KR20230145313A - Bcl의 결정성 고체 메글루민 염 억제제 및 이의 제조 방법 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 제공한다. 결정성 고체 메글루민 염 화합물 중 하나 이상을 갖는 제약학적 조성물 및 대상체에게 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 투여하는 방법이 또한 기재되어 있다. 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 제조하는 방법도 제공된다.
Description
일반적으로 유사분열 세포는 기능 장애 텔로미어, DNA 손상, 강한 유사분열 신호 및 분열된 염색질을 포함한 세포 스트레스에 반응하여 세포 주기에서 영구적으로 철회될 수 있다. 이러한 반응을 세포 노화라고 하며, 기능장애 또는 손상된 세포의 증식을 억제하고 특히 암 악성종양 매커니즘의 발달을 억제하는 데 중요한 것으로 밝혀졌다(문헌[Campisi J., Cell 120:513-22 (2005); Campisi J., Curr. Opin. Genet. Dev. 21: 107-12 (2011)] 참조) 노화 세포는 유사분열 자극에 대한 무감각, 평탄화 형태, 노화 관련 β-갈락토시다아제 활성(SA-β-gal) 증가, p16 발현 증가, 텔로미어 단축, 사이클린 의존성 키나아제 억제제 발현 증가, 염색질 구조 변화, 퍼베이시브(pervasive) DNA 손상 초점, 세포자멸에 대한 저항성 및 염증유발 노화 관련 분비 표현형(SASP)의 활성화를 포함하는 수많은 세포 표현형을 특징으로 한다(문헌[Coppe, J-P, 등, Annu Rev Pathol. 2010; 5: 99-118] 참조).
최근에, 개체의 노화 세포의 존재 및 축적은 예를 들어 녹내장, 백내장, 당뇨병성 췌장 및 골관절염과 같은 노화 및 노화 관련 기능장애 및 질환에 기여할 수 있다(문헌[van Deursen JM., Nature. 2014 May 22; 509 (7501): 439-446; Childs, B. 등, Nat Med. 2015 December; 21(12): 1424-1435] 참조).
노화 세포가 연령 관련 건강 저하의 특정 양태에 인과적으로 관련되어 있고 암을 비롯한 특정 연령 관련 질환에 기여할 가능성이 있다는 점을 감안할 때 효과적인 치료제가 연구되고 개발되고 있다. 환부와 그 주변에 축적된 노화 세포를 선택적으로 제거하여 결과적인 병태의 불리한 징후와 증상을 완화시키는 소분자 약물이 확인되었다. 예를 들어 MDM2 경로, Bcl 경로, Akt 경로 및 프로테아좀 경로와 같이 노화 세포에서 활성인 여러 세포내 경로가 표적화에 적합한 것으로 밝혀졌다 (문헌[WO/2015/171591: Zhou 등; WO/2015/116740: Laberge 등; WO/2019/133904: Hudson 등] 참조). 본 개시는 이러한 필요를 해결하고 이점을 제공한다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민(meglumine) 염을 포함한다. 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염 화합물 중 하나 이상을 갖는 제약학적 조성물 및 대상체에게 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 투여하는 방법이 또한 기재되어 있다. 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 제조하는 방법도 제공된다.
양태 1. (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염:
양태 2. 양태 1에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 3. 양태 1 또는 2에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 4. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I:
.
양태 5. 양태 4에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 6. 양태 4 또는 5에 있어서, 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 8.1°2θ; 약 8.6°2θ; 약 9.0°2θ; 약 10.1°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.2°2θ; 약 15.2°2θ; 약 16.2°2θ; 약 17.3°2θ; 약 18.2°2θ; 약 18.9°2θ; 약 19.3°2θ; 약 19.8°2θ; 약 20.7°2θ; 약 21.6°2θ; 약 22.1°2θ; 약 23.0°2θ; 약 24.2°2θ; 약 25.2°2θ; 약 25.5°2θ; 약 26.1°2θ; 약 27.1°2θ; 약 29.5°2θ; 또는 약 3.2.6°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 7. 양태 4 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 8. 양태 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 84℃에서 1차 흡열 및 약 147℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 9. 양태 4 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 10. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II:
.
양태 11. 양태 10에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 12. 양태 10 또는 11에 있어서, 약 3.8°2θ; 약 7.3°2θ; 약 8.3°2θ; 약 8.8°2θ; 약 13.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.4°2θ; 약 16.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 22.1°2θ; 또는 약 23.9°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 13. 양태 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 2.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 14. 양태 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 136℃에서 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 15. 양태 10 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 16. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III:
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양태 17. 양태 16에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 18. 양태 16 또는 17에 있어서, 약 3.9°2θ; 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.5°2θ; 약 7.7°2θ; 약 8.7°2θ; 약 10.4°2θ; 약 11.3°2θ; 약 11.5°2θ; 약 12.5°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.0°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.2°2θ; 약 21.7°2θ; 약 23.0°2θ; 또는 약 25.8°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 19. 양태 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 20. 양태 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 113℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 21. 양태 16 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 22. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa:
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양태 23. 양태 22에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 24. 양태 22 또는 23에 있어서, 약 3.8°2θ; 약 4.2°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.4°2θ; 약 8.6°2θ; 약 10.3°2θ; 약 10.9°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.7°2θ; 약 14.4°2θ; 약 15.3°2θ; 약 15.7°2θ; 약 16.5°2θ; 약 17.0°2θ; 약 17.9°2θ; 약 18.5°2θ; 약 19.5°2θ; 약 20.7°2θ; 약 22.2°2θ; 약 22.5°2θ; 약 23.4°2θ; 약 24.8°2θ; 또는 약 28.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 25. 양태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 3.5% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 26. 양태 22 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 131℃에서 1차 흡열 및 약 139℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 27. 양태 22 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 28. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV:
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양태 29. 양태 28에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 30. 양태 28 또는 29에 있어서, 약 4.2°2θ; 약 4.6°2θ; 약 7.9°2θ; 약 9.1°2θ; 약 10.4°2θ; 약 13.3°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.8°2θ; 약 16.8°2θ; 약 17.3°2θ; 약 19.5°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.2°2θ; 또는 약 27.7°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 31. 양태 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV는 열중량측정 분석(TGA)에 의해 약 130℃에서 단일 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 32. 양태 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 130℃에서 1차 흡열 및 약 143.3℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 33. 양태 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 34. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V:
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양태 35. 양태 34에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 36. 양태 34 또는 35에 있어서, 약 4.2°2θ; 약 5.4°2θ; 약 7.3°2θ; 약 9.1°2θ; 약 12.2°2θ; 약 12.4°2θ; 약 13.4°2θ; 약 14.5°2θ; 약 16.1°2θ; 약 17.5°2θ; 약 18.1°2θ; 약 18.8°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.4°2θ; 약 21.2°2θ; 약 22.3°2θ; 약 23.0°2θ; 약 27.6°2θ; 또는 약 29.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 37. 양태 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V는 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 1.2% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 38. 양태 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 115℃에서 1차 흡열 및 약 143℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 39. 양태 34 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 40. 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI:
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양태 41. 양태 40에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
양태 42. 양태 40 또는 41에 있어서, 약 3.9°2θ; 약 8.5°2θ; 약 8.6°2θ; 약 8.7°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.1°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 20.7°2θ; 약 23.0°2θ; 약 35.1°2θ; 약 36.1°2θ; 또는 약 36.8°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
양태 43. 양태 40 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 1.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
양태 44. 양태 40 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 110℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
양태 45. 양태 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
양태 46. 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 제조하는 방법으로서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 메글루민 염을 포함하는 맑은 용액을 생성하는 단계; 맑은 용액의 분취량을 시드 조성물 및 용매 조성물과 접촉시켜 제1 현탁액을 생성하는 단계; 제1 현탁액을 맑은 용액의 제2 분취량 및 용매 조성물과 접촉시켜 슬러리 조성물을 생성하는 단계; 및 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 슬러리 조성물로부터 여과하는 단계를 포함하는, 방법.
양태 47. 양태 46에 있어서, 메글루민 및 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산을 제1 용매 조성물에서 접촉시켜 가용화된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계; 제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시켜 맑은 용액을 생성하는 단계; 맑은 용액의 제1 분취량을 제3 용매 조성물 및 시드 조성물과 접촉시켜 제1 현탁액을 생성하는 단계; 제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시켜 제2 현탁액을 생성하는 단계; 제2 현탁액을 제5 용매 조성물과 접촉시켜 제3 현탁액을 생성하는 단계; 맑은 용액의 제2 분취량 및 제6 용매 조성물을 제3 현탁액과 접촉시켜 슬러리 전구체 조성물을 생성하는 단계; 슬러리 전구체 조성물을 제7 용매 조성물과 접촉시켜 슬러리 조성물을 생성하는 단계; 및 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 슬러리 조성물로부터 여과하는 단계를 포함하는, 방법
양태 48. 양태 47에 있어서, 제1 용매 조성물은 2종 이상의 극성 용매를 포함하는, 방법.
양태 49. 양태 48에 있어서, 제1 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 50. 양태 48 또는 49에 있어서, 제1 용매 조성물은 테트라하이드로푸란 및 물을 포함하는, 방법.
양태 51. 양태 50에 있어서, 제1 용매 조성물은 약 9/1 v/v의 테트라하이드로푸란 및 물을 포함하는, 방법.
양태 52. 양태 47 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 용매를 포함하는, 방법.
양태 53. 양태 52에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 54. 양태 53에 있어서, 제2 용매 조성물은 에탄올을 포함하는, 방법.
양태 55. 양태 47 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 56. 양태 55에 있어서, 제2 용매 조성물은 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
양태 57. 양태 47 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 조성물을 극성 양성자성 용매와 접촉시킨 다음, 극성 비양성자성 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
양태 58. 양태 57에 있어서, 제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 조성물을 에탄올과 접촉시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
양태 59. 양태 47 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 제1 분취량은 맑은 용액의 약 5 부피% 내지 약 15 부피%를 포함하는, 방법.
양태 60. 양태 59에 있어서, 제1 분취량은 맑은 용액의 약 10 부피%를 포함하는, 방법.
양태 61. 양태 59에 있어서, 시드 조성물은 약 0.9 중량%를 포함하는, 방법.
양태 63. 양태 59에 있어서, 제1 분취량은 약 7.5 중량% 내지 약 10 중량%를 포함하는, 방법.
양태 63. 양태 47 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 제4 용매 조성물은 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 64. 양태 63에 있어서, 제4 용매 조성물은 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
양태 65. 양태 63에 있어서, 제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 현탁액을 혼합 용매 조성물과 접촉시킨 다음 극성 비양성자성 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
양태 66. 양태 65에 있어서, 제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 현탁액을 에탄올 및 에틸아세테이트 혼합 용매 조성물과 접촉시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
양태 67. 양태 47 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 제5 용매 조성물은 3종 이상의 용매를 포함하는, 방법.
양태 68. 양태 67에 있어서, 제5 용매 조성물은 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
양태 69. 양태 47 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 제6 용매 조성물은 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 70. 양태 69에 있어서, 제6 용매 조성물은 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
양태 71. 양태 47 내지 70 중 어느 하나에 있어서, 제7 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
양태 72. 양태 71에 있어서, 극성 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
양태 73. 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염; 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
양태 74. 대상체의 치료에서 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 75. 연령 관련 황반 변성의 치료에서 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 76. 당뇨병성 황반 부종의 치료에서 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 77. 당뇨병성 망막병증의 치료에서 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 78. 노화 관련 병태의 치료에서 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 79. 양태 76에 있어서, 병태는 골관절염인, 용도.
양태 80. 양태 76에 있어서, 병태는 폐 병태인, 용도.
양태 81. 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 82. 안과 병태에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 83. 연령 관련 황반 변성에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 84. 당뇨병성 황반 부종에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 85. 당뇨병성 망막병증에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 86. 노화 관련 병태에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
양태 87. 양태 86에 있어서, 병태는 골관절염인, 용도.
양태 88. 양태 86에 있어서, 병태는 폐 병태인, 용도.
양태 89. 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 90. 대상체의 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 91. 대상체의 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 92. 대상체의 노화 관련 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 양태 1 내지 45 중 어느 하나의 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
양태 93. 양태 92에 있어서, 병태는 골관절염인, 용도.
양태 94. 양태 92에 있어서, 병태는 폐 병태인, 용도.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 다음의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해될 수 있다. 도면에는 다음 도가 포함되어 있다.
도 1은 당해 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I-VI 및 IVA의 x-선 분말 회절(XRPD)을 도시한다.
도 2a는 형태 1의 결정의 편광 현미경(PLM) 이미지를 도시한다. 도 2a는 형태 I의 결정의 열중량측정 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 분석을 도시한다.
도 3은 형태 I의 결정의 동적 증기 수착(DVS) 분석을 도시한다.
도 4는 형태 I의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 5a는 형태 II의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 5b는 형태 II의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 6은 형태 II의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 7a는 형태 III의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 7b는 형태 III의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 8은 형태 III의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 9는 형태 III의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 10a는 형태 IV의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 10b는 형태 IV의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 11은 형태 IV의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 12는 형태 IV의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 13a는 형태 V의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 13b는 형태 V의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 14는 형태 V의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 15는 형태 V의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 16a는 형태 6의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 16b는 형태 VI의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 17은 형태 VI의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 18은 형태 VI의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 19는 형태 II-VI의 결정의 XRPD(안정성 테스트의 0일째에서) 및 7일 동안 60℃의 온도에 적용된 후를 도시한다.
도 20은 12개월에 걸쳐 특성화된 당해 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 안정성을 도시한다.
도 21은 형태 IV 및 V의 결정의 XRPD를 도시한다. 도 20은 형태 V의 결정이 40℃/75%RH에서 안정성 연구에 적용될 때 형태 IV로 전환됨을 도시한다.
도 22는 130℃로 가열될 때 형태 III, V 및 VI의 결정의 XRPD에 대한 변화를 도시한다. 형태 III, V 및 VI의 결정을 5℃/분의 램핑 속도로 가열하여 열처리하면 형태 III, V 및 VI의 결정이 가열 시 형태 IV로 전환된다.
도 1은 당해 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I-VI 및 IVA의 x-선 분말 회절(XRPD)을 도시한다.
도 2a는 형태 1의 결정의 편광 현미경(PLM) 이미지를 도시한다. 도 2a는 형태 I의 결정의 열중량측정 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC) 분석을 도시한다.
도 3은 형태 I의 결정의 동적 증기 수착(DVS) 분석을 도시한다.
도 4는 형태 I의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 5a는 형태 II의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 5b는 형태 II의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 6은 형태 II의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 7a는 형태 III의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 7b는 형태 III의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 8은 형태 III의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 9는 형태 III의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 10a는 형태 IV의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 10b는 형태 IV의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 11은 형태 IV의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 12는 형태 IV의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 13a는 형태 V의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 13b는 형태 V의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 14는 형태 V의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 15는 형태 V의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 16a는 형태 6의 결정의 PLM 이미지를 도시한다. 도 16b는 형태 VI의 결정의 TGA 및 DSC 분석을 도시한다.
도 17은 형태 VI의 결정의 DVS 분석을 도시한다.
도 18은 형태 VI의 결정의 XRPD를 도시한다.
도 19는 형태 II-VI의 결정의 XRPD(안정성 테스트의 0일째에서) 및 7일 동안 60℃의 온도에 적용된 후를 도시한다.
도 20은 12개월에 걸쳐 특성화된 당해 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 안정성을 도시한다.
도 21은 형태 IV 및 V의 결정의 XRPD를 도시한다. 도 20은 형태 V의 결정이 40℃/75%RH에서 안정성 연구에 적용될 때 형태 IV로 전환됨을 도시한다.
도 22는 130℃로 가열될 때 형태 III, V 및 VI의 결정의 XRPD에 대한 변화를 도시한다. 형태 III, V 및 VI의 결정을 5℃/분의 램핑 속도로 가열하여 열처리하면 형태 III, V 및 VI의 결정이 가열 시 형태 IV로 전환된다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 포함한다. 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염 화합물 중 하나 이상을 갖는 제약학적 조성물 및 대상체에게 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 투여하는 방법이 또한 기재되어 있다. 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염 화합물을 제조하는 방법도 제공된다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 기재된 특정 구현예에 제한되지 않으며, 물론 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 10분의 1까지의 각각의 중간 값과 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급된 또는 중간 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 하나 또는 모두를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.
명확성을 위해 별개의의 구현예와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브-조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 관한 구현예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포괄되며 마치 각각 및 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 공개된 것처럼, 그러한 조합이 예를 들어 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 제조, 단리, 특성화 및 테스트될 수 있는 화합물)인 주제를 포함하는 정도까지 본 명세서에 개시된다. 또한, 다양한 구현예의 모든 하위 조합 및 그 요소(예를 들어, 이러한 변수를 설명하는 구현예에 열거된 화학 기의 요소)는 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포괄되며 각각의 모든 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 본 명세서에 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 관심 있는 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용된 것과 관련된 방법 및/또는 자료를 개시하고 기술하기 위해 참조로 본원에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함함에 유의해야 한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 추가로 주목한다. 이와 같이, 이 진술은 청구범위 구성요소의 인용 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "유일", "오직" 등과 같은 배타적인 전문용어를 사용하기 위한 사전 근거 역할을 하기 위한 것이다.
명확성을 위해 별개의의 구현예와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수도 있음이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 서브-조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 논의된 공보는 본 출원의 출원일 이전에 개시를 목적으로만 제공된다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 공개보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한 제공된 발행일은 실제 발행일과 다를 수 있으므로 독립적으로 확인해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 구현예의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
당해 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에서 사용된 명명법은 본원의 실시예에 예시되어 있다. 가능한 경우, 이 명명법은 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 AutoNom 소프트웨어(MDL, San Leandro, Calif.)를 사용하여 파생되었다.
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 일반적으로 알려진 화학 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용 가능하다(예를 들어, 문헌[Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; or Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978] 참조).
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 분취 박층 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상뿐만 아니라 이온성 수지를 포함하여 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder 및 J. J. Kirkland, John Wiley 및 Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969]을 참조한다.
본 개시내용의 화합물의 임의의 제조 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006]과 같은 표준 작업에 기재된 바와 같은 종래의 보호 기에 의해 달성될 수 있다. 보호 기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체가 본 명세서의 화합물의 설명에 포함된다. 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 그들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 여러 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 도시된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 다른 원자 질량을 갖는 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화합물은 불용매화 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 화합물은 수화되거나 용매화될 수 있다. 특정 화합물은 여러 결정 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 포함한다. 용어 "결정성"은 고체를 형성하는 분자가 3차원으로 확장되는 고도로 정렬된 미세한 기하학적 배열(예를 들어, 정렬된 격자형 구조를 형성함)으로 배열되는 고체 물질을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 본 명세서에서 사용된다. 구현예에서, 본 명세서에 기재된 결정성 고체는 비정질이 아니며, 정의되지 않은 구조적 질서 및 3차원에서 규칙적인 기하학적 배열이 결여된 미세한 배열을 특징으로 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 화합물 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산은 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
화합물 메글루민은 글루코스로부터 유도된 아미노 당, (2R,3R,4R,5S)-6-(메틸아미노)헥산-1,2,3,4,5-펜톨을 지칭하며, 그 구조는 다음과 같다:
메글루민
일부 구현예에서, 메글루민은 1:1을 포함하여 1:10, 예컨대 1:9, 예컨대 1:8, 예컨대 1:7, 예컨대 1:6, 예컨대 1:5, 예컨대 1:4, 예컨대 1:3, 예컨대 1:2의 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산과의 화학양론 비로 본 개시내용의 결정성 고체에 존재한다. 다른 구현예에서, 메글루민은 2:1을 포함하여 10:1, 예컨대 9:1, 예컨대 8:1, 예컨대 7:1, 예컨대 6:1, 예컨대 5:1, 예컨대 4:1, 예컨대 3:1의 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산과의 화학양론 비로 본 개시내용의 결정성 고체에 존재한다.
본 개시는 상이한 결정 형태의 결정성 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염 또는 액체 결정 형태를 확인하기 위해 용어 "형태(Form)"를 사용한다. 형태의 차이는 구조, 예컨대 x-선 분말 회절; 특성 예컨대 흡습성 또는 열적 거동; 및/또는 둘 다로 볼 수 있다. 용어 "형태 I"의 사용은 형태 I의 결정성 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 의미한다. 마찬가지로, "형태 II"는 형태 II의 결정성 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 의미한다. 유사하게, 형태 III, 형태 IV, 형태 IVa, 형태 V 및 형태 VI은 각각 형태 III, 형태 IV, 형태 IVa, 형태 V 및 형태 VI의 결정성 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 의미한다.
구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염은 99.9% 이상을 포함하여 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상인 다형체 순도를 갖는다 (즉, 하기에 더 상세히 기재된 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석, 열중량측정 분석 (TGA) 및 시차 주사 열량측정 (DSC) 분석에 의해 입증된 바와 같이 다형체로서 존재한다). 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태는 100% 순도로 결정성 고체에 존재한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공되는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염은 결정성 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 및 비정질 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 다른 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨)과 비교하여 개선된 용해도 및 반응성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염은 60개월 이상 동안 2℃ 내지 8℃의 온도에서 안정한 것을 포함하여 2℃ 내지 8℃의 온도에서 3개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예컨대 9개월 이상, 예컨대 12개월 이상, 예컨대 18개월 이상, 예컨대 24개월 이상, 예컨대 36개월 이상, 예컨대 48개월 이상 동안 안정하다.
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염은 x-선 분말 회절에 의해 분석될 수 있다. x-선 분말 회절 패턴은 x-축 상의 °2θ(회절각) 및 y-축 상의 강도를 갖는 x-y 그래프이다. 패턴은 본 개시내용의 결정성 고체 메글루민 염을 특성화하는데 사용될 수 있는 피크를 포함한다. 피크 강도가 샘플 배향에 특히 민감할 수 있기 때문에 일반적으로 피크는 y-축 상의 피크 강도보다는 x-축 상의 위치로 표시 및 참조된다(문헌[Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, pp. 255-255- 257(2003)] 참조). 따라서 강도는 일반적으로 고체 형태를 특성화하는 데 사용되지 않는다.
x-선 분말 회절의 데이터는 결정 형태를 특성화하기 위해 다양한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 회절계로부터 출력된 전체 x-선 분말 회절 패턴은 사용되어 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염을 특성화할 수 있다. 그러나 이러한 데이터의 더 작은 서브세트는 또한 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염일 수 있고 그것을 특성화하는데 적합하다. 예를 들어, 이러한 패턴으로부터의 하나 이상의 피크의 수집은 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염을 특성화하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원에서, 보고된 모든 피크 값은 Cu-Kα 방사선을 사용한 °2θ 단위이다. 실제로, 종종 단일 x-선 분말 회절 피크도 이러한 결정 형태를 특성화하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서의 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염이 x-선 분말 회절 패턴의 "하나 이상의 피크"을 특징으로 하고 그와 같은 피크가 열거될 때, 일반적으로 나열된 피크의 임의의 조합이 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정질 고체 메글루민 염을 특정화하기 위해 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 또한, x-선 분말 회절 패턴에 다른 피크가 존재한다는 사실이 일반적으로 그 특성화를 부정하거나 달리 제한하지 않는다.
피크 강도의 가변성 외에도, x-축 상의 피크 위치의 가변성이 있을 수 있다. 그러나 이 가변성은 전형적으로 특성화를 위해 피크 위치를 보고할 때 설명할 수 있다. x-축을 따라 피크 위치의 이러한 가변성은 몇 개의 공급원 (예를 들어, 샘플 제조, 입자 크기, 수분 함량, 용매 함량, 기기 파라미터, 데이터 분석 소프트웨어, 및 샘플 배향)에서 파생될 수 있다. 예를 들어, 다른 조건에서 준비된 동일한 결정성 물질의 샘플은 약간 다른 회절도를 생성할 수 있으며 다른 x-선 기기는 다른 매개변수를 사용하여 작동할 수 있으며 이는 동일한 결정성 고체에서 약간 다른 회절 패턴으로 이어질 수 있다.
이러한 가변성 소스로 인해, ˚2θ의 피크 값 앞에 "약"이라는 단어를 사용하여 x-선 회절 피크를 언급하는 것이 일반적이다. 본 명세서에 보고된 데이터의 목적을 위해 그 값은 일반적으로 ±0.1˚2θ다. 이것은 일반적으로 잘 관리된 기기에서 피크 측정의 변동성이 ±0.1˚2θ가 될 것으로 예상한다는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 인용된 x-선 분말 회절 피크는 일반적으로 ±0.1˚2θ의 이러한 가변성으로 보고되고 일반적으로 "약"이라는 단어의 존재 여부에 관계없이 본 명세서에 개시될 때마다 이러한 가변성으로 보고되도록 의도되지만, 가변성은 일부 경우에 계측 조건에 따라 ±0.2˚2θ 또는 그 이상일 수 있다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I을 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 I는 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 8.1°2θ; 약 8.6°2θ; 약 9.0°2θ; 약 10.1°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.2°2θ; 약 15.2°2θ; 약 16.2°2θ; 약 17.3°2θ; 약 18.2°2θ; 약 18.9°2θ; 약 19.3°2θ; 약 19.8°2θ; 약 20.7°2θ; 약 21.6°2θ; 약 22.1°2θ; 약 23.0°2θ; 약 24.2°2θ; 약 25.2°2θ; 약 25.5°2θ; 약 26.1°2θ; 약 27.1°2θ; 약 29.5°2θ; 또는 약 3.2.6°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 주어진 결정 형태에 대해, 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태와 같은 x-선에 대한 결정의 배향으로 인해 변할 수 있다. 구현예에서, 2θ에서의 x-선 분말 회절 피크의 강도는 결정마다 변할 수 있지만, 다형체에 대한 특성 피크 위치는 동일하게 유지될 것이다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 I은 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 시차 주사 열량측정(DSC)는 결정이 구조 변화 또는 용융으로 인해 열을 흡수하거나 방출할 때 결정 고체의 전이 온도를 측정한다. DSC는 상이한 결정 형태(예를 들어, 상이한 다형체) 사이의 구별을 제공한다. 상이한 결정 형태는 상이한 특징적인 전이 온도에 따라 식별될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 I은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 84℃에서 1차 흡열 및 약 147℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II를 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 II는 약 3.8°2θ; 약 7.3°2θ; 약 8.3°2θ; 약 8.8°2θ; 약 13.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.4°2θ; 약 16.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 22.1°2θ; 또는 약 23.9°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 II는 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 2.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 II는 시차 주사 열량측정 (DSC)에 의해 약 136℃에서 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III를 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 III는 약 3.9°2θ; 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.5°2θ; 약 7.7°2θ; 약 8.7°2θ; 약 10.4°2θ; 약 11.3°2θ; 약 11.5°2θ; 약 12.5°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.0°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.2°2θ; 약 21.7°2θ; 약 23.0°2θ; 또는 약 25.8°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 III는 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 III은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 113℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa를 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 IVa는 약 3.8°2θ; 약 4.2°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.4°2θ; 약 8.6°2θ; 약 10.3°2θ; 약 10.9°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.7°2θ; 약 14.4°2θ; 약 15.3°2θ; 약 15.7°2θ; 약 16.5°2θ; 약 17.0°2θ; 약 17.9°2θ; 약 18.5°2θ; 약 19.5°2θ; 약 20.7°2θ; 약 22.2°2θ; 약 22.5°2θ; 약 23.4°2θ; 약 24.8°2θ; 또는 약 28.2°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 IVa는 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 3.5% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 IVa은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 113℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV를 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 IV는 약 4.2°2θ; 약 4.6°2θ; 약 7.9°2θ; 약 9.1°2θ; 약 10.4°2θ; 약 13.3°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.8°2θ; 약 16.8°2θ; 약 17.3°2θ; 약 19.5°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.2°2θ; 또는 약 27.7°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 IV은 열중량측정 분석(TGA)에 의해 약 130℃에서 단일 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 IV는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 130℃에서 1차 흡열 및 약 143.3℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V를 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 V는 약 4.2°2θ; 약 5.4°2θ; 약 7.3°2θ; 약 9.1°2θ; 약 12.2°2θ; 약 12.4°2θ; 약 13.4°2θ; 약 14.5°2θ; 약 16.1°2θ; 약 17.5°2θ; 약 18.1°2θ; 약 18.8°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.4°2θ; 약 21.2°2θ; 약 22.3°2θ; 약 23.0°2θ; 약 27.6°2θ; 또는 약 29.2°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 V는 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 1.2% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 V는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 115℃에서 1차 흡열 및 약 143℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
본 개시내용의 양태는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI을 포함한다. 구현예에서, 결정성 고체 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 다형체 형태 VI는 약 3.9°2θ; 약 8.5°2θ; 약 8.6°2θ; 약 8.7°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.1°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 20.7°2θ; 약 23.0°2θ; 약 35.1°2θ; 약 36.1°2θ; 또는 약 36.8°2θ를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 일부 경우에 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 VI은 실온에서 130℃ 사이의 열중량측정 분석(TGA)에 의한 1.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서 제2 중량 손실 단계를 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 제공된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체 형태 VI는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 110℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타낸다.
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 제조하는 방법도 제공된다. 특정 구현예에 따른 방법을 실행함에 있어서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 맑은 용액은 유리 산과 메글루민을 용매에 용해시켜 생성된다. 일부 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 다른 구현예에서, 용매는 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매와 극성 비양성자성 용매의 혼합물이다. 관심 있는 극성 양성자성 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 관심 있는 극성 비양성자성 용매는 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸설폭사이드 (DMSO) 및 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 용매는 극성 비양성자성 용매와 극성 양성자성 용매의 조합이다. 용매가 극성 비양성자성 용매와 극성 양성자성 용매의 조합인 경우, 극성 비양성자성 용매 대 극성 양성자성 용매의 부피 비는 100:1 내지 1:1, 예컨대 90:1 내지 1:1, 예컨대 80:1 내지 1:1, 예컨대 70:1 내지 1:1, 예컨대 60:1 내지 1:1, 예컨대 50:1 내지 1:1, 예컨대 40:1 내지 1:1, 예컨대 30:1 내지 1:1, 예컨대 20:1 내지 1:1, 예컨대 10:1 내지 1:1, 예컨대 10:1 또는 9:1 또는 8:1 또는 7:1 또는 6:1 또는 5:1 또는 4:1 또는 3:1 또는 2:1의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 극성 비양성자성 용매 대 극성 양성자성 용매의 부피 비는 1:1을 포함하여 1:100 내지 1:1, 예컨대 1:90 내지 1:1, 예컨대 1:80 내지 1:1, 예컨대 1:70 내지 1:1, 예컨대 1:60 내지 1:1, 예컨대 1:50 내지 1:1, 예컨대 1:40 내지 1:1, 예컨대 1:30 내지 1:1, 예컨대 1:20 내지 1:1, 예컨대 1:10 내지 1:1, 예컨대 1:9 또는 1:8 또는 1:7 또는 1:6 또는 1:5 또는 1:4 또는 1:3 또는 1:2의 범위이다. 특정 사례에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 맑은 용액은 유리 산과 메글루민을 테트라하이드로푸란과 물을 포함하는 용매(예컨대 9:1 v/v의 부피 비)에 용해시켜 생성된다.
일부 구현예에서, 맑은 용액을 생성하는 것은 (예를 들어, THF/물 중) 용해된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 제2 용매와 접촉시키는 것을 포함한다. 관심 있는 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 용매는 극성 양성자성 용매이다. 특정 사례에서, 용매는 에탄올이다. 특정 사례에서, 방법은 조성물을 제3 용매와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 관심 있는 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 용매는 극성 비양성자성 용매이다. 특정 사례에서, 제3 용매는 에틸 아세테이트이다.
본 방법에서, 맑은 용액의 분취량은 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염의 시드 조성물과 접촉된다. 분취량은 10중량% 이상을 포함하여 맑은 용액의 0.1중량% 이상, 예컨대 0.5중량% 이상, 예컨대 1.0중량% 이상, 예컨대 2.0중량% 이상, 예컨대 3.0중량% 이상, 예컨대 4.0중량% 이상, 예컨대 5.0중량% 이상, 예컨대 6.0중량% 이상, 예컨대 7.0중량% 이상, 예컨대 8.0중량% 이상, 예컨대 9.0중량% 이상일 수 있다. 특정 사례에서, 분취량은 맑은 용액의 0.8% 내지 10중량%를 포함하여 맑은 용액의 0.1% 내지 25중량%, 예컨대 0.2% 내지 20%, 예컨대 0.3% 내지 15%, 예컨대 0.4% 내지 14%, 예컨대 0.5% 내지 13%, 예컨대 0.6% 내지 12%, 예컨대 0.7% 내지 11%의 범위이다. 특정 구현예에서, 분취량은 맑은 용액의 약 10 중량%이다.
일부 구현예에서, 시드 조성물은 맑은 용액 및 용매와 접촉된다. 관심 있는 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 용매는 2개 이상의 용매, 예컨대 3개 이상의 용매, 예컨대 4개 이상의 용매, 예컨대 5개 이상의 용매의 혼합물이고 6개 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 시드 조성물은 맑은 용액의 분취량 및 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물과 접촉된다. 특정 사례에서, 시드 조성물은 9/1 v/v 테트라하이드로푸란/물: 에탄올: 에틸 아세테이트(2/1/2 v/v/v)를 포함하는 용매 혼합물 및 맑은 용액의 분취량과 접촉된다. 이들 구현예에서, 시드 현탁액은 0.5 중량% 이상, 예컨대 0.6 중량% 이상, 예컨대 0.7 중량% 이상, 예컨대 0.8 중량% 이상, 예컨대 0.9 중량% 이상, 예컨대 1.0 중량% 이상, 예컨대 1.5 중량% 이상, 예컨대 2.0 중량% 이상, 예컨대 3.0 중량% 이상, 예컨대 4.0 중량% 이상, 예컨대 5.0 중량% 이상, 예컨대 6.0 중량% 이상, 예컨대 7.0 중량% 이상, 예컨대 8.0 중량% 이상, 예컨대 9.0 중량% 이상, 예컨대 10 중량% 이상, 예컨대 15 중량% 이상일 수 있고 20 중량% 이상을 포함한다. 특정 구현예에서, 시드 조성물은 0.9 중량%의 시드 조성물이다. 구현예에서, 맑은 용액의 분취량을 시드 조성물 및 용매와 접촉시키는 것은 제1 현탁액을 생성한다.
제1 현탁액은 용매와 접촉하고 슬러리화된다. 관심 있는 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 용매는 2개 이상의 용매, 예컨대 3개 이상의 용매, 예컨대 4개 이상의 용매, 예컨대 5개 이상의 용매의 혼합물이고 6개 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 제1 현탁액은 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물과 접촉될 수 있다.
특정 사례에서, 방법은 제1 현탁액을 제1 용매와 접촉시키고 제1 예정된 기간 동안 슬러리화시킨 다음, 제2 용매와 접촉시키고 제2 예정된 기간 동안 슬러리화시키는 것을 포함한다. 이들 구현예에서, 제2 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 제2 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 예를 들어, 방법은 제1 현탁액을 에탄올/에틸 아세테이트의 용매 혼합물과 접촉시키고 제1 예정 시간 동안 슬러리화시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키고 제2 예정 시간 동안 슬러리화시키는 것을 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 제1 예정된 기간 및 제2 예정된 기간은 독립적으로 1분 이상, 예컨대 2분 이상, 예컨대 3분 이상, 예컨대 4분 이상, 예컨대 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상일 수 있고, 16시간 이상을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 슬러리화된 현탁액 조성물은 용매 조성물과 추가로 접촉된다. 이들 구현예에서, 용매 조성물은 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 이들의 조합 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 슬러리화된 현탁액 조성물은 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물과 접촉된다. 특정 사례에서, 슬러리화된 현탁액 조성물은 9/1 v/v 테트라하이드로푸란/물 : 에탄올 : 에틸 아세테이트를 포함하는 용매 혼합물 (2/1/2 v/v/v)과 접촉된다.
(첨가된 용매 조성물을 갖는) 현탁액을 맑은 용액 및 용매 조성물의 제2 분취량과 접촉시키고 슬러리화시킨다. 제2 분취량은 맑은 용액의 10중량% 이상, 예컨대 20중량% 이상, 예컨대 30중량% 이상, 예컨대 40중량% 이상, 예컨대 50중량% 이상, 예컨대 60중량% 이상, 예컨대 70중량% 이상, 예컨대 75중량% 이상, 예컨대 80중량% 이상, 예컨대 85중량% 이상일 수 있고 90중량% 이상을 포함할 수 있다. 특정 사례에서, 분취량은 맑은 용액의 10% 내지 90중량%, 예컨대 11% 내지 89중량%, 예컨대 12% 내지 88중량%, 예컨대 13% 내지 87중량%, 예컨대 14% 내지 86중량%, 예컨대 15% 내지 85중량%, 예컨대 16% 내지 84중량%, 예컨대 17% 내지 83중량%, 예컨대 18% 내지 82중량%, 예컨대 19% 내지 81중량%의 범위이고 맑은 용액의 20% 내지 80중량%를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 제2 분취량은 맑은 용액의 약 90 중량%이다. 관심 있는 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 용매는 2개 이상의 용매, 예컨대 3개 이상의 용매, 예컨대 4개 이상의 용매, 예컨대 5개 이상의 용매의 혼합물이고 6개 이상의 용매의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 맑은 용액의 제2 분취량을 갖는 현탁액을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물과 접촉시킬 수 있다.
특정 사례에서, 방법은 현탁액 및 현탁액 및 맑은 용액의 제2 분취량을 제1 용매와 접촉시키고 제1 예정된 기간 동안 슬러리화시킨 다음, 제2 용매와 접촉시키고 제2 예정된 기간 동안 슬러리화시키는 것을 포함한다. 이들 구현예에서, 제2 용매는 암모니아, t-부탄올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 아세트산, 물, 테트라하이드로푸란, 메틸테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 이소프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄 (DCE), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔, 2-메틸부탄-2-올 (tAmOH) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 제2 용매는 에틸 아세테이트일 수 있다. 예를 들어, 방법은 현탁액 및 맑은 용액의 제2 분취량을 에탄올/에틸 아세테이트의 용매 혼합물과 접촉시키고 제1 예정 시간 동안 슬러리화시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키고 제2 예정 시간 동안 슬러리화시키는 것을 포함할 수 있다. 이들 구현예에서, 제1 예정된 기간 및 제2 예정된 기간은 독립적으로 1분 이상, 예컨대 2분 이상, 예컨대 3분 이상, 예컨대 4분 이상, 예컨대 5분 이상, 예컨대 10분 이상, 예컨대 15분 이상, 예컨대 30분 이상, 예컨대 45분 이상, 예컨대 60분 이상, 예컨대 2시간 이상, 예컨대 3시간 이상, 예컨대 4시간 이상, 예컨대 8시간 이상, 예컨대 12시간 이상일 수 있고, 16시간 이상을 포함할 수 있다.
구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 여과(예를 들어, 진공 여과)에 의해 단리되거나 용매는 가열 또는 회전 증발에 의해 제거될 수 있다. 특정 구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 여과에 의해 단리한 다음, 질소 분위기 또는 진공 하에 실온에서 건조된다.
본 방법의 각 단계에서 사용되는 성분은 필요에 따라 정제된 조성물 또는 미정제 조성물일 수 있다. 용어 "정제된"은 예를 들어 반응 혼합물의 여과 또는 수성 워크업과 같은 적어도 일부 단리 또는 정제 공정이 수행된 조성물을 지칭하기 위해 통상적인 의미로 사용된다. 특정 사례에서, 정제는 액체 크로마토그래피, 재결정화, 증류(예를 들어, 공비 증류) 또는 다른 유형의 화합물 정제를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 반응 혼합물의 정제 또는 다른 워크업이 수행되지 않은 미정제 혼합물로서 본 명세서에 기재된 방법의 후속 단계에서 사용된다. 특정 예에서, 미정제 조성물 반응 혼합물은, 미정제 조성물이 미정제 조성물이 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 양성자 핵자기 공명 분광법 (1H NMR) 또는 이들의 조합으로 측정 시, 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상의 순도이고 99% 이상을 포함하는 관심 화합물을 포함하는 것과 같은 충분한 순도의 관심 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 양태는 전술된 바와 같은 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염 중 하나 이상 및 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다. 매우 다양한 제약학적으로 허용 가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며 본 명세서에서 상세히 논의할 필요가 없다. 제약학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel 등, eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe 등, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 포함하는 다양한 간행물에 충분히 기재되어 있다. 예를 들어, 하나 이상의 부형제는 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리(에틸렌 글리콜), 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 전분, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 중탄산나트륨, 인산칼슘 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 경질 무수 규산, 탈크 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 나트륨 벤조에이트, 아황산수소나트륨, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁화제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 포함할 수 있다.
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 적절하고 제약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 대상체에게 전달하기에 적합한 조성물로 제형화될 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸에서 제제로 제형화될 수 있다.
특정 사례에서, 관심 조성물은 피하 주사, 근육내 주사, 유리체내 주사, 낭내 주사 또는 척추강내 주사와 같은 주사를 위해 제형화된다. 다른 사례에서, 조성물은 대상체에게 경구 투여되도록 제형화된다. 또 다른 사례에서, 조성물은 대상체에게 안구내 투여되도록 제형화된다. 또 다른 사례에서, 조성물은 대상체에게 국소적으로 또는 경피적으로 투여되도록 제형화된다.
일부 구현예에서, 관심 조성물은 수성 완충제를 포함한다. 적합한 수성 완충액은 약 5 mM 내지 약 100 mM의 강도가 다양한 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트 및 인산염 완충액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충액은 등장 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 염화나트륨; 및 당 예를 들어, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 수성 완충액은 폴리소르베이트 20 또는 80과 같은 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 관심 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 적합한 보존제는 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대부분의 경우, 조성물은 약 4℃에서 보관된다. 제형은 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우 일반적으로 수크로즈, 트레할로스, 락토즈, 말토즈, 만니톨 등과 같은 동결보호제를 포함한다. 동결건조 제형은 주위 온도에서도 장기간 보관할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물은 다른 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분을; 결합제, 예컨대 결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 함께; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 함께; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 함께; 및 원하는 경우, 희석제, 완충제, 흡윤제, 보존제 및 풍미제와 함께 포함한다.
조성물이 주사용으로 제형화되는 경우, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 고급 지방족 산의 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜에; 원할 경우, 종래의 첨가제 예컨대 가용화제, 등장제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제형화될 수 있다.
대상체를 치료하는데 사용되는 복용량은 달성하고자 하는 임상적 목표에 따라 달라질 것이지만, 당해 화합물의 적합한 복용량 범위는 최대 약 0.0001 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 5000 mg의 활성제를 제공하는 것이고, 이는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 당업자는 용량 수준이 특정 화합물, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성에 따라 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.
일부 구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 적합한 용량은 약 1 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 60 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 70 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 80 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 90 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 100 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 200 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 약 300 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중, 또는 약 400 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중의 범위이다.
일부 구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 적합한 용량은 약 1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중, 약 40 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중, 약 50 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 약 100 mg/kg 체중 내지 약 500 mg/kg 체중의 범위이다.
일부 구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 단량 용량이 투여된다. 다른 구현예에서, 다중 용량이 투여된다. 다중 용량이 일정 기간에 걸쳐 투여되는 경우, 화합물은 일정 기간에 걸쳐 예를 들어, 1일 2회 (qid), 매일 (qd), 격일로 (qod), 3일 간격으로, 주당 3회 (tiw), 또는 주당 2회 (biw) 투여된다. 예를 들어, 당해 화합물은 1 일 내지 약 2 년 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 qid, qd, qod, tiw, 또는 biw 투여된다. 예를 들어, 화합물은 다양한 인자에 따라 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년 또는 2년 또는 그 초과 동안 전술한 임의의 빈도로 투여된다.
본 개시내용의 용량 단위는 당업계에서 이용가능한 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 주사(낭내, 척추강내, 정맥내, 근육내, 피하 및 진피 포함) 투여에 적합한 다양한 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 용액, 동결건조물 또는 에멀젼일 수 있다. 용량 단위는 제약학적 제제의 통상의 성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 조절 방출 특징을 부여하기 위해), pH 조절제, 착색제 또는 추가 활성제를 함유할 수 있다.
액체 용량 단위로 제공되는 용량 단위는 약 1 마이크로그램 내지 약 1 그램의 총 중량을 가질 수 있고, 약 5 마이크로그램 내지 1.5 그램, 약 50 마이크로그램 내지 1 그램, 약 100 마이크로그램 내지 1 그램, 50 마이크로그램 내지 750 밀리그램일 수 있고, 약 1 마이크로그램 내지 2 그램일 수 있다.
용량 단위는 임의의 상대적인 양의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용량 단위는 용량 단위의 총 중량당 활성 성분(즉, 결정성 고체 메글루민 염 화합물)의 약 0.1% 내지 99중량%일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량 단위는 총 중량 용량 단위당 활성 성분의 10 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 또는 약 30 중량%일 수 있다.
용량 단위는 다양한 형태로 제공될 수 있으며 보관에 적합한 방식으로 선택적으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 용량 단위는 제약학적 조성물을 함유하기에 적합한 용기 내에 배치될 수 있다. 용기는 예를 들어 병(예를 들어, 캡, 바이알, 앰플(단일 용량 단위용), 점적기, 박막, 튜브 등과 같은 폐쇄 장치를 가짐)일 수 있다.
용기는 용기 내에 배치된 용량 단위에 접근할 수 있는 개구 위에서 용기에 제거 가능하게 연결된 캡(예를 들어, 스크류 캡)을 포함할 수 있다.
용기는 손댄 흔적이 분명하고/하거나 흔적이 없는 요소의 역할을 할 수 있는 밀봉을 포함할 수 있으며, 이 밀봉은 용기 내에 배치된 용량 단위에 접근할 때 파괴된다. 이러한 밀봉 요소는 예를 들어 용기 내에 배치된 용량 단위에 접근할 때 깨지거나 달리 수정되는 깨지기 쉬운 요소일 수 있다. 이러한 깨지기 쉬운 밀봉 요소의 예는 용기 내의 용량 단위에 접근하기 위해 (예를 들어, 밀봉을 벗겨내고/하거나 밀봉을 뚫음으로써) 밀봉을 파괴할 것을 요구하도록 용기 개구부 위에 위치된 밀봉을 포함한다. 깨지기 쉬운 밀봉 요소의 예는, 링이 용기의 용량 단위에 접근하기 위해 캡을 열 때 링이 파손되도록 용기 개구부 주위에 그리고 캡과 연결되어 배치된 깨지기 쉬운 링을 포함한다.
액체 용량 단위는 용량 단위가 처방으로 분배되는 기간 동안 용량 단위의 안정성을 유지하도록 적응된 크기 및 배열의 용기(예를 들어, 병 또는 앰플)에 배치될 수 있다. 예를 들어, 용기는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 그 초과의 단일 액체 용량 단위를 함유하도록 크기가 조정되고 구성될 수 있다. 용기는 밀봉하거나 재밀봉할 수 있다. 용기는 카턴(caron)에 포장할 수 있다(예를 들어, 제조업체에서 약국 또는 기타 조제실로 배송하기 위해). 이러한 카턴은 상자, 튜브 또는 기타 배열일 수 있으며 임의의 재료(예를 들어, 판지, 플라스틱 등)로 만들어질 수 있다. 패키징 시스템 및/또는 그 안에 배치된 용기에는 (예를 들어, 로트 번호, 용량 단위 유형, 제조업체 등과 같은 정보를 제공하기 위해) 하나 이상의 부착된 라벨이 있을 수 있다.
용기는 예를 들어 그 안에 함유된 용량 단위에서 활성 성분의 안정성 유지를 용이하게 하기 위해 수분 차단막 및/또는 광 차단막을 포함할 수 있다. 용기는 단일 용량 단위 또는 용량 단위의 배수를 함유하도록 구성될 수 있다. 용기는 투약 레지멘의 유지를 용이하게 하는 잠금 메커니즘과 같은 분배 제어 메커니즘을 포함할 수 있다.
용량 단위는 배치되는 용기에 제공될 수 있으며 패키징 시스템의 일부로 제공될 수 있다(선택적으로 사용 지침 포함). 예를 들어, 상이한 양의 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 함유하는 용량 단위는 별도의 용기에 제공될 수 있으며, 이 용기는 (예를 들어, 배송을 위한 용량 단위의 보호를 용이하게 하기 위해) 더 큰 용기와 함께 배치될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 용량 단위는 별도의 용기에 제공될 수 있으며, 여기서 상이한 조성물의 용량 단위는 별도의 용기에 제공되고, 별도의 용기는 분배를 위해 패키지 내에 배치된다.
본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 노화 관련 병태와 같은 다양한 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이러한 병태는 전형적으로 그러한 세포의 빈도 또는 비-환부 조직에서의 그러한 발현 수준과 비교하여 (반드시 그런 것은 아니지만) 병태 부위 내 또는 주변의 노화 세포(예컨대 p16 및 기타 노화 마커를 발현하는 세포)의 과잉 또는 p16 및 기타 노화 마커의 과잉 발현을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카르복실산은 대상체의 안과 병태를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 이로써 질환의 적어도 하나의 징후 또는 증상이 중증도에서 감소된다. 이러한 병태에는 안구 후면 질환과 안구 전면 질환이 모두 포함된다. 본 개시에 따라 치료될 수 있는 눈의 질환은 노안, 황반 변성 (습식 또는 건식 AMD 포함), 황반 부종, 허혈성 또는 혈관 병태 예컨대 당뇨병성 망막병증, 녹내장 망막병증, 허혈성 동맥 시신경병증, 및 동맥 및 정맥 폐색을 특징으로 하는 혈관 질환, 미숙아 망막증 및 겸상 적혈구 망막병증, 녹내장, 퇴행성 병태, 예컨대 피부이완증, 하수증, 각막염 시카, 푸치스 각막 이상증, 노안, 백내장, 습식 연령 관련 황반 변성 (습성 AMD), 건조 연령 관련 황반 변성 (건조 AMD); 유리체황반 견인 (VMT) 증후군, 황반 구멍, 망막 상막 (ERM), 망막 열공, 망막 박리, 및 증식성 유리체망막병증 (PVR)을 포함하는 퇴행성 유리체 장애, 유전적 병태, 예컨대 색소성 망막염, 스타가르트 질환, 베스트병 및 레버 선천성 시신경병증 (LHON), 박테리아, 진균, 또는 바이러스 감염에 의해 야기된 병태 예컨대 병인적 제제에 의해 야기되거나 유발된 병태 예컨대 대상포진 수두 (HZV), 단순 포진, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 염증성 병태, 예컨대 점상 맥락막염 (PIC), 다초점 맥락막염 (MIC) 및 사행성 맥락막병증 및 의원성 병태, 예컨대 후-유리체절제 백내장 및 방사선 망막병증을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 본 개시에 따라 골관절염을 치료하기 위해 개발될 수 있다. 골관절염 퇴행성 관절 질환은 기계적 응력가 높은 부위의 연골 피브릴화, 골 경화증, 활막 및 관절낭의 비후를 특징으로 한다. 피브릴화는 연골 표층의 분할과 관련된 국소 표면 해체이다. 초기 분할은 우세한 콜라겐 다발의 축을 따라 연골 표면과 접선 방향이다. 연골 내의 콜라겐이 해체되고 프로테오글리칸이 연골 표면에서 손실된다. 관절에서 프로테오글리칸의 보호 및 윤활 효과가 없으면 콜라겐 섬유가 쉽게 분해되고 기계적 파괴가 발생한다. 골관절염 발병의 소인이 되는 위험 인자에는 나이 증가, 비만, 이전의 관절 손상, 관절의 과도한 사용, 약한 허벅지 근육 및 유전학이 포함된다. 골관절염의 증상으로는 활동이 없거나 과용한 후 관절, 특히 엉덩이, 무릎 및 등 아래 부분가 아프거나 뻣뻣함; 움직임 후 사라지는, 휴식 후 뻣뻣함; 그리고 활동 후 또는 하루가 끝날 무렵 통증이 악화되는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 관절에서 프로테오글리칸 층의 손실 또는 침식을 감소 또는 억제하고, 영향을 받은 관절의 염증을 감소시키고, 콜라겐, 예를 들어 2형 콜라겐의 생성을 촉진, 자극, 강화 또는 유도하는 데 사용할 수 있다. 화합물은 관절에서 생성되는 IL-6과 같은 염증성 사이토카인의 양 또는 수준을 감소시킬 수 있으며 염증이 감소한다. 화합물은 골관절염을 치료하고/하거나 대상체의 관절에서 콜라겐, 예를 들어 유형 2 콜라겐 생성을 유도하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은 또한 관절에서 콜라겐을 분해하는 메탈로프로테이나제 13(MMP-13)의 생성을 감소, 억제 또는 감소시키고, 프로테오글리칸 층을 복원하거나 프로테오글리칸 층의 손실 및/또는 분해를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 화합물을 사용한 치료는 또한 뼈의 침식의 가능성을 감소시키거나, 침식을 억제하거나, 감소시키거나, 침식을 늦출 수 있다. 화합물은 골관절염 관절에 직접, 예를 들어 관절내, 국소, 경피, 진피내 또는 피하로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 관절의 강도 악화를 회복, 개선 또는 억제하고 관절 통증을 감소시킬 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 대상체에서 폐 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용된다. 본 개시에 따라 치료될 수 있는 폐 병태는 특발성 폐 섬유증(IPF), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 낭포성 섬유증, 기관지확장증 및 폐기종을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염은 본 명세서에 참조로 포함된 국제 특허 공개 번호 WO 2019/213160에 기재된 것과 같은 노화 관련 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 만들고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시된 것이며, 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 아래 실험이 수행된 모든 실험이거나 유일한 실험임을 나타내기 위한 것이다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압에 가깝다. "평균"은 산술 평균을 의미한다. 표준 약어가 사용될 수 있고, 그 예는 bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(로); i.p., 복강내(로); s.c., 피하(로) 등이다.
실시예
1 - (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 염
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 유리 산으로부터 상이한 염을 제조하였다. 유리 산 화합물은 정제되었고 비정질이었다. 8개의 상이한 염기(KOH, NaOH, 메글루민, L-아르기닌, 암모니아, 니코틴아미드, L-라이신 및 아세트산칼슘)에서 염 화합물 형성을 테스트하였다. L-아르기닌, 암모니아, 니코틴아미드, L-라이신 및 아세트산칼슘에서 낮은 결정도 또는 비정질 염을 얻는다. (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 나트륨 및 칼륨 염은 불안정하였다. 메글루민 염은 결정도가 높고 물에 대한 용해도가 높았다.
물질 및 방법
적절한 양의 8개 염기를 용해시키고 다양한 용매 조합(예를 들어, MeOH 또는 MeOH/물)을 사용하여 10mL로 희석하여 0.1 M 용액을 만들었다. (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산을 MeOH 또는 THF/W로 용해하여 20 또는 30 mg/mL 용액을 만들었다. 화합물 용액을 96-웰 플레이트에 분배하였다. 각 웰은 100 μL의 유리 산 용액과 26 μL 또는 72 μL의 각 바탕 용액을 함유하였다. 증발 건조 후, 200 μL의 용매를 첨가하였다. 웰을 하나의 핀홀이 있는 파라필름으로 덮고 주변 조건에서 증발시켰다. 각 라인의 한 샘플은 염의 형성을 확인하기 위해 1H NMR로 특성화되었다. 얻어진 고체 샘플을 XRPD로 특성화하여 결정성 여부를 확인하였다. 사용된 염기 및 용매를 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
분석 방법
X-선 분말 회절( XRPD ) - D8 ADVANCE X-선 회절계(Bruker)를 사여용하 고체 샘플을 검사하였다. 회절계에는 LynxEye 검출기가 장착되어 있다. XRPD 분석에서, 샘플은 0.02°2θ 단계에서 3에서 40°2θ까지 스캐닝되었다. 관 전압과 전류는 각각 40 kV와 40 mA였다.
편광 현미경( PLM ) - PLM 분석은 편광 현미경 ECLIPSE LV100POL(Nikon, JPN)로 수행되었다.
열중량측정 분석( TGA ) - TGA는 Discovery TGA 55(TA Instruments, US)에서 수행되었다. 샘플을 개방된 타르 처리된 알루미늄 팬에 배치하고 자동으로 칭량한 다음, TGA 노(furnace)에 넣었다. 샘플을 최종 온도까지 10℃/분으로 가열하였다.
시차 주사 열량계( DSC ) - DSC 분석은 Discovery DSC 250(TA Instruments, US)으로 수행되었다. 가중된 샘플을 DSC 핀홀 팬에 배치하고 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플을 최종 온도까지 10℃/분으로 가열하였다.
동적 증기 수착 ( DVS ) - DVS는 IGA Sorp(Hiden Isochema, UK)를 사용하여 결정되었다. 샘플은 단계 방식에서 0 내지 90% 전체 주기의 표적화된 RH에서 테스트되었다. 분석은 10%RH 증분으로 수행되었다.
결과
96-웰 플레이트에, 1 당량 또는 3 당량의 0.1 M 염기를 유리 산 용액과 함께 웰에 각각 첨가하였다. 건조 후, 일부 고체 샘플이 96-웰 플레이트에 나타났다. 96-웰 플레이트의 각 행에 있는 하나의 샘플을 1H-NMR로 분석하고 고체 샘플을 PLM 및 XRPD로 특성화하였다.
화학적 이동은 모든 샘플에 대해 NMR에 의해 관찰되었으며, 이는 성공적인 염 형성을 나타낸다. 1 당량의 염기를 갖는 샘플에서는 결정도가 관찰되지 않았다. 3 당량 염기를 갖는 나트륨 및 칼슘 염 샘플은 결정도가 낮은 결정체이다. 칼슘 염은 XRPD 패턴에서 아세트산칼슘과 유사한 회절 피크를 보이고, 이는 칼슘 염이 제조되지 않았을 수 있음을 시사한다. 나머지 샘플은 모두 비정질이다.
염의 제조
칼륨 염의 제조 - 칼륨 염은 1 당량 또는 3 당량의 KOH이다. 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다. XRPD 결과는 형태 1과 형태 2가 각각 THF/W/EtOH 및 MeOH/W/IPA에서 제조되었음을 보여준다. 아세톤 또는 헵탄에 슬러리를 넣은 후, 샘플은 비정질이 되었다. 형태 1은 TGA에 의해 190℃ 이전에 약 4.7%의 중량 손실을 보여준다. 138.43℃ 및 217.52℃에서 2개의 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었으며, 이는 형태 1이 용매화물일 수 있음을 시사한다. 형태 2는 소량만 얻었고 더 이상 특성화되지 않았다. 유리 산은 강염기의 존재로 안정하지 않았다.
아르기닌 염의 제조 - 아르기닌 염은 1 당량 또는 3 당량의 L-아르기닌으로 제조되었다. 결과는 아래 표 4에 요약되어 있다. 아르기닌 염을 제조할 수 없었다.
나트륨 염의 제조 - 나트륨 염은 1 당량 또는 3 당량의 NaOH으로 제조되었다. 결과는 아래 표 5에 요약되어 있다. 결정성 고체는 THF/W/EtOH로부터 제조되었고 형태 1로 명명되었다. 모노나트륨 염은 원래 공정 화학에 의해 >99.0%의 고순도로 제조되었다. 염 및 유리 산은 강염기의 존재 하에서 안정하지 않았다.
메글루민 염의 제조 - 메글루민 염은 1 당량 또는 3 당량의 메글루민으로 제조되었다. 결과는 아래 표 6에 요약되어 있다. XRPD 결과는 MeOH/THF/W/EtOH/EA에서 제조된 형태가 반복 가능하고 형태 1로 명명되었음을 보여주었다. 형태 1은 TGA에 의해 130℃ 이전에 약 0.9%의 중량 손실을 보여준다. 84.1 및 147.4℃에서 2개의 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었으며, 이는 형태 1이 용매 잔류물이 거의 없는 무수화물일 수 있음을 시사한다. 형태 1의 DVS 분석은 0% 내지 80% RH(90% RH에서 23%)에서 16.1%의 수분 수착을 보여준다.
칼슘 염의 제조 - 칼슘 염은 1 당량 또는 3 당량의 아세트산칼슘으로 제조되었다. 결과는 아래 표 7에 요약되어 있다. 결정성 고체를 얻었다. XRPD는 칼슘 염의 특징적인 회절 피크가 아세트산칼슘과 유사하다는 것을 보여주며, 이는 칼슘염이 반응에 의해 제조되지 않을 수 있음을 시사한다.
암모늄 염의 제조 - 암모늄 염은 1 당량 또는 3 당량의 암모늄으로 제조되었다. 결과는 아래 표 8에 요약되어 있다. 암모늄 염의 고체는 얻어지지 않았다.
니코틴아미드 염의 제조 - 니코틴아미드 염은 1 당량 또는 3 당량의 니코틴아마이드로 제조되었다. 결과는 아래 표 9에 요약되어 있다. 니코틴아미드 염의 고체는 얻어지지 않았다.
라이신 염의 제조 - 라이신 염은 1 당량 또는 3 당량의 라이신으로 제조되었다. 결과는 아래 표 10에 요약되어 있다. 라이신 염의 고체는 얻어지지 않았다.
결론
KOH, NaOH, L-아르기닌, 메글루민, 아세트산칼슘, 암모늄, 니코틴아미드 및 L-라이신을 포함하는 8개의 염기를 갖는 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 유리 산으로부터 염을 제조하였다. 3개의 결정성 염(칼륨 염, 나트륨 염 및 메글루민 염)을 얻었으며, 나트륨 염 및 메글루민 염은 결정도가 양호하였다. 그러나 유리 산은 KOH나 NaOH의 존재 하에서 안정하지 않았다. 메글루민 염은 실험 조건 하에서 화학적으로 안정하며 우수한 결정도와 물에 대한 높은 용해도(~26 mg/mL)를 보여준다.
실시예
2 - (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 다형체를 제조하였다. 6개의 상이한 형태가 결정도를 나타내었고 XRPD, TGA, DSC, DVS 및 HPLC에 의해 특성화되었다. 6개의 단리된 형태의 특성 요약이 표 11에 나열되어 있다.
물질 및 방법
스크리닝용 용매 - 다형체의 특성을 제조하고 스크리닝하기 위한 용매는 표 12에 나열되어 있다.
용해도 추정 - 각 메글루민 염 화합물의 예비 용해도 연구를 육안 관찰로 수행하였다. 테스트된 용매 목록이 표 13에 나와 있다.
반응 결정화 - 상이한 비의 유리 산과 메글루민을 사용하여 메글루민 염을 제조하였다. 상이한 용매를 사용하여 결정성 물질을 얻기를 시도하였다.
슬러리에 의한 결정화 - 적절한 양의 샘플을 용매에 첨가하여 현탁액을 만들었다. 현탁액을 실온 또는 그 이상의 온도에서 계속 교반 또는 진탕시켰다. 특정 간격 후에 XRPD 분석을 위해 고체 샘플을 수집하였다.
냉각 결정화 - 적절한 양의 샘플을 용매에 첨가하여 현탁액을 만들고 실온 또는 그 이상의 온도에서 계속 교반하였다. 특정 간격 후에 XRPD 분석을 위해 고체 샘플을 수집하였다.
경쟁적 슬러리 - 2개 이상의 결정 형태의 혼합물을 고정된 온도에서 특정 용매에 현탁시켰다. 용매의 용해도가 높거나 한 가지 형태의 양이 매우 적은 경우, 용매는 처음에 다른 결정 형태로 포화되어 포화되기 전에 결정 형태가 완전히 용해되지 않도록 한다. 현탁액은 다형성 전환을 점검하기 위해 특정 시간 간격 후에 샘플링된다.
고체 안정성 테스트 - 적절한 양의 메글루민 염을 60℃, 40℃/75%RH에서 최대 1주일 동안 두었고, 0일, 3일 및 7일에 샘플링하였다. 샘플을 희석제에 용해하여 HPLC 분석을 위한 0.5 mg/mL 용액을 제조하였다. 고체 샘플을 XRPD로 분석하여 결정 형태를 점검하였다.
분석 방법
X-선 분말 회절( XRPD ) - D8 ADVANCE X-선 회절계(Bruker)를 사용하여 고체 샘플을 검사하였다. 회절계에는 LynxEye 검출기가 장착되어 있다. XRPD 분석에서, 샘플은 0.02°2θ 단계에서 3에서 40°2θ까지 스캐닝되었다. 관 전압과 전류는 각각 40 kV와 40 mA였다.
편광 현미경( PLM ) - PLM 분석은 편광 현미경 ECLIPSE LV100POL(Nikon, JPN)로 수행되었다.
열중량측정 분석( TGA ) - TGA는 Discovery TGA 55(TA Instruments, US)에서 수행되었다. 샘플을 개방된 타르 처리된 알루미늄 팬에 배치하고 자동으로 칭량한 다음, TGA 노(furnace)에 넣었다. 샘플을 최종 온도까지 10℃/분으로 가열하였다.
시차 주사 열량계( DSC ) - DSC 분석은 Discovery DSC 250(TA Instruments, US)으로 수행되었다. 가중된 샘플을 DSC 핀홀 팬에 배치하고 중량을 정확하게 기록하였다. 샘플을 최종 온도까지 10℃/분으로 가열하였다.
동적 증기 수착 ( DVS ) - DVS는 IGA Sorp(Hiden Isochema, UK)를 사용하여 결정되었다. 샘플은 단계 방식에서 0 내지 90% 전체 주기의 표적화된 RH에서 테스트되었다. 분석은 10%RH 증분으로 수행되었다.
HPLC - 표 14에 요약된 대로 고성능 액체 크로마토그래피를 수행하였다.
결과
제조된 결정 형태의 요약 - 7개의 형태가 확인되었고 형태 I, II, III, IVA, IV, V 및 VI로 정의되었다. 발견된 모든 형태의 XRPD 패턴은 도 1에 제시되어 있으며 제조 방법은 표 15에 제시되어 있다. 형태 I은 저순도 유리 산(95.8%)으로 제조되었고 더 순수한 물질(99.1%)로 반복되었다. 제조된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염 형태 중에서, 형태 II, III, IVA, V 및 VI는 수화물 또는 용매화물로 확인되었다. 형태 IV는 무수화물인 것으로 확인되었다.
형태 I의 특성화 - 형태 I은 PLM(도 2a) 및 XRPD(도 4)에 의해 우수한 결정도를 가진 불규칙한 결정을 보여준다. 도 2b의 TGA는 RT에서 130℃ 사이에 ~0.9%의 중량 손실이 있음을 보여준다. 84℃와 147℃에서 2개의 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었으며 이는 각각 용매 증발과 용융으로 인한 것일 수 있다. DVS 분석(도 3)은 형태 I은 0%에서 80% RH(23%, 0-90%RH)까지 ~15.3%의 수분을 흡수했음을 보여주고, 따라서 형태 I은 흡습성이 매우 높다. 도 4에 도시된 XRPD에서 볼 수 있듯이 DVS 테스트 후 결정도가 감소하였다. 표 16은 형태 I의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 II의 특성화 - 형태 II는 PLM(도 5a) 및 XRPD(도 6)에 의해 결정도가 낮은 불규칙한 형태를 보여준다. 도 5b의 TGA는 RT에서 130℃ 사이에서 2%의 중량 손실을 보여준다. 136℃에서 흡열 피크가 DSC에 의해 관찰되었으며 이는 형태 II의 용융으로 인한 것 같다. 메글루민에 대한 유리 산의 비율은 1H-NMR에 따라 1 내지 2.7로 계산되었다. 표 17은 형태 II의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 III의 특성화 - 형태 III은 결정도가 낮은 불규칙한 결정을 보여준다(도 7a). 도 7b의 TGA는 RT에서 130℃ 사이에서 0.9%의 중량 손실을 보여준다. DSC 프로파일은 113℃에서 작은 흡열 이벤트를 표시한 다음, 142℃에서 큰 흡열 피크를 표시한다. 형태 III을 130℃로 가열하여 형태 IV(하기 기재함)을 얻었다. 1H-NMR 스펙트럼에서 메글루민 CH3의 화학적 이동이 관찰되었으며, 이는 염 형성을 나타낸다. 메글루민에 대한 유리 산의 비율은 1 내지 2.7로 계산되었다. DVS(도 8)는 형태 III이 0%에서 80% RH(~22%, 0-90% RH)까지 ~9.4%의 수분을 흡수함을 보여준다. 형태 III은 흡습성이다. 도 9에 도시된 XRPD에 의해 DVS 후 결정도가 감소하였다. 표 18은 형태 III의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 IV의 특성화 - 형태 IV는 PLM(도 10a) 및 XRPD(도 12)에 의해 결정도가 높은 불규칙 결정을 보여준다. 도 10b의 TGA는 130℃ 이전에 상당한 중량 손실을 나타내지 않았다. DSC 프로파일은 143.3℃에서 형태 IV의 용융으로 인한 흡열 피크를 나타낸다. 메글루민민 CH3의 현저한 화학적 이동은 염 형성을 확인하고 유리 산 대 메글루민의 비율이 1:3으로 계산되었다. 도 11의 DVS 결과는 형태 IV가 0%에서 80% RH(~15.4%, 0-90%RH)까지 ~ 9.1%의 수분을 흡수함을 보여준다. 형태 IV는 흡습성이다. 도 12에 도시된 XRPD에 의해 DVS 후 결정도가 감소하였다. 표 19는 형태 IV의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 IVA의 특성화 - 표 20은 형태 IVA의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 V의 특성화 - 형태 V는 PLM(도 13a) 및 XRPD(도 15)에 의해 결정도가 높은 불규칙 결정을 보여준다. 도 13b의 TGA는 RT에서 130℃ 사이에 ~1.2%의 중량 손실이 있음을 보여준다. DSC 결과는 115℃ 및 143℃에서 2개의 흡열 피크를 보여준다. 형태 V에 대해 NMR에 의해 잔류 용매가 검출되지 않았고, 형태 V를 130℃로 가열하여 형태 IV를 얻었다. 메글루민 CH3는 1H-NMR에서 화학적 이동을 나타내고, 이는 염 형성을 나타낸다. 유리 산 대 메글루민의 비율은 1:3으로 계산되었다. DVS(도 14)는 형태 V가 0%에서 80% RH(~14.5%, 0-90% RH)까지 ~6.8%의 수분을 흡수했음을 보여준다. 형태 V는 흡습성이다. 도 15에 도시된 XRPD에 의해 표시된 DVS 후 결정 형태는 변경되지 않고 결정도가 약간 증가하였다. 표 21은 형태 V의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
형태 VI의 특성화 - 형태 VI는 PLM(도 16a) 및 XRPD(도 18)에 의해 결정도가 낮은 불규칙 결정을 나타낸다. 도 16b의 TGA는 130℃ 이전에 1%의 중량 손실이 있음을 보여준다. DSC 프로파일은 110 및 142℃에서 2개의 흡열 피크를 보여준다. 형태 VI는 130℃로 가열된 후 형태 IV로 전환되었다. 메글루민 CH3는 화학적 이동을 나타내고, 이는 염 형성을 나타낸다. 1:2.7의 유리 산 대 메글루민의 비율을 NMR에 따라 계산하였다. 도 17의 DVS는 형태 VI이 0%에서 80% RH(~18.2%, 0-90% RH)까지 ~8.2%의 수분을 흡수했음을 보여준다. 형태 VI는 흡습성이다. 도 18에 도시된 XRPD에 의해 DVS 후 결정도가 감소하였다. 표 22는 형태 VI의 XRPD의 2θ 피크를 열거한다.
고체 상태 안정성 - 형태 II, III, IV, V 및 VI의 고체 상태 안정성 연구는 최대 7일 동안 60℃에서 수행되었다. 샘플을 0일 및 7일에 XRPD(도 19) 및 HPLC(표 23)에 의해 분석하였다. 형태 IV는 모든 형태 중에서 가장 높은 순도를 나타내며 60℃에서 7일 동안 가장 안정한 형태로 확인되었다. 다른 형태는 60℃에서 1주일 동안 보관한 후 약간의 분해를 보여준다. 60℃에서 1주일 보관 후 형태 II, III 및 VI에 대해 비정질을 얻었다. 형태 IV 및 V의 결정 형태는 변하지 않는다.
12개월에 걸친 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염의 안정성은 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 나트륨 염과 비교하여 테스트되었다. 도 20에 나타낸 바와 같이, 메글루민 염 화합물은 12개월의 테스트 기간 동안 순도의 변화가 거의 또는 전혀 없음을 나타낸다. 반면에 나트륨 염은 순도가 급격하게 저하되어 3개월 이내에 순도가 95% 이하로 떨어진다. 메글루민 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 염의 형태 IV의 12개월 안정성은 또한 HPLC(표 24에 요약된 HPLC 조건)에 의해 연구되었다. 표 25에 나타난 바와 같이, 메글루민 염의 형태 IV는 12개월 동안 거의 변화를 보이지 않았다.
40℃/75%RH에서 형태 IV의 고체 상태 안정성도 연구되었다. 샘플을 3일 후에 XRPD로 분석하였다. 도 21의 XRPD 결과는 형태 IV가 형태 V로부터 전환될 수 있음을 보여준다. 형태 III, V 및 VI에 대해 열처리 연구를 수행하였다. 샘플을 5℃/분의 램핑 속도로 130℃로 가열한 다음 XRPD로 분석하였다(도 22). 형태 III, V 및 VI는 가열 시 형태 IV로 전환된다.
전술한 발명이 이해의 명료함을 목적으로 예시 및 예를 통해 어느 정도 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 특정 변경 및 수정이 이루어질 수 있다는 것은 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 쉽게 명백하다.
따라서, 전술한 내용은 단지 본 발명의 원리를 설명한다. 당업자는 본 명세서에 명시적으로 기술되거나 도시되지는 않았지만 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되는 다양한 구성을 고안할 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 예와 조건부 언어는 주로 독자가 발명의 원리와 기술을 발전시키기 위해 발명자가 기여한 개념을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것이고, 이러한 구체적으로 인용된 예 및 조건에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리, 양태 및 구현예뿐만 아니라 그의 구체적인 예를 인용하는 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 등가물을 모두 포함하도록 의도된다. 또한, 그러한 등가물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발될 등가물, 즉 구조에 관계없이 동일한 기능을 수행하는 개발되는 모든 요소를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 본 명세서에 개시된 어떤 것도 그러한 개시가 청구범위에 명시적으로 인용되었는지 여부에 관계없이 대중에게 공개되도록 의도되지 않았다.
따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 도시되고 설명된 예시적인 구현예로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다. 청구범위에서, 35 U.S.C. §112(f) 또는 35 U.S.C. §112(6)은 "~을 위한 수단" 또는 정확한 문구 "~를 위한 단계"가 청구범위의 제한 시작 부분에 언급된 경우에만 청구의 제한을 위해 적용되는 것으로 명시적으로 정의되고; 그러한 정확한 문구가 청구범위의 제한에 사용되지 않는 경우 35 U.S.C. § 112 (f) 또는 35 U.S.C. §112(6)이 적용되지 않는다.
Claims (94)
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염:
. - 제1항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I:
. - 제4항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 8.1°2θ; 약 8.6°2θ; 약 9.0°2θ; 약 10.1°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.2°2θ; 약 15.2°2θ; 약 16.2°2θ; 약 17.3°2θ; 약 18.2°2θ; 약 18.9°2θ; 약 19.3°2θ; 약 19.8°2θ; 약 20.7°2θ; 약 21.6°2θ; 약 22.1°2θ; 약 23.0°2θ; 약 24.2°2θ; 약 25.2°2θ; 약 25.5°2θ; 약 26.1°2θ; 약 27.1°2θ; 약 29.5°2θ; 또는 약 3.2.6°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 I은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 84℃에서 1차 흡열 및 약 147℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II:
. - 제10항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 약 3.8°2θ; 약 7.3°2θ; 약 8.3°2θ; 약 8.8°2θ; 약 13.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.4°2θ; 약 16.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 22.1°2θ; 또는 약 23.9°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II는 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 2.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 II는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 136℃에서 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III:
. - 제16항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 약 3.9°2θ; 약 4.3°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.5°2θ; 약 7.7°2θ; 약 8.7°2θ; 약 10.4°2θ; 약 11.3°2θ; 약 11.5°2θ; 약 12.5°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.7°2θ; 약 15.2°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.0°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.2°2θ; 약 21.7°2θ; 약 23.0°2θ; 또는 약 25.8°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III는 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 0.9% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 III은 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 113℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa:
. - 제22항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 약 3.8°2θ; 약 4.2°2θ; 약 6.1°2θ; 약 7.4°2θ; 약 8.6°2θ; 약 10.3°2θ; 약 10.9°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.7°2θ; 약 14.4°2θ; 약 15.3°2θ; 약 15.7°2θ; 약 16.5°2θ; 약 17.0°2θ; 약 17.9°2θ; 약 18.5°2θ; 약 19.5°2θ; 약 20.7°2θ; 약 22.2°2θ; 약 22.5°2θ; 약 23.4°2θ; 약 24.8°2θ; 또는 약 28.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa는 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 3.5% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IVa는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 131℃에서 1차 흡열 및 약 139℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV:
. - 제28항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 약 4.2°2θ; 약 4.6°2θ; 약 7.9°2θ; 약 9.1°2θ; 약 10.4°2θ; 약 13.3°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.8°2θ; 약 16.8°2θ; 약 17.3°2θ; 약 19.5°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.2°2θ; 또는 약 27.7°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV는 열중량측정 분석(TGA)에 의해 약 130℃에서 단일 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 IV는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 130℃에서 1차 흡열 및 약 143.3℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V:
. - 제34항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 약 4.2°2θ; 약 5.4°2θ; 약 7.3°2θ; 약 9.1°2θ; 약 12.2°2θ; 약 12.4°2θ; 약 13.4°2θ; 약 14.5°2θ; 약 16.1°2θ; 약 17.5°2θ; 약 18.1°2θ; 약 18.8°2θ; 약 19.6°2θ; 약 20.4°2θ; 약 21.2°2θ; 약 22.3°2θ; 약 23.0°2θ; 약 27.6°2θ; 또는 약 29.2°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V는 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 1.2% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 V는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 115℃에서 1차 흡열 및 약 143℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI:
. - 제40항에 있어서, 메글루민은 1 내지 3의 화학양론 비로 결정성 고체에 존재하는, 결정성 고체.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 약 3.9°2θ; 약 8.5°2θ; 약 8.6°2θ; 약 8.7°2θ; 약 11.3°2θ; 약 12.7°2θ; 약 13.9°2θ; 약 14.5°2θ; 약 15.1°2θ; 약 15.9°2θ; 약 17.6°2θ; 약 17.7°2θ; 약 18.8°2θ; 약 20.0°2θ; 약 20.7°2θ; 약 23.0°2θ; 약 35.1°2θ; 약 36.1°2θ; 또는 약 36.8°2θ에서 하나 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정성 고체.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI은 실온 내지 130℃ 사이의 열중량 분석(TGA)에 의한 1.0% 중량 손실 단계 및 약 130℃에서의 제2 중량 손실 단계를 특징으로 하는, 결정성 고체.
- 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 결정성 고체 메글루민 염의 형태 VI는 시차 주사 열량측정(DSC)에 의해 약 110℃에서 1차 흡열 및 약 142℃에서 2차 흡열을 나타내는, 결정성 고체.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 결정성 고체는 2℃ 내지 8℃의 온도에서 12개월 이상 동안 안정한, 결정성 고체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 결정성 고체 메글루민 염 화합물의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 메글루민 염을 포함하는 맑은 용액을 생성하는 단계;
맑은 용액의 분취량을 시드 조성물 및 용매 조성물과 접촉시켜 제1 현탁액을 생성하는 단계;
제1 현탁액을 맑은 용액의 제2 분취량 및 용매 조성물과 접촉시켜 슬러리 조성물을 생성하는 단계; 및
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 슬러리 조성물로부터 여과하는 단계. - 제46항에 있어서, 하기를 포함하는, 방법:
메글루민 및 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산을 제1 용매 조성물에서 접촉시켜 가용화된 (R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산 메글루민 염을 포함하는 제1 용액을 생성하는 단계;
제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시켜 맑은 용액을 생성하는 단계;
맑은 용액의 제1 분취량을 제3 용매 조성물 및 시드 조성물과 접촉시켜 제1 현탁액을 생성하는 단계;
제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시켜 제2 현탁액을 생성하는 단계;
제2 현탁액을 제5 용매 조성물과 접촉시켜 제3 현탁액을 생성하는 단계;
맑은 용액의 제2 분취량 및 제6 용매 조성물을 제3 현탁액과 접촉시켜 슬러리 전구체 조성물을 생성하는 단계;
슬러리 전구체 조성물을 제7 용매 조성물과 접촉시켜 슬러리 조성물을 생성하는 단계; 및
(R)-5-(4-클로로페닐)-1-이소프로필-2-메틸-4-(3-(4-(4-((4-((1-(페닐티오)-4-(4-((포스포노옥시)메틸)피페리딘-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설폰아미도)페닐)피페라진-1-일)페닐)-1H-피롤-3-카복실산의 결정성 고체 메글루민 염을 슬러리 조성물로부터 여과하는 단계. - 제47항에 있어서, 제1 용매 조성물은 2종 이상의 극성 용매를 포함하는, 방법.
- 제48항에 있어서, 제1 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매 및 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 제1 용매 조성물은 테트라하이드로푸란 및 물을 포함하는, 방법.
- 제50항에 있어서, 제1 용매 조성물은 약 9/1 v/v의 테트라하이드로푸란 및 물을 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 용매를 포함하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제53항에 있어서, 제2 용매 조성물은 에탄올을 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제55항에 있어서, 제2 용매 조성물은 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 조성물을 극성 양성자성 용매와 접촉시킨 다음, 극성 비양성자성 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제57항에 있어서, 제1 조성물을 제2 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 조성물을 에탄올과 접촉시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 분취량은 맑은 용액의 약 5 부피% 내지 약 15 부피%를 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 제1 분취량은 맑은 용액의 약 10 중량%를 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 시드 조성물은 약 0.9 중량%를 포함하는, 방법.
- 제59항에 있어서, 제1 분취량은 약 7.5 중량% 내지 약 10 중량%를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 용매 조성물은 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제63항에 있어서, 제4 용매 조성물은 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제63항에 있어서, 제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 현탁액을 혼합 용매 조성물과 접촉시킨 다음 극성 비양성자성 용매와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제65항에 있어서, 제1 현탁액을 제4 용매 조성물과 접촉시키는 단계는 제1 현탁액을 에탄올 및 에틸아세테이트 혼합 용매 조성물과 접촉시킨 다음, 에틸 아세테이트와 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제5 용매 조성물은 3종 이상의 용매를 포함하는, 방법.
- 제67항에 있어서, 제5 용매 조성물은 테트라하이드로푸란, 물, 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 제6 용매 조성물은 극성 양성자성 용매 및 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제69항에 있어서, 제6 용매 조성물은 에탄올 및 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 제47항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제7 용매 조성물은 극성 비양성자성 용매를 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 극성 비양성자성 용매는 에틸 아세테이트를 포함하는, 방법.
- 하기를 포함하는 조성물:
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염; 및
제약학적으로 허용 가능한 부형제. - 대상체의 치료에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 연령 관련 황반 변성의 치료에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 당뇨병성 황반 부종의 치료에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 당뇨병성 망막병증의 치료에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 노화 관련 병태의 치료에서 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 제78항에 있어서, 병태는 골관절염인, 용도.
- 제78항에 있어서, 병태는 폐 병태인, 용도.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 안과 병태에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 연령 관련 황반 변성에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 당뇨병성 황반 부종에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 당뇨병성 망막병증에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 노화 관련 병태에 대해 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 양을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제86항에 있어서, 병태는 골관절염인, 방법.
- 제86항에 있어서, 병태는 폐 병태인, 방법.
- 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 대상체의 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 대상체의 당뇨병성 황반 부종을 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 대상체의 노화 관련 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 따른 결정성 고체 메글루민 염의 용도.
- 제92항에 있어서, 병태는 골관절염인, 용도.
- 제92항에 있어서, 병태는 폐 병태인, 용도.
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