KR20230129019A - Method for purifying tafluprost - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간편하고 효율적이며, 또한 스케일업도 가능한 타플루프로스트의 정제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 타플루프로스트의 정제 방법을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법에도 관한 것이다.An object of the present invention is to provide a method for purifying tafluprost that is simple, efficient, and also capable of scale-up. The present invention relates to a method for purifying taflufrost, comprising the steps of purifying a crude product of taflufrost by silica gel column chromatography and collecting fractions containing taflufrost by HPLC analysis. In addition, the present invention also relates to a method for producing tafluprost, including the purification method of tafluprost.
Description
본 발명은 타플루프로스트의 신규 정제 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel purification method of tafluprost.
타플루프로스트는, 하기 식: Taflurost is the following formula:
로 표시되고, 그 화학명은 (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-3,5-디히드록시시클로펜틸]-5-헵텐산이소프로필이며, 25℃에서 2440mPa·s의 점도를 갖는 매우 점성이 높은 디플루오로 프로스타글란딘 F2α 유도체이다. 타플루프로스트는, 2개의 이중 결합, 불포화 지방산 에스테르 부위 및 4개의 비대칭 중심을 갖는 불안정한 화학 구조를 갖고, 다른 프로스타글란딘 유도체에 존재하는 C15위의 히드록시기와 수소 원자가, 2개의 불소 원자로 치환된 구조를 갖고 있기 때문에, 프로스타글란딘 유도체 중에서는 눈에 띄게 지용성은 높다고 하는 특이한 물성을 갖고, 프로스타글란딘 유도체로서는 화학적인 안정성은 높지만, 고온에 있어서는 분해가 발생한다고 하는 성질도 갖는다. 또한, 타플루프로스트는, 강력한 안압 하강 작용을 갖고, 점안제로서 녹내장이나 고안압증의 치료에 사용되고 있다(특허문헌 1). 특허문헌 1에는, 타플루프로스트를 포함하는 디플루오로 프로스타글란딘 F2α 유도체의 제조 방법이 기재되어 있고, 또한 비특허문헌 1에도, 같은 제조 방법이 기재되어 있다., and its chemical name is (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]- It is isopropyl 3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoic acid, and is a highly viscous difluoro prostaglandin F 2α derivative having a viscosity of 2440 mPa·s at 25°C. Tafluprost has an unstable chemical structure with two double bonds, an unsaturated fatty acid ester moiety and four asymmetric centers, and has a structure in which the hydroxy group at C15 present in other prostaglandin derivatives and a hydrogen atom are substituted with two fluorine atoms. Therefore, among prostaglandin derivatives, it has a unique physical property of remarkably high fat solubility, and as a prostaglandin derivative, it has high chemical stability, but also has a property that decomposition occurs at high temperatures. In addition, Tafluprost has a strong intraocular pressure lowering action, and is used as eye drops for the treatment of glaucoma and ocular hypertension (Patent Document 1). Patent Literature 1 describes a method for producing a difluoroprostaglandin F 2α derivative containing tafluprost, and Non-Patent Literature 1 also describes the same method for producing.
특허문헌 1에 기재된 제조 방법은, 위티그(Wittig) 반응 공정을 포함하기 때문에, 최종 생성물에의 α쇄 트랜스 이성체의 혼입은 피하기 어렵다. 특허문헌 1에 기재된 제조 방법에 있어서, α쇄 트랜스 이성체를 포함하는 불순물을 제거하는 방법으로서, 분취용 HPLC(High Performance Liquid Chromatography(고속 액체 크로마토그래피))에 의해 분리 정제하는 방법이 보고되고 있다(특허문헌 2). 그러나, 타플루프로스트 및 그 합성 전구체인 하기 식 (I): Since the production method described in Patent Literature 1 includes a Wittig reaction step, incorporation of the α-chain trans isomer into the final product is difficult to avoid. In the production method described in Patent Literature 1, as a method for removing impurities containing α-chain trans isomers, a method of separating and purifying by preparative HPLC (High Performance Liquid Chromatography) has been reported ( Patent Document 2). However, tapluprost and its synthetic precursor, the following formula (I):
로 표시되는 카르복실산 화합물(이하, 「타플루프로스트산」이라고 칭한다.)은, 모두 매우 높은 점성을 갖는 액상 화합물이기 때문에 정제가 어렵고, 또한 특허문헌 2에 기재된 타플루프로스트의 정제 방법에서는, 대량의 유기 용매를 사용하기 때문에, 엄청난 비용을 요함과 함께, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인(비특허문헌 2)의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제하는 것도 어렵다. 분취용 HPLC의 칼럼은 일반적으로 고가이며, 통상 반복해서 사용되기 때문에, 축적한 불순물이나 분해물의 혼입이나, 칼럼의 열화에 의한 이론단수의 저하라는 문제점을 가짐과 함께, 이들 문제점에 기인하는 리스크를 저감하기 위해서는, 대량의 유기 용매를 사용하는 세정과 그 확인, 칼럼의 분리 성능의 확인 등에 관한 번잡한 밸리데이션도 정상적으로 필요해지기 때문에, 의약품의 제조 방법으로서 실용성이 부족하다.The carboxylic acid compound represented by (hereinafter referred to as "tafluprost acid") is difficult to purify because all of them are liquid compounds having very high viscosity, and in the method for purifying tafluprost described in Patent Document 2, Since a large amount of organic solvent is used, it is difficult to suppress the residual organic solvent concentration below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals (Non-Patent Document 2) while requiring enormous costs. Since preparative HPLC columns are generally expensive and are usually used repeatedly, they have problems such as mixing of accumulated impurities and decomposition products and a decrease in the number of theoretical plates due to column deterioration, and the risks caused by these problems are eliminated. In order to reduce the amount, cleaning using a large amount of organic solvent, confirmation thereof, and cumbersome validation related to confirmation of column separation performance are normally required, and thus, practicality is insufficient as a method for manufacturing pharmaceuticals.
한편, 타플루프로스트산의 유기 아민염(특허문헌 3, 4) 또는 금속염(특허문헌 5)을 거치는 것에 의해, α쇄 트랜스 이성체 등의 불순물의 혼입을 저감시키는 방법도 보고되고 있지만, 염 형성 공정 및 염으로부터의 유리화 공정의 추가에 수반하여, 유기 아민과의 축합이나 자기 축합에 의한 이량화 등에 의한 부생물, 탈수물, 기타 불순물 등도 증가할 가능성이 있다. 또한, 유기 아민이나 금속에는 독성이나 변이원성 등이 우려되는 것도 많아, 특히 의약품의 최종 공정에 가까운 단계에서 정제법으로서 사용하기 위해서는 안전성의 면에서 문제가 있다.On the other hand, a method of reducing the incorporation of impurities such as α-chain trans isomers by passing through organic amine salts (Patent Documents 3 and 4) or metal salts (Patent Document 5) of tafluprostic acid has also been reported, but the salt formation step And with the addition of the vitrification step from the salt, there is a possibility that by-products, dehydrated products, and other impurities due to condensation with organic amines or dimerization by self-condensation may also increase. In addition, many organic amines and metals are concerned about toxicity or mutagenicity, and in particular, there is a problem in terms of safety when used as a purification method in a stage close to the final process of pharmaceuticals.
또한, 매크로 락톤환 형성 및 매크로 락톤환의 개환 공정을 거침으로써, α쇄 트랜스 이성체의 혼입을 방지한, 타플루프로스트의 제조 방법도 보고되어 있다(특허문헌 6). 그러나, 이러한 제조 방법은, 제조 공정이 길고 수율도 낮기 때문에 실용성이 낮다.In addition, a method for producing tafluprost in which mixing of the α-chain trans isomer is prevented by passing through the steps of forming a macrolactone ring and ring-opening the macrolactone ring has also been reported (Patent Document 6). However, this manufacturing method has low practicality because the manufacturing process is long and the yield is low.
본 발명은 매우 점성이 높은 액상 화합물인 타플루프로스트를, 간편하고 또한 저비용으로 의약품의 원약으로서 그대로 제공할 수 있을 정도의 순도까지 정제 할 수 있고, 스케일업도 가능한 타플루프로스트의 정제 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention provides a method for purifying tafluprost, which is a very viscous liquid compound, simply and at low cost, to a level of purity that can be used as a raw material for pharmaceuticals, and can be scaled up. aims to do
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 검토를 행한 결과, 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서, 타플루프로스트산의 에스테르화 공정에서 얻어진, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는 정제 방법(이하, 「본 발명의 정제 방법」이라고 칭하기도 한다.)에 의해, 높은 순도의 타플루프로스트가 얻어지는 것을 알아냈다. 또한, HPLC 분석에 의해 모은 타플루프로스트를 포함하는 분획을 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정, 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 포함하는 정제 방법(이하, 상기 모든 공정을 포함하는 정제 방법을, 「본 발명의 정제 방법」이라고 칭하기도 한다.)을 행함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있고, 의약품의 원약으로서 그대로 제공할 수 있는 순도를 갖는 타플루프로스트가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.As a result of intensive studies to solve the above problems, the inventors of the present invention found that in the production method of tafluprost, the crude product of tafluprost obtained in the esterification step of tafluprost acid was subjected to silica gel column chromatography. Tafluprost of high purity is obtained by a purification method (hereinafter sometimes referred to as "the purification method of the present invention") including a step of purification by purifying and collecting fractions containing tafluprost by HPLC analysis. found out what In addition, a step of concentrating the fractions containing tafluprost collected by HPLC analysis under reduced pressure at 10 to 55 ° C., a step of dissolving the residue in a solvent and performing filtration, and a final vacuum degree at 10 to 55 ° C. of 5 torr or less By carrying out a purification method including a step of distilling off the solvent in the filtrate under reduced pressure (hereinafter, a purification method including all of the above steps is also referred to as "the purification method of the present invention"), the residual solvent of the drug It was found that the concentration of the residual organic solvent can be suppressed below the concentration limit of the guideline and that tafluprost having a purity that can be provided as it is as a raw material for pharmaceuticals can be obtained, and the present invention has been completed.
즉, 본 발명은 이하와 같다.That is, this invention is as follows.
[1] 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법.[1] A method for purifying tafluprost, comprising the steps of purifying a crude product of tafluprost by silica gel column chromatography and collecting fractions containing tafluprost by HPLC analysis.
[2] HPLC 분석에 의해 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정, 그 후, 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 더 포함하는, 상기 [1]에 기재된 타플루프로스트의 정제 방법.[2] The step of concentrating the fractions containing tafluprost collected by HPLC analysis under reduced pressure at 10 to 55 ° C. After that, the step of dissolving the residue in a solvent and performing filtration, and the final vacuum degree at 10 to 55 ° C. The method for purifying taflufrost according to [1] above, further comprising a step of distilling off the solvent in the filtrate under a reduced pressure of 5 torr or less.
[3] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카겔의 입자경(d50)이 20 내지 70㎛인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 정제 방법.[3] The purification method according to the above [1] or [2], wherein the particle diameter (d50) of the silica gel used in the silica gel column chromatography is 20 to 70 µm.
[4] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카겔이 구상인, 상기 [1] 내지 [3]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[4] The purification method according to any one of [1] to [3] above, wherein the silica gel used for silica gel column chromatography is spherical.
[5] 실리카겔 칼럼 크로마토그래피의 용리액이 n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [1] 내지 [4]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[5] The purification method according to any one of [1] to [4] above, wherein the eluent for silica gel column chromatography is a mixed solvent of n-hexane and a polar solvent or a mixed solvent of n-heptane and a polar solvent.
[6] 용리액이 n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [5]에 기재된 정제 방법.[6] The purification method described in [5] above, wherein the eluent is a mixed solvent of n-hexane and a polar solvent.
[7] 극성 용매가 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 또는 에탄올인, 상기 [5] 또는 [6]에 기재된 정제 방법.[7] The purification method according to [5] or [6] above, wherein the polar solvent is ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol, or ethanol.
[8] HPLC 분석이 역상 HPLC 분석인, 상기 [1] 내지 [7]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[8] The purification method according to any one of [1] to [7] above, wherein the HPLC analysis is reverse-phase HPLC analysis.
[9] 분획이 타플루프로스트를 98% 이상 포함하는 분획인, 상기 [1] 내지 [8]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[9] The purification method according to any one of [1] to [8] above, wherein the fraction is a fraction containing 98% or more of tafluprost.
[10] 여과가 0.5㎛ 이하의 구멍 직경을 갖는 필터를 사용해서 행해지는, 상기 [2] 내지 [9]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[10] The purification method according to any one of [2] to [9] above, wherein the filtration is performed using a filter having a pore diameter of 0.5 µm or less.
[11] 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올, 또는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올과 비극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [2] 내지 [10]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[11] The above [2], wherein the solvent dissolving the residue is ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol or ethanol, or a mixed solvent of ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol or ethanol and a non-polar solvent. ] to the purification method described in any one of [10].
[12] 잔사를 용해하는 용매가 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 비극성 용매의 혼합 용매인, 상기 [11]에 기재된 정제 방법.[12] The purification method according to [11] above, wherein the solvent for dissolving the residue is ethyl acetate or a mixed solvent of ethyl acetate and a non-polar solvent.
[13] 비극성 용매가 n-헥산 또는 n-헵탄인, 상기 [11] 또는 [12]에 기재된 정제 방법.[13] The purification method described in [11] or [12] above, wherein the non-polar solvent is n-hexane or n-heptane.
[14] 최종 도달 진공도가 1torr 이하인, 상기 [2] 내지 [13]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[14] The purification method according to any one of [2] to [13] above, wherein the final vacuum degree is 1 torr or less.
[15] 여액의 용매를 증류 제거하는 공정 후의, n-헥산의 잔류 용매 농도가 290ppm 이하이고, n-헵탄, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올의 잔류 용매 농도가 각각 5000ppm 이하인, 상기 [2] 내지 [14]의 어느 것에 기재된 정제 방법.[15] After the step of distilling off the solvent in the filtrate, the concentration of the residual solvent of n-hexane is 290 ppm or less, and the concentration of the residual solvent of n-heptane, ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol or ethanol is 5000 ppm, respectively. The purification method described in any one of [2] to [14] below.
[16] 타플루프로스트의 조생성물을, 상기 [1] 내지 [15]의 어느 것에 기재된 정제 방법을 거치는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법.[16] A method for producing tafluprost, including a step of subjecting the crude product of tafluprost to the purification method described in any of [1] to [15] above.
[17] 상기 [16]에 기재된 제조 방법에 의해 얻어진 타플루프로스트.[17] Taflurost obtained by the production method described in [16] above.
[18] 상기 [17]에 기재된 타플루프로스트를 유효 성분으로 하는 의약.[18] A drug comprising the tafluprost according to the above [17] as an active ingredient.
[19] 상기 [17]에 기재된 타플루프로스트를 유효 성분으로 하는, 안질환의 예방 또는 치료를 위한 의약.[19] A medicine for the prevention or treatment of eye diseases, comprising the tafluprost according to the above [17] as an active ingredient.
[20] 안질환이, 녹내장 또는 고안압증인, 상기 [19]에 기재된 의약.[20] The drug according to the above [19], wherein the eye disease is glaucoma or ocular hypertension.
본 발명의 정제 방법에 의하면, 타플루프로스트의 제조에 있어서의 최종 공정에서, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제 할 때에 HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것으로, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다. 또한, 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있음과 함께, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수도 있다. 또한, 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 실리카겔의 미분, 공기 중의 부유 입자 및 세균을 제거 할 수 있으므로, 용매의 증류 제거 후는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 간편하고 또한 효율적으로 제공할 수 있다. 본 발명의 정제 방법은, 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물에 널리 적용할 수 있고, 또한 스케일업에도 견딜 수 있다.According to the purification method of the present invention, in the final step in the production of tafluprost, when the crude product of tafluprost is separated and purified by silica gel column chromatography, fractions containing tafluprost are collected by HPLC analysis. As a result, mixing of impurities can be minimized. In addition, by distilling off the solvent over time under low-temperature and high-vacuum reduced pressure conditions, the residual organic solvent concentration can be suppressed below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals, and tafluprost, which is unstable under high temperature decomposition can be inhibited. In addition, by introducing a filter filtration step in the middle, it is possible to remove fine particles of silica gel, airborne particles and bacteria, so that after distillation of the solvent, high-purity tafluprost that can be used as a raw material for pharmaceuticals is simply and efficiently can be provided with The purification method of the present invention can be widely applied to the crude product of taflurost prepared by a known method, and can also withstand scale-up.
이하에 본 발명의 실시 형태에 대해서 상세하게 설명한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Embodiment of this invention is described in detail below.
본 명세서에 있어서의 용어의 의미는 이하와 같다.The meaning of terms in this specification is as follows.
본 명세서에 있어서, 「실리카겔 칼럼 크로마토그래피」에 사용하는 칼럼으로서는, 오픈 칼럼 및 플래시 칼럼의 어느 것도 사용할 수 있다.In this specification, both an open column and a flash column can be used as a column used for "silica gel column chromatography".
본 명세서에 있어서의 「실리카겔 칼럼 크로마토그래피」는, 순상계의 칼럼 크로마토그래피이다."Silica gel column chromatography" in this specification is normal-phase column chromatography.
본 명세서에 있어서, 「타플루프로스트의 조생성물」이란, 공지된 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서의 최종 공정의 반응의 후처리 후, 정제 전의 생성물을 의미한다. 구체적으로는, 예를 들어 후술하는 실시예에 나타나는 바와 같이, 특허문헌 1에 기재된 타플루프로스트의 제조 방법에 있어서의 최종의 에스테르화 반응의 정제 전의 생성물 등을 들 수 있다.In the present specification, "crude product of tafluprost" means a product before purification after post-treatment of the reaction in the final step in the known production method of tafluprost. Specifically, for example, as shown in the examples described later, products before purification of the final esterification reaction in the manufacturing method of tafluprost described in Patent Document 1, etc. are mentioned.
본 명세서에 있어서, 「불순물」이란, 상기 타플루프로스트의 조생성물에 포함되는 잔류 반응 시약, 잔류 원료 화합물, 반응의 부생성물, 타플루프로스트의 분해물 등의 유연 물질 외에, 잔류 유기 용매, 충전제 유래의 잔존물, 세균 등의 타플루프로스트 이외의 모든 물질을 포함한다.In the present specification, “impurity” refers to residual reaction reagents, residual raw material compounds, reaction by-products, and analogous substances such as decomposition products of taflufrost, as well as residual organic solvents and fillers contained in the crude product of taflufrost. It includes all substances other than tafluprost, such as remnants of and bacteria.
본 명세서에 있어서, 「HPLC 분석」이란, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 타플루프로스트의 조생성물을 분리 정제할 때에 각 분획 중의 타플루프로스트의 유무나 함유 비율을, 분석용 고속 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)를 사용해서 확인하는 것을 의미한다.In the present specification, "HPLC analysis" refers to the presence or absence and content ratio of tafluprost in each fraction when separating and purifying the crude product of tafluprost by silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography (high performance liquid chromatography for analysis) It means to confirm using chromatography).
본 명세서에 있어서, 「여과」란, 필터 여과를 의미한다. 여과는, 칼럼 충전제(실리카겔)의 미분, 공기 중의 부유 입자, 세균 등을 제외할 목적으로 행해진다.In this specification, "filtration" means filter filtration. Filtration is performed for the purpose of excluding fine powder of the column packing material (silica gel), airborne particles, bacteria, and the like.
본 명세서에 있어서, 「극성 용매」란, 유전율이 큰 용매를 의미한다. 극성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸, 아세트산 프로필 등의 에스테르류, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 2-프로판올, 에탄올 등의 알코올류 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올이 바람직하다.In this specification, "polar solvent" means a solvent with a high dielectric constant. Specific examples of the polar solvent include esters such as ethyl acetate and propyl acetate, ethers such as diethyl ether, t-butylmethyl ether, and tetrahydrofuran, and alcohols such as 2-propanol and ethanol. there is. Especially, ethyl acetate, t-butyl methyl ether, 2-propanol, or ethanol is preferable.
본 명세서에 있어서, 「비극성 용매」란, 유전율이 작은 용매를 의미한다. 비극성 용매의 구체예로서는, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄 등의 쇄상 탄화수소류를 들 수 있다. 그 중에서도, n-헥산이 바람직하다.In this specification, "non-polar solvent" means a solvent with a small dielectric constant. As a specific example of a nonpolar solvent, chain hydrocarbons, such as n-hexane and n-heptane, are mentioned, for example. Especially, n-hexane is preferable.
본 명세서에 있어서, 「외온」이란, 반응 용기 또는 농축용 용기의 외측 온도를 의미하며, 통상 외기온, 또는 수욕 혹은 탕욕의 온도이다.In this specification, "outside temperature" means the outside temperature of a reaction container or a container for concentration, and is usually the outside temperature or the temperature of a water bath or a hot water bath.
본 명세서에 있어서, 「의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값」이란, 일 미 EU 삼극 약품 승인 심사 하모니제이션 국제 회의(ICH)의 과제 중 하나로서 검토되어, 환자의 안전을 위해 의약품 중 잔류 용매의 허용량을 규정한 것이며, 잔류 용매에 대해서 독성학적으로 허용할 수 있는 한도값을 의미한다. 의약품의 잔류 용매의 농도 한도값의 구체예로서는, 비특허문헌 2에 기재된 바와 같이, 예를 들어 n-헥산은 290ppm이고, n-헵탄, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올은 5000ppm이다.In this specification, the term "concentration limit value in the Guidelines for Residual Solvents in Pharmaceuticals" is reviewed as one of the issues of the Japan-US EU Triadic Drug Approval Harmonization International Conference (ICH), and for the safety of patients, residual solvents in pharmaceuticals It stipulates the permissible amount of toxicologically acceptable limits for residual solvents. As a specific example of the limit value of the residual solvent concentration of pharmaceuticals, as described in Non-Patent Document 2, for example, n-hexane is 290 ppm, and n-heptane, ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol or ethanol is 5000 ppm.
[본 발명의 정제 방법][Purification method of the present invention]
본 발명의 정제 방법은, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정(공정 1)을 포함하는 것을 특징으로 한다. 또한, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제하기 위해서는, 본 발명의 정제 방법은, 상기 공정 1에 더하여, 10 내지 55℃에서 감압 농축하는 공정(공정 2), 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정(공정 3) 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정(공정 4)을 포함하는 것을 특징으로 한다.The purification method of the present invention is characterized by including a step (step 1) of purifying the crude product of taflufrost by silica gel column chromatography and collecting fractions containing taflufrost by HPLC analysis. In addition, in order to suppress the residual organic solvent concentration below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals, the purification method of the present invention, in addition to the above step 1, is concentrated under reduced pressure at 10 to 55 ° C. (step 2); characterized by comprising a step of dissolving the residue in a solvent and performing filtration (step 3) and a step of distilling off the solvent in the filtrate under reduced pressure at 10 to 55° C. at a final vacuum level of 5 torr or less (step 4) do.
(공정 1)(Process 1)
본 공정은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 공정이다.This step is a step of purifying by silica gel column chromatography and collecting fractions containing tafluprost by HPLC analysis.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 충전제로서는, 통상의 순상계 칼럼에 사용할 수 있는 실리카겔이면 특별히 한정되지 않는다. 당해 실리카겔의 형상으로서는, 파쇄상 및 구상의 어느 것이어도 되지만, 구상의 것이 보다 바람직하다. 또한, 당해 실리카겔의 입자경(d50)은, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 20㎛ 내지 70㎛이고, 보다 바람직하게는, 40㎛ 내지 65㎛이고, 특히 바람직하게는, 45㎛ 내지 60㎛이다. 당해 입자경(d50)은, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정에 의해 입도 분포를 체적 기준으로 제작했을 때의 해당 입도 분포의 메디안 직경이다.The filler used for silica gel column chromatography is not particularly limited as long as it is a silica gel that can be used for normal normal phase columns. The shape of the silica gel may be either crushed or spherical, but a spherical shape is more preferable. In addition, the particle diameter (d50) of the silica gel is not particularly limited, but is preferably 20 μm to 70 μm, more preferably 40 μm to 65 μm, and particularly preferably 45 μm to 60 μm. The particle size d50 is the median diameter of the particle size distribution when the particle size distribution is produced on a volume basis by laser diffraction scattering particle size distribution measurement.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액으로서는, 타플루프로스트의 조생성물 중의 타플루프로스트와 불순물을 분리할 수 있는 용매이면, 특별히 한정되지 않지만, n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합 용매가 바람직하고, n-헥산과 극성 용매의 혼합 용매가 보다 바람직하다. 여기서, 극성 용매는, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 및 에탄올에서 선택되며, 그 중에서도, 2-프로판올 또는 에탄올이 바람직하다. n-헥산과 극성 용매, 또는 n-헵탄과 극성 용매의 혼합비(체적비)는, 사용하는 충전제의 종류, 형상, 및／또는 입자경에 따라서, 적절히 설정할 수 있다. 용리액의 적합한 구체예로서는, 예를 들어 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 또는 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 2-프로판올 또는 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이며, 특히 바람직하게는, 에탄올과 n-헥산의 혼합 용매이다. 용리액으로서, 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(체적비)는, 특별히 한정되지 않지만, 잔류 용매 농도를 기준값 이하로 제어하는 관점에서, 에탄올과 n-헥산의 혼합 용매의 경우, 에탄올:n-헥산을 10:90 내지 1:99로 혼합한 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 6:94 내지 2:98로 혼합한 용매가 보다 바람직하고, 5:95 내지 3:97로 혼합한 용매가 더욱 바람직하고, 4:96으로 혼합한 용매가 특히 바람직하다.The eluent used for silica gel column chromatography is not particularly limited as long as it is a solvent that can separate taflufrost and impurities in the crude product of taflufrost, but a mixed solvent of n-hexane and a polar solvent, or n-heptane and A mixed solvent of a polar solvent is preferable, and a mixed solvent of n-hexane and a polar solvent is more preferable. Here, the polar solvent is selected from ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol and ethanol, and among these, 2-propanol or ethanol is preferable. The mixing ratio (volume ratio) of n-hexane and polar solvent or n-heptane and polar solvent can be appropriately set according to the type, shape and/or particle size of the filler to be used. Preferable specific examples of the eluent include, for example, ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol, or a mixed solvent of ethanol and a non-polar solvent (preferably n-hexane or n-heptane), more preferably is a mixed solvent of 2-propanol or ethanol and a non-polar solvent (preferably n-hexane or n-heptane), particularly preferably a mixed solvent of ethanol and n-hexane. The mixing ratio (volume ratio) in the case of using a mixed solvent as the eluent is not particularly limited, but from the viewpoint of controlling the residual solvent concentration to a reference value or less, in the case of a mixed solvent of ethanol and n-hexane, ethanol:n-hexane is It is preferable to use solvents mixed at 10:90 to 1:99, more preferably solvents mixed at 6:94 to 2:98, more preferably solvents mixed at 5:95 to 3:97, A solvent mixed in a ratio of 4:96 is particularly preferred.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제에 의해, 분리된 분획 중의 타플루프로스트의 유무 확인에는, 분석용의 HPLC이 사용된다. 당해 HPLC로서는, 순상 HPLC 및 역상 HPLC의 어느 것도 사용할 수 있지만, 불순물의 분리 효율, 검출 감도 및 정량성 등의 면에 있어서 우수한 역상 HPLC이 보다 바람직하다. 당해 HPLC 분석에 사용하는 칼럼이나 분석 조건의 구체예로서, 후술하는 실시예에 기재된 조건을 들 수 있지만, 그에 한정되는 것은 아니다.Analytical HPLC is used to confirm the presence or absence of tafluprost in the separated fraction by silica gel column chromatography purification. As the HPLC, either normal-phase HPLC or reverse-phase HPLC can be used, but reverse-phase HPLC, which is excellent in terms of impurity separation efficiency, detection sensitivity, and quantification, is more preferable. Specific examples of the column used for the HPLC analysis and the analysis conditions include, but are not limited to, the conditions described in Examples described later.
통상, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제를 행할 때에는, 분리된 분획 중의 목적물의 유무의 확인은, TLC(박층 크로마토그래피)을 사용해서 행해지지만(실험 화학 강좌 1 기본 조작 I(제4판), 1990년 11월 5일 발행, 마루젠, 5·2·3 칼럼크로마토그래피, p.293-296 참조), 타플루프로스트의 조생성물 정제에 있어서는, 관용적인 TLC 분석과 비교하여, HPLC 분석은, 타플루프로스트를 포함하는 분획 및 불순물의 검출 감도에 있어서, 현저하게 우수한 것을 알 수 있다.Usually, when performing purification by silica gel column chromatography, the presence or absence of the target substance in the separated fraction is confirmed using TLC (Thin Layer Chromatography) (Experimental Chemistry Lecture 1 Basic Operation I (4th Edition), 11/1990 Published on the 5th of the month, see Maruzen, 5 2 3 column chromatography, p.293-296), in the purification of the crude product of tafluprost, compared to conventional TLC analysis, HPLC analysis It can be seen that the detection sensitivity of fractions and impurities containing is remarkably excellent.
합성한 타플루프로스트 조생성물의 다수의 로트에 대해서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하고, HPLC 분석에 의해 불순물의 용출 패턴을 해석한 결과, 불순물 용출 패턴은 항상 안정되어 있는 것이 확인되었다. 이러한 불순물 용출 패턴을 고려함으로써, 각 분획의 타플루프로스트 HPLC 면적 백분율이 97% 이상인 연속된 분획을 모으는 것이 바람직하고, 98% 이상인 연속된 분획을 모으는 것이 특히 바람직한 것을 알 수 있다.As a result of performing silica gel column chromatography on a large number of lots of the synthesized crude frost product and analyzing the elution pattern of impurities by HPLC analysis, it was confirmed that the impurity elution pattern was always stable. By considering this impurity elution pattern, it can be seen that it is preferable to collect consecutive fractions in which the tapluprost HPLC area percentage of each fraction is 97% or more, and it is particularly preferable to collect consecutive fractions with 98% or more.
(공정 2)(Process 2)
본 공정은, HPLC 분석에 의해 확인된 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으고, 10 내지 50℃에서 감압 농축하는 공정이다.This process is a process of collecting fractions containing tafluprost confirmed by HPLC analysis and concentrating under reduced pressure at 10 to 50°C.
HPLC 분석에 의해 확인된 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으고, 감압 농축할 때의 외온(수욕 또는 탕욕의 온도)는, 바람직하게는 10℃ 내지 55℃이고, 보다 바람직하게는, 15℃ 내지 50℃이고, 특히 바람직하게는, 20 내지 45℃이다. 후술하는 시험예에 나타나는 바와 같이, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도 하에서는 시간 경과와 함께 점차 분해가 진행되는 것이 확인된 점에서도, 상기 온도 하에서 감압 농축, 또는 용매를 증류 제거하는 것이 바람직하다.The external temperature (temperature of a water bath or bath) at the time of collecting the fractions containing tafluprost confirmed by HPLC analysis and concentrating under reduced pressure is preferably 10 ° C to 55 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C °C, particularly preferably 20 to 45 °C. As shown in the test examples described later, it is confirmed that taflufrost gradually decomposes with the passage of time at a temperature of 60 ° C. or higher, it is preferable to concentrate under reduced pressure or distill the solvent at the temperature.
(공정 3)(Process 3)
본 공정은 상기 공정 2에서 얻어진 잔사를 용매에 용해하고, 여과를 행하는 공정이다. 타플루프로스트는 매우 점성이 높기 때문에, 용매를 완전히 증류 제거하고 나서 멸균 여과를 행하는 것은 곤란하다. 그 때문에, 본 발명의 정제 방법은, 공정 2의 후에 여과 공정을 도입하는 것을 특징으로 한다.This step is a step of dissolving the residue obtained in step 2 above in a solvent and performing filtration. Since taflufrost is extremely viscous, it is difficult to perform sterilization filtration after completely distilling off the solvent. Therefore, the purification method of the present invention is characterized by introducing a filtration step after step 2.
공정 2에서 얻어진 잔사를 용해하는 용매로서는, 공정 1에 있어서의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액과 마찬가지의 용매를 들 수 있지만, 타플루프로스트를 충분히 용해하고, 비교적 저비점의 용매인 것이 바람직하고, 공비 조성을 형성하는 비극성 용매와의 혼합 용매여도 된다. 구체적으로는, 바람직하게는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올, 또는 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올 혹은 에탄올과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이며, 보다 바람직하게는, 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 비극성 용매(바람직하게는, n-헥산 또는 n-헵탄)의 혼합 용매이고, 특히 바람직하게는, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매이다. 혼합 용매를 사용하는 경우의 혼합비(체적비)는, 특별히 한정되지 않지만, 잔류 용매 농도를 기준값 이하로 제어하는 관점에서, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매의 경우, 아세트산에틸: n-헥산을 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:2로 혼합한 용매를 사용하는 것이, 특히 바람직하다.As the solvent for dissolving the residue obtained in step 2, the same solvent as the eluent used for silica gel column chromatography in step 1 can be exemplified, but it is preferably a solvent that sufficiently dissolves tarflurost and has a relatively low boiling point, It may be a mixed solvent with a non-polar solvent forming an azeotropic composition. Specifically, preferably, ethyl acetate, t-butyl methyl ether, 2-propanol or ethanol, or ethyl acetate, t-butyl methyl ether, 2-propanol or ethanol and a non-polar solvent (preferably, n-hexane or n -heptane), more preferably ethyl acetate or a mixed solvent of ethyl acetate and a non-polar solvent (preferably n-hexane or n-heptane), particularly preferably ethyl acetate and n- It is a mixed solvent of hexane. The mixing ratio (volume ratio) in the case of using the mixed solvent is not particularly limited, but from the viewpoint of controlling the residual solvent concentration to a reference value or less, in the case of a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane, ethyl acetate: n-hexane is 10 : 1 to 1:10, preferably 4:1 to 1:4, and more preferably 2:1 to 1:2.
본 공정의 여과에 사용하는 필터로서는, 용매에 의해 팽윤하거나, 용해하거나 하지 않고, 충전제(실리카겔)의 미분이나 공기 중의 부유 입자 등을 제거할 수 있는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 유리 섬유제 필터, 폴리프로필렌제 필터, 나일론제 필터, 불소 수지제 필터 등을 들 수 있고, 폴리비닐리덴디플로오라이드(PVDF), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 등의 불소 수지제 필터가 바람직하고, 그 중에서도, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)제 필터가 특히 바람직하다.The filter used for filtration in this step is not particularly limited as long as it does not swell or dissolve with the solvent and can remove fine powder of the filler (silica gel) or suspended particles in the air. For example, it is made of glass fibers. filters, polypropylene filters, nylon filters, fluororesin filters, etc. are exemplified, and fluororesin filters such as polyvinylidene difluoride (PVDF) and polytetrafluoroethylene (PTFE) are preferable; Among them, a filter made of polytetrafluoroethylene (PTFE) is particularly preferred.
당해 필터의 구멍 직경은, 통상 0.5㎛ 이하이고, 바람직하게는 0.25㎛ 이하이고, 멸균 목적도 포함하는 경우에는 0.22㎛ 이하가 특히 바람직하다.The pore diameter of the filter is usually 0.5 μm or less, preferably 0.25 μm or less, and particularly preferably 0.22 μm or less when sterilization purposes are included.
(공정 4)(Process 4)
본 공정은 상기 공정 3에서 얻어진 여액의 용매를, 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서 증류 제거하는 공정이다.This process is a process of distilling off the solvent of the filtrate obtained in the said process 3 at 10-55 degreeC under reduced pressure at which the ultimate vacuum degree becomes 5 torr or less.
타플루프로스트는, 매우 점성이 높기 때문에, 용매가 증발하는 표면적을 가능한 한 크게 하여, 돌비를 피하면서, 시간을 들여서 점차 여액의 용매를 증류 제거하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 달성하기 위한 감압 농축 장치로서는, 예를 들어 로터리 증발기, 원심 증발 장치, 고진공 박막 증류 장치 등을 들 수 있다.Since tarflurost is extremely viscous, it is necessary to increase the surface area on which the solvent evaporates as much as possible and gradually distill the solvent in the filtrate over time while avoiding bumps. Examples of the vacuum concentrating device for achieving this purpose include a rotary evaporator, a centrifugal evaporation device, and a high vacuum thin film distillation device.
또한, 상기한 바와 같이, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도 하에서는 시간 경과와 함께 점차 분해가 진행되는 점에서, 감압 하에서 용매를 증류 제거할 때의 외온(수욕 또는 탕욕의 온도)는, 바람직하게는 10℃ 내지 55℃이고, 보다 바람직하게는 15℃ 내지 50℃이고, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 45℃이다.In addition, as described above, since tarflurost gradually decomposes with time at a temperature of 60 ° C. or higher, the external temperature (temperature of a water bath or bath) when distilling off the solvent under reduced pressure is preferably It is 10 °C to 55 °C, more preferably 15 °C to 50 °C, and particularly preferably 20 °C to 45 °C.
용매를 증류 제거할 때의 감압도는, 용매가 증발하는 표면적을 가능한 한 크게 하여, 돌비를 피하면서 시간을 들여서 점차 높여 가서, 최종 도달 진공도가 5torr 이하(바람직하게는, 3torr 이하, 보다 바람직하게는, 1torr 이하, 특히 바람직하게는, 0.5torr 이하)가 되도록 제어하는 것이 바람직하다. 또한, 감압을 해제할 때에는, 공기 중의 부유 입자나 세균의 침입을 방지하기 위해서, 필터를 통과시킨 공기를 사용해서 상압으로 되돌리는 것이 바람직하다.The degree of reduced pressure when distilling off the solvent is increased gradually over time while avoiding bumps by increasing the surface area on which the solvent evaporates as much as possible, so that the final vacuum degree is 5 torr or less (preferably 3 torr or less, more preferably 3 torr or less). is preferably controlled to be 1 torr or less, particularly preferably 0.5 torr or less). When releasing the reduced pressure, it is preferable to return the pressure to normal using air that has passed through a filter in order to prevent the intrusion of airborne particles and bacteria.
용매를 증류 제거하는 시간은, 바람직하게는 10 내지 70시간이고, 보다 바람직하게는 15 내지 60시간이고, 특히 바람직하게는, 20 내지 60시간이다.The time for distilling off the solvent is preferably 10 to 70 hours, more preferably 15 to 60 hours, and particularly preferably 20 to 60 hours.
본 발명의 정제 방법을 사용함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인(비특허문헌 2)의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있지만, 본 가이드 라인에, 「잔류 용매가 치료에 도움이 되는 일은 없으므로, 모든 잔류 용매는, 제품 규격, GMP 또는 그 외의 품질 기준에 적합할 수 있는 레벨 이하로 저감시켜야 한다.」고 기재되어 있는 바와 같이, 더 엄격한 여러 가지의 품질 기준에 적합할 수 있는, 고품질의 타플루프로스트를 안정적으로 제조할 수 있다.By using the purification method of the present invention, the residual organic solvent concentration can be suppressed below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals (Non-Patent Document 2), but according to this guideline, "residual solvent is helpful for treatment Therefore, all residual solvents must be reduced to a level that meets product specifications, GMP, or other quality standards.” , high-quality tapluprost can be stably produced.
상기한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 용리액이나 잔사를 용해하는 용매로서, 적합한 용매로서 예시한, 아세트산에틸, t-부틸메틸에테르, 2-프로판올, 에탄올, 또는 n-헵탄의 잔류 용매 농도는, 보다 바람직하게는, 각각 1000ppm 이하, 특히 바람직하게는, 각각 100ppm 이하로 제어해서 제조할 수 있는 것이 바람직하고, 또한 n-헥산의 잔류 용매 농도는 보다 바람직하게는, 200ppm 이하, 특히 바람직하게는, 20ppm 이하로 제어해서 제조할 수 있는 것이 바람직하다. 잔류 용매의 농도는 가스 크로마토그래피(GC) 등의 방법에 의해 측정할 수 있다.As the solvent for dissolving the eluent or the residue used in the silica gel column chromatography described above, the residual solvent concentrations of ethyl acetate, t-butylmethyl ether, 2-propanol, ethanol, or n-heptane, which are exemplified as suitable solvents, are more Preferably, it is preferable that each can be produced under control of 1000 ppm or less, particularly preferably, 100 ppm or less, respectively, and the residual solvent concentration of n-hexane is more preferably 200 ppm or less, particularly preferably 20 ppm. What can be manufactured by controlling to the following is preferable. The concentration of the residual solvent can be measured by methods such as gas chromatography (GC).
본 발명은 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물을, 본 발명의 정제 방법(상기 공정 1 내지 4를 포함하는 정제 방법)을 거치는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 제조 방법도 포함한다. 타플루프로스트의 공지된 제조 방법으로서는, 상기한 특허문헌 1 및 비특허문헌 1의 이외에도, 몇몇 보고예(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2014/0046086호 명세서; J. Org. Chem. 2016, 81, 10832-844; Molecules, 2017, 22, 217, 1-16;Org. Lett. 2020, 22, 2991-2994 등)이 있고, 이들도 본 발명의 정제 방법과 조합함으로써, 본 발명에 포함된다.The present invention also includes a method for producing tafluprost, including a step of subjecting a crude product of tafluprost prepared by a known method to the purification method of the present invention (purification method including steps 1 to 4 above). . As a known production method of tafluprost, in addition to the above Patent Document 1 and Non-Patent Document 1, some report examples (eg, US Patent Application Publication No. 2014/0046086; J. Org. Chem. 2016, 81, 10832-844; Molecules, 2017, 22, 217, 1-16; Org. Lett. 2020, 22, 2991-2994, etc.), and these are also included in the present invention by combining with the purification method of the present invention. .
본 발명에 사용하는 타플루프로스트의 조생성물 구체예로서는, 예를 들어 수산기 등이 보호된 타플루프로스트로부터 탈보호 반응에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물이나, 타플루프로스트산의 염의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물 및 타플루프로스트산의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 타플루프로스트산의 에스테르화에 의해 얻어진 타플루프로스트의 조생성물이 적합하게 사용된다.Specific examples of the crude product of tafluprost used in the present invention include, for example, a crude product of tafluprost obtained by a deprotection reaction from tafluprost having a hydroxyl group or the like protected, or by esterification of a salt of tafluprost acid. The obtained crude product of tafluprost and the crude product of tafluprost obtained by esterification of tafluprost acid, etc. are mentioned. Among them, a crude product of tafluprost obtained by esterification of tafluprost acid is preferably used.
본 발명의 정제 방법의 구체적인 특징으로서, 이하를 들 수 있다.Specific features of the purification method of the present invention include the following.
(A) 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제할 때에 HPLC 분석(바람직하게는, 역상 HPLC 분석)에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것에 의해, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다.(A) When the crude product of tafluprost is separated and purified by silica gel column chromatography, mixing of impurities is minimized by collecting fractions containing tafluprost by HPLC analysis (preferably reverse-phase HPLC analysis). can be suppressed by
(B) 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수 있고, 또한 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있다.(B) By distilling off the solvent over time under low-temperature and high-vacuum reduced pressure conditions, decomposition of tafluprost, which is unstable at high temperatures, can be suppressed, and residual organic residues are below the concentration limit of the residual solvent guideline for pharmaceuticals. Solvent concentration can be suppressed.
(C) 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 용매의 증류 제거 후는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 제공할 수 있다.(C) By introducing a filter filtration step in the middle, it is possible to provide high-purity tafluprost that can be used as it is as a raw material for pharmaceuticals after distillation of the solvent.
(D) 본 발명의 정제 방법은, 공지된 타플루프로스트의 제조 방법의 어느 방법을 사용해서 얻어진 타플루프로스트의 조생성물에도 적용할 수 있고, 또한 스케일업도 용이하게 행할 수 있으므로, 간편하고 또한 효율이 좋은 정제 방법을 제공할 수 있다.(D) The purification method of the present invention can be applied to the crude product of tafluprost obtained by using any of the known methods for producing tafluprost, and can be easily scaled up, so it is convenient and An efficient purification method can be provided.
본 발명의 정제 방법은, 상기 (A)에 기재한 바와 같이, 타플루프로스트의 순도를 높일 목적으로 행하는 경우에는, 상기 공정 1만을 포함하고 있으면 되고, 공정 2 내지 4는 각각 필요에 따라, 공정 1과 조합해서 행할 수도 있다.As described in the above (A), the purification method of the present invention, when carried out for the purpose of increasing the purity of tafluprost, only needs to include the above step 1, and steps 2 to 4, respectively, as necessary, It can also be done in combination with 1.
실시예Example
이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in detail below by way of reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited thereto.
%는 수율에 대해서는 mol%을 나타내고, 그 외에 대해서는 특기하지 않는 한 질량%를 나타낸다. 혼합 용매에 있어서 나타낸 비는, 특기하지 않는 한 용적비를 나타낸다. 또한, 실온이란, 특기하지 않는 한, 15 내지 30℃의 온도를 나타낸다. 이하의 1H-NMR값은, 핵자기 공명 장치 니혼덴시제 ECP400(400㎒)으로 측정했다. HPLC 장치는 Shimadzu LC-10ADvp 또는 LC-10A를 사용했다. GC 장치는 Shimadzu GC-2014ATF를 사용했다.% represents mol% for yield, and represents mass% unless otherwise specified. The ratios shown in the mixed solvent represent volume ratios unless otherwise specified. In addition, unless otherwise specified, room temperature shows the temperature of 15-30 degreeC. The following 1 H-NMR values were measured with a nuclear magnetic resonance apparatus ECP400 (400 MHz) manufactured by Nippon Electronics. A Shimadzu LC-10ADvp or LC-10A was used as the HPLC instrument. Shimadzu GC-2014ATF was used as the GC device.
참고예 1: 타플루프로스트산의 합성Reference Example 1: Synthesis of Tafluprostic Acid
(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐]-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(280g)에 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란(1200g)을 첨가해서 용해하고, -70℃에서 디이소부틸알루미늄히드리드(1M 톨루엔 용액)(2160mL)를 적하했다. 적하 종료 후 30분 교반하고, 1N 염산을 더해서 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 아울러 수세 후, 여액을 감압 농축함으로써 환원체 (284g)를 얻었다. 4-카르복시부틸트리페닐포스포늄 브로마이드(1523g)에 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란(5030g)을 더하고, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드 용액(1M 테트라히드로푸란 용액)(6684mL)을 적하하고 1시간 이상 교반했다. 테트라히드로푸란(970g)에 용해된 상기의 환원체(286g)를 0℃에서 적하해서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출했다. 수층을 산성으로 한 다음 아세트산에틸로 추출하고, 감압 농축 후, 불용물을 여과 분리하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1 내지 1/3)로 정제함으로써, 타플루프로스트산(222g)을 얻었다.(1S,5R,6R,7R)-6-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0 Tetrahydrofuran (1200 g) was added and dissolved in ]octan-3-one (280 g) under a nitrogen atmosphere, and diisobutylaluminum hydride (1M toluene solution) (2160 mL) was added dropwise at -70°C. It stirred for 30 minutes after completion|finish of dripping, added 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. After washing with water together with the organic layer, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a reduced product (284 g). To 4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide (1523 g) under a nitrogen atmosphere, tetrahydrofuran (5030 g) was added, sodium bis(trimethylsilyl)amide solution (1M tetrahydrofuran solution) (6684 mL) was added dropwise, and the reaction was continued for 1 hour or longer. Stirred. The above reduced product (286 g) dissolved in tetrahydrofuran (970 g) was added dropwise at 0°C and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and extraction was performed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified, extracted with ethyl acetate, concentrated under reduced pressure, filtered off the insoluble matter, and purified by silica gel column chromatography (hexane/ethyl acetate = 1/1 to 1/3) to obtain tafluprostic acid ( 222 g) was obtained.
1H NMR(CDCl3)δ 1.60(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.84(m, 1H), 2.02-2.16(m, 4H), 2.25-2.35(m, 3H), 2.47(m, 1H), 4.03(m, 1H), 4.18(m, 3H), 5.35-5.42(m, 2H), 5.80(m, 1H), 6.10(m, 1H), 6.91(m, 2H), 7.00(m, 1H), 7.30(m, 2H). 1 H NMR (CDCl 3 )δ 1.60 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.25-2.35 (m, 3H), 2.47 (m , 1H), 4.03(m, 1H), 4.18(m, 3H), 5.35-5.42(m, 2H), 5.80(m, 1H), 6.10(m, 1H), 6.91(m, 2H), 7.00( m, 1H), 7.30 (m, 2H).
참고예 2: 타플루프로스트 조생성물의 합성Reference Example 2: Synthesis of Crude Taflurost Product
5L의 플라스크에 질소 분위기 하에서, 참고예 1에서 얻어진 타플루프로스트산(120g)을 투입하고, 교반하면서 아세톤(600mL)에 용해시켰다. 5℃로 냉각하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU)(160mL)을 5℃ 이하로 유지하면서 적하하고, 또한 2-요오도프로판(146mL)을 5℃ 이하로 유지하면서 적하 후, 30℃ 하, 반응의 전화율이 95% 이상이 될 때까지 교반했다. 반응 혼합물에, 아세트산에틸(1800mL) 및 5% 시트르산 수용액(900mL)을 첨가하고, 분액하고, 유기층을 5% 시트르산 수용액(900mL, 1회), 5% 탄산수소나트륨 수용액(900mL, 2회) 및 정제수 (900mL, 1회)로 세정했다. 감압 하, 40℃ 이하로 용매 증류 제거함으로써, 타플루프로스트 조생성물(132g, 수율 100%; HPLC 순도: 95.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.73%)을 얻었다.Tafluprostic acid (120 g) obtained in Reference Example 1 was put into a 5 L flask under a nitrogen atmosphere, and dissolved in acetone (600 mL) while stirring. After cooling to 5°C, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undeca-7-ene (DBU) (160 mL) was added dropwise while maintaining the temperature below 5°C, and 2-iodopropane (146 mL) was added. It stirred until the conversion rate of reaction became 95% or more under 30 degreeC after dripping, maintaining at 5 degrees C or less. To the reaction mixture, ethyl acetate (1800 mL) and 5% aqueous citric acid solution (900 mL) were added, and the organic layer was separated by 5% aqueous citric acid solution (900 mL, once), 5% aqueous sodium bicarbonate solution (900 mL, twice) and It was washed with purified water (900 mL, once). The solvent was distilled off at 40° C. or less under reduced pressure to obtain a crude product of tafluprost (132 g, yield 100%; HPLC purity: 95.5%, α-chain trans isomer content: 0.73%).
실시예 1Example 1
(공정 1) 실리카겔(AGCS.I.Tech제, M.S.GEL D50-120A, 입자경(d50): 50㎛, 구상, 50g)과 n-헥산/에탄올=96/4로부터 조제한 슬러리를 칼럼에 충전하고, 참고예 2에서 얻어진 타플루프로스트 조생성물(1g)을, n-헥산/아세트산에틸=1/1에 용해해서 칼럼 상에 충전하고, n-헥산/에탄올=96/4로 용출했다. 분취한 각 분획을 HPLC에 의해 분석하고, 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모았다. 당해 타플루프로스트를 포함하는 분획으로서는, 적어도 타플루프로스트의 면적 백분율이 98% 이상(용매 피크를 제외해서 산출했다)인 분획을 모았다.(Step 1) A slurry prepared from silica gel (manufactured by AGCS.I.Tech, MSGEL D50-120A, particle diameter (d50): 50 µm, spherical shape, 50 g) and n-hexane/ethanol = 96/4 was charged into a column, The crude taflufrost product (1 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 1/1, charged onto a column, and eluted with n-hexane/ethanol = 96/4. Each of the aliquoted fractions was analyzed by HPLC, and fractions containing tafluprost were pooled. As a fraction containing the said tafluprost, the fractions whose area percentage of at least tafluprost was 98% or more (calculated excluding the solvent peak) were collected.
(공정 2) 모은 타플루프로스트를 포함하는 분획을 35℃ 내지 40℃에서 감압 농축했다.(Step 2) The collected fractions containing tafluprost were concentrated under reduced pressure at 35°C to 40°C.
(공정 3) 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다.(Step 3) The residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2, filtered through a membrane filter (pore diameter: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2.
(공정 4) 35℃ 내지 40℃에서, 최종 도달 진공도가 1torr 이하가 되는 감압 조건 하에서, 하루 밤낮, 여액의 용매를 증류 제거함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 82%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.25%)를 얻었다.(Step 4) Taflurost (colorless to pale yellow viscous liquid, yield: 82%, HPLC Purity: 99.5%, alpha chain trans isomer content: 0.25%) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 0 ppm, and ethanol was 0 ppm.
1H NMR(CDCl3)δ 1.22(d, J=6.2 ㎐, 3H), 1.22(d, J=6.2 ㎐, 3H), 1.58-1.63(m, 1H), 1.63-1.69(m, 2H), 1.84(d, J=14.7 ㎐, 1H), 2.02-2.08(m, 1H), 2.10-2.16(m, 3H), 2.25(t, J=7.3 ㎐, 1H), 2.26(t, J=7.1 ㎐, 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 2.61-2.63(m, 1H), 4.02-4.03(m, 1H), 4.18-4.21(m, 3H), 5.00(heptet, J=6.2 ㎐, 1H), 5.35-5.42(m, 2H), 5.80(dt, J=15.8, 11.2 ㎐, 1H), 6.10(dd, J=15.8, 8.8 ㎐, 1H), 6.91(d, J=8.8 ㎐, 2H), 7.00(t, J=7.3 ㎐, 1H), 7.30(dd, J=8.8, 7.3 ㎐, 2H); 1 H NMR (CDCl 3 )δ 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.84(d, J=14.7 ㎐, 1H), 2.02-2.08(m, 1H), 2.10-2.16(m, 3H), 2.25(t, J=7.3 ㎐, 1H), 2.26(t, J=7.1 ㎐ , 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.02-4.03 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 3H), 5.00 (heptet, J=6.2 ㎐, 1H), 5.35-5.42 (m, 2H), 5.80 (dt, J=15.8, 11.2 ㎐, 1H), 6.10 (dd, J=15.8, 8.8 ㎐, 1H), 6.91 ( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.8, 7.3 Hz, 2H);
19F NMR(CDCl3)δ-102.8(dq, 2JFF=255.6 ㎐), -103.6(dq, 2JFF=255.6 ㎐). 19 F NMR (CDCl 3 )δ-102.8 (dq, 2 J FF =255.6 Hz), -103.6 (dq, 2 J FF =255.6 Hz).
<HPLC(역상) 분석 조건><HPLC (reverse phase) analysis conditions>
칼럼: YMC-Pack ODS-AM(5㎛, 6.0×150㎜)Column: YMC-Pack ODS-AM (5 μm, 6.0 × 150 mm)
온도: 실온Temperature: room temperature
유속: 1mL/분Flow rate: 1 mL/min
검출 파장: 220㎚Detection wavelength: 220 nm
용리액: (A액) 1% 트리에틸아민-인산 완충액(pH6.3),Eluent: (Solution A) 1% triethylamine-phosphate buffer (pH 6.3),
(B액)아세토니트릴(liquid B) acetonitrile
구배 조건: A/B=50/50(0 내지 45분), A/B=25/75(45 내지 70분)Gradient conditions: A/B=50/50 (0 to 45 minutes), A/B=25/75 (45 to 70 minutes)
<GC 분석 조건><GC analysis conditions>
칼럼: G-column G300(1.2㎜ I.D., 40m)Column: G-column G300 (1.2 mm I.D., 40 m)
칼럼 온도: 50℃Column temperature: 50°C
검출: 수소염 이온화 검출기Detection: Hydrogen ionization detector
캐리어: 헬륨Carrier: Helium
주입기 온도: 160℃Injector temperature: 160°C
검출기 온도: 160℃Detector temperature: 160°C
실시예 2 내지 6Examples 2 to 6
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 사용하는 실리카의 종류가, 타플루프로스트의 순도 및 수율에 끼치는 영향을 조사하기 위해서, 실시예 1과 마찬가지로 하여, 이하의 실험을 행하였다.In order to investigate the effect of the type of silica used in silica gel column chromatography on the purity and yield of tarflurost, the following experiment was conducted in the same manner as in Example 1.
타플루프로스트 조생성물(1g; HPLC 순도: 95.5%) 및 실리카겔(50g)을 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행한 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 역상 HPLC 분석은, 상기와 동일한 조건에서 행하였다.Table 1 shows the results of silica gel column chromatography using a crude product of taflufrost (1g; HPLC purity: 95.5%) and silica gel (50g). Reverse-phase HPLC analysis was performed under the same conditions as above.
비교예 1Comparative Example 1
타플루프로스트 조생성물(1g; HPLC 순도: 95.5%), 실시예 2에서 사용한 실리카겔(50g) 및 용리액을 사용하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 행하였다. 분취한 각 분획을 HPLC가 아니고 TLC에 의해 분석한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지로 하여, 눈으로 봐서 타플루프로스트만을 포함하는 분획을 모은 결과, 얻어진 타플루프로스트의 HPLC 순도는 97.3%이고, 의약품의 정제품으로서 요구되는 품질 수준(한도 값: 98%)에 미치지 못하였다.Silica gel column chromatography was performed using the crude product of taflufrost (1 g; HPLC purity: 95.5%), the silica gel used in Example 2 (50 g) and the eluent. As a result of collecting the fractions containing only tafluprost visually in the same manner as in Example 1 except that each fraction was analyzed by TLC instead of HPLC, the HPLC purity of the obtained tafluprost was 97.3%, It did not reach the quality level required as a refined product (limit value: 98%).
사용하는 실리카겔의 입자경(d50)이 65㎛ 이하인 경우에 있어서는 형상의 차이에 관계없이, 실시예 1 내지 6의 어느 것에 있어서도, 98%을 초과하는 순도를 갖는 타플루프로스트가 얻어졌다. 그 중에서도, 구상의 실리카겔을 사용한 경우에, 특히 높은 순도의 타플루프로스트가 고수율로 얻어지는 것을 알 수 있다.When the particle diameter (d50) of the silica gel used was 65 μm or less, tapuprost having a purity exceeding 98% was obtained in any of Examples 1 to 6 regardless of the difference in shape. Among them, it can be seen that in the case of using spherical silica gel, particularly high-purity tafluprost can be obtained in high yield.
실시예 7(스케일업의 검토)Example 7 (examination of scale-up)
(공정 1)(Process 1)
실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여, 실리카겔(AGCS.I.Tech제, M.S.GEL D50-120A, 입자경(d50): 50㎛, 구상, 6.0kg)과 n-헥산/에탄올=96/4로부터 조제한 슬러리를 칼럼에 충전하고, 참고예 2에서 얻어진 타플루프로스트 조생성물(120g)을, n-헥산/아세트산에틸=1/1에 용해해서 칼럼 상에 충전하고, n-헥산/에탄올=96/4로 용출했다. 분취한 각 분획을 HPLC에 의해 분석하고, 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모았다. 당해 타플루프로스트를 포함하는 분획으로서는, 적어도 타플루프로스트의 면적 백분율이 98% 이상(용매 피크를 제외해서 산출했다)인 분획을 모았다.In the same manner as in Step 1 of Example 1, prepared from silica gel (manufactured by AGCS.I.Tech, MSGEL D50-120A, particle size (d50): 50 µm, spherical shape, 6.0 kg) and n-hexane/ethanol = 96/4 The slurry was charged into a column, and the crude Taflurost product (120 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 1/1 and charged onto the column, n-hexane/ethanol = 96/4 eluted with Each of the aliquoted fractions was analyzed by HPLC, and fractions containing tafluprost were pooled. As a fraction containing the said tafluprost, the fractions whose area percentage of at least tafluprost was 98% or more (calculated excluding the solvent peak) were collected.
(공정 2 내지 4)(Steps 2 to 4)
공정 1에서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 29℃ 내지 35℃에서 감압 농축했다(공정 2).The fractions containing taflurost collected in Step 1 were concentrated under reduced pressure at 29°C to 35°C (Step 2).
잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).The residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2, filtered through a membrane filter (pore diameter: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (Step 3).
32℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 0.30torr가 되는 감압 조건 하에서, 26시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 86%, HPLC 순도: 99.7%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.24%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.At 32°C to 36°C, the solvent in the filtrate was distilled off (Step 4) for 26 hours under reduced pressure conditions such that the final vacuum degree reached 0.30 torr, and Taflurost (colorless to light yellow viscous liquid, yield: 86%, HPLC Purity: 99.7%, alpha chain trans isomer content: 0.24%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 0 ppm, and ethanol was 0 ppm.
실시예 8Example 8
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축했다.Fractions containing taflurost collected by purification in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7.
얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, 아세트산에틸로 세정했다(공정 3).The obtained residue was dissolved in ethyl acetate, filtered through a membrane filter (pore diameter: 0.2 µm), and washed with ethyl acetate (Step 3).
23℃ 내지 37℃에서, 최종 도달 진공도가 0.26torr가 되는 감압 조건 하에서 27시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 85%, HPLC 순도: 99.7%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.27%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.At 23 ° C. to 37 ° C., by distilling off the solvent in the filtrate (Step 4) for 27 hours under reduced pressure conditions at which the final vacuum degree is 0.26 torr, Taflu Frost (colorless to pale yellow viscous liquid, yield: 85%, HPLC purity : 99.7%, α chain trans isomer content: 0.27%, microbial content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 0 ppm, and ethanol was 0 ppm.
실시예 9Example 9
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).Fractions containing tafluprost purified and collected in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7, and the residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2 , It was filtered with a membrane filter (pore size: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (step 3).
20℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 2.6torr가 되는 감압 조건 하에서, 3시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 75%, HPLC 순도: 99.4%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.30%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.Taflurost (colorless to light yellow viscous liquid, yield: 75%, HPLC Purity: 99.4%, alpha chain trans isomer content: 0.30%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 36ppm, 아세트산에틸은 4803ppm, 및 에탄올은 66ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 36 ppm, ethyl acetate was 4803 ppm, and ethanol was 66 ppm.
실시예 10Example 10
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).Fractions containing tafluprost purified and collected in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7, and the residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2 , It was filtered with a membrane filter (pore size: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (step 3).
34℃ 내지 37℃에서, 최종 도달 진공도가 2.1torr가 되는 감압 조건 하에서, 5시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 78%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.32%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.Taflurost (colorless to light yellow viscous liquid, yield: 78%, HPLC Purity: 99.5%, alpha chain trans isomer content: 0.32%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 2ppm, 아세트산에틸은 785ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 2 ppm, ethyl acetate was 785 ppm, and ethanol was 0 ppm.
실시예 11Example 11
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).Fractions containing tafluprost purified and collected in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7, and the residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2 , It was filtered with a membrane filter (pore size: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (step 3).
32℃ 내지 36℃에서, 최종 도달 진공도가 0.92torr가 되는 감압 조건 하에서, 8시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 82%, HPLC 순도: 99.6%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.Taflurost (colorless to light yellow viscous liquid, yield: 82%, HPLC Purity: 99.6%, alpha chain trans isomer content: 0.26%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 86ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 86 ppm, and ethanol was 0 ppm.
실시예 12Example 12
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하고, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).Fractions containing tafluprost purified and collected in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7, and the residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2 , It was filtered with a membrane filter (pore size: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (step 3).
35℃ 내지 39℃에서, 최종 도달 진공도가 0.09torr가 되는 감압 조건 하에서, 50시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 80%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.At 35°C to 39°C, by distilling off the solvent in the filtrate (step 4) for 50 hours under reduced pressure conditions such that the final vacuum degree is 0.09 torr, Taflurost (colorless to pale yellow viscous liquid, yield: 80%, HPLC Purity: 99.5%, alpha chain trans isomer content: 0.26%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 0 ppm, and ethanol was 0 ppm.
실시예 13Example 13
실시예 7의 공정 1과 마찬가지로 정제해서 모아진 타플루프로스트를 포함하는 분획을, 실시예 7의 공정 2와 마찬가지의 조건 하에서 감압 농축하고, 잔사를 n-헥산/아세트산에틸=3/2에 용해하여, 멤브레인 필터(구멍 직경: 0.2㎛)로 여과하고, n-헥산/아세트산에틸=3/2로 세정했다(공정 3).Fractions containing tafluprost purified and collected in the same way as in Step 1 of Example 7 were concentrated under reduced pressure under the same conditions as in Step 2 of Example 7, and the residue was dissolved in n-hexane/ethyl acetate = 3/2 , It was filtered with a membrane filter (pore size: 0.2 µm), and washed with n-hexane/ethyl acetate = 3/2 (step 3).
36℃ 내지 45℃에서, 최종 도달 진공도가 0.24torr이 되는 감압 조건 하에서, 60시간, 여액의 용매를 증류 제거(공정 4)함으로써, 타플루프로스트(무색 내지 담황색 점성 액체, 수율: 79%, HPLC 순도: 99.5%, α쇄 트랜스 이성체 함량: 0.26%, 미생물 함량: 10cfu/0.1g 이하)를 얻었다.At 36°C to 45°C, the solvent in the filtrate was distilled off (step 4) for 60 hours under reduced pressure conditions such that the final vacuum degree was 0.24 torr, and Taflurost (colorless to pale yellow viscous liquid, yield: 79%, HPLC Purity: 99.5%, alpha chain trans isomer content: 0.26%, microorganism content: 10 cfu/0.1 g or less) was obtained.
얻어진 타플루프로스트의 잔류 용매 농도를 GC로 분석한 결과, n-헥산은 0ppm, 아세트산에틸은 0ppm, 및 에탄올은 0ppm이었다.As a result of analyzing the residual solvent concentration of the obtained tafluprost by GC, n-hexane was 0 ppm, ethyl acetate was 0 ppm, and ethanol was 0 ppm.
상기 실시예 7 내지 13에 있어서의 용매 증류 제거의 조건, 타플루프로스트의 수율, 순도 및 α쇄 트랜스 이성체 함량, 그리고 잔류 용매 농도의 결과를 하기 표 2에 나타냈다.The conditions of solvent distillation in Examples 7 to 13, the yield, purity and α-chain trans isomer content of tafluprost, and the results of residual solvent concentration are shown in Table 2 below.
표 2에 의하면, 실시예 7 내지 13의 어느 것에 있어서도, 양호한 순도 또한 고수율로 타플루프로스트가 얻어짐과 함께, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도가 억제되고, 본 발명의 정제 방법이 스케일업에도 견딜 수 있는 범용성이 높은 정제 방법인 것을 알 수 있다. 한편, 최종 도달 진공도가 8torr에서 감압 농축을 행한 비교예에서는, 잔류 유기 용매 농도가 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값을 초과하는 것이 확인되었다.According to Table 2, in any of Examples 7 to 13, tafluprost was obtained with good purity and high yield, and the residual organic solvent concentration was suppressed below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals, It can be seen that the purification method of the present invention is a highly versatile purification method that can withstand scale-up. On the other hand, in a comparative example in which vacuum concentration was performed at a final vacuum degree of 8 torr, it was confirmed that the residual organic solvent concentration exceeded the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceutical products.
시험예test example
타플루프로스트의 열 안정성에 관한 검토A review of the thermal stability of tafluprost
실시예 1에서 얻어진 타플루프로스트를 유리 용기에 약 120㎎씩 계량하여 40℃의 항온조에 보관하고, 역상 HPLC 분석에 의해 정량하고, 타플루프로스트 함량의 시간 경과에 의한 변화를 조사했다. 마찬가지로, 타플루프로스트를 유리 용기에 약 20㎎씩 계량하여, 60℃ 또는 80℃의 항온조에 보관하고, 타플루프로스트 함량의 시간 경과에 의한 변화를 조사했다.About 120 mg of taflufrost obtained in Example 1 was weighed into a glass container, stored in a thermostat at 40 ° C., quantified by reverse phase HPLC analysis, and the change in the taflufrost content over time was investigated. Similarly, about 20 mg of taflufrost was weighed into a glass container, stored in a thermostat at 60 ° C. or 80 ° C., and the change in the taflufrost content over time was investigated.
<HPLC(역상) 분석 조건><HPLC (reverse phase) analysis conditions>
칼럼: YMC-Pack ProC18 AS-303(5㎛, 4.6×250㎜)Column: YMC-Pack ProC18 AS-303 (5 μm, 4.6×250 mm)
온도: 50℃Temperature: 50℃
유속: 1mL/분Flow rate: 1 mL/min
검출 파장: 220㎚Detection wavelength: 220 nm
용리액: (A액) 10mmol/L 인산(나트륨) 완충액(pH6.9), (B액) 아세토니트릴Eluent: (A solution) 10 mmol/L phosphate (sodium) buffer solution (pH 6.9), (B solution) acetonitrile
구배 조건: A/B=50/50(0 내지 45분), A/B=25/75(45 내지 70분)Gradient conditions: A/B=50/50 (0 to 45 minutes), A/B=25/75 (45 to 70 minutes)
각 온도 하에 있어서의 타플루프로스트 함량의 경시 변화를 조사한 결과를, 하기 표 3 내지 5에 나타낸다.The results of examining the change over time of the tarflurost content under each temperature are shown in Tables 3 to 5 below.
표 3 내지 5의 결과에 의하면, 타플루프로스트는 60℃ 이상의 온도에서는, 수일간 내지 2주일 정도의 보존 기간에서도, 시간 경과에 수반하여 점차 분해하고, 특히 80℃에서는 현저하게 분해하는 것이 확인되었지만, 40℃에서는 6개월 경과 후에도, 안정적으로 존재하는 것을 알 수 있었다.According to the results of Tables 3 to 5, at a temperature of 60 ° C. or higher, it was confirmed that tafluprost gradually decomposed with the passage of time even during the storage period of several days to two weeks, and in particular, significantly decomposed at 80 ° C. , it was found that even after 6 months at 40 ° C., it was stably present.
이상의 결과로부터, 본 발명의 정제 방법에서는, 55℃ 이하(특히 바람직하게는, 45℃ 이하)의 온도 하에서, 감압 농축이나 용매의 증류 제거를 행함으로써, 타플루프로스트의 분해 유래의 불순물(유연 물질)의 혼입을 억제할 수 있다.From the above results, in the purification method of the present invention, by performing concentration under reduced pressure or distillation of the solvent at a temperature of 55 ° C. or less (particularly preferably 45 ° C. or less), the impurities (analogous substances) derived from the decomposition of taflufrost are carried out. ) can be suppressed.
본 발명의 정제 방법에 따르면, 타플루프로스트의 제조에 있어서의 최종 공정에서, 타플루프로스트의 조생성물을, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제 할 때에, HPLC 분석에 의해 타플루프로스트를 포함하는 분획을 모으는 것으로, 불순물의 혼입을 최소한으로 억제할 수 있다. 또한, 저온이면서 또한 고진공도의 감압 조건 하에서 시간을 들여서 용매를 증류 제거함으로써, 의약품의 잔류 용매 가이드 라인의 농도 한도값 이하로 잔류 유기 용매 농도를 억제할 수 있음과 함께, 고온 하에서 불안정한 타플루프로스트의 분해를 억제할 수 있다. 또한, 필터 여과 공정을 도중에 도입함으로써, 실리카겔의 미분, 공기 중의 부유 입자 및 세균을 제거할 수 있으므로, 용매의 증류 제거 후에는 의약품의 원약으로서 그대로 사용할 수 있는 고순도의 타플루프로스트를 간편하고 또한 효율적으로 제공할 수 있다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 정제 방법은, 공지된 방법으로 제조된 타플루프로스트의 조생성물에 널리 적용할 수 있고, 또한 스케일업에도 견딜 수 있는 범용성이 높은 방법이다.According to the purification method of the present invention, when the crude product of tafluprost is separated and purified by silica gel column chromatography in the final step in the production of taflufrost, the fraction containing taflufrost is obtained by HPLC analysis. By collecting, mixing of impurities can be suppressed to a minimum. In addition, by distilling off the solvent over time under low-temperature and high-vacuum reduced pressure conditions, the residual organic solvent concentration can be suppressed below the concentration limit value of the residual solvent guideline for pharmaceuticals, and tafluprost, which is unstable under high temperature degradation can be inhibited. In addition, by introducing a filter filtration step in the middle, it is possible to remove the fine powder of silica gel, airborne particles and bacteria, so that after distillation of the solvent, high-purity tafluprost that can be used as a raw material for pharmaceuticals is simply and efficiently has the advantage of being able to provide In addition, the purification method of the present invention is a highly versatile method that can be widely applied to the crude product of tafluprost produced by a known method and can withstand scale-up.
본 출원은 중국에서 2021년 1월 27일에 출원된 특허출원 202110111991.0을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.This application is based on the patent application 202110111991.0 filed on January 27, 2021 in China, the contents of which are all incorporated herein.
Claims (12)
해당 HPLC 분석에 의해 모인 타플루프로스트를 포함하는 분획의 여과를 행하는 공정, 및 10 내지 55℃에서 최종 도달 진공도가 5torr 이하가 되는 감압 하에서, 여액의 용매를 증류 제거하는 공정을 포함하는, 타플루프로스트의 정제 방법.Using a spherical silica gel having a particle size (d50) of 20 to 70 μm, a solvent obtained by mixing ethanol or 2-propanol and n-hexane or n-heptane at a ratio of 5:95 to 3:97 as an eluent, A step of purifying the crude product by silica gel column chromatography and collecting fractions containing 98% or more of tafluprost by HPLC analysis;
Taflu comprising a step of filtration of the fractions containing taflu frost collected by the HPLC analysis, and a step of distilling off the solvent in the filtrate under reduced pressure at 10 to 55 ° C. to a final ultimate vacuum of 5 torr or less. Frost's purification method.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |