레이트 외의 2,3-디히드로티아졸로[3,2-a]피리미디늄 화합물의 형성을 허용할 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 더 설명한다.
실시예
약어:
TFA 트리플루오로아세트산
MeCN 아세토니트릴
THF 테트라히드로푸란
2-MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
DMSO 디메틸술폭시드
DMF N,N-디메틸포름아미드
MeOH 메탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
iPrOH 이소프로판올
TFE 트리플루오로에탄올
MTBE 메틸-tert-부틸에테르
DCE 디클로로에탄
OTf 트리플레이트 (-OS(O)2CF3)
OiPr 이소프로폭시 (-OCH(CH3)2)
t 시간
min 분
h 시간
rc.t. 반응 시간
r.t. 실온
rt 체류 시간
방법:
화합물은 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피 / 질량 분광법 (HPLC/MS), NMR 또는 융점에 의해 특징지어진다.
전환 및 화학선택성을 위한 비키랄 (achiral) HPLC:
소프트웨어: Agilent Series 1100
컬럼: Dr. Maisch Retrospher 100 C18, 4.6x75 mm, 3.0 μm
용리액: -A: H2O 와 0.1 vol% TFA
-B: MeCN 과 0.1 vol% TFA
Figure pct00203
검출기: UV 검출기 λ = 220 nm, 밴드 폭 = 4 nm
주입 부피: 2 μL
온도: 30℃
분석 시간: 15 분
%ee 를 위한 키랄 HPLC:
소프트웨어: Agilent Series 1260
컬럼: Chiralpak AD-RH 5 μm 150*4.6 mm (Daicel)
용리액: - A: H2O 와 0.1 vol% H3PO4
- B: MeCN/2-프로판올 (1:1)
Figure pct00204
검출기: UV 검출기 λ = 216 nm, 밴드 폭 = 4 nm
주입 부피: 3 μL
온도: 40℃
분석 시간: 22 분
압력: 약 95 bar
1H-NMR: 신호는 테트라메틸실란에 대한 화학적 이동 (ppm) 에 의해, 이들의 다중도에 의해 및 이들의 인테그랄 (주어진 수소 원자의 상대적인 수) 에 의해 특징지어진다. 하기 약어가 신호의 다중도를 특징분석하는데 사용된다: m = 다중항, q = 사중항, t = 삼중항, d = 이중항, s = 단일항, dd = 이중항의 이중항.
실시예 1: 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 의 제조
1.1. 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 1 의 제조
20 L 재킷형 반응기에서, N2 하 N-메틸티오우레아 (778 g, 8.38 mol) 및 NaOCH3 (1584 g, 8.79 mol, 메탄올 중 30 중량% 용액) 및 메탄올 (384 g, 12 mol) 의 용액을 65℃ 의 내부 온도로 가온하였다. 그런 다음, 디에틸 2-페닐말로네이트 (2121 g, 8.79 mol) 를 30 분에 걸쳐 투여하고, 펌프를 메탄올 (384 g, 12 mol) 로 세척하였다. 이어서, 반응을 4 시간 동안 65℃ 의 내부 온도에서 교반한 후, 18 시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 이 시간 동안 현탁액이 형성되었다. 그런 다음, 에탄올 (8.050 g, 175 mol) 중 2-클로로-1-(2-클로로티아졸-5-일)에타논 (1859 g, 9.00 mol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 투여하였다. 반응물을 50℃ 에서 75 분 동안 교반하고, 고체의 큰 침전이 일어났다. 이 시점에서 에탄올 (2.300 g, 50 mol) 을 첨가하고, 교반 속도를 증가시켰다. 반응물을 50℃ 에서 추가 36 시간 동안 교반한 후, 반응물을 16 시간에 걸쳐 20℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음, 형성된 고체를 3 개의 4 L 프릿 깔때기에서 여과를 통해 단리하였다. 각각의 필터케이크를 500 mL 의 에탄올로 세척하였다. 이어서, 필터케이크를 20 L 반응기로 되돌리고, 1 시간 동안 75℃ 에서 15 L 의 물로 슬러리화하였다. 그런 다음, 슬러리를 2 개의 4 L 프릿 깔때기에서 여과하고, 각각의 필터케이크를 500 mL 의 실온수로 3 회 세척한 후, 진공 건조 오븐에서 80℃ 및 5 mbar 에서 건조시켰다. 건조 후, 99 중량% 순도로 갈색 고체의 형태로 3040 g (91%) 의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00205
1.2. 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 의 제조
촉매 용액을 하기와 같이 제조하였다: 교반 막대가 장착되고 격막으로 캡핑된 10 ml 쉬링크 튜브 (Schlenk tube) 에서, [Ir(cod)2]BARF (60.5 mg, 0.048 mmol, 0.03 eq.) 및 R,S(p),R(SPO)-1-페닐포스피노일)-2-[1-(디-t-부틸포스피노)에틸]페로센 (S(p) = 페로세닐 시스템의 S 평면 키랄성 (S planar chirality of the ferrocenyl system); R(SPO) = 2차 포스핀 옥시드에서의 (즉, P(=O) 기의 P 원자에서의) R 키랄성 (R chirality at the secondary phosphine oxide)) (27.6 mg, 0.057 mmol, 0.037 eq.; 리간드 L.2.1.2; 상업적으로 이용가능) 을 넣었다. 쉬링크 튜브를 진공/아르곤의 3 회 사이클로 불활성 분위기 하에 두고, 1 ml 의 2-MeTHF 를 첨가하고, 촉매 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 촉매 사전형성을 허용하였다. 적색 용액을 수득하였다. 그런 다음, 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 1 (600 mg, 1.523 mmol) 을 교반 막대가 장착되고 격막으로 캡핑된 20 ml 쉬링크 튜브에서 칭량하고, 아르곤 (3x 진공/아르곤) 하에 두었다. 이어서, 9.9 ml 의 2-MeTHF 를 첨가하고, 미세 현탁액을 수득하였다. 케톤 현탁액을 아르곤의 역류 하에 오토클레이브에 옮긴 후, 촉매 용액을 옮겼다. 오토클레이브를 폐쇄하고, 아르곤의 8 bar 로의 가압 및 후속적인 압력 방출 (3 회 사이클) 에 의해 불활성 분위기 하에 두고, 5 bar 로의 가압 및 후속적인 압력 방출 (3 회 사이클) 에 의해 수소로 플러싱하였다. 최종적으로, 압력을 50 bar 로 설정하고, 교반을 시작하고, 반응을 45℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. HPLC 를 16 시간 반응 시간 후에 측정하였다. 16 시간 후, 수소 압력을 방출하고 반응을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 용매를 진공 하 제거하여 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 을 베이지색 고체 (0.462 g, 77% 수율, 85% ee) 로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 2: 다양한 반응 조건을 사용하는 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 의 제조
그러나, 표 1 에 편집된 촉매, 용매 및 반응 시간을 사용하여 실시예 1.2 와 유사하게 절차를 실행하였다.
표 1
Figure pct00207
Figure pct00208
1 촉매 전구체
2 비대칭 리간드
* 1: 600 mg (1.52 mmol); asym. lig.: cat. prec. = 1.2:1
# 0.5 eq. B(OiPr)3 의 존재 하
실시예 3: 다양한 반응 조건을 사용하는 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-R) 의 제조
그러나, 표 2 에 편집된 촉매, 용매 및 반응 시간을 사용하여 실시예 1.2 와 유사하게 절차를 실행하였다.
표 2
Figure pct00209
1 촉매 전구체
2 비대칭 리간드
실시예 4: 다양한 반응 조건을 사용하는 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 의 제조
촉매 용액을 하기와 같이 제조하였다: 교반 막대가 장착된 1 ml 플라스크 내 아르곤 충전 글러브 박스 내에, 금속 전구체 (1.6 μmol, 0.031 eq.) 및 리간드 (2.0 μmol, 0.037 eq.) 를 넣었다. 400 μL 의 용매를 첨가하고, 촉매 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 촉매 사전형성을 허용하였다. 그런 다음, 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 1 (21.3 mg, 54 μmol) 을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 캡핑하고 글러브박스로부터 제거하였다. 플라스크를 오토클레이브로 옮기고, 오토클레이브를 폐쇄하고, 아르곤의 8 bar 로의 가압 및 후속적인 압력 방출 (3 회 사이클) 에 의해 불활성 분위기 하에 두고, 5 bar 로의 가압 및 후속적인 압력 방출 (3 회 사이클) 에 의해 수소로 플러싱하였다. 최종적으로, 압력을 50 bar 로 설정하고, 교반을 시작하고, 반응을 45℃ 로 16 시간 동안 가열하였다. HPLC 를 16 시간 반응 시간 후에 측정하였다. 16 시간 후, 수소 압력을 방출하고 반응을 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 용매를 진공 하 제거하여 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-S) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.
표 3
Figure pct00210
1 촉매 전구체
2 비대칭 리간드
실시예 5: 다양한 반응 조건을 사용하는 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 (I-R) 의 제조
그러나, 표 4 에 편집된 촉매, 용매 및 반응 시간을 사용하여 실시예 4 와 유사하게 절차를 실행하였다.
표 4
1 촉매 전구체
2 비대칭 리간드
# 20 mol% BF3 에테레이트의 존재 하 (1 mol 의 1 에 대해)

Claims (19)

  1. 식 (I) 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태의 제조 방법으로서:
    Figure pct00212

    [식 중에서, 별표 * 는 입체 중심을 나타냄];
    식 1 의 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-옥소-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체를:
    Figure pct00213

    키랄 전이 금속 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜, 식 (I) 의 피리미디논 또는 이의 호변이성질체의 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 수득하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 VIII 족 금속 촉매, 바람직하게는 8 또는 9 족 금속 촉매에서 선택되는 것인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 Ru, Rh 및 Ir 촉매, 바람직하게는 Rh 및 Ir 촉매에서 선택되는 것인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 식 1 의 화합물에 대해 0.01 내지 10 mol%, 바람직하게는 0.05 내지 5 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 전이 금속 함량을 기준으로 계산된 키랄 전이 금속 촉매가 1 mol 의 식 1 의 화합물에 대해 0.1 내지 5 mol%, 바람직하게는 1 내지 5 mol% 의 양으로 사용되는 것인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 사전형성되며 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 함유하거나; 전이 금속 전구체 화합물 및 하나 이상의 키랄 리간드의 반응에 의해 제자리 (in situ) 형성되는 것인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 하나 이상의 포스피노 기를 포함하는 키랄 포스핀 리간드이며, 키랄 리간드가 단 하나의 포스피노 기를 포함하는 경우, 이들이 포스핀 옥시드 기, 아미노 기 또는 이미노 기 중 적어도 하나를 추가적으로 포함하는 것인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 키랄 전이 금속 촉매가 전이 금속에 배위된 하나 이상의 키랄 리간드를 포함하고, 키랄 리간드가 식 L.1 ~ L.15 의 리간드의 키랄 형태로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    [식 중에서,
    L.1 에서:
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.2 에서:
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.3 에서:
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R3 및 R4 는 메틸이고;
    L.4 에서:
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 및 각각의 경우 독립적으로, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.5 에서:
    R1 은 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 C1-C4-알킬이고;
    L.6 에서:
    R1 은 C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
    L.7 에서:
    R1 은 페닐이고;
    L.8 에서:
    R1 및 R2 는 페닐이고;
    L.9 에서:
    R1 은 C3-C6-시클로알킬이고;
    R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
    L.10 에서:
    R1 및 R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 서로 독립적으로 C1-C4-알킬이고;
    L.11 에서:
    각각의 R1 은 독립적으로 C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2a 및 R2d 는 수소이고;
    R2b 및 R2c 는 C1-C4-알콕시이거나;
    또는
    R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 (bridging group) -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
    R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 또는 -O-CH2-O- 를 형성하고;
    L.12 에서:
    각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.13 에서:
    각각의 R1a 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
    각각의 R1b 는 독립적으로 C1-C6-알킬이고;
    여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
    L.14.1 및 L.14.2 에서:
    R1 은 페닐이고;
    L.15 에서:
    각각의 R1 은 독립적으로 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  9. 제 8 항에 있어서, 키랄 리간드가 식 L.1.1 ~ L.15.2 의 리간드로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    [식 중에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 n 은 제 8 항에서 정의된 바와 같음].
  10. 제 9 항에 있어서, 하기와 같은 방법:
    L.1.1, L.1.2, L.1.3 및 L.1.4 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 페닐 및 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.2.1, L.2.2, L.2.3, L.2.4, L.2.5, L.2.6, L.2.7 및 L.2.8 에서:
    R1 은 C1-C6-알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.3.1, L.3.2, L.3.3 및 L.3.4 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R3 및 R4 는 메틸이고;
    L.4.1, L.4.2, L.4.3 및 L.4.4 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    2 개의 라디칼 R2 는 동일하고, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.5.1, L.5.2, L.5.3 및 L.5.4 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, 페닐 또는 나프틸로 이루어지는 군에서 선택되고, 여기서 페닐 및 나프틸은 C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 C1-C4-알킬이고;
    L.6.1, L.6.2, L.6.3, L.6.4, L.6.5, L.6.6, L.6.7 및 L.6.8 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C3-C6-시클로알킬 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
    L.7.1, L.7.2, L.7.3 및 L.7.4 에서:
    R1 은 페닐이고;
    L.8.1, L.8.2, L.8.3 및 L.8.4 에서:
    R1 및 R2 는 페닐이고;
    L.9.1 에서:
    2 개의 라디칼 R1 은 동일하며 C3-C6-시클로알킬이고;
    R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
    L.10.1 에서:
    R1 및 R2 는 페닐이고;
    R3 및 R4 는 동일하며 C1-C4-알킬이고;
    L.11.1 및 L.11.2 에서:
    4 개의 라디칼 R1 은 동일하고, C1-C6-알킬, 페닐 (이는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아미노, C1-C4-알킬아미노 및 디-(C1-C4-알킬)-아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있음); 및 고리원으로서 O, N 및 S 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R2a 및 R2d 는 수소이고;
    R2b 및 R2c 는 동일하며 C1-C4-알콕시이거나; 또는
    R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -CH=CH-CH=CH- 를 형성하거나; 또는
    R2a 및 R2b 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고; 동시에 R2c 및 R2d 는 함께 브릿지연결 기 -O-CH2-O- 를 형성하고;
    L.12.1 및 L.12.2 에서:
    4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    L.13.1 및 L.13.2 에서:
    2 개의 라디칼 R1a 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
    2 개의 라디칼 R1b 는 동일하며 C1-C6-알킬이고;
    여기서, 동일한 P 원자에 결합한 R1a 및 R1b 는 동일하지 않고;
    L.14.1 및 L.14.2 에서:
    R1 은 페닐이고;
    L.15 에서:
    4 개의 라디칼 R1 은 동일하며 페닐이고, 이는 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 가질 수 있고;
    각각의 R5 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I-S) 의 2-[(2S)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체
    Figure pct00224

    를 적어도 50% ee, 바람직하게는 적어도 55% ee, 보다 바람직하게는 적어도 60% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee, 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법으로서, 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용되는 것인 방법:
    - L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    * Ir 를 가짐
    - L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    ** Rh 를 가짐
    - L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:


    - L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    * Ir 을 가짐
    - L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    ** Rh 를 가짐
    - L.3.4, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.5.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.6.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.7.1, 여기서 R1 은 페닐임
    - L.8.1, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임
    - L.9.1, 여기서 R1 은 시클로헥실이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임
    - L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임
    - L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:

    * Ru 를 가짐
    - L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:


    ** Ir 을 가짐
    - L.12.2, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임
    - L.13.1, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임
    - L.14.1, 여기서 R1 은 페닐임
    - L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임.
  12. 제 11 항에 있어서, 키랄 리간드가 하기 리간드에서 선택되는 것인 방법:
    - L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.10.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R2 는 페닐이고, R3 및 R4 는 메틸임
    - L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I-R) 의 2-[(2R)-2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온 또는 이의 호변이성질체
    Figure pct00246

    를 적어도 50% ee, 바람직하게는 적어도 55% ee, 보다 바람직하게는 적어도 60% ee, 보다 더 바람직하게는 적어도 70% ee, 특히 적어도 80% ee 의 거울상이성질체 과량으로 제조하는 방법으로서, 하기 리간드에서 선택되는 키랄 리간드를 포함하는 키랄 전이 금속 촉매가 사용되는 것인 방법:
    - L.1.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    * Rh 를 가짐
    - L.1.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    ** Ir 을 가짐
    - L.2.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.2.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.2.4, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.3.1, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    * Rh 를 가짐
    - L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    ** Ir 을 가짐
    - L.3.3, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.6.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.7.2, 여기서 R1 은 페닐임
    - L.8.2, 여기서 R1 및 R2 는 페닐임
    - L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:

    * Ir 을 가짐
    - L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:

    ** Ru 를 가짐
    - L.12.1, 여기서 R1 은 3,5-디메틸-4-메톡시페닐임
    - L.13.2, 여기서 R1a 는 tert-부틸이고, R1b 는 메틸임
    - L.14.2, 여기서 R1 은 페닐임
    - L.15.1, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임
    - L.15.2, 여기서 R1 은 페닐이고, R5 는 메틸이고, n 은 1 임;
    특히, 키랄 리간드는 하기에서 선택됨:
    - L.2.3, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.3.2, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.3.3, 여기서 R3 및 R4 는 메틸이고, R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.4.2, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.5.1, 여기서 R1 및 R2 는 하기 의미를 가짐:

    - L.11.1, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:

    - L.11.2, 여기서 R2a, R2b, R2c, R2d 및 R1 은 하기 의미를 가짐:

    ** Ru 를 가짐
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 1 내지 100 bar, 바람직하게는 2 내지 80 bar, 특히 10 내지 60 bar, 구체적으로 40 내지 60 bar 의 수소 압력에서 실행되는 것인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 -5 내지 120℃; 바람직하게는 10 내지 80℃; 특히 30 내지 60℃ 의 온도에서 실행되는 것인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 용매의 존재 하에 실행되고, 용매가 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 극성 양성자성 용매, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 알칸, 개방 사슬형 에테르, 방향족 용매 및 이의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, C1-C4-알칸올, 불소화 C1-C4-알칸올, C1-C4-알킬 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸, 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물;
    특히 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, DMSO, DMF, C1-C3-알칸올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸 아세테이트, 염소화 C1-C2-알칸, 디-(C1-C4-알킬)-에테르, 톨루엔, 아니솔 및 상술한 용매의 혼합물; 및
    구체적으로 2-메틸테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 1,4-디옥산 및 C1-C3-알칸올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 또는 DMSO 의 혼합물; 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 디-(C1-C4-알킬)-에테르 및 C1-C3-알칸올의 혼합물; 및 아니솔 및 C1-C3-알칸올의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 유기 염기, 유기 또는 무기 브뢴스테드 또는 루이스 산, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트로 이루어지는 군에서 선택되는 첨가제의 존재 하에; 바람직하게는 C1-C6-트리알킬아민, BF3 및 이의 부가물, 보레이트 에스테르, 아연 할라이드 및 아연 술포네이트의 존재 하에; 특히 BF3, 이의 부가물, 또는 보레이트 에스테르의 존재 하에; 구체적으로 BF3 부가물 또는 트리-(C1-C4-알킬)-보레이트 에스테르의 존재 하에 실행되는 것인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 첨가제가 첨가제 및 화합물 1 의 몰비가 1:100 내지 10:1, 바람직하게는 1:10 내지 5:1, 특히 1:10 내지 1:1 범위인 양으로 사용되는 것인 방법.
KR1020237032027A 2021-03-25 2022-03-25 키랄 전이 금속 촉매의 존재 하 2-옥소 유도체의 수소화에 의한 거울상이성질체적으로 풍부한 2-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-2-히드록시-에틸]술파닐-6-히드록시-3-메틸-5-페닐-피리미딘-4-온의 제조 방법 KR20230160822A (ko)

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