KR20230145504A - 확장성 심근병증 (dcm)의 치료를 위한 4-메틸술포닐-치환된 피페리딘 우레아 화합물 - Google Patents

확장성 심근병증 (dcm)의 치료를 위한 4-메틸술포닐-치환된 피페리딘 우레아 화합물 Download PDF

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다니엘레 오벨레
재 킴
로버트 맥도웰
용홍 송
아빈더 스랜
민 종
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Abstract

본 발명은 확장성 심근병증 (DCM) 및 좌심실 및/또는 우심실 수축기 기능장애 또는 수축기 예비력과 연관된 상태의 치료에 유용한 신규 4-메틸술폰-치환된 피페리딘 우레아 화합물을 제공한다. 화합물의 합성 및 특징, 뿐만 아니라 DCM 및 다른 형태의 심장 질환의 치료 방법이 기재된다.

Description

확장성 심근병증 (DCM)의 치료를 위한 4-메틸술포닐-치환된 피페리딘 우레아 화합물{4-METHYLSULFONYL-SUBSTITUTED PIPERIDINE UREA COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DILATED CARDIOMYOPATHY (DCM)}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 1월 22일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/106,571의 우선권의 이익을 주장하며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
연방정부 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 없음
확장성 심근병증 (DCM: Dilated cardiomyopathy)은 좌심실 확장 및 수축기 기능장애 (수축의 이상)로 이어지는 심근 장애의 한 군을 포함한다. DCM은 허혈성 (관상 동맥 질환에 기인함) 또는 비-허혈성 (심근의 원발성 질환)으로 세분될 수 있다. 이하에서, DCM은 심근의 비-허혈성 원발성 질환을 지칭한다. DCM은 어떠한 확인가능한 원인 (유전 제외)도 밝혀질 수 없는 경우에 "특발성" DCM의 임상 진단으로 지정될 수 있다. 특발성 DCM은 유전 원인이 확인될 수 있는지의 여부에 따라 추가로 하위카테고리화될 수 있다. 근절 유전자를 포함한 30종 초과의 유전자에서의 돌연변이는 다양한 세트의 심근 단백질을 교란시켜 DCM 표현형을 유발한다. 역학 데이터는 일반 인구에서 대략 2,500명의 개체 중 1명이 특발성 DCM을 갖는 것으로 나타낸다.
DCM을 유발하는 근절 유전자 돌연변이는 고도로 발현성이지만, 임상 중증도 및 임상 경과에 있어서 폭넓은 변동이 존재한다. 일부 유전자형은 보다 악성의 경과와 연관되지만, 동일한 돌연변이를 보유하는 패밀리들 사이에서 및 심지어 그 내에서도 상당한 변동이 존재한다. DCM을 갖는 많은 환자에서 연장된 기간 동안 최소의 증상이 보고되거나 또는 어떠한 증상도 보고되지 않더라도, DCM은 이환율 및 사망률의 유의한 누적 부담을 갖는 진행성 질환이다. DCM의 특징은 평상시보다 더 구형의 형상이며, 감소된 수축기 기능을 갖는 확장성 좌심실이다. 환자는 통상적으로 심부전의 증상: 호흡곤란, 기좌호흡, 운동 불내성, 피로, 복부 불편감 및 불량한 식욕을 함께 나타낸다. 징후는 부비동 빈맥, 말발굽 리듬, 승모판 폐쇄부전의 잡음, 수포음, 경정맥 팽창, 간비대, 말초 부종을 포함하고, 사지냉증이 발견될 수 있다. 많은 다른 장애에서와 같이, 증상은 연령에 따라 악화되는 경향이 있다. 환자 여행은 대상부전성 심부전으로 인한 입원 및 갑작스러운 부정맥성 사망 및 펌프 부전으로부터의 사망에 대한 증가된 위험에 의해 중단된다.
진단은 환자 이력 및 신체 검사에 의존한다. 혈장 바이오마커 예컨대 B-유형 나트륨이뇨 펩티드 (BNP: B-type natriuretic peptide) 또는 그의 N-말단 전구-단백질 (NT-proBNP: N-terminal pro-protein)은 특히 동반이환 폐 질환으로부터 심부전을 구별하도록 DCM의 진단 및 관리를 도울 수 있다. 관상 혈관조영은 심부전이 허혈성 병인에 기인한 것인지의 여부를 확인할 수 있다. 심내막심근 생검은 대안적 관리 전략을 필요로 할 수 있는 과정, 예컨대 심근염, 축적 질환, 사르코이드증 또는 혈색소증으로부터 DCM을 구별할 수 있다.
의료 요법은 DCM 및 심부전을 갖는 환자에서 핵심으로 남아있다. 베타-차단제, ACE 억제제 또는 ARB, 미네랄코르티코이드 수용체 차단제 및 루프 이뇨제는 심부전 증상의 치료 및 심혈관성 사망 및 심부전 입원에 대한 위험의 감소를 위한 표준 치료 옵션인 것으로 지속된다. 30% 미만의 좌심실 박출 계수를 갖는 환자에 대한 이식형 심장율동전환기 제세동기 (ICD: Implantable cardioverter defibrillator)는 갑작스러운 부정맥성 사망을 감소시킬 수 있다. 추가적으로, 심장 재동기화 요법 (CRT: cardiac resynchronization therapy)은 선택 환자에서 심부전 없는 생존을 개선시키는 것으로 제시된 바 있다. 이들 개입에도 불구하고, 심부전으로 인한 이환률 및 사망률은 높이 유지되고, 심부전으로 인한 입원은 고령에서의 입원에 대한 가장 통상의 이유인 것으로 남아있다. 본 발명은 DCM 및 관련 심장 장애의 개선된 치료에 대한 미충족 필요를 해소하는 신규 치료제 및 방법을 제공한다.
한 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00001
화학식 I에서, Ar1은 적어도 1개의 질소 원자 고리원을 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 1-3개의 Ra로 임의로 치환된다. Ar2는 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1-5개의 Rb로 임의로 치환된다. 기호 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된 구성원이거나; 또는 임의로 R1 및 R2는 결합하여 C3- 내지 C5 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 1 또는 2개의 F로 임의로 치환된다. 기호 R3은 H, F, OH 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 구성원을 나타낸다.
각각의 Ar1 및 Ar2에 대한 치환기는 하기와 같다: 각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Ra 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 각각의 Rb는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, -NRb1Rb2, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Rb 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 확장성 심근병증의 치료 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
도 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e는 본원에 기재된 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 합성에 대한 개략적 경로를 제시한다.
I. 일반사항
일련의 4-메틸술포닐-치환된 피페리딘 우레아 및 그의 제약상 허용되는 염은 수축기의 연장 또는 확장기의 단축 없이 미오신으로부터 포스페이트 방출을 증진함으로써 수축성을 증가시키는 것으로 밝혀진 바 있다. 이에 따라, 화합물은 DCM을 갖는 환자에서 수축기 기능을 개선시켜, 이들이 운동성 호흡곤란 및 질환에 종종 수반되는 피로로 약화되는 것을 극복하는데 도움을 줄 수 있다. 화합물은 또한 감소된 심장 박출량을 특징으로 하는 다른 심장 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
II. 정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 개수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 알킬은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대 비제한적으로 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 지칭할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다. "치환된 알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 나타낸 개수의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 개수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, 및 C6-8을 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어, 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 고리 내에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화일 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬 기는 비치환된다. "치환된 시클로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 헤테로시클로알킬 기에 존재할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어 모이어티 예컨대, 비제한적으로 -S(O)- 및 -S(O)2-를 형성할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 개수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 또는 4 내지 7개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 개수, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로시클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로서 기재될 수 있다. "치환된 헤테로시클로알킬" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 또는 "방향족 고리"는, 달리 명시되지 않는 한, 함께 융합되거나 또는 공유 연결되는 단일 고리 또는 다중의 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있는 다중불포화, 전형적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하며 상기 고리 원자 중 1 내지 5개는 헤테로원자 예컨대 N, O 또는 S인 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 헤테로아릴 기에 존재할 수 있다. 헤테로원자는 산화되어 모이어티 예컨대, 비제한적으로, -S(O)- 및 -S(O)2-를 형성할 수 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 개수의 고리 원자, 예컨대, 5 내지 6개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 5 내지 9개, 5 내지 10개, 5 내지 11개 또는 5 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 개수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로서 기재될 수 있다. "치환된 헤테로아릴" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 부착 지점에 알킬 기를 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다: 즉, 알킬-O-. 알킬 부분에 대해, 알콕시 기는 임의의 적합한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6 또는 C1-4를 가질 수 있다. 알콕시 기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시 기는 비치환되지만, 일부 실시양태에서 치환된 것으로서 기재될 수 있다. "치환된 알콕시" 기는 할로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 및 알콕시로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 화합물과 함께 제제화되는 임의의 다른 성분과 상용성인 물질을 지칭한다. 게다가, 제약상 허용되는 물질은 물질의 수용자에게 유해하지 않다.
본원에 사용된 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 무기 산 (염산, 브로민화수소산, 인산 등), 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 및 4급 암모늄 이온으로부터 유도될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방식으로 단리시킴으로써 재생성될 수 있다. 화합물의 모 형태는, 극성 용매 중 가용성과 같은 특정의 물리적 특성에 있어서 다양한 염 형태와 상이하나, 다르게는 염은 본 발명의 목적상 화합물의 모 형태의 등가물이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 라세미체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체 (예를 들어, 별개의 거울상이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 입체화학 도시가 제시되는 경우에, 이성질체 중 1종이 존재하며, 실질적으로 다른 이성질체가 없는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 또 다른 이성질체가 "실질적으로 없는"은 제시된 입체화학 중심에서 적어도 70/30 비, 보다 바람직하게는 80/20, 90/10, 또는 95/5 또는 그 초과의 2종의 이성질체를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 이성질체 중 1종은 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 1개 이상에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연적인 비율의 동워윈소는 자연에서 존재하는 양으로부터 100%의 해당 원자로 이루어진 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (3H), 아이오딘-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)을 혼입할 수 있다. 이러한 동위원소 변형은 본 출원의 다른 곳에 기재된 것들에 추가의 용도를 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 진단 및/또는 영상화 시약으로서 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서의 용도를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 용도를 발견할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 동안 증진된 안전성, 용인성 또는 효능에 기여할 수 있는 변형된 약동학적 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은, 그것이 방사성이든지 아니든지 간에, 본 발명의 범주 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 구체적으로 언급되는 경우에, 예컨대, C1-C4 듀테로알킬인 경우에 - 용어는 나타낸 개수의 탄소 원자를 가지며, 중수소에 의해 대체되는 1 내지 퍼듀테로 형태의 개수의 수소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 중수소 대체는 중수소의 천연 존재비보다 더 크다 - 전형적으로 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과의 중수소 대체. C1-C4 듀테로알킬의 예는 -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2CH2CH2D 등이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 본원에 정의된 바와 같은 부형제, 및 명시된 양의 다른 임의적인 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 보조하는 물질을 지칭한다. 본 발명에 유용한 제약 부형제는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 부형제가 본 발명에 유용할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터 예컨대 경감; 완화; 증상의 감소; 환자가 병리상태, 손상, 상태 또는 증상을 더 잘 견딜 수 있게 만드는 것; 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 빈도 또는 지속기간의 감소; 또는 일부 상황에서, 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 발생의 예방을 포함한, 확장성 심근병증과 관련된 병리상태, 손상, 상태 또는 증상의 치료 또는 호전에서의 성공의 임의의 지표를 지칭한다. 치료 또는 호전은, 예를 들어, 신체 검사의 결과를 포함한 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
III. 화합물
한 측면에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pat00002
여기서
Ar1은 적어도 1개의 질소 원자 고리원을 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 이는 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고;
Ar2는 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1-5개의 Rb로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이거나; 또는 임의로 R1 및 R2는 결합하여 C3- 내지 C5 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 1 또는 2개의 F로 임의로 치환되고;
R3은 H, F, OH 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Rb 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
각각의 Rb는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, -NRb1Rb2, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Rb 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, Ar1은 피리딜, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 또는 2개의 Ra로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, Ar2는 페닐, 피리딜 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 이들 실시양태의 일부에서, Rb는 할로, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, R1은 H, F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, R2는 H, F 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로판 또는 시클로부탄 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 F인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, R1 ≠ R2이고, R1 또는 R2 중 1개는 F 및 CH3으로부터 선택되어 4급 키랄 중심을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, R1 ≠ R2이고, R1 또는 R2 중 1개는 F 및 CH3으로부터 선택되어 R 배위를 갖는 4급 키랄 중심을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
다른 실시양태에서, R3은 H 또는 F인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 특정한 실시양태에서, Ar1은 4-피리디닐이고, Ar2는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 F이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R1은 CH3이고, R2는 F이다.
다른 특정한 실시양태에서, Ar1은 4-피리다지닐이고, Ar2는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 F이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R1은 CH3이고, R2는 F이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, Ar1은 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 이소티아졸-5-일, 및 티아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 1개의 Ra로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 F이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, 각각의 R1 및 R2는 CH3이다. 다른 실시양태에서, R3은 H이고, R1은 CH3이고, R2는 F이다.
다른 선택된 실시양태에서, R1 및 R2는 동일하지 않고, R1 및 R2 중 적어도 1개는 F 또는 CH3이며 R-배위를 갖는 R1 및 R2를 보유하는 탄소 원자에서 키랄 중심을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 선택된 실시양태에서, 표 2로부터 선택되며, ++ 또는 +++의 활성 수준을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서,
Figure pat00003
Figure pat00004
로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상기 언급된 Ar1, Ar2, R1, R2, R3, Ra, Ra1, Ra2, Rb, Rb1 및 Rb2 기의 임의의 조합을 가질 수 있다. R2에 대해 언급된 선택된 실시양태는, 예를 들어, R1에 대해 언급된 임의의 선택된 실시양태와 조합될 수 있으며, 이는 또한, R3 또는 Ar1 또는 Ar2에 대해 언급된 임의의 선택된 실시양태와 조합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 도 1a, 1b 및 1c에 일반적으로 개략되거나 또는 실시예에 제공되고 표 1에 개략된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화합물이, 실시예에 제공된 변환에 대한 대체로서, 예를 들어, 문헌 [LaRock (Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Wiley, 1999)]에 기재된 바와 같은 변환을 포함한 다른 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
IV. 조성물
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 함유하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 조성물은 인간 및 다른 대상체에서 확장성 심근병증을 치료하는데 유용하다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 위한 제약 조성물은 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 및 약물 전달 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에, 생성물을 목적 제제로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성제는 일반적으로 심근 수축성을 증가시키고 (즉 DCM에서 수축기 기능장애를 개선시킴), 확장기에서 좌심실 이완을 개선시키거나 또는 악화시키지 않도록 하는 충분한 양으로 포함된다. 이러한 개선된 완화는 확장성 심근병증 및 확장기 기능장애의 다른 병인, 예컨대 보존된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction)에서의 증상을 완화시킬 수 있다. 이는 또한 관상동맥 혈류의 장애를 유발하는 확장기 기능장애의 영향을 호전시켜, 협심증 및 허혈성 심장 질환에서의 보조제로서 후자를 개선시킬 수 있다. 이는 또한 DCM, 및 허혈성 심장 질환 또는 만성 부피 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 기능장애, 예를 들어, 심근경색, 심장 판막 질환 또는 전신 고혈압의 다른 원인에서의 유익한 좌심실 재형성에 이익을 부여할 수 있다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 겔, 츄잉 검, 저작성 정제, 발포성 분말 및 발포성 정제로 존재할 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 항산화제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 PVP, 셀룰로스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기술에 의해 장용 코팅되거나 달리 코팅될 수 있으며, 그에 의해 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 추가적으로, 에멀젼은 오일과 같은 비-수혼화성 성분으로 제조될 수 있고, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에서, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 중에서 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 예컨대 상기 제시된 것들, 및 향미제가 첨가되어 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은, 예를 들어 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합되어 제조될 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 바 있는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제를 약물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 용액 또는 연고의 수단에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 추가로, 대상 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등의 수단에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에 사용된 국소 적용은 또한 구강 세정제 및 가글의 사용을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체에 대해 적합한 중합체인 담체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약물의 제어 방출의 달성에 유용한 생분해성 중합체인 담체, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 성형품, 예컨대 밸브, 스텐트, 튜브, 인공삽입물 등으로 형성될 수 있다.
V. 심장 장애의 치료 방법
DCM으로 이어지는 돌연변이는 미오신 역학에서 유의한 교란을 유발한다. 이들 돌연변이는 미오신 유전자에서의 그의 위치에 따른 구별되는 메카니즘을 통해 그의 영향력을 발휘한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시스 (동일한 구체적 기능에 영향을 미침으로써) 또는 트랜스 (상보적 기능을 변경시킴으로써)로 돌연변이체 근절 단백질에 직접 결합하며 그의 이상 기능을 교정할 수 있는 것으로 여겨진다. 이에 따라, 이들은 저수축 및/또는 이러한 질환과 연관된 이완 장애를 상쇄함으로써 DCM 환자에게 치료 이익을 제공할 수 있다. 추가적으로, 수축기 기능을 증가시키는 이들 화합물은 증상 및/또는 임상 결과가 수축기 기능장애 (좌심부전 또는 우심부전) 또는 수축기 예비력의 감소 (예를 들어 HFpEF)에 기인하는 것인 장애의 넓은 스펙트럼을 치료하고자 하는 가능성을 보유한다.
따라서, 본 발명은 확장성 심근병증 (DCM) 또는 DCM과 연관된 1종 이상의 병리생리학적 특색을 갖는 심장 장애, 예컨대 수축기 기능장애 또는 수축기 예비력의 감소를 갖는 장애의 치료 방법을 제공한다. 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단지 증상을 완화시키는 것보다는 오히려 DCM 및 다른 질환의 자연 병력을 변경할 수 있다. DCM 환자에게 임상 이익을 부여하는 메카니즘은 입증가능한 유전적 영향을 갖거나 갖지 않으면서, 유사한 병리생리상태를 공유하는 다른 형태의 심장 질환을 갖는 환자로 확장될 수 있다. 예를 들어, 심실 수축을 개선시키는 것에 의한 DCM에 대한 유효 치료는 또한 수축기 기능장애를 특징으로 하는 보다 광범위한 집단에서 효과적일 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 구체적으로 상태의 근본 원인을 표적화하거나 또는 다른 하류 경로에 대해 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 감소된 박출 계수를 갖는 심부전 (HFrEF), HFpEF, 만성 울혈성 심부전, 급성 심부전, 우측 (또는 우심실) 심부전, 심인성 쇼크 및 심장 수술 후의 수축 지지를 앓고 있는 환자에게 이익을 부여할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 환자 부분에서 심장 기능을 개선시킬 수 있다: 특발성 확장성 심근병증, 유전자 규정 또는 가족성 확장성 심근병증, 허혈성 또는 경색후 심근병증, 바이러스 심근병증 또는 심근염, 독성 심근병증 (예를 들어 안트라시클린 항암 요법 후), 대사 심근병증 (효소 대체 요법과 함께), 확장기 심부전 (감소된 수축기 예비력), 폐고혈압으로 인한 우심부전 및 우회로 심혈관 수술로 인한 심실 기능장애. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 허혈 또는 부피 또는 압력 과부하로 인한 좌심실 기능장애; 예를 들어, 심근경색, 만성 승모판 폐쇄부전, 만성 대동맥 협착 또는 만성 전신 고혈압의 유익한 심실 예비력 재형성을 촉진할 수 있다. 좌심실 충만 압력을 감소시킴으로써 화합물은 호흡곤란의 증상을 개선시키고, 폐 부종 및 호흡 부전의 위험을 감소시킬 수 있다. 기능성 승모판 폐쇄부전을 감소 또는 제거하고/거나 좌심방 압력을 낮추는 것은 발작성 또는 영속성 심방 세동의 위험을 감소시킬 수 있고, 그와 함께 뇌 동맥 색전성 졸중을 포함하나 이에 제한되지는 않는 동맥 혈전색전성 합병증의 동반 위험을 감소시킨다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 DCM과 연관된 만성 허혈성 상태의 중증도를 감소시키고 그에 의해 심장 돌연사 (SCD: Sudden Cardiac Death) 또는 이식형 심장율동전환기-제세동기를 갖는 환자에서의 그와 동등한 상황 (빈번한 및/또는 반복된 ICD 방전)의 위험 및/또는 잠재적으로 독성인 항부정맥 의약에 대한 필요를 감소시킬 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 동반되는 잠재적 독성, 약물-약물 상호작용 및/또는 부작용을 갖는 병용 의약에 대한 필요를 감소 또는 제거하는데 있어서 가치있을 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간질성 심근 섬유증을 감소시키고/거나 좌심실 비대 및 확장기 기능장애의 진행을 둔화, 정지, 또는 역전시킬 수 있다.
치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 임플란트), 흡입 (예를 들어, 화합물 또는 제약상 허용되는 염이 스텐트 디바이스에 커플링된 경우), 흡입 스프레이, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적으로 비독성인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제제로 제제화될 수 있다.
확장기 이완 장애 없이 개선된 심실 수축을 요구하는 상태의 치료 또는 예방에서, 적절한 투여량 수준은 일반적으로 1일에 환자 체중 kg당 약 0.001 내지 100 mg일 것이며, 이는 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 약 25 mg/kg; 보다 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 10mg/kg일 것이다. 적합한 투여량 수준은 1일에 약 0.01 내지 25 mg/kg, 1일에 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 1일에 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 투여량은 1일에 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에게 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1 또는 2회의 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적 화합물, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 연령, 체중, 유전적 특징, 전반적 건강, 성별 및 식이, 뿐만 아니라 요법을 받는 대상체에 대한 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 특정한 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있으며 그에 의존적일 것임이 이해될 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은, 본원에 제공된 화합물 및 조성물이 유용한 질환 또는 상태의 치료, 예방, 억제 또는 호전에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 그에 대해 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물에 더하여 상기 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물에 더하여 1종 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다. 적합한 추가의 활성제는, 예를 들어 심장의 신경호르몬 자극을 하향-조절함으로써 심부전의 진행을 지연시키며 심장 재형성을 방지하기 위해 시도하는 요법 (예를 들어, ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB: angiotensin receptor blocker), β-차단제, 알도스테론 수용체 길항제, 또는 신경 엔도펩티다제 억제제); 심장 수축성을 자극함으로써 심장 기능을 개선시키는 요법 (예를 들어, 양성 수축촉진제, 예컨대 β-아드레날린성 효능제 도부타민 또는 포스포디에스테라제 억제제 밀리논); 및 심장 전부하를 감소시키는 요법 (예를 들어, 이뇨제, 예컨대 푸로세미드) 또는 후부하를 감소시키는 요법 (임의의 부류의 혈관확장제, 예를 들어 비제한적으로 칼슘 채널 차단제, 포스포디에스테라제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 레닌 억제제 또는 평활근 미오신 조정제)을 포함한다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표적 용량에 베타-차단제 적정의 고유한 내약성을 부여하도록 베타-차단제 (음성 수축촉진 효과로 인한 공지된 부작용을 수반하는 약물 부류)와 조합되어 사용될 수 있다. 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 확장기 심부전 (또는 HFpEF, 확장기 기능장애 및 감소된 수축기 예비력을 갖는 장애)의 치료를 위한 심근이완제와 조합되어 사용될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 각각의 성분의 유효 용량에 따라 달라질 수 있고, 그에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다.
VI. 실시예:
aq: 수성; BBr3: 삼브로민화붕소; BTC: 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트; CH2Cl2: 디클로로메탄; CH3CN: 아세토니트릴; CH3OH: 메탄올; DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIEA: 디이소프로필 에틸아민; DMF: 디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; dppf: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체; DPPA: 디페닐포스포릴 아지드; equiv.: 당량; Et3N: 트리메틸아민; Et2O: 디에틸 에테르; EtOH: 에탄올; h, hr: 시간; HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); HCl: 염화수소; H2O: 물; K2CO3: 탄산칼륨; KHSO4: 중황산칼륨; KNCO: 포타슘 이소시아네이트; LDA: 리튬 디이소프로필아미드; mCPBA: 메타-클로로퍼벤조산; MgSO4: 황산마그네슘; mL: 밀리리터; MW: 마이크로웨이브 (반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행됨); NaCl: 염화나트륨; NaH: 수소화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; NaOEt: 소듐 에톡시드; NaOH: 수산화나트륨; NaOMe: 소듐 메톡시드; Na2SO4: 황산나트륨; Na2SO3: 아황산나트륨; NBS: N-브로모숙신이미드; NFSI: N-플루오로벤젠술폰이미드; NH4Cl: 염화암모늄; NMP: n-메틸 피롤리디논; pH: -log [H+]; POCl3: 포스포릴 트리클로라이드; PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트; RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피; RT: 실온; RTx: 체류 시간; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; TEBAC: 트리에틸벤질암모늄 클로라이드; TFA: 트리플루오로아세트산; 및 THF: 테트라히드로푸란.
실시예 1. 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)-N-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00005
화합물 1.1. tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
CH2Cl2 (500 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (50 g, 232.25 mmol, 1.00 당량), 트리에틸아민 (35.2 g, 347.86 mmol, 1.50 당량), 4-디메틸아미노피리딘 (2.8 g, 22.92 mmol, 0.10 당량) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (53 g, 278.00 mmol, 1.20 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/3 9v/v))에 의해 정제하여 78 g (91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.87 (m, 4H), 2.49 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.96 (m, 2H) ppm.
Figure pat00006
화합물 1.2. tert-부틸 4-((카르밤이미도티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
CH3OH (110 mL) 중 tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1, 11 g, 29.77 mmol, 1.00 당량), 티오우레아 (4.5 g, 59.13 mmol, 2.00 당량) 및 아이오딘화칼륨 (2.47 g, 14.88 mmol, 0.50 당량)의 용액을 아르곤 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 생성물 (15 g, 조 물질)을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
Figure pat00007
화합물 1.3. tert-부틸 4-(메르캅토메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
1:2 (v/v) CH3OH/H2O (150 mL) 중 tert-부틸 4-((카르밤이미도티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2, 15 g, 1.00 당량, 조 물질) 및 수산화나트륨 (2.2 g, 55.00 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아르곤 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH 값을 HCl(수성) (35%)을 사용하여 7로 조정하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 층을 염수 (2x50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1:8 (v/v))에 의해 정제하여 5.6 g (44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.13 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (m, 1H), 1.18 (m, 2H) ppm.
Figure pat00008
화합물 1.4. tert-부틸 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(메르캅토메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3, 300 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량), Xantphos (123 mg, 0.21 mmol, 0.20 당량), Pd2(dba)3-CHCl3 (144 mg, 0.10 당량), 4-브로모-1(프로판-2-일)-1H-피라졸 (246 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (195 mg, 1.51 mmol, 1.50 당량)의 용액을 아르곤 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 7:3 (v/v))에 의해 정제하여 황색 오일 400 mg (조 물질)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00009
화합물 1.5. tert-부틸 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4, 400 mg, 1.18 mmol, 1.00 당량) 및 옥손 (2.17 g, 3.00 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 EtOAc (25 mL)로 희석하였다. 여과물을 H2O (3x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일 200 mg (조 물질)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00010
화합물 1.6. 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘.
트리플루오로아세트산/CH2Cl2 (1:1 (v/v), 10 mL) 중 tert-부틸 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5, 200 mg, 0.54 mmol, 1.00 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 황색 오일 100 mg (조 물질)을 수득하였다. 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00011
화합물 1. 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)-N-(피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
아르곤 하에 THF (3 mL) 중 피리딘-4-아민 (34.7 mg, 0.368mmol, 1.00 당량) 및 BTC (43.7 mg, 0.40 당량)의 용액에 0℃에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 (143 mg, 1.11 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 4-(((1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘 (1.6, 100 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 Na2CO3(수성) (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: 엑스 브리지 C18, 19*150 mm, 5 um; 이동상 A: 물/10mmol/L NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 30 mL/분; 구배: 8분 내 25%B에서 65%B; 검출기 UV, 254nm] 상에서 정제하여 백색 고체 8.7 mg (6%)을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 392 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.45 (m, 6H), 1.27 (m, 2H) ppm.
실시예 2. N-(피리다진-4-일)-4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00012
화합물 2.1. 4-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오)메틸)피리딘.
DMF (10 mL) 중 4-(클로로메틸)피리딘 (625 mg, 4.90 mmol, 1.00 당량), K2CO3 (1.35 g, 9.70 mmol, 2.00 당량) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1-티올 (950 mg, 4.89 mmol, 1.00 당량)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/석유 에테르) 상에서 정제하여 담황색 오일 1.3 g (93%)을 수득하였다.
Figure pat00013
화합물 2.2. 4-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)메틸)피리딘.
CH2Cl2 (20 mL) 중 4-(((4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오)메틸)피리딘 (2.1, 800 mg, 2.80 mmol, 1.00 당량) 및 mCPBA (1.07 g, 6.17 mmol, 2.20 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 포화 Na2CO3(수성) (2x20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/석유 에테르 = 1/1 (v/v)) 상에서 정제하여 백색 고체 900 mg (96%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): 318 [M+H]+.
Figure pat00014
화합물 2.3. 4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필)피리딘.
DMSO (20 mL) 중 4-((4-(트리플루오로메톡시)페닐술포닐)메틸)피리딘 (2.2, 770 mg, 2.43 mmol, 1.00 당량), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.47 g, 10.25 mmol, 3.00 당량), Cs2CO3 (2.37 g, 7.27 mmol, 3.00 당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (157 mg, 0.49 mmol, 0.20 당량)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/석유 에테르 = 2/3 (v/v)) 상에서 정제하여 담황색 고체 600 mg (72%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): 344 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.6 Hz. 2H), 7.25 (d, J=7.6 Hz. 2H), 7.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H) ppm.
Figure pat00015
화합물 2.4. 4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필)피페리딘.
3N HCl/디옥산 (10 mL) 중 4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필)피리딘 (2.3, 400 mg, 1.17 mmol, 1.00 당량) 및 PtO2 (80 mg)의 혼합물을 H2(g) (5 atm)의 분위기 하에 밀봉된 튜브에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. [주의: 반응 플라스크를 H2(g)로 퍼징하기 전에 N2(g)로 퍼징하였음.] 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 담황색 고체 400 mg (98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.1 Hz. 2H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.07 (m, 2H) ppm.
Figure pat00016
화합물 2. N-(피리다진-4-일)-4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필) 피페리딘-1-카르복스아미드.
DMSO (1 mL) 중 4-(1-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)술포닐)시클로프로필)피페리딘 (2.4, 58 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량), 페닐 피리다진-4-일카르바메이트 (5.1, 36 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (65 mg, 0.50 mmol, 3.00 당량)의 용액을 아르곤 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 H2O (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼 19*150mm 5um 13nm;이동상 A:물, 10mmolNH4HCO3 함유, 이동상 B: ACN; 구배: 10분 내 25% B에서 55% B; 검출기, UV 254 nm]에 의해 정제하여 백색 고체 32.0 mg (41%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): 471 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.85 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=1.8 Hz, 6.0 Hz. 1H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.03-4.14 (m, 2H), 2.73-2.86 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.41-1.52 (m, 4H), 0.92-1.13 (m, 4H) ppm.
실시예 3. 4-(((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)-디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00017
화합물 3.1. S-(피리딘-4-일메틸) 에탄티오에이트.
아르곤 하에 DMF (50 mL) 중 4-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (9 g, 54.87 mmol, 1.00 당량) 및 K2CO3 (7.6 g, 54.99 mmol, 1.50 당량)의 혼합물에 0℃에서 여러 배치에서 티오아세트산칼륨 (9.38 g, 82.13 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일 조 중에서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 빙수 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 액체 9 g (98%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): 168 [M+H]+.
Figure pat00018
화합물 3.2. 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)피리딘.
1,4-디옥산 (50 mL) 중 S-(피리딘-4-일메틸) 에탄티오에이트 (3.1, 4.75 g, 28.40 mmol, 1.20 당량), Pd2(dba)3-CHCl3 (2.94 g, 2.84 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨 (9.8 g, 70.91 mmol, 2.50 당량), 2-브로모-1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (8.3 g, 23.65 mmol, 1.00 당량) 및 Xantphos (3.29 g, 5.69 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 오일 조 중에서 85℃에서 10분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, 85℃에서 MeOH (9.1 g, 284.02 mmol, 10.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 오일 조 중에서 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 갈색 오일 6 g (73%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): 349 [M+H]+, 388 [M+H+CH3CN]+.
Figure pat00019
화합물 3.3. 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피리딘.
메탄올/물 (1:1, 50 mL) 중 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오)메틸)피리딘 (3.2, 4.6 g, 13.21 mmol, 1.00 당량) 및 옥손 (20.35 g, 33.02 mmol, 2.5 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (800 mL)로 용해시키고, 용액의 pH 값을 K2CO3(수성)을 사용하여 9-10으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 황색 고체 5 g (100%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 8.53 (d, J=6.0Hz, 2H), 8.40(m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.24-7.25 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H).
Figure pat00020
화합물 3.4. 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)피리딘.
THF (40 mL) 중 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피리딘 (3.3, 2.45 g, 6.44 mmol, 1.00 당량)의 용액에 아르곤 하에 -10℃에서 t-BuOK (THF 중 1M, 19.4 mL, 19.32 mmol, 3 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, -10℃에서 교반하면서 THF (5 mL) 중 N-플루오로벤젠술폰이미드 (5.1 g, 16.17 mmol, 2.50 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(포화) (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC [칼럼, C18; 이동상, 35분 내 CH3CN:H2O=0:100에서 CH3CN:H2O=100:0으로 증가; 검출기, UV 254 nm]에 의해 정제하여 황색 고체 1 g (37%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+H+CH3CN]+ 458.
Figure pat00021
화합물 3.5. 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸) 피페리딘.
압력 탱크 반응기 중 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-피리딘 (3.4, 500 mg, 1.20 mmol, 1.00 당량) 및 PtO2 (200 mg, 40%)의 혼합물에 HOAc (6 mL) 및 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2(g) (20 atm)로 퍼징하고, 용액을 오일 조 중에서 60℃에서 2일 동안 교반하였다. [주의: 반응 플라스크를 H2(g)로 퍼징하기 전에 N2(g)로 퍼징하였음.] 고체를 여과에 의해 제거하였다. PtO2의 제2 분취물 (200m g, 40%)을 첨가하고, 생성된 용액을 오일 조 중에서 60℃에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 갈색 고체 500 mg (조 물질)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00022
화합물 3.6. 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
DMSO (10 mL) 중 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-피페리딘 (3.5, 0.5 g, 1.15 mmol, 1.00 당량), DIEA (1.5 g, 5.75 mmol, 5.00 당량) 및 페닐 피리다진-4-일카르바메이트 (5.1, 0.5 g, 2.30 mmol, 2.00 당량)의 용액을 아르곤 하에 오일 조 중에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 플래쉬-정제용 HPLC [칼럼, C18; 이동상, 35분 내 CH3CN:H2O=0:100에서 CH3CN:H2O=100:0으로 증가; 검출기, UV 254 nm]에 의해 정제하여 갈색 고체 240 mg (36%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+H]+ 543, [M+H+CH3CN]+ 584.
Figure pat00023
화합물 3. 4-(((2-시아노-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-(((2-브로모-4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (3.6, 190 mg, 0.35 mmol, 1.00 당량), CuCN (125 mg, 1.4 mmol, 4.00 당량), dppf (156 mg, 0.28 mmol, 0.80 당량) 및 Pd2(dba)3CHCl3 (145 mg, 0.14 mmol, 0.40 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 오일 조 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 FeSO4(포화) (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC [칼럼, 선파이어, 19*150 mm, 5 um; 이동상, 이동상 A: 물/10 mM NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내 25-75%B; 검출기, 254nm]에 의해 정제하여 담황색 고체 53.1 mg (31%)을 수득하였다. MS (ES, m/z): [M+H]+ 490, [M+Na]+ 512;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (m, 2H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 7.75 (d, J=3.2Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.93-3.04 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.51-1.60 (m, 2H). 19F NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): 62.107, 104.437.
실시예 4. 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00024
화합물 4.1. 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠.
아르곤 하에 CH2Cl2 (100 mL) 중 2-브로모벤즈알데히드 (10.0 g, 54.05 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 교반하면서 DAST (17.4 g, 107.95 mmol, 2.00 당량)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaHCO3(포화) (200 mL)의 느리고 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:40))에 의해 정제하여 무색 오일 9.0 g (80%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,400MHz, ppm): δ 7.68 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.79-7.05 (t, J=52 Hz, 1H). 19F NMR (CDCl3,400MHz, ppm): δ 114.63.
Figure pat00025
화합물 4.2. tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
1,4-디옥산 (80 mL) 중 1-브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠 (4.1, 3.0 g, 14.49 mmol, 1.00 당량), Pd2(dba)3-CHCl3 (750 mg, 0.82 mmol, 0.05 당량), 탄산칼륨 (6.04 g, 43.70 mmol, 3.00 당량), Xantphos (838 mg, 1.45 mmol, 0.10 당량) 및 tert-부틸 4-[(아세틸술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.96 g, 14.48 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 오일 조 중에서 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이것에 이어서, 80℃에서 메탄올 (4.6 g, 143.57 mmol, 10.00 당량)을 적가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:10))에 의해 정제하여 무색 오일 3.0 g (58%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7.65 (m, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H), 6.97-7.24 (t, J=52 Hz, 1H), 4.10 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.16-1.27(m, 3H).
Figure pat00026
화합물 4.3. tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
CH2Cl2 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2, 2.0 g, 5.60 mmol, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 mCPBA(4.8 g, 27.82 mmol, 4.00 당량)를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NaHCO3(포화) (150 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (2x100 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:10))에 의해 정제하여 무색 오일 800 mg (37%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8.09 (m, 1H), 7.92 (m, 1H) ,7.79 (m, 1H) ,7.71 (m, 1H), 7.49-7.70 (t, J=44 Hz, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (m, 2H).
Figure pat00027
화합물 4.4. tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트.
아르곤 하에 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.3, 800 mg, 2.05 mmol, 1.00 당량) 및 NFSI (3.2 g, 5.00 당량)의 혼합물에 -78℃에서 교반하면서 NaHMDS (THF 중 2.0M, 8 mL, 8.00 당량)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응을 NH4Cl(포화) (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (2x100 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 =1/3 (v/v))에 의해 정제하여 무색 오일 600 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.006 (m, 2H),7.90 (m, 1H),7.74 (m, 1H), 7.26-7.48 (t, J=44 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.80, -109.33 ppm.
Figure pat00028
화합물 4.5. 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘 트리플루오로아세트산 염.
CH2Cl2 (4 mL) 중 tert-부틸 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4, 600 mg, 1.41 mmol, 1.00 당량) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일의 조 물질 600 mg을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES, m/z): 325 [M+H]+, 367 [M+CH3CN+H]+.
Figure pat00029
화합물 4. 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
DMSO (5 mL) 중 4-(((2-(디플루오로메틸)페닐)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘 트리플루오로아세트산 염 (4.5, 460 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), DIEA (731 mg, 5.66 mmol, 4.00 당량) 및 페닐 피리다진-4-일카르바메이트 (5.1, 609 mg, 2.83 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 오일 조 중에서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 직접 플래쉬-정제용 HPLC [칼럼, C18; 이동상, 35분 내 CH3CN:H2O=0:100 (v/v)에서 CH3CN:H2O=100:0 (v/v)으로 증가; 검출기, UV 254 nm]에 의해 정제하여 회백색 고체 350 mg (75%)을 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 447 [M+H]+, 488 [M+CH3CN+H]+;
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.24 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.02-8.14 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 7.37-7.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.91-3.13 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) ppm.
실시예 5. 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00030
화합물 5.1. 페닐 피리다진-4-일카르바메이트.
0℃에서 THF (10mL) 및 아세토니트릴 (10mL)의 1:1 믹스 중 4-아미노피리다진 (1.00g, 10.51 mmol)의 현탁액에 피리딘 (1.03 mL, 12.62 mmol)을 첨가하고, 이어서 페닐 클로로포르메이트 (1.58 mL, 12.62 mmol)를 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 고진공 하에 1시간 동안 건조시켜 목적 생성물을 회백색 분말 (0.923g, 41%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 216 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.00 (br. s., 1H), 9.25 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 5.87 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.87, 2.74 Hz, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 7.19 - 7.35 (m, 3H) ppm.
Figure pat00031
화합물 5.2. tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)-l3-술파닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (10.0g, 35.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (7.45g, 53.90 mmol)에 이어서 3-플루오로티오페놀 (3.20 mL, 37.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 생성물을 투명한 오일 (11.8 g)로서 수득하고, 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 324 [M-H]-.
Figure pat00032
화합물 5.3. tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (110 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)-l3-술파닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.2, 11.8 g)의 용액에 옥손 (66.4 g, 107.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 0.5 N NaOH, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% - 40% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (두 단계에 걸쳐 7.48 g, 56%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 302 [M-56+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 2H), 7.37 (td, J = 8.22, 2.74 Hz, 1H), 3.97 - 4.20 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.13 - 2.26 (m, 1H), 1.89 - 1.86 (m, 2H), 1.44 (s, 9 H), 1.19 - 1.33 (m, 2H) ppm.
Figure pat00033
화합물 5.4. tert-부틸 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
-78℃에서 질소 하에 건조 THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.3, 1.00g, 2.80 mmol) 및 N-플루오로벤젠 술핀이미드 (3.50g, 11.1 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0M, 3.5 mL , 3.50 mmol))를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 25분 동안 교반하였다. LDA의 제2 분취물 (THF 중 2.0M, 2.0 mL, 2.00 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반하였다. NaHMDS (THF 중 1.0M, 7.0 mL, 7.00 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 헥산 (150 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0 - 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.6 g, 54%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 338 [M-56+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.25 (br. s., 2H), 2.60 - 2.87 (m, 3H), 2.07 (d, J = 13.30 Hz, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Figure pat00034
화합물 5.5. 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘.
디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.4, 8.0 g, 20.35 mmol)의 용액에 4N HCl/디옥산 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH (30mL) 중에 용해시키고, 150 mL 물 중 5% NaHCO3을 첨가하였다. 부서진 고체를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (4.68 g). LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]+.
Figure pat00035
화합물 5. 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
밀봉된 튜브 중 아세토니트릴 (50 mL) 중 4-(디플루오로((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘 (5.5, 4.68 g, 15.95 mmol) 및 1-페닐-3-(피리다진-4-일)우레아 (3.50 g, 16.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (31.9 mmol, 3.22 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 블라스트 쉴드 뒤에서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-7% (v/v) MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (6.2 g)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.23 (dd, J=2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.80-8.94 (m, 1H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.58-7.68 (m, 1H), 4.32 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.83-2.97 (m, 1H), 2.16 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H) ppm.
실시예 6. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00036
화합물 6.1. tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
-78℃에서 건조 THF (1 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.3, 0.10 g, 0.279 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0M, 0.168 mL, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 메틸 아이오다이드 (0.017 mL, 0.279 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.103 g, 98%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 316 [M-56+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 2H), 3.98 - 4.33 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23 - 1.42 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.04 Hz, 3H) ppm.
Figure pat00037
화합물 6.2. tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
-78℃에서 건조 THF (1mL) 중 tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.1, 0.103 g, 0.277 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0M, 0.173 mL, 0.346 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, N-플루오로벤젠 술핀이미드 (0.087 g, 0.277 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 양쪽 LDA의 제2 분취물 (THF 중 2.0M, 0.173 mL, 0.346 mmol) 및 N-플루오로벤젠 술핀이미드 (0.087 g, 0.277 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.028 g, 26%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 334 [M-56+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.42 (ddt, J = 8.27, 6.99, 1.37, 1.37 Hz, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.40 - 2.53 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Figure pat00038
화합물 6.3. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘.
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.2, 0.046 g, 0.119 mmol)의 용액에 TFA (0.20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH (1mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 (0.376 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.026 g, 75%). LC-MS (ES, m/z): 290 [M+H]+.
Figure pat00039
화합물 6.3a. (R)-4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘 및 화합물 6.3b. (S)-4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘.
4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘의 거울상이성질체 (6.3, 1.89 g)를 정제용 SFC (칼럼: 페노메넥스 룩스® 3u 셀룰로스-2, 4.6*100mm, 3um; 이동상 A:CO2, 이동상 B: EtOH(0.1%DEA) 구배 4.0분 내 10%에서 50%, 50%에서 유지 2.0분; 유량: 150 mL/분; 220 nm)를 사용하여 분리하여 RT1 = 2.16분 (6.3a, 0.938 g, 98%)을 백색 고체로서 및 RT2- = 2.75분 (6.3b, 0.948 g, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00040
화합물 6. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염.
DMSO (1 mL) 중 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘 (6.3, 0.026 g, 0.089 mmol)의 용액에 페닐 피리다진-4-일카르바메이트 (5.1, 0.028 g, 0.132 mmol)에 이어서 DIEA (0.055 mL, 0.309 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 80℃ 오일 조로 플런징하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (0 - 90% (v/v) H2O 중 CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.015 g, 42%)로서 수득하였다. LC-MS- (ES, m/z): 411 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.55 (s, 1H), 9.60 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 6.85, 2.15 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.56 - 7.67 (m, 2H), 7.43 (td, J = 8.12, 2.15 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 12.91 Hz, 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.55 - 2.68 (m, 1H), 2.33 (d, J=12.91 Hz, 1H), 1.96 (d, J=13.30 Hz, 1H), 1.42 - 1.59 (m, 5H) ppm.
실시예 7. 4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조.
Figure pat00041
화합물 7.1. tert-부틸 4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 7.1을 LDA를 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드로 대체하고, 3.5 당량의 메틸 아이오다이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 6.1과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (1.8 g, 83%)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00042
화합물 7.2. 4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)피페리딘.
화합물 7.2를 화합물 5.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00043
화합물 7. 4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드.
화합물 7을 화합물 5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.56 g, 72%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.28 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 5H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 6H) ppm.
실시예 8. 4-(1-플루오로-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00044
화합물 8.1. 소듐 4-(트리플루오로메틸)벤젠술피네이트
H2O (2.5 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (0.424 g, 1.73 mmol)의 용액에 NaHCO3 (0.291 g, 3.46 mmol) 및 Na2SO3 (0.437 g, 3.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 80℃ 오일 조로 플런징하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH (5 mL) 중에 현탁시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다 (0.40 g, 99%). LC-MS (ES, m/z): 232 [M+H]+.
Figure pat00045
화합물 8.2. tert-부틸 4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.1, 0.40 g, 1.79 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.495 g, 3.58 mmol) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.499 g, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 80℃ 오일 조로 플런징하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 EtOAc (15 mL) 및 H2O (10 mL)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.21 g, 73%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 222 [M-56+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J=8.07 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.19 Hz, 2H), 4.10 (d, J=13.69 Hz, 2H), 3.05 (d, J=6.36 Hz, 2H), 2.77 (t, J=12.72 Hz, 2H), 2.24 (br. s., 1H), 1.92 (d, J=12.23 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.38 (m, 2H) ppm.
Figure pat00046
화합물 8.3. tert-부틸 4-(플루오로((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.2, 0.207 g, 0.508 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 0.279 mL, 0.559 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, NFSI (0.241 g, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc (5mL)로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 H2O (5mL)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.16 g, 21%)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 370 [M-56+H]+.
Figure pat00047
화합물 8.4. tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-(((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.3, 0.160 g, 0.377 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 0.235 mL, 0.471 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.094 g, 0.659 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (6 mL) 및 H2O (2 mL)로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% (v/v) EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 무색 오일 (0.09 g, 55%)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M-56+H]+.
Figure pat00048
화합물 8.5. 4-(1-플루오로-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)에틸)피페리딘
화합물 8.5를 화합물 6.3과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00049
화합물 8. 4-(1-플루오로-1-((4-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 8을 화합물 6과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.010 g, 33%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 450.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.95 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.19 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.16-4.30 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.51-2.61 (m, 1H), 2.25 (d, J=13.00 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.96 Hz, 1H), 1.35-1.54 (m, 5H) ppm.
실시예 9. 4-(1-플루오로-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00050
화합물 9.1. tert-부틸 4-(((6-메톡시피리딘-3-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 9.1을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물 (1.78 g, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.23 (dd, J=2.4, 0.7Hz, 1H), 7.59 - 7.67 (dd, J=8.6, 2.5Hz, 1H), 6.68 - 6.75 (dd, J=8.6, 0.7Hz, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.59 - 2.75 (m, 4H), 1.76 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.48 (s, 9H), 1.06 - 1.21 (m, 2H) ppm.
Figure pat00051
화합물 9.2. tert-부틸 4-(((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 9.2를 화합물 4.3과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.20 g, 81%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 - 8.70 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.91 - 8.04 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.79 - 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.97 - 4.11 (m, 5H), 2.94 - 3.02 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.63 - 2.79 (m, 2H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.15 - 1.34 (m, 2H) ppm.
Figure pat00052
화합물 9.3. tert-부틸 4-(플루오로((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(6-메톡시피리딘-3-술포닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.2, 1.00 g, 2.70 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 2.0 M, 1.4 mL, 0.700 mmol)를 적가하고, 이어서 THF (5 mL) 중 NFSI (840 mg, 2.66 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 헥산 (100 mL)으로 희석하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 (1:10-1:5 (v/v)))에 의해 정제하여 목적 생성물을 회백색 고체 (0.75 g, 72%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 288.9 [M-56+H]+.
Figure pat00053
화합물 9.4. tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (15 mL) 중 tert-부틸 4-[플루오로(6-메톡시피리딘-3-술포닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.3, 0.700 g, 1.80 mmol)의 용액에 NaHMDS (THF 중 2.0 M, 1 mL, 2.00 mmol)를 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (0.282 g, 1.98 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 NH4Cl(수성) (40 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (EtOAc/석유 에테르 (1:10-1:5 (v/v)))로 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.600 g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.7, 1.5Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (d, J=22.8Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.39 (m, 5H) ppm.
Figure pat00054
화합물 9.5. 5-(1-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸술포닐)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[1-플루오로-1-(6-메톡시피리딘-3-술포닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (9.4, 0.600 g, 1.49 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (5 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물 (0.500 g, 조 물질)을 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 302.7 [M+H]+.
Figure pat00055
화합물 9. 4-(1-플루오로-1-((6-메톡시피리딘-3-일)술포닐)에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
DMSO (7 mL) 중 5-(1-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸술포닐)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드 (9.5, 0.300 g, 조 물질)의 용액에 트리에틸아민 (0.400 g, 3.95 mmol) 및 페닐 N-(피리다진-4-일)카르바메이트 (0.312 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스 브리지 RP, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A: H2O/10mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 10분 내 24%B에서 33%B; 254nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.216 g, 39%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.24 (d, J=2.7Hz, 1H), 8.86 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.7, 6.0Hz, 1H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.96 (t, J=13.2Hz, 2H), 2.68-2.48 (m, 1H), 2.27 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.9Hz, 1H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.58 (d, J=22.5Hz, 3H) ppm.
실시예 10. 1-(4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-일)-2-(피리다진-4-일)에탄-1-온의 제조
Figure pat00056
화합물 10. 1-(4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-일)-2-(피리다진-4-일)에탄-1-온
DMF (1 mL) 중 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘 (6.3, 0.025 g, 0.086 mmol) 및 소듐 2-(피리다진-4-일)아세테이트 (0.014 g, 0.086 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.024 mL, 0.172 mmol) 및 HATU (0.039 g, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (2 mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.015 g, 42%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.28 (m, 2H), 7.73 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.52 - 1.27 (m, 5H) ppm.
실시예 11. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00057
화합물 11. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-5-일)피페리딘-1-카르복스아미드
0℃에서 THF (1 mL) 중 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘 (6.3, 0.050 g, 0.172 mmol)의 용액에 DIEA (0.184 mL, 1.03 mmol)에 이어서 트리포스겐 (0.017 g, 0.057 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 이속사졸-5-아민 (0.014 g, 0.172 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (5 mL)로 희석하고, H2O (2 mL)로 켄칭하였다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.015 g, 42%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.14 (m, 1H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 5H) ppm.
실시예 12. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(6-메틸피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00058
화합물 12. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(6-메틸피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 6-메틸피리다진-4-카르복실산 (0.060 g, 0.345 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.058 mL, 0.414 mmol)의 용액에 DPPA (0.082 mL, 0.372 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 90℃ 오일 조로 플런징하고, 10분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘 (6.3, 0.025 g, 0.086 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL) 및 H2O (2 mL)로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.047 g, 4%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.58 (br s, 1H), 9.44 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 1.83, 8.19 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.58 - 1.37 (m, 5H) ppm.
실시예 13. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00059
화합물 13.1. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
tert-부틸 4-(4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복스아미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.093 g, 0.185 mmol)의 용액을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (0.20 mL, 2.61 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% (v/v) CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.032 g, 70%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 499.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.40 (m, 14H) ppm.
Figure pat00060
화합물 13. 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 4-(1-플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)에틸)-N-(1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (13.1, 0.030 g, 0.075 mmol) 및 K2CO3 (0.026 g, 0.188 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (0.005 mL, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 예열된 60℃ 오일 조로 플런징하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% (v/v) CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.032 g, 70%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 399.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (br s, 2H), 7.68 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.20 (d, J = 11.86 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.35 Hz, 1H), 1.54 - 1.31 (m, 5H) ppm.
실시예 14. 4-(1-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00061
화합물 14.1. tert-부틸 4-(((6-히드록시피리딘-3-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 14.1을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (4.00 g, 72%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.65 (m, 3H), 6.62 - 6.70 (m, 1H), 6.53 - 6.60 (d, J=10.4Hz, 1H), 2.60 - 2.73 (m, 4H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.41 - 1.46 (s, 9H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.06 - 1.20 (m, 2H) ppm.
Figure pat00062
화합물 14.2. tert-부틸 4-(((6-히드록시피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF/H2O(1:1 (v/v), 60 mL) 중 tert-부틸 4-[[(6-히드록시피리딘-3-일)술파닐]메틸]피페리딘-1- 카르복실레이트 (14.1, 4.00 g,12.33 mmol) 및 염화루테늄 (III) (0.80 g, 3.85 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaIO4 (12.0 g, 49.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (EtOAc/석유 에테르 (100:1))로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.40 g, 55%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.35 (s, 1H), 7.89 - 7.95 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 1H), 6.41 - 6.48 (d, J=9.7Hz, 1H), 3.78 - 3.86 (d, J=13.3Hz, 2H), 3.23 - 3.28 (d, J=6.3Hz, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (s, 9H), 1.07 - 1.20 (m, 2H) ppm.
Figure pat00063
화합물 14.3. tert-부틸 4-(((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (20 mL) 중 tert-부틸 4-(((6-히드록시피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.2, 1.00 g, 2.81 mmol) 및 K2CO3 (0.590 g, 5.57 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로-2 (플루오로술포닐)아세트산 (0.550 g, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (EtOAc/석유 에테르 (1:10 - 1:3 (v/v)))로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (1.00 g, 88%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 2.4, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.78 (t, J = 71.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.92 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.37 (m, 2H) ppm.
Figure pat00064
화합물 14.4. tert-부틸 4-(((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 14.4를 화합물 9.3과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.20 g, 34%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 2.4, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.31-7.80 (t, J = 71.7Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.77-4.95 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Figure pat00065
화합물 14.5. tert-부틸 4-(1-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 14.5를 화합물 9.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.100 g, 48%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J=2.4, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.37-7.73 (t, J = 71.6Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.43-2.59 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 22 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.40 (m, 2H) ppm.
Figure pat00066
화합물 14.6. 2-(디플루오로메톡시)-5-((1-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸)술포닐)피리딘
화합물 14.6을 화합물 4.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.300 g)로서 수득하였다. 목적 생성물을 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 339.0 [M+H]+.
Figure pat00067
화합물 14. 4-(1-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 14를 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.116 g, 29%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 460.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (d, J=2.0Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.88 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H), 7.83 (t, J=71.6Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (d, J=22.8Hz, 3H), 1.40 (m, 2H) ppm.
실시예 15. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00068
화합물 15.1. 벤질 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 15.1을 화합물 1.1과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (13.0 g, 80%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 404.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.38-7.78 (m, 7H), 5.10 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.85 (d, J = 6.3Hz, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 2H) ppm.
Figure pat00069
화합물 15.2. 벤질 4-((카르밤이미도티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 15.2를 화합물 3.1과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 갈색 오일 (25.0 g)로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 308.1 [M+H]+.
Figure pat00070
화합물 15.3. 벤질 4-(((3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 15.3을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (8.3 g, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.39 (m, 5H), 5.65 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.10-1.35 (m, 2H) ppm.
Figure pat00071
화합물 15.4. 벤질 4-(((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 진한 HCl (9.5 mL) 및 AcOH (57 mL) 중 벤질 4-(((3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.9 g, 5.27 mmol)의 용액에 H2O (9.5 mL) 중 질산나트륨 (0.551 g, 7.99 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 80℃로 증가시키고, 진한 HCl (9.5 mL) 및 AcOH (19 mL) 중 염화구리 (I) (2.09 g, 21.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 온도를 70℃에서 유지하면서 추가로 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc (100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 생성된 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 (EtOAc/석유 에테르 (1:2 (v/v)))로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.700 g, 35%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.39 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.68-2.80 (m, 3H), 1.69-1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.22 (m, 2H) ppm.
Figure pat00072
화합물 15.5. 벤질 4-(((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 15.5를 화합물 5.3과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (8.3 g, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.39 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.17-4.28 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.27-1.40 (m, 2H) ppm.
Figure pat00073
화합물 15.6. 벤질 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (120 mL) 중 벤질 4-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5- 술포닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (15.5, 2.9 g, 7.04 mmol)의 용액에 t-BuOK (7 mL, 7.04 mmol, THF 중 1M)를 적가하고, 이어서 THF (20 mL) 중 NFSI (1.33 g, 4.22 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 t-BuOK (21.1 mL, 21.12 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (3.00 g, 21.14 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, n-헥산 (50 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (50분 내 ACN/H2O 10:90 (v/v)에서 ACN/H2O 80:20 (v/v)으로 증가; 검출기, UV 254nm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (1.5 g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.09-4.33 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.56-2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.59 (d, J = 24.0 Hz, 3H), 1.40 (m, 2H) ppm.
Figure pat00074
화합물 15.7. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘 히드로클로라이드
메탄올 (5 mL) 중 벤질 4-[1-(3-클로로-1-메틸-1H- 피라졸-5-술포닐)-1-플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (15.6, 1.00 g, 2.25 mmol, 1.00)의 용액에 진한 HCl (15 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 (2 mL)로 침전하였다. 조 생성물을 에테르로부터 재결정화하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.429 g, 55%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 310.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.05 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.64-2.73 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.65 (d, J = 24.0 Hz, 3H) ppm; 19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -146.30 ppm.
Figure pat00075
화합물 15. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 15를 화합물 6과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 회백색 고체 (0.012 g, 8%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 430.1 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (m, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 5H) ppm; 19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -77.12, -145.34 ppm.
실시예 16. 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00076
화합물 16.1. 4-브로모-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
10-mL을 밀봉된 튜브로 퍼징하고, 아르곤의 불활성 분위기로 유지하고, DMF (100 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (10.0 g, 66.62 mmol) 및 NBS (16.2 g, 66.62 mmol)의 용액을 두었다. 생성된 용액을 오일 조 중에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수 (1 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 에테르 (3x200 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (12.0 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 그대로 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm.
Figure pat00077
화합물 16.2. tert-부틸 4-(((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 16.2를 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.200 g, 조 물질)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 279.9 [M+H-Boc]+.
Figure pat00078
화합물 16.3. tert-부틸 4-(((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 16.3을 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.200 g, 15%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.14 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.25-1.35 (m, 2H) ppm.
Figure pat00079
화합물 16.4. tert-부틸 4-(플루오로((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-[[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4- 술포닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (16.3, 0.450 mg, 1.09 mmol)의 용액에 t-BuOK (11 mL, THF 중 1.0M, 5.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 NFSI (2.42 g, 7.63 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 (50 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (50분 내 ACN/H2O 0:100 (v/v)에서 ACN/H2O 100:0 (v/v)으로 증가; 검출기, UV 254nm)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체 (0.200 g, 43%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 4.87-5.00 (m, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.42 - 2.54 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 11H) ppm.
Figure pat00080
화합물 16.5. tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[플루오로[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4- 술포닐]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (16.4, 0.060 g, 0.14 mmol)의 용액에 t-BuOK의 용액 (0.45 mL, THF 중 1.0M, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.052 g, 0.37 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 4시간 동안 교반한 다음, 빙수 (30 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 고체 (0.040g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H-Boc]+.
Figure pat00081
화합물 16.6. 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)에틸)피페리딘 히드로클로라이드
화합물 16.4를 화합물 9.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색물 (0.104 g, 93%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.39 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.21 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 14.4, 3.0 Hz, 1H), 1.58-1.77 (m, 4H), 1.55 (s, 2H) ppm.
Figure pat00082
화합물 16. 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 16을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.09 g, 22%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 454.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.00-4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.33-1.61 (m, 5H) ppm; 19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -61.149, -61.182, -144.269, -144.300 ppm.
실시예 17. 4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00083
화합물 17.1. 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸
0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (4.00 g, 36.33 mmol)의 용액에 DAST (23.4 g, 145.17 mmol, 4.00 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO3 (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2 (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 오일 (4.8 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.37 (m, 1H), 6.44-6.45 (t, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm.
Figure pat00084
화합물 17.2. 3-(디플루오로메틸)-5-아이오도-1-메틸-1H-피라졸
-78℃에서 THF (50 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 (17.1, 4.8 g, 36.33 mmol)의 용액에 n-BuLi (20.0 mL, n-헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (50 mL) 중 I2 (13.8 g, 54.49 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, NH4Cl(포화) (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 Et2O (2x200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 Na2S2O3(수성) (2x100 mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 (9.0 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.51-6.78 (m, 2H), 3.97 (s, 3H) ppm.
Figure pat00085
화합물 17.3. tert-부틸 4-(((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 17.3을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 암적색 오일 (0.370 g, 38%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.44-6.74 (m, 2H), 4.08-4.17 (m, 2H), 3.83-3.96 (m, 3H), 2.62-2.76 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 8H), 1.09-1.28 (m, 2H) ppm.
Figure pat00086
화합물 17.4. tert-부틸 4-(((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 17.4를 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 암적색 오일 (0.200 g, 68%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 6.67 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.17 (m, 5H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.22-1.41 (m, 2H) ppm.
Figure pat00087
화합물 17.5. tert-부틸 4-(((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 17.5를 화합물 16.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.900 g, 29%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.68 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.16 (s, 5H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Figure pat00088
화합물 17.6. tert-부틸 4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 17.6을 화합물 16.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 투명한 오일 (0.900 g, 29%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 1H), 6.70 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Figure pat00089
화합물 17.7. 4-[1-[3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-술포닐]1-플루오로에틸]피페리딘 트리플루오로아세트산
화합물 17.7을 화합물 4.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.496 g, 69%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 326.1 [M+H]+, 367.1 [M+H+CH3CN]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.24 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.57-1.87 (m, 5H) ppm.
Figure pat00090
화합물 17. 4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 플루오로에틸]피페리딘 트리플루오로아세트산
화합물 17을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.068 g, 60%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 447.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.65 - 1.48 (m, 5H) ppm.
실시예 18. (R)-4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00091
화합물 18.1. 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
메탄올 (300 mL) 중 (3E)-4-에톡시-1,1,1-트리플루오로부트-3-엔-2-온 (29.0 g, 172.50 mmol)의 용액에 메틸히드라진 황산 (39.8 g, 276.10 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (18.0 g, 177.88 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 빙수 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, Et2O (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x200 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 담갈색 오일 (29.0 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 151.0 [M+H]+, 192.0 [M+H+CH3CN]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H) ppm.
Figure pat00092
화합물 18.2. 5-아이오도-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
-78℃에서 THF (40 mL) 중 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸 (18.1, 3.7 g, 24.65 mmol)의 용액에 n-BuLi (n-헥산 중 2.5M, 11.2 mL, 27.11 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 I2 (10.0 g, 39.44 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (100 mL)을 첨가하여 켄칭하고, Et2O (3x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2S2O3(수성) (2x100 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (8.0 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 276.8 [M+H]+, 317.8 [M+H+CH3CN]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
Figure pat00093
화합물 18.3. tert-부틸 4-(((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 18.3을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 암적색 오일 (2.20 g, 85%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.60-2.78 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.07-1.29 (m, 2H) ppm.
Figure pat00094
화합물 18.4. tert-부틸 4-(((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 18.4를 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 암적색 오일 (3.5 g, 92%)로서 수득하였다. 목적 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.09 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 3.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.30 (m, 2H) ppm.
Figure pat00095
화합물 18.5. tert-부틸 4-(플루오로((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 18.5를 화합물 16.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.100 g, 27%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 48.0, 6.5 Hz, 1H), 4.21 (m, 5H), 2.71-2.82 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Figure pat00096
화합물 18.6. tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 18.6을 화합물 16.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 투명한 오일 (10.0 g, 86%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (s, 1H), 4.25 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.70 (tt, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 22.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.19-1,40 (m, 2H) ppm.
Figure pat00097
화합물 18.6a. tert-부틸 (R)-4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 화합물 18.6b. tert-부틸 (S)-4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (18.6, 3.3g)를 정제용 SFC (칼럼: 페노메넥스 룩스 5u 셀룰로스-4250*50mm; 이동상 A: CO2:80, 이동상 B: MeOH:20; 유량: 150 mL/분; 220 nm)를 사용하여 분리하여 RT1 = 3.04분 (18.6a, 1.3 g, 78%)을 백색 고체로서 및 RT2 = 3.59분 (18.6b, 1.3 g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00098
화합물 18.7. (R)-4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)피페리딘 히드로클로라이드
CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(1R)-1-플루오로-1-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-술포닐]에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (18.6a, 1.3 g, 2.93 mmol)의 용액에 CH3OH 중 4N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH3OH (5 mL) 중에 용해시키고, Et2O (8 mL)의 첨가에 의해 침전하여 목적 생성물 (1.03 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 344.0 [M+H]+, 385.0 [M+H+CH3CN]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 14.0, 10.5 Hz, 2H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.34 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 22.9 Hz, 3H) ppm.
Figure pat00099
화합물 18. (R)-4-(1-플루오로-1-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)술포닐)에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 18을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.09 g, 22%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 454.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 8.36 (s, 1H), 8.01-8.16 (m, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17 (s, 5H), 2.82-3.00 (m, 2H), 2.45-2.61 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.41-1.58 (m, 2H) ppm.
실시예 19. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00100
화합물 19.1. 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸
0℃에서 진한 HCl(수성) (50 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (5.0 g, 51.48 mmol)의 용액에 NaNO2 (3.56 g, 51.59 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 진한 HCl(수성) (50 mL) 중 CuCl (5.1 g, 51.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, H2O (100 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 염수 (3x50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2/석유 에테르 = 1:1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체 (1.9 g, 32%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) ppm.
Figure pat00101
화합물 19.2. 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드
3-클로로-1-메틸-1H-피라졸 (19.1, 3.0 g, 25.74 mmol)을 클로로황산 (20 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물/얼음 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x200 mL)로 추출하고, 염수 (3x200 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% (v/v) CH3OH)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (4.2 g, 76%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 3H) ppm.
Figure pat00102
화합물 19.3. 4-(((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피리딘
50℃에서 H2O (7.5 mL) 중 NaHCO3 (5.86 g, 69.75 mmol) 및 Na2SO3 (5.86 g, 69.75 mmol)의 용액에 디옥산 (2.5 mL) 중 3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐 클로라이드 (19.2, 5.0 g, 23.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 이어서, 생성된 잔류물을 DMF (100 mL) 중 4-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (4.94 g, 19.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 50℃로 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 H2O (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (3.7 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 271.9 [M+H]+, 312.9 [M+CH3CN]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.84 (s, 3H) ppm.
Figure pat00103
화합물 19.4. 4-(((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)플루오로메틸)피리딘
-78℃에서 THF (5 mL) 중 4-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐)메틸]피리딘 (19.3, 200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 t-BuOK (0.44 mL, 0.44 mmol, THF 중 1M) 및 NFSI (127 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 염수 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (0.100 g, 47%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 290.0 [M+H]+, 331.2 [M+CH3CN]+.
Figure pat00104
화합물 19.5. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피리딘
-78℃에서 THF (5 mL) 중 4-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-술포닐)(플루오로메틸)피리딘 (19.4, 0.100 g, 0.35 mmol)의 용액에 t-BuOK (0.42 mL, 0.42 mmol, THF 중 1M) 및 아이오도메탄 (0.58 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 염수 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 4:1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.80 g, 76%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 303.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.14 (d, J = 22.8 Hz, 3H) ppm.
Figure pat00105
화합물 19.6. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘
디옥산 중 4N HCl (3mL) 중 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피리딘 (0.150 g, 0.49 mmol)의 용액을 함유하는 압력 탱크 반응기에 PtO2 (0.75 g, 0.245 mmol)를 첨가하였다. 시스템을 퍼징한 다음, H2(g) (5 atm)의 분위기로 유지하고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 배기시키고, N2(g)로 퍼징하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (0.120 g, 조 물질)로서 수득하였다. 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 310.0 [M+H]+, 351.1 [M+CH3CN]+.
Figure pat00106
화합물 19. 4-(1-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 19를 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.011 g, 7%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 420.2 [M+H]+, 465.3 [M+Na+CH3CN]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 (t, J=16.4Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.25 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J=23.0Hz, 3H), 1.52 (m, 2H) ppm.
실시예 20. (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00107
화합물 20.1. 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드
DMF (1000 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (150 g, 1.36 mol)의 용액에 NBS (240 g, 1.35 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 (2000 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 얼음/염 조로 -10℃로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 백색 고체 (200 g, 78%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.90 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
Figure pat00108
화합물 20.2. tert-부틸 4-(((3-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (300 mL) 중 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (20.1, 20 g, 105.81 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3.CHCl3 (5.4 g, 5.22 mmol), K2CO3 (36 g, 260.47 mmol), Xantphos (6.1 g, 10.54 mmol), KI (1.7 g, 10.58 mmol) 및 tert-부틸 4-[(아세틸술파닐)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (34 g, 124.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, MeOH (40 g, 1.25 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수조로 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/2 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (24 g, 60%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.32 - 1.11 (m, 2H) ppm.
Figure pat00109
화합물 20.3. tert-부틸 4-(((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 디클로로메탄 (500 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-포르밀-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.2, 50 g, 147.30 mmol)의 용액에 DAST (95 g, 589.37 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 온도를 0℃로 감소시키고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)으로 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/5 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (35 g, 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73 (s, 1H), 6.74 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (m, 2H) ppm.
Figure pat00110
화합물 20.4. tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (400mL) 중 tert-부틸 4-(((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.3, 30 g, 83.00 mmol)의 용액에 n-BuLi의 용액 (50 mL, 124.5 mmol, n-헥산 중 2.5M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, THF (30 mL) 중 퍼클로로에탄 (23.6 g, 99.72 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (30 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.90 (t, J = 0.9 Hz, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (m, 10H), 1.19 - 1.04 (m, 2H) ppm.
Figure pat00111
화합물 20.5. tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 20.5를 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물 (28 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.03 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 - 1.18 (m, 3H) ppm.
Figure pat00112
화합물 20.6. tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (300 mL) 중 tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.5, 25 g, 58.43 mmol)의 용액에 LDA (43 mL, 87.64 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하고, 이어서 THF (100 mL) 중 NFSI (22 g, 58.43 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (500 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/4 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (18 g, 69%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 6.96 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.95 - 0.74 (m, 2H) ppm.
Figure pat00113
화합물 20.7. tert-부틸 4-(1-((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (250 mL) 중 tert-부틸 4-(((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.6, 15.6 g, 34.99 mmol)의 용액에 t-BuOK의 용액 (70 mL, 69.98 mmol, THF 중 1.0 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (7.4 g, 52.14 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl(수성) (500 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (15 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00114
화합물 20.8. tert-부틸 4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (400 mL) 중 tert-부틸 4-(1-((5-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (20.7, 25 g, 54.36 mmol)의 용액에 n-BuLi (28 mL, 70.66 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 빙수 (200 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 60분 내 ACN:H2O=20:80 (v/v)에서 ACN:H2O=95:5 (v/v)로 증가; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (15 g, 65%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 6.95 (t, J = 53.3Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.53 (d, J = 22.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.32 (m, 2H) ppm.
Figure pat00115
화합물 20.8a. tert-부틸 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 화합물 20.8b. tert-부틸 (S)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 (20.8, 63.6 g)를 정제용 SFC (칼럼: 페노메넥스 룩스 셀룰로스-4 (5*25cm, 5μm); 이동상 A:CO2:70, 이동상 B: EtOH:30; 유량: 150 mL/분; 220 nm)를 사용하여 분리하여 RT1 = 1.448분 (20.8a, 24.0 g, 91%, [α] = -26.9 (C=0.37g/100mL, T=23.6℃, MeOH))을 백색 고체로서 및 RT2 = 1.744분 (20.8b, 24.0 g, 91%, [α]= +23.4 (C=0.33g/100mL, T=24.6℃,MeOH))을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00116
화합물 20.9. (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘 히드로클로라이드
화합물 20.9를 화합물 18.7과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (15.0 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 326.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 6.92 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 5H) ppm.
Figure pat00117
화합물 20.10. 페닐 이속사졸-3-일카르바메이트
아세토니트릴 (600 mL) 중 3-아미노-이속사졸 (25 g, 0.297 mmol) 및 피리딘 (29.0 mL, 0.356 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (39.1 mL, 0.312 mmol)를 -20℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 빙수 (500 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (58.76 g, 97% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00118
화합물 20. (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (246 mL, 0.5 M) 중 (R)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘 (20.9, 20.0 g, 61.46 mmol)의 용액에 3-아미노이속사졸 페닐 카르바메이트 (13.18 g, 64.54 mmol)를 65℃에서 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬, 330 g 칼럼, CAT# 69-2203-330)에 의해 용리액으로서 MeOH/DCM = 0%에서 2% (v/v)를 사용하여 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (25.6 g, 96% 수율)로서 수득하였다. LC-MS- (ES, m/z): 436.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.98 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 5H) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.3 내지 -117.1 (m, 2F), -144.8 (s, 1F) ppm.
실시예 21. (S)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00119
화합물 21.1. (S)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘 히드로클로라이드
화합물 21.1을 화합물 18.7과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (15.0 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 326.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 6.92 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 5H) ppm.
Figure pat00120
화합물 21. (S)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘 (21.1, 0.20 g, 0.553 mmol)의 용액에 3-아미노이속사졸 페닐 카르바메이트 (0.118 g, 0.580 mmol)에 이어서 트리메틸아민 (0.167 g, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고압 액체 크로마토그래피 (H2O 중 0 - 90% CH3CN (둘 다 0.1%TFA 함유))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.162 g, 67%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 436.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.99 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.94 - 1.91 (m, 1H), 1.53 - 1.47 (m, 5H) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -114.3 내지 -117.1 (m, 2F), -144.8 (s, 1F) ppm.
실시예 22. 4-(디플루오로(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00121
화합물 22.1 tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘-3-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 22.1을 화합물 4.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (1.99 g, 55%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16-8.18 (dd, J =4.4, 1.6Hz, 1H), 7.827.85 (dd, J = 8.0, 1.6Hz, 1H), 7.39-7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.95 (d, J=12.0Hz, 2H), 2.99-3.00 (d, J=6.8Hz, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.79-1.82 (d, J =12.8Hz, 2H), 1.68-1.75(m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.10-1.14 (m, 2H) ppm.
Figure pat00122
화합물 22.2 tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘-3-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 22.2를 화합물 4.3과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.72 g, 53%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74-8.76 (dd, J =4.8, 1.6Hz, 1H), 8.44-8.46 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.73-7.76 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.84-3.87 (d, J =8.4Hz, 2H), 3.56-3.57 (d, J =6.4Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.72-1.75 (d, J =12.0Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.17-1.26 (m, 2H) ppm.
Figure pat00123
화합물 22.3. tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘-3-일)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 22.3을 화합물 4.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.36 g, 66%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70-8.71 (dd, J =4.8, 2.0Hz, 1H), 8.41-8.43 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.51-7.54 (dd, J = 7.6, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.74-2.77 (m, 3H), 2.06-2.09 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.60-1.64(m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
Figure pat00124
화합물 22.4. tert-부틸 4-(((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(((2-클로로피리딘-3-일)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (22.3, 0.360 g, 0.88 mmol)의 용액에 EtOH 중 포화 NH3 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체 (0.100 g, 29%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31-8.33 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.94-7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.76-6.80 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.22-4.25 (d, J = 8.7Hz, 2H), 2.62-2.78(m, 3H), 2.04-2.08 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.61-1.66(m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
Figure pat00125
화합물 22.5. tert-부틸 4-(디플루오로(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일술포닐)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (1.2 mL) 및 H2O (1.4 mL) 중 tert-부틸 4-(((2-아미노피리딘-3-일)술포닐)디플루오로메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (22.4, 0.100 g, 0.26 mmol)의 용액에 NaOAc (0.526 g, 2.52 당량), 2-클로로-1,1-디메톡시에탄 (0.59 g, 0.47 mmol), 및 6N HCl (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. EtOH를 진공 하에 제거하고, 생성된 용액을 EtOAc (3x5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 담황색 고체 (0.75 g, 71%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]+.
Figure pat00126
화합물 22.6. 8-((디플루오로(피페리딘-4-일)메틸)술포닐)이미다조[1,2-a]피리딘 히드로클로라이드
화합물 22.6을 화합물 9.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.51 g, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 316 [M+H]+.
Figure pat00127
화합물 22. 4-(디플루오로(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 22를 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.33 g, 47%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.25-9.26 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.04-9.06 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.84-8.86 (dd, J = 6.0, 0.6 Hz, 1H), 8.22-8.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03-8.05 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.76 (dd, J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.18-7.20(t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22-4.27 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.89-2.97(t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.08-2.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.48-1.54 (m, 2H) ppm.
실시예 23. 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00128
화합물 23.1. 2,5-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
0℃에서 톨루엔 (100 mL) 중 메틸히드라진 황산 (5.47 g, 37.95 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (30.7 g, 303.39 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 에틸 3-옥소부타노에이트 (5 g, 38.42 mmol)를 적가하고, 이어서 황산마그네슘 (9.12 g, 2.00 당량)을 조금씩 첨가하였다. 생성된 용액을 교반하면서 실온에서 추가로 2일 동안 반응하도록 하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 CH3OH의 6% (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (8 g, 조 물질)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.
Figure pat00129
화합물 23.2. 1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 2,5-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 (23.1, 2 g, 17.84 mmol)의 용액에 2,6-디메틸피리딘 (2.86 g, 26.76 mmol)을 적가하고, 이어서 트리플산 무수물 (6.54 g, 23.18 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (2x25 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 (9% (v/v) EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.750 g, 17%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.93 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
Figure pat00130
화합물 23.3. tert-부틸 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (50 mL) 중 1,3-디메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (23.2, 1.9 g, 7.78 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(메르캅토메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3, 1.8 g, 7.78 mmol), 탄산칼륨 (2.69 g, 19.46 mmol), Xantphos (0.450 g, 0.78 mmol), 및 Pd2(dba)3 (0.403 g, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 22% EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (1.95 g, 77%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.08 (s, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.84 (s, 3H),2.71-2.63 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.12 (m,2H) ppm.
Figure pat00131
화합물 23.4. tert-부틸 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 23.4를 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (1.60 g, 7%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 437 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.61 (s, 1H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H) ppm.
Figure pat00132
화합물 23.5. tert-부틸 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 23.5를 화합물 4.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.66g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 422-4.27 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 2.67-2.79 (m, 3H), 2.31 (s, 3H),2.03-2.07 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (m, 2H) ppm.
Figure pat00133
화합물 23.6. 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드
화합물 23.6을 화합물 9.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.51 g, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 294 [M+H]+.
Figure pat00134
화합물 23. 4-(((1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 23을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.33 g, 47%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.27-9.23 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (s, 1H). 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.02-2.88 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H) ppm.
실시예 24. 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00135
화합물 24.1. 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-올
화합물 24.1을 화합물 23.1과 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (1.60 g, 45%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 139 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.61(s, 1H), 5.02 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.62-1.73 (m, 1H), 0.72-0.81 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 2H) ppm.
Figure pat00136
화합물 24.2. 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-티올
톨루엔 (30 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-올 (1.6 g, 11.58 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (4.68 g, 11.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (1.1 g, 62%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 155 [M+H]+.
Figure pat00137
화합물 24.3. tert-부틸 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)티오)메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-티올 (24.2, 1.1 g, 7.13 mmol)의 용액에 tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1, 2.63 g, 7.12 mmol), 및 Cs2CO3 (4.6 g, 14.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, H2O (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (1.5 g, 60%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+.
Figure pat00138
화합물 24.4. tert-부틸 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 24.4를 화합물 14.2와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 오일 (1.60 g, 7%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+Na]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.66 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83-3.87 (d, J=18.6Hz, 2H), 3.40-3.42 (d, J=6.3Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 1.72-1.75 (d, J=11.1Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15-1.25 (m, 2H), 0.80-0.90 (m, 2H),0.65-0.70 (m, 2H) ppm.
Figure pat00139
화합물 24.5. tert-부틸 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 24.5를 화합물 4.4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.70g, 64%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M-CH3+H]+.
Figure pat00140
화합물 24.6. 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-피페리딘 히드로클로라이드
화합물 24.6을 화합물 9.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 적색 고체 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 320 [M+H]+.
Figure pat00141
화합물 24. 4-(((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)술포닐)디플루오로메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 24를 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.33 g, 47%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.13-9.14 (d, J =2.4Hz, 1H), 8.88-8.90 (d, J =6.3Hz, 1H), 8.63(s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.39-4.43 (d, J =13.5Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.92-3.00 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.12-2.16(d, J =2.4Hz, 2H), 1.88-1.96 (m,1H), 1.66-1.76 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.98 (m, 2H) ppm.
실시예 25. 4-(디플루오로((2-(히드록시메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00142
화합물 25.1. tert-부틸 4-(디플루오로((2-포르밀페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (15 mL) 중 tert-부틸 4-[[(2-브로모벤젠)술포닐]디플루오로메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.32 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.52 mL, n-헥산 중 2.5M, 2.64 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF (0.300 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 온도를 -78℃에서 유지하면서 추가로 5분 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(포화) (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (0.600 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 425.9 [M+H]+.
Figure pat00143
화합물 25.2. 2-((디플루오로(1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1l4-피페리딘-4-일)메틸)술포닐)벤즈알데히드
화합물 25.2를 화합물 4.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.40 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]+.
Figure pat00144
화합물 25.3. 4-(디플루오로((2-포르밀페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 25.2를 화합물 4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.150 g, 27%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 9.33 - 9.15 (m, 2H), 8.87 (m, 1H), 8.17 - 7.88 (m, 4H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.01 (m, 3H), 2.00 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 1.54 (m, 2H) ppm.
Figure pat00145
화합물 25. 4-(디플루오로((2-(히드록시메틸)페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
0℃에서 메탄올 (10.0 g, 312.09 mmol) 중 4-(디플루오로((2-포르밀페닐)술포닐)메틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (25.3, 0.150 g, 0.35 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.017 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(포화) (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스 브리지 C18, 19*250 mm, 10 um; 이동상 A: 물/10 mM NH4HCO3, 이동상 B: ACN; 유량: 30 mL/분; 구배: 6분 내 15-60%B; 254nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.0356 g, 24%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.22-9.26 (m, 2H), 8.87-8.89 ( m, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 6.60-6.64 ( m, 1H), 5.56-5.58 ( t, J=5.6Hz, 1H), 4.90-4.92 ( d, J=5.6Hz, 2H),4.22-4.25 (m, 2H), 2.88-2.97 (m,3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H) ppm.
실시예 26. N-(이속사졸-3-일)-4-(2-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00146
화합물 26.1. tert-부틸 4-(2-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-(((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.3, 1.0 g, 2.43 mmol)의 용액에 t-BuOK의 용액 (THF 중 1N, 7.2 mL, 7.29 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 MeI (858 mg, 6.07 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 온도를 액체 질소 조 중 -60℃에서 유지하면서 추가로 1시간 동안 교반하면서 반응하도록 하였다. 이어서, 반응물을 NH4Cl(포화) (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬-정제용 HPLC ((인텔플래쉬-1): 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 35분 내 CH3CN:H2O=20:80 (v/v)에서 CH3CN:H2O=95:5 (v/v)로 증가; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.150 g, 14%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 462.1 [M+H]+.
Figure pat00147
화합물 26.2. 4-(2-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피페리딘
화합물 26.2를 화합물 4.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.25 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 340.0 [M+H]+.
Figure pat00148
화합물 26. N-(이속사졸-3-일)-4-(2-((1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 26을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.024 g, 13%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 448.0 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 6.70 (s, 1H), 4.21 (d, J=13.8Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.90-2.81 (m,2H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.27 (s,6H) ppm.
실시예 27. 4-(2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00149
화합물 27.1. 4-(2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피리딘
0℃에서 DMF (10 mL) 중 4-[(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4- 술포닐)메틸]피리딘 (680 mg, 2.50 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (200 mg, 8.33 mmol)에 이어서 MeI (713 mg, 5.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 얼음/염 조 중에서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 염수 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 (20:1))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.650 g, 87%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 299.9 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 - 8.53 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.73 (s, 6H) ppm.
Figure pat00150
화합물 27.2. 4-(2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피페리딘
1,4-디옥산 중 4N HCl (3 mL) 중 4-(2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)피리딘 (27.1, 0.200 g, 0.67 mmol)의 용액에 PtO2 (0.80 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 이어서, H2(g)를 혼합물에 도입하고, 반응 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반하면서 5 atm의 압력을 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 5um, 19*150m; 이동상 A: H2O (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20 mL/분; 구배: 8분 내 20% B에서 40% B; 검출기, UV 254nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.20 g, 10%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 306.0 [M+H]+.
Figure pat00151
화합물 27. 4-(2-((3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)프로판-2-일)-N-(이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 27을 화합물 9와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.038 g, 16%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.33 (s, 6H) ppm.
실시예 28. 4-(3,3-디플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)시클로부틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00152
화합물 28.1. tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시시클로부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
10℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(((3-플루오로페닐)술포닐)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.3, 2.0 g, 5.60 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.5M, 6.7 mL, 16.8 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-(클로로메틸)옥시란 (1.04 g, 11.24 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반한 다음, 물 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC ((인텔플래쉬-1): 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물, 10mmol NH4HCO3 함유, 이동상 B: ACN; 유량: 50 mL/분; 구배: 40분 내 0% B에서 100% B; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (1.1 g, 47%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 414.1 [M+H]+.
Figure pat00153
화합물 28.2. tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-옥소시클로부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc (40 mL) 중 tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-히드록시시클로부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (28.1, 1.1 g, 2.66 mmol)의 용액에 IBX (1.49 g, 5.32 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 염수 (2x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (1.0g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 397.0 [M-CH3+H]+.
Figure pat00154
화합물 28.3. tert-부틸 4-(3,3-디플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)시클로부틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(1-((3-플루오로페닐)술포닐)-3-옥소시클로부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.73 mmol)의 용액에 DAST (1.17 g, 7.26 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용액의 pH를 중탄산나트륨을 첨가하여 7로 조정하였다. 생성된 용액을 DCM (2x20 mL)으로 추출하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (0.150 g, 47%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.86 (m, 4H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 4H), 3.08-3.15 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.18-1.20 (m, 2H) ppm.
Figure pat00155
화합물 28.4. 4-(3,3-디플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)시클로부틸)피페리딘
화합물 28.4를 화합물 9.5와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 적색 고체 (0.140 g, 조 물질)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 334 [M+H]+.
Figure pat00156
화합물 28. 4-(3,3-디플루오로-1-((3-플루오로페닐)술포닐)시클로부틸)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 28을 화합물 4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.027 g, 14%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J1 = 0.9 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 7.84-7.66 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.47-1.42 (m, 2H) ppm.
실시예 29. 4-((S)-1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(2-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00157
실시예 29.1. tert-부틸 (2-시아노피리딘-4-일)카르바메이트
1,4-디옥산 (300 mL) 중 4-브로모피리딘-2-카르보니트릴 (20 g, 109.29 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (2.98 g, 13.27 mmol), XPhos (18.9 g, 39.34), Cs2CO3 (50.3 g, 154.38 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/3 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (23 g, 95%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 220 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 1.54 (s, 9H) ppm.
Figure pat00158
실시예 29.2. tert-부틸 (2-아세틸피리딘-4-일)카르바메이트
0℃에서 THF (200 mL) 중 tert-부틸 (2-시아노피리딘-4-일)카르바메이트 (29.1, 23.0 g, 104.91 mmol)의 용액에 MeMgBr의 용액 (THF, 125.4 mmol 중 1M, 125.4 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 (1000 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 염수의 염수 (2x200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/4 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (21 g, 85%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 237 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H) ppm.
Figure pat00159
실시예 29.3. 1-(4-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(2-아세틸피리딘-4-일)카르바메이트 (29.2, 2.3 g, 9.73 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (15 g, 132.70 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로부터 침전하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.0 g, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.33 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 2.46 (m, 3H) ppm.
Figure pat00160
실시예 29.4. 페닐 (2-아세틸피리딘-4-일)카르바메이트
0℃에서 ACN/THF (1:1 (v/v), 50 mL) 및 피리딘 (4.74 g, 59.92 mmol) 중 1-(4-아미노피리딘-2-일)에탄-1-온 (29.3, 5 g, 36.72 mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트 (4.68 g, 29.89 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에테르 (2x30 mL)로 세척하여 목적 생성물을 황색 고체 (9 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 257 [M+H]+.
Figure pat00161
실시예 29.5. (S)-N-(2-아세틸피리딘-4-일)-4-(1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 29.5를 화합물 4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.28 g, 37%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 488 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (m, 1H), 1.99 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 22.8 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 2H) ppm.
Figure pat00162
실시예 29. 4-((S)-1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(2-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
0℃에서 THF (2 mL) 중 4-((S)-1-((3-(디플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-1-플루오로에틸)-N-(2-((S)-1-히드록시에틸)피리딘-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (29.5, 0.120 g, 0.25 mmol)의 용액에 (R)-Me-CBS (0.074 mL, 0.75 mmol)를 적가하고, 이어서 BH3-THF (0.37 mL, 0.375 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 물/빙조 중 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC ((인텔플래쉬-1): 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 30분 내 CH3CN:H2O=5:95에서 CH3CN:H2O=95:5로 증가; 검출기, UV 254 nm)에 의해 정제하여 목적 생성물을 라세미체로서 수득하였다. 라세미체 (50 mg)를 정제용 SFC ((정제용 SFC100): 칼럼, 키랄팩-AD-H-SL002, 20*250mm; 이동상 A: CO2 :50, 이동상 B: IPA:50; 유량: 40 mL/분; 220 nm; RT1 = 4.68분; RT2 = 5.98분)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.029, 24%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 490.2 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.33 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.00 - 2.80 (m, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.36 (m, 8H) ppm.
실시예 30. 4-플루오로-4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드의 제조
Figure pat00163
실시예 30.1. 비스((3-플루오로페닐)티오)메탄
DMF (10 mL) 중 3-플루오로벤젠-1-티올 (2 g, 15.60 mmol) 및 탄산칼륨 (3.23 g, 23.37 mmol)의 용액에 CH2Br2 (1.5 g, 8.58 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/10 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 고체 (2.1 g, 50%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.40 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 4.82 (s, 2H) ppm.
Figure pat00164
실시예 30.2. 비스((3-플루오로페닐)술포닐)메탄
THF/H2O (1:1 (v/v), 10 mL) 중 비스((3-플루오로페닐)술포닐)메탄 (30.1, 0.200 g, 0.75 mmol)의 용액에 NaIO4 (1.6 g, 7.5 mmol) 및 RuCl3 (0.15 g, 0.075 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하고, 염수 (3x20 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (0.180 g, 73%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.63-7.76 (m, 8H), 6.13 (s, 2H) ppm.
Figure pat00165
실시예 30.3. 3,3'-(프로판-2,2-디일디술포닐)비스(플루오로벤젠)
DMSO (15 mL) 중 비스((3-플루오로페닐)술포닐)메탄 (30.2, 2.0 g, 6.02 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.600 g, 15.00 mmol)을 첨가하고, 이어서 MeI (2.55 g, 17.96 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (80 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x30 mL)로 추출하고, 염수 (2x30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/1 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (1.8 g, 83%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.88 (m, 8H), 1.65 (s, 6H) ppm.
Figure pat00166
실시예 30.4. tert-부틸 4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 3,3'-(프로판-2,2-디일디술포닐)비스(플루오로벤젠) (30.3, 1.0 g, 2.77 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 8.03 mmol)의 용액에 SmI2 (83 mL, 8.31 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (400 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3x150 mL)로 추출하고, 염수 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 = 1/3 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.830 g, 75%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.57-7.70 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 3.77-3.79( d, J=10.8, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 1.76-1.97 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 6H) ppm.
Figure pat00167
실시예 30.5. tert-부틸 4-플루오로-4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
-30℃에서 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (30.4, 0.040 g, 0.10 mmol)의 용액에 DAST (0.024 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃로 가온하면서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 염수 (2x10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/3 (v/v))에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.025 g)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 389 [M-CH3+H]+.
Figure pat00168
실시예 30.6. 4-플루오로-4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)피페리딘 히드로클로라이드
화합물 30.6을 화합물 9.5와 유사한 방식을 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.350 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]+.
Figure pat00169
실시예 30. 4-플루오로-4-(2-((3-플루오로페닐)술포닐)프로판-2-일)-N-(피리다진-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드
화합물 30을 화합물 4와 유사한 방식으로 제조하여 목적 생성물을 백색 고체 (0.070 g, 14%)로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.26-9.28 (m, 2H), 8.87-8.89 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.62-7.77 (m,5H), 4.10-4.15 (d, J=14.8Hz, 2H), 2.96-3.32 (m, 2H), 2.22-2.52 (m, 2H), 1.359 (s, 6H) ppm.
표 1의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 실시예에 따라 제조하였다.
표 1. 본 발명의 대표적인 화합물 및 분석 데이터
Figure pat00170
Figure pat00171
Figure pat00172
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Figure pat00174
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Figure pat00220
Figure pat00221
Figure pat00222
실시예 8. 미오신 활성화 검정
심장 미오신으로부터의 ADP (아데노신 디포스페이트)의 방출을 피루베이트 키나제 및 락테이트 데히드로게나제 (PK/LDH)로 이루어진 효소적 커플링 시스템에 커플링시키는 생화학적 검정을 사용하며 (340 nm에서) NADH의 흡광도 감소를 시간의 함수로서 모니터링함으로써, 소분자 작용제를 소 심장 미오신의 효소적 활성을 활성화시키는 그의 능력에 대해 평가하였다. PK는 PEP (포스포엔올피루베이트)를 피루베이트로 전환시킴으로써 ADP를 ATP (아데노신 트리포스페이트)로 전환시킨다. 이어서, 피루베이트는 NADH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)를 NAD (산화된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드)로 전환시킴으로써 LDH에 의해 락테이트로 전환된다. 심장 미오신의 공급원은 무막 근원섬유 형태의 소 심장이었다. 소분자 작용제를 시험하기 전에, 소 근원섬유를 그의 칼슘 반응성에 대해 평가하였고, 근원섬유 시스템의 50% (pCa50 또는 pCa = ~ 6) 또는 < 5% (pCa = 10) 활성화를 달성하는 칼슘 농도를 소분자 작용제의 활성화 활성을 평가하기 위한 최종 조건으로서 선택하였다. 모든 효소적 활성을 12 mM PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산), 2 mM 염화마그네슘, pH 6.8을 함유하는 완충 용액 (PM12 완충제) 중에서 측정하였다. 최종 검정 조건은 근원섬유의 50% 또는 < 5% 활성화를 달성하는데 요구되는 목적하는 유리 칼슘 농도에서 소 심장 근원섬유 1 mg/mL, 0.4 mM PK/LDH, 50 uM ATP, 0.1 mg/mL BSA (소 혈청 알부민), 10 ppm 소포제, 2 mM BME, 0.5 mM NADH, 1.5 mM PEP였다.
화합물의 일련의 희석물을, 화합물의 최종 목적 농도가 3.3% (v/v)의 고정된 DMSO 농도를 갖는 100 μL의 부피로 달성되도록 DMSO 중에서 생성하였다. 전형적으로 일련의 희석물 1 μL를 384 웰 플레이트에 첨가하여 10 포인트 용량 반응을 달성하였다. 소 심장 근원섬유, PK/LDH 및 (목적 활성화를 달성하는) 칼슘의 용액을 함유하는 용액 14 μL를 첨가한 후, ATP, PEP 및 NADH를 함유하는 용액 15 μL의 첨가로 효소적 반응을 시작하였다. 반응 진행은 투명한 바닥 플레이트를 사용하여 주위 온도에서 퍼킨엘머 엔비전 플레이트 판독기에서 이어졌다. 플레이트 판독기는 동역학적 모드에서 15분 동안 340 nm에서의 흡광도를 판독하도록 구성되었다. 시간에 대한 흡광도 반응의 기울기로서 데이터를 기록하였다. 시간의 함수로서의 흡광도 반응의 기울기를 DMSO를 함유하는 플레이트에 대한 기울기로 정규화하였다. 이어서, 이 정규화된 비를 소분자 농도의 함수로서 플롯팅하고, 엑셀 XL피트를 사용하여 데이터를 4-파라미터 피트에 피팅하였다. 총 반응이 20 또는 50 퍼센트 증가되는 것인 농도가 AC20 또는 AC50으로서 보고된다. 시험된 가장 높은 농도에서 상기 상응하는 퍼센트 활성화를 달성하지 못한 임의의 작용제는 AC20 또는 AC50이 시험된 가장 높은 농도 초과인 것으로 기록된다 (즉 AC50 > 50 uM).
표 2. 선택된 화합물의 미오신 활성화a
Figure pat00223
Figure pat00224
Figure pat00225
Figure pat00226
Figure pat00227
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Figure pat00229
Figure pat00230
Figure pat00231
Figure pat00232
Figure pat00233
a +++는 미오신 활성화 값 AC20 < 2 μM을 나타내고; ++는 2 μM - 5 μM의 미오신 활성화 값 AC20을 나타내고; +는 미오신 활성화 값 AC20 > 5 μM을 나타낸다.
토끼 골격 근원섬유에 대한 선택성은, 미오신의 공급원이 근원섬유 형태의 토끼로부터의 신속 골격 미오신인 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 평가하였다. 토끼 골격 근원섬유에 대한 용량 반응을 또한 상기 기재된 바와 같이 결정하였다.
실시예 9. 심근세포 수축성 검정.
성체 래트 심실 근세포의 수축성을 이온옵틱스 수축성 시스템을 이용하여 에지 검출에 의해 결정하였다. 타이로드 완충제 (137 mM NaCl, 3.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 4 mM HEPES, 11 mM 글루코스) 중 근세포의 분취물을 관류 챔버 (시리즈 20 RC-27NE; 워너 인스투르먼츠)에 위치시키고, 커버슬립에 부착되도록 한 다음, 37℃ 타이로드 완충제로 관류하였다. 근세포를 1Hz 및 10V에서 필드 자극하였다. 단지, 조율 전 정지 상태의 명백한 횡문, 120-180 마이크로미터의 세포 길이, 세포 길이의 3-8%와 동등한 기초 분획 단축, 및 초당 100 마이크로미터 초과의 수축 속도를 갖는 근세포만을 수축성 실험에 사용하였다. 화합물에 대한 반응을 결정하기 위해, 근세포를 먼저 타이로드 완충제로 60초 동안, 이어서 화합물로 5분 동안 관류하고, 타이로드 완충제로 140초 세척하였다. 이온옵틱스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 계속적으로 기록하였다. 이온위자드 소프트웨어 (이온옵틱스)를 사용하여 수축성 데이터를 분석하였다. 각각의 세포에 대해, 10-20회의 수축성 과도전압을 기초 (화합물 부재) 및 화합물-처리된 조건 하에 평균내고 비교하였다. 화합물 활성을 분획 단축 (FS: fractional shortening)에 대한 효과에 의해 측정하였고, 여기서 분획 단축은 비처리된 세포를 100%로 하여 정규화한 기초 세포 길이로 나눈 수축에서의 세포의 피크 길이의 비이다.
표 3. 선택된 화합물에 의한 심근세포 수축의 활성화a
Figure pat00234
a +는 기초 대비 분획 단축 활성화 <20%를 나타낸다. ++는 기초 대비 20% 내지 50%의 분획 단축 활성화 값을 나타낸다. +++는 기초 대비 50% 초과의 분획 단축 활성화 값을 나타낸다.
상기 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재된 바 있으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선하여야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 xi의 화합물:
    Figure pat00235
    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 ix의 화합물:
    Figure pat00236

    또는 그의 염을,
    하기 화학식 x의 화합물:
    Figure pat00237

    과 반응시켜 화학식 xi의 화합물을 생성하는 것을 포함하고, 여기서:
    Ar은 아릴이고;
    Ar1은 적어도 1개의 질소 원자 고리원을 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고; 이는 1-3개의 Ra로 임의로 치환되고;
    Ar2는 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이는 1-5개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, F, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, 및 C1-C4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이거나; 또는 임의로 R1 및 R2는 결합하여 C3- 내지 C5 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 이는 1 또는 2개의 F로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 히드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, -CORa1, -CO2Ra1, -SO2Ra1, -SO2NRa1Ra2, 및 -CONRa1Ra2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Ra1 및 Ra2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Ra 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    각각의 Rb는 독립적으로 할로, CN, 히드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 듀테로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, -NRb1Rb2, -CORb1, -CO2Rb1, -SO2Rb1, -SO2NRb1Rb2, -CONRb1Rb2, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이는 C1-C4 알킬로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 임의로 Rb1 및 Rb2는 질소 원자에 부착되어 있는 경우에 결합하여 4- 내지 6-원 고리를 형성하거나; 또는 임의로, 인접한 고리원 상의 2개의 Rb 치환기는 결합하여 O, N 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 고리원을 갖는 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 방법.
  2. 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pat00238
    ,
    또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    하기 화합물:
    Figure pat00239

    또는 그의 염을,
    하기 화합물:
    Figure pat00240

    과 반응시켜 하기 화합물:

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 생성하는 것을 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 화합물:

    을 페닐 클로로포르메이트와 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00244

    을 HCl과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00245

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00246

    의 키랄 분리를 수행하여 하기 화합물:

    을 단리하는 것을 더 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00248

    을 n-부틸리튬과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00250

    을 아이오도메탄과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00252

    을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)에 이어서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)와 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00254

    을 과아이오딘산나트륨과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00256

    을 n-부틸리튬 및 퍼클로로에탄과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    하기 화합물:

    을 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)와 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00260

    을 하기 화합물:
    Figure pat00261

    과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    하기 화합물:

    을 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)에 이어서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)와 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것;
    하기 화합물:

    을 아이오도메탄과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00266

    을 생성하는 것;
    하기 화합물:

    을 n-부틸리튬과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00268

    을 생성하는 것;
    하기 화합물:

    의 키랄 분리를 수행하여 하기 화합물:
    Figure pat00270

    을 단리하는 것; 및
    하기 화합물:

    을 HCl과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00272

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    하기 화합물:
    Figure pat00273

    을 하기 화합물:
    Figure pat00274

    과 반응시켜 하기 화합물:

    을 생성하는 것;
    하기 화합물:

    을 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)와 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00277

    을 생성하는 것;
    하기 화합물:

    을 n-부틸리튬 및 퍼클로로에탄과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00279

    을 생성하는 것; 및
    하기 화합물:

    을 과아이오딘산나트륨과 반응시켜 하기 화합물:
    Figure pat00281

    을 생성하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pat00282
    ;
    Figure pat00283
    ;
    Figure pat00284
    ;
    Figure pat00285
    ;
    Figure pat00286
    ;
    Figure pat00287
    ;
    Figure pat00288
    ;
    Figure pat00289
    ; 및
    ;
    또는 그의 염.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pat00291

    또는 그의 염인 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    Figure pat00292

    인 화합물.
  18. 제15항에 있어서,
    Figure pat00293

    인 화합물.
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