KR20230147951A - A process for the production of polylactic-acid-based microbeads - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 폴리락트산 미립자 생산 공정에 있어서 영향을 미치는 다양한 변수들의 최적수치를 확인하여 완성한 폴리락트산 미립자 생산 공정에 관한 것으로서, 보다 구체적으로, 폴리-L-유산 및 중합개시제를 유기 용매에 녹인 미립자 유기상, 및 증류수에 계면활성제를 녹인 수상, 각각을 제조하는 단계; 상기 제조된 유기상에 수상을, 교반하며 점적하는 단계; 및 생성물과 유기용매 및 증류수를 분리하는 단계를 순차적으로 포함한다. 본 발명은 폴리락트산 미립자 생산에 있어서, 현탁가교법 및 반전유화법 두 기법의 장점을 조합하여, 균질하고 안정된 미립자가 형성될 뿐 아니라, 공정시간 단축 및 높은 수율을 나타낸다.The present invention relates to a polylactic acid microparticle production process completed by confirming the optimal values of various variables affecting the polylactic acid microparticle production process. More specifically, it relates to microparticles obtained by dissolving poly-L-lactic acid and a polymerization initiator in an organic solvent. Preparing an organic phase and an aqueous phase in which a surfactant is dissolved in distilled water, respectively; Dropping an aqueous phase into the prepared organic phase while stirring; and sequentially separating the product from the organic solvent and distilled water. The present invention combines the advantages of both the suspension cross-linking method and the inversion emulsification method in producing polylactic acid microparticles, so that not only is homogeneous and stable microparticles formed, but also shortening process time and high yield.
Description
본 발명은, 폴리락트산 미립자 생산 공정에 있어서 영향을 미치는 다양한 변수들의 최적수치를 확인하여 완성한 폴리락트산 미립자 생산 공정에 관한 것이다.The present invention relates to a polylactic acid fine particle production process completed by confirming the optimal values of various variables affecting the polylactic acid fine particle production process.
기술의 발전과 인간의 편의를 위하여 플라스틱의 사용은 불가피하게 되었고 해양으로 유입되는 쓰레기의 60~80%를 차지하며 플라스틱의 사용량은 점차 증가하는 추세를 보이고 있다. 바다로 유입되는 일반 플라스틱보다 환경에 치명적인 문제를 일으키는 것은 5mm 이하의 크기를 가지는 ‘미세플라스틱’이다. 매년 바다로 유입되는 약 950만 톤의 플라스틱 중 15~31%를 차지하는 미세플라스틱은 매우 작은 크기로 인하여 하수처리가 어려우며 해양 생물들이 먹이로 오인하여 섭취할 가능성이 크다. 이는 결과적으로 해양생태계의 건강성과 생산성을 낮추며 해산물 섭취를 통해 인간의 건강에도 영향을 준다.Due to technological advancement and human convenience, the use of plastic has become inevitable, accounting for 60-80% of the waste entering the ocean, and the amount of plastic usage is gradually increasing. ‘Microplastics’ with a size of 5 mm or less are causing more serious environmental problems than regular plastics that enter the sea. Microplastics, which account for 15 to 31% of the approximately 9.5 million tons of plastic that enters the sea every year, are difficult to treat due to their very small size, and there is a high possibility that marine creatures mistake them for food and ingest them. As a result, this lowers the health and productivity of the marine ecosystem and also affects human health through seafood consumption.
미립자 (microbeads)는 화장품, 제약, 농업, 도료, 직물산업등에서 광범위하게 사용되는 입자들로 보편적으로 마이크론 단위의 직경을 가진다. 이들 미립자는 화장품, 제약, 페인트 및 섬유 산업과 같이 활용 분야가 매우 다양하고 core-shell 구조이기 때문에 가운데 빈 공간을 통해 활성 물질을 보호하고 운반하는 기능을 수행할 수 있다. 이러한 microbeads는 주로 Polyehtylene(PE), Polystyrene (PS), Polypropylene (PP), Polymethyl methacrylate (PMMA), nylone과 같은 석유 기반의 합성 중합체를 이용하여 생산할 수 있으며, 이처럼 합성 중합체로 형성하는 microbeads가 경제적으로 저렴하고 경화 거동이나 형성되는 입자 크기와 같은 생산과정에 대하여 예측하기 쉽기 때문에 더 많은 공정에 사용된다. 미립자의 주요 사용처인 화장품 업계에서도 이러한 장점으로 인해 기존의 천연 스크럽 제품을 플라스틱 스크럽 제품으로 상당수 대체하였다. 문제는 이렇게 일상생활에서 광범위하게 사용되는 미립자는 그 직경이 0332~1015mm로 매우 작은 크기이기 때문에 하수처리장에서 걸러지지 못하고 수로에 축적되거나 하천과 바다로 방류된다[5] 이렇게 바다로 방류된 미립자들은 독성 물질을 흡수 및 농축시킬 수 있고 이는 수생 생물들에게 섭취되어 치명적인 영향을 미칠 수 있다.Microbeads are particles widely used in cosmetics, pharmaceuticals, agriculture, paints, and textile industries, and generally have a diameter in the micron unit. These microparticles have a wide variety of applications, such as in the cosmetics, pharmaceutical, paint, and textile industries, and because they have a core-shell structure, they can protect and transport active substances through the empty space in the middle. These microbeads can mainly be produced using petroleum-based synthetic polymers such as Polyehtylene (PE), Polystyrene (PS), Polypropylene (PP), Polymethyl methacrylate (PMMA), and nylone, and microbeads formed from these synthetic polymers are economically viable. It is used in more processes because it is cheaper and easier to predict production processes such as curing behavior and particle size formed. In the cosmetics industry, which is a major user of fine particles, many of the existing natural scrub products have been replaced with plastic scrub products due to these advantages. The problem is that these fine particles, which are widely used in daily life, are very small, with a diameter of 0332 to 1015 mm, so they cannot be filtered out at sewage treatment plants and accumulate in waterways or are discharged into rivers and the sea. [5] The fine particles discharged into the sea are It can absorb and concentrate toxic substances, which can have fatal effects when ingested by aquatic life.
이러한 문제점들의 대안으로 떠오른 것이 바로 생분해성 천연 중합체를 이용한 미립자 제조이며 전분, polyester, 단백질, 지방 등이 그것이다. 이와 같은 천연 중합체를 통해 미립자를 제조하면 자연상태에서 생분해가 가능해지므로 위의 열거한 문제점들을 해소할 수 있다. 천연 중합체 polyester 계열 중에서도 가장 널리 쓰이고 연구가 많이 되어온 것은 폴리유산 (PLA)로 옥수수, 사탕수수 등의 100% 재생 가능한 원료로부터 생산된다. PLA는 우수한 기계적 강도, 생체적합도, 생분해성, 무독성 등으로 인해 의료, 화장품, 패키징, 직물 등의 산업에 광범위하게 사용되는 소재이다.What has emerged as an alternative to these problems is the manufacture of fine particles using biodegradable natural polymers, such as starch, polyester, protein, and fat. Manufacturing microparticles using such natural polymers enables biodegradation in natural conditions, thereby solving the problems listed above. Among the natural polymer polyester series, the most widely used and researched one is polylactic acid (PLA), which is produced from 100% renewable raw materials such as corn and sugarcane. PLA is a material widely used in industries such as medical, cosmetics, packaging, and textiles due to its excellent mechanical strength, biocompatibility, biodegradability, and non-toxicity.
미립자의 제조 방법은 다양한데, 크게 기계적 방법인 spray drying와 같은 기계적 방법, coacervation 기법과 같은 물리화학적 방법으로 나뉜다. 이중 물리화학적 방법은 비교적 공정예측이 쉽고 미립자의 분포가 균일하여 화장품, 식품 및 제약산업에서 광범위하게 사용되고 있다. 이 방법은 먼저 수상 (aqueous phase) 내에 오일 상 (oil phase)을 분산시켜 액적들을 만들고 이를 cross-linking 하여 고형 미립자를 완성하는 방법이다. 이러한 coacervation 기법은 현탁가교법(suspension crosslinking)과 반전유화법 (phase inversion emulsification, PIE) 등을 포함한다. 두 기법 모두 수상내에 오일상을 분산시켜 미립자를 만들어 내는 과정은 동일하나 현탁가교 기법은 수상과 오일상을 믹싱한 뒤 호모믹서등으로 고회전 분산 뒤 오일 상 액적을 생성시켜 미립자를 만들어내지만, 반전유화법은 오일 상에 수상을 천천히 방울방울 첨가하면서 수상의 비중이 높이면서 오일상이 분산상으로 반전되는 방법으로 미립자를 제작하는 방법이다. 반전유화법은 크게 두가지로 스탭으로 나뉘어 지는데, water-in-oil (W/O), oil-in-water (O/W) 의 두가지 에멀전 형태이다. 첫 번째 W/O 층은 주된층이 오일층으로 물층이 에멀전 상태로 오일층 내에 분산되어 있는 형태이다. 이때 형성된 micelle 들은 물층을 감싸고 있어서 소수성 꼬리부분은 바깥쪽, 친수성 머리부분은 안쪽을 향하고 있다. 이 상태에서 물층을 첨가하여 물층의 비중을 늘리면 점차 O/W 상태로 바뀐다. 즉 분산된 에멀전의 micelle 은 오일층을 감싸고 있으며, W/O에서 O/W으로 전환되는 과정에서 micelle 이 뒤집혀 최종적으로 경계를 이루는 surfactant 의 소수성 꼬리는 안쪽, 친수성 머리는 바깥쪽을 향하게 된다. 반응이 모두 끝난 후 분리 과정에서 물층을 기화시키고 나면 미립자가 hollow 형태의 구형으로 남게 된다. 일반적으로 반전 유화법이 저비용에 에너지 효율이 높으며 좁은 PSD (particle size distribution)의 미립자를 생산한다고 알려졌지만, 수상을 천천히 첨가해야만 작은 입자 분포를 유도할 수 있어서 공정시간이 오래 걸린다는 단점이 있다.There are various manufacturing methods for fine particles, which are largely divided into mechanical methods such as spray drying and physical and chemical methods such as coacervation techniques. Among these, the physical and chemical method is widely used in the cosmetics, food, and pharmaceutical industries because it is relatively easy to predict the process and the distribution of fine particles is uniform. This method first disperses the oil phase in the aqueous phase to create droplets and cross-links them to complete solid particles. These coacervation techniques include suspension crosslinking and phase inversion emulsification (PIE). The process of creating fine particles by dispersing the oil phase in the aqueous phase is the same in both techniques, but the suspension cross-linking technique creates fine particles by mixing the aqueous phase and the oil phase and dispersing them at high rotation with a homomixer, etc., and then generating oil phase droplets, but in reverse. The emulsification method is a method of producing fine particles by slowly adding an aqueous phase to the oil phase drop by drop, increasing the specific gravity of the aqueous phase and inverting the oil phase into a dispersed phase. The inversion emulsification method is largely divided into two steps: water-in-oil (W/O) and oil-in-water (O/W). The first W/O layer has an oil layer as its main layer, and the water layer is dispersed in the oil layer in an emulsion state. The micelles formed at this time surround the water layer, so the hydrophobic tail faces outward and the hydrophilic head faces inward. In this state, if the specific gravity of the water layer is increased by adding a water layer, it gradually changes to the O/W state. That is, the micelles of the dispersed emulsion surround the oil layer, and in the process of converting from W/O to O/W, the micelles are flipped so that the hydrophobic tail of the surfactant that forms the final boundary faces inward, and the hydrophilic head faces outward. After the reaction is complete and the water layer is vaporized during the separation process, the fine particles remain in a hollow spherical shape. In general, the inversion emulsification method is known to be low-cost, highly energy-efficient, and produce fine particles with a narrow PSD (particle size distribution), but it has the disadvantage of taking a long process time because small particle distribution can be induced only by slowly adding the aqueous phase.
이에 따라 본 발명에서는 생분해성 고분자인 폴리유산을 이용하여 현탁 가교법과 반전 유화법을 접목하여 두 공정의 단점을 보완하는 방법으로 미립자를 제작하여 수율, 미립자 사이즈 등에 미치는 공정변수의 영향성을 비교분석하였다. 즉, 현탁 가교법과 같이 고속으로 분산하여 액적을 만들되, 두 상의 믹싱 전 수상만 분산하고, 믹싱 후는 반전 유화법과 같이 두 상의 반전을 유도하여 미립자를 생성하였다. 즉, 반전 유화법에서 수상을 천천히 첨가하는데 소요되는 공정시간을 미리 수상의 분산제를 분산함으로서 절약하였다. 또한 본 공정은 공정시간의 단축 뿐 아니라, 오일상에 녹일 에센스 오일, 소수성 식품이나 약품 등을 전단응력 및 고열에 노출시키지 않아도 되기 때문에 유효성분의 변성을 최소화 할 수 있다는 장점이 있다.Accordingly, in the present invention, by combining the suspension cross-linking method and the inversion emulsification method using polylactic acid, a biodegradable polymer, to produce fine particles by complementing the shortcomings of the two processes, the influence of process variables on yield, fine particle size, etc. was comparatively analyzed. did. In other words, droplets were created by dispersing at high speed like the suspension cross-linking method, but only the water phase was dispersed before mixing the two phases, and after mixing, the two phases were reversed like the inversion emulsification method to generate fine particles. In other words, the process time required to slowly add the aqueous phase in the inversion emulsification method was saved by dispersing the dispersant in the aqueous phase in advance. In addition, this process not only shortens the processing time, but also has the advantage of minimizing denaturation of active ingredients because it does not require exposing essence oils, hydrophobic foods or drugs to be dissolved in the oil phase to shear stress and high heat.
본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,The present invention was devised to solve the problems of the prior art described above,
폴리-L-유산 및 중합개시제를 유기 용매에 녹인 미립자 유기상, 및 증류수에 계면활성제를 녹인 수상, 각각을 제조하는 단계;Preparing a fine organic phase in which poly-L-lactic acid and a polymerization initiator are dissolved in an organic solvent, and an aqueous phase in which a surfactant is dissolved in distilled water;
상기 제조된 유기상에 수상을, 호모믹서로 교반하며 점적하는 단계; 및Dropping an aqueous phase into the prepared organic phase while stirring with a homomixer; and
생성물과 유기용매 및 증류수를 분리하는 단계를 순차적으로 포함하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.A method for producing polylactic acid microparticles is provided, which sequentially includes the steps of separating the product from the organic solvent and distilled water.
또한 본 발명에 있어서, 상기 중합개시제는 벤조일 퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the polymerization initiator is benzoyl peroxide.
또한 본 발명에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the surfactant is polyvinyl alcohol.
또한 본 발명에 있어서, 상기 수상의 계면활성제의 농도는 0.5~1.5%(w/w)인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the concentration of the surfactant in the water phase is 0.5 to 1.5% (w/w).
또한 본 발명에 있어서, 상기 유기용매는 염화메틸렌인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the organic solvent is methylene chloride.
또한 본 발명에 있어서, 상기 폴리-L-유산은, 수평균분자량 1000~10,000g/mol 범위 이내인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the poly-L-lactic acid has a number average molecular weight within the range of 1000 to 10,000 g/mol.
또한 본 발명에 있어서, 상기 폴리-L-유산은, 유리전이온도가 적어도 30℃ 이상인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid fine particles, wherein the poly-L-lactic acid has a glass transition temperature of at least 30°C.
또한 본 발명에 있어서, 상기 유기상의 폴리-L-유산의 농도는 1~9%(w/w)인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the concentration of poly-L-lactic acid in the organic phase is 1 to 9% (w/w).
또한 본 발명에 있어서, 상기 수상은 계면활성제 액상 입자가 형성된 것임을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, wherein the aqueous phase is formed of surfactant liquid particles.
또한 본 발명에 있어서, 상기 생성물과 유기용매 및 증류수를 분리는 감압 증류에 의한 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid fine particles, characterized in that the product, organic solvent, and distilled water are separated by reduced pressure distillation.
또한 본 발명에 있어서, 하기 수학식 1로 정의되는 레이놀즈 수 Re가 22,000 이하인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid fine particles, characterized in that the Reynolds number Re, defined by the following equation (1), is 22,000 or less.
[수학식 1][Equation 1]
여기서, ρ는 계면활성제 수용액의 밀도(㎏/㎥), N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m), μ는 증류수에 계면활성제를 녹인 수상의 점도(㎩ㆍS)이다.Here, ρ is the density of the surfactant aqueous solution (kg/㎥), N is the rotational speed of the homomixer (S -1 ), D is the diameter of the homomixer rotor (m), and μ is the water phase in which the surfactant is dissolved in distilled water. Viscosity (PaㆍS).
또한 본 발명에 있어서, 하기 수학식 1로 정의되는 레이놀즈 수 Re가 18,000~19,000 범위 이내인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid microparticles, characterized in that the Reynolds number Re, defined by Equation 1 below, is within the range of 18,000 to 19,000.
또한 본 발명에 있어서, 하기 수학식 2로 정의되는 특성유량 Q가 2~20 범위 이내인 것을 특징으로 하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing polylactic acid fine particles, characterized in that the characteristic flow rate Q defined by the following equation (2) is within the range of 2 to 20.
[수학식 2][Equation 2]
여기서, N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m)이다. Here, N is the rotation speed of the homomixer (S -1 ), and D is the diameter of the homomixer rotor (m).
본 발명은 폴리락트산 미립자 생산에 있어서, 현탁가교법 및 반전유화법 두 기법의 장점을 조합하여, 균질하고 안정된 미립자가 형성될 뿐 아니라, 공정시간 단축 및 높은 수율을 나타낸다.The present invention combines the advantages of both the suspension cross-linking method and the inversion emulsification method in producing polylactic acid microparticles, so that not only is homogeneous and stable microparticles formed, but also shortening process time and high yield.
도 1은 본 발명 실시예의 일련의 과정을 도식화한 것이다.
도 2는 본 발명 실시예에서 공정조건별 미립자 직경의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1 ~ 실시예 21의 전체 샘플의 SEM 이미지 ((a): 실시예 1, (b): 실시예 2, (c): 실시예 3, (d): 실시예 4, (e): 실시예 5, (f): 실시예 6, (g): 실시예 7, (h): 실시예 8, (i): 실시예 9, (j): 실시예 10, (k): 실시예 11, (l): 실시예 12, (m): 실시예 13, (n): 실시예 14, (o): 실시예 15, (p): 실시예 16, (q): 실시예 17, (r): 실시예 18, (s): 실시예 19, (t): 실시예 20, (u): 실시예 21)
도 4는 본 발명 실시예의 모델링 메커니즘 도시화한 것이다((a)는 수상의 PVA 이중막 micelle; (b)는 고속 분산에서의 PVA micelle 크기 전이; (c)는 낮은 회전 수와 높은 회전 수에서 상반전이 어떻게 일어나지는에 대한 메커니즘).
도 5는 본 발명 실시예 6~21 PVA 수용액의 Re 값에 따른 평균 입자 직경 값을 plot 한 결과이다.
도 6은 본 발명 실시예 6~21들의 수율을 나타낸 것이다.
도 7은 2종의 호모게나이저(Type-A, Type-B)의 특성유량을 비교한 그래프이다.Figure 1 schematically illustrates a series of processes in an embodiment of the present invention.
Figure 2 is a graph showing the change in particle diameter according to process conditions in an embodiment of the present invention.
Figure 3 shows SEM images of all samples of Examples 1 to 21 ((a): Example 1, (b): Example 2, (c): Example 3, (d): Example 4, ( e): Example 5, (f): Example 6, (g): Example 7, (h): Example 8, (i): Example 9, (j): Example 10, (k) : Example 11, (l): Example 12, (m): Example 13, (n): Example 14, (o): Example 15, (p): Example 16, (q): Practice Example 17, (r): Example 18, (s): Example 19, (t): Example 20, (u): Example 21)
Figure 4 illustrates the modeling mechanism of an embodiment of the present invention ((a) PVA bilayer micelle in the water phase; (b) size transition of PVA micelle at high speed dispersion; (c) phase change at low and high rotation speeds. mechanism for how the reversal occurs).
Figure 5 shows the results of plotting the average particle diameter values according to Re values of the PVA aqueous solutions of Examples 6 to 21 of the present invention.
Figure 6 shows the yield of Examples 6 to 21 of the present invention.
Figure 7 is a graph comparing the characteristic flow rates of two types of homogenizers (Type-A, Type-B).
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은,The present invention,
폴리-L-유산 및 중합개시제를 유기 용매에 녹인 미립자 유기상(organic phase), 및 증류수에 계면활성제를 녹인 수상(aqueous phase), 각각을 제조하는 단계;Preparing a fine organic phase in which poly-L-lactic acid and a polymerization initiator are dissolved in an organic solvent, and an aqueous phase in which a surfactant is dissolved in distilled water;
상기 제조된 유기상에 수상을, 호모믹서로 교반하며 점적하는 단계; 및Dropping an aqueous phase into the prepared organic phase while stirring with a homomixer; and
생성물과 유기용매 및 증류수를 분리하는 단계를 순차적으로 포함하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법이다.This is a method for producing polylactic acid microparticles that sequentially includes the steps of separating the product from the organic solvent and distilled water.
여기서, 중합개시제는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 메틸에틸케톤퍼옥사이드, 아세톤퍼옥사이드, 부틸퍼옥사이드, 벤조일퍼옥사이드 등과 퍼옥사이드 유기물, AIBN, ABCN 등과 같은 아조화합물 등이 바람직하게 선택될 수 있고, 특히, 벤조일 퍼옥사이드(BPO)가 보다 더 바람직하게 선택될 수 있다.Here, the polymerization initiator is not particularly limited, but may be preferably selected from methyl ethyl ketone peroxide, acetone peroxide, butyl peroxide, benzoyl peroxide, peroxide organics, azo compounds such as AIBN, ABCN, etc., especially , benzoyl peroxide (BPO) can be selected more preferably.
또한, 상기 계면활성제는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 폴리비닐알코올, 소디움라우릴설페이트(SLS) 등이 바람직하게 선택될 수 있고, 특히, 폴리비닐알코올(PVA)이 보다 더 바람직하게 선택될 수 있다.In addition, the surfactant is not particularly limited, but polyvinyl alcohol, sodium lauryl sulfate (SLS), etc. may be preferably selected, and in particular, polyvinyl alcohol (PVA) may be more preferably selected.
상기 수상의 계면활성제의 농도는 0.1~5%(w/w)인 것이 바람직하고, 0.5~1.5%(w/w)인 것이 더 바람직하다. 이 범위를 벗어나 너무 농도가 낮으면 미립자형성이 저해되고, 너무 높으면 추후 분리공정에서 계면활성제 제거에 어려움이 발생하고 비용 상승의 원인이 될 수 있다.The concentration of the surfactant in the water phase is preferably 0.1 to 5% (w/w), and more preferably 0.5 to 1.5% (w/w). If the concentration is too low outside this range, the formation of fine particles is inhibited, and if it is too high, it may be difficult to remove the surfactant in a later separation process and may cause an increase in cost.
상기 유기용매는 특별히 제한되는 것은 아니고 PLA를 녹일 수 있는 모든 유기용매를 사용할 수 있지만, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로프란등 등이 바람직하게 선택될 수 있고, 특히, 염화메틸렌이 보다 더 바람직하게 선택될 수 있다.The organic solvent is not particularly limited and any organic solvent that can dissolve PLA can be used, but methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetone, tetrahydrofran, etc. may be preferably selected, and in particular, methylene chloride It can be selected more preferably.
상기 폴리-L-유산은, 특별히 제한되는 것은 아니고 공지에 알려진 것을 비제한 적으로 사용할 수 있으며, 이에 대한 예시로, Total-Corbion사의 LUMNIY 시리즈 L105, L130, L175, LX175, LX530, LX575, LX930, LX975, LX175U, LX130U, LX930U 등을 들 수 있다. 다만, 상기 폴리-L-유산은, 미립자의 안정성 및 균질성 등의 측면에서 내열성과 분자량이 높은 것이 보다 바람직하고, 수평균분자량 1000~10,000g/mol 범위 이내이고, 유리전이온도가 적어도 30℃ 이상인 것이 바람직할 수 있으며, 이에 대한 비제한적 예시로, Total-Corbion사의 LUMNIY 시리즈 L175, LX575, L130, LX530을 들 수 있고, LX575, L175가 보다 바람직하게 선택될 수 있다.The poly-L-lactic acid is not particularly limited and those known in the art can be used without limitation. Examples thereof include Total-Corbion's LUMNIY series L105, L130, L175, LX175, LX530, LX575, LX930, Examples include LX975, LX175U, LX130U, LX930U, etc. However, the poly-L-lactic acid is more preferably high in heat resistance and molecular weight in terms of the stability and homogeneity of the fine particles, has a number average molecular weight within the range of 1000 to 10,000 g/mol, and has a glass transition temperature of at least 30°C. may be preferable, and non-limiting examples thereof include Total-Corbion's LUMNIY series L175, LX575, L130, and LX530, and LX575 and L175 may be more preferably selected.
유기상의 폴리-L-유산의 농도는 1~20%(w/w)인 것이 바람직하고, 1~9%(w/w) 인 것이 보다 더 바람직하다.The concentration of poly-L-lactic acid in the organic phase is preferably 1 to 20% (w/w), and more preferably 1 to 9% (w/w).
상기 수상은 계면활성제 액상 입자(이를테면, 계면활성제의 친수성 부분이 외측에 위치하고 소수성 부분이 내측에 위한 인지질과 같은 이중막 형태를 이루는 것 등)가 형성된 것이 공정시간 단축이나 micelle 안정성 측면에서 바람직할 수 있다. 상기 계면활성제 액상 입자는 증류수에 계면활성제를 녹인 계면활성제 용액을 기 설정된 회전속도로 격렬히 교반·분산시키는 방법 등으로 형성할 수 있다.It may be desirable for the aqueous phase to be formed of surfactant liquid particles (for example, in the form of a double film, such as phospholipids, where the hydrophilic part of the surfactant is located on the outside and the hydrophobic part is located on the inside, etc.) in terms of shortening the process time and micelle stability. there is. The liquid surfactant particles can be formed by vigorously stirring and dispersing a surfactant solution in which the surfactant is dissolved in distilled water at a preset rotation speed.
상기 생성물과 유기용매 및 증류수를 분리공정은, 특별히 제한되는 것은 아니고 당해 기술분야에 널리 알려진 용매 분리공정을 비제한적으로 사용할 수 있지만, 공정시간 단축, 제품의 품질의 향상, 공정의 효율성 등의 측면에서 감압 증류에 의한 것일 수 있으며, 가열 조건이 추가될 수 있다.The process of separating the product from the organic solvent and distilled water is not particularly limited, and a solvent separation process widely known in the art can be used without limitation, but in terms of reducing process time, improving product quality, and process efficiency, etc. It may be by reduced pressure distillation, and heating conditions may be added.
본 발명에 있어서, 상기 제조된 유기상(organic phase)에 수상을 점적(하는 하는 것은, 문언그대로 액체를 방울방울 떨어뜨리는 것에서부터 통상적인 반전유화법에서 수상을 비교적 천천히 첨가한다는 것까지 포함하는 의미로서, 구체적인 방법 및 속도는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하며, 통상의 기술자가 여러제반 조건을 고려하여 적절히 조절할 수 있다.In the present invention, dropping the aqueous phase into the prepared organic phase includes literally dropping the liquid drop by drop to adding the aqueous phase relatively slowly in a typical inversion emulsification method. , the specific method and speed are self-evident to those skilled in the art, and those skilled in the art can appropriately adjust them in consideration of various conditions.
특히, 본 발명에 있어서, 하기 수학식 1로 정의되는 레이놀즈 수 Re가 22,000 이하인 것을 특징으로 한다.In particular, the present invention is characterized in that the Reynolds number Re defined by Equation 1 below is 22,000 or less.
[수학식 1][Equation 1]
여기서, ρ는 계면활성제 수용액의 밀도(㎏/㎥), N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m), μ는 증류수에 계면활성제를 녹인 수상의 점도(㎩ㆍS)이다.Here, ρ is the density of the surfactant aqueous solution (kg/㎥), N is the rotational speed of the homomixer (S -1 ), D is the diameter of the homomixer rotor (m), and μ is the water phase in which the surfactant is dissolved in distilled water. Viscosity (PaㆍS).
이는 레이놀즈 수 Re에 따라 수율 등이 크게 달라질 수 있기 때문이며, 이러한 측면에서 레이놀즈 수 Re가 18,000~19,000 범위 이내인 것이 보다 바람직하다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.This is because the yield, etc. can vary greatly depending on the Reynolds number Re, and in this respect, it is more preferable that the Reynolds number Re is within the range of 18,000 to 19,000. A more detailed understanding of this can be obtained through examples that will be described later.
또한, 본 발명에 있어서, 하기 수학식 2로 정의되는 특성유량 Q가 2~20 범위 이내인 것도을 특징으로 한다.Additionally, in the present invention, the characteristic flow rate Q defined by Equation 2 below is within the range of 2 to 20.
[수학식 2][Equation 2]
여기서, N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m)이다.Here, N is the rotation speed of the homomixer (S -1 ), and D is the diameter of the homomixer rotor (m).
마찬가지로, 특성유량 Q에 따라 수율 등이 크게 달라질 수 있기 때문이며, 상기 특성유량 Q 조건과 함께 레이놀즈 수 Re가 22,000 이하, 보다 바람직하게는 레이놀즈 수 Re가 18,000~19,000 범위 이내인 것이 좋다. 이에 대한 보다 상세한 이해는 후술할 실시예를 통해 행하여질 수 있을 것이다.Likewise, this is because the yield, etc. can vary greatly depending on the characteristic flow rate Q. In addition to the above characteristic flow rate Q condition, it is better that the Reynolds number Re is 22,000 or less, and more preferably, the Reynolds number Re is within the range of 18,000 to 19,000. A more detailed understanding of this can be obtained through examples that will be described later.
이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일뿐이며, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 해둔다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, it should be made clear that the following examples are only for detailed description of the invention and are not intended to limit the scope of rights.
실시예Example
1.1. 시약 및 재료1.1. Reagents and Materials
천연 중합체 중 Poly (L-lactic acid)를 유기 용매인 염화메틸렌 (Methylene chloride)에 녹여 미립자를 유기상 (organic phase)를 제조하였다. 이때 PLLA는 열에 강하고 분자량이 높은 LX575(Total-Corbion) 를, 염화메틸렌은 덕산 시약 (특급)로부터 공급받아 사용하였다. 중합 개시제로는 BPO(Benzoyl peroxide, 대정화금 1급)를 사용하였고, 반전유화 시 계면활성제로는 PVA (Poly vinyl alcohol 1500, 대정화금 CP 등급)를 사용하였다.Poly (L-lactic acid), a natural polymer, was dissolved in methylene chloride, an organic solvent, to prepare fine particles as an organic phase. At this time, PLLA was used as LX575 (Total-Corbion), which is heat-resistant and has a high molecular weight, and methylene chloride was supplied from Deoksan Reagent (Express). BPO (Benzoyl peroxide, Daejeong Chemical Gold Grade 1) was used as a polymerization initiator, and PVA (Poly vinyl alcohol 1500, Daejeong Chemical Gold Grade 1) was used as a surfactant during semi-emulsification.
1.2. 방법1.2. method
미립자를 제조는 반응조, 가열용 맨틀(Heating mantle), 고속분산기, magnetic bar, 감압여과장치 등으로 일련의 과정을 구성하였다. 반응조는 1L 용량의 3구 둥근바닥플라스크를 사용하였으며 반응이 진행되는 동안 가열용 맨틀을 이용해 지속적인 교반과 일정한 온도를 유지하였다. 하기 표 1 내지 4와 같이 주어진 공정조건에 따라 유기 중합체인 PLA와 계면활성제인 PVA의 양을 계산하여 측량한 뒤 PLLA는 1L의 반응조에 용매인 143 mL의 염화 메틸렌에 용해시키고 여기에 개시제인 BPO를 0.15 % 되도록 첨가하였다. 수상은 PVA를 분산을 위해 증류수 100 mL가 담긴 비커에 용해하여 준비하였다. PVA가 증류수에 완전히 용해한 뒤, 2종의 호모게나이저(고속분산기, DAIHAN, HG-15A-set A, Silverson L4RT-A)를 사용하여 각기 다른 조건 하에서 PVA 용액을 실험조건에 해당하는 회전속도로 1분간 격렬히 교반시켜 분산된 액상 입자를 형성시켰다. 2종의 호모게나이저의 회전자(rotor) 직경은 제품 카탈로그에서 표시된 값, 각각 128cm (DAIHAN, HG-15A-set A), 3cm (Silverson L4RT-A)를 모델식에 사용하였다. 본 명세서 상에서는 편의상 각각의 호모게나이저를 이후 A-type, B-type으로 명명한다. 분산된 PVA 용액은 염화메틸렌에 용해된 PLLA 용액이 담긴 반응조에 천천히 부어 가열 맨틀에서 반응을 실시하였다. 이때 반응 중 교반 속도는 100 rpm, 반응 온도는 30도로 고정하여 2시간 동안 유지하였다.Manufacturing fine particles consisted of a series of processes including a reaction tank, heating mantle, high-speed disperser, magnetic bar, and reduced pressure filtration device. The reaction tank used was a three-necked round bottom flask with a capacity of 1L, and continuous stirring and constant temperature were maintained using a heating mantle during the reaction. The amounts of PLA, an organic polymer, and PVA, a surfactant, were calculated and measured according to the process conditions given in Tables 1 to 4 below, and then PLLA was dissolved in 143 mL of methylene chloride as a solvent in a 1L reaction tank, and BPO as an initiator was added thereto. was added to 0.15%. The aqueous phase was prepared by dissolving PVA in a beaker containing 100 mL of distilled water for dispersion. After PVA is completely dissolved in distilled water, two types of homogenizers (high-speed disperser, DAIHAN, HG-15A-set A, Silverson L4RT-A) are used to mix the PVA solution under different conditions at a rotation speed corresponding to the experimental conditions. The mixture was stirred vigorously for 1 minute to form dispersed liquid particles. The rotor diameters of the two types of homogenizers, 128cm (DAIHAN, HG-15A-set A) and 3cm (Silverson L4RT-A), respectively, were used in the model equation as indicated in the product catalog. In this specification, for convenience, each homogenizer is hereinafter referred to as A-type and B-type. The dispersed PVA solution was slowly poured into a reaction tank containing a PLLA solution dissolved in methylene chloride, and the reaction was performed in a heating mantle. At this time, the stirring speed during the reaction was fixed at 100 rpm and the reaction temperature was fixed at 30 degrees and maintained for 2 hours.
도 1은 이러한 본 발명 실시예의 일련의 과정을 도식화한 것이다. 미립자의 형성이 완료된 후 이를 분별깔때기에 옮겨 생성물과 잔여 증류수 및 유기 용매를 분리시켰다. 생성물 용액은 약 45~60도의 감압 증류장치에서 증류하여 잔류하는 유기 용매를 제거하고, 이후 3L 이상의 증류수로 washing 하여 잔류 유기 용매와 계면활성제를 제거한 후 감압 여과시켰다. 여과된 입자는 약 80도의 건조기에 건조하여 PLA 마이크로 입자를 얻었다.Figure 1 schematically illustrates a series of processes in an embodiment of the present invention. After the formation of fine particles was completed, they were transferred to a separatory funnel to separate the product from the remaining distilled water and organic solvent. The product solution was distilled in a vacuum distillation apparatus at about 45 to 60 degrees to remove the remaining organic solvent, and then washed with 3L or more of distilled water to remove the residual organic solvent and surfactant, and then filtered under reduced pressure. The filtered particles were dried in a dryer at about 80 degrees to obtain PLA micro particles.
1.3. 공정조건1.3. Process conditions
공정조건은 하기 표 1 내지 4 같이 수상을 분산시키는 호모믹서의 분산속도, PLA의 유기상에서의 농도, PVA의 수상에서의 농도로 나뉘며 이에 따른 microbeads 입자 크기 변화를 관찰하였다. 이때, PLA의 농도 (w/w)는 염화메틸렌 143 mL를 기준으로, PVA의 농도 (w/w)는 증류수 약 100 mL를 기준으로 계산하여 설정하였다. rotor 회전속도는 Table 1~3까지는 A-type 호모믹서의 회전속도 (rpm)을 나타내고, Table 4는 B-type 호모믹서의 회전속도 (rpm)을 나타낸다.The process conditions were divided into the dispersion speed of the homomixer that disperses the aqueous phase, the concentration of PLA in the organic phase, and the concentration of PVA in the aqueous phase, as shown in Tables 1 to 4 below, and changes in the particle size of the microbeads were observed accordingly. At this time, the concentration (w/w) of PLA was calculated and set based on 143 mL of methylene chloride, and the concentration (w/w) of PVA was calculated and set based on about 100 mL of distilled water. Tables 1 to 3 show the rotor rotation speed of the A-type homomixer (rpm), and Table 4 shows the rotation speed (rpm) of the B-type homomixer.
1.4. 분석 방법1.4. Analysis method
유기상과 수상의 농도는 점도를 측정함으로써 객관적인 값을 얻고자 하였으며 이를 위하여 Ostwald 점도계를 사용하였다. Ostwald 점도계는 일정 부피의 액체가 중력에 의하여 모세관을 통해 흘러내리는 데 소요하는 시간을 측정하는 방식으로 25도에서 각 농도 당 3번의 측정을 진행하였다. 단 상대적인 점도를 측정하기 위한 기준이 되는 순수한 염화메틸렌 용매와 증류수는 5번의 측정을 통해 더욱 정확한 값을 얻고자 하였다. 이렇게 얻어진 상대 점도는 각각 물과 염화메틸렌의 점도 값을 곱하여 절대점도 값을 산출해내었다. 제조된 입자의 평균입도는 Laser light scattering을 원리로 001~3,500mm까지 분석 가능한 마이크로 입도분석기(PSA, Malvern Instruments LTD, MS 3000)로 측정하였다. 또한, 입자의 형태와 크기를 주사전자현미경(SEM, JEOL-6510)을 이용해 500배율로 관측하였으며 광학현미경을 통해 입자 내부의 동공과 크기 분포를 확인하였다.We attempted to obtain objective values for the concentrations of the organic and aqueous phases by measuring their viscosity, and for this purpose, an Ostwald viscometer was used. The Ostwald viscometer measures the time it takes for a certain volume of liquid to flow through a capillary tube by gravity, and three measurements were made for each concentration at 25 degrees. However, pure methylene chloride solvent and distilled water, which are the standards for measuring relative viscosity, were measured five times to obtain more accurate values. The relative viscosity obtained in this way was multiplied by the viscosity values of water and methylene chloride, respectively, to calculate the absolute viscosity value. The average particle size of the manufactured particles was measured using a micro particle size analyzer (PSA, Malvern Instruments LTD, MS 3000) that can analyze from 001 to 3,500 mm based on the principle of laser light scattering. In addition, the shape and size of the particles were observed at 500x magnification using a scanning electron microscope (SEM, JEOL-6510), and the pores and size distribution inside the particles were confirmed through an optical microscope.
2.1. 입도 분포2.1. particle size distribution
도 2는 공정조건별 미립자 직경의 변화를 나타낸다.Figure 2 shows the change in particle diameter according to process conditions.
실시예 1~5는 PLLA 농도에 따른 입도 변화를 보여주는데, PLLA 농도가 높아질수록 입자의 크기가 증가함을 볼 수 있다. 이는 PLLA 함량이 올라가 오일상의 점도가 높아질수록 오일 상을 분산 상으로 전환되는데 소요되는 열역학적 에너지가 상대적으로 높아지기 때문에 입도 사이즈가 커지는 것으로 보인다.Examples 1 to 5 show particle size changes depending on PLLA concentration. It can be seen that the particle size increases as the PLLA concentration increases. This appears to increase the particle size because as the PLLA content increases and the viscosity of the oil phase increases, the thermodynamic energy required to convert the oil phase to the dispersed phase becomes relatively higher.
도 2의 실시예 6~10 에서 보듯이 입자직경은 PVA 농도가 커질수록 작아지는 경향을 보이지만, 실시예 8 이상에서는 사이즈가 감소가 미미함을 볼 수 있다. 이는 용액의 점도와 연관되어 있고 관련하여 section 2.3. modeling 부분에서 더 자세히 논의하겠다.As shown in Examples 6 to 10 of FIG. 2, the particle diameter tends to decrease as the PVA concentration increases, but in Examples 8 and above, the decrease in size is minimal. This is related to the viscosity of the solution and is discussed in section 2.3. This will be discussed in more detail in the modeling section.
도 2의 실시예 11~15, 실시예 16~21을 보면, 각 type의 호모 믹서 회전속도로 인한 입자 직경의 차이가 뚜렷하지 않은 것으로 보이나 회전속도가 매우 높은 구간에서는 (실시예 15, 실시예 21) 입자 직경이 급격히 커짐을 볼 수 있다. 이렇게 입자가 커지는 데는 두 가지 요인을 예상할 수 있는데, 즉 입자 자체의 사이즈가 커지는 경우와 작은 입자들의 뭉침, 즉 입자 형성을 위한 상의 반전 시 분산제의 분포가 불안정한 경우의 두 가지가 있다. 이를 자세히 알아보기 위해서는 SEM 이미지를 통해 morphology를 들여다볼 필요가 있으며, 이는 다음 2.2. Morphology에서 논의하도록 한다.Looking at Examples 11 to 15 and 16 to 21 of Figure 2, it appears that the difference in particle diameter due to the rotation speed of each type of homomixer is not clear, but in the section where the rotation speed is very high (Example 15, Example 21) It can be seen that the particle diameter increases rapidly. Two factors can be expected to cause particles to grow in this way, namely, when the size of the particles themselves increases and when small particles agglomerate, that is, when the distribution of the dispersant is unstable when the phase is reversed for particle formation. To learn more about this, it is necessary to look at the morphology through SEM images, which can be seen in the following 2.2. Let's discuss it in Morphology.
2.2. Morphology2.2. Morphology
도 3은 실시예 1 ~ 실시예 21의 전체 샘플의 SEM 이미지를 보여준다. 전반적으로 3.2. section에서의 입도 분포와 도 3의 이미지에서의 입자 사이즈 경향성이 일치함을 볼 수 있다.Figure 3 shows SEM images of all samples of Examples 1 to 21. Overall 3.2. It can be seen that the particle size distribution in the section and the particle size tendency in the image of Figure 3 are consistent.
도 3(a)에서 보듯이 저농도의 PLLA에서는 평균 입자 직경이 가장 낮은 값을 보여주기는 하지만 입자들의 응집이 보이며, 전반적으로 입자들 형상의 안정성이 떨어짐을 볼 수 있다. 반면 도 3(b)~(e)에서 보듯이 PLLA 가 고농도로 올라갈수록 입자들의 퀄리티가 좋아지고 사이즈가 증가함을 관찰할 수 있다. 이는 저농도의 PLLA에서 입자의 분산에 문제가 생기는 것으로 보인다. PLLA 1 %는 PVA를 포함하는 수상과의 점도차이가 가장 낮은 샘플로서 micelle 형성에 있어서 점도의 차이가 어느 정도 부여되어야 입자의 분산이 용이한 것을 추정할 수 있다.As shown in Figure 3(a), although the average particle diameter shows the lowest value in low concentration PLLA, the particles agglomerate and the overall stability of the particle shape is reduced. On the other hand, as shown in Figures 3(b) to (e), it can be observed that as the concentration of PLLA increases, the quality of the particles improves and their size increases. This appears to cause problems with particle dispersion at low concentrations of PLLA. PLLA 1% is the sample with the lowest viscosity difference with the water phase containing PVA. It can be assumed that a certain difference in viscosity must be provided for micelle formation to facilitate dispersion of particles.
앞서 입도 분포 결과에서도 보았듯이, 저농도의 PVA에서 입자 사이즈가 급격히 상승하는 결과를 보았다. 도 3(f)와 Fig 3(g)~(j)를 비교해 보면 이러한 경향성과 일치하는데, PVA 05%에 해당되는 Fig 3(f) 에서 입자 사이즈가 급격히 커짐을 볼 수 있다. 반면 도 3(g)~(j)에서 보듯이, PVA 함량이 높아질수록 입자들의 분포가 점차로 균일해지며 분산상태가 양호함을 볼 수 있다. 입자 사이즈는 앞서 입도분포 결과에서도 보았듯이, PVA 10 %로부터 비슷해지는 경향을 보인다. 이로써 특정 수치 이상의 분산제의 농도에서 입자 사이즈는 비교적 균일해짐을 알 수 있다.As seen in the previous particle size distribution results, we saw that the particle size increased rapidly at low concentrations of PVA. Comparing Figure 3(f) with Figure 3(g)~(j), this trend is consistent. In Figure 3(f), which corresponds to 05% PVA, the particle size can be seen to increase rapidly. On the other hand, as shown in Figures 3(g) to (j), as the PVA content increases, the distribution of particles gradually becomes more uniform and the dispersion state is good. As seen in the previous particle size distribution results, the particle size tends to become similar from 10% PVA. From this, it can be seen that the particle size becomes relatively uniform at a concentration of the dispersant above a certain value.
도 3(k)~(o)는 호모믹서 회전속도에 따른 입자의 이미지를 비교한다. 이들 이미지에서 보듯이 낮은 분산속도의 경우 입자 사이즈에서 큰 차이를 볼 수 없지만, 최저 회전속도인 도 3(k)인 경우 입자들의 상태가 불량하고, 구형이 아닌 찌그러지고 터진 상태가 많아 바람직한 운전조건으로 보이지 않는다. 이렇게 입자가 구형이 아닌 경우 입도분석에서는 타 샘플과 비슷한 입자 사이즈로 보여도, 실제 수율에 영향을 미칠 수 있다. 불량에 가까운 입자들이 많을수록 수율이 낮아질 것으로 예상되는데, 수율에 관련해서는 section 2.5.에서 자세히 논의한다.Figures 3(k) to (o) compare images of particles according to the rotation speed of the homomixer. As can be seen in these images, in the case of low dispersion speeds, there is no significant difference in particle size, but at the lowest rotation speed (Figure 3(k)), the particles are in poor condition and are often distorted and burst rather than spherical, which is not desirable operating conditions. does not appear to be If the particles are not spherical, the actual yield may be affected, even if the particle size appears to be similar to that of other samples in the particle size analysis. The more defective particles there are, the lower the yield is expected to be. Yield is discussed in detail in section 2.5.
앞서 PVA 분산을 위한 호모믹서 회전속도가 높은 구간에서 입자가 커지는 요인을 두 가지 가능성으로 나누어 논의했는데, 도 3(o)과 도 3(u)을 보면 둘 중 어떤 경우인지 추측 가능하다. 입자 자체가 커지는 것이 아닌 입자들의 뭉침으로 인해 입도분석 결과에서 평균 입자 직경이 커진 것으로 보인다. 이는 고속의 분산속도에서 표면장력을 극복할 정도의 높은 전단응력으로 인해 PVA micelle이 순간적으로 깨져버린 이유로 설명할 수도 있지만, 고속회전을 멈춘 후 두 상이 만난 후에 micelle 구조가 재배치될 것이므로 열역학적으로 설득력이 부족하다. 오히려 PVA micelle이 매우 작게 분산된 상태에서 두 상이 섞이면서 가교 반응 시작될 시, 부분적으로 생성되던 액적들이 뭉치면서 이러한 현상이 관찰되는 것으로 보는 것이 타당하다고 본다. 이에 대한 메커니즘은 2.3. Modeling section에서 중점적으로 다루도록 한다.Previously, we discussed the factors causing particles to grow in the section where the homomixer rotation speed for PVA dispersion is high by dividing it into two possibilities. Looking at Figures 3(o) and 3(u), it is possible to guess which of the two cases it is. The average particle diameter appears to have increased in the particle size analysis results due to the agglomeration of the particles rather than the size of the particles themselves. This may be explained as the reason why the PVA micelle was momentarily broken due to high shear stress that overcomes the surface tension at high speed dispersion speed, but it is thermodynamically convincing because the micelle structure will be rearranged after the two phases meet after stopping the high-speed rotation. lack. Rather, it seems reasonable to believe that this phenomenon is observed when the two phases are mixed and the crosslinking reaction begins when the PVA micelles are dispersed very small, and the partially generated droplets agglomerate. The mechanism for this is 2.3. Let's focus on this in the Modeling section.
2.3. Modeling2.3. Modeling
본 발명에서는 앞서 서술한 가설을 바탕으로 입자 사이즈와 유체 거동의 상관관계를 나타낼 모델을 제시하려 한다. PVA가 용해된 수상 (aqueous phase)만을 호모믹서로 분산시킬 때 초기 교반으로 인한 레이놀즈수는 하기 수학식 1과 같이 표현할 수 있다.In the present invention, we attempt to present a model that represents the correlation between particle size and fluid behavior based on the hypothesis described above. When dispersing only the aqueous phase in which PVA is dissolved using a homomixer, the Reynolds number due to initial stirring can be expressed as Equation 1 below.
[수학식 1][Equation 1]
여기서 ρ는 PVA 수용액의 밀도 (kg/m3), N은 호모믹서 회전속도 (s-1), D는 특성길이, 즉 회전자의 직경 (m), μ는 PVA 수용액의 점도 (Pa·s)를 의미한다. 여기서 수용액의 밀도는 상온에서 PVA의 밀도 (12~13 g/cm3)와 물의 밀도(10 g/cm3)가 비슷하고 PVA 첨가량이 15 %이하로 미미하므로 물의 밀도로 어림하였다. 점도는 표 5에 리스트된 결과를 대입하여 Re 값을 계산해 내었다. 여기서 Re 계산에 있어서 중요한 수상의 점도산출에 있어서 shear thinning effect를 고려하지 않아도 되는지 의문을 가질 수 있다. Gao et al[16]은 PVA 수용액의 유변학적 거동을 연구했는데, 그들이 테스트한 PVA 수용액 샘플중 가장 낮은 농도가 10 % 였으며 이 농도에서 조차도 1 rad/s, 즉 96 rpm에 해당되는 shear rate에서부터 Newtonian 거동을 보일 정도로 shear thinning의 영향은 미미하였다. 본 발명에서 적용한 회전속도는 최소 1600 rpm 이상이며, 첨가한 PVA 농도도 훨씬 낮으므로 shear thinning 효과를 무시해도 될 수준으로 판단된다. 또한, 높은 rpm에서 shear thinning 효과를 측정하는 것 자체가 불가능하므로, 본 발명에서는 편의를 위해 호모믹서 작동 초기의 Re 값을 기준으로 삼았다.Here, ρ is the density of the PVA aqueous solution (kg/m3), N is the rotation speed of the homomixer (s-1), D is the characteristic length, that is, the diameter of the rotor (m), and μ is the viscosity of the PVA aqueous solution (Pa·s). means. Here, the density of the aqueous solution was estimated at the density of water because the density of PVA (12-13 g/cm3) and the density of water (10 g/cm3) are similar at room temperature, and the amount of PVA added was minimal, less than 15%. For viscosity, the Re value was calculated by substituting the results listed in Table 5. Here, one may question whether the shear thinning effect need not be considered when calculating the viscosity of the water phase, which is important in calculating Re. Gao et al [16] studied the rheological behavior of aqueous PVA solutions. The lowest concentration of PVA aqueous solution samples they tested was 10%, and even at this concentration the Newtonian shear rate started at 1 rad/s, corresponding to 96 rpm. The effect of shear thinning was minimal enough to show the behavior. The rotation speed applied in the present invention is at least 1600 rpm, and the added PVA concentration is much lower, so the shear thinning effect is judged to be negligible. In addition, since it is impossible to measure the shear thinning effect at high rpm, the present invention uses the Re value at the beginning of the homomixer operation as a standard for convenience.
점도(cP)Awards
Viscosity (cP)
수학식 1에서 표현된 레이놀즈 수는 용액의 점성에 대항하는 흐름성을 나타내는 무차원수이다. 즉 레이놀즈 수가 커질수록 회전자 주변의 난류 및 소용돌이 형성이 증강되어 상대적으로 PVA의 분산정도가 좋아지고, 도 4에서 제시하는 PVA micelle 이 더 작게 형성될 것으로 예상할 수 있다. 도 4(a)는 수용액 상에서 PVA의 micelle 형성을 도식화한 것이다. 마치 세포막 구조처럼 PVA의 -OH 작용기 부분인 친수성 부위가 바깥쪽으로 향하는 이중막 구조로 micelle들이 형성될 것이다. 물론 PVA는 고분자 분산제이므로 실제 구조는 도 4에 도식화된 형상보다 훨씬 더 복잡한 구조로 얽혀 있을 것이지만, 본지에서는 간략화하여 설명하도록 한다.The Reynolds number expressed in Equation 1 is a dimensionless number that represents the flowability against the viscosity of the solution. That is, as the Reynolds number increases, turbulence and vortex formation around the rotor are enhanced, the degree of dispersion of PVA is relatively improved, and it can be expected that the PVA micelles shown in FIG. 4 will be formed smaller. Figure 4(a) schematically illustrates the formation of micelles of PVA in an aqueous solution. Like a cell membrane structure, micelles will be formed in a double membrane structure where the hydrophilic part, which is the -OH functional group of PVA, faces outward. Of course, since PVA is a polymer dispersant, the actual structure will be much more complex than the shape schematized in Figure 4, but it will be simplified and explained in this paper.
도 4(b)는 호모믹서 분산속도에 따른 PVA micelle 사이즈 변화를 보여준다. 높은 전단응력에의 노출은 micelle을 더 잘게 쪼개지도록 하여 작은 micelle 생성으로 귀결될 것이다. 도 4(c)는 수상과 오일상이 섞이며 가교반응이 시작될 때 수상-오일 상의 분산상 반전에 있어서 micelle 사이즈 차이가 어떠한 메커니즘 차이를 가져올지 보여주는 모식도이다. 좌측의 큰 micelle로 오일상이 감싸지는 경우 비교적 표면을 충분히 덮으며 상이 반전될 것으로 기대되나, 호모믹서의 회전속도가 높아지면서 PVA micelle이 작아지면서 오일상이 커짐을 볼 수 있고, 궁극적으로 회전속도가 특정 역치를 상회하여 micelle 이 더 작아지면 제한된 시간에 micelle이 표면을 모두 감싸는 것이 물리적으로 어려워 상 반전이 불안정하게 일어날 것으로 예상된다. 도 4(c)의 마지막 모식도가 이러한 현상을 보여주는데, 이렇게 불안전하게 상 반전이 진행되던 오일 상들끼리 뭉쳐 큰 덩어리가 형성되는 것으로 추측된다. 결과적으로 상의 반전 (phase inversion)이 불완전하게 일어나는 불완전 반전(incomplete phase inversion)으로 인해 입자들의 뭉침이 일어날 것으로 보이며, 이렇게 형성된 초기 입자들은 이후 PVA의 micelle 이 뒤집히면서 소수성 폴리머 사슬 부분이 오일상을 향하고, -OH 작용기 부분이 수상을 향하면서 상반전이 완료될 것이다.Figure 4(b) shows the change in PVA micelle size according to the homomixer dispersion speed. Exposure to high shear stress will cause the micelles to break down further, resulting in the formation of smaller micelles. Figure 4(c) is a schematic diagram showing how the difference in micelle size will lead to a mechanism difference in the dispersion phase reversal of the water phase and oil phase when the water phase and the oil phase are mixed and the crosslinking reaction begins. When the oil phase is surrounded by the large micelle on the left, it is expected that the surface will be sufficiently covered and the phase will be reversed. However, as the rotation speed of the homomixer increases, the PVA micelle becomes smaller and the oil phase becomes larger, and ultimately, the rotation speed is determined to be specific. When micelles exceed the threshold and become smaller, it is physically difficult for micelles to cover the entire surface in a limited time, so phase inversion is expected to occur unstable. The last schematic diagram in Figure 4(c) shows this phenomenon, and it is presumed that the oil phases that were undergoing unstable phase inversion agglomerate to form a large lump. As a result, agglomeration of particles is expected to occur due to incomplete phase inversion, and the initial particles formed in this way are later converted into micelles of PVA, causing the hydrophobic polymer chain portion to form an oil phase. The phase inversion will be completed with the -OH functional group facing toward the water phase.
반면에 기존의 현탁가교법 (suspension cross-linking)의 경우는 수상-오일상 두 개의 상을 믹싱한 후 호모 믹서 등으로 고속 분산하기 때문에 결과는 정반대인 것으로 보고되어 있다. 이 경우 회전속도가 높아질수록 더 작은 미립자를 얻어내는 것으로 알려져 있는데[17], 이때는 수상뿐 아니라 오일 상도 동시에 분산이 되기 때문에 본 발명에서 제시하는 방법과는 전혀 다른 공정 메커니즘이다.On the other hand, in the case of the existing suspension cross-linking method, the two phases of water and oil are mixed and then dispersed at high speed with a homomixer, so the results are reported to be the opposite. In this case, it is known that smaller particles are obtained as the rotation speed increases [17]. In this case, not only the water phase but also the oil phase is dispersed simultaneously, which is a completely different process mechanism from the method proposed in the present invention.
도 5는 실시예 6~21 PVA 수용액의 Re 값에 따른 평균 입자 직경 값을 plot 한 결과이다. 실시예 1~5를 제외한 이유는 이 구간의 샘플들은 오일 상의 점도만 변화하고 PVA 농도 및 회전속도에는 변화가 없어 Re 값이 일정하기 때문이다. 도 5가 보여주듯 평균 입자 사이즈는 낮은 Re 값에는 크게 영향을 받지 않고 일정하게 유지되다가 높은 Re 값에서 급격하게 증가함을 볼 수 있다. 이 plot을 통해서 알 수 있는 것은 Re 약 22,000 부근의 값 이하에서 운전해야 일정한 입자 사이즈를 얻을 수 있으며, 이 역치값 이상에서는 안정적이지 못한 입자 사이즈와 입자 뭉침을 예상할 수 있다는 점이다. 따라서 최적화된 미립자 생산공정을 위해서는 PVA 수용액 Re < 22,000 이하에서 운전하기를 권장한다.Figure 5 shows the results of plotting the average particle diameter values according to Re values of the PVA aqueous solutions of Examples 6 to 21. The reason for excluding Examples 1 to 5 is that the samples in this section only change the viscosity of the oil phase and do not change the PVA concentration or rotation speed, so the Re value is constant. As Figure 5 shows, the average particle size is not significantly affected by low Re values and remains constant, but increases rapidly at high Re values. What can be seen from this plot is that a certain particle size can be obtained only when operating below a value around Re of about 22,000, and that above this threshold, unstable particle size and particle agglomeration can be expected. Therefore, for an optimized fine particle production process, it is recommended to operate at PVA aqueous solution Re < 22,000 or less.
2.4. 수율2.4. transference number
수율은 실험 초기에 투입한 PLA 질량 대비 수득한 PLA 미립자 질량을 퍼센트 비율로 계산한 결과이다. 도 6은 각 실시예들의 수율을 비교한다. 데이터를 비교해보면 수율이 PLA 농도, PVA 농도에 모두 영향을 받으며, PLA의 농도의 경우는 최적의 농도 범위가 있는 것으로 보인다. 실시예 1~5에서는 실시예 4, 즉 PLA 7 %에 해당되는 PLA의 농도에서 최고의 수율을 보여준다. PLA 농도에 따른 수율의 차이는 수상과 오일 상 사이의 점도차이에 기인하는 것으로 보인다. PLA를 포함하는 오일 상의 점도가 높아질수록 phase inversion 시, 더 많은 에너지가 필요하여 미립자 형성에 불리할 것으로 보이며, 반대로 두 상간의 점도 차이가 거의 없거나 오히려 오일 상의 점도가 더 낮은 경우, 상 분리의 경계를 형성할 driving force가 낮아져 이 또한 phase inversion에 불리하게 작용하는 것으로 보인다. 예컨대 실시예 1의 경우는 수상의 점도는 249 cP, 오일 상의 점도는 100 cP로서 오히려 오일 상의 점도가 더 낮은 경우다. 따라서 실시예 1의 수율이 최저치임을 볼 수 있다.The yield is the result of calculating the mass of PLA particles obtained as a percentage compared to the mass of PLA input at the beginning of the experiment. Figure 6 compares the yield of each example. Comparing the data, it appears that the yield is affected by both PLA and PVA concentrations, and that there is an optimal concentration range for PLA. Examples 1 to 5 show the highest yield at the concentration of PLA corresponding to Example 4, that is, 7% PLA. The difference in yield depending on PLA concentration appears to be due to the difference in viscosity between the water phase and the oil phase. As the viscosity of the oil phase containing PLA increases, more energy is required during phase inversion, which is disadvantageous for the formation of fine particles. Conversely, when there is little difference in viscosity between the two phases or the viscosity of the oil phase is lower, the boundary of phase separation is The driving force to form is lowered, which also appears to have a detrimental effect on phase inversion. For example, in Example 1, the viscosity of the water phase was 249 cP and the viscosity of the oil phase was 100 cP, meaning that the viscosity of the oil phase was lower. Therefore, it can be seen that the yield of Example 1 is the lowest.
도 6의 실시예 6~10에서 PVA의 경우 농도가 높아질수록 수율이 증가함을 볼 수 있는데, 이는 두 개의 상이 혼합될 때 유기상을 분산 상으로 가둘 micelle 개수가 상대적으로 많아지기 때문으로 보인다. 대신 추후 제거해야 할 불순물이 많아지므로 분리공정 비용 상승 가능성을 고려해야 한다.In Examples 6 to 10 of Figure 6, it can be seen that in the case of PVA, the yield increases as the concentration increases. This appears to be because the number of micelles to trap the organic phase into the dispersed phase increases relatively when the two phases are mixed. Instead, since there are more impurities to be removed later, the possibility of an increase in the cost of the separation process must be considered.
도 6의 실시예 11 ~ 15, 및 16 ~ 21은 호모믹서의 회전자 회전속도에 따른 수율의 변화를 보여준다. 이 두 그래프를 통해 특정 구간의 회전속도가 최고의 수율을 유도함을 유추할 수 있다. 즉 수상의 PVA 분산을 위한 호모믹서의 회전자의 회전속도가 특정 속도일 때 가장 높은 수율을 얻을 수 있다는 점이다. 또한, 실시예 11~15, 및 16~21의 두 그래프를 비교하면, 두 가지 호모믹서 타입 (A-type, B-type)에서 수율의 차이가 크게 나타나는 것을 볼 수 있다. 특히 B-type에서는 90%를 넘는 수율도 얻어냈는데, 이는 B-type 호모믹서의 펌핑유량 (pumping capacity)이 상대적으로 높기 때문으로 보인다. 펌핑유량을 나타낼 지표인 특성유량 Q(characteristic pumping capacity)는 아래의 수학식 2와 같이 표현될 수 있다.Examples 11 to 15 and 16 to 21 in FIG. 6 show changes in yield depending on the rotor rotation speed of the homomixer. From these two graphs, it can be inferred that the rotation speed of a specific section leads to the highest yield. In other words, the highest yield can be obtained when the rotation speed of the rotor of the homomixer for dispersing PVA in the water phase is at a certain speed. Additionally, when comparing the two graphs of Examples 11 to 15 and 16 to 21, it can be seen that there is a large difference in yield between the two homomixer types (A-type and B-type). In particular, a yield exceeding 90% was achieved in B-type, which appears to be because the pumping capacity of the B-type homomixer is relatively high. The characteristic flow rate Q (characteristic pumping capacity), which is an indicator of the pumping flow rate, can be expressed as Equation 2 below.
[수학식 2][Equation 2]
여기서 N은 회전속도 (s-1), D는 회전하는 rotor의 직경 (m)이다. 즉 특성유량은 특성길이인 rotor 직경 D로 기인한 유량이다. 호모믹서로부터 뿜어져 나오는 유량을 실측하기는 매우 어렵고, 실제 유량은 위의 수학식 2로 표현되는 특성 유량에 비례할 것이므로 서로 다른 타입의 호모믹서의 유량을 비교하는 지표로 활용될 수 있다. 도 7에서 보듯이 Type-B가 type-A보다 훨씬 높은 특성유량 값을 보인다. 단위 시간당 뿜어내는 유량이 많아질수록 PVA의 효과적인 분산을 유도하고 이는 결과적으로 미립자 생성에 유리하므로 높은 수율로 귀결되었다고 보인다. 문제는 수율이 유량 한가지의 변수에 의해 결정되는 것이 아닌 것으로 보이는데, 실시예 11~ 15, 및 16~21 각각의 경우를 보았을 때 동일 호모믹서 type에서도 최고치의 수율을 보이는 회전속도가 존재한다는 점이다. 즉, 실시예 13과 실시예 18이 각각의 호모믹서 타입에서 최고치의 수율을 보여주었는데, 이들은 Re = 18,000~19,000 조건에서 얻어진 미립자들이다. 즉, 동일한 호모믹서 타입에서도 최적 Re 값에서 얻어진 상 반전 (phase inversion) 안정성도 수율에 기여하며, 이들 높은 수율에서 얻어진 입자들이 비교적 매끈한 구형의 균일한 입자 형태를 보여주었다. 결론적으로 미립자의 수율은 유량과 관련한 분산제의 분산정도와 레이놀즈수와 관련한 상 반전 안정성의 두 가지 변수에 복합적으로 의존하는 것으로 추정된다.Here, N is the rotation speed (s -1 ) and D is the diameter of the rotating rotor (m). In other words, the characteristic flow rate is the flow rate caused by the rotor diameter D, which is the characteristic length. It is very difficult to actually measure the flow rate spewing out from a homomixer, and the actual flow rate will be proportional to the characteristic flow rate expressed in Equation 2 above, so it can be used as an indicator to compare the flow rate of different types of homomixers. As shown in Figure 7, Type-B shows a much higher characteristic flow rate value than Type-A. It seems that the greater the flow rate per unit time, the more effective dispersion of PVA is induced, which is ultimately advantageous for the production of fine particles, resulting in a high yield. The problem is that the yield does not seem to be determined by a single variable, the flow rate, but when looking at each of Examples 11 to 15 and 16 to 21, there is a rotation speed that shows the highest yield even in the same homomixer type. . That is, Examples 13 and 18 showed the highest yields in each homomixer type, and these were fine particles obtained under the conditions of Re = 18,000 to 19,000. In other words, even in the same homomixer type, the phase inversion stability obtained at the optimal Re value also contributes to the yield, and the particles obtained at these high yields showed a relatively smooth spherical and uniform particle shape. In conclusion, the yield of fine particles is assumed to depend complexly on two variables: the degree of dispersion of the dispersant in relation to the flow rate and the phase inversion stability in relation to the Reynolds number.
이상에서 실시예를 들어 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 생분해성 PLA 미립자를 반전 유화법과 현탁 가교법의 장점을 결합하여 생산성을 향상시키고 공정시간을 단축시키는 시도를 하였다. 미립자의 수율과 입자 사이즈에 영향을 줄 수 있는 공정변수인 PLLA 농도, PVA 농도, 수상(aqueous phase) 분산을 위한 호모믹서 회전속도 등을 하나씩 진단하였다. 결과적으로 두 개의 상이 믹싱 되어 가교 반응이 진행될 시 상 반전(phase inversion)이 원활하게 진행되어야 높은 수율의 양호한 상태의 입자들을 얻을 수 있으며, 유동성의 지표인 Re 값이 약 22,000 이하인 구간에서 비교적 안정적인 상 반전 및 입자 사이즈를 얻을 수 있었다. 높은 수율을 위해서는 호모믹서 회전에 의해 뿜어져 나오는 유체의 유량에 의해 크게 결정되는 것으로 보이나, Re 값이 22,000 넘어서는 구간에서는 상 반전이 불안정하여 높은 펌핑 유량에서도 매우 낮은 수율을 얻었다. 따라서 최적의 PLA 미립자 생산을 위해서는 22,000 이하의 Re, 높은 펌핑유량 구간에서 운전하는 것이 바람직하다.As explained in the examples above, the present invention attempted to improve productivity and shorten the process time by combining the advantages of the inversion emulsification method and the suspension cross-linking method for biodegradable PLA fine particles. Process variables that can affect the yield and particle size of fine particles, such as PLLA concentration, PVA concentration, and homomixer rotation speed for aqueous phase dispersion, were diagnosed one by one. As a result, when the two phases are mixed and the crosslinking reaction proceeds, the phase inversion must proceed smoothly to obtain particles in good condition with high yield. In the range where the Re value, which is an indicator of fluidity, is about 22,000 or less, the phase is relatively stable. Inversion and particle size were obtained. High yield appears to be largely determined by the flow rate of the fluid spewed out by the rotation of the homomixer, but in the section where the Re value exceeds 22,000, phase inversion is unstable, resulting in very low yield even at high pumping flow rates. Therefore, for optimal PLA fine particle production, it is desirable to operate at a Re of 22,000 or less and a high pumping flow rate.
Claims (14)
상기 제조된 유기상에 수상을, 호모믹서로 교반하며 점적하는 단계; 및
생성물과 유기용매 및 증류수를 분리하는 단계를 순차적으로 포함하는 폴리락트산 미립자의 생산 방법.Preparing a fine organic phase in which poly-L-lactic acid and a polymerization initiator are dissolved in an organic solvent, and an aqueous phase in which a surfactant is dissolved in distilled water;
Dropping an aqueous phase into the prepared organic phase while stirring with a homomixer; and
A method for producing polylactic acid fine particles sequentially comprising the steps of separating the product from the organic solvent and distilled water.
[수학식 1]
여기서, ρ는 계면활성제 수용액의 밀도(㎏/㎥), N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m), μ는 증류수에 계면활성제를 녹인 수상의 점도(㎩ㆍS)이다.The method for producing polylactic acid microparticles according to claim 1, wherein the Reynolds number Re defined by Equation 1 below is 22,000 or less.
[Equation 1]
Here, ρ is the density of the surfactant aqueous solution (kg/㎥), N is the rotational speed of the homomixer (S -1 ), D is the diameter of the homomixer rotor (m), and μ is the water phase in which the surfactant is dissolved in distilled water. Viscosity (PaㆍS).
[수학식 2]
여기서, N은 호모믹서의 회전속도(S-1), D는 호모믹서 회전자의 직경(m)이다.The method for producing polylactic acid fine particles according to claim 1 or 11, wherein the characteristic flow rate Q defined by the following equation (2) is within the range of 2 to 20.
[Equation 2]
Here, N is the rotation speed of the homomixer (S -1 ), and D is the diameter of the homomixer rotor (m).
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