KR20230116957A - Muc16을 표적화하는 암 백신 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 변형된 공통 MUC16 항원을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 개시된다. 변형된 공통 MUC16 항원을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터, 조성물, 및 백신이 개시된다. MUC16-발현 종양이 있는 대상체를 치료하는 방법 및 MUC16-발현 종양을 예방하는 방법이 개시된다. 변형된 공통 MUC16 항원이 개시된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 12월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/598,314호 및 2017년 12월 15일자로 출원된 제62/599,513호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 2018년 12월 12일에 작성된 상기 ASCII 사본의 파일명은 104409_000446_sequence_listing.txt이며 크기는 54,027 바이트이다.
기술 분야
본 발명은 MUC16 항원 및 이를 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 MUC16 항원 및/또는 핵산 분자를 포함한 백신에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 면역 반응을 유도하고 MUC16-발현 암성 세포를 갖는 대상체를 예방 및/또는 치료하기 위해 백신을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암은 미국 및 전세계에서 주요 사망 원인으로 남아있다. 암 백신 시장은 빠르게 성장하고 있다. 효과적인 종양 백신은 종양 성장을 예방하는데 유용할 수 있고/있거나 진행성 암이 있는 환자에 대한 표준 치료에 보다 효과적이고, 독성이 적은 대안으로 유용할 수 있다. 암과 연관된 항원 및, 따라서, 항-종양 백신에 대한 표적은 MUC16이다.
MUC16은 고분자량 당단백질의 뮤신 패밀리의 구성원이다. 뮤신은 호흡기, 위장관 및 생식관의 다양한 기관의 내강 표면을 둘러싼 특화된 상피 세포에 의해 발현된다. MUC16은 상피 보전의 유지 및 상피 표면의 윤활 및 보호에 직접적 및 간적접 역할을 한다.
MUC16의 일렬 반복(tandem repeat) 도메인은 반복 펩티드 에피토프, CA125를 함유하며, 이는 1) 조기 검출을 위한 스크리닝, 2) 골반 종괴가 있는 폐경전 및 폐경후 여성에서 양성 및 악성 질환 구별, 및 3) 요법에 대한 반응 모니터링을 포함한, 난소암의 진단 및 치료 내내 발생하는 다수의 임상 시나리오에 대한 금-표준 바이오마커가 되었다. 추가적으로, 기능적 연구는 MUC16이 난소 종양의 형질전환 및 전이에 기여하는 것을 보여주었다.
MUC16은 대다수의 난소암에서 높은 발현뿐만 아니라 종양형성을 가능하게 하는 추정적 역할로 인해 관심을 끌고있는 암 치료 백신 표적이다. 그러나, 항원 설계는 MUC16의 큰 크기, 복합 글리코실화 프로파일, 및 건강한 상피 조직에서의 발현에 의해 영향을 받는다.
암의 치료 및 예방을 위한 백신에 큰 흥미가 있다. 종양 세포 항원을 표적화하는 기존 백신은 종종 생체내 불량한 항원 발현으로 제한된다. 따라서, MUC16을 발현하는 종양에 적용가능한 안전하고 효과적인 백신을 개발하여, 이러한 암을 앓고 있는 대상체를 치료하고 생존을 촉진하기 위한 당업계의 요구가 남아있다.
본원에는 (a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470; (b) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 (a) 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 (a) 서열번호: 1; (b) 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
본원에는 (a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926; (b) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 (a) 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 (a) 서열번호: 3; (b) 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
본원에는 (a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130; (b) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 (a) 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 (a) 서열번호: 5; (b) 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
본원에는 (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
본원에는 (a) 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 (a) 서열번호: 7; (b) 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 핵산 분자 중 하나 이상은 벡터, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 벡터 내로 혼입될 수 있다. 본원에 기재된 핵산 분자 중 하나 이상은 벡터, 예컨대 플라스미드 또는 바이러스 벡터 내로 혼입될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 벡터는 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470; (b) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 또한 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 1; (b) 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 벡터는 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926; (b) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55- 1926과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 3; (b) 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 벡터는 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130; (b) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 또한 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 5; (b) 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 벡터는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 추가의 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 벡터는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 벡터는 (a) 서열번호: 7; (b) 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산은 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 일부 구현예에서 조절 요소는 프로모터 및/또는 폴리-아데닐화 신호이다. 추가의 구현예에서, 프로모터는 인간 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(hCMV 프로모터)이다. 또한 추가의 구현예에서, 폴리-아데닐화 신호는 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)이다.
또한 본원에는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
(a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490; (b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다.
(a) 서열번호: 2; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
(a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642; (b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다.
(a) 서열번호: 4; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
(a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710; (b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다.
(a) 서열번호: 6; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다.
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다.
(a) 서열번호: 8; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원성 단백질이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 백신이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 1에 의해 암호화된다.
MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 백신이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 3에 의해 암호화된다.
MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 백신이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 5에 의해 암호화된다.
MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 백신이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 7에 의해 암호화된다.
핵산 분자를 포함하는 백신이 추가로 제공되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 추가로 본원에는 핵산 분자를 포함하는 백신이 개시되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원을 암호화한다.
핵산 분자를 포함하는 백신이 추가로 제공되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 추가로 본원에는 핵산 분자를 포함하는 백신이 개시되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원을 암호화한다.
핵산 분자를 포함하는 백신이 추가로 제공되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 추가로 본원에는 핵산 분자를 포함하는 백신이 개시되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원을 암호화한다.
핵산 분자를 포함하는 백신이 추가로 제공되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함한다. 추가로 본원에는 핵산 분자를 포함하는 백신이 개시되며 여기서 핵산 분자는 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 MUC16 항원을 암호화한다.
일부 구현예에서, 핵산 분자는 발현 벡터를 포함할 수 있다. 백신은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 백신은 애주번트(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 애주번트는 IL-12, IL-15, IL-28, 또는 RANTES이다.
또한 본원에는 MUC16 항원을 포함하는 백신이 제공되며, 여기서 항원은 서열번호: 2에 제시된 것을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 1에 의해 암호화된다.
펩티드를 포함하는 백신이 추가로 제공되며, 여기서 펩티드는 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또한 본원에는 MUC16 항원을 포함하는 백신이 제공되며, 여기서 항원은 서열번호: 4에 제시된 것을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 3에 의해 암호화된다.
펩티드를 포함하는 백신이 추가로 제공되며, 여기서 펩티드는 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또한 본원에는 MUC16 항원을 포함하는 백신이 제공되며, 여기서 항원은 서열번호: 6에 제시된 것을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 5에 의해 암호화된다.
펩티드를 포함하는 백신이 추가로 제공되며, 여기서 펩티드는 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또한 본원에는 MUC16 항원을 포함하는 백신이 제공되며, 여기서 항원은 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원은 서열번호: 7에 의해 암호화된다.
펩티드를 포함하는 백신이 추가로 제공되며, 여기서 펩티드는 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다
치료 유효량의 본원에 기재된 백신을 투여하는 단계를 포함하는 MUC16-발현 암성 세포가 있는 대상체를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 구현예에서, 투여는 전기천공법 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 투여는 대상체 상의 하나 이상의 부위에서 발생한다.
MUC16-발현 암성 세포에 대해 대상체를 백신접종하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 투여는 전기천공법 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 투여는 대상체 상의 하나 이상의 부위에서 발생한다.
또한 본원에는 의약으로서 사용하기 위한 (a) 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 사용하기 위한 (a) 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 암의 치료에서 의약으로서 용도를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 의약의 제조에서의 용도를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 암 치료용 의약의 제조에서의 용도를 위한 것이다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 1; (b) 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 3; (b) 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 5; (b) 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
또한 본원에는 의약으로서 용도를 위한 (a) 서열번호: 7; (b) 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 암의 치료에서 의약으로서 용도를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 의약의 제조에서의 용도를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 핵산 분자는 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도를 위한 것이다.
도 1은 천연 인간 MUC16 구조를 예시한다. MUC16 백신 작제물에 대해 표적화된 영역이 표시된다.
도 2는 인간 천연 MUC16 중심 일렬 반복의 계통 발생학적 분석을 도시한다.
도 3은 각각의 MUC16 반복 미세-공통(RMC)이 유래된 개별적인 천연 MUC16 반복 서열 및 서로와의 퍼센트 서열 동일성을 예시한다(GenBank: AAL65133.2).
도 4는 MUC16 카르복시 말단 도메인의 아미노산 서열(서열번호: 10)을 도시한다. 밑줄친 영역(NFSPLARRVDR(서열번호: 9))은 잠재적인 절단 부위이고, 굵은 밑줄친 영역은 막횡단 도메인이고, 세포질 꼬리는 이중 밑줄로 표시된다. 막횡단 도메인 상류의 명시되지 않은 서열은 세포외 엑토도메인이다. 박스는 잠재적인 S/T/Y 인산화 부위를 나타낸다. N- 및 O- 글리코실화 부위는 각각 X 및 O로 표시된다.
도 5는 변형된 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(서열번호: 11) 및 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(서열번호: 12)의 정렬을 예시한다. 공통 변화는 회색으로 음영표시된다.
도 6a-6b는 비표적(off-target) 에피토프의 가능성을 감소시키기 위해 RMC, 천연 반복부 및 합성 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인을 어셈블링하기 위한 전략을 예시한다. 도 6a는 중심 일렬 반복부 및 카르복시-말단 도메인 설계 전략을 통합함으로써 예비 합성 MUC16 면역원이 어떻게 생성되었는지를 제시한다. 그러나, RMC4-R61 접합부(RMC4의 마지막 11개 아미노산 및 천연 R61의 시작 11개 아미노산)가 모든 천연 MUC16 반복 접합부(인접한 천연 반복부의 마지막 11개 아미노산 및 시작 11개 아미노산)에 대해 정렬될 때, 가장 높은 서열 동일성은 단지 76.2%였으며, 이는 원치않은 에피토프가 아마 이 접합부에서 도입될 수 있음을 시사한다. 도 6b는 RMC4-R61 접합부를 피하기 위한 한 가지 전략이 RMC4와 R61 사이에 천연 R59를 첨가하는 것임을 제시한다.
도 7은 플라스미드 pGX1435, pGX1436, pGX1437, pGX1438, 및 pGX1439에 의해 암호화된 4개의 합성 공통 MUC16 면역원의 개략도이다.
도 8a-8c는 인간 천연 및 합성 공통 MUC16 IRC 중심 일렬 반복 도메인의 크기 평가 및 비교 모델링을 도시한다. 도 8a는 천연 MUC16(GenBank AAL65133.2에 기초함) 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도이다. 도 8b는 천연 MUC16(좌측)과 합성 공통 MUC16 IRC 설계(우측) 사이의 크기 차이를 예시하기 위한 비교 모델링을 제시한다. 도 8c는 cpk 형식으로 제시된 합성 공통 MUC16 IRC 반복 영역의 비교 모델이다. 반복 미세공통 서열 RMC1 내지 RMC4는 연회색으로 표시되며, 설계된 푸린 절단 부위 및 천연 반복 서열 R61 내지 R63은 어두운 회색이다.
도 9는 변형된 pVAX1 백본(pGX0001)의 개략도이다.
도 10은 pGX0003 백본의 개략도이다.
도 11은 플라스미드 pGX1435 및 합성 공통 MUC16 IRC + R59의 개략도이다.
도 12는 플라스미드 pGX1436 및 합성 공통 MUC16 RMC의 개략도이다.
도 13은 플라스미드 pGX1437 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도이다.
도 14는 플라스미드 pGX1438 및 합성 공통 MUC16 RMC 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도이다.
도 15는 플라스미드 pGX1439 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도이다.
도 16은 면역블롯팅에 의한 합성 공통 MUC16 작제물의 발현을 예시한다.
도 17은 개시내용의 구현예에 사용된 합성 공통 MUC16 항원 단백질에 상응하는 펩티드에 함유된 펩티드 풀의 개략도이다.
도 18a-18d는 지시된 투여량의 합성 공통 MUC16(pGX1435(도 18a), pGX1438(도 18b), 및 pGX1439(도 18c), n=8/그룹), 또는 pGX0001(빈 벡터, n=8)로 3주 간격으로, 3회 암컷 CB6F1의 면역화로부터 ELISpot에 의한 IFNγ 반응을 예시한다. pGX1435에 의해 유도된 고유한 R59(펩티드 풀 6) 에피토프에 대한 검출가능한 반응이 또한 표시된다(도 18d).
도 19a-19d는 지시된 투여량의 합성 공통 MUC16(pGX1436(도 19a) 및 pGX1437(도 19c), n=8/그룹), 또는 pGX0001(빈 벡터, n=8)로 3주 간격으로, 3회 암컷 CB6F1의 면역화 결과를 예시한다. 지시된 투여량의 pGX1436 및 pGX1437에서 ELISpot에 의한 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ 반응 뿐만 아니라 전장 작제물에 대한 면역 반응의 비교(도 19b 및 도 19d).
도 20은 개시내용의 구현예에 사용된 유동 세포분석 게이팅 전략을 예시한다.
도 21a-21c는 합성 공통 MUC16 전장 작제물 pGX1435(도 21a), pGX1438(도 21b), 및 pGX1439(도 21c)에 의해 유도된 CD4+ T 세포의 상대 빈도를 예시한다.
도 22a-22c는 pGX1435(도 22a), pGX1438(도 22b), 및 pGX1439(도 22c)에 의해 유도된 합성 공통 MUC16-특이적 CD4+ T 세포 및 사이토카인 프로파일의 세포용해 가능성을 예시한다.
도 23a-23c는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1435(도 23a), pGX1438(도 23b), 및 pGX1439(도 23c)에 의해 유도된 세포성 면역 반응을 예시한다.
도 24a-24c는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1435(도 24a), pGX1438(도 24b), 및 pGX1439(도 24c)에 의해 유도된 세포용해 면역 반응 및 사이토카인 프로파일을 예시한다.
도 25a-25b는 CD4+ T 세포 구획에서 pGX1436에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 25a) 및 부분 길이 작제물 pGX1436에 대한 특이적 CD4+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 25b)을 예시한다.
도 26a-26b는 CD4+ T 세포 구획에서 pGX1437에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 26a) 및 부분 길이 작제물 pGX1437에 대한 특이적 CD4+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 26b)을 예시한다.
도 27a-27b는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1436에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 27a) 및 부분 길이 작제물에 대한 특이적 CD8+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 27b)을 예시한다.
도 28a-28b는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1437에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 28a) 및 부분 길이 작제물에 대한 특이적 CD8+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 28b)을 예시한다.
도 29a-29b는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 구획에서 전장 작제물 및 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응의 사이토카인 프로파일에 대해 pGX1436(도 29a) 및 pGX1437(도 29b)에 의해 유도된 세포성 면역 반응의 비교를 예시한다.
도 30a-30c는 본원에 개시된 전장 작제물에 대한 IFNγ(도 30a), CD4+(도 30b) 및 CD8+ T(도 30c) 세포 데이터의 요약을 제공한다.
도 2는 인간 천연 MUC16 중심 일렬 반복의 계통 발생학적 분석을 도시한다.
도 3은 각각의 MUC16 반복 미세-공통(RMC)이 유래된 개별적인 천연 MUC16 반복 서열 및 서로와의 퍼센트 서열 동일성을 예시한다(GenBank: AAL65133.2).
도 4는 MUC16 카르복시 말단 도메인의 아미노산 서열(서열번호: 10)을 도시한다. 밑줄친 영역(NFSPLARRVDR(서열번호: 9))은 잠재적인 절단 부위이고, 굵은 밑줄친 영역은 막횡단 도메인이고, 세포질 꼬리는 이중 밑줄로 표시된다. 막횡단 도메인 상류의 명시되지 않은 서열은 세포외 엑토도메인이다. 박스는 잠재적인 S/T/Y 인산화 부위를 나타낸다. N- 및 O- 글리코실화 부위는 각각 X 및 O로 표시된다.
도 5는 변형된 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(서열번호: 11) 및 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(서열번호: 12)의 정렬을 예시한다. 공통 변화는 회색으로 음영표시된다.
도 6a-6b는 비표적(off-target) 에피토프의 가능성을 감소시키기 위해 RMC, 천연 반복부 및 합성 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인을 어셈블링하기 위한 전략을 예시한다. 도 6a는 중심 일렬 반복부 및 카르복시-말단 도메인 설계 전략을 통합함으로써 예비 합성 MUC16 면역원이 어떻게 생성되었는지를 제시한다. 그러나, RMC4-R61 접합부(RMC4의 마지막 11개 아미노산 및 천연 R61의 시작 11개 아미노산)가 모든 천연 MUC16 반복 접합부(인접한 천연 반복부의 마지막 11개 아미노산 및 시작 11개 아미노산)에 대해 정렬될 때, 가장 높은 서열 동일성은 단지 76.2%였으며, 이는 원치않은 에피토프가 아마 이 접합부에서 도입될 수 있음을 시사한다. 도 6b는 RMC4-R61 접합부를 피하기 위한 한 가지 전략이 RMC4와 R61 사이에 천연 R59를 첨가하는 것임을 제시한다.
도 7은 플라스미드 pGX1435, pGX1436, pGX1437, pGX1438, 및 pGX1439에 의해 암호화된 4개의 합성 공통 MUC16 면역원의 개략도이다.
도 8a-8c는 인간 천연 및 합성 공통 MUC16 IRC 중심 일렬 반복 도메인의 크기 평가 및 비교 모델링을 도시한다. 도 8a는 천연 MUC16(GenBank AAL65133.2에 기초함) 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도이다. 도 8b는 천연 MUC16(좌측)과 합성 공통 MUC16 IRC 설계(우측) 사이의 크기 차이를 예시하기 위한 비교 모델링을 제시한다. 도 8c는 cpk 형식으로 제시된 합성 공통 MUC16 IRC 반복 영역의 비교 모델이다. 반복 미세공통 서열 RMC1 내지 RMC4는 연회색으로 표시되며, 설계된 푸린 절단 부위 및 천연 반복 서열 R61 내지 R63은 어두운 회색이다.
도 9는 변형된 pVAX1 백본(pGX0001)의 개략도이다.
도 10은 pGX0003 백본의 개략도이다.
도 11은 플라스미드 pGX1435 및 합성 공통 MUC16 IRC + R59의 개략도이다.
도 12는 플라스미드 pGX1436 및 합성 공통 MUC16 RMC의 개략도이다.
도 13은 플라스미드 pGX1437 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도이다.
도 14는 플라스미드 pGX1438 및 합성 공통 MUC16 RMC 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도이다.
도 15는 플라스미드 pGX1439 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도이다.
도 16은 면역블롯팅에 의한 합성 공통 MUC16 작제물의 발현을 예시한다.
도 17은 개시내용의 구현예에 사용된 합성 공통 MUC16 항원 단백질에 상응하는 펩티드에 함유된 펩티드 풀의 개략도이다.
도 18a-18d는 지시된 투여량의 합성 공통 MUC16(pGX1435(도 18a), pGX1438(도 18b), 및 pGX1439(도 18c), n=8/그룹), 또는 pGX0001(빈 벡터, n=8)로 3주 간격으로, 3회 암컷 CB6F1의 면역화로부터 ELISpot에 의한 IFNγ 반응을 예시한다. pGX1435에 의해 유도된 고유한 R59(펩티드 풀 6) 에피토프에 대한 검출가능한 반응이 또한 표시된다(도 18d).
도 19a-19d는 지시된 투여량의 합성 공통 MUC16(pGX1436(도 19a) 및 pGX1437(도 19c), n=8/그룹), 또는 pGX0001(빈 벡터, n=8)로 3주 간격으로, 3회 암컷 CB6F1의 면역화 결과를 예시한다. 지시된 투여량의 pGX1436 및 pGX1437에서 ELISpot에 의한 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ 반응 뿐만 아니라 전장 작제물에 대한 면역 반응의 비교(도 19b 및 도 19d).
도 20은 개시내용의 구현예에 사용된 유동 세포분석 게이팅 전략을 예시한다.
도 21a-21c는 합성 공통 MUC16 전장 작제물 pGX1435(도 21a), pGX1438(도 21b), 및 pGX1439(도 21c)에 의해 유도된 CD4+ T 세포의 상대 빈도를 예시한다.
도 22a-22c는 pGX1435(도 22a), pGX1438(도 22b), 및 pGX1439(도 22c)에 의해 유도된 합성 공통 MUC16-특이적 CD4+ T 세포 및 사이토카인 프로파일의 세포용해 가능성을 예시한다.
도 23a-23c는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1435(도 23a), pGX1438(도 23b), 및 pGX1439(도 23c)에 의해 유도된 세포성 면역 반응을 예시한다.
도 24a-24c는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1435(도 24a), pGX1438(도 24b), 및 pGX1439(도 24c)에 의해 유도된 세포용해 면역 반응 및 사이토카인 프로파일을 예시한다.
도 25a-25b는 CD4+ T 세포 구획에서 pGX1436에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 25a) 및 부분 길이 작제물 pGX1436에 대한 특이적 CD4+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 25b)을 예시한다.
도 26a-26b는 CD4+ T 세포 구획에서 pGX1437에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 26a) 및 부분 길이 작제물 pGX1437에 대한 특이적 CD4+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 26b)을 예시한다.
도 27a-27b는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1436에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 27a) 및 부분 길이 작제물에 대한 특이적 CD8+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 27b)을 예시한다.
도 28a-28b는 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1437에 의해 유도된 세포성 면역 반응(도 28a) 및 부분 길이 작제물에 대한 특이적 CD8+ T 세포 반응의 세포용해 면역 반응 및 프로파일(도 28b)을 예시한다.
도 29a-29b는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 구획에서 전장 작제물 및 특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 반응의 사이토카인 프로파일에 대해 pGX1436(도 29a) 및 pGX1437(도 29b)에 의해 유도된 세포성 면역 반응의 비교를 예시한다.
도 30a-30c는 본원에 개시된 전장 작제물에 대한 IFNγ(도 30a), CD4+(도 30b) 및 CD8+ T(도 30c) 세포 데이터의 요약을 제공한다.
본 발명은 MUC16 항원을 포함하는 백신에 관한 것이다. MUC16은 많은 종양에서 발현된다. 따라서, 백신은 MUC16을 발현하는 암 또는 종양에 대한 치료를 제공한다. 본 발명의 백신은 치료를 필요로 하는 대상체의 암의 특정한 예방 또는 치료를 위한 특정한 암 항원의 임의의 조합을 제공할 수 있다.
재조합 암 항원의 핵산 및 이의 암호화된 아미노산 서열을 설계하는 한 가지 방식은 천연 암 항원의 전체 아미노산 서열에서 특정한 아미노산을 변화시키는 돌연변이를 도입하는 것이다. 돌연변이의 도입은 암 항원을 그렇게 많이 변경시키지 않아서 포유류 대상체, 및 바람직하게는 인간 또는 개 대상체에 걸쳐 보편적으로 적용될 수 없지만, 생성된 아미노산 서열이 내성을 파괴하거나 또는 면역 반응을 생성하기 위해 외부 항원으로 간주되기에 충분히 변화시킨다. 다른 방식은 상응하는 천연 암 항원에 대해 적어도 85% 및 최대 99% 아미노산 서열 동일성; 바람직하게는 적어도 90% 및 최대 98% 서열 동일성; 보다 바람직하게는 적어도 93% 및 최대 98% 서열 동일성; 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 95% 및 최대 98% 서열 동일성을 갖는 공통 재조합 암 항원을 생성하는 것일 수 있다. 일부 경우에 재조합 암 항원은 상응하는 천연 암 항원에 대해 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성이다. 천연 암 항원은 특정한 암 또는 암 종양과 정상적으로 연관된 항원이다. 암 항원에 따라, 암 항원의 공통 서열은 포유류 종에 걸쳐 또는 종의 아형 내에서 또는 바이러스 균주 또는 혈청형에 걸쳐 있을 수 있다. 일부 암 항원은 암 항원의 야생형 아미노산 서열과 크게 다르지 않다. 일부 암 항원은 종에 걸쳐 매우 다양한 핵산/아미노산 서열을 가지며, 공통 서열이 생성될 수 없다. 이러한 경우에, 상응하는 천연 암 항원에 대해 적어도 85% 및 최대 99% 아미노산 서열 동일성; 바람직하게는 적어도 90% 및 최대 98% 서열 동일성; 보다 바람직하게는 적어도 93% 및 최대 98% 서열 동일성; 또는 보다 더 바람직하게는 적어도 95% 및 최대 98% 서열 동일성을 갖는, 내성을 파괴하고 면역 반응을 생성하는 재조합 암 항원이 생성된다. 일부 경우에 재조합 암 항원은 상응하는 천연 암 항원에 대해 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 아미노산 서열 동일성이다. 상기 언급된 접근법은 최종 재조합 암 항원이 상기 논의된 바와 같은 천연 암 항원 아미노산 서열에 대해 퍼센트 유사성을 갖도록 조합될 수 있다.
뮤신-l6("MUC16") 항원은 부분적으로 상이한 종 또는 종 내의 상이한 이소형에서 MUC16의 서열로부터 유래된 공통 MUC16 항원일 수 있으며, 따라서 공통 MUC16 항원은 비-천연이다.
MUC16 항원은 또한 천연 RMC 또는 R 서열로부터 유래된 반복 미세-공통(RMC) 또는 천연 반복(R) 서열의 선택을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 RMC 및/또는 R 서열이 단백질분해 절단 부위에 의해 서로 연결된 핵산 작제물이 제공된다. 푸린 단백질분해 절단 부위는 작제물에 의해 발현된 융합 단백질에서 RMC 및/또는 R 도메인을 연결할 수 있는 단백질분해 절단 부위의 예이다.
MUC16 항원에 대한 추가의 변형은 엑토도메인 및 막횡단 도메인에서 아스파라긴 잔기의 돌연변이 및 MUC16 항원의 N-말단에 상류 코작(Kozak) 및/또는 IgE 리더 서열의 첨가를 포함할 수 있다.
재조합 MUC16은 항원-특이적 T 세포 및/또는 높은 역가 항체 반응을 유도함으로써, 항원을 발현하는 암 또는 종양에 대해 지시되거나 또는 반응성인 면역 반응을 유도 또는 도출할 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 세포성, 체액성, 또는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다일 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 또는 도출된 세포성 면역 반응은 인터페론-감마(IFN-γ) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 유도 또는 분비를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 항원을 발현하는 종양 또는 암의 성장을 촉진하는 하나 이상의 면역 저해 인자, 예를 들어, 비제한적으로, MHC 제시를 하향 조절하는 인자, 항원-특이적 조절 T 세포(Treg)를 상향 조절하는 인자, PD-11, FasL, 사이토카인 예컨대 IL-10 및 TFG-β, 종양 연관 대식세포, 종양 연관 섬유아세포, 면역 저해 세포에 의해 생산된 가용성 인자, CTLA-4, PD-1, MDSC, MCP-1, 및 면역 체크포인트 분자를 감소 또는 저해할 수 있다.
백신은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 자극을 증가시키기 위해 PD-1 및 PDL-1과 같은 체크포인트 억제제에 대한 항체와 추가로 조합될 수 있다. 항-PD-1 또는 항-PDL-1 항체를 사용하면 PD-1 또는 PDL-1이 T-세포 및/또는 B-세포 반응을 저해하는 것을 방지한다. 전반적으로, 면역계에 의해 인식될 암 항원을 설계함으로써 종양 세포에 의한 다른 형태의 면역 저해를 극복하는데 도움이 되고, 이들 백신은 T-세포 및/또는 B-세포 반응을 추가로 증가시키기 위해 저해 또는 억제 요법(예컨대 항-PD-1 및 항-PDL-1 항체 요법)과 조합하여 사용될 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우에, 정의를 포함한 본 문서가 우선한다. 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단시 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 본원에 사용된 용어는 특정한 구현예만을 기재하기 위한 것이며 제한하려는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포함하다", "포함한다", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유하다", 및 이들의 변이는 추가적인 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 전이 어구, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수형은 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 참조대상을 포함한다. 본 개시내용은 또한, 명시적으로 제시되든 아니든, 본원에 제시된 구현예 또는 요소를 "포함하고", "그로 이루어지고", "그로 본질적으로 이루어진" 다른 구현예를 고려한다.
본원에서 수치 범위의 인용을 위해, 인용된 범위의 최소 및 최대와 동일한 정밀도를 갖는 각각의 사이값이 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6-9의 범위의 경우, 6 및 9 이외에 숫자 7 및 8이 고려되고, 범위 6.0-7.0의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 고려된다.
본원에 사용된 바와 같은 "애주번트"는 본원에 기재된 백신에 첨가되어 MUC16 항원 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 항원을 암호화하는 핵산 분자의 면역원성을 향상시키는 임의의 분자를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "항체"는 클래스 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE의 항체, 또는 이의 단편, 또는 유도체, 예를 들어 Fab, F(ab')2, Fd, 및 단일 쇄 항체 디아바디(diabody), 이중특이적 항체, 이작용성 항체, 및 이의 유도체를 의미한다. 항체는 원하는 에피토프 또는 이로부터 유래된 서열에 대해 충분한 결합 특이성을 나타내는, 포유동물의 혈청 샘플로부터 단리된 항체, 폴리클로날 항체, 친화성 정제된 항체, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다.
"MUC16 항원"은 서열번호: 2의 아미노산 19-1490; 서열번호: 4의 아미노산 19-642; 서열번호: 6의 아미노산 19-710; 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341; 서열번호: 2; 서열번호: 4; 서열번호: 6; 서열번호: 8; 본원에 제시된 길이의 이의 단편, 변이체, 즉 본원에 제시된 바와 같은 서열번호: 2, 서열번호: 4, 서열번호: 6 또는 서열번호: 8에 대해 동일성을 갖는 서열을 갖는 단백질, 서열번호: 2, 서열번호: 4, 서열번호: 6 또는 서열번호: 8의 본원에 제시된 길이를 갖는 변이체의 단편; 본원에 제시된 길이의 이의 단편, 변이체, 즉 본원에 제시된 바와 같은 서열번호: 2, 서열번호: 4, 서열번호: 6 또는 서열번호: 8에 대해 동일성을 갖는 서열을 갖는 단백질, 본원에 제시된 길이를 갖는 변이체의 단편, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 항원은 임의적으로 신호 펩티드 예컨대 다른 단백질로부터의 신호 펩티드를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "코딩 서열" 또는 "암호화 핵산"은 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산(RNA 또는 DNA 분자)을 의미한다. 코딩 서열은 핵산이 투여되는 대상체 또는 포유동물의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함한 조절 요소에 작동가능하게 연결된 개시 및 종결 신호를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "상보체" 또는 "상보적"은 핵산이 핵산 분자의 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체 사이의 왓슨-크릭(Watson-Crick)(예를 들어, A-T/U 및 C-G) 또는 후그스틴(Hoogsteen) 염기 쌍형성을 의미할 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "공통" 또는 "공통 서열"은 상이한 유기체로부터 동일한 유전자에 대한 다수의 서열의 정렬 분석에 기초한 폴리펩티드 서열을 의미한다. 공통 폴리펩티드 서열을 암호화하는 핵산 서열이 제조될 수 있다. 공통 서열을 포함하는 단백질 및/또는 이러한 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 백신은 항원에 대해 광범위한 면역을 유도하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "정전류"는 동일한 조직으로 전달되는 전기 펄스의 지속기간 동안, 조직, 또는 상기 조직을 정의하는 세포에 의해 받거나 또는 경험한 전류를 기재한다. 전기 펄스는 본원에 기재된 전기천공법 장치로부터 전달된다. 본원에 제공된 전기천공법 장치는 바람직하게는 순간 피드백을 갖는 피드백 요소를 갖기 때문에, 이 전류는 전기 펄스의 수명에 걸쳐 상기 조직에서 일정한 암페어로 유지된다. 피드백 요소는 펄스의 지속시간 내내 조직(또는 세포)의 저항을 측정하고 전기천공법 장치가 전기 에너지 출력을 변경시켜(예를 들어, 전압 증가) 동일한 조직에서의 전류가 전기 펄스 전체에 걸쳐(마이크로초의 순서로), 펄스에서 펄스로 일정하게 유지되도록 할 수 있다. 일부 구현예에서, 피드백 요소는 제어기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "전류 피드백" 또는 "피드백"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 제공된 전기천공법 장치의 능동 반응을 의미할 수 있으며, 이는 조직에서 전극 사이의 전류를 측정하고 이에 따라 전류를 일정한 수준으로 유지하기 위해 EP 장치에 의해 전달된 에너지 출력을 변경하는 것을 포함한다. 이 일정한 수준은 펄스 연쇄 또는 전기 처리의 개시 전에 사용자에 의해 미리 설정한다. 피드백은 전기천공법 장치의 전기천공법 구성요소, 예를 들어, 제어기에 의해 달성될 수 있는데, 그 안에 있는 전기 회로가 조직에서 전극 사이의 전류를 계속해서 모니터링하고 그 모니터링된 전류(또는 조직 내의 전류)를 미리 설정한 전류와 비교하고 계속해서 에너지-출력 조정을 수행하여 모니터링된 전류를 미리 설정한 수준에서 유지할 수 있기 때문이다. 피드백 루프는 유사 폐쇄-루프 피드백이므로 순간적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "분산화된 전류"는 본원에 기재된 전기천공법 장치의 다양한 바늘 전극 어레이로부터 전달된 전기 전류의 패턴을 의미할 수 있으며, 여기서 패턴은 전기천공되는 조직의 임의의 영역에서 전기천공법 관련 열 스트레스의 발생을 최소화하거나, 또는 바람직하게는 제거한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용된 바와 같은 "전기천공법", "전기-투과화", 또는 "동전기 향상"("EP")은 생체막에서 미세한 경로(기공)를 유도하기 위한 막횡단 전계 펄스의 사용을 의미하며; 이들의 존재는 플라스미드, 올리고뉴클레오티드, siRNA, 약물, 이온, 및 물과 같은 생체분자가 세포막의 한쪽에서 다른 쪽으로 통과할 수 있게 한다.
핵산 서열과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "단편"은 핵산 서열 또는 이의 일부를 의미하며, 본원에 개시된 항원과 교차 반응하는 포유동물에서 면역 반응을 도출할 수 있는 폴리펩티드를 암호화한다. 단편은 하기 제시된 단백질 단편을 암호화하는 다양한 뉴클레오티드 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 핵산 분자 단편일 수 있다. 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 본원에 기재된 핵산 서열 중 하나 이상의 전체 길이의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 하기 제시된 핵산 서열 중 하나 이상의 전체 길이의 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 단편은 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 본원에 기재된 핵산 서열 중 하나 이상과 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 하기 제시된 핵산 서열 중 하나 이상과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다.
추가의 구현예에서, 단편은 추가적으로 퍼센트 동일성을 계산할 때 포함되지 않는 이종 신호 펩티드를 암호화하는 서열을 임의적으로 포함할 수 있다. 단편은 또한 신호 펩티드, 예컨대 면역글로불린 신호 펩티드, 예를 들어 IgE 또는 IgG 신호 펩티드에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있다. N 말단 메티오닌 및/또는 신호 펩티드를 암호화하는 코딩 서열은 코딩 서열의 단편에 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 단편은 하기 제시된 핵산 서열 중 적어도 하나의 적어도 1700개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 1750개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 1800개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 1850개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 1900개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 1950개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2000개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2050개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2100개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2150개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2200개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2250개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2300개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2350개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2400개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2450개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2500개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2550개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2600개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2650개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2700개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2750개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2800개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2850개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2900개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 2950개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3000개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3050개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3100개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3150개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3200개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3250개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3300개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3350개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3400개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3450개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3500개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3550개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3600개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3650개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3700개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3750개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3800개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3850개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3900개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 3950개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4000개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4050개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4100개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4150개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4200개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4250개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4300개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4350개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4400개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4450개 뉴클레오티드 또는 그 이상, 4500개를 포함할 수 있다.
폴리펩티드 서열에 관하여 "단편" 또는 "면역원성 단편"은 본원에 개시된 항원과 교차 반응하는 포유동물에서 면역 반응을 도출할 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 단편은 본원에 기재된 다양한 아미노산 서열 중 적어도 하나로부터 선택된 폴리펩티드 단편일 수 있다. 공통 단백질의 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 공통 단백질의 전체 길이의 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 하기 제시된 아미노산 서열 중 하나 이상의 길이의 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 단편은 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 본원에 기재된 아미노산 서열 중 하나 이상과 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 단편은 첨가된 임의의 이종 신호 펩티드를 제외하고, 하기 제시된 아미노산 서열 중 하나 이상과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다
추가의 구현예에서, 단편은 추가적으로 퍼센트 동일성을 계산할 때 포함되지 않는 이종 신호 펩티드를 암호화하는 서열을 임의적으로 포함할 수 있다. 단편은 신호 펩티드 예컨대 면역글로불린 신호 펩티드, 예를 들어 IgE 또는 IgG 신호 펩티드를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공통 단백질의 단편은 본원에 개시된 단백질 서열의 550개 아미노산 또는 그 이상, 600개 아미노산 또는 그 이상, 650개 아미노산 또는 그 이상, 700개 아미노산 또는 그 이상, 750개 아미노산 또는 그 이상, 800개 아미노산 또는 그 이상, 850개 아미노산 또는 그 이상, 900개 아미노산 또는 그 이상, 950개 아미노산 또는 그 이상, 1000개 아미노산 또는 그 이상, 1050개 아미노산 또는 그 이상, 1100개 아미노산 또는 그 이상, 1150개 아미노산 또는 그 이상, 1200개 아미노산 또는 그 이상, 1250개 아미노산 또는 그 이상, 1300개 아미노산 또는 그 이상, 1350개를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유전자 작제물"은 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자를 지칭한다. 코딩 서열은 핵산 분자가 투여되는 대상체의 세포에서 발현을 지시할 수 있는 프로모터 및 폴리아데닐화 신호를 포함하는 조절 요소에 작동가능하게 연결된 개시 및 종결 신호를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "발현가능한 형태"는 대상체의 세포에 존재할 때, 코딩 서열이 발현되도록 단백질을 암호화하는 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 필요한 조절 요소를 함유하는 유전자 작제물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상동성"은 상보성 정도를 지칭한다. 부분적 상동성 또는 완전한 상동성(즉, 동일성)이 있을 수 있다. 완전히 상보적 서열을 표적 핵산으로의 혼성화로부터 적어도 부분적으로 억제하는 부분적으로 상보적 서열은 기능 용어 "실질적으로 상동"을 사용하여 지칭된다. cDNA 또는 게놈 클론과 같은 이중-가닥 핵산 서열과 관련하여 사용될 때, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 상동"은 낮은 엄격도의 조건 하에 이중-가닥 핵산 서열의 가닥에 혼성화할 수 있는 프로브를 지칭한다. 단일-가닥 핵산 서열과 관련하여 사용될 때, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로 상동"은 낮은 엄격도의 조건 하에 단일-가닥 핵산 주형 서열에 혼성화할 수 있는(즉, 이의 상보체인) 프로브를 지칭한다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서 본원에 사용된 바와 같은 "동일한" 또는 "동일성"은 서열이 명시된 영역에 걸쳐 동일하게 있는 명시된 백분율의 잔기를 가짐을 의미한다. 백분율은 2개의 서열을 최적으로 정렬하고, 명시된 영역에 걸쳐 2개의 서열을 비교하고, 두 서열에서 동일한 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치하는 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 명시된 영역의 총 위치의 수로 나누고, 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 2개의 서열의 길이가 상이하거나 또는 정렬이 하나 이상의 엇갈린 단부를 생산하고 명시된 비교 영역이 단일 서열만을 포함하는 경우에, 단일 서열의 잔기는 분모에 포함되지만 계산 분자는 포함되지 않는다. DNA 및 RNA를 비교할 때, 티민(T) 및 우라실(U)은 등가물로 간주될 수 있다. 동일성은 수동으로 또는 BLAST 또는 BLAST 2.0과 같은 컴퓨터 서열 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "임피던스"는 피드백 메커니즘을 논의할 때 사용될 수 있고 옴(Ohm)의 법칙에 따라 전류 값으로 변환될 수 있으며, 따라서 미리 설정한 전류와의 비교를 가능하게 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "면역 반응"은 항원의 도입에 반응하여, 숙주의 면역계, 예를 들어, 포유동물의 면역계의 활성화를 의미한다. 면역 반응은 세포성 또는 체액성 반응, 또는 둘 다의 형태일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "핵산" 또는 "올리고뉴클레오티드" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 함께 공유적으로 연결된 적어도 2개의 뉴클레오티드를 의미한다. 단일 가닥의 묘사는 또한 상보적 가닥의 서열을 정의한다. 따라서, 핵산은 또한 도시된 단일 가닥의 상보적 가닥을 포함한다. 핵산의 많은 변이체는 주어진 핵산과 동일한 목적으로 사용될 수 있다. 따라서, 핵산은 또한 실질적으로 동일한 핵산 및 이의 상보체를 포함한다. 단일 가닥은 엄격한 혼성화 조건 하에 표적 서열에 혼성화할 수 있는 프로브를 제공한다. 따라서, 핵산은 또한 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화하는 프로브를 포함한다.
핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있거나, 또는 이중 가닥 및 단일 가닥 서열 둘 다의 부분을 함유할 수 있다. 핵산은 DNA, 게놈 및 cDNA 둘 다, RNA, 또는 하이브리드일 수 있으며, 이 경우 핵산은 데옥시리보- 및 리보-뉴클레오티드의 조합, 및 우라실, 아데닌, 티민, 사이토신, 구아닌, 이노신, 크산틴 하이포크산틴, 이소사이토신 및 이소구아닌을 포함한 염기의 조합을 함유할 수 있다. 핵산은 화학적 합성 방법 또는 재조합 방법에 의해 수득될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "작동가능하게 연결된"은 유전자의 발현이 공간적으로 연결된 프로모터의 제어 하에 있음을 의미한다. 프로모터는 제어 하에 유전자의 5'(상류) 또는 3'(하류)에 위치될 수 있다. 프로모터와 유전자 사이의 거리는 프로모터가 유래되는 유전자에서 해당 프로모터와 해당 프로모터가 제어하는 유전자 사이의 거리와 대략 동일할 수 있다. 당업계에 알려진 바와 같이, 이 거리의 변동은 프로모터 기능의 상실 없이 수용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "펩티드", "단백질", 또는 "폴리펩티드"는 아미노산의 연결된 서열을 의미할 수 있고 자연, 합성, 또는 자연 및 합성의 변형 또는 조합일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "프로모터"는 세포에서 핵산의 발현을 부여, 활성화, 또는 향상시킬 수 있는 합성 또는 자연적으로 유래된 분자를 의미한다. 프로모터는 발현을 추가로 향상시키고/시키거나 세포에서 핵산의 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경시키는 하나 이상의 특이적 전사 조절 서열을 포함할 수 있다. 프로모터는 또한 원위 인핸서 또는 억제 요소를 포함할 수 있으며, 이는 전사 출발 부위로부터 수천개 정도의 염기 쌍에 위치할 수 있다. 프로모터는 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 곤충, 및 동물을 포함한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 프로모터는 발현이 발생하는 세포, 조직, 또는 기관에 관하여, 또는 발현이 발생하는 발단 단계에 관하여, 또는 생리적 스트레스, 병원체, 금속 이온, 또는 유도제와 같은 외부 자극에 반응하여 유전자 구성요소의 발현을 구성적으로 또는 차등적으로 조절할 수 있다. 프로모터의 대표적인 예는 박테리오파지 T7 프로모터, 박테리오파지 T3 프로모터, SP6 프로모터, lac 작동자-프로모터, tac 프로모터, SV40 후기 프로모터, SV40 초기 프로모터, RSV-LTR 프로모터, CMV IE 프로모터, SV40 초기 프로모터 또는 SV40 후기 프로모터, CMV IE 프로모터 및 인간 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(hCMV)를 포함한다. 특정 구현예에서, 프로모터는 hCMV 프로모터이다.
"신호 펩티드" 및 "리더 서열(리더 서열)"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며 본원에 제시된 단백질의 아미노 말단에 연결될 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 신호 펩티드/리더 서열은 전형적으로 단백질의 국부화를 지시한다. 본원에 사용된 신호 펩티드/리더 서열은 바람직하게는 단백질이 생산되는 세포로부터 단백질의 분비를 촉진한다. 신호 펩티드/리더 서열은 종종 세포로부터 분비시, 종종 성숙 단백질로 지칭되는, 나머지 단백질로부터 절단된다. 신호 펩티드/리더 서열은 단백질의 아미노 말단(즉, N 말단)에 연결된다.
본원에 사용된 바와 같은 "엄격한 혼성화 조건"은 제1 핵산 서열(예를 들어, 프로브)이 예컨대 핵산의 복합 혼합물에서 제2 핵산 서열(예를 들어, 표적)과 혼성화하는 조건을 의미한다. 엄격한 조건은 서열-의존적이고 상이한 상황에서 다를 것이다. 엄격한 조건은 정의된 이온성 강도 pH에서 특이적 서열에 대한 열 융점(Tm)보다 약 5-l0℃ 낮도록 선택될 수 있다. Tm은 표적에 상보적인 프로브의 50%가 평형시 표적 서열과 혼성화하는 온도(정의된 이온성 강도, pH, 및 핵 농도 하에)일 수 있다(표적 서열이 과도하게 존재함에 따라, Tm에서, 프로브의 50%가 평형시 점유된다). 엄격한 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 약 1.0 M 나트륨 이온 미만, 예컨대 약 0.01-1.0 M 나트륨 이온 농도(또는 다른 염)이고 온도가 짧은 프로브(예를 들어, 약 10-50개 뉴클레오티드)에 대해 적어도 약 30℃ 및 긴 프로브(예를 들어, 약 50개 뉴클레오티드 초과)에 대해 적어도 약 60℃인 것들일 수 있다. 엄격한 조건은 또한 포름아미드와 같은 탈안정화제를 첨가하여 달성될 수 있다. 선택적 또는 특이적 혼성화를 위해, 양의 신호는 배경 혼성화의 적어도 2 내지 10배일 수 있다. 예시적인 엄격한 혼성화 조건은 다음을 포함한다: 50% 포름아미드, 5x SSC, 및 1% SDS, 42℃에서 인큐베이션, 또는, 5x SSC, 1% SDS, 65℃에서 인큐베이션, 65℃에서 0.2x SSC, 및 0.1% SDS에서 세척.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 본원에 기재된 백신으로 면역화 되기를 원하거나 또는 필요로 하는 포유동물을 의미할 수 있다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 개, 고양이, 말, 소, 마우스, 또는 래트일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 상보적"은 제1 서열이 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 180, 270, 360, 450, 540개, 또는 그 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐 제2 서열의 상보체와 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나, 또는 2개의 서열이 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 서열이 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 180, 270, 360, 450, 540개 또는 그 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산의 영역에 걸쳐 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하거나, 또는 핵산에 관하여, 제1 서열이 제2 서열의 상보체에 실질적으로 상보적인 경우를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하다", "치료", 또는 "치료하는"은 질환을 예방, 저해, 억제, 또는 완전히 제거하는 수단을 통해 질환으로부터 동물을 보호하는 것을 의미할 수 있다. 질환을 예방하는 것은 질환의 발병 전에 본 발명의 백신을 동물에 투여하는 것을 수반한다. 질환을 저해하는 것은 질환의 도입 후지만 질환의 임상 출현 전에 본 발명의 백신을 동물에 투여하는 것을 수반한다. 질환을 억제하는 것은 질환의 임상 출현 후에 본 발명의 백신을 동물에 투여하는 것을 수반한다.
핵산과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "변이체"는 (i) 참조된 뉴클레오티드 서열의 일부 또는 단편; (ii) 참조된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 일부의 상보체; (iii) 참조된 핵산 또는 이의 상보체와 실질적으로 동일한 핵산; 또는 (iv) 엄격한 조건 하에 참조된 핵산, 이의 상보체, 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 혼성화하는 핵산을 의미한다.
펩티드 또는 폴리펩티드와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "변이체"는 아미노산의 삽입, 결실, 또는 보존적 치환에 의해 아미노산 서열이 상이하지만, 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 의미한다. 변이체는 또한 적어도 하나의 생물학적 활성을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 참조된 단백질과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 의미할 수 있다. 아미노산의 보존적 치환, 즉, 아미노산을 유사한 특성(예를 들어, 친수성, 하전된 영역의 정도 및 분포)의 상이한 아미노산으로 대체하는 것은 전형적으로 사소한 변화를 수반하는 것으로 당업계에서 인식된다. 이들 사소한 변화는, 당업계에서 이해되는 바와 같이, 아미노산의 소수성 지표(hydropathic index)를 고려함으로써, 부분적으로, 확인될 수 있다. Kyte et al., J. Mol. Biol. 157: 105-132(1982). 아미노산의 소수성 지표는 소수성 및 전하의 고려에 기초한다. 유사한 소수성 지표의 아미노산이 치환되고 여전히 단백질 기능을 유지할 수 있음이 당업계에 알려져 있다. 일 측면에서, ±2의 소수성 지표를 갖는 아미노산이 치환된다. 아미노산의 친수성은 또한 생물학적 기능을 유지하는 단백질을 초래하는 치환을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 펩티드의 맥락에서 아미노산 친수성의 고려는 항원성 및 면역원성과 널리 상관관계가 있는 것으로 보고된 바 있는 유용한 척도인, 해당 펩티드의 가장 큰 국부 평균 친수성의 계산을 허용한다. 본원에 참조로 완전히 포함된, 미국 특허 번호 제4,554,101호. 유사한 친수성 값을 갖는 아미노산의 치환은 당업계에서 이해되는 바와 같이, 생물학적 활성, 예를 들어 면역원성을 유지하는 펩티드를 초래할 수 있다. 치환은 서로 ±2 이내의 친수성 값을 갖는 아미노산으로 수행될 수 있다. 아미노산의 소수성 지표 및 친수성 값 둘 다는 해당 아미노산의 특정한 측쇄에 의해 영향을 받는다. 해당 관찰과 일치하게, 생물학적 기능과 호환되는 아미노산 치환은 소수성, 친수성, 전하, 크기, 및 다른 특성에 의해 나타낸 바와 같이, 아미노산의 상대적 유사성, 특히 그러한 아미노산의 측쇄에 의존하는 것으로 이해된다.
변이체는 전체 유전자 서열 또는 이의 단편의 전장에 걸쳐 실질적으로 동일한 핵산 서열일 수 있다. 핵산 서열은 유전자 서열 또는 이의 단편의 전장에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일할 수 있다. 변이체는 아미노산 서열 또는 이의 단편의 전장에 걸쳐 실질적으로 동일한 아미노산 서열일 수 있다. 아미노산 서열은 아미노산 서열 또는 이의 단편의 전장에 걸쳐 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "벡터"는 복제 기점을 함유하는 핵산 서열을 의미한다. 벡터는 바이러스 벡터, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체, 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 DNA 또는 RNA 벡터일 수 있다. 벡터는 자기-복제 염색체외 벡터일 수 있고, 바람직하게는, DNA 플라스미드이다. 벡터는 하나 이상의 이종 핵산 서열을 함유하거나 포함할 수 있다.
백신
본원에는 MUC16 항원 또는 본원에 기재된 바와 같은 MUC16 항원을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 백신이 제공된다. 일부 구현예에서, 백신은 본원에 기재된 바와 같은 MUC16 항원을 암호화하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470; 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926; 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130; 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023; 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023; 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 2의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 4의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 6의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및/또는 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 1; 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 3; 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 5; 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 백신은 서열번호: 7; 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 단편; 및/또는 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 2의 아미노산 19-1490; 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질; 및/또는 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 2; 서열번호: 2의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 4의 아미노산 19-642; 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질; 및/또는 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 4; 서열번호: 4의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 6의 아미노산 19-710; 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질; 및/또는 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 6; 서열번호: 6의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341; 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 8의 아미노산 19-1341; 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, 백신은 MUC16 항원을 포함하며, 여기서 항원은 서열번호: 8; 서열번호: 8의 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및/또는 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 포함한다.
백신은 대상체에서 항원에 대해 면역 반응을 생성할 수 있다. 면역 반응은 치료적 또는 예방적 면역 반응일 수 있다. 백신은 암, 예를 들어, MUC16을 발현하는 암 또는 종양에 대해 보호하는데 사용될 수 있다. 백신은 이를 필요로 하는 대상체에서 MUC16을 발현하는 종양을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 백신은 MUC16 및 MUC16을 발현하는 종양에 대해 세포성 및/또는 항체 반응을 유도할 수 있다. 일 구현예에서, 백신은 MUC16을 발현하는 난소암 세포, 구체적으로 MUC16을 발현하는 상피 난소암 세포, 보다 구체적으로 MUC16을 발현하는 장액성 난소암 세포에 대해 세포성 및/또는 항체 반응을 보호하거나, 예방 및/또는 치료하거나, 또는 유도하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 암 백신의 개발은 면역계에 의해 인식되지 않고 비정상적으로 발현된 자기-항원인 암 항원, 예를 들어, MUC16을 확인하는 것을 포함한다. 확인된 암 항원은 면역계에 의해 인식되도록 하기 위해 자기-항원에서 외부 항원으로 변하게 된다. 자기 항원에서 외부 항원으로 재조합 암 항원의 핵산 및 아미노산 서열의 재설계는 면역계에 의해 항원의 내성을 파괴한다. 내성을 파괴하기 위해, 여러 재설계 조치가 하기 기재된 바와 같이 암 항원에 적용될 수 있다.
백신의 재조합 암 항원은 자기 인식되지 않아서, 내성을 파괴한다. 내성의 파괴는 항원-특이적 T 세포 및/또는 높은 역가 항체 반응을 유도하여, 항원을 발현하는 암 또는 종양에 대해 지시되거나 또는 반응성인 면역 반응을 유도 또는 도출할 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 세포성, 체액성, 또는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다일 수 있다. 일부 구현예에서, 유도 또는 도출된 세포성 면역 반응은 인터페론-감마(IFN-γ) 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 유도 또는 분비를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 유도 또는 도출된 면역 반응은 항원을 발현하는 종양 또는 암의 성장을 촉진하는 하나 이상의 면역 저해 인자, 예를 들어, 비제한적으로, MHC 제시를 하향 조절하는 인자, 항원-특이적 조절 T 세포(Treg)를 상향 조절하는 인자, PD-11, FasL, 사이토카인 예컨대 IL-10 및 TFG-β, 종양 연관 대식세포, 종양 연관 섬유아세포, 면역 저해 세포에 의해 생산된 가용성 인자, CTLA-4, PD-1, MDSC, MCP-1, 및 면역 체크포인트 분자를 감소 또는 억제할 수 있다.
백신은 DNA 백신일 수 있다. DNA 백신은 미국 특허 번호 제5,593,972호, 제5,739,118호, 제5,817,637호, 제5,830,876호, 제5,962,428호, 제5,981,505호, 제5,580,859호, 제5,703,055호, 및 제5,676,594호에 개시되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 완전히 포함된다. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 발현 벡터를 포함할 수 있다. DNA 백신은 염색체로의 통합을 억제하는 요소 또는 시약을 추가로 포함할 수 있다.
백신은 암 항원을 암호화하는 RNA를 포함할 수 있다. RNA 백신은 세포 내로 도입될 수 있다.
백신은 약화된 생 백신, 항원을 전달하기 위해 재조합 벡터를 사용하는 백신, 서브유닛 백신, 및 당단백질 백신, 예를 들어, 비제한적으로, 미국 특허 번호 제4,510,245호; 제4,797,368호; 제4,722,848호; 제4,790,987호; 제4,920,209호; 제5,017,487호; 제5,077,044호; 제5,110,587호; 제5,112,749호; 제5,174,993호; 제5,223,424호; 제5,225,336호; 제5,240,703호; 제5,242,829호; 제5,294,441호; 제5,294,548호; 제5,310,668호; 제5,387,744호; 제5,389,368호; 제5,424,065호; 제5,451,499호; 제5,453,3 64호; 제5,462,734호; 제5,470,734호; 제5,474,935호; 제5,482,713호; 제5,591,439호; 제5,643,579호; 제5,650,309호; 제5,698,202호; 제5,955,088호; 제6,034,298호; 제6,042,836호; 제6,156,319호 및 제6,589,529호에 기재된 백신일 수 있으며, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 핵산 백신은 분자 애주번트를 추가로 포함할 수 있으며, 일부 경우에 분자 애주번트는 IL-12, IL-15, IL-28, IL-31, IL-33, 및/또는 RANTES일 수 있고, 일부 경우에 분자 애주번트는 항-세포독성 T-림프구 항원 4(CTLA-4), 항-프로그램화된 사멸 수용체-1(PD-1) 및 항-림프구-활성화 유전자(LAG-3)를 포함한 체크포인트 억제제이다. IL-12, IL-15, IL-28, 및/또는 RANTES에 대한 코딩 서열은 하나 이상의 항원에 대한 코딩 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 분자 상에 포함될 수 있다. IL-12, IL-15, IL-28, IL-31, IL-33, 및/또는 RANTES에 대한 코딩 서열은 동일한 플라스미드 상에서와 같은 핵산 백신에 의해 암호화될 수 있거나, 또는 이들은 별개의 플라스미드와 같은 별개의 핵산 분자 상에 포함될 수 있다.
본 발명의 백신은 백신 자체가 질병 또는 사망을 유발하지 않도록 안전하고; 질병에 대해 보호하고; 중화 항체를 유도하고; 보호 T 세포 반응을 유도하고; 투여 용이성, 적은 부작용, 생물학적 안정성, 및 용량 당 낮은 비용을 제공하는 것과 같은 효과적인 백신에 필요한 특징을 가질 수 있다. 백신은 하기 논의된 바와 같은 암 항원을 함유함으로써 이들 특징 중 일부 또는 전부를 달성할 수 있다.
백신은 하나 이상의 면역 체크포인트 분자의 하나 이상의 억제제(즉, 면역 체크포인트 억제제)를 추가로 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 분자는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 면역 체크포인트 억제제는 MHC 클래스 제시, T 세포 제시 및/또는 분화, B 세포 제시 및/또는 분화, 면역 세포 증식 및/또는 분화를 위한 임의의 사이토카인, 케모카인 또는 신호전달과 같은 면역계에서의 임의의 구성요소의 저해를 방지하는 임의의 핵산 또는 단백질이다. 또한 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 백신은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 자극을 증가시키기 위해 PD-1 및 PDL-1과 같은 체크포인트 억제제에 대한 항체와 추가로 조합될 수 있다. 항-PD-1 또는 항-PDL-1 항체를 사용하면 PD-1 또는 PDL-1이 T-세포 및/또는 B-세포 반응을 저해하는 것을 방지한다.
항원
상기 기재된 바와 같이, 백신은 항원 또는 항원을 암호화하는 핵산 분자를 포함할 수 있다. 항원은 MUC16, 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합일 수 있다. MUC16은 고분자량 당단백질의 뮤신 패밀리의 구성원이다. 뮤신은 호흡기, 위장관 및 생식관의 다양한 기관의 내강 표면을 둘러싼 특화된 상피 세포에 의해 발현된다. 뮤신은 상피 보전의 유지 및 상피 표면의 윤활 및 보호에 직접적 및 간적접 역할을 한다.
MUC16은 종양 또는 암 형성과 연관된 바 있다. MUC16의 일렬 반복 도메인은 반복 펩티드 에피토프, CA125를 함유하며, 이는 1) 조기 검출을 위한 스크리닝, 2) 골반 종괴가 있는 폐경전 및 폐경후 여성에서 양성 및 악성 질환 구별, 및 3) 요법에 대한 반응 모니터링을 포함한, 난소암의 진단 및 치료 내내 발생하는 다수의 임상 시나리오에 대한 금-표준 바이오마커가 되었다. 추가적으로, 기능적 연구는 MUC16이 난소 종양의 형질전환 및 전이에 기여하는 것으로 제시되었다.
따라서, 백신은 MUC16-발현 암 또는 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 암은 난소암이다. MUC16 항원은 천연, "정상" MUC16과 상이할 수 있으며, 따라서 MUC16 항원-발현 종양에 대해 요법 또는 예방법을 제공한다. 따라서, 천연 MUC16 서열과 상이한 MUC16 항원 서열, 및 이러한 MUC16 항원 서열을 암호화하는 핵산 분자(즉, 재조합 또는 돌연변이된 MUC16 유전자 또는 서열)가 본원에 제공된다.
상기 기재된 이종 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다. 상기 기재된 이종 서열로 이루어진 핵산 분자가 제공된다. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470; (b) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 1; (b) 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 1과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926; (b) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 3; (b) 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 3과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130; (b) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 5; (b) 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 5와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023; (b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 7; (b) 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단편; 및 (d) 서열번호: 7과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열을 포함한다
본원에는 MUC16 항원을 암호화하는 핵산 서열이 제공된다. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2의 아미노 19-1490과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4의 아미노 19-642와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6의 아미노 19-710과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열; (c) 서열번호: 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및 (d) 서열번호: 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자가 제공된다.
상기 기재된 이종 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자는 벡터 예컨대 플라스미드, 바이러스 벡터 및 하기 기재된 바와 같은 다른 형태의 핵산 분자 내로 혼입될 수 있다.
상기 기재된 이종 아미노산 서열을 포함하는 단백질 분자가 제공된다. 상기 기재된 이종 아미노산 서열로 이루어진 단백질 분자가 제공된다. 본원에는 상기 기재된 서열을 갖는 단백질 및 폴리펩티드가 제공된다. 단백질 및 폴리펩티드는 MUC16 항원 및 MUC16 면역원으로 지칭될 수 있다. MUC16 항원은 MUC16 항원을 발현하는 종양에 대해 면역 반응을 도출할 수 있다. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490; (b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 2; (b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 2와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642; (b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 4; (b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 4와 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710; (b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 6; (b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 6과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341; (b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질. 일부 구현예에서, (a) 서열번호: 8; (b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편; (c) 서열번호: 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열; 및 (c) 서열번호: 8과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질이 제공된다. 일부 구현예에서, 단백질은 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일 측면에서, 공통 항원은 다음 중 하나 이상을 갖는 것을 포함하여, 개선된 전사 및 번역을 제공하는 것이 바람직하다: 전사를 증가시키는 낮은 GC 함량 리더 서열; mRNA 안정성 및 코돈 최적화; 및, 가능한 정도로, 시스-작용 서열 모티프(즉, 내부 TATA-박스)의 제거.
MUC16 항원은 2개 이상의 종으로부터 유래된 공통 항원(또는 면역원) 서열일 수 있다. 일부 구현예에서, 공통 항원은 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인을 포함할 수 있다. MUC16 공통 항원은 엑토도메인 및/또는 막횡단 도메인에서 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 N-글리코실화에 수반된 아미노산 중 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이는 아스파라긴의 알라닌으로의 치환을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 하나 이상의 돌연변이는 MUC16 엑토도메인 및/또는 막횡단 도메인에서 1, 2 또는 3개 아미노산을 대체할 수 있다.
일부 구현예에서, MUC16 항원은 천연 RMC 서열, 예를 들어, RMC1, RMC2, RMC3, 및/또는 RMC4로부터 유래된 하나 이상의 반복 미세-공통(RMC) 서열의 임의의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, MUC16 항원은 하나 이상의 천연 반복(R) 서열, 예를 들어, R59, R61, R62 및/또는 R63의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, MUC16 항원은 RMC1, RMC2, RMC3, RMC4, R61, R62 및 R63 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, MUC16 항원은 RMC1, RMC2, RMC3, RMC4, R59, R61, R62 및 R63 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, MUC16 항원은 RMC1, RMC2, RMC3 및 RMC4 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, MUC16 항원은 R61, R62 및 R63 서열을 포함한다.
MUC16 항원은 개선된 발현을 위한 변형을 포함할 수 있다. 변형은 코돈 최적화, RNA 최적화, 증가된 변역 개시를 위한 코작 서열(예를 들어, GCC ACC)의 첨가 및/또는 MUC16 항원의 면역원성을 증가시키는 면역글로불린 리더 서열의 첨가를 포함할 수 있다. MUC16 항원은 신호 펩티드 예컨대 면역글로불린 신호 펩티드, 예를 들어, 비제한적으로, 면역글로불린 E(IgE) 또는 면역글로불린 G(IgG) 신호 펩티드를 포함할 수 있다.
MUC16 항원은 에피토프 최적화를 위한 변형을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 절단 부위는 RMC 서열 사이, R 서열 사이, 또는 RMC 또는 R 서열의 계면에서 삽입될 수 있다. 절단 부위는 푸린 절단 부위일 수 있다. 특정 구현예에서, 푸린 절단 부위는 RMC4와 R61 사이에 삽입될 수 있다.
면역 체크포인트 억제제와 조합한 백신
백신은 하나 이상의 면역 체크포인트 분자의 하나 이상의 억제제(즉, 면역 체크포인트 억제제)를 추가로 포함할 수 있다. 면역 체크포인트 분자는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 면역 체크포인트 억제제는 MHC 클래스 제시, T 세포 제시 및/또는 분화, B 세포 제시 및/또는 분화, 면역 세포 증식 및/또는 분화를 위한 임의의 사이토카인, 케모카인 또는 신호전달과 같은 면역계에서의 임의의 구성요소의 저해를 방지하는 임의의 핵산 또는 단백질이다.
이러한 억제제는 핵산 서열, 아미노산 서열, 소분자, 또는 이의 조합일 수 있다. 핵산 서열은 DNA, RNA, cDNA, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다. 핵산은 또한 펩티드 결합에 의해 면역 체크포인트 억제제에 연결된 링커 또는 태그 서열을 암호화하는 추가적인 서열을 포함할 수 있다. 소분자는 효소 기질, 단백질 또는 핵산에 의해 결합된 리간드(또는 이의 유사체), 또는 생물학적 과정의 조절기로서 작용할 수 있는 저분자량, 예를 들어, 800 달톤 미만의, 유기 또는 무기 화합물일 수 있다. 아미노산 서열은 단백질, 펩티드, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합을 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열일 수 있다. 다른 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항체, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다.
a. 면역 체크포인트 분자
면역 체크포인트 분자는 핵산 서열, 아미노산 서열, 소분자, 또는 이의 조합일 수 있다. 핵산 서열은 DNA, RNA, cDNA, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다. 핵산은 또한 펩티드 결합에 의해 면역 체크포인트 억제제에 연결된 링커 또는 태그 서열을 암호화하는 추가적인 서열을 포함할 수 있다. 소분자는 효소 기질, 단백질 또는 핵산에 의해 결합된 리간드(또는 이의 유사체), 또는 생물학적 과정의 조절기로서 작용할 수 있는 저분자량, 예를 들어, 800 달톤 미만의, 유기 또는 무기 화합물일 수 있다. 아미노산 서열은 단백질, 펩티드, 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다.
(1) PD-1 및 PD-L1
면역 체크포인트 분자는 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1(PD-1), 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1), 이의 단편, 이의 변이체, 또는 이의 조합일 수 있다. PD-1은 PDCD1 유전자에 의해 암호화된 세포 표면 단백질이다. PD-1은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이며 T 세포 및 전구-B 세포 상에서 발현되고, 따라서 이들 세포의 운명 및/또는 분화에 기여한다. 특히, PD-1은 T 세포 조절기의 CD28/CTLA-4 패밀리의 유형 1 막 단백질이며 T 세포 수용체(TCR) 신호를 음으로 조절하여, 면역 반응을 음으로 조절한다. PD-1은 CD8+ T 세포 반응을 음으로 조절할 수 있고, 따라서 CD8-매개 세포독성을 억제하고 종양 성장을 향상시킨다.
PD-1은 B7 패밀리의 구성원인 2개의 리간드, PD-L1 및 PD-L2를 갖는다. PD-L1은 LPS 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포(DC) 상에서 상향 조절되고 TCR 및 B 세포 수용체 신호전달시 T 세포 및 B 세포 상에서 상향 조절된다. PD-L1은 골수종, 비만세포, 및 흑색종을 포함한, 많은 종양 세포주에 의해 발현된다.
b. 항-면역 체크포인트 분자 항체
상기 기재된 바와 같이, 면역 체크포인트 억제제는 항체일 수 있다. 항체는 항원(즉, 상기 기재된 면역 체크포인트 분자)에 결합하거나 또는 그와 반응할 수 있다. 따라서, 항체는 항-면역 체크포인트 분자 항체 또는 면역 체크포인트 분자 항체로서 간주될 수 있다. 항체는 포함된 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있다
항체는 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 중쇄 폴리펩티드는 가변 중쇄(VH) 영역 및/또는 적어도 하나의 불변 중쇄(CH) 영역을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 불변 중쇄 영역은 불변 중쇄 영역 1(CH1), 불변 중쇄 영역 2(CH2), 및 불변 중쇄 영역 3(CH3), 및/또는 힌지 영역을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역 및 CH1 영역을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역을 포함할 수 있다.
중쇄 폴리펩티드는 상보적 결정 영역("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 VH 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 폴리펩티드의 N-말단으로부터 진행하여, 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2", 및 "CDR3"으로 나타낸다. 중쇄 폴리펩티드의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
경쇄 폴리펩티드는 가변 경쇄(VL) 영역 및/또는 불변 경쇄(CL) 영역을 포함할 수 있다. 경쇄 폴리펩티드는 상보적 결정 영역("CDR") 세트를 포함할 수 있다. CDR 세트는 VL 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 경쇄 폴리펩티드의 N-말단으로부터 진행하여, 이들 CDR은 각각 "CDR1", "CDR2", 및 "CDR3"으로 나타낸다. 경쇄 폴리펩티드의 CDR1, CDR2, 및 CDR3은 항원의 결합 또는 인식에 기여할 수 있다.
항체는 중쇄 및 경쇄 상보적 결정 영역("CDR") 세트를 포함할 수 있으며, 각각 중쇄 및 경쇄 프레임워크("FR") 세트 사이에 개재되어 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 관한 CDR의 공간적 관계를 정의한다. CDR 세트는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 함유할 수 있다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단으로부터 진행하여, 이들 영역은 각각 "CDR1", "CDR2", 및 "CDR3"으로 나타낸다. 따라서, 항원-결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함한 6개의 CDR을 포함할 수 있다.
항체는 면역글로불린(Ig)일 수 있다. Ig는, 예를 들어, IgA, IgM, IgD, IgE, 및 IgG일 수 있다. 면역글로불린은 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역, CH1 영역, 힌지 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역을 포함할 수 있다. 면역글로불린의 경쇄 폴리펩티드는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
추가적으로, 단백질분해 효소 파파인은 우선적으로 IgG 분자를 절단하여 여러 단편을 생성하며, 이 중 2개(F(ab) 단편)는 각각 온전한 항원-결합 부위를 포함하는 공유 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 IgG 분자를 절단하여 항원-결합 부위 둘 다를 포함하는, F(ab')2 단편을 포함한 여러 단편을 제공할 수 있다. 따라서, 항체는 Fab 또는 F(ab')2일 수 있다. Fab는 중쇄 폴리펩티드 및 경쇄 폴리펩티드를 포함할 수 있다. Fab의 중쇄 폴리펩티드는 VH 영역 및 CH1 영역을 포함할 수 있다. Fab의 경쇄는 VL 영역 및 CL 영역을 포함할 수 있다.
항체는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 항체는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, 친화도 성숙 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 인간화 항체는 비-인간 종으로부터의 하나 이상의 상보적 결정 영역(CDR) 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 프레임워크 영역을 갖는 원하는 항원에 결합하는 비-인간 종으로부터의 항체일 수 있다.
(1) PD-1 항체
항-면역 체크포인트 분자 항체는 항-PD-1 항체(또한 본원에서 "PD-1 항체"로도 지칭됨), 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다. PD-1 항체는 니볼루맙(Nivolumab)일 수 있다. 항-PD-1 항체는 PD-1 활성을 억제하여, 종양 또는 암에 대해 면역 반응을 유도, 도출, 또는 증가시키고 종양 성장을 감소시킬 수 있다.
(2) PD-L1 항체
항-면역 체크포인트 분자 항체는 항-PD-L1 항체(또한 본원에서 "PD-L1 항체"로도 지칭됨), 이의 변이체, 이의 단편, 또는 이의 조합일 수 있다. 항-PD-L1 항체는 PD-L1 활성을 억제하여, 종양 또는 암에 대해 면역 반응을 유도, 도출, 또는 증가시키고 종양 성장을 감소시킬 수 있다.
벡터
백신은 MUC16 항원을 암호화하는 이종 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터를 포함할 수 있다. 하나 이상의 벡터는 항원을 포유동물에서 면역 반응을 도출하는데 효과적인 양으로 발현할 수 있다. 벡터는 항원을 암호화하는 이종 핵산을 포함할 수 있다. 벡터는 복제 기점을 함유하는 핵산 서열을 가질 수 있다. 벡터는 플라스미드, 박테리오파지, 박테리아 인공 염색체, 또는 효모 인공 염색체일 수 있다. 벡터는 자기-복제 염색체외 벡터 또는 숙주 게놈 내로 통합하는 벡터일 수 있다.
하나 이상의 벡터는 발현 작제물일 수 있으며, 이는 일반적으로 특이적 유전자를 표적 세포 내로 도입하는데 사용되는 플라스미드이다. 일단 발현 벡터가 세포 내부에 있으면, 유전자에 의해 암호화된 단백질은 세포성-전사 및 번역 기구 리보솜 복합체에 의해 생산된다. 플라스미드는 인핸서 및 프로모터 영역으로 작용하고 발현 벡터 상에 전달된 유전자의 효율적인 전사를 야기하는 조절 서열을 함유하도록 빈번하게 조작된다. 본 발명의 벡터는 다량의 안정한 메신저 RNA, 및 따라서 단백질을 발현한다.
벡터는 강한 프로모터, 강한 종결 코돈, 프로모터와 클로닝된 유전자 사이의 거리 조정, 및 전사 종결 서열 및 PTIS(이동식 번역 개시 서열)의 삽입과 같은 발현 신호를 가질 수 있다.
벡터는 프로모터 및 폴리-아데닐화 신호로부터 선택된 조절 요소에 작동가능하게 연결된 핵산 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 프로모터는 인간 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(hCMV 프로모터)이다. 일부 구현예에서, 폴리-아데닐화 신호는 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)이다.
벡터는 원형 플라스미드 또는 선형 핵산일 수 있다. 원형 플라스미드 및 선형 핵산은 적절한 대상체 세포에서 특정한 뉴클레오티드 서열의 발현을 지시할 수 있다. 벡터는 항원-암호화 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 가질 수 있으며, 이는 종결 신호에 작동가능하게 연결될 수 있다. 벡터는 또한 뉴클레오티드 서열의 적절한 번역에 필요한 서열 뿐만 아니라 벡터 및 이의 단편을 클로닝 및 서브클로닝하기 위한 서열을 함유할 수 있다. 관심 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터는 키메라일 수 있으며, 이는 그의 구성요소 중 적어도 하나가 그의 다른 구성요소 중 적어도 하나에 대해 이종임을 의미한다. 발현 카세트에서 뉴클레오티드 서열의 발현은 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터의 제어 하에 있을 수 있으며, 이는 숙주 세포가 일부 특정한 외부 자극에 노출될 때만 전사를 개시한다. 다세포 유기체의 경우, 프로모터는 또한 특정한 조직 또는 기관 또는 발단 단계에 특이적일 수 있다.
벡터는 플라스미드일 수 있다. 플라스미드는 세포를 항원을 암호화하는 핵산으로 형질감염시키는데 유용할 수 있으며, 형질전환된 숙주 세포는 항원의 발현이 일어나는 조건 하에 배양 및 유지된다.
플라스미드는 항원에 대해 면역 반응을 도출할 수 있는 합성, 공통 항원, 이러한 단백질의 단편, 이러한 단백질의 변이체, 공통 단백질의 조합으로 구성된 변이체 또는 융합 단백질의 단편 및/또는 공통 단백질의 단편 및/또는 공통 단백질의 변이체 및/또는 변이체 공통 단백질의 단편을 암호화하는 코딩 서열을 포함한 상기 개시된 다양한 항원 중 하나 이상을 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 플라스미드는 CCR20을 단독으로 또는 이들 플라스미드 중 하나의 일부로서 암호화하는 코딩 서열을 추가로 포함할 수 있다. 유사하게, 플라스미드는 IL-12, IL-15 및/또는 IL-28에 대한 코딩 서열을 추가로 포함할 수 있다.
플라스미드는 코딩 서열의 상류일 수 있는 개시 코돈, 및 코딩 서열의 하류일 수 있는 정지 코돈을 추가로 포함할 수 있다. 개시 및 종결 코돈은 코딩 서열로 프레임화될 수 있다.
플라스미드는 또한 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터를 포함할 수 있다. 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터는 유인원 바이러스 40(SV40)으로부터의 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로모터 예컨대 소 면역결핍 바이러스(BIV) 긴 말단 반복(LTR) 프로모터, 몰로니 바이러스 프로모터, 조류 백혈병 바이러스(ALV) 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 예컨대 CMV 급초기 프로모터(hCMV 프로모터), 엡스타인 바 바이러스(EBV) 프로모터, 또는 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴, 또는 인간 메탈로티오네인과 같은 인간 유전자로부터의 프로모터일 수 있다. 프로모터는 또한 조직 특이적 프로모터, 예컨대 자연 또는 합성 근육 또는 피부 특이적 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터의 예는 미국 특허 출원 공개 번호 US20040175727에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
플라스미드는 또한 코딩 서열의 하류일 수 있는 폴리아데닐화 신호를 포함할 수 있다. 폴리아데닐화 신호는 SV40 폴리아데닐화 신호, LTR 폴리아데닐화 신호, 소 성장 호르몬(bGH) 폴리아데닐화 신호, 인간 성장 호르몬(hGH) 폴리아데닐화 신호, 또는 인간 β-글로빈 폴리아데닐화 신호 또는 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)일 수 있다. SV40 폴리아데닐화 신호는 pCEP4 플라스미드(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)로부터의 폴리아데닐화 신호일 수 있다.
플라스미드는 또한 코딩 서열의 상류의 인핸서를 포함할 수 있다. 인핸서는 인간 액틴, 인간 미오신, 인간 헤모글로빈, 인간 근육 크레아틴 또는 바이러스 인핸서 예컨대 CMV, FMDV, RSV 또는 EBV로부터의 것일 수 있다. 폴리뉴클레오티드 기능 인핸서는 미국 특허 번호 제5,593,972호, 제5,962,428호, 및 W094/016737에 기재되어 있으며, 각각의 내용은 참조로 완전히 포함된다.
플라스미드는 또한 플라스미드를 염색체외로 유지하고 세포에서 플라스미드의 다수의 카피를 생산하기 위해 포유류의 복제 기점을 포함할 수 있다. 플라스미드는 Invitrogen(캘리포니아주 샌디에이고 소재)으로부터의 p V AXI, pCEP4 또는 pREP4일 수 있으며, 이는 엡스타인 바 바이러스의 복제 기점 및 핵 항원 EBNA-1 코딩 영역을 포함할 수 있으며, 통합 없이 높은 카피 에피솜 복제를 생산할 수 있다. 플라스미드의 백본은 pA V0242일 수 있다. 플라스미드는 복제 결함 아데노바이러스 유형 5(Ad5) 플라스미드일 수 있다.
플라스미드는 또한 조절 서열을 포함할 수 있으며, 이는 플라스미드가 투여된 세포에서 유전자 발현에 매우 적합할 수 있다. 코딩 서열은 숙주 세포에서 코딩 서열의 보다 효율적인 전사를 허용할 수 있는 코돈을 포함할 수 있다.
코딩 서열은 또한 면역글로불린(Ig) 리더 서열을 포함할 수 있다. 리더 서열은 코딩 서열의 5'일 수 있다. 이 서열에 의해 암호화된 공통 항원은 N-말단 Ig 리더 이어서 공통 항원 단백질을 포함할 수 있다. N-말단 Ig 리더는 IgE 또는 IgG일 수 있다.
플라스미드는 pSE420(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있으며, 이는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)(E.coli)에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pYES2(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있으며, 이는 효모의 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 균주에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 MAXBAC™ 완전 배큘로바이러스 발현 시스템(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)의 것일 수 있으며, 이는 곤충 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pcDNA I 또는 pcDNA3(Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에이고 소재)일 수 있으며, 이는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 포유류 세포에서 단백질 생산에 사용될 수 있다. 플라스미드는 또한 pGX001(Inovio)일 수 있으며, 이는 pVAX1(Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 월섬 소재)로부터 변형된다.
벡터는 원형 플라스미드일 수 있으며, 이는 세포 게놈 내로의 통합에 의해 표적 세포를 형질전환시키거나 또는 염색체외로 존재할 수 있다(예를 들어, 복제 기점을 갖는 자율적 복제 플라스미드).
벡터는 pVAX, pcDNA3.0, 또는 프로박스(provax), 또는 항원을 암호화하는 DNA를 발현하고 세포가 서열을 면역계에 의해 인식된 항원으로 번역할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
또한 선형 핵산 백신, 또는 전기천공법을 통해 대상체에 효율적으로 전달되고 하나 이상의 원하는 항원을 발현할 수 있는 선형 발현 카세트("LEC")가 본원에 제공된다. LEC는 임의의 포스페이트 백본이 없는 임의의 선형 DNA일 수 있다. DNA는 하나 이상의 항원을 암호화할 수 있다. LEC는 프로모터, 인트론, 정지 코돈, 및/또는 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 항원의 발현은 프로모터에 의해 제어될 수 있다. LEC는 임의의 항생제 내성 유전자 및/또는 포스페이트 백본을 함유하지 않을 수 있다. LEC는 원하는 항원 유전자 발현과 관련이 없는 다른 핵산 서열을 함유하지 않을 수 있다.
LEC는 선형화될 수 있는 임의의 플라스미드로부터 유래될 수 있다. 플라스미드는 항원을 발현할 수 있다. 플라스미드는 pNP(Puerto Rico/34) 또는 pM2(New Caledonia/99)일 수 있다. 플라스미드는 WLV009, pVAX, pcDNA3.0, 또는 프로박스, 또는 항원을 암호화하는 DNA를 발현하고 세포가 서열을 면역계에 의해 인식된 항원으로 번역할 수 있는 임의의 다른 발현 벡터일 수 있다.
LEC는 pcrM2일 수 있다. LEC는 pcrNP일 수 있다. pcrNP 및 pcrMR은 각각 pNP(Puerto Rico/34) 및 pM2(New Caledonia/99)로부터 유래될 수 있다.
벡터는 프로모터를 가질 수 있다. 프로모터는 유전자 발현을 구동하고 단리된 핵산의 발현을 조절할 수 있는 임의의 프로모터일 수 있다. 이러한 프로모터는 DNA 의존적 RNA 폴리머라제를 통한 전사에 필요한 시스-작용 서열 요소이며, 본원에 기재된 항원 서열을 전사시킨다. 이종 핵산의 발현을 지시하는데 사용되는 프로모터의 선택은 특정한 적용에 의존한다. 프로모터는 자연적 설정에서 전사 개시 부위로부터와 벡터에서 전사 개시로부터 거의 동일한 거리에 위치할 수 있다. 그러나, 이 거리의 변화는 프로모터 기능의 상실 없이 수용될 수 있다.
프로모터는 항원을 암호화하는 핵산 서열 및 전사체의 효율적인 폴리아데닐화, 리보솜 결합 부위, 및 번역 종결에 필요한 신호에 작동가능하게 연결될 수 있다.
프로모터는 CMV 프로모터, SV40 초기 프로모터, SV40 후기 프로모터, 메탈로티오네인 프로모터, 뮤린 유방 종양 바이러스 프로모터, 라우스 육종 바이러스 프로모터, 폴리헤드린 프로모터, 또는 진핵 세포에서 발현에 효과적인 것으로 제시된 다른 프로모터일 수 있다.
벡터는 기능적 스플라이스 공여자 및 수용자 부위를 갖는 인핸서 및 인트론을 포함할 수 있다. 벡터는 효율적인 종결을 제공하기 위해 구조적 유전자의 하류의 전사 종결 영역을 함유할 수 있다. 종결 영역은 프로모터 서열과 동일한 유전자로부터 수득될 수 있거나 또는 상이한 유전자로부터 수득될 수 있다.
벡터를 제조하는 방법
본원에는 본원에 논의된 MUC16 항원을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제조하는 방법이 제공된다. 벡터는, 포유류 발현 플라스미드 내로 최종 서브클로닝 단계 후에, 당업계에 알려진 방법을 사용하여, 대규모 발효 탱크에서 세포 배양물을 접종하는데 사용될 수 있다.
하기에 보다 상세하게 기재된 전기천공법 장치와 함께 사용하기 위한 벡터는 알려진 장치 및 기술의 조합을 사용하여 제형화 또는 제조될 수 있지만, 바람직하게는 이들은 2008년 5월 23일자로 출원된 미국 공개 번호 제2009/004716호에 기재된 최적화된 플라스미드 제조 기술을 사용하여 제조된다. 일부 예에서, 이들 연구에 사용되는 DNA 플라스미드는 10 mg/mL 이상의 농도로 제형화될 수 있다. 제조 기술은 또한 2007년 7월 3일 허여된 미국 특허 번호 제7,238,522호에 기재된 것들을 포함하여, 미국 일련 번호 제60/939792호에 기재된 것들 이외에, 당업자에게 통상적으로 알려진 다양한 장치 및 프로토콜을 포함하거나 혼입한다. 상기 참조된 공개 및 특허, 각각 미국 공개 번호 제2009/004716호 및 미국 특허 번호 제7,238,522호는 그 전문이 본원에 포함된다.
부형제 및 백신의 다른 구성요소
백신은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 비히클, 담체, 또는 희석제와 같은 기능적 분자일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 표면 활성제, 예컨대 면역-자극 복합체(ISCOMS), 프로인트 불완전 애주번트, 모노포스포릴 지질 A를 포함한 LPS 유사체, 뮤라밀 펩티드, 퀴논 유사체, 소포 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 히알루론산, 지질, 리포솜, 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다가음이온, 다가양이온, 또는 나노입자를 포함할 수 있는 형질감염 촉진제, 또는 다른 알려진 형질감염 촉진제일 수 있다.
형질감염 촉진제는 다가음이온, 폴리-L-글루타메이트(LGS)를 포함한 다가양이온, 또는 지질이다. 형질감염 촉진제는 폴리-L-글루타메이트이고, 폴리-L-글루타메이트는 6 mg/ml 미만의 농도로 백신에 존재할 수 있다. 형질감염 촉진제는 또한 표면 활성제 예컨대 면역-자극 복합체(ISCOMS), 프로인트 불완전 애주번트, 모노포스포릴 지질 A를 포함한 LPS 유사체, 뮤라밀 펩티드, 퀴논 유사체 및 소포 예컨대 스쿠알렌 및 스쿠알렌, 및 히알루론산을 포함할 수 있으며 또한 유전자 작제물과 함께 투여될 수 있다. DNA 플라스미드 백신은 또한 지질, DNA-리포솜 혼합물(예를 들어 W09324640 참조)로서, 레시틴 리포솜 또는 당업계에 알려진 다른 리포솜을 포함한 리포솜, 칼슘 이온, 바이러스 단백질, 다가음이온, 다가양이온, 또는 나노입자와 같은 형질감염 촉진제, 또는 다른 알려진 형질감염 촉진제를 포함할 수 있다. 형질감염 촉진제는 다가음이온, 폴리-L-글루타메이트(LGS)를 포함한 다가양이온, 또는 지질이다. 백신에서 형질감염제의 농도는 4 mg/ml 미만, 2 mg/ml 미만, 1 mg/ml 미만, 0.750 mg/ml 미만, 0.500 mg/ml 미만, 0.250 mg/ml 미만, 0.100 mg/ml 미만, 0.050 mg/ml 미만, 또는 0.010 mg/ml 미만이다.
약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 애주번트일 수 있다. 애주번트는 대안적인 플라스미드에서 발현된 다른 유전자일 수 있거나 또는 백신에서 상기 플라스미드와 조합된 단백질로서 전달된다. 하나 이상의 애주번트는 CCL20, α-인터페론(IFN-α), β-인터페론(IFN-β), γ-인터페론, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), TNFα, TNRβ, GM-CSF, 표피 성장 인자(EGF), 피부 T 세포-유인 케모카인(CTACK), 상피 흉선-발현 케모카인(TECK), 점막-연관 상피 케모카인(MEC), IL-12, IL-15, IL-28, IL-31, IL-33, MHC, CD80, CD86, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-18, MCP-1, MIP-1a, MIP-1~, IL-8, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, p150.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-18의 돌연변이체 형태, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Flt, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DRS, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파제 ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 불활성 NIK, SAP K, SAP-I, JNK, 인터페론 반응 유전자, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK 리간드, Ox40, Ox40 리간드, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAPI, TAP2, 신호 서열 또는 결실된 신호 서열을 암호화하고 임의적으로 IgE로부터의 것과 같은 상이한 신호 펩티드를 포함하는 코딩 서열 또는 IgE로부터의 것과 같은 상이한 신호 펩티드를 암호화하는 코딩 서열, 및 이의 기능적 단편, 또는 이의 조합을 갖는 IL-15로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 애주번트는 IL-12, IL-15, IL-28, CTACK, TECK, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), TNFα, TNFβ, GM-CSF, 표피 성장 인자(EGF), IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, 또는 이의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서 애주번트는 하나 이상의 단백질 및/또는 CCL-20, IL-12, IL-15, IL-28, CTACK, TECK, MEC 또는 RANTES로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 암호화하는 핵산 분자일 수 있다. IL-12 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US1997/019502 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제08/956,865호, 및 2011년 12월 12일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제61/569600호에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. IL-15 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US04/18962 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제10/560,650호, 및 PCT 출원 번호 PCT/US07/00886 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제12/160,766호, 및 PCT 출원 번호 PCT/USI0/048827에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. IL-28 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US09/039648 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제12/936,192호에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. RANTES 및 다른 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US1999/004332 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 및 제09/622452호에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. RANTES 작제물 및 서열의 다른 예는 PCT 출원 번호 PCT/US11/024098에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. RANTES 및 다른 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US1999/004332 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제09/622452호에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. RANTES 작제물 및 서열의 다른 예는 PCT 출원 번호 PCT/US11/024098에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 케모카인 CTACK, TECK 및 MEC 작제물 및 서열의 예는 PCT 출원 번호 PCT/US2005/042231 및 상응하는 미국 출원 일련 번호 제11/719,646호에 개시되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. OX40 및 다른 면역조절제의 예는 미국 출원 일련 번호 제10/560,653호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. DR5 및 다른 면역조절제의 예는 미국 출원 일련 번호 제09/622452호에 개시되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
애주번트로서 유용할 수 있는 다른 유전자는 MCP-1, MIP-1a, MIP-1p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, p150.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, IL-18의 돌연변이체 형태, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, IL-22, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Flt, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파제 ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 불활성 NIK, SAP K, SAP-1, JNK, 인터페론 반응 유전자, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK 리간드, Ox40, Ox40 리간드, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 및 이의 기능성 단편을 암호화하는 것들을 포함한다.
백신은 1994년 4월 1일자로 출원된 미국 일련 번호 제021,579호에 기재된 바와 같은 유전자 백신 촉진제를 추가로 포함할 수 있으며, 이는 참조로 완전히 포함된다.
백신은 항원-암호화 벡터를 약 1 나노그램 내지 100 밀리그램; 약 1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 또는 바람직하게는 약 0.1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 또는 보다 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 2 밀리그램의 양으로 포함할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 백신은 약 5 나노그램 내지 약 1000 마이크로그램의 핵산을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 백신은 약 10 나노그램 내지 약 800 마이크로그램의 핵산을 함유할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 백신은 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램의 핵산을 함유할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 백신은 약 1 내지 약 350 마이크로그램의 핵산을 함유할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 백신은 약 25 내지 약 250 마이크로그램, 약 100 내지 약 200 마이크로그램, 약 1 나노그램 내지 100 밀리그램; 약 1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 약 0.1 마이크로그램 내지 약 10 밀리그램; 약 1 밀리그램 내지 약 2 밀리그램, 약 5 나노그램 내지 약 1000 마이크로그램, 약 10 나노그램 내지 약 800 마이크로그램, 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램, 약 1 내지 약 350 마이크로그램, 약 25 내지 약 250 마이크로그램, 약 100 내지 약 200 마이크로그램의 항원 또는 이의 플라스미드를 함유할 수 있다.
백신은 사용될 투여 방식에 따라 제형화될 수 있다. 주사가능한 백신 약제학적 조성물은 멸균성이고, 발열원이 없으며 미립자가 없을 수 있다. 등장성 제형 또는 용액이 사용될 수 있다. 등장성을 위한 첨가제는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 및 락토스를 포함할 수 있다. 백신은 혈관수축제를 포함할 수 있다. 등장성 용액은 포스페이트 완충 염수를 포함할 수 있다. 백신은 젤라틴 및 알부민을 포함한 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화제는 제형이 LGS 또는 다가양이온 또는 다가음이온을 포함하여 실온 또는 주위 온도에서 연장된 기간 동안 안정되게 할 수 있다.
백신의 약제학적 조성물
백신은 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 백신을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 5 나노그램(ng) 내지 약 10 밀리그램(mg)의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약 25 ng 내지 약 5 mg의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 50 ng 내지 약 1 mg의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 350 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 5 내지 약 250 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 10 내지 약 200 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 15 내지 약 150 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 20 내지 약 100 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 75 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30 내지 약 50 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 35 내지 약 40 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 200 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 10 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 20 마이크로그램 내지 약 80 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25 마이크로그램 내지 약 60 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 30 ng 내지 약 50 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 35 ng 내지 약 45 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 500 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 350 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 25 내지 약 250 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다. 일부 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 약 100 내지 약 200 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 함유한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ng의 백신의 핵산 분자를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895. 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995 또는 1000 마이크로그램의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 적어도 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 mg 또는 그 이상의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 약제학적 조성물은 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 ng 이하의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95,100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225,; 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895. 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1000 마이크로그램 이하의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 mg 이하의 백신의 핵산 분자를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 사용될 투여 방식에 따라 제형화 목적을 위해 다른 제제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 조성물이 주사가능한 약제학적 조성물인 경우에, 이들은 멸균성이고, 발연원이 없으며 미립자가 없다. 바람직하게는 등장성 제형이 사용된다. 일반적으로, 등장성을 위한 첨가제는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 및 락토스를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 포스페이트 완충 염수와 같은 등장성 용액이 바람직하다. 안정화제는 젤라틴 및 알부민을 포함한다. 일부 구현예에서, 혈관수축제가 제형에 첨가된다.
약제학적 조성물은 상기 제공된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제는 상기 제공된 바와 같이, 기능적 분자, 비히클, 애주번트, 담체, 희석제, 또는 형질감염 촉진제를 포함할 수 있다.
백신접종 방법
본원에는 상기 기재된 약제학적 제형을 사용하여, MUC16-발현 암, 예컨대 비제한적으로 난소암을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 또한 본원에는 대상체에서 MUC16-발현 암, 예컨대 비제한적으로 난소암의 치료 및/또는 예방에서 상기 기재된 약제학적 제형을 사용하는 방법이 기재된다. 또한 본원에는 대상체를 백신접종하는 방법이 기재된다. 또한 본원에는 본원에 기재된 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법이 기재된다. 본원에 기재된 약제학적 제형을 사용하는 치료 방법으로 집합적으로 지칭되는 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 백신을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하여 치료적 및/또는 예방적 면역 반응을 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 백신은 대상체의 면역계 활성을 조절하고 면역 반응을 향상시키기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 백신의 투여는 세포에서 발현되고 세포의 표면에 전달되는 핵산 분자로서 본원에 개시된 바와 같은 암 항원의 형질감염일 수 있으며, 그래서 면역계는 세포성, 체액성, 또는 세포성 및 체액성 반응을 인식 및 유도한다. 백신의 투여는 본원에 논의된 바와 같은 백신을 대상체에 투여함으로써 MUC16에 대해 대상체에서 면역 반응을 유도 또는 도출하는데 사용될 수 있다.
백신은 대상체의 면역계 활성을 조절하여, 면역 반응을 향상시키기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 백신을 포유동물에 투여하여, 벡터를 포유동물의 세포 내로 도입하면, 형질감염된 세포는 본원에 개시된 바와 같은 암 항원 중 하나 이상을 발현 및 분비할 것이다. 이들 분비된 단백질, 또는 합성 항원은 면역계에 의해 외부물질로 인식될 것이며, 이는 하나 이상의 암 항원에 대해 제조된 항체, 및 특이적으로 하나 이상의 암 항원에 대해 T-세포 반응을 포함할 수 있는 면역 반응이 증가할 것이다. 일부 예에서, 본원에 논의된 백신으로 백신접종된 포유동물은 프라이밍된 면역계를 가질 것이고 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 암 항원으로 시험감염될 때, 프라이밍된 면역계는 체액성, 세포성, 또는 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다를 통해서든, 본원에 개시된 바와 같은 후속 암 항원의 신속한 소거를 허용할 것이다.
백신의 핵산 분자를 투여하는 방법은 미국 특허 번호 제4,945,050호 및 제5,036,006호에 기재되어 있으며, 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
백신은 포유동물에서 면역 반응을 도출하기 위해 포유동물에 투여될 수 있다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류, 소, 돼지, 양, 염소, 영양, 들소, 물소, 소과류, 사슴, 고슴도치류, 코끼리류, 라마, 알파카, 마우스, 래트류, 및 바람직하게는 인간, 소, 또는 돼지일 수 있다. 백신은 마찬가지로 면역 반응을 도출하기 위해 비-포유동물 대상체, 예를 들어 닭에 투여될 수 있다.
백신 용량은 시간 경과에 따라 킬로그램(kg) 체중 당 1 마이크로그램 내지 10 mg 활성 구성요소(구성요소/kg 체중/시간)일 수 있고, 20 마이크로그램 내지 10 mg 구성요소/kg 체중/시간일 수 있다. 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 백신 투약의 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 투약일 수 있다.
백신으로 면역 반응을 생성하는 방법
백신은 포유동물 또는 비-포유동물 대상체에서, 치료적 또는 예방적 면역 반응을 포함한 면역 반응을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 면역 반응은 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 암 항원에 대해 지시된 항체 및/또는 킬러 T 세포를 생성할 수 있다. 이러한 항체 및 T 세포는 단리될 수 있다.
일부 구현예는 본원에 개시된 바와 같은 암 항원 중 하나 이상에 대해 면역 반응을 생성하는 방법을 제공하며, 구현예는 백신을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 상기 기재된 바와 같은 MUC16 항원 중 하나 이상을 발현하는 암 또는 종양에 대해 대상체를 예방적으로 백신접종하는 방법을 제공하며, 구현예는 백신을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예는 MUC16을 발현하는 난소암 또는 종양을 앓고 있는 대상체를 치료적으로 백신접종하는 방법을 제공하며, 구현예는 백신을 투여하는 단계를 포함한다. 백신의 투여 전에 본원에 개시된 바와 같은 하나 이상의 MUC16 항원을 발현하는 난소암 또는 종양의 진단이 일상적으로 수행될 수 있다.
백신으로 암을 치료하는 방법
백신은 MUC16-발현 암, 예컨대 비제한적으로 난소암, 보다 특히 상피 난소암, 가장 특히 장액성 난소암에 반응성이거나 또는 지시된 포유동물에서 면역 반응을 생성 또는 도출하기 위해 사용될 수 있다. 도출된 면역 반응은 난소암 또는 종양 성장을 방지할 수 있다.
도출된 면역 반응은 난소암이 있는 대상체에서 암성 또는 종양 세포의 전이를 방지 및/또는 감소시킬 수 있다. 따라서, 백신은 백신이 투여된 암이 있는 포유동물 또는 대상체에서 암 또는 종양을 치료 및/또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여된 백신은 (1) B 세포 반응을 통한 체액성 면역을 유도하여 단핵구 화학유인물질 단백질-1(MCP-1) 생산을 차단하여, 골수 유래 저해 세포(MDSC)를 지연시키고 종양 성장을 저해하는 항체를 생성하고; (2) 종양 세포를 공격 및 사멸시키기 위해 CD8+과 같은 세포독성 T 림프구(CTL)를 증가시키고; (3) T 헬퍼 세포 반응을 증가시키고; (4) IFN-γ 및 TFN-α를 통한 염증 반응 또는 바람직하게는 상기 언급된 모든 것을 증가시킴으로써 종양 세포의 소거를 매개하거나 또는 성장을 방지할 수 있다. 백신은 무종양 생존을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 및 45%까지 증가시킬 수 있다. 백신은 면역화 후 종양 질량을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 및 60%까지 감소시킬 수 있다. 백신은 골수 유래 저해 세포에 의해 분비된 사이토카인인 단핵구 화학유인물질 단백질 1(MCP-1)의 증가를 방지 및 차단할 수 있다. 백신은 종양 생존을 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 및 60%까지 증가시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 반응은 백신이 투여된 대상체에서 다양한 조직 또는 시스템(예를 들어, 뇌 또는 신경계 등)의 손상 또는 염증을 유발하지 않는 체액성 면역 반응 및/또는 항원-특이적 세포독성 T 림프구(CTL) 반응을 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, 백신은 백신이 투여된 대상체에서 손상 또는 질병 또는 사망을 야기하지 않고 하나 이상의 암 항원을 발현하는 암 또는 종양을 소거 또는 제거하기 위해 암성 또는 종양 세포 또는 조직을 표적화하는 항원-특이적 면역 반응을 확립하기 위해 (하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이) 주변부에 투여될 수 있다.
투여된 백신은 대상체에서의 세포성 면역 반응을 약 50-배 내지 약 6000-배, 약 50-배 내지 약 5500-배, 약 50-배 내지 약 5000-배, 약 50-배 내지 약 4500-배, 약 100-배 내지 약 6000-배, 약 150-배 내지 약 6000-배, 약 200-배 내지 약 6000-배, 약 250-배 내지 약 6000-배, 또는 약 300-배 내지 약 6000-배까지 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여된 백신은 대상체에서의 세포성 면역 반응을 백신이 투여되지 않은 대상체에서의 세포성 면역 반응과 비교하여 약 50-배, 100-배, 150-배, 200-배, 250-배, 300-배, 350-배, 400-배, 450-배, 500-배, 550-배, 600-배, 650-배, 700-배, 750-배, 800-배, 850-배, 900-배, 950-배, 1000-배, 1100-배, 1200-배, 1300-배, 1400-배, 1500-배, 1600-배, 1700-배, 1800-배, 1900-배, 2000-배, 2100-배, 2200-배, 2300-배, 2400-배, 2500-배, 2600-배, 2700-배, 2800-배, 2900-배, 3000-배, 3100-배, 3200-배, 3300-배, 3400-배, 3500-배, 3600-배, 3700-배, 3800-배, 3900-배, 4000-배, 4100-배, 4200-배, 4300-배, 4400-배, 4500-배, 4600-배, 4700-배, 4800-배, 4900-배, 5000-배, 5100-배, 5200-배, 5300-배, 5400-배, 5500-배, 5600-배, 5700-배, 5800-배, 5900-배, 또는 6000-배까지 증가시킬 수 있다.
투여된 백신은 대상체에서의 인터페론 감마(IFN-γ) 수준을 약 50-배 내지 약 6000-배, 약 50-배 내지 약 5500-배, 약 50-배 내지 약 5000-배, 약 50-배 내지 약 4500-배, 약 100-배 내지 약 6000-배, 약 150-배 내지 약 6000-배, 약 200-배 내지 약 6000-배, 약 250-배 내지 약 6000-배, 또는 약 300-배 내지 약 6000-배까지 증가시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 투여된 백신은 대상체에서의 IFN-γ 수준을 백신이 투여되지 않은 대상체에서의 IFN-γ 수준과 비교하여 약 50-배, 100-배, 150-배, 200-배, 250-배, 300-배, 350-배, 400-배, 450-배, 500-배, 550-배, 600-배, 650-배, 700-배, 750-배, 800-배, 850-배, 900-배, 950-배, 1000-배, 1100-배, 1200-배, 1300-배, 1400-배, 1500-배, 1600-배, 1700-배, 1800-배, 1900-배, 2000-배, 2100-배, 2200-배, 2300-배, 2400-배, 2500-배, 2600-배, 2700-배, 2800-배, 2900-배, 3000-배, 3100-배, 3200-배, 3300-배, 3400-배, 3500-배, 3600-배, 3700-배, 3800-배, 3900-배, 4000-배, 4100-배, 4200-배, 4300-배, 4400-배, 4500-배, 4600-배, 4700-배, 4800-배, 4900-배, 5000-배, 5100-배, 5200-배, 5300-배, 5400-배, 5500-배, 5600-배, 5700-배, 5800-배, 5900-배, 또는 6000-배까지 증가시킬 수 있다.
백신 용량은 시간 경과에 따라 킬로그램(kg) 체중 당 1 마이크로그램 내지 10 mg 활성 구성요소(구성요소/kg 체중/시간)일 수 있고, 20 마이크로그램 내지 10 mg 구성요소/kg 체중/시간일 수 있다. 백신은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 31일마다 투여될 수 있다. 효과적인 치료를 위한 백신 투약의 횟수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 투약일 수 있다.
투여 경로
백신 또는 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 설하, 경피, 직장, 경점막, 국소, 흡입을 통해, 협측 투여를 통해, 흉강내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 비강내 척추강내, 및/또는 관절내, 또는 이의 조합을 포함한 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 수의과 용도를 위해, 조성물은 정상 수의과 실습에 따라 적합하게 허용되는 제형으로 투여될 수 있다. 수의사는 특정한 동물에 가장 적합한 투약 레지멘 및 투여 경로를 용이하게 결정할 수 있다. 백신은 통상적인 주사기, 무바늘 주사 장치, "미세발사체 충격 유전자 총", 또는 전기천공법("EP"), "유체역학적 방법", 또는 초음파와 같은 다른 물리적 방법에 의해 투여될 수 있다.
백신의 벡터는 생체내 전기천공법, 리포솜 매개 형질감염, 나노입자 촉진 형질감염, 및 재조합 아데노바이러스, 재조합 아데노바이러스 연관 바이러스, 및 재조합 백시니아와 같은 재조합 벡터 사용과 함께 또는 없이 DNA 주사(또한 DNA 백신접종으로도 지칭됨)를 포함한 널리 알려진 여러 기술에 의해 포유동물에 투여될 수 있다. 백신의 하나 이상의 암 항원은 생체내 전기천공법과 함께 DNA 주사를 통해 투여될 수 있다.
전기천공법
백신 또는 약제학적 조성물은 전기천공법에 의해 투여될 수 있다. 전기천공법을 통한 백신의 투여는 세포 막에서 가역성 기공을 형성시키는데 효과적인 에너지 펄스를 포유동물의 원하는 조직에 전달하도록 구성될 수 있는 전기천공법 장치를 사용하여 달성될 수 있고, 바람직하게는 에너지 펄스는 사용자에 의해 미리 설정된 전류 입력과 유사한 정전류이다. 전기천공법 장치는 전기천공법 구성요소 및 전극 어셈블리 또는 핸들 어셈블리를 포함할 수 있다. 전기천공법 구성요소는 제어기, 전류 파형 발생기, 임피던스 테스터, 파형 로거(waveform logger), 입력 요소, 상태 보고 요소, 통신 포트, 메모리 구성요소, 전원, 및 전원 스위치를 포함한 전기천공법 장치의 다양한 요소 중 하나 이상을 포함하고 통합할 수 있다. 전기천공법은 플라스미드에 의해 세포의 형질감염을 촉진시키는 생체내 전기천공법 장치, 예를 들어 CELLECTRA® EP 시스템(Inovio Pharmaceuticals, Inc., 펜실베니아주 블루 벨 소재) 또는 Elgen 전기천공기(Inovio Pharmaceuticals, Inc.)를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 DNA 백신의 투여를 촉진할 수 있는 전기천공법 장치 및 전기천공법 방법의 예는 Draghia-Akli 등에 의한 미국 특허 번호 제7,245,963호, Smith 등에 의해 제출된 미국 특허 공개 제2005/0052630호에 기재된 것들을 포함하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. DNA 백신의 투여를 촉진하는데 사용될 수 있는 다른 전기천공법 장치 및 전기천공법 방법은 2007년 10월 17일자로 출원된 동시-계류중이고 공동 소유된 미국 특허 출원 일련 번호 제11/874072호에 제공된 것들을 포함하며, 이는 2006년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 제60/852,149호, 및 2007년 10월 10일자로 출원된 제60/978,982호에 대해 35 USC 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이들 모두 그 전문이 본원에 포함된다.
Draghia-Akli 등에 의한 미국 특허 번호 제7,245,963호는 신체 또는 식물에서 선택된 조직의 세포 내로 생체분자의 도입을 촉진하기 위한 모듈형 전극 시스템 및 그들의 용도를 기재하고 있다. 모듈형 전극 시스템은 복수의 바늘 전극; 피하 주사침; 프로그램가능한 정전류 펄스 제어기로부터 복수의 바늘 전극으로 전도성 링크를 제공하는 전기 커넥터; 및 전원을 포함할 수 있다. 작동자는 지지 구조물 상에 장착된 복수의 바늘 전극을 잡고 이를 신체 또는 식물에서 선택된 조직 내로 단단히 삽입할 수 있다. 이어서 생체분자는 피하 주사침을 통해 선택된 조직 내로 투여된다. 프로그램가능한 정전류 펄스 제어기가 활성화되고 정전류 전기 펄스가 복수의 바늘 전극에 적용된다. 적용된 정전류 전기 펄스는 복수의 전극 사이의 세포 내로 생체분자의 도입을 촉진한다. 미국 특허 번호 제7,245,963호의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Smith 등에 의해 제출된 미국 특허 공개 제2005/0052630호는 신체 또는 식물에서 선택된 조직의 세포 내로 생체분자의 도입을 효과적으로 촉진하는데 사용될 수 있는 전기천공법 장치를 기재하고 있다. 전기천공법 장치는 작동이 소프트웨어 또는 펌웨어에 의해 명시되는 동전기 장치("EKD 장치")를 포함한다. EKD 장치는 펄스 파라미터의 사용자 제어 및 입력에 기초한 어레이에서 전극 사이에 일련의 프로그램가능한 정전류 펄스 패턴을 생산하고, 전류 파형 데이터의 저장 및 수집을 허용한다. 전기천공법 장치는 또한 바늘 전극의 어레이를 갖는 교체형 전극 디스크, 주사 바늘용 중앙 주사 채널, 및 탈착형 가이드 디스크를 포함한다. 미국 특허 공개 제2005/0052630호의 전체 내용이 본원에 참조로 완전히 포함된다.
미국 특허 번호 제7,245,963호 및 미국 특허 공개 제2005/0052630호에 기재되어 있는 전극 어레이 및 방법은 근육과 같은 조직뿐만 아니라, 다른 조직 또는 기관 내로의 깊은 침투를 위해 적용될 수 있다. 전극 어레이의 구성으로 인해, 주사 바늘은 또한 표적 기관 내로 완전히 삽입되고, 주사는 전극에 의해 미리 기술된 영역에서 표적 이슈에 수직으로 투여된다. 미국 특허 번호 제7,245,963호 및 미국 특허 공개 제2005/005263호에 기재된 전극은 바람직하게는 20 mm 길이 및 21 게이지이다.
추가적으로, 전기천공법 장치 및 이의 용도를 포함하는 일부 구현예에서 고려하면, 하기 특허에 기재된 것들과 같은 전기천공법 장치가 있다: 1993년 12월 28일 허여된 미국 특허 제5,273,525호, 2000년 8월 29일 허여된 미국 특허 제6,110,161호, 2001년 7월 17일 허여된 제6,261,281호, 및 2005년 10월 25일 허여된 제6,958,060호, 및 2005년 9월 6일 허여된 미국 특허 제6,939,862호. 또한, 임의의 다양한 장치를 사용하여 DNA의 투여를 고려하는 2004년 2월 24일 허여된 미국 특허 제6,697,669호, 및 DNA를 주사하는 방법에 관한 2008년 2월 5일 허여된 미국 특허 제7,328,064호에 제공된 청구 대상에 관한 특허가 본원에서 고려된다. 상기 특허는 그 전문이 참조로 포함된다.
백신을 제조하는 방법
본원에는 본원에 논의된 DNA 플라스미드를 제조하는 방법이 제공된다. DNA 플라스미드는, 포유류 발현 플라스미드 내로 최종 서브클로닝 단계 후, 당업계에 알려진 방법을 사용하여, 대규모 발효 탱크에서 세포 배양물을 접종하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 전기천공법 장치와 함께 사용하기 위한 DNA 플라스미드는 알려진 장치 및 기술의 조합을 사용하여 제형화 또는 제조될 수 있지만, 바람직하게는 이들은 2007년 5월 23일자로 출원된 미국 공개 출원 번호 제20090004716호에 기재된 최적화된 플라스미드 제조 기술을 사용하여 제조된다. 일부 예에서, 이들 연구에 사용된 DNA 플라스미드는 10 mg/mL 이상의 농도로 제형화될 수 있다. 제조 기술은 또한 2007년 7월 3일 허여된 라이센싱된 특허인 미국 특허 번호 제7,238,522호에 기재된 것들을 포함하여, 미국 일련 번호 제60/939792호에 기재된 것들 이외에, 당업자에게 통상적으로 알려진 다양한 장치 및 프로토콜을 포함하거나 또는 통합한다. 상기 참조된 출원 및 특허, 각각 미국 일련 번호 제60/939,792호 및 미국 특허 번호 제7,238,522호는 그 전문이 본원에 포함된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된 다수의 측면을 갖는다.
실시예
본 발명은 하기 실시예로 추가로 예시된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내지만 단지 예시의 방식으로 주어짐이 이해되어야 한다. 상기 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 사용빈도 및 조건에 적용하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본원에 제시되고 기재된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.
실시예 1: MUC16 중심 일렬 반복 도메인 설계 전략
천연 인간 MUC16은 22,152개 아미노산 길이인 크고 심하게 글리코실화된 단백질이다. 이는 3개의 도메인: N-말단 도메인, 중심 일렬 반복 도메인, 및 카르복시 말단 도메인으로 구성된다. 천연 인간 MUC16 N-말단 도메인은 매우 크고(12,068개 아미노산), 반복되는 서열이 결여되므로, 중심 일렬 반복 및 카르복시 말단 도메인만을 표적화하였다(도 1). 일렬 반복 및 카르복시 말단 도메인에 상이한 설계 전략을 적용하였다.
9,799개 아미노산 길이인 천연 인간 MUC16 중심 일렬 반복 도메인은 단지 127개 아미노산인 마지막 반복부를 제외하고, 각각 156개 아미노산인 일련의 63개 상동 반복부이다. 다양한 종 사이의 길이 및 상동성의 결여로 인해, 반복 미세-공통(RMC) 서열은 대다수의 인간 천연 반복부에 대해 교차-반응성 T 세포를 잠재적으로 도출하기 위해 다수의 인간 천연 반복 서열로부터 유래되었다. 간단히, 저품질의 천연 인간 반복 서열을 제외한 후, 나머지 34개의 천연 인간 반복 서열을 사용하여 계통 발생학적 분석을 수행하였다(도 2 및 도 3). 결과는 이들 서열이 서로와 >80% 동일성을 공유하는 4개의 반복 그룹으로 클러스러닝될 수 있음을 나타낸다. 이전 T-세포-기반 백신 개발 경험에 기초하여, 각각의 미세-공통 서열은 이 미세-공통을 생성하는데 사용된 천연 반복부에 대해 교차-반응성 T 세포 반응을 도출하기 위해 서로와 >80% 서열 동일성을 공유하는 서열로부터 유래되어야 한다. 결과적으로, 4개의 RMC 서열을 생성하였다.
이들 4개의 그룹 중 어느 하나로 그룹화되지 않은 그러한 반복부 중에서, 3개의 다른 천연 반복부(R61-63)만이 모든 4개의 생성된 반복 미세-공통(RMC) 서열과 < 80% 서열 동일성을 공유하였다(표 1). 표 1은 RMC1-4와 모든 그룹화되지 않은 천연 MUC16 개별적인 반복 서열(R14, Rl, R55, R56, R21, R58, R22, R59, R60, R61, R63, 및 R62)의 퍼센트 서열 동일성을 제시한다. 굵은 글꼴은 나머지 그룹화되지 않은 천연 반복 서열이 R61, R62, 및 R63을 제외하고, 적어도 하나의 RMC와 ≥80% 퍼센트 동일성을 공유함을 나타낸다(GenBank: AAL65133.2).
표 1
백신-유도된 T-세포 반응의 폭을 잠재적으로 증가시키기 위해, 이들 3개의 반복부를 개별적인 요소로서 MUC16 중심 일렬 반복 도메인 설계에 포함시켰다. 나머지 천연 반복부(Rl, R14, R55, R56, R21, R58, R22, R59, 및 R60)는 적어도 하나의 RMC와 ≥80% 서열 동일성을 공유하며, 4개의 RMC 서열 중 적어도 하나에 의해 포괄되어야 한다.
요약하면, 합성 공통 설계 접근법은 중심 일렬 반복 도메인을 표적화하는데 사용하지 않았다. 대신에, 대다수의 인간 천연 반복부에 대해 교차-반응성 T 세포를 잠재적으로 도출하기 위해 다수의 인간 천연 반복 서열로부터 유래된 4개의 RMC 서열을 생성하였다. 각각의 RMC는 서로와 >80% 서열 동일성을 공유하는 반복 서열로부터 유래되었다. 또한, 백신-유도된 T-세포 반응의 폭을 잠재적으로 증가시키기 위해, 모든 4개의 RMC 서열과 <80% 서열 동일성을 공유하는 천연 반복부 R61, R62, 및 R63이 모두 개별 요소로서 MUC16 중심 일렬 반복 도메인 설계에 포함되었다.
실시예 2: MUC16 카르복시 말단 도메인 설계 전략
천연 인간 MUC16의 카르복시 말단 도메인은 284개 아미노산 길이이며 세포외 엑토도메인, 막횡단 도메인, 및 짧은 세포질 꼬리로 이루어진다. 중심 일렬 반복 도메인과 달리, 카르복시 말단 도메인은 많은 종들 사이에서 잘 보존되어 있다. 그러나, MUC16의 세포질 꼬리는 다수의 잠재적인 S/T/Y 인산화 부위를 함유하며, 이는 신호 전달 경로(들)에서 MUC16의 수반을 시사한다(도 4). 도 4에서 박스는 잠재적인 S/T/Y 인산화 부위를 나타낸다. N- 및 O-글리코실화 부위는 각각 X 및 O로 표시된다. O'Brien, T. J. et al. Tumour biology: Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine 22, 348-366(2001). 하류 신호전달의 원치않은 촉발을 방지하기 위해, 세포질 꼬리(천연 카르복시-말단 도메인의 아미노산 254-284)는 임의의 MUC16 면역원에 포함되지 않았다.
공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인의 생성
GenBank(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)로부터 21개 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인 서열을 사용하여 세포질 꼬리가 결여된 인간 공통 MUC16 카르복시 말단 도메인을 구축하였다. 이들 서열의 GenBank 수탁 번호는 다음과 같다: AAL65133.2, XP_004059993.1, XP_014197952.1, XP_003914869.1, XP_007993338.1, XP_011739103.1, XP_011932759.1, XP_011810358.1, XP_015296314.1, XP_010387164.1, XP_008985417.1, XP_010347904.1, XP_012291241.1, XP_011287799.1, XP_003354138.3, XP_014410271.1, XP_015096370.1, XP_011373099.1, XP_011226599.1, XP_008703704.1, 및 XP_012496675.1.
공통 서열은 DNASTAR® Lasergene 소프트웨어 패키지(버전 13.0.0.357)을 사용하여 생성하였다. MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인 서열을 MegAlign으로 불러오고 ClustalW 다중 서열 정렬 프로그램을 사용하여 정렬하였다. 생성된 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인 서열이 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인과 96.0%-96.4% 동일성을 공유하도록 결정하였다.
MUC16의 생물학적 기능을 폐지하기 위한 카르복시 말단 도메인 내 돌연변이의 도입에 대한 이론적 근거
공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인을 생성한 후, 생성된 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인 단백질의 생물학적 기능을 폐지하기 위해 3개의 아스파라긴(N)에서 알라닌(A)으로의 돌연변이(N->A)를 도입하였다. MUC16의 카르복시-말단 엑토도메인이 종양 형성, 종양 침습, 및 전이를 촉진시키는데 연루된 바 있기 때문에 이들 3개의 돌연변이를 도입하였다. Rao, T. D. et al. PloS one 10(2015). 라오(Rao) 등은 N-글리코실화를 폐지하기 위해 MUC16의 엑토도메인에 이들 3개의 N->A 돌연변이를 도입하는 것이 형질감염된 3T3 섬유아세포로 이식된 무흉선 누드 마우스에서 ERK1/2 및 AKT 인산화 및 생체내 종양 성장을 극적으로 감소시켰음을 제시하였다. 합성 공통 MUC16 작제물에서 3개의 N->A 돌연변이의 도입 후 생물학적 기능의 폐지는 시험관내 또는 생체내에서 평가되지 않았다.
MUC16 카르복시 말단 도메인 설계 요약
공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인을 생성하였고 N-글리코실화를 폐지하기 위해 3개의 돌연변이(N->A)를 도입하였다(도 5). 변형된 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인은 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인과 95.3% 동일성을 공유한다. 표 2는 생성된 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인과 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인의 퍼센트 서열 상동성을 제시한다.
표 2
1 = 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인
2 = 인간 천연 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인
실시예 3: 비표적 에피토프를 도입할 가능성을 감소시키기 위한 RMC, 천연 반복부, 및 합성 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(CTD)의 어셈블링 전력
MUC16 설계에 포함되는 요소는 4개의 RMC, 3개의 천연 반복부 및 합성 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인(CTD)을 포함하였다. 초기 설계 전략은 도 6a-6b에 제시된 바와 같은 요소를 포함함으로써 MUC16 면역원(예비 합성 MUC16 면역원)을 생성하는 것이었다. 그러나, 이 면역원에서의 RMC1-RMC2, RMC2-RMC3, RMC3-RMC4, RMC4-R61, 및 R63-합성 공통 MUC16 엑토도메인 및 막횡단 도메인 접합부는 천연 MUC16 서열에서 발생하지 않으므로, 이들 접합부가 적어도 하나의 천연 MUC16 반복 접합부와 높은 서열 동일성을 공유하지 않는 경우 비연관, 비표적 에피토프가 잠재적으로 도입될 수 있는 가능성이 있다. 모든 MUC16의 천연 반복 접합부와 합성 면역원 접합부의 서열 동일성을 결정하기 위해, 모든 인접한 천연 반복부의 마지막 11개 아미노산 및 시작 11개 아미노산을 모든 인접한 합성 면역원 접합부(RMC1-RMC2, RMC2-RMC3, RMC3-RMC4, RMC4-R61, 및 R63-합성 공통 CTD)의 마지막 11개 아미노산 및 시작 11개 아미노산에 정렬시켰다. 분석 결과는 모든 합성 면역원 접합부가 RMC4-R61 합성 면역원 접합부를 제외하고 적어도 하나의 천연 반복 접합부와 >95.2% 서열 동일성을 공유하였으며, 이는 단지 모든 천연 반복 접합부와 최대 76.2% 서열 동일성을 공유하였음을 나타내었다(도 6a).
RMC4-R61 접합부 서열에 도입되는 비표적 에피토프의 가능성을 감소시키기 위해, 천연 MUC16 반복 59(R59)를 RMC4와 R61(합성 공통 IRC + R59 면역원) 사이에 삽입하였다(도 6b). 서열 분석은 RMC4-R59 및 R59-R61 접합부가 RMC4-R61 접합부와 비교하여 천연 반복 접합부와 더 높은 동일성(각각 85.7% 및 90.9%)을 공유하였음을 나타내었다. 더욱이, MHC 클래스 I 에피토프 예측은 면역 에피토프 데이터베이스 리소스 분석 자원(//tools.iedb.org/mhci/)을 사용하여 RMC4-R59 및 R59-R61 접합부에서 HLA-A*02:01 일배체형의 강한 결합제가 없음을 예측하였다.
또한 2개의 플라스미드(하나는 RMC1-RMC4 면역원을 발현하고 다른 것은 R61, R62, R63, 및 합성 공통 MUC16 CTD 면역원을 발현함)를 사용하고, 예비 합성 면역원의 RMC4와 천연 R61 사이에 푸리 절단 부위를 첨가하고, RMC1-RMC4 면역원의 발현을 구동하는 하나의 프로모터(hCMV) 및 R61, R62, R63, 및 합성 공통 MUC16 CTD 면역원의 발현을 구동하는 다른 프로모터(sCMV)를 갖는 이중-프로모터 발현 벡터를 사용하는 것을 포함하여, RMC4-R61 접합부의 도입을 피하기 위한 추가적인 전략을 활용하였다. 결과적으로, 표 3에 제시된 바와 같이 5개의 상이한 합성 공통 MUC16 DNA 플라스미드를 생성하였다. 합성 공통 MUC16 면역원의 개략도는 도 7에 제시된다.
표 3
더 높은 수준의 발현을 갖기 위해, 상류 코작 및 IgE 리더 서열을 모든 4개의 합성 공통 MUC16 면역원의 N-말단에 첨가하였다. Yang, J. S. et al., The Journal of infectious diseases 184, 809-816(2001). 더욱이, 이들 면역원을 암호화하는 DNA 서열의 코돈 사용빈도를 호모 사피엔스(Homo sapiens) 유전자의 코돈 편향에 적용시켰다. Andre, S. et al. Journal of virology 72, 1497-1503(1998); Deml, L. et al. Journal of virology 75, 10991-11001(2001).
게다가, RNA 최적화를 또한 수행하였다: 매우 높은(>80%) 또는 매우 낮은(<30%) GC 함량의 영역 뿐만 아니라 시스-작용 서열 모티프 예컨대 내부 TATA 박스, 카이-부위, 및 리보솜 진입 부위를 피하였다. Schneider, R., et al, Journal of virology 71, 4892-4903(1997); Muthumani, K. et al. Virology 314, 134-146(2003). 합성된 합성 공통 MUC16 면역원을 BamHI 및 XhoI 중 어느 하나(pGX1435-pGX1438) 또는 PmeI 및 XhoI 또는 SalI 및 MluI 중 어느 하나(pGX1439)로 소화시키고, Inovio의 발현 벡터 pGX0001(pGX1435-38) 또는 Inovio의 이중 프로모터 발현 벡터 pGX0003(pGX1439) 중 어느 하나 내로 클로닝하였다. 모든 합성 공통 MUC16 플라스미드에 대해, 전장 서열분석을 수행한 다음 2명의 분석가에 의해 정확한 것으로 분석 및 확인하였다.
합성 공통 MUC16 IRC 서열에 기초한 합성 공통 MUC16 면역원의 중심 일렬 반복 영역의 대표적인 비교 모델이 도 8a-8c에 제시된다. 도 8a는 천연 MUC16(GenBank AAL65133.2에 기초함) 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도이다. 2개의 분자 사이에 명확한 크기 차이가 존재하고, 천연 서열은 합성 공통 버전에 존재하지 않는 추가적인 도메인을 함유한다. 천연 MUC16 및 합성 공통 MUC16 IRC 둘 다 일련의 성계 정자 단백질, 엔테로키나제, 및 아그린(SEA)-유사 반복부 및 막횡단 도메인을 함유한다. 합성 공통 MUC16 IRC에서, 반복 서열은 중심 일렬 반복 설계 전략 섹션에 기재된 미세공통 서열 프로토콜에 기초한다. 도 8b에 제시된 바와 같이, 비교 모델링은 천연 MUC16과 합성 공통 MUC16 IRC 설계 사이의 크기 차이를 예시한다. SEA-유사 반복 모듈은 천연 MUC16 및 합성 공통 MUC16 IRC 둘 다에 대해 모델링하였다. 천연 서열의 크기로 인해, 모델링은 저해상도에서만 수행하였고 상대 크기 정보를 전달하기 위해 제공하였다. 도 8c는 cpk 형식으로 제시된 합성 공통 MUC16 IRC 반복 영역의 비교 모델을 제시한다. MUC16의 큰 N-말단 영역, 뿐만 아니라 C-말단 영역은 신뢰할 수 있는 모체 주형을 갖는 서열을 함유하지 않으며, 이는 이들이 모델링될 수 없는 이유이다.
합성 공통 MUC16 IRC + R59에 대한 뉴클레오티드 서열(서열번호: 1) 및 아미노산 서열(서열번호: 2)은 각각 표 21 및 표 22에 나타난다. 합성 공통 MUC16 RMC에 대한 뉴클레오티드 서열(서열번호: 3) 및 아미노산 서열(서열번호: 4)은 각각 표 23 및 표 24에 나타난다. 합성 공통 MUC16 NRC에 대한 뉴클레오티드 서열(서열번호: 5) 및 아미노산 서열(서열번호: 6)은 각각 표 25 및 표 26에 나타난다. 합성 공통 MUC16 IRC에 대한 뉴클레오티드 서열(서열번호: 7) 및 아미노산 서열(서열번호: 8)은 각각 표 27 및 표 28에 나타난다. 서열번호: 2, 서열번호: 4, 서열번호: 6 및 서열번호: 8의 요소 및 상응하는 아미노산 위치의 주석은 표 4에 제공된다.
표 4
합성 공통 MUC16 면역원과 천연 서열 사이의 차이는 표 5에 요약된다. 중심 일렬 반복 도메인의 크기가 종마다 다르고(인간: 63개 반복부, 레서스: 4개 반복부; 마우스: 15개 반복부), 개별적인 반복부의 크기가 종마다 크게 다르기 때문에, 전장 합성 MUC16 면역원 서열을 종-특이적 천연 서열과 정확하게 정렬시키는 것은 도전과제이다. 따라서, 중심 일렬 반복 도메인의 경우, 이 영역이 반복 서열의 가장 보존된 영역이므로 합성 작제물의 바다 성게 정자 단백질, 엔테로키나제, 및 아그린(SEA) 도메인 영역만을 천연 인간, 마우스, 및 레서스 SEA 도메인 서열과 비교하였다.
표 5
실시예 4: 플라스미드 구축 및 구조
pGX0001
벡터 백본 pGX0001은 인간 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(hCMV 프로모터)의 제어 하에 2998 bp 변형된 pVAX1 발현 벡터이다. 원래의 pVAX1은 Thermo Fisher Scientific으로부터 수득하였다. pGX0001 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다. 변형된 발현 벡터 pVAX1(pGX0001)의 맵 및 설명은 각각 도 9 및 표 6에 제시된다.
표 6
변형을 pVAX1 내로 도입하여 pGX0001을 생성하였다. 이들 변형은 표 7에 열거되고, 플라스미드 증폭 및 항원 전사 및 번역에 관한 문제는 검출되지 않았다. pGX0001을 백본으로 사용하여 플랫폼 내 임의의 플라스미드 생성물에서 pGX0001의 서열에서의 추가 변화는 관찰되지 않았다. 염기 쌍 2, 3 및 4개는 백본, CMV 프로모터의 상류에서 ACT에서 CTG로 변하였다.
표 7
pGX0003
벡터 백본 pGX0003은 2개의 프로모터: SV40 polyA 신호를 갖는 hCMV 프로모터 및 bGH polyA 신호를 갖는 sCMV 프로모터의 제어 하에 삽입을 위한 2개의 다중 클로닝 부위를 갖는 4596 염기 쌍 진핵 발현 플라스미드이다. 이 백본은 또한 KanR 및 pUC ori를 포함한다. pGX0003의 맵 및 설명은 각각 도 10 및 표 8에 제시된다.
표 8
pGX1435
합성 공통 MUC16(합성 공통 MUC16 IRC + R59) DNA 서열을 BamHI 및 XhoI 부위에서 pGX0001 내로 클로닝함으로써 pGX1435를 제조하였다. 관련된 mRNA 생산은 인간 CMV 프로모터(hCMV 프로모터)에 의해 구동되고 소 성장 호르몬 3'단부 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)에 의해 종결된다. pGX0001 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다. pGX1435 및 합성 공통 MUC16 IRC + R59의 개략도는 도 11에 제시되고, 플라스미드의 요소 및 상응하는 염기 쌍은 표 9에 제시된다.
표 9
pGX1436
합성 미세-공통 MUC16(합성 공통 MUC16 RMC) DNA 서열을 BamHI 및 XhoI 부위에서 pGX0001 내로 클로닝함으로써 pGX1436을 제조하였다. 관련된 mRNA 생산은 인간 CMV 프로모터(hCMV 프로모터)에 의해 구동되고 소 성장 호르몬 3'단부 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)에 의해 종결된다. pGX0001 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다. pGX1436 및 합성 공통 MUC16 RMC의 개략도는 도 12에 제시되고, 플라스미드의 요소 및 상응하는 염기 쌍은 표 10에 제시된다.
표 10
pGX1437
합성 공통 MUC16(합성 공통 MUC16 NRC) DNA 서열을 BamHI 및 XhoI 부위에서 pGX0001 내로 클로닝함으로써 pGX1437을 제조하였다. 관련된 mRNA 생산은 인간 CMV 프로모터(hCMV 프로모터)에 의해 구동되고 소 성장 호르몬 3'단부 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)에 의해 종결된다. pGX0001 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다. pGX1437 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도는 도 13에 제시되고, 플라스미드의 요소 및 상응하는 염기 쌍은 표 11에 제시된다.
표 11
pGX1438
합성 공통 MUC16(합성 공통 MUC16 IRC) DNA 서열을 BamHI 및 XhoI 부위에서 pGX0001 내로 클로닝하여 pGX1438을 제조하였다. 관련된 mRNA 생산은 인간 CMV 프로모터(hCMV 프로모터)에 의해 구동되고 소 성장 호르몬 3'단부 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)에 의해 종결된다. pGX0001 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다. pGX1438 및 합성 공통 MUC16 IRC의 개략도는 도 14에 제시되고, 플라스미드의 요소 및 상응하는 염기 쌍은 표 12에 제시된다.
표 12
pGX1439
합성 공통 MUC16 RMC DNA 서열을 SalI 및 MluI 부위에서 pGX0003 내로 클로닝하고 PmeI 및 XhoI 부위에서 합성 공통 MUC16 NRC DNA 서열로 클로닝함으로써 pGX1439를 제조하였다.
pGX1439는 합성 공통 MUC16 RMC-관련 mRNA 생산이 인간 CMV 프로모터(hCMV 프로모터)에 의해 구동되고 유인원 바이러스 40 폴리-아데닐화 신호(SV40 polyA)에 의해 종결되며 합성 공통 MUC16 NRC 관련-mRNA 생산이 유인원 CMV 프로모터(sCMV 프로모터)에 의해 구동되고 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)에 의해 종결되는 이중-프로모터 DNA 플라스미드이다. pGX0003 백본은 카나마이신 내성 유전자(KanR) 및 플라스미드 복제 기점(pUC ori)을 생산 목적으로 포함한다. 이러한 요소는 진핵 세포에서 기능하지 않는다.
pGX1439 및 합성 공통 MUC16 RMC 및 합성 공통 MUC16 NRC의 개략도는 도 15에 제시되고, 플라스미드의 요소 및 상응하는 염기 쌍은 표 13에 제시된다.
표 13
실시예 5: 시험관내 항원 발현
pGX1435, pGX1436, pGX1437, pGX1438, 및 pGX1439에 의한 항원 단백질의 발현을 웨스턴 블롯팅에 의해 확인하였다. 10% FBS가 함유된 DMEM 배지(ThermoFisher)에서 유지된 인간 횡문근육종(RD) 세포(ATCC, CCL-136)를 터보펙틴 8(Turbofectin 8)(Origene)을 사용하여 pGX1435, pGX1436, pGX1437, pGX1438, pGX1439, 또는 pGX0001(6 μg/10cm2 디시)로 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 세포를 RIPA 세포 용해 완충액(ThermoFisher)을 사용하여 용해시켰고 세포 용해물을 수집하였다. 총 단백질 농도를 결정하기 위한 BCA 검정(ThermoFisher) 후, 15 μg의 세포 용해물을 4-12% SDS-PAGE 겔(ThermoFisher) 상에서 전기영동하였고 검출을 항-MUC16 항체(Abcam, 클론 EPSISR23-96, ab168360)를 사용하여 수행한 다음 ECL 웨스턴 블롯 분석 시스템(GE Amersham)을 사용하여 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합된 항-토끼 IgG(Santa Cruz Biotech #sc-2004)로 시각화하였다. 로딩 대조군으로서, 항-β-액틴 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotech, 클론, C4)를 사용하여 액틴 발현에 대해 블롯을 재프로빙하였다.
합성 공통 MUC16(~162.5 kD)에 대해 예상된 분자량의 단백질 밴드 뿐만 아니라 영역 1(~68.2 kDa) 및 영역 2(~77.2 kDa)에 대한 단백질 밴드가 검출되었다(도 16). 단백질 밴드가 합성 공통 MUC16에 대해 특이적임을 나타내는 pGX0001 레인에서는 단백질 밴드가 검출되지 않았다. 항-β-액틴 밴드는 동일한 양의 단백질이 각각의 레인에 로딩되었음을 나타내는 유사한 강도로 검출되었다. pGX1435 및 pGX1438은 각각의 항원 단백질을 발현하는 것으로 밝혀졌고 pGX1436, pGX1437 및 pGX1439는 각각의 항원 단백질 영역을 발현하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: 합성 공통 메소텔린 백신 작제물의 면역원성
동물 및 면역화
암컷, 8주령 CB6F1 마우스를 Jackson Laboratories로부터 구입하였다. 모든 동물은 BTS Research(캘리포니아주 샌디에이고 소재)의 온도-제어된 명-주기화 시설에서 사육하였다. 동물 관리는 국립보건원(National Institutes of Health)의 지침 및 동물 관리 및 사용 제안(ACUP)(BTS ACUP #15-091)에 따라 수행하였다. 마우스를 표 14에 상세히 나타낸 바와 같이 16개 그룹으로 나누었다.
표 14
면역화된 그룹의 마우스를 SOP R20-003147 CELLECTRA® 3P 마우스 처리에 따라 pGX0001 또는 pGX1435, pGX1436, pGX1437, pGX1438, pGX1439의 지시된 용량으로 백신접종하였다. 간단히, 지시된 용량이 30 μL 주사 부피로 전경골근 내로 근육내 주사에 의해 전달되도록 플라스미드를 주사용 멸균수(VetOne)로 제형화하였다. 각각의 근육내 주사 직후 3P 어레이가 장착된 CELLECTRA® 2000 적응성 정전류 전기천공법 장치(Inovio Pharmaceuticals)를 사용하여 전기천공법(EP)을 수행하였다. 장치는 1초 지연 간격으로, 52 ms 펄스 폭의 2개의 0.1 Amp 펄스를 전달하도록 구성되었다. 다수의 마우스 및 그룹으로 인해, 각각의 그룹의 마우스 중 절반은 3주 간격으로, 3회 면역화를 받았다. 이들 마우스를 마지막 면역화 1주 후에 희생시키고 세포성 면역 판독을 위해 비장을 수거하였다. 각각의 그룹의 마우스의 나머지 절반은 3주 간격으로, 3회 면역화를 받았다. 마우스를 마지막 면역화 1주 후에 희생시키고 세포성 면역 판독을 위해 비장을 수거하였다. 다른 조직은 수집하지 않았다.
비장 림프구 단리
비장세포를 무균적으로 단리하고 5 mL의 R10 배지(10% 태아 소 혈청 및 1% 항생제-항진균제로 보충된 Rosewell Park Memorial Institute 배지 1640)에 넣었다. 비장세포를 스토마커(Stomacher) 기계(Seward Laboratory Systems Inc.)를 사용하여 비장의 기계적 분해에 의해 단리하였고, 생성된 생성물을 40-μm 세포 여과기(BD Falcon)를 사용하여 여과하였다. 생성된 생성물을 원심분리하였고 펠릿을 RBC의 용해를 위해 ACK 용해 완충액(Lonza)으로 5분 동안 처리하였다. 이어서 비장세포를 원심분리하고, PBS로 세척한 다음, R10 배지에 재현탁하고 추가 분석에 즉시 사용하였다.
IFNγ ELISpot
항원-특이적 세포 반응을 평가하기 위해 MabTech로부터의 키트(MabTech, #332l-4APW-10)를 사용하여 마우스 IFNγ ELISpot 검정을 수행하였다. 항-마우스 IFNγ 항체(mAh AN18)로 미리 코팅된 96 웰 플레이트를 PBS로 세척하고 R10 배지로 실온에서 2시간 동안 차단한 다음, 웰 당 2 x 105개 세포의 주입 세포 수로 (삼중으로) 플레이팅하였다. 각각의 작제물에 대해 전체 합성 공통 MUC16 단백질 서열을 나타내는 11개 아미노산에 의해 중첩되는 15개 아미노산 잔기를 각각 함유하는 펩티드의 세트를 합성하였다(GenScript). 이들 펩티드의 세트를 DMSO(Sigma)에 재현탁하고 ~ 2 μg/ml 펩티드의 농도로 6개의 펩티드 풀로 풀링하였다. 펩티드 풀은 도 17에 제공된 개략도에 나타낸 바와 같이 합성 공통 MUC16 항원 단백질에 상응하는 펩티드를 함유하였다. 5 μg/ml의 콘카발린 A(Concavalin A)(Sigma)를 양성 대조군으로서 사용하였고 완전 배양 배지를 음성 대조군으로서 사용하였다. 플레이트를 5% CO2 대기 인큐베이터에서 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 비오티닐화된 항-마우스 IFNγ 검출 항체(MabTech, mAh R4-6A2)를 첨가하였고, 플레이트를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하였고, 스트렙타비딘(Streptavidin)-ALP 항체(MabTech)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 키트 제조업체의 설명서(MabTech)에 따라 BCIP/NBT 기질을 사용하여 스폿 검출을 완료하였다. 플레이트 상의 스폿을 자동 ELISPOT 판독기(Cellular Technology)를 사용하여 카운팅하였다. 데이터 표시를 위해 스폿 형성 단위(SFU)의 평균 수를 1 x 106개 비장세포로 조정하였다.
IFNγ ELISpot에 의한 항원 특이적 반응은 배지 단독 대조군에서의 SFU보다 더 큰 1 x 106개 비장세포 당 IFNγ 스폿 형성 단위(SFU)의 수로 보고된다.
합성 공통 MUC16 작제물의 면역원성을 IFNγ ELISpot 및 유동 세포분석(n=8/그룹)에 의해 3가지 투여량(10 μg, 30 μg, 및 50 μg)으로 평가하였다. 마우스를 음성 대조군(n=4/그룹)으로서 빈 플라스미드 백본(pGX0001)으로 면역화하였다. 합성 공통 MUC16 전장 작제물(pGX1435, pGX1438, 및 pGX1439)로의 백신접종은 음성 대조군 백신접종된 마우스와 비교하여 예외적으로 강력한 세포성 면역 반응을 유도하였다.
ELISpot에 의해 결정된 바와 같이, pGX1435에 의해 유도된 합성 공통 MUC16에 대한 IFNγ 생산의 규모는 용량-의존적이었다(도 18a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1435 IFNγ SFU는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 1564 ± 661, 3858 ± 2767, 및 5407 ± 1959였다. pGX1435에 의해 유도된 합성 공통 MUC16 IFNγ 반응은 10 μg(p=0.002), 30 μg(p=0.028), 및 50 μg(p=0.001) 용량의 pGX1435에서 미접촉(naive)보다 유의하게 더 컸다. 또한 pGX1435에 의해 유도된 고유한 R59(펩티드 풀 6) 에피토프에 대한 검출가능한 반응은 도 18d에 나타낸다.
ELISpot에 의해 결정된 바와 같이, pGX1438 작제물에 의해 유도된 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ 생산의 규모는 더 낮은 용량으로 더 강력한 반응을 유도하는 용량-독립적이었다(도 18b). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1438 IFNγ SFU는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 5628 ± 3144, 7668 ± 3371, 및 6005 ± 3472였다. pGX1438에 의해 유도된 합성 공통 MUC16 IFNγ 반응은 10 μg(p=0.008), 30 μg(p=0.002), 및 50 μg(p=0.009) 투여량의 pGX1435에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다.
ELISpot에 의해 결정된 바와 같이, pGX1439 작제물에 의해 유도된 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ 생산의 규모는 또한 더 낮은 용량으로 더 강력한 반응을 유도하는 용량-독립적이었다(도 18c). 구체적으로, pGX1439 합성 공통 MUC16 IFNγ SFU는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 3180 ± 1377, 6138 ± 2696, 및 4862 ± 2069였다. 합성 공통 MUC16 pGX1439 IFNγ 반응은 10 μg(p=0.002), 30 μg(p=0.002), 및 50 μg(p=0.002) 투여량의 pGX1435에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다.
전장 작제물에 대한 IFNγ 반응은 표 15에 요약된다.
표 15
합성 공통 MUC16 부분 길이 작제물(pGX1436 및 pGX1437)로의 백신접종은 또한 음성 대조군 백신접종된 마우스와 비교하여 예외적으로 강력한 세포성 면역 반응을 유도하였다.
ELISpot에 의해 결정된 바와 같이, pGX1436 작제물에 의해 유도된 영역 1에 대한 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ 생산의 규모는 용량-의존적이었다(도 19a). 구체적으로, pGX1436에 의해 유도된 합성 공통 MUC16 특이적 IFNγ SFU는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 3609 ± 1377, 4711 ± 2365, 및 5565 ± 3496이었다. pGX1436에 의해 도출된 합성 공통 MUC16 IFNγ 반응은 10 μg(p=0.001), 30 μg(p=0.004), 및 50 μg(p=0.014) 투여량의 pGX1436에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다. 모든 MUC16 작제물에 의해 유도된 영역 1에 대한 IFNγ 반응을 비교할 때, pGX1435-유도된 반응은 pGX1438보다 유의하게 더 낮다(도 19b).
ELISpot에 의해 결정된 바와 같이, pGX1437 작제물에 의해 유도된 영역 2에 대한 합성 공통 MUC16-특이적 IFNγ 생산의 규모는 또한 용량-의존적이었다(도 19c). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1437 IFNγ SFU는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 835 ± 428, 1893 ± 1291, 및 2399 ± 1245였다. 합성 공통 MUC16 pGX1437 IFNγ 반응은 10 μg(p=0.005), 30 μg(p=0.022), 및 50 μg(p=0.005) 투여량의 pGX1437에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다. pGX1438로의 반응은 영역 2에 대해 더 강력한 IFNγ 생산을 향한 경향이 있었다(도 19d).
부분 길이 작제물에 대한 IFNγ 반응은 표 16에 요약된다.
표 16
유동 세포분석
합성 공통 MUC16에 의해 유도된 세포성 면역 반응을 유동 세포분석에 의해 추가로 특징화하였다. 백신접종된 마우스 및 미접촉 마우스로부터의 2 x 106개 비장세포를 브레펠딘 A(Brefeldin A)(BD Biosciences), 모넨신(Monensin)(BD Biosciences), 및 FITC 항-마우스 CD107a 항체(BD Biosciences)의 존재 하에 6시간 동안 합성 공통 MUC16 펩티드로 단리 후 즉시 자극하였다. 펩티드로 자극 후, 비장세포를 스핀 다운시키고 마우스 BD Fc Block(BD Biosciences) 용액의 웰 당 20 μL에 재현탁하였다. Fc Block은 PBS에서 1:40의 초기 희석으로 사용하고 4 ℃에서 5분 동안 인큐베이션한다.
인큐베이션 후, 남아있는 세포외 항체(PBS 중)를 웰 당 30 μL로 첨가하고 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세포외 염색의 첨가시, 각각의 웰의 최종 부피는 50 μL이며, 1:100의 최종 희석에서 Fc Block 및 그들의 적절한 작동 희석에서 세포외 항체로 이루어진다. 이어서 세포를 생존력 염료(Vivid, Thermo-Fisher) 및 다음의 세포외 항체로 염색하였다: PerCP-Cy5.5 항-마우스 CD4(BD Biosciences, 클론 RM4-5), 및 APC 항-마우스 CD8a(BD Biosciences, 클론 63-6,7). 후속적으로 다음의 항체로 세포내 사이토카인을 염색하였다: BV605 항-마우스 IFNγ, APC-R700 항-마우스 IL-2, 및 PE 항-마우스 TNF-α(BD Biosciences). 세포를 4℃에서 20분 동안 고정시키고 투과화하였다(BD Biosciences, #554714). 후속적으로 다음의 항체로 세포내 염색을 완료하였다: APC-Cy7 항-마우스 CD3e(BD Biosciences, 클론 145-2C11), BV605 항-마우스 IFNγ(BD Biosciences, 클론 XMG1.2), APC-R700 항-마우스 IL-2(BD Biosciences, 클론 JEs6-5H4), 및 PE 항-마우스 TNF-α(BD Biosciences, 클론 MP6-XT22).
ICS 데이터를 10-색 FACS CANTO(BD Biosciences) 상에서 수집하였고 FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석을 완료하였다. 유동 세포분석 게이팅 전략은 도 20에 제시된다. 세포가 유동 세포분석에 의해 항원 특이적인 것으로 명명되기 위해서는, 보고된 파라미터의 빈도가 배지-단독 대조군의 빈도를 초과해야 한다. 세포가 항원 특이적 CD107a를 생산하는 것으로 확인되기 위해서는, 세포가 또한 부울(Boolean) 게이팅에 의해 확인된 바와 같이 IFNγ, 및/또는 IL-2 및/또는 TNFα의 항원 특이적 생산에 대해 양성으로 확인되어야 한다.
합성 공통 MUC16 전장 작제물은 CD4+ T 세포 구획에서 강한 반응을 도출하였으며, pGX1438이 가장 강력하다(도 21a-21c). 합성 공통 MUC16은 pGX1435, pGX1438, 및 pGX1439에 대한 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 용량 수준 그룹에서 미접촉(0.29% ± 0.23%) 보다 유의하게 더 강력한 항원 특이적 CD4+ T 세포 반응의 빈도를 유도하였다(도 21a-21c).
합성 공통 MUC16 pGX1435 작제물 특이적 CD4+ T 세포의 규모는 용량-의존적이었다(도 21a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1435 CD4+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 1.34% ± 0.45%, 2.27% ± 1.38%, 및 3.12% ± 1.45%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1435 CD4+ T 세포는 10 μg(p<0.001), 30 μg(p=0.020), 및 50 μg(p=0.004) 투여량의 pGX1435에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다. 합성 공통 MUC16 pGX1435 특이적 CD4+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+, IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ+IL-2-TNFα- 생산 CD4+ T 세포로 이루어졌다.
합성 공통 MUC16 pGX1438 작제물 특이적 CD4+ T 세포의 규모는 또한 용량-의존적이었다(도 21b). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1438 CD4+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 3.12% ± 1.19%, 3.73% ± 1.48%, 및 4.06% ± 1.87%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1438 CD4+ T 세포는 10 μg(p=0.001), 30 μg(p=0.001), 및 50 μg(p=0.003) 투여량의 pGX1438에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다. 합성 공통 MUC16 pGX1438 특이적 CD4+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+, IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ+IL-2-TNFα- 생산 CD4+ T 세포로 이루어졌다.
합성 공통 MUC16 pGX1439 작제물 특이적 CD4+ T 세포의 규모는 용량-의존적이었다(도 21c). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1439 CD4+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 1.99% ± 0.99%, 2.71% ± 0.51%, 및 3.25% ± 1.29%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1439 CD4+ T 세포는 10 μg(p=0.007), 30 μg(p<0.001), 및 50 μg(p=0.001) 투여량의 pGX1439에서 미접촉보다 유의하게 더 컸다. 합성 공통 MUC16 pGX1439 특이적 CD4+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+, IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ+IL-2-TNFα- 생산 CD4+ T 세포로 이루어졌다. 항원 특이적 CD4+ T 세포의 빈도는 표 17에 추가로 기술된다.
합성 공통 MUC16 전장 작제물의 모든 투여량은 미접촉(0.08% ± 0.04%) 보다 더 큰 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도를 유도하였지만 모든 용량에서 pGX1438 작제물만이 유의하게 더 강력하였다.
구체적으로, pGX1435 항원 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.011), 30 μg(p=0.297), 및 50 μg(p=0.008) 투여량 그룹에서 각각 0.27% ± 0.14%, 0.32% ± 0.37%, 및 0.64% ± 0.34%였다(도 21a). pGX1435 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+ 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 22a).
pGX1438 항원 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.004), 30 μg(p=0.029), 및 50 μg(p=0.004) 투여량 그룹에서 각각 0.40% ± 0.18%, 0.54% ± 0.36%, 및 0.53% ± 0.25%였다(도 21b). pGX1438 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+ 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 22b).
pGX1439 항원 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.069), 30 μg(p=0.008), 및 50 μg(p=0.006) 용량 그룹에서 각각 0.26% ± 0.18%, 0.36% ± 0.18%, 및 0.50% ± 0.25%였다(도 22c). pGX1439 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 용량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+ 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 22c). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD4+ T 세포의 빈도는 표 17에 추가로 기술된다.
표 17
합성 공통 MUC16 전장 작제물에 의해 유도된 항원 특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 작제물에 대한 모든 용량 그룹에서 대조군(0.13% ± 0.15%)에 비해 증가하였다(도 23a-23c). 구체적으로, 10 μg(0.65% ± 0.28%, p=0.007), 30 μg(0.82% ± 0.46%, p=0.022), 및 50 μg(1.60 ± 1.08%, p=0.034)의 pGX1435로 면역화된 그룹에서 항원 특이적 CD8+ T 반응의 빈도는 미접촉과 비교하여 유의하게 더 강력하였다. 합성 공통 MUC16 pGX1435 특이적 CD8+ T 세포 반응은 용량-의존적이었고 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 생산 CD8+ T 세포로 이루어졌다(도 23a).
또한 10 μg(1.30% ± 0.79%, p=0.024), 30 μg(1.33% ± 0.87%, p=0.034), 및 50 μg(1.36% ± 0.71%, p=0.010)의 pGX1438로 면역화된 그룹에서 항원 특이적 CD8+ T 반응의 빈도는 미접촉과 비교하여 유의하게 더 강력하였다. 합성 공통 MUC16 pGX1438 특이적 CD8+ T 세포 반응은 용량 사이의 매우 적은 차이로 용량-독립적이었고, 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 생산 CD8+ T 세포로 이루어졌다(도 23b).
10 μg(1.36% ± 0.62%, p=0.004), 30 μg(2.07% ± 1.77%, p=0.089), 및 50 μg(1.19% ± 0.69%, p=0.020)의 pGX1439로 면역화된 그룹에서 항원 특이적 CD8+ T 반응의 빈도는 미접촉과 비교하여 더 강력하였다. 합성 공통 MUC16 pGX1439 특이적 CD8+ T 세포 반응은 용량-독립적이었고 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 생산 CD8+ T 세포로 이루어졌다(도 23c). 항원 특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 표 18에 추가로 기술된다.
항원 특이적 CD8+ T 세포의 패턴과 유사하게, 합성 공통 MUC16 전장 작제물은 30 μg 투여량에서의 pGX1439를 제외하고, 미접촉(0.05% ± 0.04%)과 비교하여 모든 그룹 중에서 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도에서 유의한 변화를 유도하였다(도 24a-24c). 구체적으로, 항원 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도는 pGX1435의 10 μg(p=0.005), 30 μg(p=0.013), 및 50 μg(p=0.043) 투여량 그룹에서 각각 0.47 ± 0.23%, 0.59 ± 0.34%, 및 1.19 ± 0.90%였다(도 24a). pGX1435 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 대다수는 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 23a).
항원 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도는 pGX1438의 10 μg(p=0.016), 30 μg(p=0.039), 및 50 μg(p=0.016) 투여량 그룹에서 각각 0.80% ± 0.48%, 1.05% ± 0.77%, 및 1.05% ± 0.65%였다(도 23b). pGX1438 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 대다수는 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 24b).
항원 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도는 pGX1439의 10 μg(p=0.018), 30 μg(p=0.094), 및 50 μg(p=0.038) 투여량 그룹에서 각각 1.04% ± 0.65%, 1.68% ± 1.54%, 및 0.93% ± 0.68%였다(도 23c). pGX1439 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 대다수는 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 24c). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 표 18에 추가로 기술된다.
표 18
합성 공통 MUC16 부분 길이 작제물은 CD4+ T 세포 구획에서 강한 반응을 도출하였다(도 25a-25b 및 도 26a-26b). 합성 공통 MUC16 pGX1436 작제물 특이적 CD4+ T 세포의 규모는 용량-독립적이었다(도 25a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1436 CD4+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 1.74% ± 0.79%, 2.18% ± 1.15%, 및 1.32% ± 1.74%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1436 CD4+ T 세포는 10 μg(p=0.003) 및 30 μg(p=0.007) 투여량의 pGX1436에서 미접촉(0.17% ± 0.10%) 보다 유의하게 더 컸지만 50 μg(p=0.359) 투여량의 pGX1436에서는 그렇지 않았다. 합성 공통 MUC16 pGX1436 특이적 CD4+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+, IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ+IL-2-TNFα- 생산 CD4+ T 세포로 이루어졌다. pGX1436 항원 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.020), 30 μg(p=0.080), 및 50 μg(p=0.369) 투여량 그룹에서 각각 0.45% ± 0.28%, 0.31% ± 0.26%, 및 0.23% ± 0.30%였다(도 25b). pGX1436 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+ 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 25b). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD4+ T 세포의 빈도는 표 19에 추가로 기술된다.
합성 공통 MUC16 pGX1437 작제물 특이적 CD4+ T 세포의 규모는 용량-의존적이었다(도 26a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1437 CD4+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 0.56% ± 0.38%, 1.14% ± 0.36%, 및 1.87% ± 1.05%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1437 CD4+ T 세포는 30 μg(p<0.001) 및 50 μg(p=0.011) 투여량의 pGX1437에서 미접촉(0.21% ± 0.14%) 보다 유의하게 더 컸지만 10 μg(p=0.063) 투여량의 pGX1437에서는 그렇지 않았다. 합성 공통 MUC16 pGX1437 특이적 CD4+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+, IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ-IL-2-TNFα+ 생산 CD4+ T 세포로 이루어졌다. pGX1437 항원 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.335), 30 μg(p<0.001), 및 50 μg(p=0.016) 투여량 그룹에서 각각 0.09% ± 0.09%, 0.21% ± 0.05%, 및 0.36% ± 0.21%였다(도 26b). pGX1437 특이적 CD4+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2+TNFα+ 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 26b). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD4+ T 세포의 빈도는 표 19에 추가로 기술된다.
표 19
합성 공통 MUC16 부분 길이 작제물은 CD8+ T 세포 구획에서 강력한 반응을 도출하였다(도 27a-27b 및 도 28a-28b). 합성 공통 MUC16 pGX1436 작제물 특이적 CD8+ T 세포의 규모는 용량-독립적이었다(도 27a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1436 CD8+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 1.76% ± 0.73%, 2.17% ± 0.81%, 및 1.92% ± 2.13%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1436 CD8+ T 세포는 10 μg(p=0.002) 및 30 μg(p=0.001) 투여량의 pGX1436에서 미접촉(0.06% ± 0.08%) 보다 유의하게 더 컸지만 50 μg(p=0.192) 투여량의 pGX1436에서는 그렇지 않았다. 합성 공통 MUC16 pGX1436 특이적 CD8+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 또는 IFNγ+IL-2-TNFα+ 생산 CD8+ T 세포로 이루어졌다. pGX1436 항원 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.001), 30 μg(p=0.001), 및 50 μg(p=0.193) 투여량 그룹에서 각각 1.55% ± 0.64%, 1.86% ± 0.73%, 및 1.72% ± 1.95%였다(도 26b). pGX1436 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 27b). 전반적으로, pGX1435에 의해 유도된 영역 1에 대한 CD8+ T 세포 반응은 pGX1436 보다 유의하게 더 낮다(도 29a). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 표 20에 추가로 기술된다.
합성 공통 MUC16 pGX1437 작제물 특이적 CD8+ T 세포의 규모는 용량-의존적이었다(도 28a). 구체적으로, 합성 공통 MUC16 pGX1437 CD8+ T 세포는 10 μg, 30 μg, 및 50 μg 투여량에서 각각 0.26% ± 0.14%, 0.77% ± 0.47%, 및 0.89% ± 0.37%였다. 합성 공통 MUC16 pGX1437 CD8+ T 세포는 30 μg(p=0.025) 및 50 μg(p=0.001) 투여량의 pGX1437에서 미접촉(0.07% ± 0.07%) 보다 유의하게 더 컸지만 10 μg(p=0.069) 투여량의 pGX1437에서는 그렇지 않았다. 합성 공통 MUC16 pGX1437 특이적 CD8+ T 세포 반응은 주로 IFNγ+IL-2-TNFα+ 또는 IFNγ+IL-2-TNFα- 생산 CD8+ T 세포로 이루어졌다. pGX1437 항원 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 빈도는 10 μg(p=0.022), 30 μg(p=0.030), 및 50 μg(p=0.002) 투여량 그룹에서 각각 0.16% ± 0.10%, 0.58% ± 0.40%, 및 0.89% ± 0.37%였다(도 28b). pGX1437 특이적 CD8+CD107a+ T 세포의 사이토카인 프로파일은 투여량 그룹에 걸쳐 유사하였고 주로 IFNγ+IL-2-TNFα- 및 IFNγ+IL-2-TNFα+ 세포로 구성되었다(도 28b). 전반적으로, pGX1435 및 pGX1438에 의해 유도된 영역 2에 대한 CD8+ T 세포 반응은 pGX1437 보다 유의하게 더 낮다(도 29b). 세포용해 가능성이 있는 항원 특이적 CD8+ T 세포의 빈도는 표 20에 추가로 기술된다.
표 20
통계 분석
IBM SPSS Statistics 22(IBM Corporation)를 사용하여 통계 분석을 완료하였다. 그룹 사이의 분석은 다중 비교를 조정하기 위해 사후 Tukey's Honest Significant Difference(HSD)와 함께 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 분산의 동질성은 다중 비교 전에 F 통계를 수행하여 확인하였다. 모든 통계 분석에 대해, 0.050의 p-값을 유의한 것으로 간주하였다.
결론
전반적으로, 전장 MUC16 작제물 pGX1438(푸린 절단) 및 pGX1439(이중 프로모터)는 pGX1435(융합)와 비교하여 더 강력한 면역 반응을 유도하였다(도 30a-c). pGX1435와 비교하면, pGX1438은 10 μg 및 30 μg 투여량에서 IFNγ ELISpot에 의해 유의하게 더 강력한 반응을 유도하였다. 또한, CD4+ T 세포 구획에서 pGX1438은 10 μg 투여량에서 pGX1435와 비교하여 유의하게 더 강력한 반응을 도출하였다. 3개의 전장 MUC16 작제물에 의해 유도된 반응의 규모에서 다른 유의한 차이는 없었지만, pGX1438 및 pGX1439에 의해 유도된 더 강력한 CD8+ T 세포 반응을 향한 경향이 있었다.
더욱이, pGX1438 및 pGX1439는 IFNγ ELISpot에 의해 결정된 바와 같이 CD4+ T 세포 구획에서 pGX1436과 동등한 영역 1에 대한 반응을 유도하였고 pGX1437과 동등한 영역 2에 대한 반응을 유도하였다. pGX1439만이 CD8+ T 세포 구획에서 pGX1437과 동등한 반응을 유도하였다.
상기 상세한 설명 및 첨부된 실시예는 단지 예시적인 것이며 첨부된 청구범위 및 그들의 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않음이 이해된다.
개시된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 비제한적으로 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성물, 조성물, 제형, 또는 사용 방법과 관련된 것들을 포함하여, 개시된 구현예의 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
표 21: 합성 공통 MUC16 IRC + R59 DNA 코딩 서열
표 22: 합성 공통 MUC 16 IRC + R59 단백질 서열
표 23: 합성 공통 MUC16 RMC DNA 코딩 서열
표 24: 합성 공통 MUC16 RMC 단백질 서열
표 25: 합성 공통 MUC16 NRC DNA 코딩 서열
표 26: 합성 공통 MUC16 NRC 단백질 서열
표 27: 합성 공통 MUC16 IRC DNA 코딩 서열
표 28: 합성 공통 MUC16 IRC 단백질 서열
SEQUENCE LISTING
<110> INOVIO PHARMACEUTICALS, INC.
<120> CANCER VACCINES TARGETING MUC16 AND USES THEREOF
<130> P136430EP-WO
<140> EP 18887385.5
<141> 2018-12-13
<150> PCT/US2018/065524
<151> 2018-12-13
<150> 62/599,513
<151> 2017-12-15
<150> 62/598,314
<151> 2017-12-13
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4476
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
consensus MUC16 IRC + R59 DNA Coding Sequence"
<400> 1
atggactgga cctggattct gttcctggtg gcagcagcaa cccgcgtgca ctccacagca 60
gcaggacctc tgctggtgcc attcaccctg aactttacca tcacaaatct gcagtacgag 120
gaggatatgc accacccagg cagcagaaag ttcaacacca cagagagggt gctgcagggc 180
ctgctgggac caatgtttaa gaataccagc gtgggcctgc tgtattccgg atgcaggctg 240
acactgctgc gctccgagaa ggacggagca gcaaccggcg tggatgccat ctgtacacac 300
aggctggacc ccaagagccc tggcctggat cgggagcagc tgtactggga gctgtcccag 360
ctgaccaacg gcatcaagga gctgggcccc tacacactgg accgcaacag cctgtatgtg 420
aatggcttta cccaccggag ctccgtgcca aataccagca cacccggcac ctccacagtg 480
gatctgggca cctccggcac accatctagc ctgccttctc caaccgcagc aggaccactg 540
ctggtgcctt tcacactgaa ctttaccatt accaatctgc agtatgaaga ggacatgagg 600
catcctggca gcagaaagtt caacacgaca gagagagtgc tgcaaggcct gctgaagcca 660
ctgtttaaga atacctctgt gggccccctg tatagtggct gtagactgac actgctgcgc 720
cccgaaaaag atggcgccgc cactggagtc gacgccatct gtacacacag actggacccc 780
aagtctcccg gcctgaacag agaacagctg tattgggaac tgagcaagct gaccaatggc 840
atcacagagc tgggccctta caccctggac agaaactctc tgtatgtgaa tggcttcacc 900
cacaggacat ctgtgcctac cacaagcacc ccaggcacct ccaccgtcga tctgggcacc 960
agcggcacac cttttagcct gccatcccct accaccgccg gaccactgct ggtgcccttc 1020
accctgaact ttaccataac caatctgcag tatgaggagg acatgcaccg gcccggcagc 1080
agaaagttca acactacaga gagagtgctg cagggcctgt tatcccctat ctttaagaat 1140
tcctctgtgg gcccactgta cagcggatgc aggctgacct ctctgcggcc cgaaaaagac 1200
ggagcagcaa caggaatgga tgccgtgtgc ctgtaccacc caaaccccaa gaggccaggc 1260
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accattacaa atctgcacta tgaggagaac atgcagcacc ccggcagccg caagttcaat 1560
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tgtaggctga cactgctgcg ccccaagaag gatggcgcag caaccaaggt cgacgctatc 2160
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aggcctctgt ttaagaacac tagcgtgggc ccactgtatt ccggctctcg gctgaccctg 2580
ctgcggcccg aaaaagatgg agaggccaca ggcgtggatg ccatctgcac ccacagacct 2640
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Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala
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Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His
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Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Gly Pro Gly
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gacccaacag gaccaggcct ggatagggag cagctgtacc tggagctgag ccagctgacc 360
cactccatca cagagctggg accatacacc ctggacaggg attccctgta tgtgaacggc 420
tttacccaca gaagctccgt gcccaccaca tctacaggcg tggtgagcga ggagcccttc 480
accctgaact tcaccatcaa caatctgagg tacatggcag acatgggaca gccaggcagc 540
ctgaagttca acatcaccga taatgtgatg aagcacctgc tgtcccctct gtttcagcgg 600
tctagcctgg gagcaaggta caccggctgc agagtgatcg ccctgaggtc cgtgaagaac 660
ggagcagaga cacgggtgga cctgctgtgc acatatctgc agcctctgag cggaccaggc 720
ctgcctatca agcaggtgtt ccacgagctg tctcagcaga cccacggaat cacacgcctg 780
ggaccttact ccctggacaa ggattctctg tacctgaacg gctataatga gccaggcctg 840
gacgagcccc ctaccacacc caagcctgcc accacatttc tgccacccct gagcgaggca 900
accacagcaa tgggatacca cctgaagacc ctgacactga acttcaccat cagcaatctg 960
cagtattccc ccgatatggg caagggctct gccaccttta atagcacaga gggcgtgctg 1020
cagcacctgc tgaggcctct gttccagaag tcctctatgg gccccttcta cctgggatgc 1080
cagctgatct ccctgcgccc tgagaaggac ggagcagcaa ccggagtgga taccacatgt 1140
acataccacc cagaccccgt gggaccaggc ctggatatcc agcagctgta ttgggaactg 1200
tcccagctga cccacggcgt gacacagctg ggcttctatg tgctggaccg ggattctctg 1260
tttatcaacg gctacgcccc tcagaatctg agcatcagag gcgagtatca gatcaacttc 1320
cacatcgtga actggaatct gtctaatcct gatccaacca gctccgagta catcgccctg 1380
ctgcgggaca tccaggataa ggtgaccaca ctgtataagg gcagccagct gcacgacacc 1440
ttcagatttt gtctggtgac caacctgaca atggattcca tgctggtgac agtgaaggcc 1500
ctgttctcta gcaacctgga cccttctctg gtggagcagg tgtttctgga taagaccctg 1560
aatgcctcct ctcactggct gggctctacc taccagctgg tggacatcca cgtgacagag 1620
atggagccaa gcgtgtatca gcccaccagc tcctctagca cacagcactt ctacctgaac 1680
tttaccatca caaatctgcc ctatagccag gatatcgccc agcctggcac cacaaactac 1740
cagaggaaca agcgcaatat cgaggacgcc ctgaaccagc tgttcaggaa ttcctctatc 1800
aagtcctatt tctctgattg ccaggtgagc acctttcgct ccgtgccaaa ttctcaccac 1860
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gacaggagct ccgtgctggt ggatggctat agccctaacc gcaatgagcc actgacaggc 2040
aattccgacc tgcccttctg ggccatcatc ctgatttgcc tggctggact gctggggctg 2100
attacctgtc tgatttgtgg gttcctggtg tgataa 2136
<210> 6
<211> 710
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
consensus MUC16 NRC Protein Sequence"
<400> 6
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
1 5 10 15
His Ser Ala Ala Ser His Leu Leu Ile Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr
20 25 30
Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn Met Trp Pro Gly Ser Arg Lys
35 40 45
Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Arg Pro Leu Phe
50 55 60
Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr Ser Gly Ser Arg Leu Thr Leu
65 70 75 80
Leu Arg Pro Glu Lys Asp Gly Glu Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys
85 90 95
Thr His Arg Pro Asp Pro Thr Gly Pro Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu
100 105 110
Tyr Leu Glu Leu Ser Gln Leu Thr His Ser Ile Thr Glu Leu Gly Pro
115 120 125
Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg
130 135 140
Ser Ser Val Pro Thr Thr Ser Thr Gly Val Val Ser Glu Glu Pro Phe
145 150 155 160
Thr Leu Asn Phe Thr Ile Asn Asn Leu Arg Tyr Met Ala Asp Met Gly
165 170 175
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180 185 190
Leu Leu Ser Pro Leu Phe Gln Arg Ser Ser Leu Gly Ala Arg Tyr Thr
195 200 205
Gly Cys Arg Val Ile Ala Leu Arg Ser Val Lys Asn Gly Ala Glu Thr
210 215 220
Arg Val Asp Leu Leu Cys Thr Tyr Leu Gln Pro Leu Ser Gly Pro Gly
225 230 235 240
Leu Pro Ile Lys Gln Val Phe His Glu Leu Ser Gln Gln Thr His Gly
245 250 255
Ile Thr Arg Leu Gly Pro Tyr Ser Leu Asp Lys Asp Ser Leu Tyr Leu
260 265 270
Asn Gly Tyr Asn Glu Pro Gly Leu Asp Glu Pro Pro Thr Thr Pro Lys
275 280 285
Pro Ala Thr Thr Phe Leu Pro Pro Leu Ser Glu Ala Thr Thr Ala Met
290 295 300
Gly Tyr His Leu Lys Thr Leu Thr Leu Asn Phe Thr Ile Ser Asn Leu
305 310 315 320
Gln Tyr Ser Pro Asp Met Gly Lys Gly Ser Ala Thr Phe Asn Ser Thr
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Thr Thr Cys Thr Tyr His Pro
370 375 380
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385 390 395 400
Ser Gln Leu Thr His Gly Val Thr Gln Leu Gly Phe Tyr Val Leu Asp
405 410 415
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435 440 445
Asn Pro Asp Pro Thr Ser Ser Glu Tyr Ile Ala Leu Leu Arg Asp Ile
450 455 460
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500 505 510
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<211> 4029
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 7
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ctgaccaacg gcatcaagga gctgggcccc tacacactgg accggaacag cctgtatgtg 420
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gatctgggca cctctggcac accctctagc ctgcctagcc caaccgcagc aggaccactg 540
ctggtgcctt tcacactgaa ctttaccatt accaatctgc agtatgaaga ggacatgcgg 600
caccctggca gcagaaagtt caacactacc gagcgcgtgc tgcaaggcct gctgaagcca 660
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aagtccccag gcctgaacag agaacagctg tattgggagc tgtctaagct gaccaatggc 840
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caggatatcg cccagcctgg caccacaaac taccagcgga acaagagaaa tatcgaggac 3660
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tccaccttta gatctgtgcc aaatagccac cacacaggcg tggactccct gtgcgccttt 3780
tctcccctgg caaggagggt ggatagggtg gcaatctacg aggagttcct gaggatgacc 3840
cgcgccggaa cacagctgca ggcctttacc ctggaccgga gctccgtgct ggtggatggc 3900
tattccccta acagaaatga gccactgaca ggcaactctg acctgccctt ctgggccatc 3960
atcctgatct gtctggcagg cctgctgggc ctgatcacct gcctgatctg tggctttctg 4020
gtgtgataa 4029
<210> 8
<211> 1341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
consensus MUC16 IRC Protein Sequence"
<400> 8
Met Asp Trp Thr Trp Ile Leu Phe Leu Val Ala Ala Ala Thr Arg Val
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His Ser Thr Ala Ala Gly Pro Leu Leu Val Pro Phe Thr Leu Asn Phe
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Thr Ile Thr Asn Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met His His Pro Gly Ser
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Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln Gly Leu Leu Gly Pro
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Met Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Leu Leu Tyr Ser Gly Cys Arg Leu
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Thr Leu Leu Arg Ser Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala
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130 135 140
His Arg Ser Ser Val Pro Asn Thr Ser Thr Pro Gly Thr Ser Thr Val
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Leu Gln Tyr Glu Glu Asp Met Arg His Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn
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Pro Glu Lys Asp Gly Ala Ala Thr Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His
245 250 255
Arg Leu Asp Pro Lys Ser Pro Gly Leu Asn Arg Glu Gln Leu Tyr Trp
260 265 270
Glu Leu Ser Lys Leu Thr Asn Gly Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr
275 280 285
Leu Asp Arg Asn Ser Leu Tyr Val Asn Gly Phe Thr His Arg Thr Ser
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485 490 495
Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu His Tyr Glu Glu Asn Met Gln
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Gly Cys Arg Leu Thr Leu Leu Arg Pro Glu Lys His Gly Ala Ala Thr
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Gly Val Asp Ala Ile Cys Thr His Arg Leu Asp Pro Lys Gly Pro Gly
565 570 575
Leu Asp Arg Glu Arg Leu Tyr Trp Glu Leu Ser Gln Leu Thr Asn Ser
580 585 590
Ile Thr Glu Leu Gly Pro Tyr Thr Leu Asp Arg Asp Ser Leu Tyr Val
595 600 605
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610 615 620
Thr Ser Thr Val His Leu Ala Thr Ser Gly Thr Pro Ser Ser Leu Pro
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Gly His Arg Gly Arg Lys Arg Arg Ser Ala Ala Ser His Leu Leu Ile
645 650 655
Leu Phe Thr Leu Asn Phe Thr Ile Thr Asn Leu Arg Tyr Glu Glu Asn
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Met Trp Pro Gly Ser Arg Lys Phe Asn Thr Thr Glu Arg Val Leu Gln
675 680 685
Gly Leu Leu Arg Pro Leu Phe Lys Asn Thr Ser Val Gly Pro Leu Tyr
690 695 700
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Gly Leu Asp Arg Glu Gln Leu Tyr Leu Glu Leu Ser Gln Leu Thr His
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945 950 955 960
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1340
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
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1 5 10
<210> 10
<211> 284
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Ile Thr Leu Leu Arg Asp Ile Gln Asp Lys Val Thr Thr Leu Tyr Lys
1 5 10 15
Gly Ser Gln Leu His Asp Thr Phe Arg Phe Cys Leu Val Thr Asn Leu
20 25 30
Thr Met Asp Ser Val Leu Val Thr Val Lys Ala Leu Phe Ser Ser Asn
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Leu Asp Pro Ser Leu Val Glu Gln Val Phe Leu Asp Lys Thr Leu Asn
50 55 60
Ala Ser Phe His Trp Leu Gly Ser Thr Tyr Gln Leu Val Asp Ile His
65 70 75 80
Val Thr Glu Met Glu Ser Ser Val Tyr Gln Pro Thr Ser Ser Ser Ser
85 90 95
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100 105 110
Gln Asp Lys Ala Gln Pro Gly Thr Thr Asn Tyr Gln Arg Asn Lys Arg
115 120 125
Asn Ile Glu Asp Ala Leu Asn Gln Leu Phe Arg Asn Ser Ser Ile Lys
130 135 140
Ser Tyr Phe Ser Asp Cys Gln Val Ser Thr Phe Arg Ser Val Pro Asn
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<213> Homo sapiens
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Claims (78)
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470;
(b) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 1의 뉴클레오티드 55-4470과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 2를 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 1;
(b) 서열번호: 1의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 1과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926;
(b) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 3의 뉴클레오티드 55-1926과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 4를 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 3;
(b) 서열번호: 3의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 3과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130;
(b) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 5의 뉴클레오티드 55-2130과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 6을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 5;
(b) 서열번호: 5의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 5와 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023;
(b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-1926 및 1948-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023;
(b) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023을 포함하는 핵산 분자의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 7의 뉴클레오티드 55-4023과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 8을 암호화하는 핵산 서열;
(b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열;
(c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질을 암호화하는 핵산 서열; 및
(d) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편을 암호화하는 핵산 서열. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자:
(a) 서열번호: 7;
(b) 서열번호: 7의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 단편; 및
(d) 서열번호: 7과 적어도 95% 동일한 핵산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항의 핵산 분자 및 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 핵산 분자가 프로모터 및 폴리-아데닐화 신호로부터 선택된 조절 요소에 작동가능하게 연결되는, 벡터.
- 제25항에 있어서, 상기 프로모터가 인간 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(hCMV 프로모터)인, 벡터.
- 제25항에 있어서, 상기 폴리-아데닐화 신호가 소 성장 호르몬 폴리-아데닐화 신호(bGH polyA)인, 벡터.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벡터가 플라스미드 또는 바이러스 벡터인, 벡터.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같은 하나 이상의 핵산 분자를 포함하는 조성물.
- 제29항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같은 하나 이상의 벡터를 포함하는 조성물.
- 제31항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490;
(b) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 2의 아미노산 19-1490과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 2;
(b) 서열번호: 2의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 2와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 4의 아미노산 19-642;
(b) 서열번호: 4의 아미노산 19-642를 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 4의 아미노산 19-642와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 2;
(b) 서열번호: 4의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 4와 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 6의 아미노산 19-710;
(b) 서열번호: 6의 아미노산 19-710을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 6의 아미노산 19-710과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 2;
(b) 서열번호: 6의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 6과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341;
(b) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 8의 아미노산 19-642 및 650-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341;
(b) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341을 포함하는 단백질의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 8의 아미노산 19-1341과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단백질:
(a) 서열번호: 8;
(b) 서열번호: 8의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편;
(c) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열; 및
(d) 서열번호: 8과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열의 전체 길이의 적어도 90%를 포함하는 단편. - 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 단백질.
- 항원을 포함하는 백신으로, 상기 항원이 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 제46항에 있어서, 상기 항원이 서열번호: 1에 의해 암호화되는, 백신.
- 펩티드를 포함하는 백신으로, 상기 펩티드가 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 1에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 2에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 암호화하는, 백신.
- 항원을 포함하는 백신으로, 상기 항원이 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 제51항에 있어서, 상기 항원이 서열번호: 3에 의해 암호화되는, 백신.
- 펩티드를 포함하는 백신으로, 상기 펩티드가 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 3에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 4에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 암호화하는, 백신.
- 항원을 포함하는 백신으로, 상기 항원이 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 제56항에 있어서, 상기 항원이 서열번호: 5에 의해 암호화되는, 백신.
- 펩티드를 포함하는 백신으로, 상기 펩티드가 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 5에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 6에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 암호화하는, 백신.
- 항원을 포함하는 백신으로, 상기 항원이 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 제61항에 있어서, 상기 항원이 서열번호: 7에 의해 암호화되는, 백신.
- 펩티드를 포함하는 백신으로, 상기 펩티드가 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 7에 제시된 핵산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 핵산 서열을 포함하는, 백신.
- 핵산 분자를 포함하는 백신으로, 상기 핵산 분자가 서열번호: 8에 제시된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드를 암호화하는, 백신.
- 제49항, 제50항, 제54항, 제55항, 제59항, 제60항, 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 핵산 분자가 발현 벡터를 포함하는, 백신.
- 제49항, 제50항, 제54항, 제55항, 제59항, 제60항, 제64항 또는 제65항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 백신.
- 제49항, 제50항, 제54항, 제55항, 제59항, 제60항, 제64항 또는 제65항에 있어서, 애주번트를 추가로 포함하는 백신.
- 제68항에 있어서, 상기 애주번트가 IL-12, IL-15, IL-28, 또는 RANTES인, 백신.
- 제46항 내지 제48항, 제51항 내지 제53항, 제56항 내지 제58항 및 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 백신을 투여하는 단계를 포함하는, MUC16-발현 암성 세포가 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 제49항, 제50항, 제54항, 제55항, 제59항, 제60항 및 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 백신을 투여하는 단계를 포함하는, MUC16-발현 암성 세포가 있는 대상체를 치료하는 방법.
- 제71항에 있어서, 투여가 전기천공법 단계를 포함하는, 방법.
- 제71항에 있어서, 투여가 상기 대상체 상의 하나 이상의 부위에서 발생하는, 방법.
- 체액성 면역 반응을 유도하는데 효과적인 제46항 내지 제69항 중 어느 한 항의 백신의 양을 투여하는 단계를 포함하는, MUC16-발현 암성 세포에 대해 대상체를 백신접종하는, 방법.
- 의약으로서 용도를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 핵산 분자.
- 암 치료에서 의약으로서 용도를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 핵산 분자.
- 의약 제조에서의 용도를 위한 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 핵산 분자.
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