KR20230141812A - 면역 조절제로서의 바이페닐 화합물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I)로 표시되는 바이페닐 화합물, 이의 제조방법 및 용도, 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물. 상기 화합물은 상기 화합물은 우수한 경구 흡수 특성을 갖는 신규 저분자 면역 조절제로서, 각종 면역 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 의약화학 분야에 속하며, 특히 면역 조절제로서의 바이페닐 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
종양 면역 요법은 인체의 면역 체계를 자극하고 자체 항종양 면역력을 강화하여 종양 세포를 억제하거나 사멸시키는 새로운 치료법이다. 이 방법은 100년 이상의 노력 끝에 획기적인 발전을 이루었다. 2013년 'Science'지는 종양 면역 치료법을 올해의 10대 과학적 혁신 중 1위로 선정했으며(Couzin-Frankel J., 2013, Science, 342: 1432-1433), 이는 가장 유망한 항암 치료 분야 중 하나로 자리 잡았다.
정상 세포와 비교할 때, 종양 세포는 다양한 유전적 및 후성적 변화를 갖는다. 면역체계는 종양세포가 생성하는 표면항원을 통해 종양세포와 정상세포를 구별할 수 있어 항종양 면역반응을 촉발한다. T 세포에 의한 항종양 면역 과정에서 T 세포 수용체(TCR)가 매개하는 항원 인식 신호에 의해 T 세포가 활성화된 후 T 세포 효과는 세포독성 T-림프구 관련 항원 4(CTLA4), 프로그램화된 사멸 단백질 1(PD-1), T 세포 활성화의 V-도메인 면역글로불린 억제인자(VISTA), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유-3 (TIM3) 및 림프구 활성화 유전자 3(LAG3)와 같은 억제 신호를 위한 억제 수용체, 및 CD28, CD134(OX40), 글루코코르티코이드-유도 TNFR 관련 단백질(GITR), CD137, CD27 및 HVEM(Mellman I., Coukos G., Dranoff G., 2011, Nature, 480: 480-489)와 같은 자극 신호를 위한 활성 수용체를 포함하는 공동 자극 및 공동 억제 신호에 의해 포괄적으로 조절된다.
정상적인 생리적 조건 하에서 면역 체크포인트는 자가 항원에 대한 면역 관용을 유지하고 자가 면역 질환을 피하는 데 관여한다. 또 다른 예로, 면역 체크포인트는 조직 손상을 방지하기 위해 면역 반응의 과도한 활성화를 방지하는 데 관여한다. 그러나 종양 세포는 면역 관문을 통해 T 세포의 활성화를 억제함으로써 면역 살해를 피할 수 있다. 따라서 종양 면역치료를 위해서는 공동자극 신호를 활성화("가속기" 누르기)하고 공동억제 신호를 억제("브레이크" 해제)하여 종양 세포를 공격하는 T 세포를 재활성화하는 것이 필요하다.
PD-1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 발현되며 CD28 패밀리에 속한다. PD-1은 T 세포의 type-1 막관통 당단백질이며, 288 개의 아미노산으로 구성된다. PD-1의 분자 구조는 IgV 유사 면역글로불린(아미노산 35-145)을 갖는 세포외 영역, 막관통 영역 및 신호 펩티드를 연결하는 기능을 갖는 세포질 꼬리 영역으로 구성된다. 세포외 영역은 리간드와 결합하여 중요한 기능을 한다 (Cheng X., Veverka V., Radhakrishnan A., et al. 2013, J. Biol. Chem., 288: 11771-11785). PD-L1(Programmed death protein ligand 1)은 B7 계열에 속하는 PD-1의 리간드 중 하나로 다양한 종양 세포, T 세포, 항원 제시 세포(APC) 및 다양한 비조혈 세포에서 지속적으로 발현된다. PD-L1 또한 type-1 막관통 당단백질이며 290 개의 아미노산으로 구성된다. PD-1과 PD-L1의 상호 작용은 T 세포의 활성화를 억제할 수 있으며, 이는 정상 신체의 면역 관용을 유지하는 데 중요하다. 그러나, 종양 세포 및 바이러스 감염에서, T 세포 상의 PD-1이 고도로 발현되며, PD-L1 발현은 상향 조절되어 PD-1 신호 전달 경로의 지속적인 활성화로 이어지고, T 세포의 증식을 억제하며, 종양 세포 및 병원체의 면역 탈출을 초래한다 (Fuller M.J., Callendret B., Zhu B., et al. 2013, Proc. Natl USA., 110: 15001-15006; Dolan D.E., Gupta S., 2014, Cancer Control, 21: 231-237; Chen L., Han X., 2015, J. Clin. Invest., 125 : 3384-3391; Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D., 2015, J. Clin. Oncol., 33: 1974-1982).
최근 시판되고 있는 PD-1 및 PD-L1의 다중 항체 약물은 PD-1/PD-L1의 상호작용을 차단하는 것이 종양 및 기타 면역 관련 질병의 항암에 매우 효과적인 치료법임을 충분히 입증하였다.
연구에 따르면 PD-L1은 PD-L1과 PD-1의 결합 및 T 세포의 활성화 능력을 억제하는 CD80과 상호작용할 수 있다. 따라서 CD80/PD-L1의 상호작용에 의한 면역활성화를 차단함으로써 T세포의 활성증진을 촉진할 수 있어 면역관련 질환에 대한 새로운 치료기회를 제공할 수 있다 (Sugiura D., Maruhashi T., Okazaki ll-mi, et al. 2019, Science, 364: 558-566).
지금까지 PD-1/PD-L1 항체 약물을 표적으로 하는 데 상당한 진전이 있었다. 그러나 모든 항체의약품은 주사제를 투여해야 하며 각종 ADMET 문제, 면역계와 관련된 심각한 부작용 등을 안고 있다. 항체 약물과 비교하여, 소분자 면역조절제는 경구 투여, 더 나은 조직 투과성 및 부작용을 최소화하도록 조절될 수 있는 약리학적 특성과 같은 특정 이점을 갖는다. 또한, 소분자 억제제는 더 낮은 가격 이점과 더 나은 투약 순응도를 가질 것이다.
PD-1/PD-L1 항체 약물의 임상 연구는 니볼루맙(nivolumab)은 25.2일의 T1/2를 갖고, 2주 마다 1회의 빈도로 투여되며, 펨브롤리주맙(pembrolizumab)은 25일의 T1/2를 갖고, 3주 마다 1회의 빈도로 투여되며, 아테졸리주맙(atezolizumab)은 27일의 T1/2를 갖고, 3주 마다 1회의 빈도로 투여됨을 보여준다. 상기 약물의 투여 빈도는 약물의 반감기보다 짧으며, 이는 이러한 표적 약물의 체내 지속적인 노출이 이상적인 임상 효능을 얻기 위한 관건임을 나타낸다. 그러나 기존 저분자 면역조절제는 체내 노출량이 상대적으로 적고, 지속적으로 노출되는 시간이 상대적으로 짧아 임상적 효능에 영향을 미치게 된다. 따라서, 특히 충분한 생체 내 노출량 및 지속 노출 시간을 가지며, 미충족된 임상적 수요를 충족하기 위해 종양 조직을 더욱 표적화하여 더 높은 활성 및 더 나은 경구 흡수 특성을 갖는 새로운 저분자 PD-L1 면역조절제를 개발하는 것은 큰 의의가 있다.
항체와 비교할 때, 저분자 PD-L1 억제제는 항체와 소분자 PD-L1 억제제 사이의 약물 효능의 가능한 격차를 좁히기 위해 표적에 대한 결합력과 생체 내 연속 노출 기간 측면에서 최적화가 필요하다. 따라서, 본 발명자들은 특히 충분한 생체 내 노출량 및 지속적인 노출 시간을 가지며, 미충족 임상적 요구를 충족시키기 위해 보다 종양 조직을 표적화하여 더 높은 활성 및 더 나은 경구 흡수 특성을 갖는 신규 저분자 PD-L1 면역조절제를 개발할 것으로 기대한다.
본 발명은 기존의 PD-1/PD-L1 항체 약물이 주사제로 투여되어야 하는 단점을 극복하고, 경구 흡수 특성이 우수한 신규 저분자 면역조절제를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 이상적인 생체 내 노출량 및 연속 노출 시간을 가지며 종양 조직을 표적으로 하여 종양 조직이 풍부해질 수 있고 종양 조직에서 더 높은 노출 농도를 형성함으로써 치료 중 항종양 활성을 더 잘 발휘하도록 도와 더 나은 효능을 얻을 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 PD-L1을 표적화할 수 있는 저분자 바이페닐 화합물, 이의 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체, 또는 대사물질에 관한 것이다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 PD-L1 표적화와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질을 제공한다.
본 발명의 바이페닐 화합물은 PD-L1 억제 활성이 우수하며, 이와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 약물로 사용될 수 있다.
도 1은 18일 동안 투여 후 hPD1/hPD-L1 마우스에서 화합물 I-1 (50 mg/kg, PO)의 조직 분포를 나타낸다.
도 2는 마우스에서 화합물 I-1, 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550) 및 실시예 180의 혈장에 대한 조직 분포를 나타낸다.
도 2는 마우스에서 화합물 I-1, 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550) 및 실시예 180의 혈장에 대한 조직 분포를 나타낸다.
그러므로, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것이다.
[화학식 (I)]
상기 화학식 (I)에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, C1-C6알킬, 사이아노, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실, 카복실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X는 -O- 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기에서 정의된 R1 내지 R30 각 그룹의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 사이아노, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1은 C1-C6알킬, 사이아노, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 C1-C6알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1은 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3는 C1-C6알킬 및 할로겐화 C1-C6알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 치환기들 중 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R3는 C1-C6알킬 및 플루오로 C1-C6알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 치환기들 중 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R3는 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 치환기들 중 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 모두 수소 원자일 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자이고, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 또는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것으로,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있으며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것으로,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 상기 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
바람직한 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
바람직한 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R27은 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R28 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 적어도 하나의 R5 내지 R26는 중수소(D)이다.
특히 바람직한 또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질에 관한 것이며,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R27는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R28 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1는 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R2는 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 할로겐화 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있고, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 C1-C6 알킬 및 플루오로 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3은 메틸, 에틸, 및 -CHF2로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 치환기 중에서 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 적어도 하나의 상기 수소 원자가 중수소(D)로 대체된 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재할 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 사이아노, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26은 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R3는 수소, C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 그룹 중 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 및 펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R3에 정의된 그룹에서 1 내지 15 개의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 R3에 정의된 그룹에서 1 내지 9 개의 수소 원자는 중수소(D)로 대체될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 및 펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
| 화합물 구조식 | 화합물명 |
| 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로 -1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로 [2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
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| 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
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| 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
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| 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-(메틸-d 3)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-(메틸-d 3)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 | |
| 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 |
용어의 정의
본 명세서의 각 부분에서, 본 발명에 개시된 화합물의 치환기는 그룹의 유형 또는 범위에 따라 개시된다. 본 발명은 이러한 그룹 부류 및 범위의 개별 구성원의 각각의 개별 하위 조합을 포함한다는 것이 구체적으로 주목되어야 한다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 알킬"은 구체적으로 독립적으로 개시된 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬, 또는 독립적으로 개시된 "C1-C4 알킬", 또는 독립적으로 개시된 "C1-C3 알킬"을 의미한다.
본 발명에서 "할로겐"은 플루오린, 클로린, 브로민, 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 클로린 또는 브로민을 의미한다.
본 발명에서 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 포함한다. 본 발명에서 C1-C6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 또는 tert-뷰틸을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 알킬은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노, 하이드록시 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸 등을 포함한다.
본 발명의 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 그룹을 말하며, 상기 적어도 하나의 위치는 불포화이고, 즉, 하나의 C-C는 sp2 이중결합이고, 상기 알케닐은 "trans", "cis" 또는 "E", "Z" 위치를 포함하며, 독립적이고 선택적으로 본 발명에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알케닐은 C2-C6 알케닐일 수 있고, 구체적인 예들은 바이닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "알카이닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 또는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 그룹을 말하며, 상기 적어도 하나의 위치는 불포화이고, 즉, 하나의 C-C는 sp 삼중결합이고, 상기 알카이닐은 독립적이고 선택적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알카이닐은 C2-C6 알카이닐일 수 있고, 구체적인 예들은 에타이닐(-CH≡CH), 프로파일(-CH2C≡CH)등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "알콕시"는 상기 알킬을 산소 원자와 연결하여 형성된 그룹을 말하며, 상기 산소 원자는 결합을 자유롭게 형성할 수 있으며, 예를 들면 "C1-C6 알콕시", 구체적으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-뷰톡시, 아이소프로폭시, tert-뷰톡시, 및 사이클로프로폭시일 수 있다.
본 발명의 "알킬아미노"는 상기 알킬을 아미노와 연결하여 형성된 그룹을 말하며, 예를 들면 "C1-C6 알킬아미노", 구체적으로는 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 및 메틸아이소프로필아미노일 수 있다.
본 발명의 "할로겐화 C1-C6 알킬" 및 "할로겐화 C1-C6 알콕시"는 알킬 및 알콕시의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 구체적으로 플루오린 또는 클로린 원자로 치환된 것을 의미한다. 일 실시예에서, 알킬 및 알콕시의 하나 이상의 수소 원자는 바람직하게는 플루오린으로 치환될 수 있고, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, 또는 -OCH2CF3일 수 있다.
본 발명의 "사이클로알킬"은 구체적인 고리 탄소 원자 수를 갖는 단환구조의 탄화수소 그룹으로, 이중 결합과 같은 불포화 결합을 포함하지 않는 것을 말하며, C3-C14 사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬을 포함하며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있다. 본 발명의 화합물 중 사이클로알킬은 선택적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환기는 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드로카빌, 하이드록실 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 "헤테로사이클"은 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 단환 또는 다환의 비방향족 고리 시스템을 말하며, 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 포화된 고리 시스템일 수 있다. 바람직한 헤테로 원자는 N, O, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 단환의 헤테로사이클은 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로이미다졸일, 다이하이드로퓨릴, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴리딘일, 및 호모피페라진일을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 다환의 헤테로사이클은 스파이로 고리, 다리걸칠 고리, 융합된 고리로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 융합된 고리는 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬과 융합된 것일 수 있다.
상기 모든 기재에 있어서, "C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬-"과 같이 이름이 결합된 이름의 임의의 기는 이들로부터 통상적으로 유도되는 모이어티로부터 구성되는 것을 지칭할 것이라는 것이 당업자에게 명백하며, 예를 들어, C2-C6 알케닐로 치환된 C1-C6 알킬로 구성되며, 상기 C2-C6 알케닐 및 C1-C6 알킬은 상기에서 정의된 것과 같다. "C2-C-6 알카이닐 C1-C6 알킬-" 및 "C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬-"과 같은 다른 유사한 이름은 전술한 바와 같이 이해될 수 있다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 대체될 수 있음을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 대체 위치를 (실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. "치환된"에서 언급된 치환체는 사이아노, 카르복실, 할로겐, 하이드록실, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬-, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬-, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬-, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬-, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14사이클로알킬-C1-C4알킬-, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C-알킬- 를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기개된 화합물의 입체이성질체의 경우, 화학명에 의해 구체적으로 (R)- 또는 (S)-이성질체로 지정되는 경우, 이들의 주된 배열은 (R)-이성질체 또는 (S)-이성질체로 이해되어야 한다. 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다.
본 발명에서 "약제학적으로 허용가능 염"은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산을 반응시켜 제조된 산부가염 또는 산성기를 갖는 화합물과 염기성 화합물을 반응시켜 형성되는 염을 말한다. 여기서, 산은 바람직하게는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 브롬화수소산) 및 유기산(예를 들어, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 라이신, 히스티딘, 시트르산 또는 벤조산)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 염기성 화합물은 바람직하게는 수산화소듐, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산소듐 및 중탄산칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 약제학적으로 허용되는 염은 분리가 용이하며 용매추출, 희석, 재결정화, 컬럼크로마토그래피, 분취박층크로마토그래피와 같은 통상적인 분리방법으로 정제할 수 있다.
달리 구체적으로 기재되지 않는 한, "수소 원자"는 일반적으로 질량수가 1, 즉 1H인 수소의 동위원소 형태를 의미한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 화합물, 또는 이의 이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 화합물은 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있으며, 이들 각각의 양 및 비율은 특정 질병, 환자의 특정 상태 및 임상적 필요에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다.
본 발명에서 일반 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질은 당업자에 의해 (경험 또는 참조를 통해) 제조될 수 있다.
본 발명에서 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물의 구조식이 영문명과 일치하지 않는 경우에는 구조식이 우선한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명에 따른 상기 화합물의 제조방법을 추가로 제공한다.
하기 합성 경로는 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 하기 합성 반응식에 사용되는 원료, 시약, 촉매, 용매 등은 유기화학 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법 또는 시판되는 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 모든 최종 유도체는 반응식에 기술된 방법 또는 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성에 사용되는 모든 변수는 문맥에 정의되어 있다.
제조방법
이하의 변수는 앞에서 설명한 바와 같이 정의되며, 새로운 변수는 본 절에서 설명한 바와 같이 정의한다. 또한, 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물 및 관련 중간체는 추출, 재결정 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분리와 같은 일반적인 분리 방법으로 정제할 수 있다. 사용된 200-300 메쉬 실리카겔 및 박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트는 모두 Qingdao Haiyang Huagong 공장에서 생산된다. 사용된 화학 시약은 분석적으로 순수하거나 화학적으로 순수한 상업적으로 이용 가능한 제품이며 추가 정제 없이 사용되었다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
1) 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물을 제1용매에서 제1산, 제1염기 또는 촉매성 가수분해를 통해 보호기 P1를 제거하고, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 제2용매에서 제1촉매 및 제2염기 존재 하에 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 함께 스즈키 반응(Suzuki reaction)시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물을 제3용매에서 제1환원제 존재 하에 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는
화학식 (I-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물을 제4용매에서 제3염기 존재 하에 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 제5용매에서 제2환원제 존재 하에 환원성 아미노화 반응시켜 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는
화학식 (I-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 제6용매에서 제4염기 존재 하에 친행석 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻는 단계.
선택적으로, 상기 단계는 4) 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 제5염기 존재 하에 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I")로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 더 포함한다.
전술한 바와 같이, 화학식 (I')로 표시되는 화합물은 최종 생성물 (I)의 구조이다. 또한, 상기 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 염기성 조건에서 추가로 에스테르 가수분해하여 화학식 (I'')로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 상기 화학식 (I'')로 표시되는 화합물도 또한 최종 생성물 (I)의 구조이다.
상기:
X 및 R1 내지 R30의 정의는 전술한 바와 같으며;
R4'는 수소가 아니라는 점을 제외하면 R4와 정의가 동일하며;
R4"는 수소이며;
M은 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, B(OPr-i)3을 포함하나, 이에 제한되지 않으며; 또는
M은 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
W는 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(테오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
W는 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
P1 및 P2는 보호기이며, 서로 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 Boc (tert-butoxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), Cbz (N-benzyloxycarbonyl), 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, ((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸 (SEM), 및 테트라하이드로-2H-피란-2-일 (THP)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 제1산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1염기는 바람직하게는 피페리딘 및 다이에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N, N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 제1촉매는 바람직하게는 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센]팔라듐 다이클로라이드 및 다이클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 2-다이사이클로헥실포스핀-2', 6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제2염기는 트리에틸아민 (TEA), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타슘 아세테이트 (KOAc), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 포타슘 포스페이트 (K3PO4), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 사이드록사이드 (NaOH)와 같은 유기염 및 무기염으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제2용매는 바람직하게는 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), 및 이들 용매와 물을 상이한 비율로 혼합한 용매로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 제1환원제 및 제2환원제는 바람직하게는 소듐 아세테이트 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제3용매 및 제5용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 제4용매 및 제6용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 및 피리딘 (Py)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제3염기 및 제4염기는 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA), N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 (Py), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 상기 제5염기는 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 (LiOH), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
구체적으로, 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물은 적절한 용매에서 적절한 산, 염기 또는 촉매성 가수분해를 통해 보호기 P1이 제거될 수 있다. 얻어진 생성물은 분리 및 정제 없이 적절한 염기 환경 및 용매에서 촉매 하에 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 스즈키 반응시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호 반응을 위한 적절한 용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N, N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 피페리딘 및 다이에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 촉매는 바람직하게는 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센]팔라듐 다이클로라이드 및 다이클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 2-다이사이클로헥실포스핀-2', 6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기 환경을 위한 시약은 유기염 및 무기염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타슘 아세테이트 (KOAc), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 포타슘 포스페이트 (K3PO4), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 사이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 스즈키 반응을 위한 용매는 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), 및 이들 용매와 물을 상이한 비율로 혼합한 용매 로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물을 적절한 용매 및 환원제 존재 하에 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 환원제는 바람직하게는 소듐 아세테이트 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)를 포함하나, 이에 제한되지 않으며; 또는
화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물을 적절한 용매 및 염기 하에서 친해성 치환 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA), N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 (Py), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 및 피리딘 (Py)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 적절한 용매에서 적절한 산, 염기 또는 촉매성 가수분해를 통해 보호기 P2를 제거할 수 있다. 얻어진 생성물은 분리 및 정제 없이 적절한 용매 및 환원제 하에서 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물과 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염기는 피페리딘, 다이에틸아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 환원제는 바람직하게는 소듐 아세테이트 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 적절한 용매 하에 적절한 산, 염기 또는 촉매성 가수분해를 통해 보호기 P2를 제거할 수 있다. 얻어진 생성물은 분리 및 정제 없이 적절한 용매 및 염기 하에서 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물과 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 염기는 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA), N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 (Py), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 용매는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 및 피리딘 (Py)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 (I')로 표시되는 화합믈은 최종 생성물 (I)의 구조이다. 또한, 화학식 (I')로 표시되는 화합물은 염기 조건에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I'')로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 화학식 (I'')로 표시되는 화합물도 또한 최종 생성물 (I)의 구조이다. 상기 염기는 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 (LiOH), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
M은 바람직하게는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하는 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않으며; 또는,
M은 바람직하게는 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
W은 바람직하게는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(테오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3을 포함하는 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 이에 제한되지 않으며, 또는
W는 바람직하게는 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
P1 및 P2는 보호기이며, 서로 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 Boc (tert-butoxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), Cbz (N-benzyloxycarbonyl), 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, ((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸 (SEM), 및 테트라하이드로-2H-피란-2-일 (THP)으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기와 같은 방법으로도 수행될 수 있다: 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물의 보호기 P1를 제거한 후, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 스즈키 반응시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물과 함께 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 생성물로서 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물과 함께 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 생성물로서 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 얻고, 선택적으로 추가로 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I"-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계. 상기 방법은 다음을 포함한다:
상기 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물은 최종 생성물 (I)의 구조이다. 또한, 화학식 (I')로 표시되는 화합물은 염기 조건에서 에스터 가수분해를 통해 화학식 (I"-1)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있으며, 화학식 (I"-1)로 표시되는 화합물은 역시 최종 화합물 (I)의 구조이다.
상기 각각의 치환기의 정의는 상기 기재된 것과 같다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기와 같은 방법으로도 수행될 수 있다: 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물의 보호기 P1를 제거한 후, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 스즈키 반응시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물과 함께 상기 기재된 것과 같이 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 화합물로서 화학식 (I"')로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물과 함께 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 화합물로서 화학식 (I"')로 표시되는 화합물을 얻는 단계. 상기 방법은 다음을 포함한다:
상기 화학식 (I"')로 표시되는 화합물은 최종 생성물 (I)로 사용될 수 있다;
상기 각각의 치환기는 상기 기재된 것과 같다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 일반 화학식 (I-a)의 제조방법을 추가로 제공한다:
화학식 (I-a-1) 및 화학식 (I-a-2)을 제6염기 및 제7용매의 반응 하에 가암모니아 분해 반응하여 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물을 얻는다;
상기 각각의 치환기의 정의는 상기 기재된 것과 같다.
일 실시예에서, 상기 제6염기는 바람직하게는 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), n-뷰틸리튬, 소듐 메톡사이드 (MeONa), 소듐 에톡사이드 (EtONa)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제7용매는 바람직하게는 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 무수 1,4-다이옥산, 및 무수 아세토나이트릴(MeCN)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 화학식 (I-b)의 제조방법을 추가로 제공한다:
화학식 (I-b)로 표시되는 화합물의 제조 전략은 상기 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물과 동일하며;
상기 각각의 치환기의 정의는 상기 기재된 것과 같다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I-a)으로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 화학식 (I-a-1)의 제조방법을 추가로 제공한다:
1) 화학식 (I-a-1-1)로 표시되는 화합물을 제7염기 하에서 화학식 (I-a-1-)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 (I-a-1-3)을 얻는 단계;
일 실시예에서, 상기 제7염기는 바람직하게는 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), n-뷰틸리튬, 소듐 메톡사이드 (MeONa), 소듐 에톡사이드 (EtONa)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다;
2) 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물을 카보닐 삽입 반응시켜 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 에스터화 반응시켜 화학식 (I-a-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기 각각의 치환기의 정의는 상기 기재된 것과 같다.
보다 구체적으로, 화학식 (I-a-1-1)로 표시되는 화합물은 적절한 염기 하에서 화학식 (I-a-1-2)으로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물을 얻으며; 상기 염기는 바람직하게는 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), n-뷰틸리튬, 소듐 메톡사이드 (MeONa), 소듐 에톡사이드 (EtONa)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 그 다음 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물은 n-뷰틸리튬 하에 CO2(드라이아이스)와 카보닐 삽입 반응시켜 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 얻는다. 마지막으로, 아실 클로라이드에 의해 활성화된 형태의 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 메탄올(MeOH) 또는 메탄올(MeOH)/진한 황산과 반응시켜 화학식 (I-a-1)로 표시되는 화합물을 얻는다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 일반 화학식 (I-a)으로 표시되는 화합물의 제조에 사용되는 화학식 (I-a-1)의 제조방법을 추가로 제공한다:
1) 화학식 (I-a-1-1)로 표시되는 화합물을 제8염기 하에 화학식 (I-a-1-2)로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 2) 제3환원제 하에 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물의 나이트로 그룹을 아미노 그룹으로 환원시켜 화학식 (I-a-1-4)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 (I-a-1-6)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
4) 화학식 (I-a-1-6)으로 표시되는 화합물을 사차 암모늄염화 하여 추가 환원 반응을 위해 화학식 (I-a-1-8)으로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
5) 화학식 (I-a-1-8)로 표시되는 화합물을 제4환원제 하에 환원시켜 화학식 (I-a-1-9)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
6) 화학식 (I-a-1-9)로 표시되는 화합물로부터 P3를 제거하여 화학식 (I-a-1-10)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
7) 화학식 (I-a-1-10)로 표시되는 화합물을 보호하여 화학식 (I-a-1-11)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
8) 화학식 (I-a-1-11)로 표시되는 화합물을 카보닐 삽입 반응시켜 화학식 (I-a-1-12)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
9) 화학식 (I-a-1-12)로 표시되는 화합물을 에스터화 반응시켜 화학식 (I-a-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기 P3는 환원 반응을 촉진하기 위해 4급 암모늄염을 형성할 수 있는 단편을 의미하며, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시카보닐벤질 및 알릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 각각의 치환기의 정의는 청구항 9 또는 10에 기재된 것과 같다.
일 실시예에서, 제8염기는 바람직하게는 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), n-뷰틸리튬, 소듐 메톡사이드 (MeONa), 및 소듐 에톡사이드 (EtONa)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 제3환원제는 바람직하게는 철 분말, 아연 분말, 이염화주석 (SnCl2), 황화소듐 (Na2S) 및 하이드라진 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일 실시예에서, 제4환원제는 바람직하게는 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시카보닐벤질, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
더욱 구체적으로, 화학식 (I-a-1-1)로 표시되는 화합물은 적절한 염기 하에서 화학식 (I-a-1-2)으로 표시되는 화합물과 반응하여 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물을 얻으며; 상기 염기는 바람직하게는 포타슘 카보네이트 (K2CO-3), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), n-뷰틸리튬, 소듐 메톡사이드 (MeONa), 에탄올 소듐 (EtONa)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 그 다음 화학식 (I-a-1-3)으로 표시되는 화합물의 나이트로 그룹은 환원제 하에서 아미노 그룹으로 환원되어 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 얻으며, 상기 환원제는 바람직하게는 철 분말, 아연 분말, 이염화주석 (SnCl2), 황화소듐 (Na2S) 및 하이드라진 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 화학식 (I-a-1-4)로 표시되는 화합물을 고리화 반응시켜 화학식 (I-a-1-6)로 표시되는 화합물을 얻는다. 다음으로 화학식 (I-a-1-6)로 표시되는 화합물을 사차 암모늄화 하여 화학식 (I-a-1-8)로 표시되는 화합물을 얻는다. 다음으로 화학식 (I-a-1-8)으로 표시되는 화합물을 환원제 하에 환원시켜 화학식 (I-a-1-9)로 표시되는 화합물을 얻으며; 상기 환원제는 바람직하게는 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), p-메톡시카보닐벤질, 및 알릴로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 추가로, P3를 제거하여 화학식 (I-a-1-10)으로 표시되는 화합물을 얻은 다음, P1 보호, 카보닐 삽입 반응 및 에스터화 반응시켜 화학식 (I-a-1)로 표시되는 화합물을 얻는다.
화학식 (I-b)로 표시되는 화합물의 제조 공정 중, 본 발명에서 제공하는 화학식 (I-b-1)의 제조 전략은 상기 화학식 (I-a-1)의 제조 전략과 동일하다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 동안, 공개되지 않은 중간체 I-2a-1 (I-a-1), I-1d (I-d), I-2a-2 (I-a-2), I-3a-2 (I-a-2), I-4a-2 (I-a-2) 및 I-5a-2 (I-a-2)을 제공하며, 이들 중간체는 다음의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 중간체 I-1d (I-d)를 제조하는 방법을 제공한다:
1) 화학식 (I-1d-1)로 표시되는 화합물을 제5환원제로 환원시켜 화학식 (I-1d-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-1d-2)로 표시되는 화합물을 중수소화 메틸화 시약 하에 중수소화 메틸화 반응시켜 화학식 (I-1d-3)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 마지막으로 화학식 (I-1d-3)으로 표시되는 화합물을 제2 산성 환경에서 탈보호하여 화학식 (I-1d)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기 제5환원제는 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH), 보레인 (BH3), 및 NABH4/AlCl3로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 메틸화 시약은 바람직하게는 중수소화 요오드메탄 (CD3I)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제2산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 알려지지 않은 중간체 I-2a-2 (I-a-2)를 제조하는 방법을 제공한다:
1) 화학식 (I-2a-2-1)로 표시되는 화합물을 브롬화 시약 하에서 브롬화 반응시켜 화학식 (I-2a-2-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-2a-2-2)로 표시되는 화합물을 제2촉매 하에 C-N 커플링 반응시켜 화학식 (I-2a-2-4)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-2a-2-4)로 표시되는 화합물을 제3산성 환경 하에 탈보호하여 화학식 (I-2a-2-5)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
4) 화학식 (I-2a-2-5)로 표시되는 화합물을 클로린화 시약 하에 클로린화 반응시켜 화학식 (I-2a-2-6)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
5) 화학식 (I-2a-2-6)로 표시되는 화합물을 다이아조화 반응시켜 화학식 (I-2a-2-7)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
6) 화학식 (I-2a-2-7)로 표시되는 화합물의 나이트로 그룹을 제6환원제 하에 환원시켜 화학식 (I-2a-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기, 브롬화 시약은 바람직하게는 N-브로모석신이미드 (NBS), 소듐 브로마이드 (NaBr), 포타슘 브로마이드 (KBr), 소듐 브로메이트 (NaBrO3), 및 포타슘 브로메이트 (KBrO3)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
상기 제2촉매는 바람직하게는 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸크산텐 (Xantphos), 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2), 트리스(다이벤질리덴 아세톤) 다이팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 및 다이클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 및 2-다이사이클로헥실포스핀-2', 6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
상기 제3산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
상기 클로린화 시약은 바람직하게는 N-클로로석신이미드 (NCS)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
상기 제6환원제는 바람직하게는 철 분말, 아연 분말, 이염화주석 (SnCl2), 황화소듐 (Na2S) 및 하이드라진 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 알려지지 않은 중간체 I-3a-2 (I-a-2)를 제조하는 방법을 제공한다:
1) 화학식 (I-2a-2-7)로 표시되는 화합물을 플루오린화 시약 하에 플루오린화 반응시켜 화학식 (I-3a-2-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-3a-2-1)로 표시되는 화합물의 나이트로 그룹을 제7환원제 하에 환원시켜 화학식 (I-3a-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기 플루오린화 시약은 바람직하게는 포타슘 플루오라이드, 및 세슘 플루오라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제7환원제는 바람직하게는 철 분말, 아연 분말, 이염화주석 (SnCl2), 황화소듐 (Na2S) 및 하이드라진 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 상기 알려지지 않은 중간체 I-4a-2 (I-a-2)를 제조하는 방법을 제공한다:
1) 화학식 (I-2a-2-2)로 표시되는 화합물의 나이트로 그룹을 제8환원제 하에 환원시켜 화학식 (I-4a-2-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-4a-2-1)로 표시되는 화합물을 다이아조화 반응시켜 화학식 (I-4a-2-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-4a-2-2)로 표시되는 화합물을 친전자성 치환반응시켜 화학식 (I-4a-2-3)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
4) 화학식 (I-4a-2-3)로 표시되는 화합물을 제3촉매 하에 C-N 커플링 반응시켜 화학식 (I-4a-2-4)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
5) 화학식 (I-4a-2-4)로 표시되는 화합물을 제4산성 환경 하에 탈보호하여 화학식 (I-4a-2)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
상기 제8환원제는 바람직하게는 철 분말, 아연 분말, 이염화주석 (SnCl2), 황화소듐 (Na2S) 및 하이드라진 수화물로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제3촉매는 바람직하게는 4,5-비스다이페닐포스핀-9,9-다이메틸크산텐 (Xantphos), 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2), 트리스(다이벤질리덴 아세톤) 다이팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 및 다이클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 및 2-다이사이클로헥실포스핀-2', 6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있으며;
상기 제4산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 PD-L1 표적화와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 전술한 화합물 또는 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구체 또는 대사산물, 또는 전술한 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 활성 억제를 위한 약제의 제조를 위한 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 전술한 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 억제제로서의 약제의 제조를 위한 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 전술한 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 신호 경로를 표적으로 하는 면역 조절제로서의 약제의 제조를 위한 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 전술한 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시예에서, 상기 PD-L1 표적화와 관련된 질병은 종양, 암, 및 다른 면역-관련 질병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 PD-L1 표적화와 관련된 질병의 치료, 또는
PD-L1 활성 억제, 또는
PD-L1 억제제, 또는
PD-L1 신호 경로를 표적으로 하는 면역 조절제로서 사용하기 위한 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 전술한 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 상기 PD-L1 표적화와 관련된 질병은 종양, 암, 및 다른 면역-관련 질병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 및/또는 예방적 유효량의 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구체 또는 대사산물, 또는 전술한 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 PD-L1 표적화와 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 전술한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 전구체 또는 대사산물 또는 전술한 약제학적 조성물을 세포(예: 포유동물 세포)에 투여하는 것을 포함하는 PD-L1 활성을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
일 실시예에서, 상기 PD-L1 표적화와 관련된 질병은 종양, 암, 및 다른 면역-관련 질병으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "대상"은 척추동물을 의미한다. 특정 실시예에서, 척추동물은 포유동물이다. 포유동물은 소, 말, 양, 돼지, 개, 고양이, 설치류 및 영장류, 예컨대 인간, 고양이, 개 또는 돼지로 이루어진 군으로부터 선택된다. 포유동물은 가축(예: 소), 애완동물(예: 고양이, 개 및 말), 영장류, 생쥐 및 쥐를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명에서, 용어 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 환자의 질병을 치료 또는 예방하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피할 수 있을 정도로 낮은 양을 의미한다(합리적인 이익/위험 비율에서). 화합물의 치료적 유효량은 선택된 특정 화합물(예를 들어, 화합물의 효능, 유효성 및 반감기를 고려함), 선택된 투여 경로, 치료되는 질병, 치료되는 질병의 중증도, 치료되는 환자의 연령, 크기, 체중 및 신체적 질병, 병력, 치료 기간, 동시 요법의 특성 및 치료되는 환자의 원하는 치료 효과에 의존할 수 있다. 한편 화합물의 치료적 유효량은 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있음은 물론이다.
또한, 상이한 환자에 대한 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용가능한 염, 전구체 또는 대사산물의 구체적인 투여 용량 및 투여 방법은 환자의 연령, 체중, 성별, 자연 건강 상태, 영양 상태, 약물의 활성 강도, 투여 기간, 대사율, 질병의 중증도 및 치료 의사의 주관적 판단에 의존할 수 있다. 본 개시에서는 0.001-1000 mg/kg 체중/일의 용량이 바람직하게 사용되었다.
본 발명은 면역 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 우수한 경구 흡수 특성을 갖는 신규 바이페닐 저분자 면역 억제제를 제공한다. 한편, 이들 화합물 또는 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 안전한 치료 범위 내에서 이들 질환에 대한 임상적 치료 효과를 극대화할 수 있다.
본 발명에 제공된 실시예 및 제조예는 본 발명의 화합물 및 그의 제조 방법을 추가로 설명 및 예시한다. 하기 제조예 및 실시예는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다.
LC-MS 분석 방법:
질량 분석 조건: 기기: Thermo MSQ Plus; 이온 소스: ESI(EA+ EA-); 콘 전압: 30V; 모세관 전압: 3.00KV; 소스 온도: 350 ℃.
크로마토그래피 조건: 기기: Thermo U3000; 검출기: DAD-3000 (RS)(다이오드 어레이 검출기); 크로마토그래피 컬럼: Shimadzu Inertsil ODS-HL HP 3μm 3.0x100 mm; 유속: 0.4 mL/min; 컬럼 온도: 30 ℃; 이동상: CH3OH/H2O/HCOOH (75/25/0.2).
HPLC 분석 방법 (1):
기구: Thermo U3000; 검출기: VWD-3x00 (RS)(UV 검출기); 크로마토그래피 컬럼: Shimadzu Shim-pack GIST C8 5μm 4.6x250 mm; 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30 ℃; 이동상 CH3OH/H2O/TEA/HOAc(80/20/0.2/0.1).
HPLC 분석 방법 (2):
기구: Thermo U3000; 검출기: VWD-3x00 (RS)(UV 검출기); 크로마토그래피 컬럼: Shimadzu Shim-pack GIST C8 5 μm 4.6x250 mm; 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30 ℃; 이동상: CH3OH/pH4.5 HCOONH4(85/15).
1H-NMR 분석 방법:
1H-NMR은 TMS를 내부 표준으로 사용하여 BRUKER AVANCE-400MHz 핵 자기 공명 분광계를 사용하여 DMSO-d6 또는 CDCl3에서 실온에서 측정되었다. 신호 피크는 s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), dd(double doublet)로 표현된다. 커플링 상수(J)의 단위는 헤르츠(Hz)이다.
핵심 축약어:
1,4-dioxane 1,4-다이옥산;
DCM 다이클로로메탄
MeOH 메탄올;
EtOAc 에틸아세테이트
TEA 트리에틸아민;
DIPEA N, N'-다이아이소프로필에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산;
THF 테트라하이드로퓨란
NaHCO3 탄산 수소 소듐;
Na2SO4 황산 소듐
NaBH(OAc)3 소듐 보로하이드라이드 아세테이트; LiOH·H2O 수산화 리튬 수화물
PdCl2(dcypf) 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센 팔라듐 다이클로라이드
TLC 박층 크로마토그래피(Thin layer chromatography)
상술한 방법에 따라, 본 발명은 대표적인 화합물 I-1~I-15를 제조하였다(표 2 참조).
| 화합물 No. (실시예) |
%순도 (HPLC) |
머무름 시간 (min) |
검출 파장 (nm) |
HPLC 분석 방법 |
| I-1 | 92.0 | 10.74 | 254 | (1) |
| I-2 | 96.6 | 8.54 | 254 | (1) |
| I-3 | 98.3 | 8.10 | 254 | (1) |
| I-4 | 98.8 | 8.12 | 254 | (1) |
| I-5 | 98.1 | 13.86 | 254 | (1) |
| I-6 | 96.1 | 13.09 | 254 | (1) |
| I-7 | 96.5 | 10.27 | 254 | (1) |
| I-8 | 98.6 | 9.33 | 254 | (1) |
| I-9 | 97.6 | 8.33 | 254 | (1) |
| I-10 | 97.6 | 8.46 | 254 | (1) |
| I-11 | 93.8 | 8.55 | 254 | (1) |
| I-12 | 93.6 | 8.54 | 254 | (1) |
| I-13 | 96.2 | 13.50 | 297 | (1) |
| I-14 | 97.0 | 4.25 | 254 | (2) |
| I-15 | 99.2 | 4.09 | 254 | (2) |
이하, 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 내용을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 보호 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명에 기재된 백분율은 모두 중량 백분율이다. 측정 단위, 반응 조건, 화합물의 물리적 상태 또는 백분율과 같이 명세서에 기재된 수치 범위는 모두 명확한 기준을 제공하기 위한 것이다. 당업자라면 본 발명을 실시할 때 이 범위 외의 온도, 농도, 양, 탄소수 등을 이용하거나 단일 수치와 다른 것을 이용하여 기대하는 결과를 얻는 것이 여전히 가능하다. 또한, 별도의 규정이 없는 한 하기 실시예의 원료는 상업적으로 입수 가능한 것으로, 예를 들어 Shanghai Bide Pharmaceutical Technology Co., Ltd., Jiangsu Aikon Biomedical Research and Development Co., Ltd., Nanjing PharmaBlock Sciences Co., Ltd., Shanghai Shaoyuan Reagent Co., Ltd., Hechun Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd.로부터 구매할 수 있다.중간체 tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카보닐)-1-메틸-1,4,6,7- 테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1a의 제조
I-1a-1 (16.02 g, 54.24 mmol, 1.0 eq) 및 I-1a-2 (11.2 g, 54.24 mmol, 1.0 eq)를 무수 THF (30 mL)에 용해시켰다. 5분 동안 교반한 후, 무수 THF (20 mL)에 녹인 KOBu-t 용액 (18.26 g, 162.72 mmol, 3.0 eq)을 첨가한 후, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 식염수 (200m L)로 퀀칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 (n-Hep/EtOAc (v/v) = 3/1)으로 분리하여 밝은 노란색 고체의 I-1a를 얻었다. (23.70 g, 수율 93.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 469.1 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-크롤로페닐)카바모일)-1-메틸-d 3-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2a의 제조
시판되는 I-2a-1-1 (10.00 g, 44.8 mmol, 1.0 eq), NaH (2.69 g, 112.0 mmol, 2.5 eq) 및 THF (40 mL)를 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, I-2a-1-2 (10.00 g, 69.0 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(EtOAc, 60 mL)로 희석하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 98/2)로 분리하여 연노란색 오일 I-2a-1-3을 얻었다. (7.00 g, 수율 64.5%). LC-MS MS-ESI(m/z) 241.2 [M+H]+.
자체 제작한 I-2a-1-3 (7.00 g, 28.9 mmol, 1.0eq), n-부틸리튬(2.5 M, 13.9 mL, 1.2 eq), 및 무수 THF (80mL)를 -50 ℃이하에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물에 CO2 가스를 도입하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 데우고, 물 (4 mL)을 첨가하고, 70 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 조생성물을 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 노란색 고체 I-2a-1-4를 얻었다. (6.50 g, 수율 79.2%). LC-MS MS-ESI(m/z) 285.2 [M+H]+.
자체 제작한 I-2a-1-4 (2.00 g, 7.03 mmol, 1.0 eq), 옥살릴 클로라이드 (1.07 g, 8.44 mmol, 1.2 eq), 촉매량의 DMF 및 DCM (10 mL)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 농축하여 조생성물을 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 98/2)로 분리하여 노란색 고체 I-2a-1을 얻었다. (700.00 mg, 수율 33.4%). LC-MS MS-ESI(m/z) 299.2 [M+H]+.
자체 제작 I-2a-1 (700.00 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq), I-1a-2 (485.21 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq), KOBu-t (659.18 mg, 5.88 mmol, 2.5eq), 및 THF (40 mL)를 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 5/1)로 분리하여 흰색 고체 I-2a를 얻었다. (300.00 mg, 수율 27.0%). LC-MS MS-ESI(m/z) 472.1 [M+H]+.
중간체 5-(tert-뷰틸)2-메틸 1-메틸-d 3-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,5-다이카복실레이트 I-2a-1의 대체 제조
시판되는 I-2a-1-1 (15.85 g, 100.0 mmol, 1.0 eq)을 이소프로판올 (150 mL)에 녹인 후, K2CO3 (41.46 g, 300.0 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시키고 중수소화 메틸아민 하이드로클로라이드 I-2a-1-2 (10.57 g, 150.0 mmol, 1.5 eq)를 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 기계적으로 교반하였다. 반응 용액을 물 (150 mL)로 희석하고, DCM (150 mLx3)으로 추출한 후 포화 NaHCO3 수용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 노란색 고체 I-2a-1-3을 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. (12.50 g, 수율 80%). LC-MS MS-ESI(m/z) 157.1 [M+H]+.
I-2a-1-3 (9.50 g, 80.0 mmol, 1.0 eq)을 메탄올 (100 mL)과 포름산 (20 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 시중에서 구할 수 있는 환원철 분말 (22.34 g, 400.0 mmol, 1.5 eq)을 배치로 천천히 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 기계적으로 교반한 후 흡인 여과하고, 여액을 스핀 건조하여 연갈색 고체 I-2a-1-4를 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. (8.50 g, 수율 84.2%). LC-MS MS-ESI(m/z) 127.1 [M+H]+.
I-2a-1-4 (8.50 g, 67.36 mmol, 1.0 eq)를 트리에틸 오르토포르메이트 (100 mL)에 현탁시키고, 포름산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 100 ℃로 가열하여 3시간 동안 반응시켰다. 그 후 반응 용액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 연노란색 고체 I-2a-1-6을 얻었다. (6.40 g, 수율 69.7%). LC-MS MS-ESI(m/z) 137.1 [M+H]+.
I-2a-1-6 (6.40 g, 47.0 mmol, 1.0 eq)을 DCM (20mL)에 용해시키고 벤질 브로마이드 (BnBr) (8.04 g, 47.0 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 거품이 나는 고체 I-2a-1-8을 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. (15.50 g, 수율은 100%로 계산됨). LC-MS MS-ESI (m/z) 227.1 [M+H]+.
I-2a-1-8 (15.50 g, 47.0 mmol, 1.0 eq)을 메탄올 (50 mL)에 녹인 후 NaBH4 (5.33 g, 141.0 mmol, 3.0 eq)를 천천히 첨가하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 DCM (100 mL)으로 추출했다. 유기상을 농축하여 투명한 점성 오일 I-2a-1-9를 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. (16.20 g, 수율은 100%로 계산됨). LC-MS MS-ESI(m/z) 231.1 [M+H]+.
I-2a-1-9 (16.20 g, 47.0 mmol, 1.0 eq)를 메탄올 (100 mL)에 용해시키고 포름산암모늄 (29.64 g, 470.0 mmol, 10.0 eq) 및 수산화 팔라듐 (20 wt%, 3.24 g)을 첨가하였다. 반응 용액을 80 ℃로 가열하여 4시간 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각시키고 흡인 여과하였다. 여액을 농축하여 투명한 점성 오일 I-2a-1-10을 얻었고, 이를 다음 반응에 바로 사용하였다. (14.50 g, 수율은 100%로 계산됨). LC-MS MS-ESI(m/z) 141.1 [M+H]+.
I-2a-1-10 (14.50 g, 47.0 mmol, 1.0 eq)을 DCM (80 mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 분액하였다. 유기상을 농축하고, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 투명한 점성 오일 I-2a-1-11을 얻었다. (8.20g, 수율 72.6%). LC-MS MS-ESI(m/z) 241.2 [M+H]+.
I-2a-1-11 (8.20 g, 34.1 mmol, 1.0 eq)을 THF (80mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 드라이아이스/에탄올 수조로 -70 ℃ 이하로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (2.5 M, 27.3 mL, 68.2 mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 적가 완료 후, 온도 및 교반을 30분 동안 유지하였다. 30분 동안 반응 용액에 CO2를 도입하였다. 물 (5 mL)을 적가하여 반응을 퀀칭하였다. 반응 용액을 서서히 실온으로 가온하였다. 유기상을 농축하고 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 7/1)로 분리하여 연노란색 고체 I-2a-1-12를 얻었다. (4.50 g, 수율 46.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 285.2 [M+H]+.
I-2a-1-12 (4.50 g, 15.8 mmol, 1.0 eq)를 DCM (80 mL)에 용해시켰다. 반응액을 얼음 욕조에서 식힌 후 DMF (0.1 mL)를 넣고 옥살릴 클로라이드 (4.01 g, 31.6 mmol, 2.0 eq)를 적가하였다. 적하 종료 후 반응액을 상온에서 30분 동안 계속 교반한 후 얼음 욕조에서 0 ℃ 이하로 냉각하고 메탄올 (10 mL)을 첨가한 후 TEA (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 분액하였다. 유기상을 농축하고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH(v/v) = 10/1)로 분리하여 회백색 고체 I-2a-1을 얻었다. (3.60 g, 수율 76.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 299.2 [M+H]+.
중간체 3-브로모-2-클로로벤젠-4,5,6-d 3-아민 I-2a-2의 제조
시판되는 I-2a-2-1 (25.00 g, 195.0 mmol, 1.0 eq)과 NaBrO3 (29.40 g, 195.0 mmol, 1.0 eq)를 진한 황산 (100 mL)과 물(100 mL)의 혼합 용매에 첨가하였다. 혼합물을 40-45 ℃에서 교반한 다음, 이 온도에서 K2SO4 (241.00 mg, 1.39 mmol, 0.007 eq)를 천천히 첨가하였다. 그런 다음 반응 용액을 이 온도에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완료되도록 HPLC로 모니터링하였다. 20 ℃에서 Na2CO3로 반응액의 pH를 7-8로 조절하였다. 반응 용액을 EtOAc (3000 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 황갈색 고체 I-2a-2-2를 얻었다. (36.50 g, 수율 90.8%).
I-2a-2-2 (36.50 g, 177.0 mmol, 1.0 eq), Xantphos (10.30 g, 17.7 mmol, 0.1 eq), Cs2CO3 (115.00 g, 354.0 mmol, 2.0 eq), Pd2(dpa)3 (9.73 g, 10.6 mmol, 0.06 eq) 및 상업적으로 입수가능한 I-2a-2-3 (24.90 g, 213.0 mmol, 1.2 eq)을 톨루엔 (60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 완결되도록 모니터링하였다. 반응 용액을 25 ℃로 냉각하고, 물 (1500 mL)로 희석한 다음, EtOAc(1500 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 삭염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1-90/10)로 분리하여 노란색 고체 I-2a-2-4를 얻었다. (49.50 g, 조생성물).
I-2a-2-4 (49.50 g, 204.3 mmol, 1.0 eq)를 DCM에 용해시킨 후 TFA (349.45 g, 3.06 mol, 15 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 40 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 원료는 TLC에 의해 부분적으로 반응하는 것으로 모니터링되었다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 그런 다음 반응 용액의 pH를 1 M NaOH로 9로 조정하였다. 반응 용액을 EtOAc (1000 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1-92/8)로 분리하여 노란색 고체 I-2a-2-5를 얻었다. (18.00 g, 수율 61.9%).
I-2a-2-5 (18.00 g, 127.0 mmol, 1.0 eq)를 DMF (50 mL) 중의 N-클로로석신이미드 (NCS, 16.9 g, 127.0 mmol, 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 75 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되도록 TLC로 모니터링하였다. 반응을 물로 퀀칭하였다. 이어서 반응 용액을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1-90/1)로 분리하여 노란색 고체 I-2a-2-6를 얻었다. (15.50 g, 수율 69.7%).
25 ℃에서, tert-뷰틸 나이트라이트 (12.8 g, 124.0 mmol, 1.5 eq)를 아세토나이트릴 (MeCN, 100 mL) 중의 CuBr2 (22.2 g, 99.2 mmol, 1.2 eq) 용액에 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 65 ℃의 온도로 가열했습니다. MeCN (50 mL) 중 I-2a-2-6(14.5 g, 82.6 mmol, 1.0 eq)의 자체 제작 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되도록 TLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 25 ℃로 냉각시켰다. 반응을 NaHCO3 (500 mL) 수용액으로 퀀칭하였다. 반응 용액을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 싸이오황산소듐 수용액 (300 mL) 및 포화 식염수(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc (v/v) = 100/1)로 분리하여 흰색 고체 I-2a-2-7을 얻었다. (9.30 g, 수율 47.0%).
I-2a-2-7 (9.88 g, 41.3 mmol, 1.0 eq)을 에탄올 (EtOH, 90 mL)과 물 (30 mL)의 혼합용매에 녹였다. Fe 분말(6.91 g, 124 mmol, 3.0 eq) 및 HOAc (13.2 mL, 230 mmol, 5.6 eq)를 첨가하였다. 반응액을 30 ℃에서 16시간 동안 교반한 후 TLC로 반응이 종료되었는지 확인하였다. 5M NaOH로 반응액의 pH를 7-8로 조절하였다. 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석한 다음 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 황갈색 오일 I-2a-2를 얻었다. (8.50 g, 수율 97.8%).1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm 4.18(s, 2H).
중간체 tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐-4,5,6-d 3)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1, 4, 6, 7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-3a의 제조
미리 준비한 I-2a-2 (1.05 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) 및 I-2a-1 (1.49 g, 5.0 mmol, 1.0 eq)을 무수 THF (50 mL)에 녹이고, KOBu-t (1.12 g, 10.0 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 보호 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 식염수 (100 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (80 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/hexane(v/v) = 1/3)로 분리하여 흰색 고체 I-3a를 얻었다. (950.00 mg, 수율 39.9%). LC-MS MS-ESI(m/z) 475.1 [M+H]+.
중간체 3-브로모-2-플루오로벤젠-4,5,6-d 3-아민 I-3a-2의 제조
앞서 제조한 I-2a-2-7 (21.60 g, 89.8 mmol, 1.0 eq), 불화칼륨 (10.40 g, 178.0 mmol, 2.0 eq) 및 불화세슘 (13.60 g, 89.8 mmol, 1.0 eq)을 DMF (200 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 140 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 완결되도록 모니터링하였다. 그런 다음 반응 용액을 25 ℃로 냉각하고 물 (100 mL)로 희석한 후 EtOAc (150 mL x 2)로 추출했다. 유기층을 합치고 포화 식염수로 5회 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(PE)로 분리한 후, 농축 후 얻은 화합물을 분취용 HPLC (크로마토그래피 컬럼 모델: Welch Xtimate C18 10 μm 250Х50 mm)로 추가 분리했다; 이동상: 물(1/1000 암모니아수 + 1/1000 중탄산암모늄)-아세토나이트릴, B%: 25%-65%, 23분) 및 농축하여 노란색 액체 I-3a-2-1을 얻었다. (14.50 g, 수율 72.4%).
I-3a-2-1 (13.00 g, 58.2 mmol, 1.0 eq)을 EtOH (120 mL)과 물 (40 mL)의 혼합용매에 녹인 다음, 철 분말 (9.80 g, 174.0 mmol, 3.0 eq)과 HOAc (19.60 g, 325.0 mmol, 5.6 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 30 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응이 완결되도록 모니터링하였다. 반응액을 흡인여과하고 농축하였다. 이어서, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc(v/v) = 100/1-90/10)로 분리하고 농축하였다. 농축 후 얻은 화합물을 분취용 HPLC로 추가로 분리했다 (컬럼 모델: Phenomenex luna C18 10μm 250Х80mm; 이동상: 물(1/1000 중탄산암모늄) - 아세토나이트릴; B%: 20%-60%, 25분) 농축하여 노란색 오일 I-3a-2를 얻었다. (5.1 g, 수율 44.8%). 1H-NMR (400MHz, DMSO) δppm 7.11(s, 2H).
중간체 tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐-4,5,6-d 3 )카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c] 피리딘-5-카복실레이트 I-14a의 제조
시판되는 I-1a-1 (788.32 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq)과 앞서 제조한 I-2a-2 (560.00 mg, 2.67 mmol, 1.0 eq) 및 KOBu-t (593.91 mg, 5.53 mmol, 2.0 eq)를 중간체 I-3a를 제조하는 과정과 유사한 과정을 거쳐 백색 고체 I-14a를 얻었다. (780.00 mg, 수율 61.9%). LC-MS MS-ESI(m/z) 472.1 [M+H]+.
중간체 3-브로모-2-메틸벤젠-4,5,6-d3-아민 I-4a-2의 제조
앞서 제조한 I-2a-2-2 (11.00 g, 53.3 mmol, 1.0 eq)를 EtOH (120 mL)와 물 (90 mL)의 혼합용매에 용해시켰다. 철 분말 (17.80 g, 320.0 mmol, 6.0 eq) 및 NH4Cl (17.10 g, 320.0 mmol, 6.0 eq)을 첨가하였다. 반응 용액을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되도록 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 석션여과하고 농축한 후 EtOAc (600 mLx3)로 세척한 후 농축하여 노란색 오일 I-4a-2-1을 얻었다. (45.0 g, 수율 78.0%).
I-4a-2-1 (19.00 g, 107.0 mmol, 1.0 eq), 레보캠퍼술폰산 (30.00 g, 129.0 mmol, 1.2 eq) 및 tert-뷰틸 나이트라이트 (13.3 g, 129.0 mmol, 1.2 eq)를 아세토나이트릴 (MeCN, 200 mL) 용매의 TBAB (69.5 g, 215.0 mmol, 2.0 eq) 및 CuBr2(241.00 mg, 1.08 mmol, 0.01 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되도록 HPLC로 모니터링하였다. 반응액을 농축한 후 NaHCO3 (500 mL) 수용액으로 pH 8로 조정하고 MTBE (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 감압 (146 ℃, 오일 펌프) 하에서 증류하여 노란색 액체 I-4a-2-2 (22.00 g, 수율 42.4%)를 얻었다.
3구 플라스크에 I-4a-2-2 (7.50 g, 31.2 mmol, 1.0 eq) 및 CH3I (4.88 g, 34.3 mmol, 1.1 eq)를 아르곤 보호 하에 무수 THF에 용해시켰다. 반응액을 -78 ℃로 냉각시킨 후 LDA (2M, 21.8 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 연속적으로 교반하였다. HPLC로 반응 생성물의 71%가 검출된 후, 반응물을 중성수로 퀀칭한 후, EtOAc (300 mLx3)로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 농축하여 붉은색 액체 I-4a-2-3 (8.70 g, 조제품)을 얻었다.
I-4a-2-3 (7.00 g, 27.6 mmol, 1.0 eq), Xantphos (1.60 g, 2.77 mmol, 0.1 eq), Cs2CO3 (18.00 g, 55.3 mmol, 2.0 eq), Pd2(dpa)3 (1.52 g, 1.7 mmol, 0.06 eq) 및 시판되는 I-2a-2-3을 톨루엔 (60 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되도록 HPLC로 모니터링하였다. 반응액을 25 ℃로 냉각하고 물로 희석한 후 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc(v/v) = 98/1-2/1)로 분리하여 노란색 고체 I-4a-2-4를 얻었다. (3.80 g, 47.4%).
I-4a-2-4 (3.80 g, 13.1 mmol, 1.0 eq)를 EtOAc (10 mL)에 용해시킨 후, HCl/EtOAc (1.16 g, 13.1 mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 반응 용액을 40 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 원료의 반응이 완료되었는지 HPLC로 모니터링하였다. 반응 용액을 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 EtOA (10 mL)로 세척하고 농축하여 흰색 고체를 얻었으며, 이는 I-4a-2의 염산염이다. (2.77 g, 수율 93.4%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm 2.28 (s, 3H).
중간체 tert-뷰틸 2-((2-클로로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조o[4, 5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1b의 제조
시판되는 I-1a-1 (1.41 g, 4.77 mmol, 1.0 eq) 및 시판되는 I-1b-2 (1.21 g, 4.77 mmol, 1.0 eq)를 무수 THF (30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 무수 THF (20 mL)에 용해한 KOBu-t (1.61 g, 14.31 mmol, 3.0 eq) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 식염수 (200 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 (n-Hep/EtOAc(v/v) = 3/1)으로 분리하여 흰색 고체 I-1b를 얻었다. (2.23g, 수율 90.5%). LC-MS MS-ESI(m/z) 517.2 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바모일)-1-메틸-d 3-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2b의 제조
앞서 제조한 I-2a-1 (700.00 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq), I-1b-2 (595.73 mg, 2.35 mmol, 1.0 eq), KOBu-t (659.18 mg, 5.88 mmol, 2.5eq) 및 THF (40 mL)를 0 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc (60 mL)로 희석하고 포화 식염수로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc(v/v) = 5/1)로 분리하여 흰색 고체 I-2b를 얻었다. (460.00 mg, 수율 35.0%). LC-MS MS-ESI(m/z) 520.2 [M+H]+.
중간체 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일) 페닐-4,5,6-d 3-아민 I-3b-2의 제조
앞서 제조한 I-2a-2 (2.09 g, 10.0 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)다이보론 (3.81 g, 15.0 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (408.32 mg, 0.5 mmol, 0.05 eq)의 혼합물, 무수 포타슘 아세테이트 (2.94 g, 30.0 mmol, 3.0 eq) 및 1,4-다이옥산 (50 mL)을 N2 보호 하에 100 ℃로 가열하고 3시간 동안 교반한 후 주위 온도로 냉각했다. 반응 용액을 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산(v/v) = 1/4)로 분리하여 흰색 고체 I-3b-2를 얻었다. (1.83 g, 수율 71.3%). LC-MS MS-ESI(m/z) 257.2 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐-4,5,6-d 3)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-3b의 제조
앞서 제조한 I-3b-2 (1.28 g, 5.0 mmol, 1.0 eq)와 I-2a-1 (1.49 g, 5.0 mmol, 1.0 eq)을 무수 THF (50 mL)에 녹인 후, KOBu-t (1.12 g, 10.0 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 보호 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 식염수 (100 mL)로 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산(v/v) = 1/3)로 분리하여 회백색 고체 I-3b를 얻었다. (660.00 mg, 수율 25.2%). LC-MS MS-ESI(m/z) 523.3 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 2-((2-플로오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-7b의 제조
시판되는 I-7b-2 (1.00 g, 4.20 mmol, 1.0 eq), 앞서 제조한 중간체 I-2a-1 (1.24 g, 4.20 mmol, 1.0 eq) 및 KOBu-t (935.71 mg, 8.40 mmol, 2.0 eq)을 첨가하여 중간체 I-3b를 제조하는 과정과 유사한 과정을 거쳐 흰색 고체의 중간체 I-7b를 얻었다. (1.00g, 수율 47.2%). LC-MS MS-ESI(m/z) 504.3 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 1-(메틸-d 3)-2-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바보일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-9b의 제조
시판되는 I-9b-2 (1.50 g, 6.44 mmol, 1.0 eq), 앞서 제조한 중간체 I-2a-1 (1.90 g, 4.44 mmol, 1.0 eq) 및 KOBu-t (1.44 g, 12.88 mmol, 2.0 eq)을 중간체 I-3b를 제조하는 과정과 유사한 과정을 거쳐 흰색 고체의 중간체 I-9b를 얻었다. (1.80 g, 수율 56.0%). LC-MS MS-ESI(m/z) 500.3 [M+H]+.
중간체 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐-4,5,6-d 3-아민 I-14b-2의 제조
앞서 제조한 중간체 I-3a-2 (1.00 g, 5.2 mmol, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)다이보론 (1.97 g, 7.77 mmol, 1.5 eq), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (409.11 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq), 무수 아세트산칼륨 (1.52 g, 30.2 mmol, 3.0 eq)을 첨가하여 중간체 I-3b-2를 제조할 때와 동일한 과정을 거쳐 흰색 고체의 I-14b-2를 얻었다. (880.00 mg, 수율 70.5%). LC-MS MS-ESI(m/z) 241.2 [M+H]+.
중간체 tert-뷰틸 2-((2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐-4,5,6-d 3)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-바콕실레이트 I-14b의 제조
앞서 제조한 중간체 I-14b-2 (880.00 mg, 3.65 mmol, 1.0 eq), 시판되는 중간체 I-1a-1 (1.08 g, 3.65 mmol, 1.0 eq) 및 KOBu-t (813.66 mg, 7.30 mmol, 2.0 eq)을 중간체 I-3a를 제조하는 과정과 유사한 과정을 거쳐 흰색 고체의 중간체 I-14b를 얻었다. (1.00 g, 수율 54.4%). LC-MS MS-ESI(m/z) 504.3 [M+H]+.
중간체 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d의 제조
시판되는 I-1d-1 (300.0 g, 1.31 mol, 1.0 eq)을 THF (2.5 L)에 용해시켰다. 반응액을 질소 보호하에 0 ℃로 냉각시킨 후 BH3-Me2S (1.57 mol, 157.0 mL, 1.2 eq)를 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 용액을 자연적으로 20 ℃까지 승온시키고, 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시키고 MeOH (500 mL)를 적가하여 반응을 퀀칭하였다. 적하 종료 후, 반응액을 그대로 농축 건조하여 무색 오일상 물질 I-1d-2를 얻었다. (280.00 g, 수율 99.4%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 1.81 (d, 2H), 1.32-1.58 (m, 10H).
I-1d-2 (20.00 g, 93.3 mmol, 1.0 eq)를 DMF (150 mL)에 용해시키고, 산화은 (Ag2O, 64.88 g, 280.0 mmol, 3.0 eq) 및 중수소요오도메탄 (CD3I, 50.00 g, 344.9 mmol, 3.7 eq)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, CD3I가 빠져나가는 것을 방지하기 위해 반응 시스템을 풍선으로 덮고, 20 ℃에서 32시간 동안 교반하였다. 반응을 기체상으로 모니터링하여 원료가 30% 남아 있는지 확인하고 직접 가공했다. 반응 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액에 물 (150 mL)을 첨가하고 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 300 mLx2)로 추출한 후 포화 식염수(100 mLx3)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과물을 감압 하에 탈용매화시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hep/EtOAc(v/v)=100/1~30/1)로 분리하여 노란색 오일 I-1d-3을 얻었다. (14.00g, 수율 64.8%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm 4.47(t, J = 5.5Hz, 1H), 3.42(s, 2H), 3.31(s, 6H), 1.81(d, J = 5.5Hz, 2H), 1.22- 1.60(m, 10H).
I-1d-3 (14.00 g, 60.5 mmol, 1.0 eq)을 아세톤 (50 mL)에 용해시키고, 3M 염산 (60.52 mL, 3.0e q)을 첨가하였다. 반응 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하여 아세톤을 제거한 후, 물을 첨가하고 MTBE (100 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 식염수 (5 0mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hep/EtOAc(v/v) = 100/1~30/1)로 분리하여 무색의 액체 I-1d를 얻었다. (7.47g, 66.6%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δppm 9.81(t, 1H), 3.43(s, 2H), 2.57(d, 2H), 1.35-1.65(m, 10H).
중간체 2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d의 제조
시판되는 I-2d-1 (300.00 g, 1.31 mol, 1.0 eq)을 THF (2.5 L)에 용해시켰다. 반응 용액을 질소 보호 하에 0 ℃로 냉각시킨 후, 보란의 다이메틸 설파이드 복합체 (1.57 mol, 157 mL, 1.2 eq)를 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 용액을 자연적으로 20 ℃까지 승온시키고, 16시간 동안 계속 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후 MeOH (500 mL)를 한 방울씩 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 적하 완료 후 반응액을 직접 농축 건조하여 무색 오일상 물질 I-2d-2를 얻었다. (280.00 g, 수율 99.4%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm 4.48(t, J = 5.5Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.32(s, 6H), 1.81(d, 2H), 1.32-1.58(m, 10H).
I-2d-2 (5.00 g, 23.33 mmol, 1.0 eq)를 N,N'-다이메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시킨 후, 요오도메탄 (33.12 g, 233.30 mmol, 10.0 eq)과 Ag2O (16.22 g, 70.00 mmol, 3.0 eq). 반응 용액을 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 결과 소량의 원료가 남아 있으며 주요 지점이 형성되었다. 반응 용액을 물 (50 mL)에 붓고 MTBE (50 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 식염수(30 mLx3)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hep/EtOAc(v/v)=100/1~10/1)로 분리하여 무색 오일 I-2d-3을 얻었다. (4.50g, 수율 84.5%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm 4.47(t, J = 5.5Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.30(s, 6H), 1.82(d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.22-1.60(m, 10H).
I-2d-3 (4.50 g, 19.71 mmol, 1.0 eq)을 아세톤 (40 mL)에 용해시키고, 2M 염산 (29.56 mL, 3.0 eq)을 첨가하였다. 반응 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응액을 농축하여 아세톤을 제거하고 물 (30 mL)을 첨가한 후 MTBE(20 mLx3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 식염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-Hep/EtOAc(v/v) = 100/1~10/1)로 분리하여 무색의 액체 I-2d를 얻었다. (2.31g, 수율 64.3%). 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm 9.81(t, 1H), 3.43(s, 2H), 3.41(s, 3H), 2.56(d, 2H), 1.39-1.68(m, 10H).
실시예 1
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-1
중간체 제조: tert-뷰틸 2-((2,2'-다이클로로-3'-(1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1c
Tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1a (530.0 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 후, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔여물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해시킨 후, tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1b (583.08 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dcypf) (83.05 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (359.34 mg, 3.39 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 제조된 혼합물을 마이크로파로 110 ℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시킨 다음, 주변 온도로 냉각시켰다. 반응물을 물 (100 mL)로 퀀칭한 후, DCM (100 mL)으로 3회 추출하였다. 유기상을 합한 후 농축시긴 다음, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 노란색 고체 I-1c를 얻었다. (363.0 mg, 수율 47.3%). LC-MS MS-ESI (m/z) 679.2 [M+H]+.
중간체 제조: tert-뷰틸 2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카보닐)바이사이클[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-yl)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-1h
I-1c (2.40 g, 3.53 mmol, 1.0 eq)를 DCM (60 mL)에 녹인 후, TEA (3 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (1.04 g, 5.29 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 주변온도에서 1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (4.49 g, 21.18 mmol, 6.0 eq)를 첨가하고, 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시킨 후 DCM/MeOH (10/1, 300 mL)로 3 회 추출하였다. 유기 상을 합한 후 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 노란색 고체 I-1h를 얻었다. (2.76 g, 수율 92.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 859.3 [M+H]+.
중간체 제조: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2,2'-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-1i
중간체 I-1h (2.67 g, 3.11 mmol, 1.0 eq)를 THF (300 mL)에 녹인 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (LiOH·H2O, 2.61 g, 62.20 mmol, 20.0 eq) 수용액 (300 mL)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, THF를 제거하여 농축하고 1 M 묽은 염산으로 pH를 5-6으로 조정하였다. 혼합물을 여과하여 고체를 수집하고, 건조하여 연노란색 고체 I-1i를 얻었다. (1.84 g, 수율 69.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 845.3 [M+H]+.
화합물 제조: 4-(2-(2-((2, 2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-1
중간체 I-1i (1.84 g, 2.17 mmol, 1.0 eq)를 DCM (30 mL)에 녹인 후, TFA (30 mL)를 첨가하였다. 제조된 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후 잔여물을 DCM (60 mL)에 녹이고 다시 농축하여 노란색 고체를 얻어 바로 다음 단계에 사용하였다. 생성된 트리플루오로아세테이트 염을 DCM (60 mL)에 녹이고, TEA (3 mL) 및 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (602.23 mg, 3.25 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, NaBH(OAc)3 (2.76 g, 13.02 mmol, 6.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 계속해서 교반한 후 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭하고 DCM/MeOH (10/1, 300 mL으로 3회 추출)으로 3 회 추출하였다. 유기상을 합한 후 무수 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 15/1)로 분리하여 회백색 고체 I-1를 얻었다. (1.24 g, 수율 62.4%). LC-MS MS-ESI (m/z) 914.5 [M+H]+。1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 9.90 (s, 2H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.80 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.58 (s, 4H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 4H), 1.57-1.21 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 2
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-2
화합물 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-2
중간체 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-2i (400.00 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq, 중간체 I-1i의 제조방법에 따라 제조), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (133.20 mg, 0.72 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (610.56 mg, 2.88 mmol, 6.0 eq)를 화합물 I-1의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 연노란색 고체 I-2를 얻었다. (95.00 mg, 수율 22.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 898.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 4H), 1.59-1.19 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 3
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-3
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-3
중간체 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-클로로-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-3i (400.00 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq, 중간체 I-1i의 제조방법에 따라 제조), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (133.2 mg, 0.72 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (610.56 mg, 2.88 mmol, 6.0 eq)를 화합물 I-1의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 연노란색 고체 I-3를 얻었다. (71.00 mg, 수율 16.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 894.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.58-1.17 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 4
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-4
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클 [2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-4
중간체 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-4i (400.00 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq, 중간체 I-1i의 제조방법에 따라 제조), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (133.2 mg, 0.72 mmol, 1.5 eq) 및 NaBH(OAc)3 (610.56 mg, 2.88 mmol, 6.0 eq)를 화합물 I-1의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 연노란색 고체 I-4를 얻었다. (64.00 mg, 수율 14.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 894.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.58-1.19 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 5
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-5
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2,2'-다이클로로-3'-(1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2c
Tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7- 테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2a (1.10 g, 2.33 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 녹인 후 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 반응 용액을 농축시켰다. 잔여물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 후 tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2b (950.00 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq), PdCl2 (dcypf) (137.51 mg, 0.18 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (866.40 mg, 8.19 mmol, 4.5 eq) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 중간체 I-1c의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 흰색 고체 I-2c를 얻었다. (620.00 mg, 수율 49.7%). LC-MS MS-ESI (m/z) 685.4 [M+H]+.
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2, 2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4, 5, 6, 7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2h
I-2c (620.00 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq)를 DCM (20 mL)에 녹인 후 TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (350.80 mg, 1.78 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 제조된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3 (954.00 mg, 4.50 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 중간체 I-1h 의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 흰색 고체 I-2h를 얻었다. (490.00 mg, 수율 63.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 865.4 [M+H]+.
중간체의 제조: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7 -테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2,2'-다이클로로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-2i
LiOH·H2O (239.40 mg, 5.70 mmol)의 무게를 측정하고 물 (20 mL)에 녹였다. 중간체 I-2h (490.00 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq)를 THF (20 mL)에 녹인 후, 리튬 하이드록사이드 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, THF를 제거하여 농축시키고, 1 M 묽은 염산을 이용하여 pH 5-6로 조정하고 EtOAc (30 mL)를 이용하여 두 회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 중간체 I-2i를 얻었다. (300.00 mg, 수율 57.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 920.6 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-5
중간체 I-2i (200.00 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq)를 DCM (5 mL)에 녹인 후, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔여물을 DCM에 녹인 후 농축시켜 노란색 고체를 얻은 후 다음 단계에 바로 사용하였다. 생성된 트리플루오로아세테이트를 DCM에 용해시킨 후, TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (119.90 mg, 0.44 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서1시간 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (237.01 mg, 1.10 mmol, 5.0 eq)를 참가하고 16시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 용액을 물로 퀀칭한 후 유기상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 조생성물을 분취 컬럼 (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)으로 분리하여 1-5을 얻었다. (105.00 mg, 수율 51.8%). LC-MS MS-ESI (m/z) 920.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.77-2.71 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.57-1.18 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 6
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1] 헵탄-1-카복실산 I-6
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-6
중간체 I-2i (100.00 mg, 0.11 mmol, 1.0 eq)를 DCM (5 mL)에 녹인 후, TFA (5 mL)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 탈수시켜 연노란색 투명한 오일을 얻었다. 연노란색 투명한 오일을 DCM에 녹인 후 TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d (60.00 mg, 0.22 mmol, 2eq)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH(OAc)3 (166.5 mg, 0.55 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고 화합물 I-5의 제조와 유사한 방법을 통해 제조하여 화합물 I-6을 얻었다. (50.00 mg, 수율 49.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 917.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.57-1.20 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 7
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-7
중간체의 제조: tert-뷰틸2-((2'-클로로-2-플루오로-3'-(1-(메틸-d 3)- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-7c
Tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-2a (718.7 mg, 1.52 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 후, TFA (10 mL)를 첨가하고 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후 잔여물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 후 자체 제작한 tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보레인-2-일)페닐)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-7b (766.54 mg, 1.52 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dcypf) (114.59 mg, 0.152 mmol, 0.1 eq), 및 무수 Na2CO3 (722.00 mg, 6.80 mmol, 4.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 중간체 I-1c의 제조와 유사한 방법을 수행하여 I-7c을 얻었다. (625.00 mg, 수율 59.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 669.3 [M+H]+.
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-2-플루오로-3'-(5-(2-(4- (메톡시카보닐)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-7h
I-7c (625.00 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq)를 DCM (20 mL)에 녹인 후, TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (370.50 mg, 1.88 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (996.00 mg, 4.7 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 중간체 I-1h의 제조와 유사한 방법을 수행하여 노란색 고체 I-7h을 얻었다. (600.00 mg, 수율 75.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 849.4 [M+H]+.
중간체의 제조: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-(메틸-d 3) -4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-7i
중간체 I-7h (600.00 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (314.77 mg, 7.10 mmol)를 중간체 I-2i의 제조와 유사한 방법을 수행하여 노란색 I-7i를 얻었다. (450.00 mg, 수율 75.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 835.4 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3) 메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-7
중간체 I-7i (225 mg, 0.27mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (147.15 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq), 및 NaBH(OAc)3 (290.88 mg, 1.35 mmol, 5.0 eq)를화합물 I-5의 제조와 유사한 방법을 수행하여 흰색 고체 I-7를 얻었다.
(120.00 mg, 수율 49.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 904.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.77-2.71 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.58-1.19 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 8
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-8
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-8
중간체 I-7i (225.00 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d (143.05 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq), 및 NaBH(OAc)3 (290.88 mg, 1.35 mmol, 5.0 eq)를 화합물 I-5의 제조와 유사한 방법을 수행하여 화합물 I-8을 얻었다. (120.00 mg, 수율 50.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 901.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.44-3.38 (m, 4H),3.33 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 4H), 1.61-1.20 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 9
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-9
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-2-메틸-3'-(1-(메틸-d 3)-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-9c
I-2a (1.34 g, 3.60 mmol, 1.0 eq), 중간체 I-9b (1.80 g, 3.60 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dcypf) (271.40 mg, 0.36 mmol, 0.1 eq), 및 무수 Na2CO3 (1.72 g, 16.2 mmol, 4.5 eq)를 중간체 I-1c의 제조와 유사한 방법을 수행하여 노란색 고체 중간체 I-9c를 얻었다. (1.40 g, 수율 58.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 665.3 [M+H]+.
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카보닐) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-9h
중간체 I-9c (700.00 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq), 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (414.70 mg, 2.10 mmol, 2.0 eq), TEA (1 mL), 및 NaBH(OAc)3 (1.12 g, 5.3 mmol, 5.0 eq)를 중간체 I-1h의 제조와 유사한 방법을 수행하여 노란색 중간체 I-9h를 얻었다. (650.00 mg, 수율 73.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 845.4 [M+H]+.
중간체의 제조: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-(메틸-d 3)- 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-클로로-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-9i
중간체 I-9h (650.00 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq) 및 LiOH·H2O (340.86 mg, 7.70 mmol)를 중간체 I-2i를 제조하는 방법과 유사한 방법을 수행하여 노란색 중간체 I-9i를 얻었다. (460.00 mg, 수율 71.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 831.4 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-9
중간체 I-9i (230.00 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (153.35 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq), 및 NaBH(OAc)3 (310.28 mg, 1.40 mmol, 5.0 eq)를 화합물 I-5의 제조와 유사한 방법을 수행하여 흰색 화합물 I-9를 얻었다. (125.00 mg, 수율 49.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 900.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.77-2.70 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.57-1.21 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 10
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-10
중간체 I-9i (230.00 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d (151.12 mg, 0.56 mmol, 2.0 eq), 및 NaBH(OAc)3 (310.28 mg, 1.40 mmol, 5.0 eq)를 화합물 I-5의 제조와 유사한 방법을 수행하여 흰색 화합물 I-10을 얻었다. (124.00 mg, 수율 49.3%). LC-MS MS-ESI (m/z) 897.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.44-3.37 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.57-1.21 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 11
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-11
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-11e
중간체 I-9c (350.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) 및 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I- 1d (194.60 mg, 1.05 mmol, 2.0 eq)를 DCM (20 mL)에 용해시킨 후, TEA (1 mL)를 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3 (560.00 mg, 2.7 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭한 후 유기상을 분리하고 건조 및 탈수시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 중간체 I-9e를 얻었다. (325.00 mg, 수율 74.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 834.5 [M+H]+.
중간체의 제조: 메틸 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3) 메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I'-11
중간체 I-9e (325.00 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)를 DCM (5 mL)에 용해시킨 후, TFA (5 mL)를 한번에 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 탈수하여 투명한 연노란색 오일을 얻었다. 투명한 연노란색 오일을 DCM에 녹인 후 TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (212.55 mg, 0.77 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3 (420.14 mg, 1.95 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭하고, 유기상을 분리한 후, 탈수하였다. 조생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 중간체 I'-11를 얻었다. (210.00 mg, 수율 58.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 914.5 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-11
LiOH·H2O (95.82 mg, 2.3 mmol)의 무게를 측정하고, 물 (10 mL)에 용해시켰다. 중간체 I'-11 (210.00 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq)를 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 혼합물에 상기 LiOH·H2O를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 탈수하여 THF를 제거하였다. 수용성 상을 약산성 pH로 조정한 후, EtOAc (30 mL)로 두 회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축시켰다. 조생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 화합물 I-11을 얻었다. (122.00 mg, 수율 58.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 900.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.59-1.20 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
실시예 12
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로 [2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-12
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-12e
중간체 I-9c (350.00 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) 및 2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d (191.12 mg, 1.05 mmol, 2.0 eq)를 DCM (20 mL)에 용해시킨 후 TEA (1 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, NaBH(OAc)3 (560.00 mg, 2.7 mmol, 5.0 eq)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭한 후, 유기상을 분리하고, 탈수시켰다. 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 중간체 I-12e를 얻었다. (324.3 mg, 수율 72.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 831.5 [M+H]+.
중간체의 제조: 메틸 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I'-12
중간체 I-9e (324.03 mg, 0.39 mmol, 1.0 eq)를DCM (5 mL)에 용해시킨 후, TFA (5 mL)를 한번에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 탈수하여 연노란색의 투명한 오일을 얻었다. 연노란색의 투명한 오일을 DCM에 녹인 후, TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (212.55 mg, 0.77 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (420.14 mg, 1.95 mmol, 5.0 eq)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭시킨 후, 유기상을 분리하고 탈수시켰다. 조생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 중간체 I'-12를 얻었다. (208.00 mg, 수율 58.5%). LC-MS MS-ESI (m/z) 911.5 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클 [2.2.1]헵탄-1-일)에틸))-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-12
LiOH·H2O (100.85 mg, 2.43 mmol)의 무게를 측정하고 물 (10 mL)에 용해시켰다. 중간체 I'-12 (215.00 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)를 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 상기 LiOH·H2O 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 탈수하여 THF를 제거하였다. 수용성 상을 약산으로 처리한 후, EtOAc (30 mL)으로 두 회 추출하였다. 유기상을 합한 후, 무수 Na2SO4로 건조하고, 농축시켰다. 조생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 화합물 I-12를 얻었다. (10.00 mg, 수율 4.64%). LC-MS MS-ESI (m/z) 897.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.98 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.56-1.19 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 13
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-13
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2,2'-다이클로로-3'-(1-(메틸-d 3)-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-13c
Tert-뷰틸 2-((3-브로모-2-클로로페닐-4,5,6-d 3)카바모일)-1-(메틸-d 3)- 1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-3a (950.00 mg, 1.99 mmol, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 용해시킨 후, TFA (10 mL)를 첨가하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔여물을 1,4-다이옥산 (10 mL)에 용해시킨 후, tert-뷰틸 2-((2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인-2-일)페닐-4,5,6-d 3)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-3b (660.00 mg, 1.26 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dcypf) (95.20 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq), 무수 Na2CO3 (400.60 mg, 3.78 mmol, 3.0 eq) 및 물 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파로 110 ℃까지 가열하여 3시간 동안 반응시킨 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 반응 용액을 농축시킨 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 10/1)로 분리하여 흰색 고체 I-13c를 얻었다. (420.00 mg, 수율 48.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 691.4 [M+H]+.
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카보닐) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-13h
I-13c (420.00 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq)를 DCM (20 mL)에 용해시킨 후, TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (130.10 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (636.00 mg, 3.0 mmol, 5.0 eq)를 첨가하고 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭한 후, 유기상을 분리하고 탈수시켰다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 노란색 고체 I-13h를 얻었다. (390.00 mg, 수율 73.7%). LC-MS MS-ESI (m/z) 871.5 [M+H]+.
중간체의 제조: 메틸 4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3) 메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I'-13
중간체 I-13h (390.00 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq)를 DCM (5 mL)에 용해시킨 후, TFA (5 mL)를 한번에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 탈수하여 연노란색의 투명한 오일을 얻었다. 연노란색의 투명한 오일을 DCM/MeOH (v/v, 10/1)에 용해시킨 후, TEA (1 mL) 및 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (99.45 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후 NaBH(OAc)3 (474.13 mg, 2.23 mmol, 5.0 eq)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 반응시켰다. 물 (20 mL)로 퀀칭한 후, 유기상을 분리하고 탈수시켰다. 조생성물을 분취 TLC (DCM/MeOH (v/v) = 20/1)로 분리하여 중간체 I'-13를 얻었다. (140.00 mg, 수율 33.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 940.6 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2, 2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-13
LiOH·H2O (210.00 mg, 5.00 mmol)의 무게을 측정하여 물 (50 mL)에 용해시켜 용액을 준비하였다. 중간체 I'-13 (140.00 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq)를 THF (20 mL)에 용해시킨 후, 상기 LiOH·H2O 용액 (20 mL)을 첨가한 후 실온에서 밤새도록 교반하였다. THF를 농축시켰다. 수용성 상의 pH를 약 산성으로 조정한 후, 흰색 고체를 침전시켰다. 혼합물을 석션하여 여과한 후 건조하여 I-13를 얻었다. (84.00 mg, 수율 60.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 926.6 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.89 (s, 2H), 3.42-3.30 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.55-2.51 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.75-1.66 (m,4H), 1.56-1.43 (m, 8H), 1.40 (s, 2H), 1.36-1.22 (m, 6H), 1.11 (s, 2H).
실시예 14
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-14
중간체의 제조: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-2-플루오로-3'-(1-메틸-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-14c
중간체 I-14a (780.0 mg, 1.65 mmol, 1.0 eq), 중간체 I-14b (766.78 mg, 1.52 mmol, 1.0 eq), PdCl2(dcypf) (114.62 mg, 0.15 mmol, 0.1 eq), 및 무수 Na2CO3 (724.00 mg, 6.8 mmol, 4.5 eq)를 중간체 I-1c의 제조방법과 유사하게 수행하여 노란색 중간체 I-14c를 얻었다. (625.65 mg, 수율 59.2%). LC-MS MS-ESI (m/z) 669.3 [M+H]+.
중간체: tert-뷰틸 2-((2'-클로로-2-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시카보닐) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 I-14h
중간체 I-14c (625.65 mg, 0.94 mmol, 1.0 eq), 시판되는 메틸 4-(2-옥소에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실레이트 I-1f (370.80 mg, 1.88 mmol, 2.0 eq), TEA (1 mL), 및 NaBH(OAc)3 (996.7 mg, 4.7 mmol, 5.0 eq)를 중간체 I-1h의 제조방법과 유사하게 수행하여 노란색 중간체 I-14h를 얻었다. (601.08 mg, 수율 75.1%). LC-MS MS-ESI (m/z) 849.4 [M+H]+.
중간체: 4-(2-(2-((3'-(5-(tert-뷰톡시카보닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-클로로-2'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-14i
중간체 I-9h (601.08 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq) 및 LiOHH·H2O (315.86 mg, 7.10 mmol)를 중간체 I-2i의 제조방법과 유사하게 수행하여 노란색 중간체 I-14i를 얻었다. (451.32 mg, 수율 75.9%). LC-MS MS-ESI (m/z) 835.4 [M+H]+.
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-14
중간체 I-14i (225.00 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL) 및 2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-1d (147.15 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq), 및 NaBH(OAc)3 (290.88 mg, 1.35 mmol, 5.0 eq)를 화합물 I-5의 제조방법과 유사하게 수행하여 흰색 화합물 I-14를 얻었다. (60.00 mg, 수율 24.6%). LC-MS MS-ESI (m/z) 904.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.61(m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.56-1.21 (m, 16H), 1.11 (s, 2H).
실시예 15
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-15
화합물의 제조: 4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸) 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산 I-15
중간체 I-14i (225.00 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq), TFA (5 mL), TEA (1 mL), 2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)아세트알데하이드 I-2d (143.05 mg, 0.54 mmol, 2eq), 및 NaBH(OAc)3 (290.88 mg, 1.35 mmol, 5.0 eq)를 화합물 I-5의 제조방법과 유사하게 수행하여 흰색의 화합물 I-15를 얻었다. (60.00 mg, 수율 25.0%). LC-MS MS-ESI (m/z) 901.5 [M+H]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.94 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 4H), 1.58-1.22 (m, 16H), 1.12 (s, 2H).
시험관 내(in vitro) 생물학적 평가
본 측정방법은 시험관내(in vitro) 단백질 수준의 결합억제활성 평가방법, 세포수준 생물학적 기능활성 평가방법 등 본 발명 화합물의 시험관내 생물학적 활성을 평가하는데 사용된다.
이 측정의 목적은 시험관 내 액상에서 PD-1과 PD-L1, CD80과 PD-L1의 결합에 대한 다양한 화합물의 억제 활성과, 세포 모델에서 PD-1과 PD-L1의 결합 후 T 세포 활성화를 억제하는 신호를 차단하는 다양한 화합물의 효과를 종합적으로 평가하는 것이다.
실시예 A 시험관 내에서 PD-1 및 PD-L1의 결합에 대한 억제 활성 평가
실험의 주요 원리
균질 시간 분해 형광(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF): hFc 태그를 발현하기 위해 융합된 재조합 인간 PD-L1 단백질과 His 태그를 발현하기 위해 융합된 재조합 인간 PD-1 단백질을 사용했으며, 둘 다 상호작용 리간드 및 수용체이다. Eu 요소 킬레이트화 마커를 포함하는 anti-hFc 항체와 XL665 플루오레세인으로 표지된 anti-His 항체를 상기 두 개의 상응하는 표지와 결합되고, 320 nm 파장 레이저로 여기되었을 때, 리간드-수용체 결합을 통해 에너지가 Eu 원소에서 XL665 플루오레세인으로 전달될 수 있었으며, 665nm의 파장에서 빛을 방출했다. 그러나 PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용 억제제를 첨가하면 리간드와 수용체의 결합이 파괴되어 Eu와 XL665 사이의 거리가 멀어져 에너지 전달이 불가능해지고, XL665는 여기되지 않을 것이다.
실험 재료 및 장비
His 태그를 갖는 재조합 인간 PD-1 단백질 (His-PD-1 protein, Cat #: 10377-H08H-50)과 재조합 인간 PD-L1-Fc 융합 단백질 (PD-L1-Fc fusion protein, Cat #: 10084-H02H-100)은 Sino Biological Inc.에서 구입하였으며, anti-hFc-Eu3+ 항체 및 anti-His-XL665 항체는 Cisbio Company로부터 구입하였으며, 희석 완충액 (Diluent buffer 5, Cat #: 62DL5DDC), 검출 완충액 (PPI-Europium detection buffer, Cat #: 61DB9RDF)과 같은 다른 관련 시약은 Cisbio Company로부터 구입하였다. 형광 검출 장치 Tecan (Spark 10 M)는 스위스 Tecan Company사로부터 구입하였다.
실험의 주요 과정
실험 과정은 검출 시약의 사용 지침에서 요구하는 절차에 따라 수행되었다. 프로세스는 다음과 같다.
(1) 실험 준비: 시험 화합물을 희석 완충액을 사용하여 다양한 농도로 구배로 희석하였으며 (20 μL 최종 반응 시스템의 가장 높은 최종 농도는 10 μM이었다), His-PD-1 단백질을 800 nM으로 희석하고 (20 μL 최종 반응 시스템의 최종 농도는 100 nM이었다), PD-L1-Fc 융합 단백질을 16 nM으로 희석하였다 (최종 농도는 2 nM이었다). anti-His-XL665 항체와 anti-hFc-Eu3+ 항체는 시약 요구 사항에 따라 검출 완충액을 사용하여 각각 20배 및 100배 희석하였다.
(2) 시험 화합물 5 μL, PD-L1-Fc 융합 단백질 2.5 μL 및 His-PD-1 단백질 용액 2.5 μL를 혼합하고 실온에서 15분간 배양하였다. 그런 다음 시스템에 5 μL의 anti-His-XL665 항체와 5μL의 anti-hFc-Eu3+ 항체를 첨가하고 추가로 3시간 동안 배양한 후 검출했다.
(3) 반응 검출 시 시험물질을 첨가하지 않은 0% 억제 양성대조군과 PD-1 단백질을 첨가하지 않은 100% 억제 음성대조군으로 구성된 대조군도 제공되었다. 모든 탐지는 2회으로 수행되었다.
(4) 각 웰의 형광 신호는 형광 검출기 Tecan(Spark 10M)을 사용하여 여기 파장 320n m, 방출 파장 620 nm 및 665 nm에서 측정하였다. PD-1과 PD-L1의 상호 결합 강도는 형광 신호 Em665/Em620의 비율을 나타낸다.
(5) 시험 화합물의 결합 억제율은 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (%) = [1-(검출 웰의 형광 신호 비율-100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율)]/(0% 억제 양성 대조군의 형광 신호 비율-100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율) x 100%.
농도 구배를 달리하여 시험 화합물의 PD-1/PD-L1 결합 억제율을 계산한 후, 50% 억제 농도 (IC50)를 계산하였다. 시험관 내에서 PD-1 및 PD-L1의 결합을 억제하는 본 발명의 대표적인 화합물의 IC50 데이터는 하기 표 3에 제시하였다:
| 화합물 번호 | IC50 (nM) | 화합물 번호 | IC50 (nM) | 화합물 번호 | IC50 (nM) |
| I-1 | 0.72 | I-2 | 1.52 | I-3 | 2.90 |
| I-4 | 2.80 | I-5 | 1.02 | I-6 | 1.00 |
| I-7 | 1.38 | I-8 | 1.63 | I-9 | 3.77 |
| I-10 | 3.59 | I-11 | 4.21 | I-12 | 3.80 |
| I-13 | 1.23 | I-14 | 0.51 |
상기 결과로부터, 본 발명 화합물은 시험관 내에서(in vitro) PD-1/PD-L1 억제 활성이 우수하며, 본 발명의 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물 역시 PD-1/PD-L1 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.실시예 B 시험관 내(in vitro)에서 CD80과 PD-L1의 결합에 대한 억제 활성 평가
실험의 주요 원리
PD-1 외에도 PD-L1은 CD80에 결합하여 면역억제 활성을 발휘할 수 있다. 유사하게, CD80 및 PD-L1의 결합 또는 결합 억제에 대한 시험관내 실험도 균질 시간 분해 형광(HTRF)에 의해 측정될 수 있다. PD-L1에 융합된 hFC 태그와 CD80에 융합된 His 태그에 각각 anti-hFc-Eu3+ 항체와 anti-His-XL665 항체를 결합시킨 후 320 nm 파장의 레이저로 여기시키면, PD-L1과 CD80의 결합으로 에너지가 Eu 원소에서 XL665 플루오레세인으로 전달되어 여기되어 빛을 방출할 수 있다. PD-L1과 CD80 사이의 상호작용 억제제를 첨가하면 둘의 결합이 파괴되어 Eu와 XL665 사이의 거리가 멀어지고 에너지가 전달되지 않아 XL665가 여기되지 않게 된다.
실험 재료 및 장비
His 태그를 갖는 재조합 인간 CD80 단백질 (His-CD80 protein, Cat #: 10698-H08H-100)과 재조합 인간 PD-L1-Fc 융합 단백질 (PD-L1-Fc fusion protein, Cat #: 10084-H02H-100)은 Sino Biological Inc.에서 구입하였으며, anti-hFc-Eu3+ 항체 및 anti-His-XL665 항체는 Cisbio Company로부터 구입하였으며, 희석 완충액 (Diluent buffer 5, Cat #: 62DL5DDC), 검출 완충액 (PPI-Europium detection buffer, Cat #: 61DB9RDF)과 같은 다른 관련 시약은 Cisbio Company로부터 구입하였다. 형광 검출 장치 Tecan (Spark 10 M)는 스위스 Tecan Company사로부터 구입하였다.
실험의 주요 과정
실험 과정은 검출 시약(Invitrogen)의 사용 지침에서 요구하는 절차에 따라 수행되었다. 프로세스는 다음과 같다.
(1) 실험 준비: 시험 화합물을 희석 완충액을 사용하여 다양한 농도로 구배로 희석하였으며 (20 μL 최종 반응 시스템의 가장 높은 최종 농도는 10 μM이었다), His-CD80 단백질을 800 nM으로 희석하고 (20 μL 최종 반응 시스템의 최종 농도는 100 nM이었다), PD-L1-Fc 융합 단백질을 16 nM으로 희석하였다 (최종 농도는 2 nM이었다). anti-His-XL665 항체와 anti-hFc-Eu3+ 항체는 시약 요구 사항에 따라 검출 완충액을 사용하여 각각 20배 및 100배 희석하였다.
(2) 시험 화합물 5 μL, Hid-CD80 단백질 2.5 μL 및 PD-1-Fc 단백질 용액 2.5 μL를 혼합하고 실온에서 15분간 배양하였다. 그런 다음 시스템에 5 μL의 anti-His-XL665 항체와 5μL의 anti-hFc-Eu3+ 항체를 첨가하고 추가로 3시간 동안 배양한 후 검출했다.
(3) 반응 검출 시 시험물질을 첨가하지 않은 0% 억제 양성대조군과 CD-80 단백질을 첨가하지 않은 100% 억제 음성대조군으로 구성된 대조군도 제공되었다. 모든 탐지는 2회으로 수행되었다.
(4) 각 웰의 형광 신호는 형광 검출기 Tecan(Spark 10M)을 사용하여 여기 파장 320n m, 방출 파장 620 nm 및 665 nm에서 측정하였다. CD80과 PD-L1의 상호 결합 강도는 형광 신호 Em665/Em620의 비율을 나타낸다.
(5) 시험 화합물의 결합 억제율은 다음과 같이 계산하였다:
억제율 (%) = [1-(검출 웰의 형광 신호 비율-100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율)]/(0% 억제 양성 대조군의 형광 신호 비율-100% 억제 음성 대조군의 형광 신호 비율) x 100%.
농도 구배를 달리하여 시험 화합물의 CD80/PD-L1 결합 억제율을 계산한 후, 50% 억제 농도 (IC50)를 계산하였다. 시험관 내에서 CD80 및 PD-L1의 결합을 억제하는 본 발명의 대표적인 화합물의 IC50 데이터는 하기 표 4에 제시하였다:
| 화합물 번호 | IC50 (nM) | 화합물 번호 | IC50 (nM) | 화합물 번호 | IC50 (nM) |
| I-1 | 0.58 | I-2 | 1.09 | I-3 | 1.78 |
| I-4 | 1.75 | I-5 | 1.12 | I-6 | 0.95 |
| I-7 | 1.94 | I-8 | 1.77 | I-9 | 3.42 |
| I-10 | 4.26 | I-11 | 3.21 | I-12 | 2.94 |
| I-13 | 1.44 | I-14 | 0.37 |
상기 결과로부터, 본 발명 화합물은 시험관 내에서(in vitro) CD80/PD-L1 억제 활성이 우수하며, 본 발명의 일반 화학식 (I)으로 표시되는 화합물 역시 CD80/PD-L1 억제 활성이 우수함을 알 수 있다.실시예 C 세포 수준에서 T 세포 활성화를 억제하는 면역 체크포인트 PD-1 및 PD-L1 매개 신호에 대한 평가
면역 체크포인트 분자로서 PD-1은 활성화된 T 세포의 표면에서 주로 발현되는 반면, 그의 리간드인 PD-L1은 널리 발현된다. 수지상 세포, 대식세포 및 B 세포와 같은 항원 제시 세포 외에도 많은 종양 세포도 PD-L1의 발현을 상향 조절하여 항종양 면역 효과를 억제할 수 있다. 정상적인 면역반응을 위해서는 면역공동자극분자를 통해 T세포를 활성화시키는 것 외에 항원제시세포에서도 PD-L1 리간드 분자 등을 발현하는데, 활성화된 T세포 표면의 PD-1 분자와 결합해 T세포의 활성화를 억제하고, T세포의 과도한 증식과 활성화로 인한 주변 정상조직의 손상을 막아준다.
실험의 주요 원리
면역 반응에서 T 세포 활성화 신호에 대한 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용의 효과를 검출하기 위해, 인간 PD-L1 분자 및 항-CD3 단일쇄 항체(ScFv)를 안정적으로 발현하는 CHO-PD-L1-CD3L 세포 및 인간 PD-1 분자 및 NFAT 리포터 유전자를 안정적으로 발현하는 Jurkat-PD-1-NFAT 세포를 구축하였다. 두 종류의 세포가 함께 배양되었을 때, CHO 세포 표면의 항-CD3ScFv와 Jurkat 세포의 막 CD3 분자의 결합은 Jurkat 세포에 활성화 신호를 전달할 것이다. 그러나 동시에 CHO 세포 표면의 PD-L1과 Jurkat 세포 표면의 PD-1 분자의 결합은 억제 신호를 내부로 전달하여 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 방지한다. 체크포인트 항체 또는 소분자 억제제를 첨가하여 PD-1 및 PD-L1이 차단되었을 때, CD3ScFv 항체와 CD3의 교차 결합에 의해 매개되는 T 세포 활성화 신호에 의해 활성화된 NFAT 경로는 더 이상 억제 신호에 의해 영향을 받지 않으며 하류 루시퍼라제 리포터 유전자가 발현되기 시작한다. 리포터 유전자 활성화에 비례하는 화학발광 신호는 촉매 기질을 첨가를 통해 검출된다.
실험 재료 및 장비
인간 PD-L1 분자 및 anti-CD3 single-chain 항체 (ScFv)를 발현하는 CHO-PD-L1-CD3L 세포 및 인간 PD-1 분자 및 NFAT 리포터 유전자를 발현하는 Jurkat-PD-1-NFAT 세포는 각각 독립적으로 Dr. Chen Bo (KeyMed Bioscience (Chengdu) Co., Ltd.)에 의해 구축 및 제공되었다. 형질감염된 세포의 안정적인 배양을 위한 Puromycin (Cat # 540411) 및 Hygromycin B (Cat # V900372)는 Sigma로부터 구입하였으며, anti-human PD-L1 항체 (Cat # GMP-A066)는 Novoprotein Company로부터 구입하였다. 루시퍼라아제 기질 용액 (Cat # E6485) 및 루시퍼라아제-특이적 세포 용해 용액 5x (Cat # E1531)는 Promega로부터 구입하였다. 형광 검출 장치 Tecan (Spark 10M)는 스위스 Tecan Company로부터 구입하였다.
실험의 주요 원리
(1) 실험 전날, CHO-PD-L1-CD3L 세포 100 μL을 96-웰 세포 배양 플레이트 (약 4x104 세포/웰)에 10% FBS, 8 μg/mL 퓨로마이신(puromycin), 및 200 μg/mL 하이그로마이신 B(hygromycin B)를 포함하는 DMEM/F12 배지에 접종하고, 37 ℃에서 밤새도록 배양하였다.
(2) 시험 화합물을 0.1% PBST로 다양한 농도 구배로 희석하고, 96-웰 플레이트레 첨가한 후, 30분 동안 사전 배양하였다. Jurkat-PD-1-NFAT 세포 수는 10% FBS, 8 μg/mL 퓨로마이신(puromycin), 및 200 μg/mL 하이그로마이신 B(hygromycin B)를 포함하는 RPMI 1640 완전 배지를 사용하여 2x105 세포/웰로 조정하였다. 100 ng/mL PMA (원액은 DMSO를 사용하여 100 mg/mL의 농도로 제조함)를 첨가하여 T 세포 활성화 신호를 증폭시켰다. 상기 Jurkat-PD-1-NFAT 세포 100 μL를 각각의 96-웰에 첨가하여 공동 배양하였다.
(3) 반응을 검출할 때는, 시험물질을 첨가하지 않은 용매 대조군과 anti-human PD-1 항체를 첨가한 양성 대조군을 실험군으로 제공되었다. 모든 탐지는 2회으로 수행되었다.
(4) 37 ℃에서 6시간 동안 배양한 후, 5x 세포 용해물 40 μL를 첨가한 후 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 방치하여 세포를 완전히 용해시켰다. 용해된 세포 용액 50 μL를 형광 검출 플레이트로 옮기고, 루시퍼라아제 기질 용액 30 μL를 첨가하였다. 검출을 위해서는 형광 검출기의 화학발광 검출 프로그램을 이용하였다.
(5) 시험 화합물의 세포 수준 T 세포 활성화 신호 억제율을 다음과 같이 계산하였다: T 세포 활성화 신호의 억제율 (%) = (검출웰의 기존 화학발광값 - 용매 대조군) / (화합물 검출웰에서 검출된 화학발광의 기존 값 중 가장 높은 값 - 용매 대조군) x 100%.
다양한 농도 구배를 갖는 시험 화합물에 의한 T 세포 활성화 신호의 억제율을 계산한 후, 50% 억제 농도 (EC50)를 추가로 계산하였다. PD-1/PD-L1 매개 T 세포 활성화 억제 신호를 차단하는 본 발명 화합물의 EC50 데이터를 표 5에 나타내었다:
| 화합물 번호 | EC50 (nM) | 화합물 번호 | EC50 (nM) | 화합물 번호 | EC50 (nM) |
| I-1 | 13.8 | I-2 | 19.8 | I-3 | 10.6 |
| I-4 | 9.72 | I-5 | 12.5 | I-6 | 12.5 |
| I-7 | 19.6 | I-8 | 45.1 | I-9 | 28.1 |
| I-10 | 29.9 | I-11 | 58.4 | I-12 | 47.9 |
| I-13 | 26.2 | I-14 | 15.1 | I-15 | 18.9 |
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 면역 체크포인트에 의해 매개되는 T 세포 활성화 억제 신호를 세포 수준에서 효과적으로 차단하는 활성을 가지며, 또한 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 PD-1/PD-L1 매개 T 세포 활성화 억제 신호를 차단하는 효과를 가지는 것을 알 수 있다.실시예 D 약동학적 분석
6~8주령의 암컷 B-hPD-1/hPD-L1 마우스 24마리를 Biocytogen Jiangsu Gene Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다. 마우스를 무작위로 각 그룹에 6마리씩 4그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 I-3 및 및 3개의 대조 분자로 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550), 및 실시예 180을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 포함하는 비히클에서 제조하였다. 화합물을 1일 1회 50 mg/kg으로 경구투여하였다. 투여 후 18일 째에 안저정맥총(fundus venous plexus)을 통해 교대로 혈액을 채취하였다. 혈액 수집 시점은 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 및 32시간이었다. 약 0.1 mL의 혈액을 원심분리관 (소듐 헤파린으로 항응고 처리됨)에 수집하고, 5000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 그런 다음 혈장을 분리하고 나중에 검출하기 위해 -20 ℃에서 냉동하였다. 혈장 샘플을 처리한 후 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 혈장 내 화합물의 농도를 측정하였다. 약동학 매개변수는 Phoenix WinNonlin 7.0을 사용하여 계산하였다. 데이터는 표 6에 요약하였다.
| 화합물 | AUC(0-t)(h*μg/mL) | T1/2(h) | MRT (h) |
| I-1 | 122.6 | 10.3 | 13.5 |
| a실시예 17 | 67.4 | 4.2 | 5.8 |
| b화합물 14 (INCB086550) | 15.8 | 3.9 | 5.1 |
| c실시예 180 | 33.7 | 3.8 | 5.6 |
a실시예 17은 특허 문헌 WO2019/217821 (출원인: Incyte)의 64쪽에 개시된 화합물이다. 본 발명자는 상기 문헌에 기재된 합성방법을 참조하여 화합물을 합성하고, 이를 대조 분자로 사용하였다. 실시예 17의 구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 911.4 [M+H]+로 확인하였다. 실시예 17은 용해도가 낮기 때문에 NMR 시료 (실시예 17과 NaOH의 몰비는 1:2였다)에 용해를 돕는 수산화소듐(NaOH) 용액을 첨가한 후 MeOD를 첨가한 후 구조를 확인하였다. 1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 6H), 3.55 (s, 4H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 4H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.00- 1.88 (m, 4H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.66-1.37 (m, 16H). 화합물의 구조는 다음과 같다:
b화합물 14 (INCB086550)은 특허 문헌 CN110267953A (출원인: Incyte)의 표 2에 개시된 화합물이다. 본 발명자는 상기 문헌에 기재된 합성방법을 참조하여 화합물을 합성하고, 이를 대조 분자로 사용하였다. 화합물 14 (INCB086550)는 가장 빠른 임상 진행을 보이는 소분자 PD-L1 억제제로 현재 2상 연구가 진행 중이다.
화합물 14 (INCB086550)의 화학 구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 694.2 [M+H]+로 확인하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 4H), 2.84-2.69 (m, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.58-2.46 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H). 화합물의 구조는 다음과 같다:
c실시예 180은 특허 문헌 CN110267953A (출원인: Incyte)에 개시된 예이다. 본 발명자는 상기 문헌에 기재된 합성방법을 참조하여 화합물을 합성하고, 이를 대조 분자로 사용하였다. 실시예 180의 화학 구조는 LC-MS MS-ESI (m/z) 775.0 [M+H]+로 확인하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 9.90 (s, 2H), 8.38 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.57 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.54-1.22 (m, 6H). 화합물의 구조는 다음과 같다:
상기 결과로부터, 본 발명의 대표 화합물 50 mg/kg을 반복 투여한 후, 마우스의 생체 내(in vivo) 혈장 노출량 (AUC(0-t)), 생체 내 평균 체류기간 (MRT), 생쥐의 반감기 (T1/2)가 세개의 대조 분자를 투여한 경우보다 현저히 높았다. 반복 투여는 임상 치료 조건 하에서 약동학적 특성을 더 잘 반영할 수 있다. 대조 분자와 비교할 때, 본 발명의 화합물은 반복 투여한 후 생체 내 노출 및 지속시간 (AUC/T1/2)이 예상치 못할 정도로 증가하였으며, 이는 임상 치료에서 항종양 활성을 더 잘 발휘하는데 유익하다.
실시예 E 종양 조직 분포 분석
6~8주령의 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 암컷 마우스 16마리를 Biocytogen Jiangsu Gene Biotechnology Co., Ltd.에서 구입하였다. 적응 1주 후, 마우스에 MC38-PD-L1 세포 2Х106 세포/site를 피하 접종하였다. 종양이 약 200 m3까지 성장한 후, 4마리의 마우스를 4개 그룹으로 나누었다. 시험 화합물을 I-3 및 및 3개의 대조 분자로 실시예 17, 화합물 14 (INCB086550), 및 실시예 180을 5% DMSO, 60% PEG400 및 35% 정제수를 포함하는 비히클에서 제조하였다. 화합물을 1일 1회 50 mg/kg 경구 투여하였다. 18일째 투여한 후 4시간 및 24시간 후에 혈액 및 종양 조직을 수집하였다. 일정량의 조직을 계량한 후 인산완충식염수(PBS) 용액을 첨가하여 균질화하였다. 샘플을 처리한 후 LC-MS/MS로 분석하여 혈장 및 조직 내 화합물의 농도를 결정했다. 실험 결과를 표 7, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
| 종양 조직 | 시간 | I-1 | 실시예 17 | 화합물 14(INCB086550) | 실시예 180 |
| 평균 농도(μg/g) | 4 h | 39.2 | 5.0 | 6.6 | 4.5 |
| 24 h | 27.2 | 1.0 | 3.6 | 0.9 | |
| I-1과 대조분자의 비율 | 4 h | 1.0 | 7.8 | 5.9 | 8.7 |
| 24 h | 1.0 | 27.2 | 7.6 | 30.2 |
상기 결과로부터, 반복 투여 후 종양 조직 내 본 발명의 대표 화합물의 농도가 혈장 내 농도에 비해 현저히 높았으며, 즉 4시간 및 24시간에서의 종양 조직 내의 농도가 혈장의 4-6배 및 17-27배 높음을 확인할 수 있었다. 한편, 동일한 투여 조건 하에서, 4시간 및 24시간에서의 종양 조직 농도는 분자 농도의 5-8배 및 7-30배였으며, 이는 본 발명의 화합물이 우수한 종양 조직 표적화를 나타낸다. 대조 분자와 비교하여, 본 발명의 화합물은 종양 조직에 대한 예상치 못한 강화 및 표적화 효과를 가짐을 알 수 있다.이상은 본 발명의 바람직한 실시예일 뿐이므로, 통상의 기술자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 여러 가지 개선 및 수정이 가능하며 이러한 개선 및 수정 역시 본 발명의 보호 범위로 간주되어야 한다는 점에 유의하여야 한다.
Claims (22)
- 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질:
[화학식 (I)]
상기 화학식 (I)에서,
R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, C1-C6알킬, 사이아노, 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실, 카복실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
X는 -O- 및 -S-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기에서 정의된 R1 내지 R30 각 그룹의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체된다. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 클로린, 및 브로민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬, C3-C14 사이클로알킬-C1-C4 알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬-C1-C4 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 하이드록실 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 모노-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 비스-C1-C6 알킬아미노 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, C3-C14 사이클로알킬, 및 3 내지 14원의 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자이며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐으로 치환되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 메틸-d- 3 (CD3), 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 적어도 하나의 상기 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 상기 중수소는 해당 지환식 고리 및 지방족 헤테로사이클릭 고리 상의 임의의 위치에 존재하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 사이아노 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 C1-C6 알킬, C2-C6 알카이닐 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
상기 R4는 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 X는 -O-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R5 내지 R26는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 R27 내지 R30는 수소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제8항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 사이아노, 플루오린, 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸, 플루오린 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R1 및 R2는 서로 동일하거나 상이하며, 메틸 및 클로린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제8항에 있어서,
상기 R3는 수소, C1-C6 알킬, 및 할로겐화 C1-C6 알킬으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
바람직하게는, 상기 R3는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 상기 C1-C6 알킬의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며;
바람직하게는, 상기 R3는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 및 펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 그룹에서 적어도 하나의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제10항에 있어서,
상기 R3에 정의된 그룹에서 1 내지 15 개의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되며, 바람직하게는 1 내지 9 개의 수소 원자는 중수소(D)로 대체되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제8항에 있어서,
상기 R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 및 펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
바람직하게는, 상기 R4는 수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질:
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로 [2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2,2'-다이클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2'-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2-(메틸-d 3)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-(메틸-d 3)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-2'-(메틸-d 3)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-(메틸-d 3)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-((메톡시-d 3)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산;
4-(2-(2-((2-클로로-2'-플루오로-3'-(5-(2-(4-(메톡시메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-카복사미도)-[1,1'-바이페닐]-3-일-4,4',5,5',6,6'-d 6)카바모일)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)에틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카복실산. - 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질의 제조방법:
1) 화학식 (I-a)로 표시되는 화합물을 제1용매에서 제1산, 제1염기 또는 촉매성 가수분해를 통해 보호기 P1를 제거하고, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 제2용매에서 제1촉매 및 제2염기 존재 하에 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 함께 스즈키 반응(Suzuki reaction)시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
2) 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물을 제3용매에서 제1환원제 존재 하에 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는
화학식 (I-c)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물을 제4용매에서 제3염기 존재 하에 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
3) 화학식 (I-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 제5용매에서 제2환원제 존재 하에 환원성 아미노화 반응시켜 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는
화학식 (I-e)로 표시되는 화합물과 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 제6용매에서 제4염기 존재 하에 친행석 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물로서 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
선택적으로, 다음의 단계를 더 포함한다:
4) 화학식 (I')로 표시되는 화합물을 제5염기 존재 하에 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I")로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
X 및 R1 내지 R30의 정의는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같으며;
R4'는 수소가 아니라는 점을 제외하면 R4와 정의가 동일하며;
R4"는 수소이며;
M은 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(네오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
M은 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
W는 붕산염 및 붕산으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로레인, 비스(테오펜틸 글리콜레이토)다이보론, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2, 2'-비스(1, 3, 2-다이옥사보로레인), B(OBu-n)3, 및 B(OPr-i)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는
W는 브로민, 아이오딘, 클로린, 플루오린, 및 CF3SO3-(OTf)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
P1 및 P2는 보호기이며, 서로 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 Boc (tert-butoxycarbonyl), Fmoc (9-fluorenylmethoxycarbonyl), Cbz (N-benzyloxycarbonyl), 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, ((2-트리메틸실릴)에톡시)메틸 (SEM), 및 테트라하이드로-2H-피란-2-일 (THP)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. - 제14항에 있어서,
상기 제1산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA), 염산 (HCl), 아세트산 (HOAc), 및 하이드로브롬산 (HBr)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1염기는 바람직하게는 피페리딘 및 다이에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N, N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1촉매는 바람직하게는 1,1'-비스(다이사이클로헥실포스피노)페로센팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dcypf)), 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2), 팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2), 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 (Pd2(dba)3), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(dppf)), [1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센]팔라듐 다이클로라이드 및 다이클로로메탄의 복합체 (PdCl2(dppf)·CH2Cl2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐 다이클로라이드 (PdCl2(P(Cy)3)2), 2-다이사이클로헥실포스핀-2', 6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제2염기는 트리에틸아민 (TEA), N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 포타슘 아세테이트 (KOAc), 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 포타슘 포스페이트 (K3PO4), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 사이드록사이드 (NaOH)와 같은 유기염 및 무기염으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제2용매는 바람직하게는 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), 및 이들 용매와 물을 상이한 비율로 혼합한 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제1환원제 및 제2환원제는 바람직하게는 소듐 아세테이트 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 및 소듐 사이아노보로하이드라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제3용매 및 제5용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), 및 N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제4용매 및 제6용매는 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM), 1,2-다이클로로에탄, 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 (THF), 아세토나이트릴 (MeCN), N,N'-다이메틸포름아마이드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 및 피리딘 (Py)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제3염기 및 제4염기는 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA), N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 (Py), n-뷰틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드, 소듐 tert-뷰톡사이드 (NaOBu-t), 포타슘 tert-뷰톡사이드 (KOBu-t), 소듐 하이드라이드 (NaH), 소듐 카보네이트 (Na2CO3), 포타슘 카보네이트 (K2CO3), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
상기 제5염기는 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 (LiOH), 리튬 하이드록사이드 (KOH), 및 소듐 하이드록사이드 (NaOH)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질의 제조방법. - 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질의 제조방법:
화학식 (I-a)로 표시되는 화합물의 보호기 P1를 제거한 후, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 스즈키 반응시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물과 함께 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 생성물로서 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물과 함께 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 생성물로서 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 얻고, 선택적으로 추가로 화학식 (I'-1)로 표시되는 화합물을 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I"-1)로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
각 단계에 기재된 상기 탈보호, 스즈키 반응, 환원성 아미노화 반응, 친핵성 치환 반응, 및 에스터 가수분해는 제14항 및 제15항에 기재된 것과 같으며;
각 치환기의 정의는 제14항 및 제15항에 기재된 것과 같다. - 하기 단계를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질의 제조방법:
화학식 (I-a)로 표시되는 화합물의 보호기 P1를 제거한 후, 얻어진 생성물을 분리 및 정제 없이 화학식 (I-b)로 표시되는 화합물과 스즈키 반응시켜 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f)로 표시되는 화합물을 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-c)로 표시되는 화합물 및 화학식 (I-f')로 표시되는 화합물을 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-h)로 표시되는 화합물을 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 얻은 후, 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d)로 표시되는 화합물과 함께 상기 기재된 것과 같이 환원성 아미노화 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 화합물로서 화학식 (I"')로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 또는 화학식 (I-i)로 표시되는 화합물을 탈보호한 후, 화학식 (I-d')로 표시되는 화합물과 함께 친핵성 치환 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 최종 화합물로서 화학식 (I"')로 표시되는 화합물을 얻는 단계;
바람직하게는, 각 단계에 기재된 상기 탈보호, 스즈키 반응, 환원성 아미노화 반응, 친핵성 치환 반응, 및 에스터 가수분해는 제14항 및 제15항에 기재된 것과 같으며;
각 치환기의 정의는 제14항 및 제15항에 기재된 것과 같다. - 하기 화합물 군으로부터 선택되는 화합물:
. - 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조를 위한 제18항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- PD-L1 표적화와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 활성 억제를 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 억제제로서의 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 또는
PD-L1 신호 경로를 표적으로 하는 면역 조절제로서의 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구체 또는 대사물질, 또는 제20항에 따른 약제학적 조성물의 용도. - 제21항에 있어서,
상기 PD-L1 표적화와 관련된 질병은 종양, 암, 및 다른 면역-관련 질병으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
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