KR20230124717A - 박막 윤활제를 사용한 약물 주입 스토퍼 - Google Patents

박막 윤활제를 사용한 약물 주입 스토퍼 Download PDF

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KR20230124717A
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film lubricant
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KR1020237025453A
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나오미 데롱
피터 하익센
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더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
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Abstract

적은 수준의(즉, 약 0.3μg 내지 약 100μg의) 박막 윤활제를 포함하는 주사기 스토퍼가 제시된다. 상기 스토퍼는 주사기 또는 오토인젝터(autoinjector)의 배럴 내에 배치될 수도 있다. 상기 스토퍼는 탄성체, 고체 윤활제, 및 박막 윤활제를 포함한다. 상기 스토퍼 상에 존재하는 박막 윤활제의 양은, 실리콘이 없는 배럴(silicone free barrel)에서 입자화(particulation)를 유도하는 수준보다 낮다. 추가적으로, 상기 적은 수준의 박막 윤활제는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼에 비해, 낮은 이탈력(breakaway force)(습식 이탈력 및 건식 이탈력 양자 모두), 낮은 평균 활주력, 및 활주력의 감소를 가능하게 한다. 또한, 스토퍼 상에 존재하는 적은 양의 박막 윤활제는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼에 비해, 주사기 또는 벤트 튜브(vent tube) 내에서의 평균 삽입력을 저하시켜, 삽입을 포함한 기계 가공성을 개선시킬 수 있도록 한다.

Description

박막 윤활제를 사용한 약물 주입 스토퍼
본 개시는 대체로 적은 수준의 윤활제를 갖춘 주입 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시는, 스토퍼(stopper)의 표면과 상호 작용하는 적은 수준의 윤활제를 갖춘 엘라스토머 스토퍼(elastomeric stopper)를 구비한 주입 장치 및 이를 제조 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
약물의 전달에 사용되는 주입 장치(예컨대, 주사기, 오토인젝터)는 배럴 및 스토퍼를 포함한다. 스토퍼는 배럴에 활주식으로 장착되며, 주사기의 작동 및 약물의 전달을 위해 스토퍼에 고정되는 플런저 로드(plunger rod)를 구비할 수 있다. 스토퍼와 배럴 사이의 미끄럼 마찰을 줄이고 스토퍼와 배럴 사이의 밀봉을 개선하기 위해, 액체 윤활제(예컨대, 실리콘 오일(silicone oil))가 종종 주입 장치에 제공된다. 사전 충전식 주입 장치는, 약물을 보관하고 전달하는 방식으로서 사용될 수 있다. 그러나, 주입 장치에 존재하는 액체 윤활제는, 주입 장치에 수용된 약물로 확산되어 환자에게 주입될 수도 있다. 실리콘 오일은, 특정 단백질의 응집을 유발하여 바이오 의약품을 주입에 사용할 수 없게 할 수도 있기 때문에, 바이오 의약품에서서 특히 주의를 필요로 할 수 있다.
일 양태("양태 1")에 따르면, 주사기는, 치료제를 보유하도록 구성된 배럴 및 이 배럴 내에 적어도 부분적으로 배치된 플런저 로드를 포함한다. 플런저 로드는 탄성체(elastomeric body)를 갖춘 스토퍼, 탄성체의 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제, 고체 윤활제와 배럴의 내부 사이에 위치하는 박막 윤활제를 포함한다. 스토퍼 상의 박막 윤활제의 질량은 약 0.3μg 내지 약 100μg이다.
양태 1에 추가되는 또 다른 양태("양태 2")에 따르면, 박막 윤활제는 실리콘(silicone)이고 고체 윤활제는 불소 중합체이다.
양태 1 또는 양태 2에 추가되는 또 다른 양태("양태 3")에 따르면, 스토퍼 상의 고체 윤활제와 박막 윤활제는 주사기 내의 전체 윤활제에 해당한다.
양태 1 내지 양태 3 중 어느 하나에 추가되는 다른 양태("양태 4")에 따르면, 스토퍼는 약 15N 미만의 건식 이탈력(dry breakaway force)으로 배럴 내에서 활주 가능하게 이동하도록 구성된다.
일 양태("양태 5")에 따르면, 주사기는, 치료제를 보유하도록 구성된 배럴 및 이 배럴 내에 적어도 부분적으로 배치된 플런저 로드를 포함하며, 플런저 로드는 스토퍼를 포함한다. 스토퍼는 탄성체, 탄성체의 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제, 고체 윤활제와 배럴의 내부 사이에 배치된 박막 윤활제를 포함한다. 스토퍼 상에서의 윤활제의 면적 밀도는 약 0.15μg/cm2 내지 약 50μg/cm2 이다.
양태 5에 추가되는 또 다른 양태("양태 6")에 따르면, 박막 윤활제는 실리콘이고 고체 윤활제는 불소 중합체이다.
양태 5 또는 양태 6에 추가되는 또 다른 양태("양태 7")에 따르면, 박막 윤활제는, 스토퍼를 배럴에 삽입하는 데 필요한 삽입력을 적어도 약 10%만큼 감소시킨다.
양태 5 내지 양태 7 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 8")에 따르면, 박막 윤활제는 배럴 내의 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 이탈력(breakaway force)을 적어도 약 10%만큼 감소시킨다.
양태 5 내지 양태 8 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 9")에 따르면, 박막 윤활제는 배럴 내의 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 평균 활주력(average glide force)을 적어도 약 2%만큼 감소시킨다.
양태 5 내지 양태 9 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 10")에 따르면, 스토퍼와 배럴 사이의 평균 습식 활주력(average wet glide force)은 5N 미만이다.
양태 5 내지 양태 10 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 11")에 따르면, 박막 윤활제의 질량은 약 0.3μg 내지 약 50μg의 양으로 존재한다.
일 양태("양태 12")에 따르면, 주입 장치는, 치료제를 보유하도록 구성된 배럴 및 이 배럴 내에 적어도 부분적으로 배치된 플런저 로드를 포함하며, 플런저 로드는 스토퍼를 포함한다. 스토퍼는 탄성체, 탄성체 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제, 고체 윤활제와 배럴의 내부 사이에 배치된 박막 윤활제를 포함한다. 치료제에 존재하는 입자의 평균 개수는, 직경이 10㎛ 이상인 것이 약 600개 이하이고, 직경이 25㎛ 이상인 것이 약 60개 이하이다.
양태 12에 추가되는 또 다른 양태("양태 13")에 따르면, 박막 윤활제는 실리콘이고 고체 윤활제는 불소 중합체이다.
양태 12 또는 양태 13에 추가되는 또 다른 양태("양태 14")에 따르면, 스토퍼 상에 존재하는 박막 윤활제의 양은 약 0.3μg 내지 약 100μg이다.
일 양태("양태 15")에 따르면, 주사기에 스토퍼를 삽입하는 방법은, 스토퍼, 벤트 튜브(vent tube) 및 배럴 중 적어도 하나를 박막 윤활제로 윤활하는 단계, 스토퍼가 벤트 튜브의 직경보다 작은 직경을 갖도록 스토퍼를 압축하는 단계, 스토퍼를 벤트 튜브에 삽입하는 단계, 벤트 튜브를 적어도 부분적으로 배럴 내에 배치하는 단계, 스토퍼를 배럴에 삽입하는 단계를 포함한다. 스토퍼는, 일단 배럴에 삽입되면, 약 0.3μg 내지 약 100μg의 박막 윤활제를 포함한다.
양태 15에 추가되는 또 다른 양태("양태 16")에 따르면, 박막 윤활제는 실리콘이다.
양태 15 또는 양태 16에 추가되는 또 다른 양태("양태 17")에 따르면, 상기 윤활하는 단계는, 윤활하는 단계가 없는 방법에 비해, 삽입하는 단계들 중 적어도 하나에서 삽입력을 적어도 약 5%만큼 감소시킨다.
양태 15 내지 양태 17 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 18")에 따르면, 배럴의 적어도 일부분을 치료제로 채우는 단계가 포함된다. 치료제에 존재하는 입자의 평균 개수는, 직경이 10㎛ 이상인 것이 약 600개를 초과하지 않고, 직경이 25㎛ 이상인 것이 약 60개를 초과하지 않는다.
양태 15 내지 양태 18 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 19")에 따르면, 상기 윤활하는 단계는, 박막 윤활제로 스토퍼를 윤활하는 것을 포함한다. 스토퍼 상에서 박막 윤활제는 약 0.15μg/cm2 내지 약 50μg/cm2의 표면적 밀도를 갖는다.
양태 15 내지 양태 19 중 어느 하나에 추가되는 또 다른 양태("양태 20")에 따르면, 스토퍼를 배럴에 삽입하는 단계는, 30N 미만의 삽입력을 필요로 한다.
전술한 양태는 단지 소정의 양태일 뿐이며, 본 개시에 의해 달리 제시되는 신규 개념들 중 임의의 신규 개념의 범위를 제한하거나 달리 좁히는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다수의 예가 개시되어 있지만, 또 다른 실시예는, 예시적인 예를 도시하고 기술하는 이하의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 따라서, 도면 및 상세한 설명은, 본질적으로 제한적이기보다는 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
첨부 도면은 본 개시의 추가적인 이해를 위해 포함된 것이며, 본 명세서에 통합되어 본 명세서의 일부를 구성하고, 실시예를 예시하며, 설명과 함께 본 개시의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 실시예에 따른 주사기를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예에 따른, 도 1의 주사기 내의 스토퍼의 절개도이다.
도 3은 실시예에 따른, 주사기 내에 스토퍼를 배치하는 방법에 대한 흐름도이다.
도 4a 및 도 4b는, 예 2에 따른, 빈 주사기에서의 다수의 스토퍼 샘플에 대한 힘 변위 데이터의 플롯이다.
도 5는, 예 2에 따른, 다수의 스토퍼 샘플에 대한 이탈력 데이터의 플롯이다.
도 6a는, 예 3에 따른, 벤트 튜브를 통과하는, 윤활되지 않은 스토퍼 샘플에 대한 힘 변위 데이터의 플롯이다.
도 6b는, 예 3에 따른, 벤트 튜브를 통과하는, 윤활된 박막 스토퍼 샘플에 대한 힘 변위 데이터의 플롯이다.
도 7은, 예 4에 따른, 다수의 스토퍼 및 배럴 시스템에 대한 이탈력 데이터의 플롯이다.
도 8은, 예 4에 따른, 다수의 스토퍼 및 배럴 시스템에 대한 최대 활주력 데이터의 플롯이다.
도 9a 내지 도 9f는, 예 4에 따른, 충전된 주사기 내에서의 다수의 스토퍼 샘플에 대한 힘 변위 데이터의 플롯이다.
정의 및 용어
본 개시는 제한적인 방식으로 읽혀서는 안 된다. 예를 들어, 적용례에 사용된 용어는, 해당 분야의 당업자가 해당 용어에 부여하는 의미의 맥락에서 광의로 읽혀야 한다.
부정확성에 대한 용어와 관련하여, 용어 "약"과 "대략"은, 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 언급된 측정값에 상당히 근접한 측정값은, 관련 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 이해하고 쉽게 확인할 수 있을 정도로, 언급된 측정값과는 상당히 작은 편차를 나타낸다. 이러한 편차는, 측정 오류, 측정 장비의 보정(calibration) 및/또는 제조 장비의 보정에서의 차이, 측정값 판독 및/또는 측정값 설정 시의 인적 오류, 다른 구성 요소와 관련된 측정에서의 차이의 관점에서 성능 파라메타 및/또는 구조 파라메타를 최적화하기 위해 행해지는 미세 조절, 특정 구현 시나리오, 사람 또는 기계에 의한 대상물의 부정확한 조절 및/또는 조작 등에 기인할 수도 있다. 관련 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 전술한 상당히 작은 차이에 대한 값을 용이하게 확인하지 못할 것으로 판단되는 경우, 용어 "약" 및 "대략"은, 언급된 값의 +10% 또는 -10%를 의미하는 것으로 이해될 수도 있다.
다양한 실시예에 대한 설명
당업자는, 본 개시의 다양한 양태가, 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의의 개수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 또한, 본 명세서에 참조된 첨부 도면은 반드시 축척에 따라 그려진 것은 아니며, 본 개시의 다양한 양태를 예시하기 위해 과장될 수도 있고, 그러한 점에서 도면은 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다는 점에 유의해야 한다.
I. 약물 주입 장치
먼저 도 1을 참조하면, 적어도 하나의 치료제(150)를 환자에게 전달하기 위한 약물 주입 장치(예컨대, 주사기)의 실시예(100)가 제시된다. 적합한 치료제(150)는, 저분자 약물, 생물학적 제제, 항체, 안티센스(antisense), RNA 간섭, 유전자 치료, 일차 줄기 세포 및 배아 줄기 세포, 백신뿐만 아니라 임의의 생물학적 활성 화합물과 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 본 개시의 범위 내에 있는 다른 적합한 약물 주입 장치는, 예를 들어 오토인젝터를 포함한다.
도 1의 예시적인 주사기(100)는, 논의의 편의를 위해 본 명세서에서 또한 카트리지 튜브라고도 지칭될 수 있는 배럴(110); 스토퍼(200)를 갖춘 플런저 로드(120); 및 피어싱 요소(예컨대, 바늘)(170)를 포함하며, 이들 각 요소는 이하에서 추가로 설명된다. 또한, 주사기(100)가 루어-록(Luer-Lok)™ 시스템(도시되지 않음)을 갖춘 "바늘 없는" 장치인 것도 본 개시의 범위 내에 있다.
주사기(100)의 배럴(110)은, 액체 치료제(150) 및 환자를 향하는 원위 단부(112), 환자로부터 멀리로 향하는 근위 단부(113), 및 액체 치료제(150)를 향해 안쪽을 향하는 내측 표면(115)을 포함한다. 배럴(110)은 유리 재료(예컨대, 붕규산 유리), 세라믹 재료, 하나 이상의 중합체 재료(예컨대, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 및 이들의 공중합체), 금속 재료, 플라스틱 재료(예컨대, 사이클릭 올레핀 폴리머 및 사이클릭 올레핀 코폴리머) 및 이들의 조합과 같은 단단한 재료로 형성될 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 배럴(110)은 유리, 수지, 플라스틱 또는 금속으로 형성될 수도 있으며, 이때 배럴(110)의 내부 표면(115) 상에 일정량의 윤활제가 존재하게 된다. 또한, 배럴(110)은 미리 충전된 액체 치료제(150)와 함께 공급될 수도 있고, 또는 대안적으로, 사용 전에 배럴(110) 내부로 치료제(150)가 유입될 수도 있다.
주사기(100)의 플런저 로드(120)는, 배럴(110)의 원위 단부(112)를 향해 스토퍼(200)를 이동시킴으로써 치료제(150)를 충전 및/또는 배출하기 위해, 배럴(110) 내에서 이동할 수 있다. 플런저 로드(120)는, 플런저 로드(120)의 근위 단부(113)로부터 연장되는 헤드(122)를 포함한다. 스토퍼(200)는 플런저 로드(120)의 원위 단부(114)에 있는 플런저 로드(120)의 반대쪽 단부에 결합된다. 도 1의 예시적인 스토퍼(200)는 하나 이상의 밀봉 리브(201, 202)를 통해 배럴(110)의 내부 표면(115)과 접촉하지만, 스토퍼(200) 상에는 임의의 개수의 밀봉 리브 및/또는 비-밀봉 리브가 존재할 수도 있다. 본 명세서에서 사용될 때, "밀봉 리브"라는 용어는, 공기 또는 다른 오염물질이 배럴(110) 내로 통과하는 것을 방지하기 위해 또는 치료제(150)가 배럴(110)을 빠져나가는 것을 방지하기 위해 배럴(110)의 내부 표면(115)과 접촉하는, 스토퍼의 리브를 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때 “비-밀봉” 리브는, 공기(또는 다른 오염물질) 및/또는 치료제(150)가 통과할 수 있도록, 배럴(110)의 내부 표면(115)과 접촉하지 않거나 또는 배럴(110)의 내부 표면(115)과 접촉하는 리브를 지시하려는 의도이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 스토퍼(200)는 치료제(150)에 대하여 배럴(110) 내의 소정의 위치에 위치할 수도 있다. 치료제(150)는 액체 높이(H2)를 가지며, 이는 배럴(110) 내의 치료제(150)의 부피에 따라 좌우된다. 스토퍼(200)는 치료제(150) 상부의 소정의 스토퍼 높이 또는 "헤드스페이스"(H1)에 위치할 수도 있으며, 상기 스토퍼 높이 또는 헤드 스페이스는 치료제(150)의 상부 표면으로부터 스토퍼(200)의 가장 가까운 밀봉 리브(201)까지로 측정될 수도 있다. 헤드스페이스(H1)는 스토퍼(200)와 치료제(150) 사이에서의 배럴(110) 내 공기량을 제어하도록 선택될 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 헤드스페이스(H1)는 약 25mm 미만, 약 23mm 미만, 약 21mm 미만, 약 19mm 미만, 약 17mm 미만, 약 15mm 미만, 약 13mm 미만, 약 10mm 미만, 약 8mm 미만, 약 5mm 미만, 약 3mm 미만, 약 2mm 미만, 약 1mm 미만, 또는 약 0.5mm 미만이다. 헤드스페이스 부피는, 헤드스페이스 높이(H1)에 배럴(110)의 내부 단면적를 곱함으로써 계산될 수도 있는데, 스토퍼(200)의 밀봉 리브(201)를 지나 치료제(150)를 향해 연장되는 스토퍼(200)의 임의의 부피를 차감하여 계산될 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 주사기(100) 내에서의 치료제(150)의 응집을 감소시키거나 방지하기 위해 헤드스페이스(H1)를 최소화하는 것이 유리할 수도 있다. 스토퍼(200)는 아래의 섹션 II에서 추가로 설명된다.
도 1에 도시된 바와 같은 주사기(100)의 바늘(170)이, 배럴(110)의 원위 단부(112)에 결합될 수도 있다. 주사기(100)는 오토인젝터 장치의 경우에서와 같이 "바늘이 없거나" 및/또는 배럴에 결합되지 않을 수도 있으므로, 상기 바늘에 대한 묘사는 본질적으로 대표적인 것이라는 점을 이해해야 한다. 바늘(170)은 환자의 피부를 관통하여, 플런저 로드(120)의 헤드(122)를 누름으로써 치료제(150)를 환자에게 주입하게 되도록 구성된다. 바늘(170)이 탈착 가능한 경우, 바늘(170)을 배럴(110)에 결합할 때 및/또는 바늘(170)을 배럴(110)로부터 분리할 때, 배럴(110)에서의 임의의 세균 오염을 최소화하기 위해 주의를 기울여야 한다. 주사기(100) 내의 치료제(150)에 노출된 윤활제에 영향을 주지 않으면서 환자의 편의를 위해 바늘(170)에 윤활제가 포함되도록 하는 것은 본 개시의 범위 내에 있다.
II. 스토퍼
도 2를 참조하면, 스토퍼(200)가 더 상세히 도시되어 있으며, 스토퍼(200)는 탄성체(210), 탄성체(210)의 외부 표면의 적어도 일부에 배치된 고체 윤활제(220), 및 고체 윤활제(220)와 배럴(110)의 내부 표면(115) 사이에 배치된 박막 윤활제(230)를 포함한다. 스토퍼(200)는, 치료제(150)를 충전 및/또는 배출할 때, 배럴(110) 내에서의 액체 누출(도 1) 및 스토퍼(200)와 배럴(110)의 내부 표면(115) 사이로의 공기 유입(도 1)을 최소화하기 위해, 낮은 공기 및 액체 투과성을 가져야 한다. 이러한 방식으로, 스토퍼(200)는 배럴(110) 내의 박테리아 오염에 저항할 수도 있다. 또한, 스토퍼(200)는, 배럴(110) 내부의 치료제(150)의 충전 및/또는 배출을 용이하게 하기 위해 배럴(110)에 대해 저마찰 활주 특성을 가져야 하는데, 이는 아래에서 추가로 설명한다.
스토퍼(200)의 탄성체(210)는, 예컨대 부틸, 할로부틸, 브로모부틸 및/또는 클로로부틸 고무, 실리콘, 니트릴, 스티렌 부타디엔, 폴리클로로프로펜, 에틸렌 프로필렌 디엔, 플루오로엘라스토머, 열가소성 엘라스토머(TPE), 열가소성 가황제(TPV) 또는 전술한 임의의 것들의 혼합물 및/또는 공중합체와 같이 당업자에 의해 쉽게 식별될 수 있는, 용례에 적합한 임의의 탄성체를 포함할 수도 있다. 다른 실시예에 있어서, 스토퍼(200)는 플라스틱(예컨대, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트 및 폴리에틸렌), 열가소성 플라스틱, 또는 에틸렌-(퍼플루오로-에틸렌-프로펜) 코폴리며(EhFEP), 폴리비닐리덴 디플루오라이드(PVDF) 및 퍼플루오로알콕시 폴리머 수지(PFA)와 같은 불소 중합체 재료와 같은 비-엘라스토머 재료로 구성될 수도 있다.
스토퍼(200)의 고체 윤활제(220)는, 또한 본 명세서에서는 코팅, 중합체 층, 라미네이트 층 또는 다공성 층으로 지칭될 수도 있으며, 탄성체(210)의 표면을 적어도 부분적으로 덮도록 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 고체 윤활제(220)는 중합체 또는 발포 중합체로 된 단일 층일 수도 있고, 고체 윤활제(220)는 다층 구조일 수도 있다. 고체 윤활제(220)는, 고체 윤활제(220)의 기공(도시되지 않음) 내에 탄성체(210)를 수용하는 것과 같이, 기본 탄성체(210)와의 상호작용을 용이하게 하기 위해 고밀도 내부 층 또는 개방된 미세구조 내부 층을 포함할 수도 있다. 유사하게, 고체 윤활제(220)는 또한, 고체 윤활제(220)의 기공(도시되지 않음) 내에 박막 윤활제(230)를 수용하는 것과 같이, 고체 윤활제(220)의 박막 윤활제(230)와의 상호작용을 용이하게 하기 위해 고밀도 외부 층 또는 개방된 미세구조 외부 층을 포함할 수도 있다. 상기 기공은 고체 윤활제(220)의 미세구조 내의 노드와 피브릴(fibril) 사이의 공간으로 정의될 수도 있다.
고체 윤활제(220)는, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 발포 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE), 고밀도 ePTFE, 공중합체 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는 불소 중합체로 구성될 수도 있다. 고체 윤활제(220)로서 사용하기 위한 다른 잠재적인 불소 중합체는, 불소화 에틸렌 프로필렌(FEP), 에틸렌 테트라플루오로에틸렌(ETFE), 폴리비닐플루오라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드(예컨대, 폴리(비닐리덴 플루오르라이드-코-테트라플루오로에틸렌)(VDF-co-TFE), 폴리(비닐리덴 플루오라이드-코-트리플루오로에틸렌)(VDE-co-TrFE)), 퍼플루오로프로필비닐에테르, 퍼플루오로알콕시 중합체 및 이들의 공중합체와 조합을 포함하지만, 이에 국한되지는 않고, 이는 원하는 경우 확대될 수도 있다. 고체 윤활제(220)로서 사용하기 위한 또 다른 잠재적인 중합체는, 폴리에틸렌(예컨대, 에스브리글리아에게 허여된 미국 특허 제9,926,416호에 기재된 것과 같은 발포 초고분자량 폴리에틸렌(eUHMWPE))을 포함한다.
고체 윤활제(220)는 약 30 미크론 미만, 약 25 미크론 미만, 약 20 미크론 미만, 약 15 미크론 미만, 약 10 미크론 미만, 또는 약 5 미크론 미만의 두께를 가질 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 고체 윤활제(220)의 두께는 약 0.5 미크론 내지 약 20 미크론, 약 1 미크론 내지 약 15 미크론, 약 1 미크론 내지 약 10 미크론, 약 5 미크론 내지 약 10 미크론, 약 1 미크론 내지 약 5 미크론, 또는 약 7 미크론 내지 약 15 미크론의 범위일 수도 있다. 고체 윤활제(220) 및/또는 탄성체(210)는, 화학적 에칭, 플라즈마 처리, 코로나 처리, 황삭(roughening) 등으로 전처리 또는 후처리되어, 고체 윤활제(220)와 탄성체(210) 및/또는 박막 윤활제(230)와 고체 윤활제(220)의 친화도(affinity) 및 결합을 개선할 수 있다.
스토퍼(200)의 박막 윤활제(230)는, 고체 윤활제(220)와 배럴(110)의 내부 표면(115) 사이에 위치하도록 구성되고, 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 마찰을 더욱 감소시키도록 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는, 치료제(150)로 확산될 수 있는 박막 윤활제(230)의 양을 최소화하면서, 그리고 스토퍼(200)와 배럴(110)의 내부 표면(115) 사이의 비교적 확실한 밀봉을 유지하면서, 주사기(100) 내의 마찰을 감소시키기에 충분한 수준으로 제공된다. 박막 윤활제(230)는 고체 윤활제(220)의 화학적 특징 및/또는 물리적 특징을 통해 고체 윤활제(220)와 상호작용할 수도 있어서, 고체 윤활제(220)는, 박막 윤활제(230)가 치료제(150) 내로 확산되는 대신에 스토퍼(200) 상에 유지되도록 하는 데 도움이 된다. 예를 들어, 박막 윤활제(230)는 고체 윤활제(220)의 노드 및/또는 피브릴 및/또는 기공(도시되지 않음) 상에 통합될 수도 있다. 박막 윤활제(230)는 도 2에서의 연속적인 코팅 층으로서 도시되어 있지만, 박막 윤활제(230)가 단지 고체 윤활제(220)의 개별 영역만을 덮는 것은 본 개시의 범위 내에 있다.
적어도 하나의 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는, 스프레이 코팅에 의해 또는 소정량의 박막 윤활제(230)를 수용하는 다른 기재(예컨대, 코팅 튜브)와 스토퍼(200)를 접촉시킴으로써, 스토퍼(200)의 고체 윤활제(220) 바로 위에 코팅된다. 박막 윤활제(230)는 또한 스토퍼(200)의 고체 윤활제(220) 상에 베이킹(baking) 또는 가교 결합될 수도 있다. 박막 윤활제(230)를 스토퍼(200)의 고체 윤활제(220) 상에 직접 적용하는 것은, 박막 윤활제(230)가 치료제(150) 내로 확산되는 것을 방지하는 데 도움이 될 수도 있다. 본 명세서에서 추가로 설명되는 바와 같이, 박막 윤활제(230)는 벤트 튜브(vent tube) 또는 삽입 튜브(도시되지 않음)를 통해 혹은 배럴(110)을 통해 스토퍼(200)의 고체 윤활제(220)에 적용될 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는 배럴(110)에 직접 적용될 수도 있다. 추가적으로, 박막 윤활제(230)는, 시스템 내의 박막 윤활제(230)의 전체 양을 감소시키기 위해, 배럴(110)의 제한된 개수의 부분에 적용될 수도 있다. 일 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는, 미사용 구성에서 스토퍼(200)와 접촉할 배럴(110)의 상부 부분에만 적용될 수도 있고, 박막 윤활제(230)는, 사용 구성에서 치료제(150) 및 스토퍼(200)와 접촉할 배럴(110)의 하부 부분에는 없을 수도 있다.
박막 윤활제(230)는 임의의 고체 윤활체 또는 액체 윤활제일 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는 실리콘 오일이다. 다른 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는 폴리소르베이트와 같은 또 다른 윤활제일 수도 있다. 추가적으로, 박막 윤활제(230)는 고체 윤활제(220)에 대한 친화도를 향상시키기 위해 화학적으로 또는 물리적으로 변경될 수도 있으며, 이에 따라 스토퍼(200)로부터 제거될 수도 있는 박막 윤활제(230)의 양을 감소시킬 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제는 배럴(110) 및/또는 치료제(150)보다 고체 윤활제(220)에 대해 더 큰 친화도를 갖도록 구성된다.
스토퍼(200)에 적용되는 박막 윤활제(230)의 양은 변할 수도 있다. 적어도 하나의 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)는 스토퍼(200) 당 약 0.3μg 내지 약 100μg의 양일 수 있는 "적은" 수준으로 적용된다. 스토퍼(200)에 적용되는 박막 윤활제(230)의 양은, 약 0.3μg 내지 약 100μg, 약 5μg 내지 약 100μg, 약 0.3μg 내지 약 90μg, 약 5μg 내지 약 90μg, 약 0.3μg 내지 약 80μg, 약 5μg 내지 약 80μg, 약 0.3μg 내지 약 70μg, 약 5μg 내지 약 70μg, 약 0.3μg 내지 약 60μg, 약 5μg 내지 약 60μg, 약 0.3μg 내지 약 50μg, 약 5μg 내지 약 50μg, 약 0.3μg 내지 약 40μg, 약 5μg 내지 약 40μg, 약 0.3μg 내지 약 30μg, 약 5μg 내지 약 30μg, 약 0.3μg 내지 약 20μg, 약 5μg 내지 약 20μg, 약 0.3μg 내지 약 10μg, 약 5μg 내지 약 10μg일 수도 있다. 표면 밀도의 측면에서, 표면적이 2㎝2인 1 ml 스토퍼(200)의 경우, 박막 윤활제(230)는, 스토퍼(200) 상에, 약 0.15μg/cm2 내지 약 50μg/cm2 , 약 2.5μg/cm2 내지 약 50μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 45μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 45μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 40μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 40μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 35μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 35μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 30μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 30μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 25μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 25μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 20μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 20μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 15μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 15μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 10μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 10μg/cm2, 약 0.15μg/cm2 내지 약 5μg/cm2, 약 2.5μg/cm2 내지 약 5μg/cm2의 양으로 존재할 수도 있다. 물론, 표면 밀도는 스토퍼(200)의 크기에 따라 변할 수도 있다.
스토퍼(200)의 고체 윤활제(220)에 적용된 소량의 박막 윤활제(230) 및 박막 윤활제(230)와 고체 윤활제(220) 사이의 상호작용은, 주사기(100)를 보관 중일 때 또는 사용 중일 때, 박막 윤활제(230)의 입자가 치료제(150)로 유입되는 것을 방지할 수도 있다. 박막 윤활제(230)에 있어서의 이러한 "소량"은, 가스 크로마토그래피(GC) 질량 분석법, 유도 결합 플라즈마(ICP) 질량 분석법을 이용하여 및/또는 WFI(water for injection)가 완전히 조립된 주사기(100)(예컨대, 유리 배럴(110), 스토퍼(220) 및 적어도 하나의 치료제(150))에 노출된 후 주사제용 물(WFI)에서 측정되는, 배럴(110) 내에 존재하는 입자의 양에 의해, 측정될 수 있다. 예를 들어, 치료제(150)에 존재하는 입자의 평균 개수는, 직경이 10μm 초과인 것이 1 mL 당 약 600개를 초과하지 않을 수도 있고, 직경이 25μm 초과인 것이 1 mL 당 약 60개를 초과하지 않을 수도 있다.
스토퍼(200)는, 전술한 바와 같이, 적은 수준의 박막 윤활제(230)로 코팅될 수도 있어서, 주사기(100) 내에서 치료제(150) 내로 확산되거나 스토퍼(200)로부터 달리 분리되는 상기 소량의 박막 윤활제(230)가 감소되거나 최소화되도록 한다. 박막 윤활제(230)와 고체 윤활제(220) 사이의 상호작용은 또한 박막 윤활제(230)를 스토퍼(200) 상에 유지하는 데 기여할 수도 있다.
박막 윤활제(230)는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교할 때, 배럴(110) 내에서의 스토퍼(200)의 평균 삽입력(average insertion force)을 더 낮출 수 있게 할 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)의 존재는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교할 때, 평균 삽입력을 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 또는 그 이상으로 감소시킬 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 삽입력(즉, 스토퍼를 배럴 내에 삽입하는 데 필요한 힘)은 35N 미만, 30N 미만, 25N 미만, 20N 미만, 또는 이들 값 중 임의의 2개의 값을 종점으로서 포함하는 임의의 범위 내에 있을 수도 있다. 적어도 하나의 실시예에 있어서, 벤트 튜브를 통해 스토퍼(200)를 배럴(110)에 삽입하기 위한 삽입력은 1 mL 주사기(100)의 경우 약 20N 내지 약 30N일 수도 있다.
박막 윤활제(230)는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교할 때, 배럴(110) 내에서의 스토퍼(200)의 이탈력을 낮출 수 있게 할 수도 있다. 특정 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)의 존재는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교할 때, 이탈력(습식 이탈력 또는 건식 이탈력)을 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 그 이상으로 감소시킬 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 건식 이탈력(즉, 배럴 내에 액체가 없는 배럴에 있어서 스토퍼를 초기에 이동시키는 데 필요한 힘)은 약 15N 미만, 약 12.5N 미만, 약 10N 미만, 약 7.5N 미만 또는 약 5N 미만일 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 건식 이탈력은 1 mL 주사기(100)의 경우 약 8N 내지 약 12N일 수도 있다. 더욱이, 일부 실시예에 있어서, 습식 이탈력(즉, 배럴 내에 액체가 있는 배럴에 있어서 스토퍼를 초기에 이동시키는 데 필요한 힘)은 약 15N 미만, 약 10N 미만, 약 7N 미만, 약 5N 미만 또는 이들 값 중 임의의 2개의 값을 종점으로서 포함하는 임의의 범위 내에 있을 수도 있다. 적어도 하나의 실시예에 있어서, 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 습식 이탈력은 약 7N 내지 약 10N일 수도 있다.
다음의 표는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼("윤활제 없음")에 대해 예상되는 평균 습식 이탈력 값 및 평균 건식 이탈력 값을, 본 명세서에 설명된 바와 같이 박막 윤활제(230)를 갖는 동등한 스토퍼(200)("적은 윤활제"의 스토퍼)와 비교하여 제시한다.
박막 윤활제(230)는 또한, 박막 윤활제가 없는 비교 가능한 스토퍼와 비교할 때, 배럴(110) 내에서의 스토퍼(200)의 평균 활주력을 낮출 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 박막 윤활제(230)의 존재는, 박막 윤활제(230)가 없는 스토퍼와 비교할 때, 평균 활주력을 약 2%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% 또는 그 이상으로 감소시킬 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 개시된 스토퍼(200)는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교하여 동등한 활주력을 나타낼 수도 있지만, 삽입력 및/또는 이탈력은 더 낮을 수도 있다.
일부 실시예에 있어서, 최대 습식 활주력(즉, 배럴 내에 액체가 있는 상태에서 일단 스토퍼가 배럴 내에서 이동하기 시작한 후 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 최대 힘) 및/또는 평균 습식 활주력(즉, 배럴 내에 액체가 있는 상태에서 일단 스토퍼가 배럴 내에서 이동하기 시작한 후 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 평균 힘)은, 10N 미만, 9N 미만, 8N 미만, 7N 미만, 6N 미만, 5N 미만, 4N 미만, 3N 미만 또는 이들 값 중 2개의 값을 종점으로서 포함하는 임의의 범위 내일 수도 있다. 예를 들어, 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 평균 습식 활주력은 1 mL 주사기(100)의 경우 약 3N 내지 약 5N일 수도 있다. 스토퍼(200)와 배럴(110) 사이의 최대 습식 활주력은 1 mL 주사기(100)의 경우 약 5N 내지 약 8N일 수도 있다.
추가적으로, 스토퍼(200)는, 박막 윤활제가 없는 스토퍼와 비교할 때, 스토퍼(200)와 배럴(110)의 내부 표면(115) 사이의 개선된 밀봉 또는 동등한 밀봉을 또한 나타낼 수도 있다. 일부 실시예에 있어서, 이러한 밀봉은, 아래에 더 설명되는 바와 같이, 용기 폐쇄 무결성 테스트 방법을 사용하여 평가될 수도 있다.
III. 조립 방법
이제 도 3을 참조하면, 스토퍼(200)를 배럴(110) 내에 삽입하는 방법(300)이 도시되어 있다. 상기 방법(300)은, 스토퍼(200)를 압축하는 것을 포함하는 압축 단계(305); 스토퍼(200)를 벤트 튜브 또는 삽입 튜브(도면에 도시되지 않음)에 삽입하는 것을 포함하는 제1 삽입 단계(310); 벤트 튜브를 배럴(110) 내에 위치시키는 것을 포함하는 포지셔닝 단계(315); 스토퍼(200)를 배럴(110) 내에 삽입하는 것을 포함하는 제2 삽입 단계(320)를 포함한다. 상기 방법(300)은 또한, 박막 윤활제(230)로 스토퍼(200)를 윤활하는 것을 포함하는 윤활 단계(302), 박막 윤활제(230)로 벤트 튜브를 윤활하는 것을 포함하는 윤활 단계(303), 및/또는 박막 윤활제(230)로 배럴(110)을 윤활하는 것을 포함하는 윤활 단계(304)를 비롯한 하나 이상의 윤활 단계를 포함한다. 스토퍼(200)는 압축 단계(305) 동안 먼저 압축되어, 스토퍼가 벤트 튜브 내에 들어갈 수 있도록 한다. 스토퍼(200)는 선택적으로 윤활 단계(302) 동안 윤활될 수도 있고, 압축 단계(305) 전에 박막 윤활제(230)로 달리 코팅될 수도 있다.
압축된 스토퍼(200)는 이제 제1 삽입 단계(310) 동안 벤트 튜브에 삽입될 수도 있다. 상기 벤트 튜브는, 배럴(110)의 내경(D1)보다 작은 직경을 갖는다(도 1 참조). 상기 벤트 튜브는 또한, 제1 삽입 단계(310) 동안 스토퍼(200)가 벤트 튜브 내로 삽입되기 전에, 박막 윤활제(230)로 윤활 단계(303) 동안 선택적으로 윤활될 수도 있다. 벤트 튜브가 박막 윤활제(230)로 윤활되는 실시예에 있어서, 스토퍼(200)는 벤트 튜브 내로 삽입되기 전에 윤활되지 않을 수도 있고, 벤트 튜브의 내부 표면 상에서 박막 윤활제(230)와의 접촉을 통해 박막 윤활제(230)로 코팅될 수도 있다. 일단 스토퍼(200)가 벤트 튜브에 삽입되면, 벤트 튜브는 이제 포지셔닝 단계(315) 동안 배럴(110) 내에 위치하게 된다. 배럴(110)의 내부는 또한 선택적으로, 윤활 단계(302) 동안 스토퍼(200)를 윤활하는 것 및/또는 윤활 단계(303) 동안 벤트 튜브를 윤활하는 것 대신에 혹은 이에 추가하여, 박막 윤활제(230)로 윤활 단계(304) 동안 윤활될 수도 있다. 이후, 스토퍼(200)는 제2 삽입 단계(320) 동안 배럴(110) 내에 삽입될 수도 있다. 벤트 튜브로부터 배럴(110) 내로 스토퍼(200)를 이동시키는 것은, 삽입 막대를 사용하여 완료될 수도 있다. 삽입 시스템 및 방법의 추가적인 예는, W. L. Gore & Associates에 대한 PCT 공보 제WO2020/112612호에 개시되어 있다. 일부 실시예에 있어서, 스토퍼(200)는 진공 삽입을 통해, 벤트 튜브를 이용하여, 또는 이들의 조합을 통해 배럴(110)에 삽입될 수도 있다.
당업자는, 본 개시의 다양한 양태가, 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의의 개수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있음을 용이하게 이해할 수 있을 것이다. 또한, 본 명세서에 언급된 첨부 도면 및/또는 도시내용은 반드시 축척에 따라 그려진 것은 아니며, 본 개시의 다양한 양태를 설명하기 위해 과장될 수도 있고, 이러한 점에서, 도면 및/또는 도시내용은 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다는 점에 유의해야 한다.
도 1 및 도 2에 도시된 주사기 및 스토퍼는 주사기의 다양한 특징의 예로서 제공되며, 예시된 특징들의 조합은 본 발명의 범위 내에 명확히 속하는 것으로 간주되지만, 해당 예시 및 그 예시내용은, 본 명세서에서 제공되는 발명의 개념이 도 1 및 도 2에 도시된 특징 중 하나 이상의 특징보다 적은 특징, 추가적인 특징 또는 대안적인 특징으로부터 제한된다는 것을 나타내려는 의도는 아니다.
테스트 방법
아래에는 특정 방법 및 장비가 설명되어 있지만, 당업자에 의해 적합하다고 판단되는 다른 방법 또는 장비가 대안으로서 활용될 수도 있음을 이해해야 한다.
윤활제(실리콘)의 정량화
스토퍼 상에 존재하는 실리콘의 양을 결정하기 위해, 적절한 유기 용매(이 경우 n-헵탄)를 사용하여 스토퍼를 추출 처리(즉, 높은 온도에서 환류 추출(reflux extraction) 또는 초음파 처리(sonication))하였다. 이후 표준 첨가법을 사용하여, 흑연로 원자 흡수 분광법(GF-AAS)으로, 완전히 추출 가능한 실리콘의 측정을 행하였다. 유기 용해성 실리콘(Si)은, GF-AAS로 측정하여 Si 함량이 38 중량%인 폴리디메틸실록산(PDMS)으로서 계산되었다. 여러 스토퍼에 대한 데이터는 테스트한 스토퍼의 각각의 유형에 대해 평균을 취하였다.
삽입력 방법
삽입력은 Instron UTM(압축 테스트, 20mm/min에서 0.02N의 사전 하중, 40mm/s의 테스트 속도, 70N의 테스트 종료 기준, 1ms의 데이터 수집 속도)으로 측정되었다. 각 플런저 유형(윤활된 플런저 및 윤활되지 않은 플런저) 6개를 벤트 튜브를 통해 배럴에 삽입함으로서 삽입력을 테스트하였다.
이탈 및 활주 마찰 테스트
이탈력 및 평균 활주력은, 벤트 튜브 스토퍼 삽입기를 사용하여 빈 주사기("건식" 측정을 위함)에 또는 0.96mL의 주사제용 물(WFI)로 채워진 주사기("습식" 측정을 위함)에 스토퍼를 삽입함으로써 측정되었다. 사용된 주사기는 29 게이지 ½인치 바늘을 갖춘 스택식 니들 디자인이었다. 스토퍼를 이동시키거나 스토퍼를 방해하지 않으면서 스토퍼와 매칭되는 적절한 플런저 로드를 조립된 주사기 시스템에 장착하였다. 이러한 시스템을 힘 변위 분석기 상의 홀더에 배치하였고, 250mm/min의 테스트 속도를 설정한 후 힘 변위 데이터를 획득하였다. 획득한 최대 힘을 기록하였다. 사용된 힘 변위 분석기는 TA 270N 주사기 테스트 픽스쳐(syringe test fixture)(해밀턴, 매사추세츠) 또는 Zwick UTM이 장착된 TA XT Plus 텍스처 분석기이었다.
용기 폐쇄 무결성 테스트
각각의 주사기에는 WFI가 공칭 값까지 채워졌다. 주사기 내의 WFI에는 파란색(용액 또는 착색제)이 전혀 들어 있지 않았다. 검사할 스토퍼를 주사기에 장착하였다. 이후 주사기를 0.1%(L당 1g) 메틸렌 블루 용액에 담그고, USP 1207에 따라 Haug Pack Vac 챔버/시스템을 사용하여 10분 동안 외부 압력을 27kPa로 저하시켰다. 그런 다음 압력을 대기압으로 되돌리고, 30분 동안 주사기를 잠긴 상태로 두었다. 그런 다음 바이알의 외부를 헹구었다. 주사기에 파란색 용액의 흔적이 없으면, 스토퍼가 테스트를 통과한 것으로 간주하였다.
육안으로는 안 보이는(subvisible) 입자의 특성화
실리콘을 비롯하여 육안으로는 안 보이는 입자는, 미세 흐름 이미징(MFI)을 통해 특성화하였다. 앞서 설명한 대로, 주사기 배럴에 WFI를 채우고 스토퍼를 삽입하였다. 샘플을 20회 뒤집고, 10배 대물렌즈, 10배 콜리메이터, 및 10배용 FC100x2 100μm 플로우 셀이 장착된 FlowCAM VS-1 마이크로플로우 이미징 머신을 사용하여, 배출된 WFI를 분석하였다.
예
예 1: 스토퍼 준비
다음 예시에서는 모두 1 mL 길이의 주사기 스토퍼가 사용되었다. 각각의 스토퍼는 실리콘 오일을 박막 윤활제로서 사용하여 테스트되었다. 테스트한 스토퍼는 다음과 같이 분류된다: 대조군 1 및 대조군 2의 스토퍼에는 실리콘이 첨가되지 않았지만, 아래 표 2에 제시된 것처럼, 대조군 2의 스토퍼에서는 미량의 실리콘이 발견되었다. "SA" 스토퍼는, 실리콘 코팅된 다른 스토퍼와 스토퍼를 접촉시키고 스토퍼를 교반함으로써, 실리콘 박막으로 코팅되었다. "SV" 스토퍼는, 스토퍼가 해당 배럴에 삽입된 상태로 벤트 튜브의 윤활에 의해 실리콘 박막으로 코팅되었다. SA 스토퍼 및 SV 스토퍼 양자 모두는, 공급자 1의 벤트 튜브로 삽입되었지만, SV 벤트 튜브는 삽입 전에 미량의 실리콘으로 처리되었다. "SVT" 스토퍼는, SV 스토퍼와 유사한 방식으로 실리콘으로 윤활 처리되었지만, 공급자 2의 벤트 튜브를 사용하였다. 두 공급자의 스테인리스 강 튜브는, 일반적으로 LaRose에게 허여된 미국 특허 제10,369,292호의 교시에 따라 준비되었다. 각각의 스토퍼 상에 존재하는 실리콘의 양은, 위에 개괄된 절차를 사용하여 측정되었으며, 그 결과는 아래 표 2에 표로 정리되어 있다. 이러한 절차의 정량 한계는, 대조군 1의 경우 스토퍼당 0.6μg이고, 나머지 스토퍼의 경우 스토퍼당 1.3μg이며, 불확실성은 k=2를 이용하여 계산되었다.
스토퍼 상의 실리콘 양을 측정하는 절차는 파괴식이기 때문에, 존재하는 실리콘 양을 측정하는 데 사용된 것과 동일한 스토퍼가 이하의 예시적인 테스트에서 사용되지는 않았다. 대신, 동일한 방법으로 제조되어 비슷한 수준의 실리콘이 함유되어 있을 만한 유사한 스토퍼가 사용되었다. 다음의 예에서 사용된 대조군 스토퍼는, 대조군 2에 가장 근접한 것으로서, 아래에서는 간단히 "대조군"으로 지칭할 수도 있다.
예 2: 용기 폐쇄 무결성 및 건식 활주 성능
박막 윤활제가 포함된 스토퍼가 통합된 20개의 주사기를 대상으로 용기 폐쇄 무결성을 테스트하였다. 어떤 샘플에서도 청색 염료가 유입된 흔적은 발견되지 않았다.
이제 도 4를 참조하면, 빈 유리 주사기 배럴(고체 윤활체 또는 액체 윤활제가 배럴 상에 없음)에 삽입되는 각각의 스토퍼 샘플에 대한 힘 변위 데이터가 그래프로 제시되어 있다. 이러한 데이터로부터, 이탈력과 평균 활주력이 결정되었다. 도시된 바와 같이, 박막 윤활제로 코팅된 스토퍼는, 윤활 처리되지 않은 대조군에 비해, 더 일관된 활주력 프로파일을 나타내었다.
다음으로 도 5 를 참조하면, 각각의 스토퍼 샘플의 건식 이탈력이 그래프로 제시되어 있다. 도시된 바와 같이, 박막 윤활제로 코팅된 각각의 스토퍼는, 윤활 처리되지 않은 대조군과 비교했을 때, 현저히 낮은 건식 이탈력을 나타내었다. 이러한 감소는, 스토퍼에 존재하는 실리콘이 적은 수준이지만, 스토퍼의 이동을 개시하고 지속하는 데 필요한 힘에 대해 박막 윤활제가 여전히 이점을 제공한다는 것을 나타낸다.
예 3: 삽입력
이러한 예에서는, 박막 윤활제(즉, 실리콘 오일)가 있는 스토퍼와 박막 윤활제가 없는 스토퍼를, 벤트 튜브를 통해 배럴에 삽입하고 삽입력을 측정했다. 테스트에 사용된 스토퍼는, 1 mL 길이의 GORE ImproJect이었다. 박막 윤활제의 존재로 인해 적은 수준의 실리콘을 갖는 스토퍼 샘플은, 스토퍼(n = 108)를 작은 용기에 배치하고 Dow Corning 360 실리콘 오일 1μL를 용기에 추가함으로써, 준비되었다. 모든 스토퍼가 균일하게 코팅될 때까지 용기를 텀블링하였다. "일반" 스토퍼(West FluroTec®에서 입수 가능)는, 비교 예로서 테스트하기 위한 의도이었다. 그러나, 상기 일반 스토퍼는, 기기의 최대 삽입력을 초과하였고, 동일한 벤트 튜브(벤트 튜브의 기하학적 형상이 동일함)를 사용하여 배럴에 삽입될 수 없었다. 그 결과는 아래 표 3에 정리되어 있으며, 벤트 튜브를 통한 해당 힘 변위 데이터는 도 6에 제시되어 있다.
위의 표 3에 제시된 바와 같이, 박막 윤활제를 추가하면, 벤트 튜브를 이용하여 배럴에 스토퍼를 삽입하는 데 필요한 삽입력이 현저하게 감소되었다.
예 4: 습식 이탈력 및 활주력 테스트
본 예에서는, 이탈력 및 활주력에 대해 다수의 스토퍼 및 배럴을 테스트하였다. 스토퍼는, 윤할되지 않거나, 박막 윤활제로 윤활되거나, 또는 "일반" 스토퍼이었다(윤활되지 않은 플런저 또는 윤활 처리된 플런저는 1 mL 길이의 GORE ImproJect이었다. 일반 플런저는 B2 코팅된 West FluroTec®이었다). 상기 스토퍼는 윤활되지 않은 배럴 또는 윤활 처리된 배럴에 삽입되었다(배럴은 Schott의 1 mL 길이의 배럴로서, ZebraSci Flex FP 스프레이 시스템 및 Dow Corning 360 실리콘 오일을 사용하여 실리콘 처리되었다). 스토퍼 및 배럴 시스템에는 아래 표 4에 표시된 대로 라벨이 할당되었다. 적용된 박막 윤활제는 실리콘 오일이었으며, 이에 따라 박막 윤활제를 포함하는 스토퍼 및/또는 배럴을 이하에서는 또한 "실리콘 처리된" 것으로 지칭할 수도 있다.
이탈력(또는 탈주력) 및 활주력 테스트를 위한 샘플은, Gore 스토퍼의 경우 수동 벤트 튜브 삽입 픽스처를 이용하여 준비되었고, West Fluorotec 스토퍼의 경우 Groninger 기계적 스토퍼링 머신을 이용하여 준비되었다. 각각의 샘플에는 1 mL의 주사제용 물(WFI)을 채웠다. 6개의 각각의 구성(A-F)을 대상으로 습식 이탈력 및 활주력을 테스트하였다.
습식 이탈력 데이터는 아래 표 5와 도 7에 요약되어 있다. 습식 활주력 데이터는 도 8 및 아래의 표 6 및 표 7에 요약되어 있다. 도 8 및 표 6은 최대 활주력을 나타내는 반면, 표 7은 평균 활주력을 나타낸다. 도 9는 각각의 샘플 그룹에 해당하는 활주 곡선을 나타낸다.
도 7 내지 도 9 및 표 5 내지 표 7에 제시된 바와 같이, 박막 윤활제(예컨대, 실리콘 오일)를 적용하면, 스토퍼 및 배럴 시스템의 이탈력과 활주력이 현저히 감소되었다. 이탈력의 경우, 실리콘 처리되지 않은 스토퍼를 사용한, 실리콘 처리되지 않은 배럴의 평균 이탈력이 가장 높았고, 적은 실리콘으로 처리된 스토퍼를 사용한, 실리콘 처리되지 않은 배럴, 다음으로 일반 플런저를 사용한, 실리콘 처리되지 않은 배럴이 뒤를 이었다. 활주력의 경우, 일반 스토퍼를 사용한, 실리콘 처리되지 않은 배럴 그리고 일반 스토퍼를 사용한, 적은 실리콘으로 처리된 배럴에서 가장 높은 활주력이 관찰되었다. 실리콘 처리되지 않은 배럴과 실리콘 처리되지 않은 스토퍼의 조합은, 나머지 샘플에 비해 2번째로 높은 최대 활주력을 나타내었다. 박막 윤활제를 "적은" 수준으로 적용하면, 이탈력 및/또는 활주력은 감소하면서도 시스템에서의 윤활제의 양을 또한 최소화할 수도 있다.
예 5 - 예 3 및 예 4의 실리콘 정량화
예 3 및 예 4에서의 각각의 스토퍼 및 배럴 상에 존재하는 실리콘의 양은, 위에 개괄된 절차를 사용하여 결정되었으며, 그 결과는 각각 표 8 및 표 9에 계산 및 기재되어 있다. 이러한 예에 관한 실리콘 정량 한계는 스토퍼당 0.3μg 및 배럴당 0.5μg이었다.
예 6 - 육안으로 보이지 않는 입자의 특성화
박막 윤활제를 갖춘 스토퍼가 통합된 주사기(샘플 B)가, 위에서 설명한 대로 MFI에 의해 입자에 관한 테스트를 거쳤다. 표 10에 제시된 결과는 3회 반복 실행의 평균이다. 실리콘 입자는 이미지 분석을 통해 식별되었다.
이상, 일반적으로 그리고 특정 실시예와 관련하여 본 출원의 발명을 설명하였다. 본 개시의 범위로부터 벗어나지 않으면서 상기 실시예에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다. 따라서, 상기 실시예는, 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 한, 본 발명의 수정 및 변형을 포괄하도록 의도된 것이다.

Claims (20)

  1. 주사기로서,
    치료제를 보유하도록 구성된 배럴;
    적어도 부분적으로 상기 배럴 내에 배치되며, 스토퍼(stopper)를 포함하는 플런저 로드(plunger rod)
    를 포함하고,
    상기 스토퍼는,
    탄성체;
    상기 탄성체 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제; 및
    상기 고체 윤활제와 상기 배럴의 내부 사이에 위치하는 박막 윤활제
    를 포함하며,
    상기 스토퍼 상의 박막 윤활제의 질량은 약 0.3μg 내지 약 100μg인 것인 주사기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 박막 윤활제는 실리콘(silicone)이고 상기 고체 윤활제는 불소 중합체인 것인 주사기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 스토퍼 상의 고체 윤활제 및 박막 윤활제는 상기 주사기 내의 총 윤활제를 나타내는 것인 주사기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스토퍼는 약 15N 미만의 건식 이탈력(dry breakaway force)으로 배럴 내에서 활주 가능하게 이동되도록 구성되는 것인 주사기.
  5. 주사기로서,
    치료제를 보유하도록 구성된 배럴;
    적어도 부분적으로 상기 배럴 내에 배치되며, 스토퍼를 포함하는 플런저 로드
    를 포함하고,
    상기 스토퍼는,
    탄성체;
    상기 탄성체의 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제; 및
    상기 고체 윤활제와 상기 배럴의 내부 사이에 위치하는 박막 윤활제
    를 포함하며,
    상기 스토퍼 상의 상기 윤활제의 면적 밀도는 약 0.15 μg/cm2 내지 약 50 μg/cm2인 것인 주사기.
  6. 제5항에 있어서, 상기 박막 윤활제는 실리콘이고 상기 고체 윤활제는 불소 중합체인 것인 주사기.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 박막 윤활제는, 스토퍼를 배럴에 삽입하는 데 필요한 삽입력을 적어도 약 10%만큼 감소시키는 것인 주사기.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박막 윤활제는, 배럴 내에서 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 이탈력을 적어도 약 10%만큼 감소시키는 것인 주사기.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박막 윤활제는, 배럴 내에서 스토퍼를 이동시키는 데 필요한 평균 활주력을 적어도 약 2%만큼 감소시키는 것인 주사기.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스토퍼와 상기 배럴 사이의 평균 습식 활주력이 5N 미만인 것인 주사기.
  11. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 박막 윤활제의 질량은 약 0.3μg 내지 약 50μg의 양으로 존재하는 것인 주사기.
  12. 주입 장치로서,
    치료제를 보유하도록 구성된 배럴;
    적어도 부분적으로 상기 배럴 내에 배치되며, 스토퍼를 포함하는 플런저 로드
    를 포함하며,
    상기 스토퍼는,
    탄성체;
    상기 탄성체의 외부의 적어도 일부 상에 있는 고체 윤활제; 및
    상기 고체 윤활제와 상기 배럴의 내부 사이에 위치하는 박막 윤활제
    를 포함하고,
    상기 치료제에 존재하는 입자의 평균 개수는, 직경이 10μm 이상인 것이 약 600개 이하이며, 직경이 25μm 이상인 것이 약 60개 이하인 것인 주입 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 박막 윤활제는 실리콘이고 상기 고체 윤활제는 불소 중합체인 것인 주입 장치.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 스토퍼 상에 존재하는 박막 윤활제의 양은 약 0.3μg 내지 약 100μg인 것인 주입 장치.
  15. 주사기에 스토퍼를 삽입하는 방법으로서,
    스토퍼, 벤트 튜브(vent tube) 및 배럴 중 적어도 하나를 박막 윤활제로 윤활하는 단계;
    스토퍼의 직경이 벤트 튜브의 직경보다 작게 되도록 스토퍼를 압축하는 단계;
    벤트 튜브에 스토퍼를 삽입하는 단계;
    벤트 튜브를 적어도 부분적으로 배럴 내에 배치하는 단계;
    스토퍼를 배럴에 삽입하는 단계
    를 포함하며,
    상기 스토퍼는, 일단 배럴에 삽입되면, 약 0.3μg 내지 약 100μg의 박막 윤활제를 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 박막 윤활제는 실리콘인 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 윤활하는 단계는, 윤활하는 단계가 없는 방법에 비해, 상기 삽입하는 단계들 중 적어도 하나에서 삽입력을 적어도 약 5%만큼 감소시키는 것인 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 배럴의 적어도 일부를 치료제로 채우는 단계
    를 포함하며, 상기 치료제에 존재하는 입자의 평균 개수는, 직경이 10㎛ 이상인 것이 약 600개를 초과하지 않고, 직경이 25㎛ 이상인 것이 약 60개를 초과하지 않는 것인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활하는 단계는 박막 윤활제로 스토퍼를 윤활하는 것을 포함하며, 상기 박막 윤활제는, 스토퍼 상에서의 표면적 밀도가 약 0.15μg/cm2 내지 약 50μg/cm2인 것인 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스토퍼를 배럴에 삽입하는 단계는 30N 미만의 삽입력을 필요로 하는 것인 방법.
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