KR20230141647A - 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 백작약 에탄올 추출물이 스코폴라민으로 기억력 손상이 유도된 마우스의 기억력 개선 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 산화적 손상 억제, 지질과산화 억제 및 신경염증 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 조성물은 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
본 발명에서는 백작약 에탄올 추출물이 스코폴라민으로 기억력 손상이 유도된 마우스의 기억력 개선 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 산화적 손상 억제, 지질과산화 억제 및 신경염증 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 조성물은 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인지능력은 외부의 정보를 받아들이고 처리하기 위해 뇌에서 일어나는 일련의 활동과 기술들, 내적 통제과정 등을 의미하는 것이다. 인지능력은 지각(perception), 주의(attention), 기억(memory), 운동기술(motor skills), 언어(language), 시각, 청각 및 공간처리(visual, aduitory and spatial process), 억제(inhibition), 재인(recognition), 집행능력(executive functions)과 같은 개념을 포함한다. 이러한 인지능력의 발달은 생애 초기부터 시작되어 신경세포의 발달, 학습을 통하여 지속적으로 증가하나, 나이가 들어감에 따라 다양한 요인에 의한 신경세포의 감소로 인해 인지능력의 퇴화가 일어난다.
경도인지장애(Mild Cognitive Impairment: MCI or mild neurocognitive disoreders)는 다양한 요인에 의해 인지능력이 감퇴하여 동일 연령대에 비해 인지기능, 특히 기억력이 저하되어 있는 것을 지칭한다. 경도인지장애가 나타나는 사람의 경우 알츠하이머병으로의 진행 가능성이 매우 높은 고위험군으로 지목되고 있다. 경도인지장애 환자의 약 ~17%가 매년 알츠하이머병으로 진행되며, 약 ~80%는 6년 안에 치매 증상을 보인다는 보고가 있다 (R C Petersen et. al., Arch Neurol., 56(3):303-8, 1999; Annapaola Prestia et. al., Neurology, 80(11):1048-56, 2013). 따라서 경도인지장애는 알츠하이머병을 가장 조기에 치료할 수 있는 단계로써 이에 대한 적절한 치료 및 예방용 조성물을 개발하는 것은 중요하다.
알츠하이머성 치매는 뇌에 베타아밀로이드(β-amyloid)가 축적되고 뇌신경 세포가 손상되어 기억과 학습을 담당하는 신경전달물질인 아세틸콜린(Acetylcholine)이 줄어들면서 증상이 나타나게 된다. 이런 알츠하이머를 포함한 인지기능 장애의 대중적인 치료법으로는 아세틸콜린 분해효소 억제제(Acetylcholinesterase inhibitor, ACEI)와 NMDA 수용체 길항제(NMDA receptor antagonist)의 처방에 의한 약물 치료가 있다. 그러나 현재 진행되는 알츠하이머 치매 치료는 근본 원인을 해결하지 못하고 증상이 나빠지지 않도록 관리하는 것에 가까워, 예방적 접근이 필요하다.
한편, 백작약은 패오니아 자포니카(Paeonia japonica)의 근경을 건조한 것으로서 한방적 용도는 여성의 월경불순, 통증완화 등에 써왔으며 주성분으로 알려진 패오니플로린(paeoniflorin)은 진통, 진정, 진경, 항염증, 항스트레스, 혈압강하, 혈관 확장, 평활근 이완 작용이 있다고 보고되어 있다 (Ohsugi M et al., J. Ethnopharmacol., 67, pp111-119, 1999; 대한민국공개특허 제10-1235238호; 및 대한민국공개특허 제10-1943346호).
이에, 본 발명에서는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료효과를 가지는 물질을 선별하기 위해 예의 노력한 결과, 백작약 추출물 또는 그의 지표성분이 기억력 및 인지기능을 개선시키는 효과를 가지고 있는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다
따라서, 본 발명의 목적은 백작약 추출물 또는 그의 지표물질을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 인지기능 장애 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
상술한 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 있어서, 상기 백작약 추출물은 에탄올을 용매로 하여 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 있어서, (a) 백작약에 75% 에탄올을 처리하여 1차 추출하는 단계; 및 (b) 상기 1차 추출물에 1-부탄올과 에틸아세테이트를 30:70(v:v)으로 혼합한 용매를 처리하여 2차 추출하는 단계를 통해 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 지표성분은 패오니프롤린(Paeoniflorin) 또는 알비프롤린(Albiflorin)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 콜린성 신경 기능 저하를 개선시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서,
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 있어서, 상기 조성물은 해마 또는 대뇌 피질에서
ⅰ) 산화적 손상 억제;
ⅱ) 지질과산화 억제; 또는
ⅲ) iNOS 또는 COX-2를 포함하는 신경염증성 인자의 발현 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시에에 있어서, 상기 기억력 및 인지 기능 장애는 경도인지장애, 주의력 결핍장애(ADHD), 우울증, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 노인성 치매, 픽(pick)병 및 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeldt-jakob)병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서는 백작약 에탄올 추출물이 스코폴라민으로 기억력 손상이 유도된 마우스의 기억력 개선 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 산화적 손상 억제, 지질과산화 억제 및 신경염증 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 백작약 추출물 및 그의 지표성분을 포함하는 조성물은 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 백작약 75% 에탄올 추출물의 지표성분 함량을 분석한 데이터이다.
도 2는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 행동학적 개선 효능을 확인한 데이터로, (A) 수중미로 실험(Morris Water Maze Test; MWM), (B) Y-미로(Y-maze) 실험 및 (C) 수동회피 실험(passive avoidance) 결과를 나타낸 데이터이다.
도 3은 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 항산화 효능을 확인한 데이터로, (A, C, E) 해마 및 (B, D, F) 대뇌피질에서 SOD(superoxide dismutase), 카탈라아제(Catalase), GPx(Glutathione peroxidase) 발현정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 지질과산화 억제 효능을 확인한 데이터로, (A) 해마 및 (B) 대뇌피질에서 MDA(Malondialdehyde) 발현정도를 확인한 데이터이다.
도 5는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 신경염증 억제효능을 확인한 데이터로, 마우스 뇌 조직 내 (A) iNOS 및 (B) COX-2 단백질 발현정도를 확인한 데이터이다.
도 2는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 행동학적 개선 효능을 확인한 데이터로, (A) 수중미로 실험(Morris Water Maze Test; MWM), (B) Y-미로(Y-maze) 실험 및 (C) 수동회피 실험(passive avoidance) 결과를 나타낸 데이터이다.
도 3은 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 항산화 효능을 확인한 데이터로, (A, C, E) 해마 및 (B, D, F) 대뇌피질에서 SOD(superoxide dismutase), 카탈라아제(Catalase), GPx(Glutathione peroxidase) 발현정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 지질과산화 억제 효능을 확인한 데이터로, (A) 해마 및 (B) 대뇌피질에서 MDA(Malondialdehyde) 발현정도를 확인한 데이터이다.
도 5는 스코폴라민으로 유도된 인지기능/기억력 장애 동물모델에서 백작약 75% 에탄올 추출물에 의한 신경염증 억제효능을 확인한 데이터로, 마우스 뇌 조직 내 (A) iNOS 및 (B) COX-2 단백질 발현정도를 확인한 데이터이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 일관점에서, 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일관점에서, 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 백작약 추출물은 에탄올, 바람직하게는 75%(v/v) 에탄올을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 할 수 있으나, 당업계에 공지된 통상의 방법에 따라, 즉, 통상적인 온도와 압력의 조건 하에서, 통상적인 용매를 사용하여 제조될 수 있으며, 바람직하게는 정제수(또는 물), 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올, 글리세린, 에틸아세테이트, 아세톤, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르, 부틸렌글라이콜, 헥산 및 이들의 혼합용매으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 사용하여 추출할 수 있다.
상기 백작약 추출물은 구체적으로 (a) 백작약에 75% 에탄올을 처리하여 1차 추출하는 단계; 및 (b) 상기 1차 추출물에 1-부탄올과 에틸아세테이트를 30:70 (v:v)으로 혼합한 용매를 처리하여 2차 추출하는 단계를 통해 추출할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 지표성분은 패오니프롤린(Paeoniflorin) 또는 알비프롤린(Albiflorin)일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 콜린성 신경 기능 저하를 개선시킬 수 있으며, 상기 조성물은 ⅰ) 산화적 손상 억제; ⅱ) 지질과산화 억제; 또는 ⅲ) iNOS 또는 COX-2를 포함하는 신경염증성 인자의 발현 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 기억력 및 인지 기능 장애는 경도인지장애, 주의력 결핍장애(ADHD), 우울증, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 노인성 치매, 픽(pick)병 및 크로이츠펠트-야곱(Creutzfeldt-jakob)병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 구체적인 일구현예에서, 75% 에탄올을 이용하여 백작약 추출물을 제조한 다음, 지표성분인 패오니프롤린(Paeoniflorin) 및 알비프롤린(Albiflorin) 함량을 분석한 결과, 백작약 75% 에탄올 추출물에 패오니프롤린(Paeoniflorin)은 약 27% 함량으로, 알비프롤린(Albiflorin)은 약 5% 함량으로 포함된 것을 확인하였다 (도 1).
본 발명의 구체적인 다른 일구현예에서, 스코폴라민 유발 기억상실 마우스 모델에 백작약 75% 에탄올 추출물을 투여한 결과, 스코폴라민에 의해 유도되었던 기억력 및 인지 기능 장애가 개선되는 것을 확인하였다 (도 2). 또한, 대뇌 피질 및 해마에서 백작약 75% 에탄올 추출물 농도 의존적으로 산화적 손상 억제(도 3), 지질과산화 억제(도 4), 및 신경염증 억제(도 5) 효능을 보이는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명의 백작약 추출물 및 그의 지표성분은 스코폴라민으로 기억력 손상이 유도된 마우스의 기억력 개선 효과를 나타내는 것을 확인하였으며, 산화적 손상 억제, 지질과산화 억제 및 신경염증 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였으므로, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물은 1 ~ 10,000㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 식품 첨가제로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 건강기능식품 조성물의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있다. 구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 10중량%, 바람직하 게는 0.01 ~ 0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01 ~ 0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
백작약 추출물 제조 및 지표성분 함량 측정
1-1 : 백작약 추출물 제조
백작약 추출물의 제조공정은 아래와 같은 방법으로 수행하였다.
1 단계: 1kg 백작약 원료(Paeonia japonica (Makino) Miyabe & Takeda)에 10배량의 75% 에탄올을 첨가하여 3시간 동안 추출하였으며, 이를 3회 반복하여 수행하였다 (약 400g 추출).
2 단계: 상기 추출물을 10 μm PES 필터로 여과하여 1차 추출물을 획득하였다.
3 단계: NaOH 또는 NaHCO3를 이용하여 1차 추출물의 pH를 6.0±0.2로 조정하였다.
4 단계: 상기 1차 추출물에 1-부탄올 및 에틸아세테이트를 30:70 (v:v)으로 혼합한 용매를 처리하여 2차 추출을 수행하였다.
5 단계: 이온교환수지(HDP-100 또는 300)으로 4 단계의 2차 추출을 수행한 수용액을 포화흡착 하였다 (탄수화물 반응(molish 실험) 결과가 음성이 되는 3시간 내외).
6 단계: 재차 10배량의 이온교환수지로서 정제하였다.
7 단계: 상기 6 단계에서 정제한 정제물을 분무건조하여 최종적으로 백작약 추출물을 획득하였다.
1-2 : 백작약 추출물의 지표성분 함량 분석
본 발명에서는 상기 실시예 1-1에서 추출한 백작약 추출물 내 포함된 지표성분의 함량을 분석하였다.
지표성분인 패오니프롤린(Paeoniflorin) 및 알비프롤린(Albiflorin) 함량을 HPLC를 이용하여 분석한 결과, 백작약 75% 에탄올 추출물에 패오니프롤린(Paeoniflorin)은 약 52% 함량으로, 알비프롤린(Albiflorin)은 약 27% 함량으로 포함된 것을 확인하였다 (도 1).
스코폴라민에 의해 유발된 인지 장애 질환 동물모델에서 백작약 추출물에 의한 기억력 및 인지기능 개선 효능 확인
2-1 : 동물 준비 및 약물 투여
새론바이오에서 구매한 수컷 C57BL/6 마우스(8 주령, 체중 평균 24g)을 1주일간 순화시키고 하기 그룹당 5 마리씩 되도록 무작위로 마우스를 나누어 실험에 투입하였다.
그룹 1) 대조군(saline 처리군)
그룹 2) 스코폴라민 2 ㎎/kg 투여군
그룹 3) 백작약 추출물 50 ㎎/kg + 스코폴라민 2 ㎎/kg 투여군
그룹 4) 백작약 추출물 100 ㎎/kg + 스코폴라민 2 ㎎/kg 투여군
그룹 5) 타크린(tacrine) 10 ㎎/kg + 스코폴라민 2 ㎎/kg 투여군 (양성대조군)
스코폴라민(scopolamine hydrochloride; Sigma-Aldrich, 미국)은 콜린성 수용체를 길항하고 학습 습득을 결손시키는 해마 및 전전두엽 피질 전달을 손상시키는 항콜린성 약물로, 스코폴라민의 마우스 복강내 주사는 또한 C57BL/6 마우스에서 기억력 및 인지기능 장애를 유발한다.
상기 실시예 1-1에서 추출한 백작약 75% 에탄올 추출물은 DMSO를 0.1% 함유된 생리식염수에 녹여 7일 동안 농도별로 매일 경구투여를 하였고, 스코폴라민(Scopolamine; 2 ㎎/kg)은 연속 7일 동안 복강 내 투여하였다. 양성대조군으로 타크린(tacrine)을 투여하였다.
2-2 : 수중 미로 실험(Morris Water Maze)
마우스의 공간 기억을 평가하기 위해, 수중 미로 실험(Morris water maze)을 수행하였으며, 마우스는 탐색기술에 의존하여 물에 잠긴 탈출 플랫폼을 찾게된다. 이 테스트는 플랫폼이 숨겨진 원형 풀(122 cm)을 사용하였으며, 마우스가 시작 위치에서 숨겨진 플랫폼으로 가는 짧고 직접적인 경로를 찾도록, 약물 투여전 2일 동안 2시간 간격으로 2회의 연속 훈련을 수행하였다. 약물 투여 후, 미로 테스트를 수행한 다음, SMART 3.0 소프트웨어(Ver. 3.0, Harvard Apparatus, Holliston, MA 01746, 미국)를 사용하여 공간 획득을 측정하고 데이터를 분석하였다.
그 결과, 도 2(A)에 나타난 바와 같이, 스코폴라민을 투여하였을 때 찾는 시간과 거리가 현저하게 증가한 반면, 백작약 추출물 투여군에서는 플랫폼 찾는 시간과 거리가 현저하게 감소되는 것을 확인하였다.
2-3 : Y-미로 실험
본 발명은 백작약 추출물에 의한 공간 및 참조 기억 평가를 위해 Y-미로 분석을 수행하였다.
Y-미로 실험의 장치는 3개의 가지(각 가지를 A, B, C로 정함)로 구성되어 있으며 각 가지(arm)의 통로 길이는 40 cm, 폭은 12 cm, 높이는 30 cm이고 세 개의 가지가 인접한 가지와 접하는 각도는 120도이고 모든 실험 장치는 폴리비닐 플라스틱(polyvinyl plastic)으로 구성되어 있다. 미로의 중앙에 마우스를 조심스럽게 놓고 7분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음 마우스가 들어간 가지를 기록하였는데, 마우스가 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하며, 반복하게 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다. 각 가지에 들어간 횟수 및 순서를 측정하여 마우스의 총 입장횟수(Total arm entry) 및 변경 행동력 점수(alteration, %)를 평가하였다. 변경 행동력 점수는 3개의 가지를 순차적으로 들어가는 경우, 즉 ABC, BCA, CAB 등으로 정의하였으며, 하기 수학식 1로 계산하였다.
[수학식 1]
% alteration = [총 alteration 수]/[arm에 들어간 총 횟수-2] X 100
그 결과, 도 2(B)에 나타난 바와 같이, Y-미로 실험 장치를 이용한 변경 행동력(Alternation behavior) 실험에서는 스코폴라민 처리후 변경 행동력이 유의성 있게 감소하였으나, 백작약 추출물 또는 타크린 투여 그룹에서는 변경 행동력 감소가 개선된 것을 확인하였다.
2-4 : 수동회피 실험
기억력 평가를 위해 수동 회피 실험(passive avoidance)을 진행하였으며, 수동 회피 행동을 위한 훈련 및 시험을 위해서는 두 개의 동일한 명/암 정방형 상자를 가진 미국 GEMINI 사(San Diego Instruments, San Diego, 미국)의 수동 회피 실험 시스템(Active and passive avoidance system)을 사용하였다. 이러한 장치는 명 챔버(밝은 방)과 암 챔버(어두운 방)을 가지고 있으며, 컴퓨터로 조절되는 문에 의해 구분된다. 마우스를 밝은 방에 넣은 후 빛을 주어 어두운 방으로 가게 한 후 전류를 통하게 하여 마우스가 이를 기억하게 하였으며, 마우스가 어두운 방으로 들어갈 때까지의 시간을 학습시험(acquisition trial)이라고 정의하였다.
마우스가 어두운 방으로 들어가면 문이 자동으로 닫히고 5초간 0.5 mA의 전기적 발 쇼크(Electrical foot shock)를 준다. 이때, 밝은 방에서 어두운 방으로 회피하는데 걸리는 시간 TLT(Transfer latency time)을 컴퓨터를 통해 기록, 저장하였으며, 전기적 쇼크 및 문의 개폐는 부착된 장치 시스템에 의해 조절되었다. 마우스가 어두운 방으로 들어가는데 걸리는 시간(latency time; 머무름 시간)을 300초까지 측정하였으며, 어두운 방으로 가는데 걸리는 시간이 길수록 쥐의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다.
그 결과, 도 2(C)에 나타난 바와 같이, 스코폴라민 처리에 의해 밝은 방(명 챔버)에서 어두운 방(암 챔버)으로 들어가는데 걸리는 시간이 현저하게 감소하였으나, 백작약 추출물 또는 타크린 투여군은 음성 대조군과 유사한 수준으로 학습 및 기억력이 개선되는 것을 확인하였다.
스코폴라민에 의해 유발된 인지 장애 질환 동물모델에서 백작약 추출물에 의한 산화적 손상 억제 효능 확인
뇌 영역에서 자유라디칼에 의한 산화적 스트레스로 인해 활성산소종이 신경세포의 주요 구성물질인 지질, 단백질과 핵산의 산화적 손상을 초래하여 결국 치명적인 세포 괴사 또는 사멸을 유도하는 것으로 알려져있다. 생체 내의 SOD(Superoxide Dismutase), CAT(Catalase) 및 GPx(Glutathione peroxidase)와 같은 효소의 활성은 산화적스트레스에 의한 손상에 중요한 방어역할을 하는 것으로 알려져있으며, SOD는 O2 ●-(산소라디칼)을 H2O2로 바꾸어주고 다시 GPx와 catalase의 작용에 의해 H2O로 배설됨으로 O2 ●-(산소라디칼)의 독성으로부터 생체를 보호하는 것으로 알려져다.
스코폴라민에 의해 생성되는 지질 과산화는 생체외적인 요인뿐 아니라 내적인 요인에 의해 생성된 산소 자유라디칼이 관여함으로써 야기된다. 뇌는 산화적 반응이 쉬운 다중 불포화지방산의 함량이 높고, 체내산소 소모량이 다른 장기에 비하여 많아 산화적 손상을 받기 쉬우며, 이로 인한 지질 과산화물의 축적은 세포기능 이상을 야기하며 중추신경계의 기능을 퇴화시키는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서는 백작약 추출물이 기억력 손상과 관련된 산화적 손상을 억제시키는지 확인하기 위해, 상기 실시예 2-1의 백작약 추출물이 투여된 마우스의 해마(Hippocampus)와 대뇌피질(Cerebral cortex)에서 항산화 효소 및 지질과산화 효소 활성을 확인하였다.
상기 실시예 2-1의 마우스 뇌에서 추출한 해마 및 대뇌피질 조직에서 단백질을 각각 분리한 다음, 항산화 효소인 SOD(Superoxide Dismutase), CAT(Catalase) 및 GPx(Glutathione peroxidase) 활성과 지질과산화 지표가 되는 MDA(Malondialdehyde) 수준을 측정하였다.
SOD, CAT, GPx 및 MDA 활성을 측정하기 위해, 10 %(w/v) 0.1 M 인산완충액(Phosphate buffer)을 이용하여 뇌 조직 균질 추출물을 준비하였으며, 각각 슈퍼옥시드 디스무타아제 검출 키트(superoxide dismutase assay kit; Cell Biolabs, 미국), 카탈라아제 검출 키트(catalase assay kit; Cell Biolabs, 캐나다), GPx 색도 측정 키트(GPx colorimetric assay kit; BioVision, 미국) 및 MDA 검출 키트(Lipid Peroxidation (MDA) Colorimetric/Fluorometric Assay Kit; BioVision, 미국)을 이용하여 측정하였다. SOD는 490 nm, CAT는 520 nm, GPx는 340 nm의 파장으로 측정하였으며, MDA는 410 nm의 파장으로 측정하였다.
그 결과, 도 3(A) ~ 도 3(F)에 나타난 바와 같이, 스코폴라민 투여에 의해 감소된 SOD, CAT 및 GPx 활성 활성이, 백작약 추출물 투여에 의해 향상되었으며, 뇌의 대뇌 피질과 해마 부분에서 동일하게 증가하는 것으로 확인되었다.
백작약 추출물에 의한 지질 과산화 수준을 확인한 결과, 도 4(A) 및 도 4(B)에 나타난 바와 같이, 스코폴라민 투여에 의해 증가된 지질 과산화 수준이 백작약 추출물에 의해 감소하였으며, 뇌의 대뇌 피질과 해마 부분에서 동일하게 감소하는 것으로 확인되었다.
스코폴라민에 의해 유발된 인지 장애 질환 동물모델에서 백작약 추출물에 의한 신경염증 개선 효능 확인
본 발명에서는 백작약 추출물에 의해 스코폴라민에 의해 유발된 인지 장애 질환 동물모델의 신경 염증이 개선되는지 확인하였다.
상기 실시예 2-1에서 추출한 마우스 해마(Hippocampus)와 대뇌피질(Cerebral cortex) 조직에서 단백질을 각각 분리한 다음, 웨스턴 블랏을 수행하여 신경염증 매개인자인 iNOS(inducible nitric oxide synthase 및 COX-2(cyclooxygenase-2)의 단백질 발현 정도를 확인하였다.
먼저, 분리한 단백질(20㎍/10㎕)을 8 ~ 15% SDS-PAGE(sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide electrophoresis) 겔에서 전기영동 한 다음, PVDF(polyvinylidene-difluoride) 막(Millipore, 미국)으로 트랜스퍼시켰다.
비특이적 결합을 방지하기 위해, 5% 탈지유(skim milk)로 상온에서 1시간 반응시킨 다음, 1차 항체인, 항-iNOS (#A0312, ABclonal), 항-COX-2 (M-19 #sc1747, Santa Cruz biotechnology), 및 항-β-actin 항체(#C4; Santa Cruz Biotechnology)를 첨가하여 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 그 다음, 2차 항체인 항-마우스 또는 항-래빗(1:10,000)을 첨가하고 상온에서 반응시켰다. 멤브레인은 화학발광 검출 시스템(enhanced chemiluminescence detection system (LAS 500; GE Healthcare Bio-Sciences AB, 스웨덴)의 프로토콜에 따라 시각화하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 스코폴라민을 투여한 마우스 뇌에서 신경염증마커인 iNOS와 COX-2 단백질 발현이 증가한 반면, 백작약 추출물을 투여한 군에서는 iNOS와 COX-2 단백질 발현이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
Claims (12)
- 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 백작약 추출물은 에탄올을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 백작약 추출물은 (a) 백작약에 75% 에탄올을 처리하여 1차 추출하는 단계; 및 (b) 상기 1차 추출물에 1-부탄올과 에틸아세테이트를 30:70 (v:v)으로 혼합한 용매를 처리하여 2차 추출하는 단계를 통해 추출하는 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 지표성분은 페오니프롤린(Paeoniflorin) 또는 알비프롤린(Albiflorin)인 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 콜린성 신경 기능 저하를 개선시키거나,
해마 또는 대뇌 피질에서 ⅰ) 산화적 손상 억제; ⅱ) 지질과산화 억제; 또는 ⅲ) iNOS 또는 COX-2를 포함하는 신경염증성 인자의 발현 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 기억력 및 인지 기능 장애는 경도인지장애, 주의력 결핍장애(ADHD), 우울증, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 노인성 치매, 픽(pick)병 및 크루츠펠트-야곱(Creutzfeldt-jakob)병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 백작약 추출물 또는 그의 지표성분을 유효성분으로 포함하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 백작약 추출물은 에탄올을 용매로 하여 추출한 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 백작약 추출물은 (a) 백작약에 75% 에탄올을 처리하여 1차 추출하는 단계; 및 (b) 상기 1차 추출물에 1-부탄올과 에틸아세테이트를 30:70 (v:v)으로 혼합한 용매를 처리하여 2차 추출하는 단계를 통해 추출하는 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 지표성분은 페오니프롤린(Paeoniflorin) 또는 알비프롤린(Albiflorin)인 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 콜린성 신경 기능 저하를 개선시키거나,
해마 또는 대뇌 피질에서 ⅰ) 산화적 손상 억제; ⅱ) 지질과산화 억제; 또는 ⅲ) iNOS 또는 COX-2를 포함하는 신경염증성 인자의 발현 억제를 통해 기억력 및 인지기능을 개선시키는 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 기억력 및 인지 기능 장애는 경도인지장애, 주의력 결핍장애(ADHD), 우울증, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매, 노인성 치매, 픽(pick)병 및 크루츠펠트-야곱(Creutzfeldt-jakob)병으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 기억력 및 인지 기능 장애 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
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