KR20230125037A - 인간 lifr 항원 결합 단백질, 이의 제조 방법, 및 이의응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 이의 제조 방법, 및 이의 응용을 제공한다. 인간 LIFR-ECD 단백질 면역 H2L2 인간화 항체 형질전환 마우스를 사용하여, 단일 B 세포 클로닝 기술(SBC), 단일 B 세포 시퀀싱 분석, 및 Fc 재조합을 통해 생물학적 기능을 갖는 일련의 인간 LIFR 항체들을 얻는다. 상기 방법은 항체 약물 발견의 효율성과 수율을 크게 향상시키고, 얻어진 인간 LIFR 항체는 친화력이 우수하며, huLIFR/gp130 세포에 대한 huLIF 단백질의 결합을 차단할 수 있어, STAT3과 같은 신호전달 경로를 억제하고, 추가로 종양 성장을 억제하여, 종양 예방 및 치료 목적을 달성한다.
Description
본 발명은 생물의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로는 인간 LIFR 항원 결합 단백질 및 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
백혈병 억제 인자(LIF)는 M1 골수성 백혈병 세포의 정상 세포로의 분화를 유도하는 능력으로 명명된, 여러 생물학적 기능을 갖는 사이토카인이다. LIF는 IL-11, IL-27, 섬모신경영양인자(ciliary neurotrophic factor; CNTF), 카디오트로핀-1(cardiotrophin-1; CT-1) 및 온코스타틴 M(oncostatin M; OSM) 등을 또한 포함하는 인터류킨-6(IL-6) 패밀리에 속하는 것으로, 이러한 사이토카인들은 gp130 수용체를 LIF와 공유한다. 따라서, LIF는 다른 패밀리 구성원들과 겹치는 독특한 생물학적 역할을 한다.
포유동물의 LIF 단백질은 180개의 아미노산 잔기들로 이루어져 있으며, 고도로 보존되어 있다. 인간 LIF 유전자는 염색체 22q12 상에 있는 반면, 마우스 LIF 유전자는 염색체 11 상에 위치한다. 마우스와 인간 LIF 유전자는 75% 초과의 상동성을 나타낸다. 성숙한 LIF 단백질은 난모세포 및 인간 배아 배외 세포(human embryo extraembryonic cell), 자궁내막 세포, 섬유아세포, 간세포, 및 단핵 대식세포와 같은 다양한 성인 세포(adult cell)들에 의해 분비될 수 있는 고도로 글리코실화된 분비 단백질이다. 상이한 조직들로부터의 LIF 단백질의 글리코실화는 상이하다. 가장 많이 연구된 것은 자가분비 및 광범위한 주변분비 효과를 유도하는, 분비되고 가변적인 글리코실화 단백질(34-63kDa)이다. 이 효과는 증식 및 분화, 생존 및 아폽토시스와 같은 다양한 세포 유형 및 배경으로 인해 상충될 수 있다.
LIF는 주로 특정 LIF 수용체(LIF 수용체, LIFR)에 결합한 다음, gp130 수용체 서브유닛을 모집하여 고친화성 이종이량체 수용체 복합체를 형성하고, 이는 다운스트림 JAK/STAT3, PI3K/AKT, ERK1/2, MAPK, 및 기타 신호 경로들의 활성화를 유도하여 다양한 세포 기능을 발휘하고 세포 증식 및 생존을 조절한다. 그리고 LIFR은 중추신경계, 신장, 간, 뼈, 및 자궁 등과 같은 다양한 조직과 기관에서 풍부하게 발현된다. LIF 및 LIFR의 광범위한 분포와 여러 LIF 신호 경로들은 LIF 기능의 복잡성과 다양성을 결정한다.
LIF 경로는 면역학 분야에서 유망한 새로운 표적이다. 연구에 따르면, LIF 신호전달 경로는 종양의 발생 및 진행에서 중요한 역할을 하고, 종양 세포 이동 및 침윤을 강화하며, 종양 전이를 촉진하고; 동시에 이펙터 T 세포(T-eff), 조절 T 세포(T-reg), Th17 및 골수 세포 등을 포함하여, 종양 미세 환경에서 다양한 면역 세포들을 조절할 수 있는 것으로 보고되었다. 또한, 연구에 따르면, LIF 신호전달 경로는 종양 개시 세포(tumor-initiating cell; CIC)의 활성을 촉진하고 항종양 치료(화학요법 및 방사선요법)에 대한 내성을 강화할 수 있는 것으로 나타났다. 많은 암에서, LIF의 높은 발현은 불량한 예후와 관련이 있다.
특허 CN111378036A는 항-인간 백혈병 억제 인자(LIF) 단클론 항체를 제조하는 방법 및 이의 응용을 개시하고 있으며, 이는 마우스 하이브리도마 세포 기술을 채택하여 항-인간 백혈병 억제 인자 단클론 항체를 제조하지만, 이 방법에 의한 항체 스크리닝 효율 및 제품 수율은 낮다. 특허 CN111868086A에서는 일련의 항-LIF 항체 및 이의 응용이 개시되어 있다. LIF 항체는 LIF의 독특한 에피토프에 결합하여 LIF의 생물학적 활성을 억제할 수 있다.
현재, LIF 표적에 대해 임상적으로 이용가능한 항체로는 Northern biologics의 MSC-1 항체가 포함되며, 이 항체는 2019년에 임상 1상 연구를 완료했다. 현재, 췌장암과 폐암을 포함한 다양한 고형 종양들의 치료에 MSC-1을 사용하기 위한 여러 임상 효능 시험들이 계획되고 있다. MSC-1 항체는 진행성 고형 종양이 있는 성인 환자의 치료를 위해 면역억제성 인간 사이토카인 LIF에 결합하는 인간화 단클론 항체(IgG1)이다.
그러나, MSC-1 항체는 LIF의 특정 에피토프에만 결합할 수 있으므로, LIF와 수용체의 결합에 대해 완전히 경쟁할 수 없다. EC359는 LIFR을 표적으로 하는 소분자 억제제이다(EC359:A First-in-Class Small-Molecule Inhibitor for Targeting Oncogenic LIFR Signaling in Triple-Negative Breast Cancer, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-18-1258).
LIFR에 대한 치료 항체는 선행 기술에 보고된 바 없으며; 따라서, LIFR 관련 질병의 치료를 위해 LIF 수용체(LIFR)에 대한 효율이 높고 특이적인 차단 항원 결합 단백질의 개발이 절실히 필요하다.
상기 언급된 결점을 고려하여, 본 발명은 처음으로 완전 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 및 이의 제조 방법 및 응용을 제공한다. 본 발명은 인간 LIFR-ECD 단백질을 사용하여 H2L2 인간 항체 형질전환 마우스를 면역화하고, 단일 B 세포 클로닝 기술(SBC)을 사용하여 생물학적 기능을 갖는 일련의 인간 LIFR 항체들을 얻는다. 이 방법은 항체 약물 발견의 효율성과 수율을 크게 향상시킨다. 얻어진 인간 LIFR 항체는 친화력이 우수하고, huLIFR/gp130 세포에 대한 huLIF 단백질의 결합을 차단하여 STAT3과 같은 신호 경로를 억제하고, 종양 성장을 억제하여 종양 예방 및 치료 목적을 달성할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 기술적 해결방안은 다음과 같다:
일 측면에서, 본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 제공한다.
구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음의 상보성 결정 영역들을 포함하고:
(1) 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 4 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1;
(2) 서열 번호: 5 내지 서열 번호: 15 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2;
(3) 서열 번호: 16 내지 서열 번호: 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3;
(4) 서열 번호: 26 내지 서열 번호: 32 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1;
(5) 서열 번호: 33 내지 서열 번호: 40 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2;
(6) 서열 번호: 41 내지 서열 번호: 45 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3;
바람직하게는, 상기 변이체 서열은 이의 소스 CDR과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 CDR 서열이고; 상기 치환은 보존적 치환이다.
보다 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음의 상보성 결정 영역들을 포함한다:
(1) GFTFSSYGMX1에 기재된 아미노산 서열 또는 서열 번호: 4: GFTFSNYAMT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1 - 이때 X1= H, D 또는 N임 -; 및/또는
(2) VIWYDGX2NKYYX3DSVKG에 기재된 아미노산 서열, VIWFDGSX4KYYADSVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 7: VIWYDGSNKFYADSVRG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 14: TISGSGAFTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 15: VISGSGFLTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2 - 이때 X2=N 또는 S이고, X3=E, A 또는 T이며, X4=N, I, L 또는 V임 -; 및/또는
(3) 서열 번호: 16: DGESSMVRGLLNWFDP에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 17: ELRYFDWLLSPFDY에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 21: GERTLDL에 기재된 아미노산 서열, ELWFGELLSPX5DF에 기재된 아미노산 서열, GQLVX6DX7에 기재된 아미노산 서열, 또는 GGILTGFDX8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3 - 이때 X5=L 또는 F이고, X6=G 또는 Q이며, X7=Y, F 또는 L이고, X8=N 또는 Y임 -; 및/또는
(4) RASQSX9SSSX10LA에 기재된 아미노산 서열, RASQSISSX11LX12에 기재된 아미노산 서열, 또는 RASQNLNSNLA에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1 - 이때 X9=V 또는 I이고, X10=Y 또는 F이며, X11=Y, W 또는 N이고, X12=N 또는 A임 -; 및/또는
(5) GX13SSRAT에 기재된 아미노산 서열, KASX14LEX15에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 35: AASNRAT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 36: AASSLQS에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 40: GASTRAP에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2 - 이때 X13=A 또는 T이고, X14=S 또는 N이며, X15=S 또는 N임 -; 및/또는
(6) 서열 번호: 41: QQYGSSPFT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 42: QQSYSTPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 43: QQYKSFSPGGLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 44: QQYKSNPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 45: QQYNNWPRT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3.
더욱 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호: 46 내지 서열 번호: 59 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 VH; 및/또는 서열 번호: 60 내지 서열 번호: 69 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(2) VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐; 또는
(3) VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 갖고; 및/또는 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 가지며; 상기 치환은 보존적 치환임.
더 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호: 70 내지 서열 번호: 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 HC; 및/또는 서열 번호: 84 내지 서열 번호: 93 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 LC; 또는
(2) 중쇄 및 경쇄 - 이때 상기 중쇄는 (1)의 중쇄와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 경쇄는 (1)의 경쇄와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐 -.
더 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 5로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 16으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(2) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 6으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 17로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 27로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 34로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(3) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 7로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 18로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(4) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 7로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 19로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(5) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 8로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 19로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 28로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 35로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(6) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 9로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 19로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 35로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3;
(7) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 10으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 20으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 29로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 36으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 42로 표시되는 LCDR3;
(8) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 10으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 21로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 37로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 43으로 표시되는 LCDR3;
(9) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3;
(10) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 39로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3;
(11) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 12로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 23으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3;
(12) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3;
(13) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 13으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3;
(14) 서열 번호: 4로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 14로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 24로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 31로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 37로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 43으로 표시되는 LCDR3;
(15) 서열 번호: 4로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 15로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 25로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 32로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 40으로 표시되는 LCDR2, 및 서열 번호: 45로 표시되는 LCDR3.
바람직하게는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 Mega 소프트웨어를 사용하여 서열 유사성 분석을 거쳤고, 하기 5개의 그룹을 포함하였다:
그룹 1: (1)에 명시된 항원 결합 단백질;
그룹 2: (2), (3) 및 (4)에 명시된 항원 결합 단백질;
그룹 3: (5) 및 (6)에 명시된 항원 결합 단백질;
그룹 4: (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13)에 명시된 항원 결합 단백질;
그룹 5: (14) 및 (15)에 명시된 항원 결합 단백질.
더 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호: 46으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 60으로 표시되는 VL;
(2) 서열 번호: 47로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 61로 표시되는 VL;
(3) 서열 번호: 48로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 62로 표시되는 VL;
(4) 서열 번호: 49로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 62로 표시되는 VL;
(5) 서열 번호: 50으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 63으로 표시되는 VL;
(6) 서열 번호: 51로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 64로 표시되는 VL;
(7) 서열 번호: 52로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 65로 표시되는 VL;
(8) 서열 번호: 53으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 66으로 표시되는 VL;
(9) 서열 번호: 54로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(10) 서열 번호: 54로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 68로 표시되는 VL;
(11) 서열 번호: 55로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(12) 서열 번호: 56으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(13) 서열 번호: 57로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(14) 서열 번호: 58로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 66으로 표시되는 VL;
(15) 서열 번호: 59로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 69로 표시되는 VL;
또는, VH는 (1)-(15)의 VH 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 VL은 (1)-(15)의 VL 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐;
또는, VH는 (1)-(15)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 갖고; 및/또는 VL은 (1)-(15)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 가지며; 상기 치환은 보존적 치환임.
더 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 다음을 포함한다:
(1) 서열 번호: 70으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 84로 표시되는 LC;
(2) 서열 번호: 71로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 85로 표시되는 LC;
(3) 서열 번호: 72로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 86으로 표시되는 LC;
(4) 서열 번호: 73으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 86으로 표시되는 LC;
(5) 서열 번호: 74로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 87로 표시되는 LC;
(6) 서열 번호: 75로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 88로 표시되는 LC;
(7) 서열 번호: 76으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 89로 표시되는 LC;
(8) 서열 번호: 77로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 90으로 표시되는 LC;
(9) 서열 번호: 78로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(10) 서열 번호: 78로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 92로 표시되는 LC;
(11) 서열 번호: 79로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(12) 서열 번호: 80으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(13) 서열 번호: 81로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(14) 서열 번호: 82로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 90으로 표시되는 LC;
(15) 서열 번호: 83으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 93으로 표시되는 LC;
또는, 중쇄는 (1)-(15)의 중쇄 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 경쇄는 (1)-(15)의 경쇄 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐.
더 구체적으로, 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 완전 인간 항체를 포함한다.
더 구체적으로, 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 전장 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, di-scFv, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 중쇄 항체 및/또는 단일 도메인 항체, 또는 상기 항체들로부터 제조된 단클론 항체 및/또는 다클론 항체를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 암호화하는 일련의 핵산 분자를 제공한다.
구체적으로, 상기 핵산 분자는 하나 이상의 코돈-최적화된 핵산 분자를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 일련의 벡터를 제공하며, 상기 벡터는 본 출원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다.
구체적으로, 상기 벡터는 플라스미드, 바이러스, 및 박테리오파지를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 핵산 분자 또는 상기 벡터를 포함하는 일련의 숙주 세포를 제공한다.
구체적으로, 상기 숙주 세포는 미생물, 식물, 또는 동물 세포들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 벡터는 전기천공법, 리포펙틴 형질감염, 리포펙타민 형질감염 및 기타 방법과 같은 당업자에게 공지된 방법들에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체를 제공하며, 상기 키메라 항원 수용체는 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 면역 세포를 제공하며, 상기 면역 세포는 상기 언급된 키메라 항원 수용체를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질 및 검출가능한 표지 분자를 포함하는 항원 결합 단백질 유도체를 제공한다.
구체적으로, 검출가능한 표지 분자는 효소(예를 들어 호스래디시 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)), 방사성핵종, 형광 염료, 발광 물질(예를 들어, 화학발광 물질), 또는 비오틴이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 및 또 다른 항체 또는 이의 단편 또는 항체 유사체를 포함하는 다중특이적 항체를 제공한다.
구체적으로, 상기 다중특이적 항체는 이중특이적 항체 또는 삼중특이적 항체 또는 사중특이적 항체이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항체-약물 접합체를 제공한다. 상기 항체-약물 접합체는 항체 부분 및 접합 모이어티(conjugated moiety)를 포함한다. 상기 항체 부분은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 포함하고, 상기 접합 모이어티는 검출가능한 표지, 약물, 독소, 사이토카인, 방사성핵종, 효소, 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 상기 항체 부분과 상기 접합 모이어티는 화학 결합 또는 링커를 통해 연결된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 숙주 세포, 키메라 항원 수용체, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체 및 /또는 항체-약물 접합체를 포함한다.
구체적으로, 상기 약제학적 조성물은 선택적인 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
더 구체적으로, 약제학적으로 허용되는 담체는 희석제, 부형제, 충전제, 습윤제, 붕해제, 향미제, 및 결합제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 약제학적 조성물은 또한 병용 사용을 위한 치료제를 포함하며, 상기 치료제에는 화학요법제, 방사선요법제, 면역억제제, 및 세포독성 약물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 항원 결합 단백질이 발현되는 조건 하에서 상기 언급된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) LIFR-ECD 단백질을 항원으로 사용하여 마우스를 면역화하는 단계;
(2) 항체들을 분비하는 항원 특이적 B 세포들을 스크리닝하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 선별된 단일 B 세포로부터 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 복원하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 회수된 항체 중쇄 및 경쇄를 인간 Fc와 재조합하고 숙주 세포들 내로 도입하고, 세포 배양 및 정제에 의해 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 제조하는 단계.
더 구체적으로, 단계 (1)에 기재된 마우스는 인간화 마우스이다.
바람직하게는, 상기 인간화 마우스는 Harbour H2L2 마우스이고, 상기 Harbour H2L2 형질전환 마우스 균주는 완전한 인간 가변 영역들을 갖는 전통적인 이중 중쇄 및 이중 경쇄 면역글로불린 항체들을 생산할 수 있다.
더 구체적으로, 단계 (2)에 기재된 항체-분비 항원-특이적 B 세포들을 스크리닝하는 방법은 스크리닝을 위한 Beacon 광전 시스템의 형질 세포 발견 워크플로우(plasma cell discovery workflow)를 사용하여 수행된다.
더 구체적으로, 단계 (3)에 기재된 항체의 중쇄 및 경쇄 서열들을 복원하는 방법은 단일 B 세포 시퀀싱이다.
더 구체적으로, 단일 B 세포 시퀀싱 단계는 단일 B 세포 용해물로부터 RNA 정제, cDNA의 전사 합성 역전, cDNA의 증폭 및 정제, 중쇄 및 경쇄의 증폭, 클로닝 및 형질감염, Sanger 시퀀싱, 얻어진 서열의 고유성(uniqueness) 및 클러스터 분석 수행이고, 마지막으로 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 DNA 서열들을 플라스미드 합성에 사용하였다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 숙주 세포, 키메라 항원 수용체, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물의, LIF 및/또는 LIFR 차단 약물, 키트 및/또는 의료 기기(medical device)의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
구체적으로, 상기 LIFR 차단 약물, 키트 및/또는 기기는 LIF 및/또는 LIFR의 발현이 증가된 질병에 주로 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 숙주 세포, 키메라 항원 수용체, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물의, LIFR-양성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물, 키트 및/또는 약물 전달 장치의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 LIFR 검출 시약 또는 키트의 제조에 있어서 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 사용하여 LIFR을 정성적 또는 정량적으로 검출하는 LIFR 검출 방법을 제공하며, 바람직하게는 상기 검출 방법은 비-질병 진단 또는 치료 목적으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 LIFR-양성 관련 질병의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료 방법은 상기 언급된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물의 유효량을, LIFR-양성 관련 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것이다.
구체적으로, LIFR-양성 질병은 종양이며, 상기 종양은 담관암종, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 비소세포 폐암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 숙주 세포, 키메라 항원 수용체, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물, 및 선택적으로, 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 투여 장치를 제공한다: (1) 약제학적 조성물을, 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 주입 모듈, 및 (2) 선택적인 약물 효능 모니터링 모듈.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료제의 제조에 있어서 LIFR 항원 결합 단백질의 용도를 제공하며, 상기 암은 담관암, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 및 비소세포 폐암이다.
구체적으로, LIFR 항원 결합 단백질은 상기 LIFR 항원 결합 단백질들 중 어느 하나를 포함한다.
선행 기술과 비교하여, 본 발명은 다음과 같은 긍정적이고 유익한 효과들을 갖는다:
(1) 본 발명은 인간화 항체 형질전환 마우스(예를 들어, Harbour H2L2 마우스)를 면역화하여 제조된 인간 LIFR 항체를 처음으로 제공하며, 얻어진 항체는 완전한 인간 항체 아미노산 및 유전자 서열들을 가지고 있어 인체에 사용될 때 가능한 가장 낮은 면역원성을 보장하고, 독성 부작용을 제거한다.
(2) 본 발명은 양성 클론들을 스크리닝하기 위해 단일 B 세포 클로닝 기술(SBC)을 채택하여, 기존의 단클론 항체 스크리닝 기술에 비해 항체 발견의 효율성 및 수율을 크게 향상시킬 수 있다.
(3) 본 발명에 의해 제조된 인간 LIFR 항체는 높은 특이성, 높은 친화도, 및 우수한 항종양 활성을 갖는다.
(4) 본 발명의 항체는 완전 인간 항체이므로, 면역원성 반응을 일으키지 않고 인간 대상체에게 안전하게 투여될 수 있어 임상적 가치가 크다.
도 1: 단백질 수준에서 본 발명의 인간 LIFR 항체의 LIFR-ECD에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 다이아그램, 이때 A는 본 발명의 인간 LIFR 항체의 인간 LIFR-ECD에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과이고, B는 본 발명의 인간 LIFR 항체의 원숭이 LIFR-ECD에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과이며, C는 본 발명의 인간 LIFR 항체의 마우스 LIFR-ECD에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과임.
도 2: 세포 수준에서 본 발명 항체의 LIFR 및 LIFR/gp130에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 다이아그램, 이때 A는 본 발명 항체의 LIFR에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과이고, B는 본 발명의 항체의 LIFR/gp130에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과임.
도 3: LIFR/gp130에 대한 LIF의 결합을 차단하는 본 발명의 항체의 능력을 보여주는 검출 다이아그램.
도 4: STAT3 신호전달 경로에 대한 본 발명의 항체의 억제 효과를 보여주는 검출 다이아그램.
도 5: Balb/c 마우스에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램.
도 6: Sprague Dawley 래트에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램, 이때 A는 래트에서 항체 PR300516의 PK 검출 다이아그램이고, B는 래트에서 항체 PR301168의 PK 검출 다이아그램이며, C는 래트에서 항체 PR300516 및 PR301168의 PK 평균 검출 다이아그램임.
도 7: 원숭이에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램, 이때 A는 10mg/mL 단일 용량의 검출 결과 다이아그램이고, B는 100mg/mL 단일 용량의 검출 결과 다이아그램임.
도 8: Capan-2 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 실험 검출 다이아그램.
도 9: Capan-1 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 실험 검출 다이아그램.
도 10: NCI-H292 모델 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 검출 다이아그램.
도 2: 세포 수준에서 본 발명 항체의 LIFR 및 LIFR/gp130에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 다이아그램, 이때 A는 본 발명 항체의 LIFR에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과이고, B는 본 발명의 항체의 LIFR/gp130에 대한 결합 능력을 보여주는 검출 결과임.
도 3: LIFR/gp130에 대한 LIF의 결합을 차단하는 본 발명의 항체의 능력을 보여주는 검출 다이아그램.
도 4: STAT3 신호전달 경로에 대한 본 발명의 항체의 억제 효과를 보여주는 검출 다이아그램.
도 5: Balb/c 마우스에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램.
도 6: Sprague Dawley 래트에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램, 이때 A는 래트에서 항체 PR300516의 PK 검출 다이아그램이고, B는 래트에서 항체 PR301168의 PK 검출 다이아그램이며, C는 래트에서 항체 PR300516 및 PR301168의 PK 평균 검출 다이아그램임.
도 7: 원숭이에서 본 발명의 항체의 PK 검출 다이아그램, 이때 A는 10mg/mL 단일 용량의 검출 결과 다이아그램이고, B는 100mg/mL 단일 용량의 검출 결과 다이아그램임.
도 8: Capan-2 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 실험 검출 다이아그램.
도 9: Capan-1 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 실험 검출 다이아그램.
도 10: NCI-H292 모델 마우스 모델에서 본 발명의 항체의 약력학적 검출 다이아그램.
본 발명은 구체적인 구현예들과 관련하여 아래에서 더 상세히 설명될 것이다. 하기 구현예들은 본 발명을 제한하기 위해 사용된 것이 아니라, 단지 본 발명을 설명하기 위해 사용된 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 구현예들에서 사용된 실험 방법들은 구현예에 특정 조건이 표시되지 않는 한 일반적으로 통상적인 조건에 따른다. 하기 예시들에서 사용된 재료, 시약은 달리 명시되지 않는 한 상업적 공급원에서 입수될 수 있다.
용어 정의
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해 특정 기술 및 과학 용어들이 하기에 구체적으로 정의되어 있다. 본 명세서에서 달리 명확하게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어들은 본 개시가 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본 발명에서 사용되는 아미노산의 3문자 코드 및 1문자 코드는 문헌[참조: J. biool. chem, 243, p3558 (1968, IUPAC-IUB Committee)]에 기재된 바와 같다.
본 발명에서 "항원 결합 단백질"은 일반적으로 항원 결합 부분, 및 선택적으로 항원 결합 부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체형태를 채택하도록 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질을 지칭한다. 이는 통상적으로 항체 경쇄 가변 영역 (VL), 항체 중쇄 가변 영역 (VH), 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR 또는 FWR)이라고 하는 보다 보존된 영역에 산재되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)이라는 초가변 영역으로 더 나뉠 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항원 결합 단백질의 예로는, 목적하는 항원 결합 활성을 나타내기만 한다면, 항체, 항원 결합 단편(Fab, Fab', Fv 단편, F(ab')2, scFv, di-scFv 및/또는 dAb), 면역접합체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 항체 단편, 항체 유도체, 항체 유사체, 키메라 항원 수용체 또는 융합 단백질 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 "항체"는 사슬간 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 동일한 중쇄와 2개의 동일한 경쇄로 구성된 테트라펩티드 사슬 구조인 면역글로불린을 지칭한다. 면역글로불린은 중쇄의 불변 영역에서 아미노산의 조성과 순서가 다르므로 이의 항원성이 다르다. 따라서, 면역글로불린은 IgM, IgD, IgG, IgA, IgE의 5가지 범주 또는 면역글로불린 동종형(isotype)으로 나뉠 수 있으며, 상응하는 중쇄는 μ 사슬, δ 사슬, 및 γ 사슬, α 사슬, ε 사슬이다. 동일한 부류의 Ig는 힌지 영역의 아미노산 조성 차이, 및 중쇄 이황화 결합의 수와 위치에 따라 다른 하위 부류들로 나뉠 수 있다. 예를 들어, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 나뉠 수 있다. 경쇄는 불변 영역의 차이에 의해 카파 사슬과 람다 사슬로 나뉜다. 5가지 유형의 Ig 각각은 카파 사슬 또는 람다 사슬을 가질 수 있다.
항체 중쇄 및 경쇄의 N-말단 근처에 있는 약 110개 아미노산의 서열은 매우 다양하며 가변 영역(Fv 영역)이고; C-말단 근처에 남아 있는 아미노산 서열은 상대적으로 안정하며 불변 영역이다. 가변 영역은 비교적 보존적인 서열을 갖는 4개의 프레임워크 영역(FWR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. 3개의 초가변 영역은 항체의 특이성을 결정하며, 상보성 결정 영역(CDR)이라고도 알려져 있다. 각각의 경쇄 가변 영역(VL 또는 LCVR) 및 중쇄 가변 영역(VH 또는 HCVR)은 3개의 CDR 영역과 4개의 FR 영역으로 이루어진다. 아미노 말단에서 카복시 말단까지의 서열은 다음과 같다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 경쇄의 3개의 CDR 영역은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 지칭하고, 중쇄의 3개의 CDR 영역은 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 지칭한다.
용어 "상보성 결정 영역"(CDR)은 주로 항원 결합에 기여하는 항체의 가변 구조 도메인 내의 6개의 초가변 영역들 중 하나를 지칭한다. 일반적으로, 각 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 있고, 각 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다. CDR은 Kabat, Chothia 또는 AbM 또는 IMGT 넘버링 시스템과 같은 당업계에 공지된 다양한 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에서는 "Kabat 넘버링 규칙"(Kabat et al. (1991))을 사용하여 CDR의 아미노산 서열 경계를 결정한다.
용어 "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는 상기 정의된 바와 같은 CDR 잔기 이외의 항체의 가변 영역에 있는 아미노산 잔기들을 지칭한다.
용어 "단클론 항체" 및 "mAb"는 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 얻은 항체를 지칭하며, 즉, 가능한 변이체 항체를 제외하고, 상기 집단을 구성하는 개별 항체들은 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합한다. 일반적으로 상이한 결정인자에 대한 상이한 항체를 함유하는 다클론 항체 제제와 달리, 단클론 항체 제제의 각 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대한 것이다. 따라서, "단클론"은 실질적으로 동종의 항체 집단에서 얻은 항체의 특성을 지칭하며, 항체를 제조하는 데 임의의 특정 방법이 필요한 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 단클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 디스플레이 방법, 형질전환 방법 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
용어 "인간화 단클론 항체"는 뮤린의 CDR 서열을 인간 항체 가변 영역 프레임워크에 이식하여 생성된 항체, 즉 서로 다른 유형의 인간 생식계열 항체 프레임워크 서열들로부터 생성된 항체를 지칭하며, 이는 다량의 뮤린 단백질 성분들을 운반하는 키메라 항체에 의해 유발되는 이종 반응을 극복한다. 면역원성 감소 및 이에 따른 활성 감소를 피하기 위해, 활성을 유지하기 위한 인간 항체 가변 영역 프레임워크 서열에 대해 최소 역돌연변이(反向突)(또는 복귀돌연변이(回突))가 수행될 수 있다. 인간화 항체를 제조하기 위해, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 뮤린의 CDR 영역을 인간 프레임워크 서열 내로 삽입할 수 있다(참조: Winter의 미국 특허 번호 제5,225,539호; Queen 등의 미국 특허 번호 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6,180,370호; 및 Lo, Benny, KC, editor, in Antibody Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004).
대안적으로, 면역화 후에 내인성 면역글로불린을 생산하지 않고 완전한 인간 항체 라이브러리를 생산할 수 있는 형질전환 동물들이 또한 사용될 수 있다(참조: 예를 들어, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258; Bruggermann et al., 1993, Year in Immunology 7:33; and Duchosal et al., 1992, Nature 355:258; Lonberg et al. (1994) Nature 368(6474):856- 859; WO02/43478). 다른 항체 인간화 방법으로는 파지 디스플레이 기술이 포함된다(참조: Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227: 381; Marks et al., J. Mol. Biol. 1991, 222: 581-597; Vaughan et al., 1996, Nature Biotech 14:309). 그 중 "형질전환 동물"의 예는 HARBOR BIOMED의 H2L2 인간화 마우스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"특이적 결합" 및 "선택적 결합"이라는 용어는 항체와 상기 항체에 대한 항원 간의 반응과 같은 두 분자들 간의 비무작위 결합 반응을 지칭한다. 특이적 결합 상호작용의 강도 또는 친화도는 상호작용의 해리 평형 상수(KD)로 표현될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "KD"는 특이적 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭하는 것으로, 이는 항체와 항원 간의 결합 친화도를 설명하기 위해 사용된다. 해리 평형 상수가 작을수록, 항체-항원 결합이 더 단단하고, 항체와 항원 간의 친화력이 더 높다. 일반적으로, 항체는 약 10-8M 미만, 예를 들어, 약 10-9M 미만, 약 10-10M 미만, 약 10-11M 미만, 또는 그 이하의 친화도(KD)로 결합한다.
"동일성(identity)"이라는 용어는 일반적으로 서열을 정렬하고, 필요한 경우 최대 서열 동일성 백분율이 달성되도록 갭(GAPS)을 도입한 후 제2 참조 폴리펩티드 서열 또는 이의 일부에 있는 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드와 동일한 질의 서열(query sequence)에 있는 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 백분율을 지칭하며, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 간주되지 않는다. 아미노산/뉴클레오티드 서열 동일성 백분율을 결정하는 데 사용되는 정렬은 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, NEEDLE 또는 Megalign(DNASTAR)과 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 정렬을 측정하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 동일성 백분율은 결정된 폴리펩티드/폴리뉴클레오티드 서열의 전체 길이에 걸쳐 결정될 수 있거나, 더 짧은 길이, 예를 들어, 더 큰 결정된 폴리펩티드/폴리뉴클레오티드 서열로부터 얻어진 단편의 길이에 걸쳐 결정될 수 있다. 표, 도면, 또는 서열 목록에서, 본원에 제시된 서열에 의해 지지되는 임의의 단편 길이가 측정가능한 동일성 백분율의 길이로 사용될 수 있다. "% 동일성"을 갖는 서열은 그것이 비교되거나 유래되는 서열의 중요한 생물학적 활성, 예를 들어 항체 결합 특이성을 유지한다. "% 동일성"을 갖는 뉴클레오티드 서열들, 또는 3, 6, 15, 30 또는 45개 이하의 뉴클레오티드만큼 다른 뉴클레오티드 서열들은 이들이 비교되거나 유래되는 뉴클레오티드 서열들의 기능과 유사한 기능을 수행할 수 있으며, 예를 들어 발현 단백질들은 모두 동일한 항원 또는 분자에 특이적으로 결합한다.
용어 "보존적 치환"은 아미노산 서열을 포함하는 단백질/폴리펩티드의 예상되는 특성에 악영향을 미치거나 이를 변화시키지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 예를 들어, 부위 특이적 돌연변이유발 및 PCR 매개 돌연변이유발과 같은 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 보존적 치환을 도입할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 상응하는 아미노산 잔기와 물리적으로 또는 기능적으로 유사한(예를 들어, 공유 결합 또는 수소 결합 등을 형성하는 능력을 포함하여, 유사한 크기, 모양, 전하, 화학적 특성을 갖는) 것과 같은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 치환을 포함한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리에는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), β-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신), 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘) 아미노산이 포함된다. 따라서, 상응하는 아미노산 잔기를 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체하는 것이 바람직하다. 아미노산의 보존적 치환을 식별하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(참조: 예를 들어, Brummell et al., Biochem. 32:1180-1187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); 및 Burks et al. Proc. Natl Acad. Set USA 94:412-417 (1997), 이들은 본원에 참조로 포함됨).
"벡터"라는 용어는 폴리뉴클레오티드가 삽입될 수 있는 핵산 전달 비히클을 지칭한다. 벡터가 삽입된 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된 단백질을 발현할 수 있는 경우, 상기 벡터를 발현 벡터라고 한다. 벡터는 형질전환, 형질도입, 또는 형질감염을 통해 숙주 세포에 도입될 수 있으므로 벡터가 운반하는 유전 물질 요소가 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 벡터는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다: 플라스미드; 파지미드; 코스미드; 인공 염색체, 예를 들어 효모 인공 염색체(YAC), 박테리아 인공 염색체(BAC) 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC); 파지, 예를 들어 람다 파지 또는 M13 파지, 및 동물 바이러스. 벡터로 사용될 수 있는 동물 바이러스에는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들어, 단순 헤르페스 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 유두종 바이러스, 유두 폴리오마바이러스(Papillary polyomavirus)(예를 들어, SV40)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 벡터는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선별 요소, 및 리포터 유전자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 발현을 제어하는 다양한 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 상기 벡터는 복제 기점 부위도 포함할 수 있다.
용어 "숙주 세포"는 일반적으로 본 출원에 기재된 핵산 분자를 포함하는 플라스미드 또는 벡터를 포함할 수 있거나 이미 포함하고 있거나, 또는 본 출원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있는 개별 세포, 세포주, 또는 세포 배양물을 지칭한다. 상기 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함할 수 있다. 자연적, 우발적, 또는 고의적 돌연변이로 인해, 자손 세포와 원래의 모세포는 형태나 게놈이 완전히 동일할 필요는 없지만, 이들은 본 출원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편을 발현할 수 있다. 상기 세포는 본 출원에 기재된 벡터를 사용하여 시험관 내에서 세포를 형질감염시킴으로써 얻을 수 있다. 상기 세포는 원핵 세포(예를 들어, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)), 또는 진핵 세포(예를 들어, 효모 세포, COS 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, COS-1 세포, NS0 세포, 또는 골수종 세포)일 수 있다. 일부 경우에, 상기 세포는 포유동물 세포일 수 있다. 예를 들어, 포유동물 세포는 CHOK1 세포일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 대상체 및 활성 성분과 약리학적 및/또는 생리학적으로 양립가능한 담체를 지칭하며, 이는 당업계에 잘 알려져 있으며(참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences. Edited by Gennaro AR, 19th ed Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1995), pH 조절제, 계면활성제, 보조제, 이온 강도 증강제, 희석제, 삼투압 유지제, 흡수 지연제, 및 보존제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, pH 조절제는 인산염 버퍼를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 계면활성제는 Tween-80과 같은 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이온 강도 증강제는 염화나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보존제는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 삼투압 유지제는 당, NaCl 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 흡수 지연제는 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 희석제는 물, 수성 버퍼(예를 들어, 완충 식염수), 알코올 및 폴리올(예를 들어, 글리세롤) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보존제는 티메로살, 2-페녹시에탄올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 안정화제는 나트륨 글루타메이트, 젤라틴, SPGA, 당류(예를 들어, 소르비톨, 만니톨, 전분, 수크로스, 락토오스, 덱스트란, 또는 글루코스), 아미노산(예를 들어, 글루탐산, 글리신), 단백질(예를 들어, 건조 유청(dried whey), 알부민 또는 카제인) 또는 이의 분해 산물(예를 들어, 락트알부민 가수분해물) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 약물 내 활성 성분들의 목적하는 활성을 안정화할 수 있는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것이다.
"약제학적 조성물"이라는 용어는 일반적으로 활성 성분의 생물학적 활성을 유효하게 하는 형태로 존재하고, 상기 조성물이 투여되는 대상체에게 허용할 수 없을 정도의 독성이 있는 추가 성분을 포함하지 않는 제형을 지칭한다. 상기 조성물은 살균된 것이다.
"대상체"라는 용어는 포유동물, 예를 들어, 영장류 포유동물, 예를 들어, 비인간 영장류 포유동물 또는 인간을 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 대상체(예를 들어 인간)는 암(담관암종, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 비소세포 폐암을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)에 걸렸거나, 상기 질병에 걸릴 위험이 있다.
"유효량"이란 용어는 목적하는 효과를 얻거나 적어도 부분적으로 얻기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 질병(예를 들어, LIFR-양성 관련 질병)을 예방하기 위한 유효량은 질병(예를 들어, LIFR-양성 관련 질병)의 발생을 예방, 정지, 또는 지연시키기에 충분한 양을 지칭하고; 질병을 치료하기 위한 유효량은 이미 질병을 앓고 있는 환자에서 질병 및 이의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 예방하기에 충분한 양을 지칭한다. 이러한 유효량을 측정하는 것은 완전히 당업자에게 본질적인(intrinsic) 것이다. 예를 들어, 치료 목적의 유효량은 치료되는 질병의 중증도, 환자 자신의 면역 체계 상태, 환자의 일반적인 상태, 예를 들어, 연령, 체중, 및 성별, 약물 투여 방법, 및 동시에 시행되는 다른 치료 등에 따라 달라질 것이다.
"키메라 항원 수용체"라는 용어는 특정 종양 항원을 인식하는 항체의 항원 결합 부위를 통해 체외에서 키메라 단백질을 형성하기 위해 CD3-δ 사슬 또는 FcεRIγ의 세포내 부분에 결합된 키메라 항원 수용체 T 세포를 지칭하며, 환자의 T 세포는 키메라 항원 수용체를 발현하도록 유전적으로 형질감염되어 환자의 T 세포가 "리코딩(recoding)"되어 많은 수의 종양 특이적 CAR-T 세포를 생성할 수 있다. 리코딩된 키메라 항원 수용체 T 세포를 환자의 체내에 주입함으로써 키메라 항원 수용체가 GPS처럼 작용하여 종양 세포를 특이적으로 추적 및 인식하고, T 세포가 종양 세포를 죽이도록 지시한다. 대부분의 키메라 항원 수용체는 세포외 항원 결합 영역(단일 사슬 항체를 형성하기 위해 유연한(性的) 힌지 영역에 의해 결합된 단클론 항체에서 유래된 경쇄 및 중쇄로 구성됨), 막관통 영역, 및 세포내 신호 전달 영역으로 이루어진다. CAR 구조는 시험관 내에서 종양 관련 항원을 인식하는 scFv와 세포내 신호 도메인 "면역수용체 티로신 활성화 모티프"를 유전적으로 재조합하여 얻는다.
용어 "면역 세포"는, 예를 들어, B 세포 및 T 세포와 같은 림프구; 자연 살해 세포; 골수 세포, 예를 들어, 단핵구, 대식세포, 호산구, 비만 세포, 호염기구, 및 과립구와 같이 조혈 기원을 갖고 면역 반응에서 역할을 하는 세포를 포함한다.
약어
CDR: 면역글로불린의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역.
VH: 항체 중쇄의 가변 영역.
VL: 항체 경쇄의 가변 영역.
HC: 항체 중쇄.
LC: 항체 경쇄.
IgG: 면역글로불린 G.
AbM: AbM: AbM CDR의 정의는 Martin의 관련 연구에서 유래한다(참조: Martin ACR, Cheetham JC, Rees AR (1989) Modelling antibody hypervariable loops: A combined algorithm. Proc Natl Acad Sci USA 86: 9268-9272). 이 정의의 방법은 Kabat과 Chothia의 정의 중 일부를 통합한 것이다. Kabat: Elvin A. Kabat이 제안한 면역글로불린 정렬 및 넘버링 시스템(참조: 예를 들어, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991).
Chothia: Chothia 등이 제안한 면역글로불린 넘버링 시스템은 구조 루프 영역의 위치를 기준으로 CDR 영역의 경계를 식별하기 위한 고전적인 규칙이다(참조: 예를 들어, Chothia & Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al. (1989) Nature 342:878-883).
IMGT: Lefranc 등에 의해 시작된 국제 ImMunoGeneTics 정보 시스템 ® (IMGT)의 넘버링 시스템을 기반으로 함(참조: Lefranc et al., Dev. Comparat. Immunol. 27:55-77, 2003).
mAb: 단클론 항체.
EC50: 50% 효능 또는 결합을 나타내는 농도.
IC50: 50% 억제를 나타내는 농도.
ELISA: 효소 결합 면역흡착 검정.
PCR: 폴리머라제 연쇄 반응.
HRP: 호스래디시 퍼옥시다제.
LIFR: 백혈병 억제 인자 수용체.
IL7Rα: 인터류킨 7 수용체 알파 서브유닛.
TARC: 흉선 활성화 조절 케모카인.
hFc: 인간 IgG 항체의 Fc 세그먼트.
KD: 해리 평형 상수.
HCDR1: 면역글로불린 중쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 1.
HCDR2: 면역글로불린 중쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 2.
HCDR3: 면역글로불린 중쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 3.
LCDR1: 면역글로불린 경쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 1.
LCDR2: 면역글로불린 경쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 2.
LCDR3: 면역글로불린 경쇄의 가변 영역에 있는 상보성 결정 영역 3.
본 발명의 상세한 설명
항원 결합 단백질
본 발명은 일련의 완전 인간 단클론 항체들을 제조하는 것이다. 이러한 항-인간 LIFR 항체는 완전 인간 항체 형질전환 마우스 면역화, 분자 생물학, 및 항체 공학 기술에 의해 제조되며, 완전 인간 항체 아미노산 및 유전자 서열을 가지고 있어 인간에게 사용될 때 가능한 가장 낮은 면역원성을 보장한다. 인간 항체 형질전환 마우스 기술은 Abgenix(XenoMouse)와 Madarex(HuMab mouse)에 의해 처음 개발되었고, 완전한 인간 항체의 제조에 사용되었다(참조: Lonberg, et al. (1994) Nature.368(6474):856-859, Lonberg), N. and Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13:65-93, Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. NYAcad. Sci. 764:536-546). 초기 형질전환 마우스는 완전한 인간 면역글로불린(Ig)을 생산했으며, 즉, 항체의 가변 영역 및 불변 영역은 모두 인간 서열이었다. 인간 Ig Fc는 마우스 숙주 Fc 수용체와 일치하지 않기 때문에, 면역 반응이 약하다. 항원 면역화 후, 혈청 내 항체 역가는 매우 낮으며, 이는 단클론 항체 제제의 효율성이 낮다는 점으로 나타난다.
최근 몇 년 동안, 이 기술은 주로 숙주 면역글로불린(Ig)과 동일하고 유사한 불변 영역 서열을 사용하여 중쇄 및 경쇄의 가변 영역에서 주요 혁신 및 개선을 거쳤다. 본 발명은 LIFR 완전 인간 항체를 성공적으로 제조하기 위해 Harbour BioMed에서 개발한 형질전환 마우스(Harbour H2L2)를 사용한다. Harbour 형질전환 마우스는 인간 면역글로불린 가변 영역 유전자 및 래트 면역글로불린 불변 영역 유전자를 도입하였고, 마우스 자신의 Ig 발현이 불활성화되어 있다. 형질전환 마우스는 항원으로 면역화된 후 정상 마우스(예를 들어, Balb/c)와 동등한 면역 반응 및 항체 역가를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 항원 결합 단백질은 하기 상보성 결정 영역들을 포함하고:
(1) 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 4 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1;
(2) 서열 번호: 5 내지 서열 번호: 15 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2;
(3) 서열 번호: 16 내지 서열 번호: 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3;
(4) 서열 번호: 26 내지 서열 번호: 32 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1;
(5) 서열 번호: 33 내지 서열 번호: 40 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2;
(6) 서열 번호: 41 내지 서열 번호: 45 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3;
상기 변이체 서열은 이의 소스 CDR과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 CDR 서열이다.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기 상보성 결정 영역들을 포함한다:
(1) GFTFSSYGMX1에 기재된 아미노산 서열 또는 서열 번호: 4: GFTFSNYAMT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1 - 이때 X1= H, D 또는 N임 -; 및/또는
(2) VIWYDGX2NKYYX3DSVKG에 기재된 아미노산 서열, VIWFDGSX4KYYADSVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 7: VIWYDGSNKFYADSVRG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 14: TISGSGAFTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 15: VISGSGFLTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2 - 이때 X2=N 또는 S이고, X3=E, A 또는 T이며, X4=N, I, L 또는 V임 -; 및/또는
(3) 서열 번호: 16: DGESSMVRGLLNWFDP에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 17: ELRYFDWLLSPFDY에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 21: GERTLDL에 기재된 아미노산 서열, ELWFGELLSPX5DF에 기재된 아미노산 서열, GQLVX6DX7에 기재된 아미노산 서열, 또는 GGILTGFDX8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3 - 이때 X5=L 또는 F이고, X6=G 또는 Q이며, X7=Y, F 또는 L이고, X8=N 또는 Y임 -; 및/또는
(4) RASQSX9SSSX10LA에 기재된 아미노산 서열, RASQSISSX11LX12에 기재된 아미노산 서열, 또는 RASQNLNSNLA에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1 - 이때 X9=V 또는 I이고, X10=Y 또는 F이며, X11=Y, W 또는 N이고, X12=N 또는 A임 -; 및/또는
(5) GX13SSRAT에 기재된 아미노산 서열, KASX14LEX15에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 35: AASNRAT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 36: AASSLQS에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 40: GASTRAP에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2 - 이때 X13=A 또는 T이고, X14=S 또는 N이며, X15=S 또는 N임 -; 및/또는
(6) 서열 번호: 41: QQYGSSPFT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 42: QQSYSTPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 43: QQYKSFSPGGLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 44: QQYKSNPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 45: QQYNNWPRT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 항원 결합 단백질은 하기 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다:
(1) 서열 번호: 46 내지 서열 번호: 59 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 VH; 및/또는 서열 번호: 60 내지 서열 번호: 69 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(2) 상기 VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐; 또는
(3) 상기 VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 가지며; 상기 치환은 보존적 치환임.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 항원 결합 단백질은 하기 중쇄 HC 및 경쇄 LC를 포함한다:
(1) 서열 번호: 70 내지 서열 번호: 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 HC; 및/또는 서열 번호: 84 내지 서열 번호: 93 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 LC; 또는
(2) 상기 중쇄는 (1)의 중쇄와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 경쇄는 (1)의 경쇄와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐.
일부 특정 구현예에서, 본 발명에 의해 제조된 인간 LIFR 항체는 하기 표 1에 기재된 바와 같이 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함한다.
표 1에 제시된 인간 LIFR 항체들은 Mega 소프트웨어로 서열 유사성을 분석하며, 이는 다음과 같은 5개 그룹들로 나눌 수 있다:
그룹 1: PR300516;
그룹 2: PR301164, PR301168, PR301176;
그룹 3: PR301152, PR301160;
그룹 4: PR301153, PR301177, PR301195, PR301196, PR301211, PR301215, PR301218;
그룹 5: PR301127, PR301172.
일부 구현예에서, PR300516, PR301127, PR301152, PR301168, 및 PR301211은 5개의 실험용 항체 그룹들로부터 선택된다.
항체 유도체 및 다중특이적 항체
상기 섹션에 기재된 바와 같은 본 발명에 의해 제공된 항원 결합 단백질은 유도체화될 수 있는(예를 들어, 또 다른 폴리펩티드 또는 단백질과 같은 또 다른 분자에 연결될 수 있는) 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일반적으로, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유도체화(예를 들어, 표지화)는 LIFR(특히 인간 LIFR)에 대한 이의 결합에 악영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 이러한 유도체화된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 이중특이적 항체를 형성하기 위한 하나 이상의 다른 분자 그룹, 검출 시약, 약용 시약(pharmaceutical reagent), 및/또는 다른 분자에 대한 항체 또는 항원 결합 단편의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드(예를 들어, 아비딘 또는 폴리히스티딘 태그)에 연결될 수 있다.
유도체화된 항체의 한 유형은 표지된 항체이다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 검출가능한 표지에 연결될 수 있다. 본 발명의 검출가능한 표지는 형광, 분광법, 광화학, 생화학, 면역학, 전기적, 광학적 또는 화학적 수단에 의해 검출될 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 이러한 표지는 당업계에 잘 알려져 있으며, 이의 예로는 효소(예를 들어, 호스래디시 퍼옥시다제, 알칼리 포스파타제, β-갈락토시다제, 우레아제, 글루코스 옥시다제 등), 방사성 핵 플루오레세인(예를 들어, 3H, 125I, 35S, 14C 또는 32P), 형광 염료(예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 플루오레세인, 테트라메틸로다민 이소티오시아네이트(TRITC), 피코에리트린(PE), 텍사스 레드(Texas Red), 로다민, 양자점 또는 시아닌 염료 유도체(예를 들어, Cy7, Alexa 750), 아크리딘 에스테르 화합물, 자성 비드(예를 들어 Dynabeads®), 열량 측정 마커(calorimetric marker), 예를 들어, 콜로이드 금 또는 유색 유리 또는 플라스틱(예를 들어, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 라텍스 등) 비드, 및 상기 언급된 표지에 의해 변형된 아비딘(예를 들어, 스트렙타비딘)에 결합하기 위한 비오틴이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이 마커의 사용을 교시하는 특허에는 미국 특허 번호 제3,817,837호; 제3,850,752호; 제3,939,350호; 제3,996,345호; 제4,277,437호; 제4,275,149호; 및 제4,366,241호(모두 본원에 참조로 포함됨)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 기재된 바와 같은 검출가능한 표지는 당업계에 공지된 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 방사성 표지는 사진 필름 또는 신틸레이션 계산기(scintillation calculator)를 사용하여 검출될 수 있으며, 형광 표지는 광 검출기를 사용하여 방출된 빛을 검출하여 검출될 수 있다. 효소 마커는 일반적으로 효소에 기질을 제공하고, 기질에 대한 효소의 작용에 의해 생성된 반응 생성물을 검출함으로써 검출되며, 열량 측정 마커는 단순히 컬러 마커를 시각화함으로써 검출된다. 특정 구현예에서, 이러한 표지는 면역학적 검출(예를 들어, 효소 결합 면역측정법, 방사면역측정법, 형광 면역측정법, 화학발광 면역측정법 등)에 적합할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 검출가능한 표지는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 상이한 길이의 링커를 통해 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 연결될 수 있다.
또한, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 메틸 또는 에틸, 또는 당 그룹과 같은 화학 그룹으로 유도체화될 수 있다. 이러한 그룹은 혈청 반감기 증가와 같은 항체의 생물학적 특성을 개선하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 항체 유도체로서, 본 발명은 제1 항체 또는 이의 단편, 및 또 다른 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 유사체를 포함하는 다중특이적 항체를 제공하며, 이때 상기 제1 항체 또는 이의 단편, 추가 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 유사체는 원래의 결합 특이성을 유지한다. 제1 항체 또는 이의 단편은 본 발명의 임의의 LIFR-결합(단클론) 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 본원에서 사용되는 "항체 모방체"는 항체의 구조는 동일하지 않지만, 항체와 동일한 항원에 대한 특이적 결합을 나타내는 것이다. 이는 일반적으로 안키린 반복 단백질(ankyrin repeat protein; DARPin) 및 피노머(fynomer)와 같은 몰 질량이 약 3 내지 20kDa인 인공 펩티드 또는 단백질이다. 디자인된 안키린 반복 단백질(DARPin)은 CN104341529A에 기재된 바와 같이 IgG 항체, scFv-Fc 항체 단편 또는 이들의 조합에 연결될 수 있다. 항-IL-17a 피노머는 WO2015141862A1에 기재된 바와 같이 항-IL-6R 항체와 융합되어 이중특이적 융합 폴리펩티드를 생성한다.
특정 구현예에서, 다중특이적 항체는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 다른 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 유사체와 결합시킴으로써 형성되며, 이때 각각의 항체 또는 항원 결합 단편 또는 항체 유사체는 원래의 결합 특이성을 유지하고, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 특정 구현예에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 또는 사중특이적 항체이다.
항체 약물 접합체
항체-약물 접합체는 본 발명에 의해 제공되는 항원 결합 단백질 모이어티 및 접합된 모이어티를 포함한다. 항원 결합 단백질 모이어티는 상기 기재된 바와 같은 "항원 결합 단백질", 및 "항원 결합 단백질"에 기초하여 얻어진 항원 결합 단편을 포함한다.
항원 결합 단편의 예로는 Fab, Fab', Fv 단편, F(ab')2, scFv, di-scFv 및/또는 dAb 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 접합된 모이어티는 적어도 하나의 로딩된 약물을 함유할 수 있다. 로딩된 약물은 약물의 활성 성분 및/또는 표지 분자를 포함할 수 있다. 로딩된 약물은 약리학적 활성을 갖는 소분자 화합물 또는 독소 또는 기타 약물 분자 형태로, 소분자 화합물, 독소 분자, 올리고뉴클레오티드, 단백질 분해 표적 키메라(protein degradation targeting chimera; PROTAC), 친화성 리간드, 형광 그룹, 핵종 그룹, 등일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 다양한 약물 로드가 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 소분자 화합물은 일반적으로 강한 세포독성을 갖는 물질의 한 종류를 말한다. 예시적인 소분자 화합물은 튜불린 결합, DNA 결합, RNA 폴리머라제 억제, 단백질 합성, 또는 토포이소머라제 억제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 메카니즘을 통해 이러한 세포독성 및 세포증식억제 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들어, 소분자 화합물은 튜불린 억제제일 수 있으며; 예를 들어, 튜불린 억제제는 메이탄신(예를 들어, DM1 또는 DM4), 아우리스타틴(예를 들어, MMAE 또는 MMAF) 등일 수 있다. 예를 들어, 소분자 화합물은 DNA 손상제일 수 있으며; 예를 들어, DNA 손상제는 칼리케아미신, 피롤로벤조디아제핀(PBD) 등일 수 있다. 예를 들어, 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC)는 표적 단백질의 폴리유비퀴틴화를 유도하여 표적 단백질의 분해를 유도할 수 있는 화합물의 한 종류이며; 예를 들어, PROTAC은 BET 단백질 분해제일 수 있다. 약물 접합체는 또한 적어도 하나의 링커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 링커는 절단가능한 링커 또는 절단 불가능한 링커를 포함할 수 있다. 상기 링커는 하나 이상의 약물 로드를 항원 결합 단백질에 연결하는 데 사용된다. 본 출원에서, 사슬 절단가능한 링커는 약물 방출을 용이하게 하는 "절단가능한" 링커일 수 있다. 예를 들어, 절단가능한 링커는 산-민감성 링커, 프로테아제-민감성 링커, 광-민감성 링커, 또는 디설파이드 함유 링커를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 링커는 하나 이상의 링커 성분을 포함할 수 있으며, 다양한 링커 구성원이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 말레이미도카프로일(MC, 말레이미도카프로일), 말레이미도카프로일(MP), Val-시트룰린(val-cit 또는 vc, 발린-시트룰린), 파미노벤질옥시카보닐(PAB, 파미노벤질옥시카보닐)이 있다.
핵산, 벡터, 숙주 세포 및 항체의 제조
본 발명의 항원 결합 단백질은 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들어, 유전공학 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체의 중쇄 및 경쇄 유전자를 암호화하는 DNA 분자는 화학적 합성 또는 PCR 증폭에 의해 얻어진다. 생성된 DNA 분자는 발현 벡터 내로 삽입된 다음 숙주 세포 내로 형질감염된다. 이어서, 형질감염된 숙주 세포를 특정 조건 하에서 배양하고, 본 발명의 항체를 발현시킨다.
일부 특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역, 또는 이의 하나 이상의 CDR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 당업계에 공지된 코돈 축퇴(codon degeneracy)에 따라, 일부 구현예에서, 뉴클레오티드 서열은 코돈 축퇴에 기초하여 교체될 수 있다. 특정 구현예에서, 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 핵산 분자를 포함하는 클로닝 벡터 또는 발현 벡터를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 벡터는, 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 파지, 렌티바이러스 등이다. 일부 구현예에서, 상기 벡터는 대상체(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)에서 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 핵산 분자 또는 본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 상기 숙주 세포는 진핵 세포(예를 들어, 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포) 또는 원핵 세포(예를 들어, 에스케리키아 콜라이)일 수 있다. 적합한 진핵 세포는 NS0 세포, Vero 세포, Hela 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포, 및 MDCKII 세포를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 곤충 세포에는 Sf9 세포가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 숙주 세포는 포유동물 세포, 예를 들어, CHO(예를 들어, CHO-K1, CHO-S, CHO DXB11, CHO DG44)이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 발현을 허용하는 조건 하에서 본 발명의 숙주 세포를 배양하고, 배양된 숙주 세포의 배양물로부터 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법을 제공한다.
약제학적 용도, 치료 방법, 약제학적 조성물, 및 약물 전달 장치
본 발명은 LIF 및/또는 LIFR 차단 약물의 제조, LIF 및/또는 LIFR 양성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제조에서의 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 면역 세포, 항체-약물 접합체의 용도를 제공한다.
상응하게, 본 발명은 LIF 및/또는 LIFR을 차단하기 위한, LIF 및/또는 LIFR 양성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한, 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 면역 세포, 항체-약물 접합체의 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 치료용 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 약제학적 조성물은 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 숙주 세포, 면역 세포, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체 및/또는 항체-약물 접합체 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 희석제, 부형제, 충전제, 습윤제, 붕해제, 향미제, 및 결합제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학요법제, 방사선요법제, 면역억제제, 및 세포독성 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 병용 치료제를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 약제학적 조성물에서, 본 발명의 항원 결합 단백질 및 치료제는 별개의 성분으로서 또는 동일한 조성물의 성분으로서 제공된다. 따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질과 치료제는 병용되거나 개별적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 항-LIFR 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 항-LIFR 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 하나 이상의 다른 치료제는 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 형태로 환자에게 투여될 수 있고(환자에게 원하는 투여 방법에 따라 다름), 다양한 경로에 의해(예를 들어, 경구, 경피, 피하, 비강내, 정맥내, 근육내, 안구내, 국소, 척수강내, 및 뇌실내) 환자에게 투여될 수 있다. 임의의 주어진 상황에서 가장 적합한 투여 경로는 특정 항체, 개인 및 질병의 특성 및 중증도, 및 개인의 신체 상태에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 또한 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 면역 세포, 항체-약물 접합체, 및 전술한 성분들을 함유하는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 약물 전달 장치를 제공한다. 상기 장치에는 다음이 포함된다:
(i) 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위해 사용되는 주입 모듈;
(ii) 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체, 다중특이적 항체, 면역 세포, 항체-약물 접합체 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성 성분을 함유하는 주입용 약제학적 조성물; 및
(iii) 선택적인 약물 효능 모니터링 모듈.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 투여는 비경구 투여 및 비-비경구 투여를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 비경구 투여는 주사 투여를 포함하고, 사용되는 주사 경로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관내(transtracheal), 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막상(supradural), 및 흉강내(intrapleural) 주사 및 푸시인(push-in)을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 비-비경구 투여는 비강내, 경구, 질, 직장, 설하, 또는 국소 적용과 같은 국소, 표피, 또는 점막 투여를 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 주입 모듈은 무바늘 피하 주사 장치, 미세주입 펌프, 경피 약물 전달 장치, 볼루스 주사 장치, 또는 삼투압 장치이다.
검출 방법, 키트
본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 LIFR에 결합할 수 있으므로, 샘플에서 LIFR의 존재 또는 수준을 검출하는 데 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 항원 결합 단백질을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 검출가능한 표지를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 특이적으로 인식하는 제2 항체를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 상기 제2 항체는 검출가능한 표지를 추가로 포함한다.
본 발명에서, 검출가능한 표지는 형광, 분광학, 광화학, 생화학, 면역학, 전기적, 광학적 또는 화학적 수단에 의해 검출될 수 있는 모든 물질일 수 있다. 이러한 표지는 면역학적 검출(예를 들어, 효소 결합 면역측정법, 방사면역측정법, 형광 면역측정법, 화학발광 면역측정법 등)에 적용될 수 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에서, 생물학적 샘플(개별 세포, 조직, 또는 체액)을 본 발명의 하나 이상의 인간 LIFR 항체(선택적으로 검출가능한 부분에 부착됨)와 접촉시키고, 및 테스트 샘플이 LIFR 발현에 대해 양성인지, 또는 테스트 샘플이 대조군 샘플과 비교하여 발현이 변경되었는지(예를 들어, 감소 또는 증가되었는지)를 포함하는 LIFR 발현의 검출이 제공된다. 특정 구현예에서, 조직 또는 체액은 말초 혈액, 말초 혈액 백혈구, 생검 조직(예를 들어, 폐 또는 피부 생검), 및 조직이다. 상기 방법은 진단 목적 또는 비진단 목적(예를 들어, LIF/LIFR 경로 연구, 약물 스크리닝, 조직화학 분석 등)으로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 비진단 목적으로 사용되는 샘플은 세포주 또는 체외 세포 배양과 같은 세포 샘플이다.
일 구현예에서, 본 발명은 샘플에서 LIFR의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 LIFR 사이에 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에서, 샘플을 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉시키고, 복합체의 형성을 검출하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 LIFR 사이에 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에서 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편, 다중특이적 항체, 또는 항체-약물 접합체를 대상체의 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 LIFR-양성 질병을 진단하는 방법을 제공한다. 복합체의 형성이 검출되며, 이때 건강한 대조군과 비교하여 LIFR 수준의 증가는 암의 존재를 나타낸다.
선택적으로, 상기 대상체는 비인간 포유동물 및 인간을 포함하는 포유동물이다. 바람직하게, 상기 대상체는 인간이다.
바람직하게는, 상기 암은 담관암종, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 비소세포 폐암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 항원 결합 단백질 유도체를 포함하는 검출 키트를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 이의 사용을 설명하는 설명서를 포함한다.
실시예 1 Harbour 형질전환 마우스의 면역화
1. 면역원: 재조합 인간 LIFR 단백질(GenBank 수탁 번호: NP_001121143.1)의 세포외 영역(1-833 a.a.)을 태그를 포함하는 pcDNA3.1 벡터에 클로닝하여 재조합 발현 플라스미드를 제조하였다. HEK293 세포를 일시적으로 형질감염시키고 배양을 확장한다. 4일 후 세포 배양 배지를 수집하고, 배양 상청액을 정제하여 생물학적 활성을 갖는 고순도의 huLIFR-ECD 단백질(＞90%)을 얻어 -80℃에서 동결보존하였다.
2. Harbour H2L2 마우스 면역화: huLIFR-ECD 단백질을 사용하여 Harbour H2L2 형질전환 마우스를 6 내지 8주 면역화하였다. 모든 형질전환 마우스는 SPF 환경에서 사육된다. 초기 면역화시, huLIFR-ECD 단백질 50μg을 프로인트 완전 보강제(Freund's complete adjuvant; Sigma, F5881)로 유화시킨 후, 마우스에게 복강내 주사하였다. 후속 추가 면역화를 위해, huLIFR-ECD 단백질 25μg을 RIBI 보강제(Sigma, S6322)와 혼합한 후, 마우스에게 복강내 주사하였다. 각 면역화 사이의 간격은 2주이다. ELISA에 의해 혈청 항체 역가를 검출하기 위해 면역화 7일 후에 혈액을 수집하고, 후속 단일 B 세포 스크리닝 실험을 위해 높은 혈청 역가를 갖는 마우스를 선별하였다.
실시예 2 Beacon® Optofluidic 시스템에 기반한 단일 B 세포 스크리닝
Beacon® Optofluidic 시스템은 광학 전기 포지셔닝(OEP™) 기술을 사용하여 개별 세포를 이동시킨다. Beacon 광전자 시스템은 세포 배양 조건에서 생물학적 기능 테스트, 실험 분석, 양성 클론 선별 및 기타 작업을 동시에 수행할 수 있는 자동화된 생물학적 기기이다. Beacon 플랫폼은 수천 개의 세포에서 대규모 병렬 자동화 방식으로 이러한 작업을 수행할 수 있다.
이 적용에서는 형질 세포 발견 워크플로우를 사용한다. 각 실험에서 최대 14k개의 개별 형질 세포를 스크리닝하여 항체 분비 항원 특이적 형질 세포를 선별할 수 있다. 이어서, 특정 항체를 분비하는 이러한 형질 세포를, 단일 B 세포(단클론)에 의해 생성된 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 식별할 수 있는 후속 단일 B 세포 시퀀싱을 위해 세포 용해물을 포함하는 96웰 플레이트로 개별적으로 내보냈다.
실시예 3 단일 B 세포 시퀀싱 및 완전 인간 항체의 제조
본 발명은 단일 형질 세포로부터 항체 중쇄 및 경쇄 서열을 획득하기 위해 단일 B 세포 시퀀싱 방법을 사용한다. 단일 B 세포 시퀀싱은 항체 서열을 얻기 위한 강력한 도구가 되었다. 일반적인 절차는 단일 형질 세포 용해물에서 RNA 정제, cDNA의 역전사 합성, cDNA의 증폭 및 정제, 중쇄 및 경쇄 증폭, 클로닝 및 형질감염, 및 Sanger 시퀀싱을 포함한다. 얻어진 서열은 고유성 및 클러스터링 분석을 거친 후, 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄 DNA 서열을 플라스미드 합성에 적용하였다. 구체적으로, 항체 분자를 암호화하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열을 얻은 후, 기존의 재조합 DNA 기술을 사용하여 경쇄 및 중쇄 가변 구조적 도메인 서열을 상응하는 인간 항체 경쇄 및 중쇄 불변 구조적 도메인 서열과 융합 발현시켜 재조합 항체 분자를 얻을 수 있다. 본 실시예에서는, IgG1 항체의 전장 중쇄를 암호화하기 위해 항체 중쇄 가변 도메인 서열(VH)을 합성하고, 인간 IgG1 항체 중쇄 불변 도메인 서열을 암호화하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 벡터로 클로닝하였다. 항체의 전장 경쇄를 암호화하기 위해서는 항체 경쇄 가변 도메인 서열(VL)을 유전적으로 합성하고, 인간 항체 Igκ 경쇄 불변 도메인 서열을 암호화하는 포유동물 세포 발현 플라스미드 벡터로 클로닝한다. 본 실시예에서는, 면역화된 Harbour H2L2 마우스로부터 얻은 항-LIFR 단클론 항체 분자의 가변 도메인의 서열이 인간 항체 서열이므로, 본 실시예에서도 완전 인간 항-LIFR 재조합 IgG1 항체를 얻는다.
본 발명에서 얻은 인간 LIFR 항체의 중쇄 및 경쇄 상보적 영역 결정 영역(CDR) 서열, 중쇄 및 경쇄 가변 영역(V), 중쇄 및 경쇄 서열은 상기 표 1에 나와 있는 바와 같다.
표 1의 15개 항체들을 Mega 소프트웨어를 통해 서열 유사성을 분석한 결과, 상기 항체들을 5개 그룹으로 나눌 수 있음을 확인하였다: (1) 그룹 1: PR300516; (2) 그룹 2: PR301164, PR301168, PR301176; (3) 그룹 3: PR301152, PR301160; (4) 그룹 4: PR301153, PR301177, PR301195, PR301196, PR301211, PR301215, PR301218; (5) 그룹 5: PR301127, PR301172. 모든 항체들은 실시예 4.2 및 4.4에서 테스트하였다. 5개의 그룹 중에서 대표적인 항체 PR300516, PR301127, PR301152, PR301211, 및 PR301168을 선택하여 실시예 4.1, 4.3, 및 실시예 5의 실험을 수행하였다. 대표적인 항체 PR300516 및 PR3001168에 대해서도 생체내 PK 및 약력학을 테스트하였다.
5개의 대표적인 항체들 중에서, PR300516의 중쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 94로 표시되고, PR300516의 경쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 95로 표시되며; PR301127의 중쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 96으로 표시되고, PR301127의 경쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 97로 표시되며; PR301152의 중쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 98로 표시되고, PR301152의 경쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 99로 표시되며; PR301168의 중쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 100으로 표시되고, PR301168의 경쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 101로 표시되며; PR301211의 중쇄 가변 영역의 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 102로 표시되고, PR301211의 가변 영역의 경쇄 DNA 뉴클레오티드 서열은 서열 번호: 103으로 표시된다.
실시예 4 재조합 항체들의 발현 및 정제
293F 세포들이 항체 발현에 사용된다. 세포 밀도를 1Х10e6개 세포/mL로 조정한다. 중쇄 및 경쇄 항체 플라스미드를 1:1.5의 비율로 튜브에 첨가한 다음 형질감염 시약 PEI를 첨가한다. PEI 대 DNA의 비율은 4:1이다. 혼합한 후 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다. 상기 혼합물을 세포에 첨가하고, 형질감염된 세포를 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 125rpm으로 진탕하면서 배양하였다. 형질감염 24시간 후, OPM-CHO PFF05 영양(Opmey, 카탈로그 번호 FB1279-001)을 최종 농도 3%로 보충한다. 세포를 5일 동안 배양한 후, 세포 생존율이 70% 이하로 떨어졌을 때 상청액을 수집하였다. 형질감염 상청액에서 단백질 정제를 위해 단백질 G 컬럼을 사용했다.
4.1 항체 친화도 테스트
본 발명의 실시예 1-4의 방법에 따라 얻은 5개의 항체 PR300516, PR301127, PR301152, PR301168, PR301211의 결합 동력학을 인간 LIFR-ECD 단백질에 대한 생물층간섭법(BLI) 방법(Fortebio octet RED 96e)으로 검사하였다.
테스트할 항체를 6μg/mL의 최종 농도로 희석하고, AHC 바이오센서에 직접 고정하고, 동역학 측정을 수행하고, 항원 단백질(Human LIF)을 0.02% PBST20으로 각각 100nM, 50nM, 25nM의 3가지 농도로 희석하고, 샘플을 70초 동안 로딩했고, 결합 시간은 300초, 해리 시간은 300초였으며, 10mM 글리신-HCl(pH 2.0)을 첨가하고 15초 동안 재생시켰다. 간단한 일대일 Languir 결합 모델(Octet Red 96 데이터 분석 소프트웨어)을 사용하여 결합 속도(kon) 및 해리 속도(kdis)를 계산하고, 평형 해리 상수(kD)는 kdis/kon 비율로 계산된다. 항체 친화성 검출 결과는 하기 표 2에 나와 있다.
표 2로부터 인간 LIFR 항체의 친화도가 LIF 항체 MSC-1의 친화도보다 높다는 것을 알 수 있다.
4.2 단백질 수준에서 LIFR-ECD에 대한 항체의 결합 능력 검출
본 발명의 실시예 1 내지 4에서 제조된 15개 항체들의 LIFR-ECD 단백질에 대한 결합 능력을 ELISA 검정 방법에 기초하여 검출하였다. LIFR-ECD 단백질에 대한 이들의 용량 반응 결합 곡선들을 비교함으로써 서로 다른 항체들의 결합 친화도를 결정하였다. 구체적인 실험 과정은 다음과 같다: 먼저, 인간 LIFR-ECD, 원숭이 LIFR-ECD 및 마우스 LIFR-ECD 단백질을 1μg/mL의 농도로 희석하고, 96웰 플레이트에 첨가하고(웰당 100μL), 4℃에서 밤새 두었다. 96웰 플레이트를 PBST 용액으로 3회 세척한 다음, PBS 용액 중 2% BSA를 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 두었다. 항체 연속 희석액을 준비하고(100nM, 10배 희석), 96웰 플레이트에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBST 용액으로 3회 세척한 후, 항-인간 IgG Fc-HRP 2차 항체(5000배 희석 사용)를 첨가하고, 37℃에서 30-60분 동안 인큐베이션한다. PBST 용액으로 3회 세척한 후, TMB 발색 용액을 5 내지 15분 동안 첨가하고, 종결 용액을 첨가하여 발색을 종결시킨다.
테스트 결과는 표 3 및 도 1에 나와 있다. PR300516, PR301127, PR301172, PR301152, PR301153, PR301160, PR301164, PR301168, PR301176, PR301177, PR301195, PR301196, PR301211, PR301215 및 PR301218 항체는 모두 인간 LIFR-ECD 단백질 및 원숭이 LIFR-ECD 단백질에 결합하는 결합 능력을 가지고 있지만, PR301127 및 PR301172 항체만이 마우스 LIFR-ECD 단백질에 교차 결합할 수 있다.
4.3 세포 수준에서 LIFR 및 LIFR/gp130에 결합하는 항체들의 능력 검출
실시예 1 내지 4에서 제조된 5개의 항체 PR300516, PR301127, PR301152, PR301168, 및 PR301211의, 293T 세포 표면에서 발현된 인간 LIFR 또는 인간 LIFR/gp130 이종이량체에 대한 결합 친화도를 검출하기 위해 유세포분석 검정을 사용하였다. 293T 세포 또는 인간 LIFR/gp130 이종이량체의 표면 상에 발현된 인간 LIFR의 결합 곡선들을 비교하여 상이한 항체들의 결합 능력을 결정하였다.
구체적인 실험 과정은 다음과 같다: (1) lenti-huLIFR 및 lenti-LIFR/gp130 렌티바이러스를 사용하여 HEK293T 세포를 감염시키고, 감염된 세포를 퓨로마이신으로 스크리닝하여 안정한 세포 풀: HEK293T-huLIFR 및 HEK293T-huLIFR/gp130을 얻고; (2) 안정한 세포 풀에서 서브클론 스크리닝을 수행하여 표적 유전자를 고발현시키는 단클론 세포주를 얻으며; (3) 테스트 항체의 연속 희석액을 만들고, 단클론 세포주와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, PBS로 3회 세척하고, FITC 표지 염소 항-인간 2차 항체를 사용하여 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 다시 PBS로 3회 세척하고, 세포를 FACS 버퍼 100μL에 재현탁하고; (4) 수평 좌표로 10을 밑수로 한 항체 농도의 대수를 사용하고, 수직 좌표로 한 채널의 중앙 형광측정값을 사용하여 EC50과 곡선의 피크를 비교하였다.
테스트 결과는 표 4 및 도 2에 나와 있다. 동일한 농도 조건에서 HEK293T-huLIFR/gp130 세포에 대한 인간 LIFR 항체 결합은 HEK293T-huLIFR 세포보다 더 강하다.
4.4 LIFR/gp130에 대한 LIF의 결합을 차단하는 항체들의 능력 검출
293T 세포의 표면 상에 발현된 인간 LIFR/gp130 이종이량체에 대한 huLIF 단백질의 결합을 차단하는 본 발명의 실시예 1 내지 4에서 제조된 15개 항체들의 능력을 유세포 분석법에 기초하여 테스트하였다. HEK293T-huLIFR/gp130 세포에 대한 huLIF 단백질의 결합을 차단하는 상이한 항체의 용량 반응 곡선을 비교함으로써 차단 능력을 결정하였다.
구체적인 실험 과정은 다음과 같다: (1) 먼저 HEK293T-huLIFR/gp130 세포에 결합하는 huLIF 단백질의 EC80 농도를 결정한다. huLIF 단백질을 표지하여 huLIF-비오틴 단백질을 얻고; (2) 테스트 항체의 연속 희석액을 만들고, HEK293T-huLIFR/gp130 세포 및 huLIF 단백질(최종 농도는 EC80의 값임)과 함께 4℃에서 인큐베이션한다. PBS로 3회 세척한 후, APC 표지된 스트렙트아비딘 2차 항체와 함께 4℃에서 30분간 인큐베이션한다. PBS로 3회 세척한 후, 세포를 FACS 버퍼 100μL로 재현탁하고; (3) 유세포 분석법을 사용하여 4채널 중앙 형광도 값을 측정한다. 가로 좌표로 10을 밑수로 한 항체 농도의 대수를 사용하고, 세로 좌표에 4채널 중앙 형광값을 플롯하여 IC50과 곡선의 피크값을 비교한다.
테스트 결과는 표 5 및 도 3에 나와 있다. 음성 대조군 hIgG1과 비교하여, PR300516, PR301152, PR301153, PR301160, PR301164, PR301168, PR301176, PR301177, PR301195, PR301196, PR301211, PR301215, 및 PR301218은 모두 HEK293T-huLIFR/gp130에 대한 huLIF 결합을 상당히 차단할 수 있다.
실시예 5 STAT3 신호전달 경로에 대한 항체들의 억제 효과 검출
Capan-2 췌장암 세포, MDA-MB-231 유방암 세포, A549 및 NCI-H292 비소세포 폐암 세포를 포함하여, STAT3의 티로신 705에서 LIF로 유도된 인산화의 억제 효과를 검출하기 위해 웨스턴 블롯을 사용했다. 구체적인 실험 과정은 다음과 같다: 먼저 6웰 플레이트에 종양 세포를 웰당 1x106개 세포로 접종하고 24시간 동안 기아 처리(starving)한다(배지에 혈청을 첨가하지 않음). 그 다음, 특정 농도의 huLIF 단백질과 상응하는 항체를 37℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션했다. huLIF 단백질과 항체의 혼합물을 종양 세포에 첨가하고, 37℃ 인큐베이터에서 30분 동안 처리하였다. 배지를 빼내고 차가운 PBS로 2회 세척한다. 미리 냉각된 용해 버퍼(프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제(최종 농도 1x)와 미리 혼합됨) 200μL를 각 웰에 첨가한다. 얼음에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 용해물을 EP 튜브로 옮기고, 12,000rpm에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 새로운 EP 튜브로 옮기고, BCA 정량화를 위해 상청액 단백질 25μL를 취하고, 나머지에 5ХSDS 버퍼를 첨가하고, 이를 95℃의 수욕에서 5분 동안 가열한다. 단백질 샘플로 SDS-PAGE 겔을 실행하고, 멤브레인으로 옮긴 후, 차단 버퍼를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 1차 항체 Stat3(124H6) 마우스 mAb(Cell Signaling Technology, #9139), Phospho-Stat3(Tyr705) 항체(Cell Signaling Technology, #9131), 4℃에서 밤새. 매번 10분 동안 PBST 용액으로 3회 세척한다. 2차 항체 항-마우스 IgG(Fc 특이적)-퍼옥시다제(Sigma-Aldrich, A0168), 퍼옥시다제 AffiniPure 염소 항-토끼 IgG(H+L)(Jackson immune research, 111-035-045)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. PBST로 3회 세척한 후, A+B 발색 용액을 첨가하고, 웨스턴 결과를 ChemiDoc 이미징 시스템으로 촬영하였다.
테스트 결과는 도 4에 나와 있으며, 인간 LIFR 항체는 4가지 종양 세포, Capan-2 췌장암 세포, MDA-MB-231 유방암 세포, A549 및 NCI-H292 비소세포 폐암 세포에서 LIF에 의해 유도된 STAT3 신호전달 경로의 활성화를 억제하였다.
실시예 6 생체내 항체의 PK 검출
6.1 Balb/c 마우스의 PK
이 연구의 목적은 항체를 정맥내 주사한 후 암컷 Balb/c 마우스의 약동학적 파라미터를 결정하는 것이었다. 구체적인 실험 과정은 다음과 같다: Balb/c 마우스의 꼬리 정맥에 항체를 주사하기 전에 혈액 샘플을 채취한다. 그 다음, 꼬리 정맥에 항체 5mg/kg 용량을 주사한 후, 15분, 5시간, 24시간, 2일, 4일, 7일, 14일, 및 21일에 혈액을 채취하여 혈청 내 항체 농도를 검출하였다. PK 실험 설계는 표 6에 나와 있다.
표 7 및 도 5로부터, 마우스에서 인간 LIFR 항체 PR300516의 반감기가 178.25시간임을 알 수 있다.
6.2 Sprague Dawley 래트의 PK
이 연구의 목적은 정맥내 주사 후 수컷 Sprague Dawley 래트의 약동학적 파라미터를 결정하는 것이었다. 구체적인 실험 과정은 다음과 같다: Sprague Dawley 래트의 꼬리 정맥에 항체를 주사하기 전에 혈액 샘플을 채취하여 보관했다. 그 다음, 꼬리 정맥에 항체 5mg/kg 용량을 주사한 후, 10분, 2시간, 8시간, 24시간, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 및 28일에 혈액을 채취하여 혈청 내 항체 농도를 검출하였다. PK 실험 설계는 표 8에 나와 있다.
표 9 및 도 6으로부터, 래트에서의 인간 LIFR 항체 PR300516 및 PR301168의 반감기가 각각 219시간 및 242시간임을 알 수 있다.
3.3 원숭이의 PK
이 연구의 목적은 항체의 정맥내 주사 후 수컷 및 암컷 원숭이의 약동학적 파라미터를 결정하는 것이었다. 구체적인 실험 과정은 다음과 같다: 수컷과 암컷 원숭이의 꼬리 정맥에 항체를 주사하기 전에 먼저 혈액 샘플을 채취한다. 그 다음, 꼬리 정맥에 10mg/kg의 저용량과 100mg/kg의 고용량 항체를 주사한 후, 10mg/kg 투여 그룹은 투여 전 10분, 2시간, 8시간, 24시간, 4일, 7일, 10일, 및 14일에 혈액을 채취할 것이다. 100mg/kg 측정 그룹에서는 측정 그룹에서 10분, 2시간, 8시간, 24시간, 4일, 및 7일에 혈액을 채취하여 혈청 내 항체 농도를 검출하였다. PK 실험 설계는 표 10에 나와 있다.
표 11 및 도 7로부터, 원숭이에서 저용량 인간 LIFR 항체 PR300516의 반감기가 각각 173.7시간 및 182.9시간이고, 원숭이에서 고용량 인간 LIFR 항체 PR300516의 반감기가 각각 239.3시간 및 128.2시간임을 알 수 있다.
실시예 7 항체의 생체내 약력학적 실험
7.1 Capan-2 모델
본 실험에서는 Capan-2 종양 마우스 모델을 사용하여 항-인간 LIFR 항체의 항종양 활성을 연구하였다. Capan-2 마우스 모델에서 단독(5mg/kg 및 15mg/kg) 투여된 PR300516 항체의 약력학을 연구하였다. 인간 췌장암 Capan-2 세포(ATCC 세포 은행)를 암컷 Balb/c 누드 마우스(charles river)에 피하 접종하였다. 항체 그룹의 처리 방법은 다음과 같다: 종양 세포 접종 후 5일째, 9일째, 12일째, 16일째, 19일째, 및 23일째되는 날에 각 그룹의 마우스에게 상응하는 항체를 복강 내 주입한다. 소분자 억제제 그룹의 치료 방법은 다음과 같다: 종양 세포 접종 후 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19, 21, 및 23일에 EC359 소분자 억제제를 마우스에게 경구 투여하였다. 종양 세포 접종 후 5일째, 9일째, 12일째, 16일째, 19일째, 및 23일째 되는 날에 종양 부피를 측정한 후 마우스를 안락사시켰다.
결과는 표 9 및 도 6에 나와 있다. 음성 대조군과 비교하여, 본 출원의 항-인간 LIFR 항체 PR300516은 단독으로 사용될 때 어느 정도 종양 성장 억제를 나타낸다. EC359 소분자 억제제 및 MSC-1 양성 대조군 항체와 비교하여, 본 출원에 기술된 항-인간 LIFR 항체는 더 강력한 종양 성장 억제를 나타낸다. 이 연구에서 모든 그룹의 마우스는 접종 후 37일 동안 체중에 큰 변화가 없었다.
Capan-1 모델
본 실험에서는 Capan-1 마우스 종양 모델을 사용하여 항-인간 LIFR 항체의 항종양 활성을 연구하였다. Capan-1 마우스 모델에서 단독(15mg/kg) 투여된 PR300516 및 PR301168 항체의 약력학을 연구하였다. 인간 췌장암 Capan-1 세포(ATCC 세포 은행)를 암컷 Balb/c 누드 마우스(charles river)에 피하 접종하였다. 항체 그룹의 처리 방법은 다음과 같다: 종양 세포 접종 후 5일째, 8일째, 12일째, 15일째, 18일째, 및 21일째 되는 날에 각 그룹의 마우스에게 상응하는 항체를 복강내 주입하였다. 5일째, 8일째, 12일째, 15일째, 18일째, 및 21일째 되는 날에 종양 세포를 접종한 후 종양 부피를 측정한 다음 마우스를 안락사시켰다. 결과는 표 16 및 도 9에 나와 있다. 음성 대조군과 비교하여, 본 출원의 항-인간 LIFR 항체 PR300516 및 PR301168은 단독으로 사용될 때 어느 정도 종양 성장 억제를 나타낸다. MSC-1 양성 대조군 항체와 비교하여, 본 출원에 기술된 항-인간 LIFR 항체는 더 강력한 종양 성장 억제를 나타낸다. 이 연구에서 모든 그룹의 마우스는 접종 후 25일 동안 체중에 큰 변화가 없었다.
NCI-H292 모델
본 실험에서는 NCI-H292 마우스 종양 모델을 사용하여 항-인간 LIFR 항체의 항종양 활성을 연구하였다. NCI-H292 마우스 모델에서 단독(15mg/kg) 투여된 PR300516 및 PR301168 항체의 약력학을 연구하였다. 인간 췌장암 NCI-H292 세포(ATCC 세포 은행)를 암컷 Balb/c 누드 마우스(charles river)에 피하 접종하였다. 항체 그룹의 처리 방법은 다음과 같다: 종양 세포 접종 후 5일째, 8일째, 12일째, 15일째, 18일째, 및 21일째 되는 날에 각 그룹의 마우스에게 상응하는 항체를 복강내 주입하였다. 5일째, 8일째, 12일째, 15일째, 18일째, 및 21일째 되는 날에 종양 세포를 접종한 후 종양 부피를 측정한 다음 마우스를 안락사시켰다. 결과는 표 17 및 도 10에 나와 있다. 음성 대조군과 비교하여, 본 출원의 항-인간 LIFR 항체 PR300516 및 PR301168은 단독으로 사용될 때 어느 정도 종양 성장 억제를 나타낸다. MSC-1 양성 대조군 항체와 비교하여, 본 출원에 기술된 항-인간 LIFR 항체는 약간 더 약한 종양 성장 억제를 나타낸다. 이 연구에서 모든 그룹의 마우스의 체중은 접종 후 25일 동안 감소했다.
상기 기재된 구현예는 본 발명의 여러 구현예를 표현한 것에 불과하며, 이의 설명은 보다 구체적이고 상세하지만, 본 발명의 특허 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다. 당업자라면 본 발명의 개념을 벗어나지 않고 다수의 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 보호 범위에 속한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명의 특허권의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 따른다.
SEQUENCE LISTING
<110> Nona Biosciences (Suzhou) Co., Ltd. Yinuoke Biomedical Co., Ltd.
<120> HUMAN LIFR ANTIGEN BINDING PROTEIN, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF
<130> 20201218
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<170> PatentIn version 3.5
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Val Asn Ser Lys Asn Ser Leu Asp
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Leu Val Thr Val Ser Ser
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Val Ile Ser Gly Ser Gly Phe Leu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Val Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
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Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 85
<211> 215
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 85
Lys Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Ile Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 86
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<211> 215
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 87
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Pro Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 215
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 88
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Ile Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 215
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 89
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gly Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Ile Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 217
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Phe Ser Pro
85 90 95
Gly Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Asn Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 92
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 92
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu Glu Asn Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Ser Asn Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 93
<211> 214
<212> PRT
<213> artificial sequence
<400> 93
Lys Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Leu Asn Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 94
<211> 375
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 94
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaaataa taaatactat 180
gcggactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
gaaagtagta tggttcgggg acttcttaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 95
<211> 324
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 95
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccatt cactttcggc 300
cctgggacca aagtggatat caaa 324
<210> 96
<211> 354
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 96
gaggtgcaac tgttacagtc tgggggaggc ttggttcagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt aattatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attagtggta gtggtgcttt cacatactac 180
gcagacgccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagtca attccaagaa ttcgctggat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaaggagga 300
attcttactg ggtttgacaa ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 97
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 97
aaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gaatcttaac agcaacttag cctggtacca gcagactcct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggcccctgg tattccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg ttgtttattt ctgtcagcag tataataact ggcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
<210> 98
<211> 366
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 98
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cacctttagt agttatggca tggactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagaacta 300
tggttcgggg agttattatc cccttttgac ttctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 99
<211> 324
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 99
aaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggggg aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gctgcatcca acagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccatt cactttcggc 300
cctgggatca aagtggatat caaa 324
<210> 100
<211> 366
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 100
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cacctttagt agttatggca tggactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaattctat 180
gcagactccg tgaggggccg attcaccatc tccagagaca attcccagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagagaactc 300
tggttcgggg agttattatc ccctcttgac ttctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 101
<211> 324
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 101
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccaggggg aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccatt cactttcggc 300
cctgggatca aagtggatat caaa 324
<210> 102
<211> 348
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 102
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtttg atggaagtct taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcgccatc tccagagaca attccaagaa cacgctctat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctatat tttactgtgc gcgagggcag 300
ctggtgcagg acctctgggg ccggggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 103
<211> 321
<212> DNA
<213> artificial sequence
<400> 103
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaacctcct gatgtataag gcgtctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcaccag cctgcagcct 240
gatgattttg caagttatta ctgccaacag tataaaagta atccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
Claims (31)
- 인간 LIFR 항원 결합 단백질로서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기 상보성 결정 영역들을 포함하고:
(1) 서열 번호: 1 내지 서열 번호: 4 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1;
(2) 서열 번호: 5 내지 서열 번호: 15 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2;
(3) 서열 번호: 16 내지 서열 번호: 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3;
(4) 서열 번호: 26 내지 서열 번호: 32 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1;
(5) 서열 번호: 33 내지 서열 번호: 40 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2;
(6) 서열 번호: 41 내지 서열 번호: 45 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열 또는 이의 변이체 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3;
상기 변이체 서열은 이의 소스 CDR과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 CDR 서열인 것인, 인간 LIFR 항원 결합 단백질. - 제1항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기 상보성 결정 영역들을 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) GFTFSSYGMX1에 기재된 아미노산 서열 또는 서열 번호: 4: GFTFSNYAMT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1 HCDR1 - 이때 X1= H, D 또는 N임 -; 및/또는
(2) VIWYDGX2NKYYX3DSVKG에 기재된 아미노산 서열, VIWFDGSX4KYYADSVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 7: VIWYDGSNKFYADSVRG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 14: TISGSGAFTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 15: VISGSGFLTYYADAVKG에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 2 HCDR2 - 이때 X2=N 또는 S이고, X3=E, A 또는 T이며, X4=N, I, L 또는 V임 -; 및/또는
(3) 서열 번호: 16: DGESSMVRGLLNWFDP에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 17: ELRYFDWLLSPFDY에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 21: GERTLDL에 기재된 아미노산 서열, ELWFGELLSPX5DF에 기재된 아미노산 서열, GQLVX6DX7에 기재된 아미노산 서열, 또는 GGILTGFDX8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 3 HCDR3 - 이때 X5=L 또는 F이고, X6=G 또는 Q이며, X7=Y, F 또는 L이고, X8=N 또는 Y임 -; 및/또는
(4) RASQSX9SSSX10LA에 기재된 아미노산 서열, RASQSISSX11LX12에 기재된 아미노산 서열, 또는 RASQNLNSNLA에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1 LCDR1 - 이때 X9=V 또는 I이고, X10=Y 또는 F이며, X11=Y, W 또는 N이고, X12=N 또는 A임 -; 및/또는
(5) GX13SSRAT에 기재된 아미노산 서열, KASX14LEX15에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 35: AASNRAT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 36: AASSLQS에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 40: GASTRAP에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 2 LCDR2 - 이때 X13=A 또는 T이고, X14=S 또는 N이며, X15=S 또는 N임 -; 및/또는
(6) 서열 번호: 41: QQYGSSPFT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 42: QQSYSTPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 43: QQYKSFSPGGLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 44: QQYKSNPLT에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호: 45: QQYNNWPRT에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 3 LCDR3. - 제2항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) 서열 번호: 46 내지 서열 번호: 59 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 VH; 및/또는 서열 번호: 60 내지 서열 번호: 69 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 VL; 또는
(2) 상기 VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐; 또는
(3) 상기 VH는 (1)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 가지며; 상기 치환은 보존적 치환임. - 제3항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) 서열 번호: 70 내지 서열 번호: 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 HC; 및/또는 서열 번호: 84 내지 서열 번호: 93 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 LC; 또는
(2) 상기 중쇄는 (1)의 중쇄와 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 경쇄는 (1)의 경쇄와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 5로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 16으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(2) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 7로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 18로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(3) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 6으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 17로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 27로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 34로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(4) 서열 번호: 2로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 7로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 19로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 26으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 33으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 41로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(5) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 12로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 23으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(6) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 10으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 20으로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 29로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 36으로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 42로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(7) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 10으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 21로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 37로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 43으로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(8) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(9) 서열 번호: 3으로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 39로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(10) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 11로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3; 및/또는,
(11) 서열 번호: 1로 표시되는 HCDR1, 서열 번호: 13으로 표시되는 HCDR2, 서열 번호: 22로 표시되는 HCDR3, 및/또는 서열 번호: 30으로 표시되는 LCDR1, 서열 번호: 38로 표시되는 LCDR2, 서열 번호: 44로 표시되는 LCDR3. - 제5항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) 서열 번호: 46으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 60으로 표시되는 VL;
(2) 서열 번호: 48로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 62로 표시되는 VL;
(3) 서열 번호: 47로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 61로 표시되는 VL;
(4) 서열 번호: 49로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 62로 표시되는 VL;
(5) 서열 번호: 55로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(6) 서열 번호: 52로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 65로 표시되는 VL;
(7) 서열 번호: 53으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 66으로 표시되는 VL;
(8) 서열 번호: 54로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(9) 서열 번호: 54로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 68로 표시되는 VL;
(10) 서열 번호: 56으로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
(11) 서열 번호: 57로 표시되는 VH, 및/또는 서열 번호: 67로 표시되는 VL;
또는, 상기 VH는 (1)-(11)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)-(11)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐;
또는, 상기 VH는 (1)-(11)의 VH 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 갖고; 및/또는 상기 VL은 (1)-(11)의 VL 중 어느 하나와 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 부가 또는 이들의 임의의 조합을 가지며; 상기 치환은 보존적 치환임. - 제6항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질:
(1) 서열 번호: 70으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 84로 표시되는 LC;
(2) 서열 번호: 72로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 86으로 표시되는 LC;
(3) 서열 번호: 71로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 85로 표시되는 LC;
(4) 서열 번호: 73으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 86으로 표시되는 LC;
(5) 서열 번호: 79로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(6) 서열 번호: 76으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 89로 표시되는 LC;
(7) 서열 번호: 77로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 90으로 표시되는 LC;
(8) 서열 번호: 78로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(9) 서열 번호: 78로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 92로 표시되는 LC;
(10) 서열 번호: 80으로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
(11) 서열 번호: 81로 표시되는 HC, 및/또는 서열 번호: 91로 표시되는 LC;
또는, 상기 HC는 (1)-(11)의 HC 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖고; 및/또는 상기 LC는 (1)-(11)의 LC 중 어느 하나와 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 가짐. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 완전 인간 항체를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질은 전장 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, ScFv, di-scFv, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 중쇄 항체 및/또는 단일 도메인 항체, 또는 상기 항체들로부터 유래된 단클론 항체 및/또는 다클론 항체를 포함하는, 인간 LIFR 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자.
- 제10항에 기재된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제10항에 기재된 핵산 또는 제11항에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체.
- 제13항에 기재된 키메라 항원 수용체를 포함하는 면역 세포.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질 및 검출가능한 표지 분자를 포함하는 항원 결합 단백질 유도체로서, 상기 검출가능한 표지 분자는 효소, 방사성핵종, 형광 염료, 발광 물질, 또는 비오틴인 것인, 항원 결합 단백질 유도체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 및 또 다른 항체 또는 이의 단편 또는 항체 유사체를 포함하는 다중특이적 항체로서, 상기 다중특이적 항체는 이중특이적 항체, 삼중특이적 항체, 또는 사중특이적 항체인, 다중특이적 항체.
- 항체 부분 및 접합 모이어티(conjugated moiety)를 포함하는 항체-약물 접합체로서, 상기 항체 부분은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 포함하고, 상기 접합 모이어티는 검출가능한 표지, 약물, 독소, 사이토카인, 방사성핵종, 효소, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 상기 항체 부분 및 상기 접합 모이어티는 화학 결합 또는 링커를 통해 연결되는 것인, 항체-약물 접합체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 제10항에 기재된 핵산 분자, 및 제11항에 기재된 벡터, 제12항에 기재된 숙주 세포, 제14항에 기재된 면역 세포, 제15항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체, 제16항에 기재된 다중특이적 항체, 및/또는 제17항에 기재된 항체-약물 접합체 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 병용 사용을 위한 치료제를 추가로 포함하고, 상기 치료제는 화학요법제, 방사선요법제, 면역억제제, 및 세포 독성 약물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 제12항에 기재된 숙주 세포를, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 항원 결합 단백질이 발현될 수 있는 조건 하에서 배양하는 것을 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함하는, 방법:
(1) LIFR-ECD 단백질을 항원으로 사용하여 마우스를 면역화하는 단계;
(2) 항체들을 분비하는 항원 특이적 B 세포들을 스크리닝하는 단계;
(3) 단계 (2)에서 선별된 단일 B 세포로부터 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 복원하는 단계; 및
(4) 단계 (3)에서 회수된 항체 중쇄 및 경쇄를 상기 숙주 세포에 도입하고, 세포 배양 및 정제를 통해 상기 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 제조하는 단계. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 제10항에 기재된 핵산 분자, 제11항에 기재된 벡터, 제12항에 기재된 숙주 세포, 제13항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제14항에 기재된 면역 세포, 제15항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체, 제16항에 기재된 다중특이적 항체, 제17항에 기재된 항체-약물 접합체, 및/또는 제18항 또는 제19항에 기재된 약제학적 조성물의, LIF 및/또는 LIFR 차단 약물, 키트 및/또는 의료 기기(medical device)의 제조에 있어서의 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 제11항에 기재된 핵산 분자, 제12항에 기재된 벡터, 제13항에 기재된 숙주 세포, 제14항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제15항에 기재된 면역 세포, 제16항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체, 제17항에 기재된 다중특이적 항체, 제18항에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 제19항 또는 제20항에 기재된 약제학적 조성물의, LIFR-양성 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제, 키트 및/또는 투여 장치의 제조에 있어서의 용도.
- LIFR 검출 시약 또는 키트의 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질 및 제15항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체의 용도.
- LIFR 검출을 위한 정성적 또는 정량적 분석을 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질을 사용하는 LIFR 검출 방법으로서, 바람직하게는, 상기 검출 방법은 비-질병 진단 또는 치료 목적으로 사용되는, 방법.
- LIFR-양성 관련 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 제14항에 기재된 면역 세포, 제15항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체, 제16항에 기재된 다중특이적 항체, 제17항에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 제18항 또는 제19항에 기재된 약제학적 조성물의 유효량을, LIFR-양성 관련 질병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제23항 또는 제26항에 있어서, 상기 LIFR-양성 질병은 종양이고, 상기 종양은 담관암종, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 및 비소세포 폐암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것인, 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 인간 LIFR 항원 결합 단백질, 제10항에 기재된 핵산 분자, 제11항에 기재된 벡터, 제12항에 기재된 숙주 세포, 제13항에 기재된 키메라 항원 수용체, 제14항에 기재된 면역 세포, 제15항에 기재된 항원 결합 단백질 유도체, 제16항에 기재된 다중특이적 항체, 제17항에 기재된 항체-약물 접합체 및/또는 제18항 또는 제19항에 기재된 약제학적 조성물, 및 선택적으로, 설명서를 포함하는 키트.
- 투여 장치로서, 상기 투여 장치는 (1) 제18항 또는 제19항에 기재된 약제학적 조성물을, 필요로 하는 대상체에게 투여하기 위한 주입 모듈, 및 (2) 선택적으로 약물 효능 모니터링 모듈;을 포함하는, 투여 장치.
- 암 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 LIFR 항원 결합 단백질의 용도로서, 상기 암은 담관암종, 결장직장암, 신경아교종, 전립선암, 난소암, 위암, 비인두암, 유방암, 방광암, 췌장암, 및 비소세포 폐암으로부터 선택되는 것인, 용도.
- 제30항에 있어서, 상기 LIFR 항원 결합 단백질은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 것과 같은 것인, 용도.
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| US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
| US3939350A (en) | 1974-04-29 | 1976-02-17 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation |
| US3996345A (en) | 1974-08-12 | 1976-12-07 | Syva Company | Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays |
| US4277437A (en) | 1978-04-05 | 1981-07-07 | Syva Company | Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay |
| US4275149A (en) | 1978-11-24 | 1981-06-23 | Syva Company | Macromolecular environment control in specific receptor assays |
| US4366241A (en) | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス，インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
| KR102236367B1 (ko) | 2013-07-26 | 2021-04-05 | 삼성전자주식회사 | DARPin을 포함하는 이중 특이 키메라 단백질 |
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