KR20230140566A - 히알루론산 cbd 접합체의 제조 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단일 가닥 히알루론산 모이어티와 이에 부착된 다수의 방출 가능한 칸나비디올 모이어티를 포함하는 분자 구조물뿐만 아니라 이를 이용한 피부 상태를 치료하는 용도 및 방법을 제공한다.
Description
본 출원은 2021년 2월 4일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/145,598의 35 USC §119(e)에 따른 우선권 이익을 주장하며, 이 출원의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은, 일부 실시예에서, 화장품에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)에 의해 약물 전달체로 운반되는 다중 및 방출 가능한 칸나비디올(cannabidiol, CBD) 모이어티에 기초한 분자 구조물 및 이의 용도에 관한 것이지만, 이에 국한되지는 않는다.
자연적으로 발생하는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan, GAG)인 히알루론산(HA)은 다양한 피부 질환을 치료하는 데 중요한 역할을 한다. HA는 100~10,000,000Da의 자연 발생 분자 크기 범위를 갖는다. HA는 조직의 수분 항상성, 입체 배제 현상(steric exclusion phenomena)에 의한 다른 물질의 투과성 조절 및 관절 윤활에 관여한다. HA는 또한 세포외 기질, 세포 표면 및 세포질 내 단백질에 특이적으로 결합하여 연골 기질 안정화(cartilage matrix stabilization), 세포 운동성, 성장 인자 작용, 형태 형성(morphogenesis) 및 배아 발달 및 염증에 역할을 한다. 변형되지 않은 HA는 약물 전달 및 수술에서 많은 중요한 적용 분야를 가지고 있다. 예를 들어, 안과용 약물 전달을 위한 보조제로 사용된다. 또한 HA는 점성-수술(visco-surgery), 점성-보충제(visco-supplementation) 및 상처 치유 분야에서 중요한 적용 분야를 가지고 있다. HA는 또한 약물 전달, 조직 공학 및 점성-보충제(visco-supplementation)에 적용되는 생체 적합성 및 생분해성 폴리머의 구성 물질(building-block)이다.
칸나비디올(Cannabidiol, CBD)은 1940년에 발견된 식물성 칸나비노이드(phytocannabinoid)이며 대마초 식물에서 확인된 100개 이상의 칸나비노이드 중 하나이며 식물 추출물의 최대 40%를 차지한다. 2019년 현재 CBD에 대한 임상 연구에는 불안(anxiety), 인지(cognition), 운동 장애(movement disorders), 통증(pain), 항균(antimicrobial) 및 항진균(antifungal) 활성뿐만 아니라 기타 의료 및 미용 상태와 관련된 연구가 포함되었다.
칸나비디올은 뺨에 에어로졸 스프레이로 대마초(cannabis) 연기나 증기의 흡입, 경구, 경피 및 피하 투여 방식을 포함하는 다양한 방법으로 복용할 수 있다. 활성 성분으로 CBD만 함유한 CBD 오일(테트라하이드로칸나비놀[tetrahydrocannabinol, THC] 또는 테르펜(terpenes) 제외), CBD가 주성분인 대마 추출물 오일, 캡슐, 건조 대마초 또는 처방 액체 용액으로 공급될 수 있다. CBD는 THC와 동일한 정신 활성(psychoactivity)을 갖지 않으며, 둘 다 존재하는 경우 THC가 신체에 미치는 영향을 변경할 수 있다.
미국에서는 칸나비디올 약물인 Epidiolex가 2018년에 두 가지 뇌전증 장애(epilepsy disorders) 치료용으로 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 대마초는 미국에서 부칙 1(Schedule I) 규제 물질이기 때문에, 다른 CBD 제제를 연방법에 따라 의료용으로 처방하거나 식이 보충제 또는 기타 식품의 성분으로 사용하는 것은여전히 불법이다.
미국 특허 제8,293,786호에는 칸나비디올 전구약물(prodrugs), 칸나비디올 전구약물(prodrugs)의 제조 방법, 칸나비디올 전구약물(prodrugs)을 포함하는 제제, 및 칸나비디올 전구약물(prodrugs)의 경피 또는 국소 투여를 포함하여 질병 및/또는 장애를 치료하고 예방하는 칸나비디올 사용 방법이 기재되어 있다.
미국 특허 출원 공개 번호 2015024599에는 칸나비디올 대마 오일, 천궁 추출물(chuanxiong extract), 몬도 풀 추출물(mondo grass extract), 중국 팍스글로브 추출물(Chinese foxglove extract), 암컷 및 인삼 추출물(female and panax ginseng extract), 기린혈 수지(dragon's blood resin), 백합 뿌리(lilyturf root) 및 호호바 오일(jojoba oil)을 포함하는 피부 적용용 노화 방지 조성물을 개시한다. 본 명세서에서는 감초 뿌리(licorice root), 황기(Astragalus membranceus), 모란(tree peony), 뽕나무 껍질 추출물(mulberry bark extraction), 용안 열매(longan fruit), 야생 팬지(wild pansy), 장미 카니나 씨앗 분말(rose canina seed powder), 라딕스 폴리고니 멀티플로라(Radix polygoni multiflora)를 포함할 수 있는 기타 유효성분을 추가로 개시하며, 모든 조성물은 클렌저, 보습제, 세럼, 젤 마스크, 아이 크림, 토너 또는 각질 제거제 역할을 하는 다른 성분과 함께 제형화된다.
국제 특허 출원 번호 WO2017203529는 칸나비디올(CBD) 또는 이의 유도체, 및 히알루론산 또는 이의 염의 조합; 인지질, 및 선택적으로 운반체를 포함하는 조성물, 염증성 관절 질환 또는 그러한 질환과 관련된 통증 또는 염증을 치료하기 위한 조성물의 사용 방법, 및 이의 제조방법을 제공한다.
국제 특허 출원 번호 WO2018011808은 환자에 대한 칸나비노이드 및 표준화된 마리화나 추출물의 투여를 개선하기 위해 자가 유화(self-emulsifying), 고농도 및 고용량 칸나비노이드 조성물 및 제제를 제공한다.
추가 선행기술 문헌은 미국 특허 출원 공개 번호 20140302148, 20160374958, 20170044092, 20190111093 및 20190166903이 포함된다.
본 개시내용은 방출 가능한 칸나비디올(CBD) 모이어티의 다중 카피를 운반하는 단일 가닥 히알루론산(HA)을 기반으로 하는 약물 전달 분자 구조물의 종류를 제공한다.
따라서, 본 발명의 일부 실시예의 측면에 따르면, 히알루론산(HA) 모이어티 및 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해 이에 부착된 다수의 칸나비디올(CBD) 모이어티를 포함하는 분자 구조물이 제공된다.
일부 실시예에서, 구조물은 적어도 서로 다른 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 포함한다.
일부 실시예에서, 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티는 아미드, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 티오카바메이트, 설폰아미드 및 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, HA 모이어티는 단일 가닥 HA 모이어티이다.
일부 실시예에서, 여기에 제공된 구조물은 적어도 5 중량%의 평균 CBD 로드(load)를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 유효성분으로, 본원에 제공된 분자 구조물 및 화장료로 허용 가능한 담체를 포함하는 화장료 조성물이 제공된다.
일부 실시예에서, 본원에 제공된 화장료 조성물은 피부 상태를 치료하기 위해 포장 재에 포장되고, 상기 포장재 내에 또는 포장재 상에 인쇄물로 식별된다.
본 발명의 일부 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 화장료 조성물의 제조에 있어서, 본원에 제공된 분자 구조물의 용도가 제공된다.
일부 실시예에서, 화장료 조성물은 피부 상태를 치료하기 위해 식별된다.
본 발명의 일부 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 필요한 대상체의 피부 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 본원에 제공된 분자 구조물 또는 본원에 제공된 화장료 조성물의 유효량을 투여함으로써 효과를 나타낸다.
일부 실시예에서, 피부 상태는 기미, 피부 미백, 과다색소침착, 채드윅 징후(Chadwick's sign), 백선(Linea alba), 회음 솔기(Perineal raphe), 여드름 흉터, 여드름, 간 반점, 수술 흉터, 튼살 및 탈모로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예의 또 다른 측면에 따르면, CBD를 단일 가닥 HA와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 포함하는, 본원에 제공된 분자 구조물의 제조방법이 제공된다.
일부 실시예에서, 공정은 반응 전에, CBD의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 CBD를 얻은 다음, 반응성 CBD를 단일 가닥 HA와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 공정은 반응 전에, HA의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 HA를 얻은 다음, 반응성 HA를 CBD와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시예에서, 공정은 반응 전에, CBD 내의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 CBD를 얻고, HA에서 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 HA를 얻는 다음, 반응성 HA를 반응성 CBD와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약(about)"은 ± 10%를 의미한다.
"포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하는(includes)", "포함하는(including)", "갖는(having)"이라는 용어와 이들의 결합형은 "포함하지만 이에 국한되지는 않음(including but not limited to)"을 의미한다.
"구성된(consisting of)"이라는 용어는 "포함하고 제한되는(including and limited to)"을 의미한다.
"본질적으로 구성된(consisting essentially of)"이라는 용어는 조성물, 방법 또는 구조물에 추가 성분, 단계 및/또는 부품이 포함될 수 있지만, 추가 성분, 단계 및/또는 부품이 청구된 조성물, 방법 또는 구조물의 기본적이고 새로운 특성을 실질적으로 변경하지 않는 경우에만 해당된다는 의미이다.
본 문서에서 특정 물질과 관련하여 "실질적으로 결여(substantially devoid of)" 및/또는 "본질적으로 결여(essentially devoid of)"라는 문구는 해당 물질이 전혀 없거나 해당 물질이 조성물의 총 중량 또는 부피 기준으로 약 5, 1, 0.5 또는 0.1% 미만 포함된 조성물을 의미한다. 선택적으로, 공정, 방법, 속성(property) 또는 특성(characteristic)의 맥락에서 "실질적으로 결여된(substantially devoid of)" 및/또는 "본질적으로 결여된(essentially devoid of)"이라는 문구는, 특정 공정/방법 단계, 특정 속성(property) 또는 특정 특성(characteristic)이 전혀 없는 공정, 조성물, 구조물 또는 물품, 또는 특정 공정/방법 단계가 주어진 표준 공정/방법과 비교하여 약 5, 1, 0.5 또는 0.1 % 미만으로 수행되거나, 속성(property) 또는 특성(characteristic)이 주어진 표준과 비교하여 속성(property) 또는 특성(characteristic)의 약 5, 1, 0.5 또는 0.1 % 미만을 특징으로 하는 것을 의미한다.
원래 속성(property), 원하는 속성(property), 물체 또는 조성물의 제공된 속성(property)에 적용될 때, "실질적으로 유지(substantially maintaining)"라는 용어는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 처리된 물체 또는 조성물에서 속성(property)이 20%, 10% 또는 5% 이상 변화하지 않았음을 의미한다.
본 명세서에서 "예시적인(exemplary)"이라는 용어는 "예, 사례 또는 실례로 제공되는(serving as an example, instance or illustration)"을 의미하기 위해 사용된다. "예시적인(exemplary)" 것으로 기재된 임의의 실시예는 반드시 다른 실시예에 비해 바람직하거나 유리한 것으로 해석되고/되거나 다른 실시예의 특징의 통합을 배제하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"선택적으로(optionally)" 또는 "선택적으로(alternatively)"라는 단어는 "일부 실시예에서는 제공되고 다른 실시예에서는 제공되지 않음(is provided in some embodiments and not provided in other embodiments)"을 의미하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 본 발명의 임의의 특정 실시예는 그러한 특징이 충돌하지 않는 한 복수의 "선택적(optional)" 특징을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나(a)", "한(an)" 및 "그(the)"는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들어, "화합물(a compound)" 또는 "적어도 하나의 화합물(at least one compound)"이라는 용어는 이들의 혼합물을 포함하여 복수의 화합물을 포함할 수 있다.
본 출원 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시예가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의와 간결성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안 된다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 범위에 대한 기술은 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치도 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어 1에서 6까지의 범위를 설명하는 경우 1에서 3, 1에서 4, 1에서 5, 2에서 4, 2에서 6, 3에서 6 등과 같은 하위 범위와 해당 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 구체적으로 공개한 것으로 간주해야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본 명세서에서 숫자 범위가 표시될 때마다, 이는 표시된 범위 내에서 인용된 모든 숫자(분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 첫 번째 표시 숫자와 두 번째 표시 숫자 "에 이르는 범위(ranging)/사이의 범위(ranges between)" 및 첫 번째 표시 숫자 "내지(to)" 두 번째 표시 숫자 "에 이르는 범위(ranging)/까지의 범위(ranges from)"라는 문구는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되며, 첫 번째 및 두 번째 표시 숫자와 그 사이의 모든 분수 및 정수를 포함한다는 의미로 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "공정(process)" 및 "방법(method)"은 화학, 재료, 기계, 컴퓨터 및 디지털 예술 종사자에 의해 알려고 있거나, 이미 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차를 통해 쉽게 개발할 수 있는 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 주어진 작업을 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 의미한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및/또는 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시예의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및/또는 재료가 아래에 기술된다. 충돌의 경우, 정의를 포함한 특허 명세서가 우선한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐 반드시 제한하려는 의도는 아니다.
본 발명의 실시예에 대한 설명
본 발명은, 일부 실시예에서, 화장품에 관한 것으로, 특히 약물-전달체로서 히알루론산(HA)에 의해 운반되는 다중 및 방출성 칸나비디올(CBD) 모이어티에 기초한 분자 구조물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 적어도 하나의 실시예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 제시되거나 실시예에 의해 예시된 세부사항에 대한 적용이 반드시 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 개시는 다른 실시예를 포함하거나 다양한 방식으로 실행되거나 수행되는 것을 의미한다.
본 발명을 구상하는 동안, 본 발명자들은 약물 전달 플랫폼으로서 단일 가닥 HA를 기반으로 하는 분자 구조물을 구상하였고, 이는 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해 HA 가닥에 연결된 방출 가능한 CBD 모이어티의 여러 카피를 운반하도록 화학적으로 변형되었다. HA는 반응성 작용기를 통해 많은 화학적 변형이 가능하며 단일 가닥 다당류로 사용될 수 있다.
본 발명자들은 일부 실시예에 따르면, HA와 연결되고 생절단성(biocleavable) 링커(생분해성(biodegradable) 모이어티라고도 알려진)를 통해 적어도 하나의 CBD 부분을 갖는 단일 가닥 HA 부분을 포함하는 분자 구조물을 구상했으며, 이를 통해 HA를 약물 전달 운반체로 만든다. 따라서 분자 구조물의 요지는 본질적으로 HA의 물리 기계적 및 생화학적 특성을 갖고 생절단성(biocleavable) 링커에 의해 연결된 하나 이상의 CBD 모이어티를 갖는 고유한 고분자(macromolecule)로, 이는 피부와 같은 신체 부위를 표적으로 삼는 데 사용될 수 있는 반면, 생물학적 절단 시 원하는 부위에서 CBD를 방출한다.
분자 구조물:
따라서, 본 발명의 일부 실시예에 따르면, 본원에서 HA 모이어티로 지칭되는 히알루론산 가닥, 및 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해 단일 가닥 HA에 부착된 다수의 CBD 모이어티를 포함하는 분자 구조물이 제공된다. 일부 실시예에서, 분자 구조물에는 가교된 HA 가닥이 없고, 실질적으로 단일 가닥 HA 모이어티 상에 구성된다.
일반적으로, 본 명세서에 제공된 분자 구조물은 3개의 구조적 요소, 히알루론산 가닥, 이에 부착된 다수의 CBD 모이어티, 및 처음 두 요소를 연결하는 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "모이어티(moiety)" 및 "잔기(residue)"는 상호교환적으로 사용되며, 분자의 부분(portion), 및 전형적으로 그의 주요 부분(major portion), 또는 특정 기능에 관계되는 원자 그룹을 기술한다. "모이어티(moiety)" 및 "잔기(residue)"라는 용어는 결합된 형태의 이러한 요소를 지칭하는 데 사용된다. 본 발명의 맥락에서, 용어는 예를 들어 분자 구조물의 일부로서 이의 공유 결합된 형태의 CBD 분자를 지칭하는 데 사용되며, 이 예에서 CBD 분자 또는 이의 전구체는 CBD 모이어티를 분자 구조물에 연결하는 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티가 절단될 때 분자 구조물로부터 드물게 방출된다.
히알루론산은 하기 반응식 1에 제시되어 있고, CBD는 하기 반응식 2에 제시되어 있으며, 둘 다 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 형성하는 데 사용될 수 있는 잠재적인 작용기를 보여준다.
[반응식 1]
[반응식 2]
반응식 1과 2는 각각 HA와 CBD의 작용기를 보여주며, 이는 생절단성(biocleavable) 모이어티를 테더링(tethering)하고 형성하는 데 사용할 수 있다. 예시적인 활용(conjugation) 옵션의 목록은 다음과 같다:
HA의 카복실 그룹을 그룹 A라고 한다.
HA의 N-아세트아미드 그룹을 그룹 B라고 한다.
HA의 메탄올릴(methanolyl) 그룹을 그룹 C라고 한다.
CBD의 히드록실 그룹 중 임의의 하나를 그룹 E라고 한다.
CBD의 프로필렌-2-일 그룹을 그룹 F라고 한다.
본원에 제공된 분자 구조물에서, HA의 그룹 A 내지 C와 CBD의 그룹 E 및 F의 임의의 조합은 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 형성한다.
예시적인 생절단성(biocleavable) 모이어티에는 제한 없이 다음이 포함된다:
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 에스테르 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 C(메탄올릴)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 에스테르 또는 에테르 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 카보네이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 C(메탄올릴)을 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 카보네이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 카바메이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 C(메탄올릴)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 카바메이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 티오카바메이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 C(메탄올릴)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 티오카바메이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 설폰아미드 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 C(메탄올릴)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 설폰아미드 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 포스페이트 모이어티;
그룹 E(히드록실) 및 그룹 A(카복실)를 통해 CBD를 HA에 부착함으로써 형성되는 생절단성(biocleavable) 포스페이트 모이어티;
일부 실시예에서, 분자 구조물은 종종 CBD의 전구약물로 지칭되는 CBD의 전구체를 방출할 수도 있다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 생체 내에서(in vivo) 생물활성제(활성 모약물(the active parent drug))로 전환되는 제제를 의미한다. 본질적으로, 본원에 제시된 전체 분자 구조물은 제어 가능한 방식으로 생물활성제로서 방출되도록 고안된 CBD 모이어티가 이에 연결되어 있기 때문에 전구약물의 형태를 구성한다. 전구약물은 전형적으로 모약물의 투여를 용이하게 하고/하거나 표적화하는 데 유용하다. 이들은 예를 들어, 모약물은 그렇지 않은 반면 경구 투여를 통해 생물학적 이용이 가능할 수 있다. 전구약물은 또한 약학적 조성물에서 모약물과 비교하여 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 또한 생체 내에서(in vivo) 생물활성제의 지속적인 방출을 달성하기 위해 종종 사용된다. 전구약물의 예는 제한 없이 본 발명의 일부 실시예에 따라 에스테르("전구약물")로서 투여되는 하나 이상의 카복실산 모이어티를 갖는 생물활성제일 것이다. 이러한 전구약물은 생체 내에서(in vivo) 가수분해되어 유리 생물활성제(CBD)를 제공한다. 선택된 에스테르는 전구약물의 용해도 특성과 가수분해 속도 모두에 영향을 미칠 수 있다. 전구약물은 일반적으로 예를 들어 흡수를 향상시킴으로써 투여를 용이하게 하도록 설계된다.
전구약물은 예를 들어, 에스테르기로 변형된 활성 화합물, 예를 들어, 화합물의 히드록실기 중 어느 하나 이상이 아실기, 선택적으로 (C1-4)아실(예를 들어, 아세틸)기를 형성하고/하거나 화합물의 카복실기 중 어느 하나 이상이 알콕시 또는 아릴옥시기, 선택적으로 에스테르기를 형성하는 (C1-4)알콕시(예를 들어, 메틸, 에틸)기에 의해 변형된다. 칸나비디올(CBD)의 예시적인 전구약물은 제한 없이 미국 특허 8,293,786와 같은 문헌에서 확인할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 분자 구조물의 HA 가닥 및/또는 CBD 분자는 부착의 효율을 증가시키거나, CBD에서 호환가능한 작용기와 반응할 수 있는 기능을 HA 가닥에 도입하기 위해 그들의 고유한 작용기들 중 하나 이상의 변형을 거친다. 분자 구조물의 일부를 형성할 때 이러한 변형은 CBD 로딩(loading) 반응 중에 제공되는 연결 모이어티의 일부를 형성한다. HA 모이어티에 아미드 작용기를 도입하는 예시적인 작용기 변형에는 Gly, β-Ala, GABA, 3-아미노-2, 2-디메틸-프로피온산, 사르코신(sarcosine) 및 NH2-PEG4-프로피온산이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. HA 잔기의 카복실을 에스테르 작용기로 변형시키는 예시적인 작용기 변형에는 히드록시아세트산, 히드록시프로판산 및 히드록시벤조산이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. HA 모이어티의 히드록실을 에스테르 작용기로 변형시키는 예시적인 작용기 변형에는 숙신산, 글루타르산, 아디프산 및 프탈산이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. HA 모이어티의 카복실을 히드라지드(hydrazide) 작용기로 변형시키는 예시적인 작용기 변형에는 글리신 히드라지드(glycine hydrazide), 알라닌 히드라지드(alanine hydrazide) 및 β-알라닌 히드라지드(β-alanine hydrazide)가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
HA와 같은 큰 중합체성 개체(large polymeric entity)에 다수의 CBD 부분의 형성은 결정론적 과정이 아니라 통계적 과정이기 때문에, 분자 구조물은 HA 가닥 상에 로드된(loaded) CBD 부분의 비율로도 특성화될 수 있다. 구조에 존재하는 원소의 비율 평가는 예를 들어, 본 발명의 일부 실시예에 따른 분자 구조물의 배치를 D2O에서 히알루로니다제(hyaluronidase)에 의한 전체 분해 및 관련 피크 아래 면적을 비교하는 양성자 NMR에 의한 CBD-로드(load)의 비율 결정에 의해 영향을 받을 수 있다. 유사한 접근법은 모든 연결 모이어티의 전체 절단에 동일하게 제출하고, 분자 구조물로부터 방출된 CBD에 대한 검출 가능한 마커를 따라 분자 구조물에서 분자 구조물 상에 CBD 로드(load) 비율의 결정에 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, CBD의 10% 로딩(loading)은 HA와 관련된 피크 아래 면적이 CBD와 관련된 피크 아래 면적보다 10배 더 크다는 것을 의미한다.
일부 실시예에서, 분자 구조물 내 평균 CBD-로드(load) 는 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량%, 50 중량%, 또는 60 중량% 초과이다. 일부 실시예에서, 평균 CBD-로드(load) 범위는 5-60 중량%, 10-40 중량%, 20-50 중량%, 또는 30-60 중량%이다
본 명세서에 기술된 임의의 실시예에 대해, 본 명세서에 기술된 분자 구조물은 염, 예를 들어 화장료로 및/또는 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, " 화장료로 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염"이라는 문구는 모 화합물의 하전된 종(charged species) 및 이의 카운터 이온(counter-ion)을 의미하며, 일반적으로 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 속성(properties)을 저해하지(abrogating) 않으면서, 모 화합물의 용해 특성을 변형하고/하거나 모 화합물에 의한 유기체에 대한 심각한 자극을 줄이기 위해 사용된다.
본 실시예의 일부 맥락에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 화장료로 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염은 선택적으로 음전하 형태인 화합물의 적어도 하나의 산성(예를 들어, 카복실산) 그룹을 포함하는 염기 부가염일 수 있으며, 예를 들어, 여기서 산성 그룹은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 선택된 염기로부터 유래된 적어도 하나의 카운터-이온(counter-ion)과 조합하여 탈양성자화된다.
따라서, 본원에 기술된 화합물의 염기 부가염은 약물의 하나 이상의 산성 그룹과 염기의 하나 이상의 등가물 사이에 형성된 착물(complexes)일 수 있다.
염기 부가염은 나트륨(예를 들어, NaOH의 첨가에 의해), 칼륨(예를 들어, KOH의 첨가에 의해), 칼슘(예를 들어, Ca(OH)2의 첨가에 의해), 마그네슘(예를 들어, Mg(OH)2의 첨가에 의해), 알루미늄(예를 들어, Al(OH)3의 첨가에 의해) 및 암모늄(예를 들어, 암모니아의 첨가에 의해)과 같으나 이에 제한되지 않는 다양한 유기 및 무기 카운터-이온(counter-ion) 및 염기를 포함할 수 있다. 이러한 산 부가염은 각각 본 명세서에 정의된 바와 같이, 단일-부가염 또는 폴리-부가염일 수 있다.
화합물의 하전된 그룹(들)과 염의 카운터-이온(counter-ion) 사이의 화학양론적 비율에 따라 산 또는 염기 부가염은 단일-부가염 또는 폴리-부가염이 될 수 있다.
본원에서 사용되는 "단일-부가염(mono-addition salt)"이라는 문구는 화합물의 카운터-이온(counter-ion)과 하전된 형태 사이의 화학양론적(stoichiometric) 비율이 1:1로서, 부가염이 화합물의 1 몰 당량 당 카운터-이온(counter-ion) 1 몰 당량을 포함하는 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 "폴리-부가염(poly-addition salt)" 이라는 문구는 화합물의 카운터-이온(counter-ion)과 하전된 형태 사이의 화학양론적 비율이 1:1보다 크고, 예를 들어, 2:1, 3:1, 4:1 등으로, 부가염이 화합물의 1 몰 당량당 카운터-이온(counter-ion) 2 몰 당량 이상을 포함하는 염을 의미한다.
추가로, 이의 염을 포함하는 본원에 기재된 각각의 화합물은 이의 용매화물 또는 수화물의 형태일 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 동질이상체(polymorphs)로서 사용될 수 있으며, 본 실시예는 화합물의 임의의 동형체(isomorph) 및 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
본 실시예는 본원에 기술된 분자 구조물의 임의의 거울상이성질체, 전구약물, 용매화물, 수화물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 본 명세서에 기술된 분자 구조물의 광학이성질체(enantiomers), 부분입체이성질체(diastereomers), 전구약물, 용매화물, 수화물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 염을 이용하는 방법, 조성물 및 용도를 추가로 포함한다.
"용매화물(solvate)"은 용질(본 명세서에 기재된 분자 구조물)과 용매에 의해 형성되는 가변 화학량론(stoichiometric)(예를 들어, 디-(di-), 트리-(tri-), 테트라-(tetra-), 펜타-(penta-), 헥사-(hexa-) 등)의 착물(complex)을 의미하며, 이에 따라 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 적합한 용매로는 예를 들어, 에탄올, 아세트산 등이 있다.
용어 "수화물(hydrate)"은 상기 정의된 바와 같이 용매가 물인 용매화물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "광학이성질체(enantiomers)"는 서로의 완전한 반전/반사(거울상)에 의해서만 그 대응물에 대해 중첩될 수 있는 화합물의 입체이성질체(stereoisomers)를 의미한다. 광학이성질체(enantiomers)는 오른손과 왼손처럼 서로를 지칭하기 때문에 "손잡이(handedness)"가 있다고 한다. 광학이성질체(enantiomers)는 모든 생체 시스템과 같이 그 자체로 손잡이(handedness)를 갖는 환경에 존재하는 경우를 제외하고는 동일한 화학적 및 물리적 특성을 갖는다. 본 실시예들의 맥락에서, 화합물은 R- 또는 S-배열 및 임의의 조합을 나타내는 하나 이상의 카이랄 중심을 나타낼 수 있으며, 본 발명의 일부 실시예들에 따른 화합물들은 그들의 카이랄 중심이 R- 또는 S-배열을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체(diastereomers)"는 서로 광학이성질체(enantiomers)가 아닌 입체이성질체(stereoisomers)를 지칭한다. 부분입체이성질체(diastereomers)는 화합물의 두 개 이상의 입체이성질체(stereoisomers)가 하나 이상에서 서로 다른 배열을 갖지만 모든 등가(관련) 입체중심이 아니며 서로 거울상이 아닐 때 발생한다. 두 개의 부분입체이성질체(diastereomers)가 단 하나의 입체중심에서만 서로 다를 때 이들은 에피머(epimers)이다. 각각의 입체 중심(키랄 중심)은 두 개의 서로 다른 배열을 생성하므로 두 개의 서로 다른 입체 이성질체가 생성된다. 본 발명의 맥락에서, 본 발명의 실시예는 입체배열의 임의의 조합, 즉 임의의 부분입체이성질체(diastereomers)에서 발생하는 다중 키랄 중심을 갖는 화합물을 포함한다.
생절단성(biocleavable) 연결 모이어티
본원에서 사용된 용어 "연결 모이어티(linking moiety)"는 하나 이상의 공유 결합을 통해 CBD 모이어티를 HA에 연결하는 화학적 모이어티(공유 결합된 원자 그룹 또는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합의 그룹)를 설명한다. 연결 모이어티는 연결되는 화학적 모이어티 중 하나 또는 둘 모두의 일부를 형성하는 원자를 포함할 수 있고/있거나 연결되는 화학적 모이어티 중 하나 또는 둘 모두의 일부를 형성하지 않는 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 2개의 화학적 모이어티를 연결하는 펩티드 결합(아미드) 연결 모이어티는 하나의 생물활성제 모이어티로부터의 적어도 질소 원자 및 수소 원자와 다른 생물활성제 모이어티의 적어도 카복실을 포함한다. 일반적으로, 연결 모이어티는 화학 반응 중에 형성될 수 있으므로, 2개 이상의 반응성 기를 반응시킴으로써 연결 모이어티는 결합(두 원자 사이)을 포함하거나 하나 이상의 결합된 원자를 포함할 수 있는 새로운 화학적 개체로서 형성된다. 선택적으로, 연결 모이어티는 아래에 상세히 설명되는 바와 같이 다른 화합물의 반응기가 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있는 2개 이상의 반응기를 포함하는 독립적인 화학적 모이어티일 수 있다.
본원에 제시된 분자 구조물에 생물활성제가 연결되는 위치는 일반적으로 분자 구조물에서 일단 분리되면 HA 및/또는 CBD 상의 연결 모이어티에서 기인하는 잔여 모이어티가, 있다 하더라도, 그 생물학적 활성(생물학적 활성의 메커니즘)을 실질적으로 방해하지(preclude) 않도록 선택된다. 본 발명의 일부 실시예에 따르면, 연결 모이어티는 일단 분자 구조물에서 방출된 CBD의 생물학적 활성이 폐지되지(abolished) 않고 원래 CBD의 생물학적 활성과 실질적으로 동일하게 유지되도록 형성된다. 본 발명의 일부 실시예에 따르면, 연결 모이어티는 CBD가 분자 구조물에서 방출되면 원래의 CBD 분자 또는 이의 전구약물(전구체)이 되도록 하는 것이다.
일부 실시예에서, 용어 "연결 모이어티(linking moiety)"는 일단 연결 모이어티가 절단되면 독립형(standalone) 분자가 방출되는 모이어티를 포함하지 않도록 정의된다. 이러한 제한은 물 분자, 기체 분자, 아세테이트와 같은 작은 유기 이온, 수산화물과 같은 작은 무기 이온 등과 같은 절단 독립형(standalone) 분자 상에서 방출되는 연결 모이어티를 제외한다. 이러한 실시예에서, 분자 구조물은 비생물활성제를 방출하지 않는 것으로 간주될 수 있다.
본원에서 사용되는 단어 "연결(link)", "연결된(linked)", "연결(linkage)", "링커(linker)", "결합된(bound)" 또는 "부착된(attached)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 특별히 달리 언급되지 않는 한 종들 사이에 적어도 하나의 공유 결합의 존재를 지칭한다.
위에서 언급한 바와 같이, 연결 모이어티는 두 개 이상의 반응기를 반응시킴으로써 화학 반응 중에 형성될 수 있다. 본원에 사용된 "반응기"이라는 문구는 전형적으로 공유 결합의 형성을 초래하는 화학 반응을 겪을 수 있는 화학 그룹을 지칭한다. 반응기에는 위에 제시된 그룹 A-F가 포함된다. 결합 형성을 초래하는 화학 반응에는 예를 들어 고리화 첨가 반응(예: 디엘즈-알더(Diels-Alder) 반응, 1,3-이극성 고리첨가 Huisgen 반응 및 유사한 "클릭 반응(click reaction)"), 축합, 친핵성 및 친전자성 첨가 반응, 친핵성 및 친전자성 치환, 첨가 및 제거 반응, 알킬화 반응, 재배열 반응 및 반응기를 포함하는 기타 알려진 유기 반응이 포함된다.
반응성 기의 대표적인 예로는, 하기에 정의된 바와 같이, 제한 없이 아실할라이드, 알데히드, 알콕시, 알킨, 아미드, 아민, 아릴옥시, 아지드, 아지리딘, 아조, 카바메이트, 카보닐, 카복실, 카복실레이트, 시아노, 다이엔, 다이에노파일(dienophile), 에폭시, 구아니딘, 구아닐, 할라이드, 히드라지드, 히드라진, 히드록시, 히드록실아민, 이미노, 이소시아네이트, 니트로, 포스페이트, 포스포네이트, 설피닐, 설폰아미드, 설포네이트, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오카바메이트, 티오카보닐, 티오히드록시, 티오우레아 및 우레아 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 생절단성(Biocleavable) 연결 모이어티에는 아미드, 에스테르, 에테르, 카보네이트, 카바메이트, 티오카바메이트, 설폰아미드 및 포스페이트가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 연결 모이어티의 추가적인 비제한적인 예로는 아미드, 카바메이트, 카보네이트, 락톤, 락탐, 카복실레이트, 에스테르, 사이클로알켄, 사이클로헥센, 헤테로알리시클릭, 헤테로아릴, 트리아진, 트리아졸, 디설파이드, 이민, 이미드, 옥심, 알디민, 케티민, 히드라존, 세미카바존, 아세탈, 케탈, 아미날, 아미노아세탈, 티오아세탈, 티오케탈, 포스페이트 에스테르 등을 포함한다. 다른 연결 모이어티는 하기에 정의되며, 추가로 다른 연결 모이어티도 본 명세서에 사용된 용어의 범위 내에서 고려된다.
일부 실시예에 따르면, 연결 모이어티는 다음으로 구성된 기로부터 선택된다:
| 아미드 (Amide) | 카바메이트 (Carbamate) | 옥심 (Oxime) | 이미드 (Imide) |
| 아세탈/케탈 (Acetal/ketal) | 카보네이트 (Carbonate) | 에스테르 (Ester) | 포스페이트 에스테르 (Phosphate ester) |
본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 특정 작용기의 정의, 화학용어, 일반용어에 대해서는 아래에서 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Chemistry and Physics, 75th Ed. 핸드북 내부 표지에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 거기에 설명된 대로 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리와 특정 기능 모이어티 및 반응성은 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 설명되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 아래에 정의된 것과 같이, -NR'R" 말단기 및 NR'-연결 모이어티를 모두 설명하며, 여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴이다.
따라서 아민기는 R' 및 R"은 모두 수소인 1차 아민, R'은 수소이고 R''은 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 2차 아민, 또는 R' 및 R"은 각각 독립적으로 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴인 3차 아민일 수 있다.
선택적으로, R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같이, 각각 독립적으로 수소, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아마이드, 카보닐, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, N-카바메이트, O- 카바메이트, C-아마이드, N -아마이드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄(분지되지 않은) 및 분지된 사슬 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 설명한다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 본원에 언급된 수치 범위(예를 들어, "1-20")가 언급될 때마다, 이는 그룹(이 경우 알킬기)이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 최대 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 보다 바람직하게는, 알킬은 탄소수 1 내지 10의 중간 크기 알킬이다. 가장 바람직하게는 달리 명시하지 않는 한, 알킬은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 알킬은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며, 이에 의해 각각의 치환기는 독립적으로 예를 들어, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아미드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다.
알킬기는 상기 정의된 바와 같이 말단기일 수 있으며, 여기서 단일 인접 원자에 부착되거나, 상기 정의된 바와 같이 연결 모이어티일 수 있으며, 이는 이의 사슬에서 적어도 2개의 탄소를 통해 2개 이상의 모이어티를 연결한다. 알킬이 연결 모이어티인 경우, 이는 또한 본 명세서에서 "알킬렌", 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등으로 지칭된다.
"알케닐"이란 용어는 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 본원에 정의된 불포화 알킬을 의미한다. 알케닐은 상기 알킬에 대해 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 정의된 용어 "알키닐" 또는 "알킨"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬이다. 알키닐은 상기 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 고리가 완전히 공액화된(conjugated) 파이전자 시스템을 갖지 않는 탄소 전체가 단일고리 또는 융합된 고리(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 설명한다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체 그룹은 독립적으로 예를 들어, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아미드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 상기 정의된 바와 같이, 단일 인접 원자에 부착되거나, 상기 정의된 바와 같이 연결 모이어티에 부착되어 이의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 말단기일 수 있다.
"헤테로알리시클릭(heteroalicyclic)"이라는 용어는 고리 내에 질소, 산소 및 황과 같은 원자 하나 이상을 갖는 단일고리 또는 융합된 고리 그룹을 설명한다. 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수도 있다. 그러나 고리에는 완전히 공액화된(conjugated) 파이전자 시스템이 없다. 헤테로알리시클릭은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 헤테로알리시클릭은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체 그룹은 독립적으로 예를 들어, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아미드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, O-카바메이트, N-카바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다. 헤테로알리시클릭 그룹은 상기 정의된 바와 같이, 단일 인접 원자에 부착되거나, 상기 정의된 바와 같이 연결 모이어티에 부착되어 이의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 말단기일 수 있다. 대표적인 예로는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 모르폴리노 등이 있다.
"아릴"이라는 용어는 완전히 공액화된(conjugated) 파이전자 시스템을 갖는 전체 탄소 단일고리 또는 융합된 고리 폴리시클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 설명한다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 아릴은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체 그룹은 독립적으로 예를 들어, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아미드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, N-카바메이트, O-카바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다. 아릴기는 상기 정의된 바와 같이, 단일 인접 원자에 부착되거나, 상기 정의된 바와 같이 연결 모이어티에 부착되어 이의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 말단기일 수 있다. 바람직하게는 아릴은 페닐이다.
"헤테로아릴 "이라는 용어는 고리(들)에 하나 이상의 원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황을 갖고, 또한 완전히 공액화된(conjugated) 파이전자 시스템을 갖는 탄소 단일고리 또는 융합된 고리(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 그룹을 설명한다. 헤테로아릴기의 예에는 제한 없이 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 퓨린이 포함된다. 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 각 치환체 그룹은 독립적으로 예를 들어, 히드록시알킬, 트리할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 아민, 할로, 설포네이트, 설폭사이드, 포스포네이트, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 아조, 아지도, 설폰아미드, C-카복실레이트, O-카복실레이트, N-티오카바메이트, O-티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, O-카바메이트, N-카바메이트, C-아미드, N-아미드, 구아닐, 구아니딘 및 히드라진일 수 있다. 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같이, 단일 인접 원자에 부착되거나, 상기 정의된 바와 같이 연결 모이어티에 부착되어 이의 2개 이상의 위치에서 2개 이상의 모이어티를 연결하는 말단기일 수 있다. 대표적인 예로는 피리딘, 피롤, 옥사졸, 인돌, 퓨린 등이 있다.
용어 "알카릴"은 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 기술한다. 알카릴의 예로는 벤질이 있다.
용어 "아민 옥사이드"은 -N(OR') 또는 -N(OR')-기를 설명하며, 여기서 R' 및 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 이 용어는 본 명세서에 정의된 바와 같이 아민-옥사이드가 말단기인 경우 -N(OR')-기를 의미하고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 아민-옥심이 말단기인 경우 -N(OR'')-기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아실"은 일반식 -C(=O)R', -C(=O)OR', -C(=O)-O-C(=O)R', -C(=O)SR', -C(=O)N(R')2, -C(=S)R', -C(=S)N(R')2, 및 -C(=S)S(R'), -C(=NR')R'' -C(=NR')OR'' -C(=NR')SR'' 및 -C(=NR')N(R'')2를 갖는 기를 의미하며, 여기서 R' 및 R''은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환 또는 비치환된 히드록실, 치환 또는 비치환된 티올, 치환 또는 비치환된 아민, 치환 또는 비치환된 아실, 고리형 또는 비고리형, 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 헤테로 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환 또는 비치환된 알킬, 고리형 또는 비환형, 치환 또는 비치환된 알킬, 고리형 또는 비환형, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 아릴파틱옥시, 헤테로아릴파틱옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴파틱티오옥시, 헤테로아릴파틱티오옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴시옥시, 헤테로아릴티옥시, 모노 또는 디-알리파틱아미노, 모노 또는 디-헤테로아릴파틱아미노, 모노 또는 디-알킬아미노, 모노 또는 디-헤테로알킬아미노, 모노 또는 디-아릴아미노, 모노 또는 디-헤테로아릴아미노이거나; 두 개의 RX1 기가 결합하여 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성한다. 예시적인 아실기에는 알데히드(-CHO), 카복실산(-CO2H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카보네이트, 카바메이트 및 우레아가 포함된다. 아실 치환체에는 안정한 모이어티(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알리파틱, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 히드록실, 티올, 할로, 할로알리파틱아미노, 헤테로알리파틱아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 알리파틱옥시, 헤테로알리파틱옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴파틱티옥시, 헤테로알리파틱티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등으로 각각 더 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)를 형성하는 본원에 기술된 치환기 중 임의의 것이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족(aliphatic)" 또는 "지방족 그룹(aliphatic group)"은 선택적으로 치환된 탄화수소 부분으로서, 직쇄형(즉, 분지형이 아닌), 분지형 또는 고리형("카보사이클릭")일 수 있고 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족은 아니다. 달리 명시하지 않는 한, 지방족 그룹은 1-12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방족 그룹은 1-6개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시예에서, 지방족 그룹은 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시예에서 지방족 그룹은 1-3개의 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 알킬, 알케닐, 및 알키닐기, 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알리파틱(heteroaliphatic)" 또는 " 헤테로알리파틱 그룹(heteroaliphatic group)"은 탄소 원자 외에 1개에서 5개의 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 탄화수소 부분을 의미하며, 이는 직쇄형(즉, 가지가 없는), 분지형 또는 고리형("헤테로시클릭")일 수 있고 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함할 수 있지만 방향족은 아니다. 달리 명시하지 않는 한, 헤테로알리파틱 그룹은 1-6개의 탄소 원자를 함유하며, 여기서 1-3개의 탄소 원자는 임의로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 일부 실시예에서, 헤테로지방족 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1-2개의 탄소 원자는 임의로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 또 다른 실시예에서, 헤테로지방족 그룹은 1-3개의 탄소 원자를 함유하며, 여기서 1개의 탄소 원자는 임의로 독립적으로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 적합한 헤테로지방족 그룹은 선형 또는 분지형, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 그룹을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
"할로"라는 용어는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 치환기를 나타낸다.
"할라이드"라는 용어는 할로겐 원자의 음이온, 즉 F-, Cl- , Br- 및 I-를 나타낸다.
"할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할라이드에 의해 추가로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
"설페이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-S(=O)2-OR' 말단기 또는 위에서 정의된 -O-S(=O)2-O-기 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"티오설페이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-S(=S)(=O)-OR' 말단기 또는 -O-S(=S)(=O)-O-기 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"설파이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-S(=S)(=O)-OR' 말단기 또는 -O-S(=S)-O- 기 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"티오설파이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-S(=S)-O-R' 말단기 또는 -O-S(=S)-O- 기 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"설피네이트" 또는 ”설피닐”이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S(=O)-OR' 말단기 -S(=O)-O- 기 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"설폭사이드" 또는 ”설피닐”이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S(=O)R' 말단기 또는 -S(=O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
"설포네이트" 또는 ”설포닐”이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S(=O)2-R' 말단기 또는 -S(=O)2- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"S-설폰아미드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S(=O)2-NR'R''- 말단기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R'' 은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-설폰아미드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R'S(=O)2-NR"- 말단기 또는 -S(=O)2-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R'' 은 본원에 정의된 바와 같다.
"디설파이드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S-SR' 말단기 또는 -S-S- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"포스페이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-P(=O)2(OR') 말단 또는 반응기 또는 -O-P(=O)2(O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"포스포네이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -P(=O)(OR')(OR'') 말단 또는 반응기 또는 -P(=O)(OR')(O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R'' 은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오포스포네이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -P(=S)(OR')(OR'') 말단기 반응기 또는 -P(=S)(OR')(O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R'' 은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "카보닐"은 위에 정의된 바와 같이, -C(=O)-R' 말단기 또는 -C(=O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "티오카보닐"은 위에 정의된 바와 같이, -C(=S)-R' 말단기 또는 -C(=S)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 =O 말단기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "티옥소"는 =S 말단기를 나타낸다.
"옥심"이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, =N-OH 말단기 또는 =N-O- 연결 모이어티를 나타낸다.
"히드록실"이라는 용어는 -OH 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알데히드"는 -C(=O)-H 기를 나타낸다.
"아실 할라이드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -(C=O)R'''' 기를 나타내고, 여기서 R''''은 할로이다.
본원에서 사용된 용어 “알콕시"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -O-알킬, -O-시클로알킬기를 나타내고, 여기서 R''''은 할로이다. 에테르기 -O-는 또한 가능한 연결 모이어티이다.
“아릴옥시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같이, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기 모두를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 “디설파이드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -S-S- 연결 모이어티를 나타내고, 일부 경우에는 두 개의 티오히드록실이기 사이에 형성된다.
본원에서 사용된 용어 “티오", "설프히드릴" 또는 "티오히드록실"은 -SH 기를 나타낸다.
“티오알콕시" 또는 “티오에테르”라는 용어는 본원에 정의된 바와 같이, -S- 기, 및 S-시클로알킬기 모두를 나타낸다. 티오에테르기 -S-도 연결 모이어티일 가능성이 있다.
“티오아릴옥시"라는 용어는 본원에 정의된 바와 같이, -S-아릴 및 S-헤테로아릴기 모두를 나타낸다. 티오아릴에테르기 -S-아릴-도 연결 모이어티일 가능성이 있다.
"시아노" 또는 "니트릴"이라는 용어는 -C≡N 기를 나타낸다.
"이소시아네이트"라는 용어는 -N=C=O 기를 나타낸다.
"니트로"라는 용어는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 “카복실레이트" 또는 "에테르"는 C-카복실레이트 및 O-카복실레이트를 포함한다.
"C-카복실레이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -C(=O)-OR' 말단기 또는 -C(=O)-O- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"O-카복실레이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -OC(=O)R' 말단기 또는 -OC(=O)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "티오카복실레이트"는 “C-티오카복실레이트 및 O-티오카복실레이트”를 포함한다.
"C-티오카복실레이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -C(=S)-OR' 말단기 또는 -C(=S)-O- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
"O-티오카복실레이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -OC(=S)R' 말단기 또는 -OC(=S)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카바메이트"는 N-카바메이트 및 O-카바메이트를 포함한다.
"N-카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R''OC(=O)-NR'- 말단기 또는 -OC(=O)-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"O-카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -OC(=O)-NR'R'' 말단기 또는 -OC(=O)-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "티오카바메이트"는 N-티오카바메이트 및 O-티오카바메이트를 포함한다.
"O-티오카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -OC(=S)-NR'R'' 말단기 또는 -OC(=S)-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-티오카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R''OC(=S)NR'- 말단기 또는 -OC(=S)NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "디티오카바메이트"는 N-디티오카바메이트 및 S-디티오카바메이트를 포함한다.
"S-디티오카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -SC(=S)-NR'R'' 말단기 또는 -SC(=S)NR'-연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-디티오카바메이트"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R''SC(=S)NR'- 말단기 또는 -SC(=S)NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"우레아"라는 용어는 “우레이도(ureido)”라고도 하며, 위에 정의된 바와 같이, -NR'C(=O)-NR''R''' 말단기 또는 -NR'C(=O)-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'와 R''는 본원에 정의된 바와 같으며, R'''은 R' 및 R''에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
"티오우레아"라는 용어는 “티오우레이도(thioureido)”라고도 하며, 위에 정의된 바와 같이, NR'-C(=S)-NR''R''' 말단기 또는 -NR'-C(=S)-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, R', R'' 및 R'''은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아미드"는 C-아미드 및 N-아미드를 포함한다.
"C-아미드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -C(=O)-NR'R'' 말단기 또는 -C(=O)-NR'- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"N-아미드"라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R'C(=O)-NR''- 말단기 또는 R'C(=O)-N- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"이민"라는 용어는 당업계에서 “시프 염기(Schiff-base)”로도 상호교환적으로 지칭되며, 본원에 정의된 바와 같이, -N=CR'- 연결 모이어티를 나타내고, R'은 본원에 정의된 바와 같거나 수소이다. 당업계에 잘 알려진 바와 같이, 시프 염기(Schiff-base)는 일반적으로 알데히드 또는 케톤과 아민, 히드라진, 히드라지드 등의 아민-함유 모이어티를 반응시켜 형성되며, 이들 용어는 본 명세서에 정의되어 있다. 용어 "알디민"은 알데히드로부터 유도된 -CH=N-이민을 의미한다. 용어 "케티민"은 케톤으로부터 유도된 -CR'=N-이민을 의미한다.
"히드라존"라는 용어는-R'C=N-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "세미카바존"은 알데히드 또는 케톤과 세미카르바자이드 사이의 축합 반응에서 형성되는 연결 모이어티을 의미한다. 케톤에서 유래된 세미카바존 연결 모이어티는 -R'C=NNR''C(=O)NR'''-이고, 알데히드에서 유래된 연결 모이어티는 -CR'=NNR''C(=O)NR'''-이며, 여기서 R' 및 R''은 본원에 정의된 바와 같고 R'''은 R'에 대해 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "락톤"은 고리형 에스테르, 즉 동일한 분자 내 알코올 기 -OH와 카복실산 기 -COOH의 내부 축합 생성물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "락탐"은 본원에 정의된 바와 같은 고리형 아미드를 의미한다. 카보닐 옆에 2개의 탄소 원자와 4개의 고리 원자를 가진 락탐은 β-락탐, 카보닐 옆에 3개의 탄소 원자와 5개의 고리 원자를 가진 락탐은 γ-락탐, 카보닐 옆에 4개의 탄소 원자와 6개의 고리 원자를 가진 락탐은 δ-락탐 등으로 지칭한다.
"구아닐"이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, R'R''NC(=N)- 말단기 또는 -R'NC(=N)- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R' 및 R"은 본원에 정의된 바와 같다.
"구아니딘"이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -R'NC(=N)-NR''R'''말단기 또는 -R'NC(=N)- NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R', R" 및 R"'은 본원에 정의된 바와 같다.
"히드라진"이라는 용어는 위에 정의된 바와 같이, -NR'-NR''R''' 말단기 또는 -NR'-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R', R" 및 R"'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "히드라진"은 위에 정의된 바와 같이, -C(=O)-NR'-NR''R''' 말단기 또는 -C(=O)-NR'-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R', R" 및 R"'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "히드록시아민"은 -NHOH기 또는 -ONH2를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아조" 또는 “디아조”는 위에 정의된 바와 같이, -N=N-R' 말단기 또는 -N=N- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "아지도"은 -N=N+=N- (-N3) 말단기를 나타낸다.
"트리아진"이라는 용어는 6-원 벤젠 고리와 유사하지만 탄소 3개가 질소 원자로 대체된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 트리아진의 세 가지 이성질체는 질소 원자의 위치에 따라 서로 구별되며 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진으로 지칭된다. 다른 방향족 질소 헤테로사이클에는 고리 질소 원자가 1개인 피리딘, 고리 질소 원자가 2개인 디아진, 고리 질소 원자가 4개인 테트라진 등이 포함된다.
"트리아졸"은 2개의 탄소 원자와 3개의 질소 원자로 이루어진 5-원 고리를 갖는 분자식 C2H3N3을 갖는 이성질체 화합물 중 하나, 즉 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아지리딘"은 분자식이 - C2H3NH 인 하나의 아민기 및 두 개의 메틸렌기를 갖는 3-원 헤테로 고리인 반응기를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "티오히드라지드"는 위에 정의된 바와 같이, -C(=S)-NR'-NR''R"' 말단기 또는 -C(=S)-NR'-NR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R', R" 및 R"'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "메틸렌아민"은 위에 정의된 바와 같이, -NR'-CH2-CH=CR''R''' 말단기 또는 -NR'-CH2-CH=CR"- 연결 모이어티를 나타내고, 여기서 R', R" 및 R"'은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 용어 "다이엔"은 -CR'=CR''-CR'''=CR''''- 기를 나타내고, 여기서 R'은 본원에 정의된 바와 같고, R", R"' 및 R"''은 R에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
본원에서 "다이에노파일"이라는 용어는 전형적으로 디엘즈-알더(Diels-Alder) 반응 매커니즘에서 다이엔과 반응하는 반응기를 의미하며, 일반적으로 다이에노파일은 이중 결합 또는 알케닐이다.
본원에 사용된 용어 "에폭시"는 분자식 - C2H3O 를 갖는 1개의 산소 및 2개의 메틸렌 그룹을 갖는 3원 헤테로사이클인 반응성 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 "공유 결합"이라는 문구는 화학 결합의 형태로 원자 사이에 공유되는 하나 이상의 전자쌍을 의미한다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 일부 연결 모이어티는 2개의 반응기 사이의 반응으로부터 생성된다. 선택적으로, 원하는 연결 모이어티가 먼저 생성되고 생물활성제 및/또는 스페이서(spacer) 모이어티가 이에 부착된다.
연결 모이어티 불안정성:
일부 구현예에서, 분자 구조물 내의 각각의 연결 모이어티는 동일한 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티이다. 즉, 모든 CBD 모이어티는 동일한 연결 모이어티에 의해 HA에 부착된다.
일부 실시예에서, 분자 구조물은 하나 이상의 유형의 연결 모이어티를 통해 HA에 부착된 CBD 모이어티를 포함한다. 이들 실시예 중 일부에서, 연결 모이어티의 각 유형은 또한 상이한 생절단 조건을 특징으로 한다.
"생절단성(biocleavage)"이라는 용어는 연결 모이어티가 파손/해리되도록 하는 생화학적 반응을 의미한다. 본 발명의 실시예의 맥락에서, 생절단은 통상적으로 유기체 또는 그의 장기에서 생체 분자(예를 들어, 효소, RNA 등)에 의해 매개되는 반면, 각각의 이러한 매개체는 당업계에 공지된 바와 같이 유기체 내 위치(세포, 조직, 기관), 온도, pH, 이온 강도, 빛 및 기타 반응 효과인자(effectors)를 포함하는 특정 조건 하에서 활성 또는 더 활성화된다. 다양한 생물학적 절단 조건을 갖는 연결 모이어티는 대상체의 다양한 위치 및/또는 다양한 시간 및/또는 다른 생리학적 조건 하에서 CBD의 차별적 방출을 허용한다.
생리학적 조건에서 안정한 연결 모이어티, 즉 신체 부위의 생리학적 환경에 노출되는 기간 동안 분해되지 않는 연결 모이어티는 본 명세서에서 "생체안정성 연결 모이어티(biostable linking moiety)"로 지칭된다. 예시적인 생체안정성 연결 모이어티는 트리아졸계 연결 모이어티이다. 생체안정성은 또한 상대적인 용어로서, 생체안정성 연결 부분이 파괴되는 데 더 오랜 시간이 걸리거나 생리학적 조건에 존재할 때 분자 구조물에 의해 덜 자주 접하게 되는 특정 절단 조건이 필요하다는 것을 의미한다.
본 발명의 일부 실시예에서, 본원에 제공된 분자 구조물의 연결 모이어티는 모두 생절단 가능하다. 본 발명의 일부 실시예의 맥락에서, 생체절단 가능한 연결 모이어티는 본원에서 "약물 방출 조건" 또는 "생절단 조건"으로 지칭되는 특정 조건에서 다수의 CBD 분자 또는 이의 전구체를 절단하고 방출하도록 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 연결 모이어티 중 일부는 생절단성 연결 모이어티이다. 본원에 사용된 용어 "생절단성(biocleavable)" 및 "생분해성(biodegradable)"은 생리학적 또는 엔도솜 조건 하에서 분해(즉, 공유 구조의 적어도 일부를 파괴 및/또는 손실)하는 모이어티를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 생분해성 모이어티(Biodegradable moieties)는 반드시 가수분해 가능한 것은 아니며 분해를 위해 효소 작용이 필요할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생절단성 모이어티 (biocleavable moiety)" 또는 " 생분해성 모이어티(Biodegradable moieties)"는 예를 들어 유기체의 소화 시스템 또는 살아있는 세포의 대사 시스템과 같은 생물학적 시스템에서 절단을 겪는 화학적 모이어티를 나타낸다.
일부 실시예에서, 생절단성 연결 모이어티는 표적화된 신체 부위 또는 절단이 의도되는 임의의 다른 신체 부위에 존재할 가능성이 있는 특정 효소에 대한 민감성에 따라 선택되어 절단 조건을 정의한다.
생절단성 모이어티의 대표적인 예에는 아미드, 카복실레이트, 카바메이트, 포스페이트, 히드라지드, 티오히드라지드, 디설파이드, 에폭사이드, 퍼옥소 및 메틸렌아민이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 이러한 모이어티는 전형적으로 예를 들어, 하이드롤라제, 아미다제, 키나제, 펩티다제, 포스포리파제, 리파제, 프로테아제, 에스테라제, 에폭사이드 하이드롤라제, 니트릴라제, 글리코시다제 등과 같은 효소에 의해 생물학적 시스템에서 효소적 절단을 받는다.
예를 들어, 하이드롤라제(3으로 시작하는 EC 번호)는 일반 반응식 A-B + H2O → A-OH + B-H에 따라 화학 결합의 가수분해를 촉매한다. 에스테르 결합은 뉴클레아제, 포스포디에스테라제, 리파제 및 포스파타제를 포함하는 에스테라제(3.1로 시작하는 EC 번호)로 알려진 하이드롤라제의 하위 그룹에 의해 절단된다. 3.4로 시작하는 EC 번호를 갖는 하이드롤라제는 펩타이드 결합에 작용하는 펩티다아제이다.
효소, 효소 반응 및 효소 연결 모이어티 상관관계에 관한 추가 정보는 Bairoch A., "The ENZYME database in 2000", Nucleic Acids Res, 2000, 28, pp. 304-305와 같은 공개적으로 접근 가능한 다양한 소스에서 찾을 수 있다.
일부 실시예에서, 특정 연결 모이어티는 분자 구조물에 존재하는 다른 연결 모이어티보다 더 불안정하도록 선택된다. "더 불안정하다"는 것은 연결 모이어티 중 일부가 다른 연결 모이어티에 비해 주어진 절단 조건에서 파손되는 경향이 더 높다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 연결 모이어티는 특정 약물 방출 프로파일의 설계를 가능하게 하는 특정 불안정성 계층구조에 따라 선택되며, 여기서 약물 방출의 순서 및 속도는 불안정성 계층구조에 따라 제어 가능하다. 본 발명의 일부 실시예의 맥락에서, 불안정성 계층 구조에서 더 높은 불안정한 연결 모이어티일수록 불안정성 계층 구조에서 더 낮은 것보다 더 높은 속도로 먼저 파손될 것이다. 불안정성 계층 구조에 따라 연결 모이어티를 선택하는 능력은 본 발명의 일부 실시예에 따라 차별적인 CBD 방출 프로파일을 갖는 분자 구조물을 제공한다.
불안정성 계층구조에 따른 연결 모이어티의 선택은 분자 구조물이 살아있는 세포/조직/기관(본원에서는 집합적으로 "신체 부위"로 지칭됨)에 투여되면 경험할 것으로 예상되는 절단 조건에 따라 결정된다. 절단 조건에는 온도, pH, 반응성 종의 존재 및 효소의 존재와 같이 신체 부위에 존재하는 화학적 및 물리적 조건이 포함되며, 이들 모두는 주어진 연결 모이어티가 파괴되어 CBD 또는 그 전구체를 방출하게 할 수 있다.
예를 들어, 일부 연결 모이어티는 더 높은 온도에서 더 불안정한(감수성) 반면, 다른 연결 모이어티는 다른 연결 모이어티에 비해 더 높거나 낮은 pH 값에 민감하다. 이러한 경우, 주변 환경과 비교하여 국소적인 pH 값을 특징으로 하는 신체 부위, 산에 불안정하거나 H+에 불안정한 연결 모이어티를 표적으로 삼도록 설계된 분자 구조가 CBD를 방출하도록 선택되는 것이 유리하다.
일부 실시예에서, 각각의 연결 모이어티는 주어진 절단 조건을 특징으로 하며, 연결 모이어티 중 어느 하나는 절단 조건에 기초하여 적어도 하나가 서로 상이하도록 선택된다.
적용:
여기에 제시된 분자 구조는 CBD 분자 또는 그 전구체의 부하를 운반, 전달 및 제어 가능하게 방출하기 때문에 분자 구조물은 다양한 의학적 상태, 특히 피부과적 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제시된 분자 구조물은 다양한 약학적 및 화장료 조성물, 그리고 다양한 약제의 제조에서 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서, 유효성분으로서, 본 발명의 실시예에 따라, 본원에 제공된 분자 구조물, 및 약학적으로 및/또는 화장료로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물 및/또는 화장료 조성물이 제공된다.
유사하게, 약학적 및/또는 미용약(cosmetic medicament)의 제조에 있어서 본 발명의 실시예에 따른 분자 구조물의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 분자 구조물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 피부 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 약학적 조성물 또는 약제는 의학적 또는 피부과적 또는 미용적 상태, 더욱 바람직하게는 피부과적/피부 상태를 치료하는데 사용된다. 일부 실시예에서, 의학적 상태는 CBD로 치료 가능하다. 일부 실시예에서, HA 및 CBD의 존재는 시너지 효과를 발휘하며, 즉, 분자 구조물의 결합된 요소의 유익한 효과는 단독으로 투여된 각각의 요소의 결합된 효과보다 더 큰 유익한 효과를 발휘한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "유효량"이라는 문구는 투여되는 분자 구조물의 양을 나타내며, 이는 치료되는 피부과적/피부 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 것이다. 본 실시예들의 맥락에서, "유효량"이라는 문구는 투여 및/또는 재투여되는 분자 구조물의 양을 설명하며, 이는 표적 세포(들) 또는 조직(들)에 유익한 수준에 있음으로써 치료 중인 피부과/피부 상태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키고, 피부 상태의 현저한 개선에 영향을 미친다.
본 발명의 실시예의 맥락에서, 유효량은 전체 분자 구조물 또는 분자 구조물에 방출 가능하게 부착된 CBD의 양을 의미할 수 있다. 여기에 제시된 분자 구조물을 포함한 CBD의 효능은 해당 분야에 알려진 여러 방법론에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 분자 구조물 중 어느 하나는 CBD에 의해 치료 가능하고 분자 구조물로부터 제어 가능하게 방출 가능한 피부 질환으로 진단된 대상을 치료하는 데 사용하기 위해 확인되었다.
본 발명의 실시예의 또 다른 측면에 따르면, 본원에 기술된 임의의 분자 구조물의 약제로서의 용도가 제공된다. 일부 실시예에서, 약제는 결합된 CBD에 의해 치료 가능하고 분자 구조물로부터 제어 가능하게 방출 가능한 피부 질환으로 진단된 대상을 치료하기 위한 것이다.
본원에 기술된 임의의 방법 및 용도에서, 분자 구조는 당업계에 공지된 바와 같이 약학적으로 및/또는 화장료로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물의 일부로 투여될 수 있다. 담체는 선택된 투여 경로에 적합하게 선택된다.
본원에 제시된 분자 구조물은 국소, 피하 및 경구를 포함하지만 이에 국한되지 않는 여러 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 본원에 제공된 분자 구조물은 일반적으로 수많은 피부과적/피부 상태를 치료하는 데 사용되는 경피 및 최소 침습 도구 및 방법을 사용하여 투여된다.
다양한 피부 상태를 치료하기 위한 조성물로서, 분자 구조물은 국소 및/또는 피하 투여에 특히 유용하다. 일부 실시예에서, 바람직한 투여 방식은 콜라겐 유도 요법으로도 알려진 마이크로니들링(microneedling)이며, 이는 멸균된 미세바늘로 피부를 반복적으로 얕은 천공하는 과정을 포함한다. 마이크로니들링(microneedling)은 일반적으로 더마롤러를 사용하여 수행되는 반면, 본 개시된 분자 구조물을 포함하는 화장료 조성물은 치료할 피부 부위에 적용되고 더마롤러는 이 피부 부위 위에 사용된다. 선택적으로, 본 명세서에 제공된 분자 구조물은 포함하는 조성물을 피부 롤러에 묶거나(laced) 로딩(loaded)될 수 있다. 추가로, 본원에 제시된 분자 구조물의 도입을 위한 미세바늘은 얕은(2-3mm) 피부 침투를 위한 작은 피하 바늘이 장착된 주사기에 의해 수행된다.
본 발명의 일부 실시예에 따르면, 분자 구조물은 피부과적/피부 상태를 치료하는데 적합한 하나 이상의 공지된 약물(drugs), 조성물, 약제(medicaments) 및 약물(drugs)과 공동투여될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 본 명세서에 제공된 분자 구조물은 포함하는 조성물은 CBD 및 HA를 포함하여 분자 구조물로부터 연결되고 제어 가능하게 방출될 수 있는 CBD에 의해 치료 가능한 피부과적/피부 상태의 치료에 사용하기 위해 포장재로 포장되고 포장재 내 또는 포장재 상에 인쇄물로 식별된다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물" 또는 "약제(medicament)"는 본원에 제시된 분자 구조물의 제조를 지칭하며, 약학적/피부학적/화장적으로 허용가능하고 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분 및 선택적으로 추가적인 생체 활성 제제 또는 이를 포함하는 조성물을 포함한다. 약학적 또는 화장료 조성물의 목적은 피검체에 분자 구조물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
이하, "약학적 및/또는 화장료로 허용되는 담체"라는 문구는 치료 대상에게 심각한 자극을 유발하지 않고 투여된 분자 구조물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미한다. 제약상 및/또는 미용상 허용되는 담체의 예로는 제한 없이 프로필렌 글리콜, 식염수, 에멀젼 및 유기 용매와 물의 혼합물, 뿐만 아니라 고체(예를 들어 분말) 및 기체 담체가 있다.
본 명세서에서 "부형제"라는 용어는 분자 구조물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학적 조성물에 첨가되는 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
약물의 제제화 및 투여 기술은 본 명세서에 참고로 포함된 "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾을 수 있다.
투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 대상의 상태를 고려하여 개별 보호자가 선택할 수 있다(예를 들어, Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1 참조). 일반적으로 투여량은 유효성분의 효능 및 피부 상태의 중증도와 관련이 있다. 투여될 조성물의 양은 물론 치료 대상, 고통의 중증도, 투여 방식, 처방하는 관리인의 판단 등에 따라 달라질 것이다.
질병:
본원에 제시된 분자 구조물은 방출 가능한 생물활성제(약물)의 투여로 치료할 수 있는 피부과적/피부 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 피부과적/피부 질환은 환경적 요인, 연령 및 유전적 요인, 암, 자가면역 및 미생물에 의해 발생할 수 있다.
손톱과 머리카락을 포함한 피부 질환 및 상태는 바이러스, 리케차(rickettsiae), 박테리아, 곰팡이 및 기생충에 의해 발생한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 분자 구조물에 의해 치료 가능한 피부 상태는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 효모 감염, 진균 감염, 원생동물 감염, 기생충 관련 감염 등을 포함하는 미생물에 의한 감염과 관련이 있다.
미생물과 관련된 피부/피부과적 조건에는 제한 없이 농가진(impetigo), 봉소염(cellulitis) 및 단독(erysipelas), 포도상구균 화상 피부 증후군, 모낭염(folliculitis), 유단독증(erysipeloid), 소와각질융해증(pitted keratolysis), 홍색음선(erythrasma), 털진균증(trichomycosis), 간찰진(intertrigo), 급성 감염성 습진균성 피부염(acute infectious eczematoid dermatitis), 턱수염의 가성낭종염(pseudofolliculitis), 발가락 사이 감염(toe web infection), 피부 결핵(tuberculosis)(국소화된 형태), 마이코박테리움 마리눔(Mycobacterium marinum) 피부 질환, 마이코박테리움 울세란스(Mycobacterium ulcerans) 피부 질환, 방선균종(actinomycetoma) 및 방선균증(actinomycosis)이 포함된다.
일부 실시예에서, 분자 구조물은 제한 없이 과다색소침착, 채드윅 징후(Chadwick's sign), 백선(Linea alba), 회음 솔기(Perineal raphe), 여드름 흉터, 여드름, 간 반점, 수술 흉터, 튼살 및 탈모와 같은 피부 상태의 치료에 도움이 되는 생물활성제를 방출하도록 설계된다.
분자 구조물 제조:
본 발명의 실시예의 범위의 다양성 및 복잡성으로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에 제공된 분자 구조물은 다양한 합성 접근법을 통해 제공될 수 있다. 예를 들어, 분자 구조물의 구성은 HA와 CBD 모두에서 반응기 중 하나 사이의 연결 모이어티 형성을 촉진 및/또는 참여하는 적합한 시약의 존재 하에서 CBD와 HA를 반응시켜 다수의 CBD 모이어티를 단일 가닥 HA에 부착함으로써 시작될 수 있다.
선택적으로, HA 및/또는 CBD는 하나 이상의 천연 반응기에서 변형되어 하나 이상의 변형된 반응기를 제공한 후, 변형된 HA 및/또는 CBD를 서로 반응시킨다.
일부 실시예에서, HA는 주어진 유형의 연결 모이어티를 통해 CBD로 부분적으로 로드되고(loaded), 이 부분적으로 로드된(loaded) 분자 구조물은 다른 조건 및 반응에서 CBD와 추가로 반응하여 부분적으로 로드된(loaded) 분자 구조물에 더 많은 CBD 모이어티를 추가로 로드하여(load) 하나 이상의 유형의 연결 모이어티를 갖는 분자 구조물을 형성한다.
따라서, 본 발명의 일부 실시예의 측면에 따르면, 본 발명에 제시된 분자 구조물을 제조하는 공정이 제공되며, 이 공정은 제1 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해(형성하는), HA 모이어티 상의 제1 작용기(그룹 A-D 중 임의의 작용기, 또는 HA가 변형된 반응기를 나타내도록 미리 변형된 경우 다른 작용기)를 CBD 상의 제1 작용기(그룹 E-F 중 임의의 작용기, 또는 CBD가 변형된 반응기를 나타내도록 미리 변형된 경우 다른 작용기)에 연결시키는 것을 포함한다.
상기 공정은 CBD를 HA 모이어티의 다른 작용기에 연결함으로써 제2의 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해 더 많은 CBD를 로딩하는(loading) 단계를 추가로 포함할 수 있다. 공정에는 제3의 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티 등을 통해 더 많은 CBD를 로딩하기(load) 위한 추가적인 로딩(loading) 단계가 포함될 수 있다.
위에서 논의한 바와 같이, 일부 실시예에서, 공정은 HA가 변형된 작용기를 나타내도록 HA 가닥 상의 천연 작용기를 변형시키는 선택적인 단계로 시작한다. 이러한 실시예에서, HA 가닥의 작용기 변형은 CBD 모이어티의 합성 및 순차적 부착을 촉진한다. 그 후, 공정은 위에 제시된 대로 계속된다.
일부 실시예에 따르면, 분자 구조물의 다양한 성분을 서로 연결하는 일부 또는 모든 단계는 다양한 작용기 상에 다양한 보호기를 제어되고 순차적으로 제거하는 부착을 추가로 포함한다. 보호기가 생물활성제에서 절단되면, 유사한 보호기가 하나 이상의 생물활성제를 동일한 것의 전구약물/전구체로 만드는 데 사용될 수 있다는 것이 본원에 언급되어 있으며; 이 방법은 끈 신장 과정(string elongation process)에서 보호해야 하는 2개 이상의 반응성 작용기를 갖는 생물활성제의 경우에 특히 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 "보호기" 또는 "적합한 보호기"라는 용어는 화합물 내 위치에 따라 아미노 보호기, 히드록시 보호기 등을 지칭하며, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 자세히 설명되어 있는 보호기를 포함한다.
본 출원으로부터 만료되는 특허 기간 동안 많은 관련 분자 구조가 개발될 것으로 예상되며 "분자 구조물"이라는 문구의 범위는 그러한 모든 신기술을 선험적으로(a priori) 포함하도록 의도된다.
명확성을 위해 별도의 실시예와 관련하여 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 실시예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간략화를 위해 단일 실시예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 제공되거나 임의의 적절한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 실시예에 적합하게 제공될 수도 있다. 다양한 실시예의 맥락에서 설명된 특정 특징은 실시예가 해당 요소 없이 작동하지 않는 한 해당 실시예의 필수 특징으로 간주되지 않는다.
위에 설명되고 아래 청구범위 부분에 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시예 및 측면은 다음 실시예에서 실험적 뒷받침을 찾는다.
실시예
이제 위의 설명과 함께 비제한적인 방식으로 본 발명의 일부 실시예를 예시하는 다음 실시예를 참조한다.
실시예 1: 예시적인 분자 구조물의 합성
다음은 본 발명의 일부 실시예에 따른 예시적인 분자 구조물의 제조를 입증하는 예시적인 합성이다.
본 실시예에서 CBD는 생절단성(biocleavable) 에스테르 연결 모이어티를 통해 HA에 직접 결합되어 본 발명의 일부 실시예에 따른 예시적인 분자 구조물을 형성한다. 해당 용어는 단일 CBD 모이어티를 지칭하지만, 여러 CBD 모이어티가 HA 가닥을 따라 여러 부위에 동시에 부착된다는 점을 유의하여야 한다.
반응식 3은 본 발명의 일부 실시예에 따른 예시적인 분자 구조물을 얻기 위한 예시적인 공정을 나타내는데, 히알루론산 잔기 및 이에 부착된 다수의 CBD 잔기를 포함하며, 여기서 단 하나의 CBD 잔기만이 도시되어 CBD의 히드록시(그룹 E)가 HA의 카복실(그룹 A)과 반응하여 형성되는 생절단성(biocleavable) 모이어티(에스테르)를 나타낸다.
[반응식 3]
반응식 4는 본 발명의 일부 실시예에 따라, 히알루론산 가닥의 카복실 작용기에 부착하기 위한 준비 단계로서, 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티의 일부로서 β-알라닌을 사용하여 CBD 분자의 히드록시 작용기를 변형하는 단계를 포함하는, 예시적인 분자 구조물을 얻기 위한 예시적인 공정을 나타낸다.
[반응식 4]
실시예 2: 활성 분석
본 명세서에 제공된 분자 구조물은 다음과 같은 예시적인 실험 프로토콜에 따라 효능 및 안전성을 테스트했다.
투여는 30G 또는 27G 피하 주사바늘을 사용하여 0.2mL 피하 주사로 수행된다.
투여 빈도는 1회 투여한 쥐 등의 6개 주사 부위이다.
생전 연구 기간/취급은 13주/14주이다.
이병률과 사망률: 하루에 두 번.
상세한 임상 관찰: 투여 전, 투여 후 처음 2시간 동안 자주, 이후에는 매주 2회..
처음 14일 동안 또는 홍반과 부종이 사라질 때까지 매일 홍반과 부종에 대한 등급을 매긴다(아래 표 참조)..
주사 후 하루부터 시작하여 매주 2회 캘리퍼(caliper)로 주사 부위를 측정한다.
주사 직후, 주사 후 1, 2, 및 3개월(종료 전)에 각 동물의 등 사진. 각 사진 촬영 전에 제모 크림을 사용한다.
체중 모니터링: 적응하는 동안과 그 후 일주일에 두 번.
부검 및 육안적 병리: 림프절 배출에 특별한 주의를 기울여 종료 시 모든 주요 연구 동물에 대한 육안 소견.
종료 후, 각 동물에게 대조군 또는 시험 품목 0.2mL를 1회 피하 주사한다. 주입된 부위를 즉시 샘플링하여 고정한다. 이러한 샘플을 사용하면 주사 후 13주에 채취한 주사 부위와의 구조적 관찰 및 조직병리학적 비교가 가능해진다.
장기 중량 모니터링: 비정상적인 소견이 있는 모든 조직.
조직 보존: 주사 부위 및 비정상적인 소견이 있는 모든 조직.
조직학/병리학: 주사 부위는 매슨 트리크롬(masson trichrome), 헤마톡실린 에오신(hematoxylin eosin) 및 알시안 블루(alcian blue)(5개 슬라이드)로 염색된다.
조직학 등급 시스템: 조직학 슬라이드의 정성적 및 반정량적 평가는 ISO 10993에 따라 수행된다.
각 시험 제품과 대조 제품에 대해 평균 자극 점수는 매일 4개 주사 부위에서 계산된다.
조직학적 평가를 위한 등급 시스템(세포 유형/반응): 다형핵 세포(polymorphonuclear cells), 림프구(lymphocytes), 형질 세포(plasma cells), 대식세포(macrophages), 거대 세포(giant cells), 괴사(necrosis), 혈관 신생(neovascularization), 섬유증(fibrosis), 지방 침윤(fatty infiltrate), 피브린(fibrin), 출혈(hemorrhage), 섬유증식(fibroplasia), 조직 통합(tissue integration,), 조직 내성장(tissue ingrowth), 피막화(encapsulation), 제품 분해(product degradation).
자극성 순위 점수(IRS, 표, IRS 결정, ISO 10993): 시험 및 대조 제품의 개별 자극성 점수는 조직학적 등급을 기반으로 조직 손상 및 세포 염증 매개변수 점수의 합계 F.1에 2의 가중치를 부여한 후 염증 회복 단계 및 지방 침윤 매개변수 점수의 합계 F.2를 더한 값으로 계산한다. 개별 자극 평균 점수(그룹 평균)는 시험 제품당 주사 부위 3곳의 평균 결과로 계산된다. IRS는 시험 제품 평균 점수에 대조 제품(C1) 평균 점수를 빼서 결정된다. IRS 계산은 가장 가까운 0.1로 반올림된다. 차이가 음수이면 0으로 기록된다.
IRS는 다음과 같이 등급을 매긴다:
- 무자극 (0.0 내지 2.9)
- 약간의 자극성 (3.0 내지 8.9)
- 중간 정도의 자극성 (9.0 내지 15.0)
- 심한 자극성 (= 또는 > 15.1).
| 제품(T1, T2, T3, C1 또는 C2) | |||
| 부위 1 | 부위 2 | 부위 3 | |
| F.1 염증 | |||
| 다형핵 세포 | |||
| 림프구 | |||
| 혈장 세포 | |||
| 대식세포 | |||
| 거대세포 | |||
| 괴사 | |||
| F.1 소계 x2 | |||
| F.2 혈관신생 | |||
| 혈관신생 | |||
| 섬유증 | |||
| 지방 침윤 | |||
| F.2 소계 | |||
| 총 F.1 + F.2 | |||
| 그룹 평균 | |||
| IRS vs 대조군 C1 | IRS = 그룹 평균 - C1에 대한 그룹 평균 | ||
| IRS vs 대조군 C2 | IRS = 그룹 평균 - C2 에 대한 그룹 평균 | ||
실시예 3: 안전성 연구
흑색점(lentigines), 염증 후 과다색소침착 및 기미와 같은 피부과의 색소 장애(Pigmentary disorders)는 현재 적절하게 치료되지 않는다. 흑색점이나 검버섯은 일반적인 노화 과정과 햇빛 노출로 인해 백인(Caucasians)에게 보편적으로 발생한다. 얼굴에 얼룩덜룩한 갈색 색소 침착이 특징인 기미는 경구 피임약을 복용하는 여성에게서 높은 비율로 발생한다. 염증 후 과다색소침착은 만성 습진(chronic eczema), 편평 태선(lichen planus) 및 건선(psoriasis)을 포함한 많은 피부 질환을 동반할 수 있다. 이러한 병변 중 일부는 냉동요법(cryotherapy)으로 치료할 수 있지만, 대체 약리학적 접근법(alternative pharmacological approaches)은 의사와 환자 모두가 더 쉽게 받아들일 수 있다.
기미를 치료하기 위해 여러 활성제가 사용되며, 여기에는 하이드로퀴논(hydroquinone), 타넥삼산(tanexamic acid), 코직산(kojic acid), 시스테아민(cysteamine), 아젤라산(azelaic acid), 알부틴(arbutin) 등이 포함된다. 이러한 제제는 진피의 생체 안정성이 제한되어 있기 때문에 탈색소(depigmentation)를 일으키기 위해서는 장기간 사용이 필요하다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 HA-CBD 접합체는 CBD의 "느린" 또는 제어된 방출을 허용할 뿐만 아니라 개선된 양상, 반감기 증가 및 기미 치료의 개선된 효능을 허용한다.
본원에 개시된 HA-CBD 접합체의 안전성은 다음과 같이 테스트되었다. 6개월령의 수컷 갈색돼지 한 마리를 동물 시설(Havat Keshet, Rehovot)의 표준 스테인레스 스틸 우리(stainless steel pen)에 가두었고 연구 시작 전 최소 2주 동안 적응시켰다.
치료 전에, 멜라닌세포는 공개된 프로토콜에 따라 UV 조사에 의해 자극되었다[Nair, X. et al., Journal of Investigative Dermatology, 1993, 101(2), pp. 145-149]. 각각 크기가 4cm X 4cm이고 간격이 2cm인 정사각형 영역의 패턴을 치료를 위해 동물의 측면에서 선택했다. 그 후, 테스트된 샘플을 물/글리세롤(2:1)에 용해시키고 마이크로니들링(메조테라피) 장치를 사용하여 2.5mm 깊이로 사각형에 도포했다. 치료는 3개월 동안 한 달에 한 번씩 총 3번의 치료를 받았다.
테스트된 샘플은 다음과 같다:
테스트된 샘플은 다음과 같다:
1.
HA-(PEG)3-CBD (20 중량%)
2.
HA-(AiB)-CBD (10 중량%)
3.
HA-(βAla)-CBD (10 중량%)
4.
참조와 같이 CBD+HA 혼합물 (CBD 2.8 mg, HANa 17.2 mg)
5.
무처리
실험이 끝나면 생검을 채취하여 공개된 프로토콜에 따라 조직병리학을 실시했다[Kerlin, R. et al., Toxicol Pathol., 2016, 44(2), pp. 147- 62; Schafer, K.A. et al., Toxicol Pathol., 2018, 46(3), pp. 256-265].
장기/조직 수집 및 고정:
돼지 한 마리의 피부 샘플(n=5)을 채취하여 4% 포름알데히드에 고정한 후 추가 고정을 위해 48시간 동안 고정액에 보관했다. 조직을 다듬고, 임베딩 카세트(embedding cassettes)에 넣고 파라핀 침투(paraffin embedding)를 위해 정기적으로 처리했다.
슬라이드 준비:
파라핀 절편(4 마이크론 두께)을 잘라 유리 슬라이드에 놓고 일반 조직병리학의 경우 Hematoxylin & Eosin(H&E), 콜라겐의 경우 Masson Trichrome(MT), 멜라닌의 경우 Masson Fontana(MF)로 염색했다.
광학 현미경 사진:
현미경 카메라(Olympus DP73, 일련번호 OH05504)가 장착된 올림푸스 현미경(BX60, 일련번호 7D04032)을 사용하여 X10의 대물렌즈 배율로 사진을 촬영했다.
조직병리학적 평가:
H&E로 염색된 슬라이드를 연구 병리학자가 5점 척도의 반정량적(semi-quantitative) 등급 척도를 사용하여 다음과 같이 조직병리학적 변화의 심각도에 대해 검사하고 기술하고 점수를 매겼다:
0등급 - 조직이 정상적으로 보인다.
1등급 - 최소한의 병리학적 소견.
2등급 - 경미한 병리학적 소견.
3등급 - 중등도의 병리학적 소견.
4등급 - 심각한 병리학적 소견.
Masson Trichrome(MT) 염색 슬라이드를 다음과 같이 섬유증/콜라겐(mag. X10)의 존재에 대한 반정량적 채점 시스템으로 검사하고 등급을 매겼다:
0 - 정상 피부에서 나타나는 섬유증/콜라겐 분해의 징후가 없다.
1 - 가벼운 섬유증/콜라겐 분해.
2 - 중등도의 섬유증/콜라겐 분해.
3 - 심각한 섬유증/콜라겐 분해.
Masson Fontana(MF) 염색 슬라이드를 다음과 같이 멜라닌 존재 여부에 대한 반정량적 채점 시스템(mag. X10)으로 검사하고 등급을 매겼다:
0 - 착색된 세포가 거의 보이지 않음;
1 - 색소 세포가 적고 정상 피부보다 적다;
2 - 정상 피부와 비교하여 정상 색소 세포의 수;
3 - 증가된 색소 세포의 수;
4 - 높은 수의 색소 세포.
본 발명은 특정 실시예와 관련하여 설명되었지만, 당업자에게는 많은 대안, 수정 및 변형이 명백할 것이 분명하다. 따라서, 첨부된 청구범위의 정신과 넓은 범위에 속하는 모든 대안, 수정 및 변형을 포괄하려는 의도이다.
본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에 참조로 통합되어야 하며, 각 개별 출판물, 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 참조로 통합되어야 함을 참조할 때 구체적이고 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 참조로 전체적으로 통합되는 것이 출원인(들)의 의도이다. 또한, 본 출원에서 참조 문헌의 인용 또는 식별은 해당 참조 문헌이 본 발명의 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 섹션 제목이 사용된 범위 내에서, 섹션 제목이 반드시 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 출원의 모든 우선권 문서(들)는 그 전체가 본 출원에 참조로 통합되어 있다.
또한, 본 출원서의 모든 우선권 문서는 본 출원서 전체에 참조용으로 통합되어 있다.
Claims (15)
- 히알루론산(HA) 모이어티 및 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 통해 이에 부착된 다수의 칸나비디올(CBD) 모이어티를 포함하는 분자 구조물.
- 제1항에 있어서, 적어도 2개의 서로 다른 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티를 포함하는 구조물.
- 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생절단성(biocleavable) 연결 모이어티는 아미드, 에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 티오카바메이트, 설폰아미드 및 포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구조물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HA 모이어티는 단일 가닥 HA 모이어티인 구조물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 5 중량%의 평균 CBD 로드(load)를 특징으로 하는 구조물.
- 유효성분으로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 분자 구조물 및 화장료로 허용 가능한 담체를 포함하는 화장료 조성물.
- 제6항에 있어서, 포장재에 포장되고, 상기 포장재 내에 또는 포장재 상에 인쇄물로 식별되는 피부 상태를 치료하기 위한 화장료 조성물.
- 화장료 조성물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 분자 구조물의 용도.
- 제8항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 피부 상태를 치료하기 위한 것인 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 분자 구조물 또는 제6항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화장료 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체의 피부 상태를 치료하는 방법.
- 제6항, 제9항 또는 제10에 있어서, 상기 피부 상태는 기미, 피부 미백, 과다색소침착, 채드윅 징후(Chadwick's sign), 백선(Linea alba), 회음 솔기(Perineal raphe), 여드름 흉터, 여드름, 간 반점, 수술 흉터, 튼살 및 탈모로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 조성물, 용도 또는 방법.
- CBD를 단일 가닥 HA와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 분자 구조물의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 반응 전에, 상기 CBD의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 CBD를 얻은 다음, 상기 반응성 CBD를 단일 가닥 HA와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 반응 전에, 상기 HA의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 HA를 얻은 다음, 상기 반응성 HA를 CBD와 반응시켜 분자 구조를 얻는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 반응 전에, 상기 CBD 내의 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 CBD를 얻고, 상기 HA에서 적어도 하나의 작용기를 변형시켜 반응성 HA를 얻는 다음, 상기 반응성 HA를 상기 반응성 CBD와 반응시켜 분자 구조물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
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