KR20230144571A - Serd 투여 요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents

Serd 투여 요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDF

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시리파드 벤카트라만 바그와트
나탈리 스타 홀먼
대니얼 존 솔
사피 샤다
릴리언 메리 스미스
수잔 레베카 루 영
유니스 수크 문 유엔
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

화학식 I의 화합물: 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 투여 요법이 본원에 개시된다. 투여 요법은 아주반트 요법을 포함한다.
Figure pct00010

(I)

Description

SERD 투여 요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
상호 참조
본 출원은 모든 목적을 위해 2021년 3월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 63/158,688 전문이 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 암 치료 분야에 관한 것이다.
선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)는 에스트로겐 수용체 (ER)에 결합하고, ER-매개 전사 활성을 하향조절한다. SERD에 의해 유발된 이러한 분해 및 하향조절은 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료에 유용할 수 있다.
약물 개발은 예측불가능하다. 새로운 분자가 종종 거의 이해되지 않는 이유로 전임상 및/또는 임상 단계에서 실패하는 것은 흔한 일이다. 투여는 추가의 예측불가능성을 만드는 복잡성을 더한다. 모든 약물 투여 요법이 체중, 수행 상태, 선행 전신 요법의 수, 유전학 및 조직학적 종양 유형을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자로 인해 모든 환자 집단에서 동등하게 활성인 것은 아니다. 독성 문제는 추가의 복잡성을 도입한다. 효능 및 독성은 균형을 이루어야 한다. 추가로, 질환 진행 전에 어느 환자가 이익을 받기에 충분할 정도로 빠르게 치료 혈청 수준에 도달할 것인지를 예측하는 것은 항상 가능한 것이 아니다. 부하 용량을 투여하는 것은 이전에 반응하지 않은 하위집단에서 그 집단에 대한 독성학적 장벽을 유발하지 않으면서 또는 이전에 반응한 집단에서 가능한 초기 진행의 교정을 제공하는 것을 추구한다.
암을 앓고 있는 환자를 위한 대안적 치료 요법을 제공할 필요가 남아있다. 또한, 보다 우수한 내약성 프로파일을 보유하는 대안적 치료 요법을 제공하거나, 또는 제한된 유해 사건 및 보다 적은 용량 중지 또는 중단을 가지면서 최대 활성을 허용하는 대안적 요법을 제공할 필요가 남아있다. 임상적으로 적절한 활성 및 생체이용률을 가지면서 ER을 길항하고 분해하는 강력한 항에스트로겐 치료에 대한 필요가 남아있다. (Shagufta, et al., Recent progress in selective estrogen receptor down regulators (SERDs) for the treatment of breast cancer, RSC Med. Chem., 2020,11, 438-454.)
요약
본 개시내용은 암을 치료하기 위한 아주반트 요법의 일부로서, (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올 (이하 화학식 I로 공지됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하는 새로운 투여 프로토콜에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염.
이 화합물은 WO20/014435 또는 US10,654,866에 기재된 합성 단계를 사용하여 유리 염기 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 이 화합물은 상표명 "임루네스트란트"로 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 경구로 생체이용가능한 선택적 SERD이다. 이는 야생형 및 돌연변이체 에스트로겐 수용체 α (ERα 또는 ESR1)의 강력한 분해제 및 선택적 길항제이다. 암을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하거나, 수술과 함께 하거나, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하고 수술과 함께 하여, 아주반트 요법의 일부로서 사용하는 새로운 치료 요법 및 투여 프로토콜을 개발하는 것이 유용할 것이다.
암을 치료하기 위해 화학식 I의 화합물을 사용하는 투여 프로토콜이 본원에 개시된다. 프로토콜은 단독요법 또는 아주반트 요법일 수 있다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량의 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00002
또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 1주 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 1일 1회 약 300 mg 또는 약 400 mg으로 증가시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 300 mg으로 증가시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 유방암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 유방암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 1주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 전이성 유방암 (mBC) 및 진행성 유방암을 포함한 유방암, 난소암, 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)을 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 환자에서 치료하기 위해 제2 치료제와 조합하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제2 치료제, 및 제3 치료제 (여기서 제2 치료제 및 제3 치료제는 상이함)를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
한 측면에서, 유방암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하는 방법으로서, (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 페르투주맙 및 트라스투주맙을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-양성 유방암을 치료하는 방법으로서, (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 페르투주맙 및 트라스투주맙을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하는 방법으로서, 400 mg의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 6 mg/kg의 페르투주맙 (Q21D) 및 420 mg 트라스투주맙 (Q21D)을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Q21D는 21일마다를 의미하는 것인 방법을 포함한다.
또 다른 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-양성 유방암을 치료하는 방법으로서, (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 6 mg/kg의 페르투주맙 (Q21D) 및 420 mg 트라스투주맙 (Q21D)을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 및 아베마시클립을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 1일 1회 투여된다.
또 다른 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 200 mg의 용량으로 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여되고, 이어서 용량은 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 300 mg으로 증가된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 200 mg의 용량으로 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여되고, 이어서 용량은 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가된다. 한 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 제약상 허용되는 화합물은 환자에게 약 200 mg의 용량으로 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여되고, 이어서 용량은 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 제약상 허용되는 화합물은 환자에게 약 400 mg의 용량으로 적어도 1일 1회 투여된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 제약상 허용되는 화합물은 환자에게 약 400 mg의 용량으로 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여되고, 이어서 용량은 적어도 21일 동안 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 환자에서 암을 치료하는데 있어서 제2 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 환자에서 암을 치료하는데 있어서 제2 치료제 및 제3 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 제2 치료제 및 제3 치료제는 상이하고, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 1일 1회 투여된다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 환자에서 암을 치료하는데 있어서 제2 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 암은 전이성 유방암 (mBC) 및 진행성 유방암을 포함한 유방암, 난소암, 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)을 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
한 측면에서, 환자에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 개시되며, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 400 mg의 용량으로 적어도 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 유방암은 ER+, HER2-, 전이성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 유방암은 ER+, HER2-, 진행성 유방암이다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 페르투주맙 및 트라스투주맙과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-양성 유방암을 치료하기 위해 페르투주맙 및 트라스투주맙과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물을 포함한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 아베마시클립과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물을 포함하며, 여기서 화합물은 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
프로토콜은 아주반트 요법에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하거나, 수술과 함께하거나, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하고 수술과 함께 둘 다로 사용한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수술 전에 적어도 1주 동안 투여된다. 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수술 후 적어도 1주 동안 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수술 전 적어도 1주 동안 및 수술 후 적어도 1주 동안 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
한 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
또 다른 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 14일 또는 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 적어도 1일 1회 약 300 mg으로 증가시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
또 다른 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 14일 또는 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
또 다른 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 14일 또는 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
추가 측면에서, 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시되며, 상기 용도는 약 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 14일 또는 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
추가 측면에서, 암을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시되며, 상기 용도는 약 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 2주 내지 약 6개월 동안 적어도 1일 1회 투여한 다음, 용량을 적어도 14일 또는 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
추가 측면에서, 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 본원에 개시되며, 여기서 의약은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 화합물 또는 그의 염을 포함하고, 의약은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 6 mg/kg의 페르투주맙 (Q21D) 및 420 mg 트라스투주맙 (Q21D)과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 400 mg의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물을 포함하며, 여기서 Q21D는 21일마다를 의미한다.
한 측면에서, 투여 프로토콜은 ER+, HER2-양성 유방암을 치료하기 위해 6 mg/kg의 페르투주맙 (Q21D) 및 420 mg 트라스투주맙 (Q21D)과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 400 mg의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물을 포함하며, 여기서 Q21D는 21일마다를 의미한다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 ER-양성, 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성 (HER2-음성) 초기 (I-III기) 유방암을 갖는 환자에게 약 2주 동안 투여된다. 바람직하게는, 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다.
한 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제2 치료제, 및 제3 치료제 (여기서 제2 치료제 및 제3 치료제는 상이함)를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 모든 측면에서, 화학식 I의 화합물의 바람직한 제약상 허용되는 염은 토실레이트 염, 즉 4-메틸벤젠술폰산 염이다.
도 1은 200 mg 내지 1200 mg QD 범위 내의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)의 다중 경구 용량 후 임상 시험 용량 증량 연구에서 제15일의 평균 (+표준 편차) 총 혈장 농도 시간 프로파일을 나타내는 차트이다.
도 2는 200 mg 내지 1200 mg QD 범위 내의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)의 다중 경구 용량 후 임상 시험 용량 증량 연구에서 제15일의 평균 (+표준 편차) 비결합 혈장 농도 시간 프로파일을 나타내는 차트이다.
상세한 설명
제약상 허용되는 염
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 토실레이트 염으로서 사용되며, 이는 또한 관련 기술분야에 4-메틸벤젠술폰산 염 또는 p-톨루엔술폰산 염으로서 공지되어 있다. 그러나, 다른 제약상 허용되는 산 부가염이 이용될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 그의 제조 방법은 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology'. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 이들 다른 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산의 구체적 예는 메탄술폰산 (메실레이트 염을 형성함), 벤젠 술폰산 (베실레이트 염을 형성함), 트리플루오로메탄 술폰산 (트리플레이트 염을 형성함), HCl, H2SO4, HNO3 및 H3PO4를 포함한다.
암
한 실시양태에서, 암은 진행성 유방암 및 전이성 유방암 (mBC)을 포함한 유방암, 난소암, 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)을 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 암은 유방암 및/또는 자궁내막암이다.
한 실시양태에서, 암은 암 세포가 호르몬 수용체를 발현하도록 호르몬 수용체 양성 (HR-양성)인 암이다. 호르몬 수용체는 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 양성 (ER-양성)이다. 한 실시양태에서, 암은 티로신 키나제 수용체, 예컨대 HER2를 발현한다. 암은 HER2-양성 또는 HER2-음성일 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 치료될 수 있는 암은 HR-양성, 예컨대 ER-양성, 및 티로신 키나제 수용체, 예컨대 HER2-양성 또는 HER2-음성인 암이다.
한 실시양태에서, 암은 ER+, HER2- 유방암이다. 유방암은 진행성 또는 전이성일 수 있다.
투여 요법
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 용량으로 투여된다. 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 150 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 또는 약 1200 mg의 용량이 투여될 수 있다. 1일 최대 용량, 즉 24시간 기간 내의 최대 용량은 약 1200 mg 이하이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 200 내지 약 1000 mg 또는 약 200 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 바람직하게는, 용량은 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 바람직한 실시양태에서, 용량은 400 mg이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)이다. 바람직하게는, 용량은 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 용량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다.
선행 요법
한 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자는 이전에 내분비 요법을 받았고, 여기서 내분비 요법은 암을 치료하는데 사용되는 호르몬 요법이다. 일부 실시양태에서, 환자는 내분비 요법에 대한 감수성이 있는 것으로 진단되었다. 일부 실시양태에서, 환자는 시클린-의존성 키나제 (CDK4/6) 억제제-함유 요법을 받지 않았다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 1회 이하의 선행 요법을 받았던 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자가 2회 이하의 선행 요법을 받았던 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자가 3회 이하의 선행 요법을 받았던 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자가 4회 이하의 선행 요법을 받았던 것인 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 환자가 8회 이상의 선행 요법을 받았다.
본원에 사용된 "선행 요법"은 암을 치료하기 위한 노력으로 이전에 투여되거나 사용된 치료를 지칭한다. 아주반트 요법의 일부로서 단일 의약의 투여 또는 2종 이상의 의약의 투여가 선행 요법의 예이다. 수술은 또한 선행 요법의 예이다. 내분비 요법 및 아로마타제 억제제 요법이 선행 요법의 예이며, 백금 기반 화학요법 약물, CDK4/6 억제제로의 치료, 또는 풀베스트란트로의 치료도 마찬가지이다. 의약에 이어서 수술로 환자를 치료하는 것은 2가지 선행 요법의 예이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 치료될 암의 적어도 1종의 증상을 경험하였거나 나타낸 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자가 CDK4/6 억제제-함유 요법을 받지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 이전에 내분비 요법을 받았다.
또 다른 실시양태에서 환자가 이전에 내분비 요법을 받았던 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 EEC를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, EEC가 ER-양성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, EEC는 백금 요법에 의해 치료되지 않았다. 또 다른 실시양태에서, EEC는 백금 요법에 의해 치료되었다. 또 다른 실시양태에서, EEC가 백금 요법에 의해 치료된 후에 진행된 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 EEC가 풀베스트란트 또는 아로마타제 억제제 요법에 의해 치료되지 않은 것인 방법이 본원에 개시된다.
단독요법
또 다른 실시양태에서 암을 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 그를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 800 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 방법은 약 200 mg의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 대안적 실시양태에서, 방법은 약 400 mg의 용량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 그를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자에게 약 200 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1일 1회 투여하는 단계; 이어서 환자에게 약 300 mg 내지 약 400 mg의 증가된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 약 200 mg의 용량을 투여하는 단계가 수술 전에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 증가된 용량을 투여하는 단계가 수술 후에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 증가된 용량을 투여하는 단계가 적어도 3개월 동안 환자의 수명이 끝날 때까지 매일 이루어지는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 그를 필요로 하는 환자에게 약 400 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자에게 약 400 mg의 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계; 이어서 환자에게 약 200 mg 내지 약 300 mg의 감소된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 약 400 mg의 용량을 투여하는 단계가 수술 전에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 환자가 EEC를 치료하기 위한 수술을 받을 예정이고, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 약 400 mg이고, 용량은 수술 전에 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 추가 실시양태에서, 400 mg 용량은 수술 전에 약 2주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서 감소된 용량을 투여하는 단계가 수술 후에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 수술 후에 적어도 1일 1회 약 200 mg으로 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 수술 후에 적어도 1일 1회 약 300 mg으로 감소된다. 또 다른 실시양태에서, 감소된 용량을 투여하는 단계가 적어도 1일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 2개월, 또는 적어도 3개월 동안, 또는 환자의 수명이 끝날 때까지 매일 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 환자에게 약 200 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되고; 이어서 환자에게 약 300 mg 내지 약 400 mg의 증가된 용량이 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 환자가 EEC를 치료하기 위한 수술을 받을 예정인 경우, 약 200 mg의 용량이 수술 전 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 200 mg 용량은 수술 전에 약 2주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 추가 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 수술 후에 적어도 1일 1회 약 300 mg으로 증가되거나, 또는 대안적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 수술 후에 적어도 1일 1회 약 400 mg으로 증가된다. 원하는 경우에, 증가된 용량을 투여하는 단계는 적어도 1주 동안 매일 이루어진다.
한 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 암을 치료하기 위한 수술을 받을 예정이고, 약 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 수술 전에 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법이 본원에 개시된다. 추가 실시양태에서, 암은 전이성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 진행성 유방암이다. 또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 EEC를 치료하기 위한 수술을 받을 예정이고, 약 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 수술 전에 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 mBC 및 진행성 유방암을 포함한 유방암, 난소암, EEC를 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 유방암이 ER-양성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 유방암이 HER2-음성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 유방암이 HER2-양성인 방법이 본원에 개시된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 ER+ 및 HER2-이다. 보다 더 바람직하게는, 한 실시양태에서, 암은 ER+ 및 HER2- 유방암이다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 mBC를 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, mBC가 HER2-음성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 mBC가 HER2-양성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 mBC가 치료되지 않았거나 또는 신생인 방법이 본원에 개시되며, 여기서 신생은 처음부터 시작하거나 또는 새로 시작하는 것을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 진행성 유방암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 진행성 유방암이 HER2-음성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 진행성 유방암이 HER2-양성인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 진행성 유방암이 치료되지 않았거나 또는 신생인 방법이 본원에 개시되며, 신생은 처음부터 시작하거나 또는 새로 시작하는 것을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 ER-양성 (ER+) 및 HER2-양성 (HER2+)인 유방암을 갖는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 유방암을 갖고, 유방암이 국부 진행성, 절제불가능성 또는 전이성인 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 ER-양성 (ER+) 및 HER2-음성 (HER2-)인 유방암을 갖는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 요법을 필요로 하는 환자가 유방암을 갖고, 유방암이 국부 진행성, 절제불가능성 또는 전이성인 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 환자가 1차 치료 요법으로서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 조합된 유도 탁산 화학요법을 받았다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 트라스투주맙 및 페르투주맙을 사용한 계속된 치료에 적절한 것으로 간주된다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 1차 치료 요법으로 진행되지 않았다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 1차 치료 요법으로 진행되었다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 진행성 질환에 대한 1종 초과의 HER2-지시된 요법 또는 임의의 내분비 요법, 또는 임의의 선행 CDK4/6 억제제 요법을 받지 않았다.
또 다른 실시양태에서, 환자가 심장초음파검사 또는 다중문자 획득 스캐닝에 의해 결정 시 기준선에서 50% 이상의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 환자가 심장초음파검사 또는 멀티게이트 획득 스캐닝에 의해 결정 시 기준선에서 50% 이상의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖지 않는다.
아주반트 요법
제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 요법을 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제2 치료제와 조합하여 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 용량이 약 200 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 용량이 약 300 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 용량이 약 400 mg인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서 암을 치료하는 방법으로서 그의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 400 mg 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제2 치료제 및 제3 치료제와 조합하여 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 용량이 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg인 방법이 본원에 개시된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용량은 약 400 mg이다.
본원에 개시된 모든 측면 및 실시양태에서, 제2 치료제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시, 개별 또는 순차적으로 투여된다. 제3 치료제는 제2 치료제 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시, 개별 또는 순차적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아베마시클립, 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 아베마시클립이다. 대안적 실시양태에서, 제2 치료제는 트라스투주맙이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은 400 mg이고, 제2 치료제는 아베마시클립이다.
일부 실시양태에서, ER+, HER2- 진행성 유방암은 약 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되고, 제2 치료제는 아베마시클립이다.
다른 실시양태에서, ER+, HER2- 전이성 유방암은 약 400 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료되고, 제2 치료제는 아베마시클립이다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제3 치료제는 제2 치료제와 상이하다. 일부 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제3 치료제는 아로마타제 억제제 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 제3 치료제는 지사제이다. 한 실시양태에서, 제3 치료제는 페르투주맙이다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 트라스투주맙이고, 제3 치료제는 페르투주맙이다.
지사제의 예는 락토바실루스 아시도필루스, 아트로핀 / 디페녹실레이트, 아트로핀 / 디페녹신, 로페라미드, 비스무트 서브살리실레이트, 로페라미드, 사카로미세스 보울라르디이 리오악토바실루스 아시도필루스 / 락토바실루스 불가리쿠스, 락토바실루스 람노수스 gg, 및 크로펠레머로 이루어진 군으로부터 선택된 지사제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 지사제는 로페라미드이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 약 200 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 환자에게 약 200 mg의 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계; 이어서 환자에게 약 300 mg 내지 약 400 mg의 증가된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 약 200 mg의 용량을 투여하는 단계가 수술 전에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 증가된 용량을 투여하는 단계가 수술 후에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 증가된 용량을 투여하는 단계가 적어도 3개월 동안 환자의 수명이 끝날 때까지 매일 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량이 약 400 mg인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서, 환자에게 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1일 1회 투여하는 단계; 이어서 환자에게 약 200 mg 내지 약 300 mg의 감소된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 약 400 mg의 용량을 투여하는 단계가 수술 전에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 감소된 용량을 투여하는 단계가 수술 후에 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다. 또 다른 실시양태에서 감소된 용량을 투여하는 단계가 적어도 3개월 동안 환자의 수명이 끝날 때까지 매일 이루어지는 것인 방법이 본원에 개시된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 관련 질환, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 1종 이상의 다른 요법과 조합되어 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여는 아주반트 요법으로서 이용되는 경우에 단독요법으로서 투여되는 경우와 비교하여 변경된다. 대안적으로 또는 추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 투여되는 요법은 단독으로 또는 화학식 I의 화합물 이외의 1종 이상의 요법과 조합되어 투여되는 경우에 그의 요법 또는 프로토콜과 상이한 요법 또는 프로토콜에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제를 포함하는 조성물은, 그 다른 추가의 치료제 및 제공된 화합물이 상승작용적으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 상승작용적으로 작용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 요법에 이용되는 1종 또는 2종의 요법은 단독요법으로서 이용되는 경우보다 더 낮은 수준으로 또는 덜 빈번하게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료를 필요로 하는 환자에게 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로, 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합을 포함한 1종 이상의 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 200 mg 또는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 용량은 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 추가의 단계는 환자에게 약 200 mg의 용량을 적어도 1일 1회 투여하고; 이어서 환자에게 약 300 mg 내지 약 400 mg의 증가된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량은 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 추가의 단계는 환자에게 약 400 mg의 용량을 적어도 1일 1회 투여하고; 이어서 환자에게 약 200 mg 내지 약 300 mg의 감소된 용량을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로, 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과의 조합을 포함한 1종 이상의 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상이한 또는 추가의 화합물이 또한 투여된다. 상이한 또는 추가의 화합물의 예는 추가의 항암 약물, 예컨대 MAPK 경로를 따르는 다른 억제제, 예컨대 RAS/RAF 경로를 따르는 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 예컨대 룩솔리티닙, 포나티닙, 에를로티닙, 알렉티닙, 오시메르티닙, 아파티닙, 보수티닙, 악시티닙, 세리티닙, 아칼라브루티닙, 수니티닙, 렌바티닙, 브리가티닙, 이마티닙, 네라티닙, 라파티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 이브루티닙, 다사티닙, 게피티닙 또는 비니메티닙; MEK1/2 캐스케이드를 따르는 억제제, 예컨대 ERK 경로를 따르는 억제제, 예컨대 울릭세르티닙, 예컨대 MK-8353, LTT-462, ASTX029 및 JSI-1187을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
BRAF 키나제 억제제, 예컨대 트라메티닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 소라페닙 또는 레고라페닙, PARP 억제제, 예컨대 올라파립, 루카파립 또는 니라파립, 및 모노클로날 항체, 예컨대 (세툭시맙) 에르비툭스. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 약물은 다관능성 알킬화제, 예컨대 니트로소우레아, 머스타드 (질소 머스타드), 메탄술포네이트 (부술판) 또는 에틸렌이민; 비-다관능성 알킬화 약물, 예컨대 프로카르바진 (마툴란), 다카르바진 (DTIC), 알트레타민 (헥살렌) 또는 시스플라틴 (플라티놀); 항대사물, 예컨대 항엽산 화합물 (메토트렉세이트) 또는 아미노산 길항제 (아자세린); 퓨린 길항제, 예컨대 메르캅토퓨린 (6-MP), 티오구아닌 (6-TG), 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈 (류스타틴) 또는 펜토스타틴 (니펜트); 피리미딘 길항제, 예컨대 플루오로우라실 (5-FU), 시타라빈 (ARA-C) 또는 아자시티딘; 식물 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 (벨반), 빈크리스틴 (온코빈), 에토포시드 (VP-16, 베페-시드(VePe-sid)), 테니포시드 (부몬), 토포테칸 (히캄틴), 이리노테칸 (캄프토사르), 파클리탁셀 (탁솔) 또는 도세탁셀 (탁소테레); 항생제, 예컨대 안트라시클린, 독소루비신 (아드리아마이신, 루벡스, 독실), 다우노루비신 (다우녹솜), 닥티노마이신 (코스메겐), 이다루비신 (이다마이신), 플리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신 (뮤타마이신) 또는 블레오마이신 (블레녹산); 호르몬제, 예컨대 타목시펜 (놀바덱스), 플루타미드 (유렉신), 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제, (류프롤리드 및 고세렐린 (졸라덱스)), 아로마타제 억제제, 아미노글루테티미드 또는 아나스트로졸 (아리미덱스); 또는 다른 항암 약물, 예컨대 암사크린, 히드록시우레아 (히드레아), 아스파라기나제 (엘-스파르(El-spar)), 미톡산트론 (노반트론), 미토탄, 레티노산 유도체, 골수 성장 인자 또는 아미포스틴을 포함한다.
상이한 또는 추가의 화합물의 예는 지사약, 예컨대 인테스티넥스 (락토바실루스 아시도필루스), 로녹스 (아트로핀 / 디페녹실레이트), 모토펜 (프로) (아트로핀 / 디페녹신), 아시도필루스 (락토바실루스 아시도필루스), 플로라젠 (락토바실루스 아시도필루스), 이모듐 A-D (로페라미드), 카오펙테이트 (비스무트 서브살리실레이트), 이모틸 (로페라미드), 핑크 비스무트 (비스무트 서브살리실레이트), 펩토-비스몰 (비스무트 서브살리실레이트), 로모틸 (프로) (아트로핀 / 디페녹실레이트), 디아모드 (로페라미드), 이모듐 (프로) (로페라미드), 플로라스토르 (사카로미세스 보울라르디이 리오), 카펙톨린 (신규 화학식) (비스무트 서브살리실레이트), 플로라스토르 키드 (사카로미세스 보울라르디이 리오), 바시드 (LAC) (락토바실루스 아시도필루스), BD 락티넥스 (락토바실루스 아시도필루스 / 락토바실루스 불가리쿠스), 비스마렉스 (비스무트 서브살리실레이트), 비스마트롤 (비스무트 서브살리실레이트), 비스마트롤 최대 농도 (비스무트 서브살리실레이트), 컬쳐렐 다이제스티브 헬스(Culturelle Digestive Health) (락토바실루스 람노수스 gg), 컬쳐렐 헬스 앤 웰니스(Culturelle Health and Wellness) (락토바실루스 람노수스 gg), 도푸스 (락토바실루스 아시도필루스), 플로라-Q (락토바실루스 아시도필루스), 플로라넥스 (락토바실루스 아시도필루스 / 락토바실루스 불가리쿠스), 풀리자크 (프로) (크로펠레머), 카오-파베린 (로페라미드), 콜라-펙틴 DS (비스무트 서브살리실레이트), 로모코트 (아트로핀 / 디페녹실레이트), 미테시 (프로) (크로펠레머), 노바플로르 (락토바실루스 아시도필루스), 펩틱 릴리프 (비스무트 서브살리실레이트), 페르시 메디신 (비스무트 서브살리실레이트), 리사-비드 (락토바실루스 아시도필루스), 리사쿼드 (락토바실루스 아시도필루스), 수트 카플렛 (비스무트 서브살리실레이트), 또는 슈퍼도필루스 (락토바실루스 아시도필루스)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 용도는 지사제의 투여를 포함한다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재 또는 부재 하에 각각의 이들 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 투여 경로는 약물의 물리적 특성 및 환자 및 간병인의 편의성에 의해 제한되는 임의의 방식으로 달라질 수 있다.
일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재 또는 부재 하에 경구로 투여된다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재 또는 부재 하에 비경구 투여, 예컨대 정맥내 (IV) 또는 피하 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 제2 치료제, 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 제2 치료제, 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종은 비경구 투여, 예컨대 IV 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 제2 치료제, 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 1종은 IV 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
일부 측면에서, 본 개시내용은 mBC를 포함한 유방암, 난소암, EEC를 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 화학식 I의 화합물:
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또는 그의 제약상 허용되는 염, 제2 치료제, 및 제3 치료제 (여기서 제2 치료제 및 제3 치료제는 상이함)를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용량은 적어도 1일 1회 약 400 mg이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용량은 적어도 1일 1회 약 300 mg이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 용량은 적어도 1일 1회 약 200 mg이다. 화학식 I의 화합물의 상이한 제약상 허용되는 염이 사용될 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 4-메틸벤젠술폰산 염이다.
한 바람직한 실시양태에서, 제2 치료제는 트라스투주맙이다. 트라스투주맙은 약 8 mg/kg의 용량으로 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 대안적으로, 트라스투주맙은 약 6 mg/kg의 용량으로 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 대안적으로, 트라스투주맙은 약 4 mg/kg의 용량으로 적어도 1일 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 약 8 mg/kg의 초기 용량이 투여되고, 약 24시간 후에, 약 4 mg/kg의 용량이 투여된다.
한 바람직한 실시양태에서, 제3 치료제는 페르투주맙이다. 페르투주맙은 약 840 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 페르투주맙은 약 420 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 페르투주맙의 약 840 mg의 초기 용량이 투여되고, 약 24시간 후에, 약 420 mg의 용량이 투여된다.
한 실시양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이고, 유방암은 진행성 유방암 또는 전이성 유방암 (mBC)이고, 자궁내막암은 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 HR-양성이다. HR-양성 암은 ER-양성 및 HER2-음성일 수 있다. 대안적으로, HR-양성 암은 ER-양성 및 HER2-양성일 수 있다.
암이 유방암인 경우에, 유방암은 국부 진행성, 절제불가능성 또는 전이성일 수 있다. 한 실시양태에서, 유방암은 전이성 유방암 (mBC)이다. 한 실시양태에서, 유방암은 진행성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이전에 치료되지 않은 전이성 유방암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 진행성 유방암은 이전에 치료되지 않았다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 1차 치료 요법으로서 트라스투주맙 및 페르투주맙과 조합된 유도 탁산 화학요법을 받은 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서 본원에 개시된 방법은 진행성 질환에 대한 1종 초과의 HER2-지정 요법 또는 임의의 내분비 요법 또는 임의의 선행 CDK4/6 억제제 요법을 받지 않은 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 심장초음파검사 또는 멀티게이트 획득 스캐닝에 의해 결정 시 기준선에서 50% 이상의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖는 환자를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 심장초음파검사 또는 멀티게이트 획득 스캐닝에 의해 결정 시 기준선에서 50% 이상의 좌심실 박출 계수 (LVEF)를 갖지 않는 환자를 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 치료 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함하며, 여기서 트라스투주맙이 보류 또는 중단되는 경우에 페르투주맙은 보류 또는 중단된다.
본원에 기재된 개시된 SERD는 암, 예컨대 mBC를 포함한 유방암, 난소암, EEC를 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암 뿐만 아니라 신종 내성으로 인한 돌연변이를 치료하는데 유용할 ER-매개 전사의 억제를 제공한다. 이들 SERD는 HR-양성 암, 예컨대 진행성 유방암, mBC를 포함한 유방암, 난소암, EEC를 포함한 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암을 치료하기 위해, 단일 작용제로서 또는 다른 부류의, 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 아로마타제 억제제, CDK4 억제제, CDK6 억제제, PI3K 억제제 및 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) 억제제를 포함한 약물과 조합되어, 사용될 수 있다.
정의
본원에 사용된 용어 "암"은 전형적으로 비조절된 세포 증식을 특징으로 하는 환자에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 이러한 정의에는 양성 및 악성 암이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "원발성 종양" 또는 "원발성 암"은 대상체의 신체 내의 또 다른 조직, 기관 또는 장소에 위치한 전이성 병변이 아닌 원래 암을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "다형체"는 결정 격자 내 분자의 정렬의 결과로서 상이한 물리적 특성을 갖는 동일한 화합물의 결정을 지칭한다. 단일 화합물의 상이한 다형체는 서로 1가지 이상의 상이한 화학적, 물리적, 기계적, 전기적, 열역학적 및/또는 생물학적 특성을 갖는다. 다형체에 의해 나타나는 물리적 특성의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성, 밀도 (조성물 및 제품 제조에서 중요함), 용해 속도 (생체이용률을 결정하는데 중요한 인자), 용해도, 융점, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 분말 유동성, 수분 흡수, 압축 및 입자 형태에 영향을 미칠 수 있다. 안정성의 차이는 화학 반응성의 변화 (예를 들어, 투여 형태가 1종의 다형체로 구성된 경우에 다른 다형체로 구성된 경우보다 더 신속하게 변색되도록 하는, 차등 산화) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 동역학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환됨에 따른 저장 시의 결정 변화) 또는 둘 다 (예를 들어, 1종의 다형체가 다른 것보다 더 흡습성임)로부터 유발될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 일부 전이는 효력 및/또는 독성에 영향을 미친다. 또한, 결정의 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있고; 예를 들어, 1종의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 클 수 있거나, 또는 불순물 없이 여과 및 세척하기 어려울 수 있다 (즉, 입자 형상 및 크기 분포는 다른 것에 비해 1종의 다형체 사이에서 상이할 수 있다). 본원에 사용된 "다형체"는 화학식 I의 화합물의 무정형 형태를 포함하지 않는다. 본원에 사용된 "무정형"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 상태 형태 또는 화학식 I의 화합물의 가용화된 형태일 수 있는 화합물의 비결정질 형태를 지칭한다. 예를 들어, "무정형"은 분자 또는 외부 표면의 규칙적으로 반복되는 배열이 없는 화합물 (예를 들어, 화합물의 고체 형태)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "무수"는 1 중량% 이하의 물을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정 형태를 지칭한다. 예를 들어, 0.5 중량% 이하, 0.25 중량% 이하, 또는 0.1 중량% 이하의 물.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은, 결정 격자가 1종 이상의 결정화 용매를 포함하는 것인, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태, 예컨대 화학식 I의 화합물의 다형체 형태를 지칭한다.
"순도"는, 화학식 I의 화합물의 다형체를 포함하는 조성물과 관련하여 사용되는 경우에, 언급된 조성물 중 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 또 다른 다형체 형태 또는 무정형 형태에 대한 1종의 특정 다형체 형태의 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 90%의 순도를 갖는 다형체 형태 1을 포함하는 조성물은 90 중량부의 형태 1 및 10 중량부의 화학식 I의 화합물의 다른 다형체 및/또는 무정형 형태를 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물이 1종 이상의 다른 성분을 "실질적으로 함유하지 않는다"는 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물이 유의한 양의 이러한 다른 성분을 함유하지 않는다는 것이다. 예를 들어, 조성물은 5 중량%, 4 중량%, 3 중량%, 2 중량% 또는 1 중량% 미만의 다른 성분을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 출발 물질, 잔류 용매, 또는 본원에 제공된 화학식 I 및 조성물의 제조 및/또는 단리로부터 생성될 수 있는 임의의 다른 불순물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 본원에 제공된 다형체 형태는 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 다형체는, 특정한 다형체가 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 95 중량%를 구성하는 경우에 다른 다형체를 "실질적으로 함유하지 않는다". 일부 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 다형체는, 특정한 다형체가 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 적어도 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량%, 또는 약 99.5 중량%를 구성하는 경우에 다른 다형체를 "실질적으로 함유하지 않는다". 특정 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 특정한 다형체는, 물의 양이 다형체의 약 2 중량%, 약 1 중량% 또는 약 0.5 중량% 이하를 구성하는 경우에 물을 "실질적으로 함유하지 않는다".
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물의 다형체 형태와 관련하여 사용되는 경우에, 화학식 I의 화합물의 중량을 기준으로 하여 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99% 초과, 및 또한 약 100%와 동등한 화학식 I의 화합물을 포함한, 90% 초과의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다형체 형태의 샘플을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다형체 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정 시 화학식 I의 화합물의 다형체 형태의 90% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10% 미만의 물질은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 또는 적외선 분광분석법에 의해 결정될 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원의 정량적 표현 중 일부는 약 양 X 내지 약 양 Y의 범위로서 언급된다. 범위가 언급되는 경우에, 범위는 언급된 상한 및 하한으로 제한되지 않고, 오히려 약 양 X 내지 약 양 Y의 전체 범위, 또는 그 안의 임의의 범위를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌, 임의의 및 모든 용매, 공-용매, 착물화제, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본원에 제공된 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다. 또한, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 부형제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 이러한 화합물은 문헌, 예를 들어 문헌 [Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ]에 기재되어 있다. 제약 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 문헌 [Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 포유동물, 예컨대 인간을 포함한 임의의 동물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 환자가 인간이다.
일부 실시양태에서, 환자가 치료될 및/또는 예방될 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 경험하고/거나 나타내었다. 일부 실시양태에서, 환자가 암, 예컨대 mBC를 포함한 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암을 갖는 것으로 확인되거나 진단되었다. 일부 실시양태에서, 환자가 양측 침습성 유방암을 갖지 않는다.
일부 실시양태에서, 환자가 침습성 또는 비-침습성 유방암에 대한 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자가 1회 이하의 선행 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자가 2회 이하의 선행 요법을 받았다.
일부 실시양태에서, 환자가 이전에 내분비 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자가 내분비 요법에 대한 감수성이 있는 것으로 진단되었다.
일부 실시양태에서, 환자가 CDK4/6 억제제-함유 요법을 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 환자가 임의의 다른 비-프로토콜 항암 요법과 공동 네오아주반트 요법을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 아직 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자가 임의의 악성종양에 대해 동측 흉벽에 방사선요법을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 아직 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자가 골다공증 또는 유방암의 예방을 위해 랄록시펜, 타목시펜, 아로마타제 억제제 또는 다른 SERM을 사용한 항에스트로겐 요법을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 아직 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자가 연구 치료 시작의 4주 내에 호르몬-대체 요법을 받았거나, 받을 예정이거나, 또는 아직 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 환자가 수술 상처 및 부위(들)의 수술후 치유를 가능하게 하기 위해 무작위화 전 약 28일 내에 대수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 환자가 임신 또는 수유 중이다. 일부 실시양태에서, 환자가 잘 제어되지 않는 특정 감염, 예컨대 간염 또는 결핵 또는 HIV를 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자가 또 다른 심각한 의학적 상태를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 치료적 또는 완화적 조치를 지칭한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 검출가능하든 검출불가능하든, 질환 또는 장애 또는 상태와 연관된 증상의 전체적 또는 부분적 치유, 완화, 질환 정도의 감소 또는 축소, 기존 증상, 장애, 상태 또는 질환의 진행 또는 중증도의 역전, 질환 진행의 정지, 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연, 억제 또는 둔화, 질환 상태 (예를 들어, 질환의 1종 이상의 증상)의 개선 또는 완화, 및 퇴행 또는 완화 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 수명과 비교하여 수명을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
용어 "요법"은 치료 요법의 일부로서 환자에게 활성 화합물 또는 제약 작용제의 하나 이상의 용량을 투여하는 것을 지칭한다.
한 측면에서, 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 상태 (예를 들어, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 및 암, 수술 및 골절과 연관된 통증을 포함한 다중 유형의 통증) 또는 그의 증상의, 전체적인 또는 부분적인 발병, 재발 또는 확산의 예방을 의미한다.
용어 "진행"은 국립 암 연구소(National Cancer Institute) (NCI 암 용어 사전(NCI Dictionary of Cancer Terms))에 의해 정의된 바와 같이, 신체에서 악화되거나 확산되는 암을 지칭한다. 예를 들어, 진행은, 환자에서 암 세포의 수의 증가, 환자에서 하나 이상의 종양의 크기의 증가, 종양 부담의 증가, 전이의 속도 또는 정도의 증가, 전체적인 또는 부분적인 암과 연관된 증상의 악화, 질환의 정도의 증가, 및/또는 질환 진행의 가속화를 포함할 수 있다. "진행"은 또한 요법을 받지 않은 경우에 예상되는 수명과 비교하여 단축된 수명을 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진행은 모세포의 백분율의 증가, 골수 대 적혈구 비의 증가, 이형성증 (예를 들어, 백혈구 이형성증)의 증가, 골수 형질 세포의 백분율의 증가, 및 골수 림프구의 백분율의 증가 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sever, et al., Arch Pathol Lab Med. 2016 Sep;140(9):932-49] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 일부 실시양태에서, 진행은 말초 혈액에서 백혈구 (예를 들어, 다형핵 백혈구)의 백분율의 증가, 혈소판의 수의 감소, 및 헤모글로빈의 감소 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 부담은 RECIST (예를 들어, RECIST 버전 1 또는 버전 1.1)를 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer. 2009, 45(2):228-47]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 종양 부담은 PERCIST를 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Wahl, et al. J. nucl. med. 2009, 50:122S-150S]을 참조하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "재발"은 국립 암 연구소 (NCI 암 용어 사전)에 의해 정의된 바와 같은, 개선 기간 후의 질환 또는 질환의 징후 및 증상의 복귀를 지칭한다. 예를 들어, 재발은, 개선 기간 후에 환자에서 암 세포의 수의 증가, 환자에서 하나 이상의 종양의 크기의 증가, 종양 부담의 증가, 전이의 속도 또는 정도의 증가, 전체적인 또는 부분적인 암과 연관된 증상의 악화, 질환의 정도의 증가, 및/또는 질환 진행의 가속화를 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재발은 개선 기간 후의 암의 진행을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개선 기간은 환자에서의 암 세포 수의 감소, 환자에서의 하나 이상의 종양의 크기의 감소, 종양 부담의 감소, 전이의 속도 또는 정도의 감소, 전체적인 또는 부분적인 암과 연관된 증상의 개선, 질환의 정도의 감소, 및/또는 질환 진행의 둔화를 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재발은 개선 기간 후에 모세포의 백분율의 증가, 골수 대 적혈구 비의 증가, 이형성증 (예를 들어, 백혈구 이형성증)의 증가, 골수 형질 세포의 백분율의 증가, 및 골수 림프구의 백분율의 증가 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개선 기간은 모세포의 백분율의 감소, 골수 대 적혈구 비의 감소, 이형성증 (예를 들어, 백혈구 이형성증)의 감소, 골수 형질 세포의 백분율의 감소, 및 골수의 백분율의 감소 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 재발은 개선 기간 후에 말초 혈액에서 백혈구 (예를 들어, 다형핵 백혈구)의 백분율의 증가, 혈소판의 수의 감소, 및 헤모글로빈의 감소 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개선 기간은 말초 혈액에서 백혈구 (예를 들어, 다형핵 백혈구)의 백분율의 감소, 혈소판의 수의 증가, 및 헤모글로빈의 증가 중 1가지 이상을 검출하는 것을 포함할 수 있다.
"재발(Relapse)"은 또한 미국 국립 암 연구소가 통상적으로 암이 검출될 수 없는 기간 후에 재발한 암으로 규정하는 "재발생(recurrence)"을 포함할 수 있다. 암은 원래의 (원발성) 종양과 동일한 신체 내 위치 또는 또 다른 신체 내 위치로 돌아올 수 있다 (NCI 암 용어 사전). 일부 실시양태에서, 암을 검출하지 않는 것은 환자에서 암 세포를 검출하지 않는 것, 환자에서 종양을 검출하지 않는 것, 및/또는 전체적인 또는 부분적인 암과 연관된 증상이 없는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "불내성" 및 "불내성인"은 요법 동안 계획되지 않은 입원, 요법 중단, 및/또는 요법 용량 감소, 요법에 기인한 기능적 저하, 및/또는 수행 상태의 감소로 이어지는 중증, 장애성 또는 생명-위협 유해 사건의 발생을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 수행 상태의 감소는 동부 협동 종양학 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 수행 상태 척도(Scale of Performance Status)를 사용하여 평가될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Oken et al. Am. J. Clin. Oncol. 5:649-655 (1982)] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다). 일부 실시양태에서, 수행 상태의 감소는 카르노프스키 수행 상태(Karnofsky Performance Status)를 사용하여 평가될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Peus et al., BMC Med. Inform. Decis. Mak. 13: 72 (2013)] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 일부 실시양태에서, 환자가 소아 환자이고, 수행 상태는 란스키 수행 점수(Lansky Performance Score)에 의해 평가된다 (예를 들어, 문헌 [Lansky et al., Cancer. 60(7):1651-6 (1987)] 참조, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 환자에게 화합물 또는 제약 조성물의 투여량을 제공하는 방법을 지칭한다. 바람직한 투여 방법은 다양한 인자, 예를 들어 제약 조성물의 성분, 질환의 부위, 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 무정형 또는 다형체 형태, 그의 분무-건조된 분산액, 또는 그의 제약 조성물의 1일 투여량은 적어도 1일 1회 성인 1명 당 1.0 내지 10,000 mg의 넓은 범위에 걸쳐, 또는 그 초과, 또는 그 안의 임의의 범위로 달라질 수 있다. 약물의 유효량은 통상적으로 적어도 1일 1회 약 0.1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg 체중의 투여량 수준으로, 또는 그 안의 임의의 범위로 공급된다. 범위는 적어도 1일 1회 약 0.5 내지 약 500 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 범위는 적어도 1일 1회 약 1.0 내지 약 250 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 범위는 적어도 1일 1회 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 한 예에서, 범위는 적어도 1일 1회 약 0.1 내지 약 50.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 또는 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 적어도 1일 1회 약 0.1 내지 약 15.0 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 범위일 수 있다. 또 다른 예에서, 범위는 적어도 1일 1회 약 0.5 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 그 안의 임의의 양 내지 범위일 수 있다. 본원에 제공된 바와 같은 제약 조성물은 적어도 1일 1회 1 내지 4회의 요법으로 또는 단일 1일 용량으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 투여 방식, 제제의 농도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상체 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함한, 치료될 특정한 대상체와 연관된 인자는 투여량을 조정할 필요를 초래할 것이다.
경구 투여를 위해, 조성물은, 일부 실시양태에서, 치료될 대상체에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 200, 300, 400, 600 및 800 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 환제 또는 캡슐의 형태로 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 또는 약 200 내지 약 1000 mg 또는 약 200 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 다른 실시양태에서, 투여량은 200 mg이다. 다른 실시양태에서, 투여량은 300 mg이다. 또 다른 측면에서, 투여량은 400 mg이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 건강한 대상체 및/또는 주어진 장애를 앓고 있는 대상체에서의 최초 인간 대상 용량 범위설정 및 효능 시험을 포함한 인간 임상 시험이 임상 및 의학 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 완료될 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다.
유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자로서의 담당 진단자에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 담당 진단자에 의해 고려된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 존재 또는 부재 하에 개별적으로 결정된 특정한 빈도 및 용량으로 경구로 투여될 수 있다.
"아주반트 요법"은 1차 요법에 더하여 또는 1차 요법 후에 제공되는 요법을 의미하는 것으로 이해된다. 1차 요법은 1종 이상의 다른 치료제의 투여, 방사선 요법 및/또는 수술을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 1차 치료일 수 있거나, 또는 아주반트 요법에 사용될 수 있다.
"1차 치료"는 질환에 대해 주어진 1차 치료이다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물의 "치료 유효량" 또는 "제약 유효량" 또는 "유효량"은 목적하는 효과를 달성하기에 충분한 양이고, 질환 상태의 성질 및 중증도, 및 화학식 I의 화합물의 효력에 따라 달라질 수 있다. 치료 효과는 질환의 증상 중 1가지 이상의 어느 정도의 완화이고, 질환을 치유하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "와 조합하여"는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예컨대 예를 들어 단일 주기 또는 1회 초과의 주기 동안 치료의 표준 과정 동안 반복된 간격으로 투여하여, 1종의 작용제가 다른 작용제의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 또는 그의 임의의 조합으로 투여되도록 하는 것, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 예컨대 예를 들어 단일 주기 또는 1회 초과의 주기 동안 치료의 표준 과정 동안 반복된 간격으로 투여하여, 1종의 작용제가 다른 작용제 중 어느 1종 또는 둘 다 또는 모두의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에, 또는 그의 임의의 조합으로 투여될 수 있도록 하는 것을 지칭한다.
또한, 아주반트 요법은 환자에게 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 투여함으로써 수행될 수 있으며, 이는 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제3 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 수준을 체내에 제공하는 것으로 이해된다.
용어 "전이"는 관련 기술분야에 공지된 용어이고, 환자 또는 환자의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)의 형성을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다.
어구 "전이가 발생할 위험"은 원발성 종양을 갖는 환자 또는 환자에서 환자 또는 환자의 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에서 설정 기간에 걸쳐 추가의 종양 (예를 들어, 고형 종양)이 발생할 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 환자 또는 암을 갖는 환자에서 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
어구 "추가의 전이가 발생할 위험"은 환자 또는 원발성 종양 및 원발성 종양으로부터 떨어진 부위에 1종 이상의 추가의 종양을 갖는 환자 (여기서 1종 이상의 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함함)에서 원발성 종양으로부터 떨어진 1종 이상의 추가의 종양이 발생할 위험을 의미하며, 여기서 추가의 종양은 원발성 종양과 동일하거나 유사한 암 세포를 포함한다. 추가의 전이가 발생할 위험을 감소시키는 방법이 본원에 기재된다.
하기 실시예는 단지 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태를 예시하는 역할을 하며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1: 이전에 내분비 요법으로 치료된 에스트로겐 수용체 양성, HER2 음성 국부 진행성 또는 전이성 유방암을 갖는 환자에서, 조사자가 선택한 내분비 요법 대 임루네스트란트의 3상 연구.
이는 환자 및 조사자가 맹검이 아닐 2개의 부문을 갖는 무작위화된 능동 치료 연구이다.
대략 500명의 환자가 부문 A:부문 B에 1:1로 무작위화될 것이다.
개입 군 및 치료 지속기간
Figure pct00004
약어: C = 사이클; D = 일; PO = 경구; QD = 1일 1회.
목적 및 종점
Figure pct00005
환자 포함 기준
참가자는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다:
1. 참가자는 적어도 18세여야 함.
2. ER+, HER2- 유방암으로 진단을 받음.
a. ER+ 질환에 대한 요건을 충족시키기 위해, 유방암은 관련 ASCO/CAP 가이드라인 (Allison et al. 2020)에 정의된 바와 같은 면역조직화학에 의해 ER을 발현하여야 함.
b. HER2- 질환의 요건을 충족시키기 위해, 유방암은 초기 진단에서 또는 후속 생검 시에, 관련 ASCO/CAP 가이드라인 (Wolff et al. 2018)에 정의된 바와 같은 면역조직화학 (IHC) 또는 계내 혼성화에 의해 HER2의 과다발현을 입증하지 않아야 함. 프로토콜 절차로서 요구되지는 않지만, 새로운 전이성 병변을 갖는 환자가 임상적으로 지시된 경우 연구 진입 전에 HER2 상태를 재평가하는 것이 가능할 때마다 생검이 고려되어야 함.
3. 국부 진행성 (수술에 의한 치유적 치료를 받을 수 없음) 또는 전이성 질환을 갖고, 하기 기준 중 1가지를 충족함:
a. 진행성 질환에 대한 치료 없이, (네오)아주반트 AI를 단독으로 또는 CDK4/6 억제제와 조합하여 완료한 지 12개월에 또는 그 내에 진행의 증거를 가지면서 재발됨.
b. AI를 단독으로 또는 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용한 단지 1차의 요법 시의 또는 그 후의 후속 진행과 함께, (네오)아주반트 ET의 완료로부터 >12개월에 진행의 증거를 가지면서 재발됨. 환자가 진행성/전이성 상황에서 임의의 다른 선행 요법 (상기 언급된 것 이외의 것: AI, 단독 또는 CDK4/6 억제제와의 조합)을 받지 않았을 수 있음.
c. AI를 단독으로 또는 CDK4/6 억제제와 조합하여 사용한 단지 1차의 요법 시의 또는 그 후의 후속 진행과 함께, 전이성 질환이 새로이 제시됨. 환자가 진행성/전이성 상황에서 임의의 다른 선행 요법 (상기 언급된 것 이외의 것: AI, 단독 또는 CDK4/6 억제제와의 조합)을 받지 않았을 수 있음.
4. ET를 사용한 치료에 적절한 것으로 간주되어야 함.
5. 여성인 경우, 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제, 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드에 의한 외과적/자연적 폐경 또는 난소 억제 (매월 제공받고, 제1 주기 제1 일로부터 적어도 28일 전에 개시됨)로 인해 폐경후 상태를 가짐. 외과적/자연적 폐경으로 인한 폐경후는 하기 중 적어도 1가지를 필요로 함:
a. 선행 양측 난소절제술
b. 연령 ≥60세
c. 연령 <60세, 적어도 12개월 동안 무월경 (화학요법, 타목시펜, 토레미펜(toremifene) 또는 난소 억제의 부재 하에), 및 폐경후 범위에서의 FSH 및 에스트라디올 수준
6. 여성 및 폐경후 상태가 난소 억제로 인한 것인 경우에, 참가자는 기준선 (등록 전 14일 이내)에서 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하고, 연구 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 6개월 동안 임신을 예방하기 위해 고도로 효과적인 의학적으로 승인된 예방조치를 사용하는 것에 동의하여야 함 (섹션 10.7 부록 7 참조).
7. 남성인 경우, 다음을 사용하는 것에 동의해야 함:
a. 고나도트로핀-방출 호르몬 효능제, 예컨대 고세렐린 또는 류프롤리드에 의한 호르몬 억제 (매월 투여되고, 제1 주기 제1 일로부터 적어도 28일 전에 개시됨)
b. 연구 동안 및 연구 약물(들)의 마지막 용량 후 적어도 6개월 동안, 또는 국가 요건에 명시된 지속기간 동안 (어느 쪽이든 더 긴 쪽) 고도로 효과적인 방법의 피임 및 정자 기증의 삼가
8. RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009; 섹션 10.3 부록 3)에 의해 정의된 바와 같은 하기 중 하나를 가짐:
ㆍ측정가능한 질환
ㆍ측정불가능한 골-단독 질환. 측정불가능한 골-단독 질환은 하기 중 임의의 것을 포함할 수 있음:
i. 모구성 골 병변
ii. 측정가능한 연부 조직 성분이 없는 용해성 골 병변
iii. 측정가능한 연부 조직 성분이 없는 혼합된 용해-모구성 골 병변
9. 동부 협동 종양학 그룹 척도 (Oken et al. 1982)에서 0 또는 1의 수행 상태를 가짐.
10. 하기 표에 정의된 바와 같은 적절한 기관 기능을 가짐.
Figure pct00006
약어: ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; ANC = 절대 호중구 수; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; G-CSF = 과립구 콜로니 자극 인자; ULN = 정상 상한치.
11. 연구 약물을 제공받기 전에 암에 대한 이전 요법을 중단하였고, 잔류 탈모증 및 말초 신경병증을 제외하고는 요법의 급성 효과로부터 적어도 등급 1로 회복됨, 연구 약물을 제공받기 전 하기 요법 휴약 기간이 요구됨:
a. 골수억제제 (예를 들어, CDK4/6 억제제)의 경우: 적어도 21일
b. 비골수억제제 (예를 들어, 내분비 요법)의 경우: 7일 또는 5반감기 중 더 짧은 것
c. 임상시험용 작용제: 28일 또는 5반감기 중 더 짧은 것
12. 환자가 캡슐/정제를 삼킬 수 있어야 함.
13. 연구 지속기간 동안 참여하고 연구 절차를 따를 의향이 있음.
14. 부록 1에 기재된 바와 같은 서명된 사전 동의서를 제공할 수 있으며, 이는 사전 동의서 양식 (ICF) 및 이 프로토콜에 열거된 요건 및 제한사항의 준수를 포함함.
환자 배제 기준
참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우에 연구로부터 배제된다:
1. 화학요법 (네오아주반트/아주반트 화학요법 제외), 풀베스트란트, 임의의 임상시험용-ER-지시된 요법 (SERD 및 비-SERD 포함), 임의의 PI3K-, mTOR-, 또는 AKT-억제제를 사용한 선행 치료를 받았음.
2. 현재 임상 시험에서 임상시험용 약물을 받고 있거나, 또는 본 연구와 과학적으로 또는 의학적으로 상용성이 아닌 것으로 판단된 임의의 다른 유형의 의학적 연구에 참여하고 있음.
3. 염증성 유방암을 가짐.
4. PARP 억제제를 사용한 치료가 적절한 환자로, 공지된 병원성 배선 돌연변이를 갖는 환자가, 이들 요법이 승인되고 이용가능한 영역에서, 이 연구에 적격이 아님.
5. 내장 발증, 폐 내 림프관 확장, 또는 연수막 질환의 임의의 증거를 가짐. 내장 발증은 단순히 내장 전이의 존재가 아니라, 증상 및 징후, 실험실 연구, 및 질환의 급속한 진행에 의해 평가된 바와 같은 중증 기관 기능장애를 암시함.
6. 증후성 또는 비치료 뇌 전이를 가짐. 치료된 뇌 전이를 갖는 환자가 이들이 연구 치료의 제1 용량 전 ≥28일에 선행 요법 (방사선 및/또는 수술 포함)을 완료하고, 연구 치료의 제1 용량 전 적어도 14일 동안 코르티코스테로이드 및/또는 항경련제를 제공받지 않고, 그의 질환이 무증상이고, 반복 영상화 (반복 영상화는 연구 스크리닝 동안 수행되어야 함)에 동의 전 적어도 28일 동안 방사선촬영상 안정한 경우에 이 연구에 적격임.
7. 무작위화 전 14일 이내에 대수술을 받았음.
8. 광역 방사선요법 ≤4주 (골수의 ≥25%를 포함하는 것으로 정의됨), 또는 무작위화 ≤1주 전에 완화를 위한 제한 영역 방사선을 받았음. 환자가 또한 이러한 요법의 관련 부작용 (탈모증 제외)으로부터 등급 1 또는 보다 우수하게 회복되어야 함.
9. 심각한 심장 상태를 가짐, 예컨대
a. 울혈성 심부전
b. 뉴욕 심장 학회 부류 III/IV 심장 질환
c. 불안정형 협심증
d. 지난 3개월 이내의 심근경색
e. 중증 또는 중등도이거나, 또는 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 판막병증
f. 증후성이거나 치료를 필요로 하는 부정맥 (속도-제어된 심방 세동을 갖는 환자를 포함하지 않음)
g. 지난 3개월 이내의 뇌혈관 사고 (뇌졸중)
h. 여러 연속 평가일에 프리데리시아 식(Fridericia's formula)을 사용하여 계산된, 스크리닝 ECG 시 ≥470 msec의 심박수에 대해 보정된 평균 QT 간격
i. 분당 <60 박동의 안정시 심박수를 갖는 기준선 서맥
10. 조사자의 판단으로 이 연구에의 참여를 배제할 심각한 기존 의학적 상태를 가짐.
11. 최소 3년 동안 요법 없이 완전 완화되지 않는 한, 임의의 다른 암의 병력 (비흑색종 피부암 또는 자궁경부의 상피내 암종 제외)을 가짐.
12. 자가 또는 동종 줄기 세포 이식을 받음.
13. 활성 박테리아 또는 진균 감염, 또는 검출가능한 바이러스 감염 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 [HIV] 또는 바이러스성 간염)을 가짐. 스크리닝은 등록에 요구되지 않음.
14. 스크리닝 방문에서 시작하여 연구 개입의 마지막 용량 후 180일에 걸쳐, 시험의 계획된 지속기간 내에 임신 또는 모유수유 중이거나, 아이를 갖거나 아버지가 될 것으로 예상됨.
15. 무작위화 <7일 전에 비스포스포네이트 또는 승인된 RANK 리간드 (RANK-L) 표적화 작용제 (예를 들어, 데노수맙(denosumab))를 개시하였음.
16. 연구 치료의 임의의 성분에 대한 공지된 알레르기 반응.

Claims (47)

  1. 암을 치료하는 방법으로서,
    약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량의 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00007

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 토실레이트 염인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용량이 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용량이 약 400 mg인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 HR-양성인 방법.
  7. 제6항에 있어서, HR-양성 암이 ER-양성 및 HER2-음성인 방법.
  8. 제6항에 있어서, HR-양성 암이 ER-양성 및 HER2-양성인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성 유방암 (mBC)인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 진행성 유방암인 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 제2 치료제가 아베마시클립, 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 아로마타제 억제제가 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  15. 제12항 또는 제13항에 있어서, 제2 치료제가 아베마시클립인 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 제2 치료제가 트라스투주맙인 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제가 제3 치료제와 함께 투여되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 제3 치료제가 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 제3 치료제는 제2 치료제와 상이한 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 제3 치료제가 아로마타제 억제제 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 아로마타제 억제제가 아나스트로졸, 엑세메스탄 및 레트로졸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, 제3 치료제가 지사제인 방법.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, 제3 치료제가 페르투주맙인 방법.
  23. 암 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00008

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 환자에게 약 200 mg 내지 약 800 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, 용량이 약 400 mg인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 환자가 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 갖는 것으로 확인되거나 진단된 것인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, 암이 HR-양성 암이고, ER-양성 및 HER2-음성인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제25항에 있어서, HR-양성 암이 ER-양성 및 HER2-양성인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 전이성 유방암 (mBC)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 진행성 유방암인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제31항에 있어서, 제2 치료제가 아베마시클립, 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 제2 치료제가 아베마시클립인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 제2 치료제가 트라스투주맙인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2 치료제가 제3 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 투여되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제35항에 있어서, 제3 치료제가 아로마타제 억제제, 에베롤리무스, 알펠리십, 트라스투주맙 및 페르투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제3 치료제가 제2 치료제와 상이한 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제3 치료제가 아로마타제 억제제 및 트라스투주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제35항 또는 제36항에 있어서, 제3 치료제가 페르투주맙인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 환자의 암을 치료하는데 있어서 제2 치료제 및 제3 치료제와 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00009

    또는 그의 제약상 허용되는 염으로서, 여기서 제2 치료제 및 제3 치료제는 상이하고, 여기서 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 적어도 1주 동안 적어도 1일 1회 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제39항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 위암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제40항에 있어서, 암이 ER-양성 및 HER2-음성인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  42. 제40항에 있어서, 암이 ER-양성 및 HER2-양성인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. ER+, HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 페르투주맙 및 트라스투주맙과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 약 400 mg의 용량으로 투여되는 화합물.
  45. ER+, HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 아베마시클립과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로 사용하기 위한 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1)인 화합물이며, 약 400 mg의 용량으로 투여되는 화합물.
  46. ER+, HER2- 유방암을 치료하는 방법으로서, (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1), 페르투주맙 및 트라스투주맙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  47. HR+ 및 ER+ 암을 치료하는 방법으로서, 약 400 mg의 (5R)-5-[4-[2-[3-(플루오로메틸)아제티딘-1-일]에톡시]페닐]-8-(트리플루오로메틸)-5H-크로메노[4,3-c]퀴놀린-2-올, 4-메틸벤젠술폰산 (1/1) 및 아베마시클립을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 암은 HER2-양성 유방암, HER2-음성 유방암 및 자궁내막양 자궁내막암 (EEC)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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