KR20230106648A - 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20230106648A
KR20230106648A KR1020237019089A KR20237019089A KR20230106648A KR 20230106648 A KR20230106648 A KR 20230106648A KR 1020237019089 A KR1020237019089 A KR 1020237019089A KR 20237019089 A KR20237019089 A KR 20237019089A KR 20230106648 A KR20230106648 A KR 20230106648A
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KR1020237019089A
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케빈 제이. 윌슨
솔리마르 네그레티
숀 이.알. 쉴러
리시 지. 바스와니
데이비드 에스. 후앙
요하네스 에이치. 보이트
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포그혼 쎄라퓨틱스 인크.
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Abstract

본 개시내용은 BAF 복합체-관련 장애의 치료에 유용한 화합물을 특색으로 한다.

Description

화합물 및 그의 용도
본 발명은 BRG1- 또는 BRM-연관 인자 (BAF) 복합체를 조정하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 BAF 복합체 기능과 연관된 장애의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
염색질 조절은 유전자 발현에 필수적이고, ATP-의존성 염색질 재형성은 이러한 유전자 발현이 일어나는 메카니즘이다. BAF 복합체로도 공지된 인간 스위치/수크로스 비-발효성 (SWI/SNF) 염색질 재형성 복합체는 BRG1 (브라마-관련 유전자-1) 및 BRM (브라마)으로 공지된 2종의 SWI2-유사 ATPase를 갖는다. ATP-의존성 염색질 재형성인자 SMARCA4로도 공지된 전사 활성화제 BRG1은 염색체 19 상의 SMARCA4 유전자에 의해 코딩된다. BRG1은 일부 암 종양에서 과다발현되고, 암 세포 증식에 필요하다. 개연성 있는 전반적 전사 활성화인자 SNF2L2 및/또는 ATP-의존성 염색질 재형성인자 SMARCA2로도 공지된 BRM은 염색체 9 상의 SMARCA2 유전자에 의해 코딩되고, BRG1 기능 돌연변이의 상실을 특징으로 하는 세포에서 종양 세포 성장에 필수적인 것으로 밝혀졌다. BRG 및/또는 BRM의 탈활성화는 세포에서 하류 효과, 예컨대 세포 주기 정지 및 종양 억제를 일으킨다.
본 발명은 BAF 복합체를 조절하는 데 유용한 화합물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 BAF 복합체에서의 변경과 연관된 장애, 예를 들어 BRG1 및 BRM 단백질 중 하나 또는 둘 다에서의 변경과 연관된 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 제약 활성제와 조합하여 이러한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
X1은 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -S(O)(NH)-이고;
X2는 N 또는 CR8이고;
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
L1은 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
L2는 부재하거나, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴이고;
R4는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아미노이고, R6은 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 할로, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴, -N(R7A)2, 또는 -OR7A이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R7A 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 2개의 같은자리 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R8은 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R9는 수소 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 가변기는 다음과 같다:
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
X1은 S, SO, SO2 또는 S(O)(NH)이고;
X2는 N 또는 CR8이고;
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
L1은 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
L2는 부재하거나, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이고;
R4는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아미노이고, R6은 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 할로, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, -N(R7A)2 또는 -OR7A이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R7A 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고;
R8은 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R9는 수소이다.
일부 실시양태에서, L2는 부재하거나, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 할로, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴, -N(R7A)2 또는 -OR7A이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R7A 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 7-원 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 임의로 치환된 아미노이다. 일부 실시양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R6은 할로이다.
일부 실시양태에서, X1은 SO2이다. 일부 실시양태에서, X2는 CR8이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00002
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00003
여기서
Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00004
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00005
여기서
Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00006
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00007
여기서
Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
각각의 RX2는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00008
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00009
여기서
Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
각각의 RX2는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00010
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00011
여기서
Figure pct00012
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
RX2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00013
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00014
여기서
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
RX2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소이다.
일부 실시양태에서, R8은 할로이다.
일부 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 C3-C8 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, X2는 N이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00015
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00016
여기서
Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
각각의 RX2는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00017
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00018
여기서
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐 또는 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 2개의 이웃자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00019
는 하기 구조의 기이다:
Figure pct00020
여기서
각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RX1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 RX1은 할로이다.
일부 실시양태에서, 적어도 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, L1은 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00021
여기서
각각의 X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 N 또는 CRL1이고;
각각의 RL1은 독립적으로 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
A1은 -(C(R2)(R3))m-에 대한 결합이고;
A2는 L2에 대한 결합이다.
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00022
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00023
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00024
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00025
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00026
일부 실시양태에서, L1은 하기이다.
Figure pct00027
여기서
A1은 -(C(R2)(R3))m-에 대한 결합이고;
A2는 L2에 대한 결합이다.
일부 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00028
Figure pct00029
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00032
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00033
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00034
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00035
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00036
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00037
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00038
일부 실시양태에서, -L2-(R7)n은 하기 구조의 기이다:
Figure pct00039
일부 실시양태에서, L2는 임의로 치환된 C6-C10 아릴이다.
일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 3이다.
일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 아제티디닐 또는 임의로 치환된 모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 시클로프로필 또는 임의로 치환된 시클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R7은 -N(R7A)2이다. 일부 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 N-아제티디닐 또는 임의로 치환된 N-모르폴리닐이다. 일부 실시양태에서, 2개의 같은자리 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 -OR7A이다. 일부 실시양태에서, R7A는 임의로 치환된 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, 적어도 1개의 R7은 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 디플루오로메톡시, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, N-아제티디닐, 3-플루오로시클로부틸, 2-메톡시에틸, 에톡시, 메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 메틸, 아세틸, 플루오로, 클로로, 1-메틸피라졸-3-일, 디메틸아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-(2-프로필)-N-(2-메톡시에틸)-아미노, 2-메톡시에틸아미노, 3-아자-8-옥사-비시클로[4.3.0]논-3-일, 3-아자-7-옥사-비시클로[4.3.0]논-3-일, 1-플루오로시클로부트-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 옥세탄-3-일, N-메틸인돌린-4-일, 2,2-디플루오로-3-메틸시클로프로프-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-메톡시피페리딘-1-일, 1,2-디메틸-7-아자인돌-4-일, 1-메틸-7-아자인돌-4-일, 2,3-메틸렌디옥시페닐, N-메틸-N-(3-옥세타닐)아미노, 3-옥세타닐옥시, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥스-5-일, 1-플루오로메틸-시클로프로필, N-(3-테트라히드로푸라닐)메틸아미노, N-인돌리닐, N-1,4-옥사제파닐, 2-플루오로-2-프로필, 1,1-디플루오로-2-프로필, 2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로프-1-일, 1-메틸시클로프로필, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 2-메톡시에톡시, 3,3-디플루오로시클로부트-1-일, N-메틸-N-1-메톡시프로프-2-일아미노, 1-메톡시프로프-2-일아미노, 1-메톡시에틸, 4-메틸피페라지닐, 3-메틸모르폴리닐, 2,2-디플루오로프로폭시, 3-메톡시시클로부틸, 메틸아미노, 4-디메틸아미노-3,3-디플루오로피페리디닐, 4-메틸아미노-3,3-디플루오로피페리디닐, 3,3-디플루오로피롤리디닐, N-메틸-N-3-메톡시시클로부틸아미노, 1-메틸피라졸-5-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일, 시클로프로필옥시, 2,6-디메틸피리드-4-일, 2-메틸피롤리디닐, 4-옥사비시클로[4.1.0]헵트-1-일, N-메틸-N-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)아미노 또는 N-메틸-N-3-메틸옥세탄-3-일메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, R1은 수소이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1A에서의 화합물 1-308로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
표 1A. 본 발명의 화합물
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또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1B에서의 화합물 309-856으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
표 1B. 본 발명의 화합물 (시클릭 및 비-시클릭 술폰)
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일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 5의 BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 7의 BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 10의 BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 15의 BRG1 IC50 대 BRM IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 20의 BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 25의 BRG1 IC50 대 BRM IC50의 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물은 적어도 30의 BRG1 IC50 대 BRM IC50의 비를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화합물 중 어느 하나 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 BAF 복합체의 활성을 감소시키는 방법을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BAF 복합체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BAF 복합체-관련 장애를 치료하는 방법을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, BAF 복합체-관련 장애는 암이다.
추가 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, BRM을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, BRG1을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
추가 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, BRM 및 BRG1을 억제하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애를 치료하는 방법을 특색으로 한다.
일부 실시양태에서, BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애는 암이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 BRG1 기능 상실 장애를 갖는 것으로 결정되고, 예를 들어 BRG1 기능 상실 암 (예를 들어, 암은 BRG1 기능 상실을 갖는 암 세포를 포함하는 것으로 결정됨)을 갖는 것으로 결정된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
추가 측면에서, 본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 원인불명 원발성 암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암, 식도위암, 췌장암, 간담도암, 연부 조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비-호지킨 림프종, 소세포 폐암, 전립선암, 배아성 종양, 배세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암 또는 음경암이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 원인불명 원발성 암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암 또는 음경암이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 약물 저항성 암이거나 또는 선행 요법 (예를 들어, 베무라페닙, 다카르바진, CTLA4 억제제, PD1 억제제, 인터페론 요법, BRAF 억제제, MEK 억제제, 방사선요법, 테모졸이미드, 이리노테칸, CAR-T 요법, 헤르셉틴, 페르제타, 타목시펜, 크셀로다, 도세탁솔, 백금 작용제, 예컨대 카르보플라틴, 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, ALK 억제제, MET 억제제, 알림타, 아브락산, 아드리아마이신®, 겜시타빈, 아바스틴, 할라벤, 네라티닙, PARP 억제제, ARN810, mTOR 억제제, 토포테칸, 겜자르, VEGFR2 억제제, 폴레이트 수용체 길항제, 뎀시주맙, 포스브레타불린 또는 PDL1 억제제)에 반응하는 데 실패하였다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 BRG1 돌연변이를 갖거나 또는 갖는 것으로 결정되었다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, BRG1 돌연변이는 동형접합성이다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이를 갖지 않거나 또는 갖지 않는 것으로 결정되었다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 드라이버 돌연변이를 갖지 않거나 또는 갖지 않는 것으로 결정되었다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 암은 KRAS 돌연변이를 갖거나 또는 갖는 것으로 결정되었다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, BRG1 돌연변이는 단백질의 ATPase 촉매 도메인에 있다. 임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, BRG1 돌연변이는 BRG1의 C-말단에서의 결실이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 BAF와 관련된 장애 (예를 들어, 암 또는 바이러스 감염)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 임의의 상기 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장애는 레트로비리다에 과의 바이러스, 예컨대 렌티바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 델타레트로바이러스 (예를 들어, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I (HTLV-I), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II (HTLV-II)), 헤파드나비리다에 과 (예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV)), 플라비비리다에 과 (예를 들어, C형 간염 바이러스 (HCV)), 아데노비리다에 과 (예를 들어, 인간 아데노바이러스), 헤르페스비리다에 과 (예를 들어, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바르 바이러스, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV-6), 헤르페스비투스 K*, CMV, 바리셀라-조스터 바이러스), 파필로마비리다에 과 (예를 들어, 인간 유두종바이러스 (HPV, HPV E1)), 파르보비리다에 과 (예를 들어, 파르보바이러스 B19), 폴리오마비리다에 과 (예를 들어, JC 바이러스 및 BK 바이러스), 파라믹소비리다에 과 (예를 들어, 홍역 바이러스), 토가비리다에 과 (예를 들어, 풍진 바이러스)에 의한 감염인 바이러스 감염이다. 일부 실시양태에서, 장애는 코핀 시리스, 신경섬유종증 (예를 들어, NF-1, NF-2 또는 슈반세포종증) 또는 다발성 수막종이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 임의의 상기 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 감염은 레트로비리다에 과의 바이러스, 예컨대 렌티바이러스 (예를 들어, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 및 델타레트로바이러스 (예를 들어, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I (HTLV-I), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II (HTLV-II)), 헤파드나비리다에 과 (예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV)), 플라비비리다에 과 (예를 들어, C형 간염 바이러스 (HCV)), 아데노비리다에 과 (예를 들어, 인간 아데노바이러스), 헤르페스비리다에 과 (예를 들어, 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV), 엡스타인-바르 바이러스, 단순 포진 바이러스 1 (HSV-1), 단순 포진 바이러스 2 (HSV-2), 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV-6), 헤르페스비투스 K*, CMV, 바리셀라-조스터 바이러스), 파필로마비리다에 과 (예를 들어, 인간 유두종바이러스 (HPV, HPV E1)), 파르보비리다에 과 (예를 들어, 파르보바이러스 B19), 폴리오마비리다에 과 (예를 들어, JC 바이러스 및 BK 바이러스), 파라믹소비리다에 과 (예를 들어, 홍역 바이러스) 또는 토가비리다에 과 (예를 들어, 풍진 바이러스)에 의한 감염이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 종양 성장의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 종양 성장을 감소시키는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 전이성 진행을 억제하는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 전이성 콜로니화를 억제하는 방법을 특색으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암 세포를 유효량의 임의의 상기 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 BRG1 및/또는 BRM의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 방법을 특색으로 한다.
임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액 세포는 대상체 내에 있다.
임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRG1의 수준 및/또는 활성을 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRG1의 수준 및/또는 활성을 참조와 비교하여 적어도 50% (예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRG1의 수준 및/또는 활성을 적어도 90% (예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)만큼 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRG1의 수준 및/또는 활성을 적어도 12시간 (예를 들어, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 30시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 그 초과) 동안 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRG1의 수준 및/또는 활성을 적어도 4일 (예를 들어, 5일, 6일, 7일, 14일, 28일 또는 그 초과) 동안 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다.
임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRM의 수준 및/또는 활성을 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRM의 수준 및/또는 활성을 참조와 비교하여 적어도 50% (예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시키는 . 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRM의 수준 및/또는 활성을 적어도 90% (예를 들어, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%)만큼 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRM의 수준 및/또는 활성을 적어도 12시간 (예를 들어, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 30시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 그 초과) 동안 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 화합물의 유효량은 BRM의 수준 및/또는 활성을 적어도 4일 (예를 들어, 5일, 6일, 7일, 14일, 28일 또는 그 초과) 동안 참조와 비교하여 적어도 5% (예를 들어, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%)만큼 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 BRG1 및/또는 BRM 단백질을 발현하고/거나 세포 또는 대상체는 BRG1 및/또는 BRM을 발현하는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 암은 BRG1 단백질을 발현하고/거나 세포 또는 대상체는 BRG1을 발현하는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 암은 BRM 단백질을 발현하고/거나 세포 또는 대상체는 BRM을 발현하는 것으로 확인되었다. 일부 실시양태에서, 암은 흑색종 (예를 들어, 포도막 흑색종, 점막 흑색종 또는 피부 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암, 예를 들어 다발성 골수종, 대세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 이뮤노글로불린 A 람다 골수종, 미만성 혼합 조직구성 및 림프구성 림프종, B-세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병 (예를 들어, T-세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병), 미만성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, ER 양성 유방암, ER 음성 유방암, 삼중 양성 유방암 또는 삼중 음성 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 골암 (예를 들어, 유잉 육종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종 (예를 들어, 소안구증 전사 인자 (MITF) 패밀리 전위 신세포 암종 (tRCC))이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성이다 (예를 들어, 암이 간으로 확산됨). 전이성 암은 이동 세포의 이동 및/또는 침습을 나타내는 세포를 포함할 수 있고/거나 내피 동원 및/또는 혈관신생을 나타내는 세포를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이동 암은 세포 이동 암이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 이동 암은 비-전이성 세포 이동 암이다. 전이성 암은 복막, 흉막, 심막 또는 지주막하 공간의 표면을 시딩하는 것을 통해 확산된 암일 수 있다. 대안적으로, 전이성 암은 림프계를 통해 확산된 암, 또는 혈행성으로 확산된 암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 암의 간으로의 전이성 콜로니화를 억제하는 데 효과적인 양이다.
일부 실시양태에서, 암은 GNAQ에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 GNA11에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 PLCB4에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 CYSLTR2에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 BAP1에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 SF3B1에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 EIF1AX에서의 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 TFE3 전위를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 TFEB 전위를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 MITF 전위를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 EZH2 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 SUZ12 돌연변이를 보유한다. 일부 실시양태에서, 암은 EED 돌연변이를 보유한다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 항암 요법, 예를 들어 화학요법제 또는 세포독성제, 면역요법, 수술, 방사선요법, 열요법 또는 광응고, 또는 그의 조합을 투여하거나 또는 세포를 그와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항암 요법은 화학요법제 또는 세포독성제, 예를 들어 항대사물, 항유사분열제, 항종양 항생제, 아스파라긴-특이적 효소, 비스포스포네이트, 항신생물제, 알킬화제, DNA-복구 효소 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 코르티코스테로이드, 탈메틸화제, 면역조정제, 야누스-연관 키나제 억제제, 포스피노시티드 3-키나제 억제제, 프로테아솜 억제제 또는 티로신 키나제 억제제, 또는 그의 조합이다.
임의의 상기 방법의 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 포도막 흑색종의 치료에 사용되는 또 다른 항암 요법, 예컨대 수술, MEK 억제제 및/또는 PKC 억제제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 수술을 수행하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그 후에 또는 그와 동시에 MEK 억제제 및/또는 PKC 억제제의 투여를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항암 요법 및 본 발명의 화합물은 서로 28일 이내에 각각 함께 대상체를 치료하는 데 효과적인 양으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 BRG1 기능 상실 돌연변이를 갖고/거나 갖는 것으로 확인되었다.
일부 실시양태에서, 암은 1종 이상의 화학요법제 또는 세포독성제에 저항성이다 (예를 들어, 암은, 예컨대 유전자 마커에 의해 화학요법제 또는 세포독성제에 저항성인 것으로 결정되거나, 또는 화학요법제 또는 세포독성제에 저항성, 예컨대 화학요법제 또는 세포독성제에 반응하는 데 실패한 암일 수 있다). 일부 실시양태에서, 암은 1종 이상의 화학요법제 또는 세포독성제에 반응하는 데 실패하였다. 일부 실시양태에서, 암은 다카르바진, 테모졸로미드, 시스플라틴, 트레오술판, 포테무스틴, IMCgp100, CTLA-4 억제제 (예를 들어, 이필리무맙), PD-1 억제제 (예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙), PD-L1 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙 또는 두르발루맙), 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 (예를 들어, 셀루메티닙, 비니메티닙 또는 타메티닙) 및/또는 단백질 키나제 C (PKC) 억제제 (예를 들어, 소트라스타우린 또는 IDE196)에 저항성이거나 또는 그에 반응하는 데 실패하였다.
일부 실시양태에서, 암은 포도막 흑색종, 예컨대 MEK 억제제 또는 PKC 억제제의 치료에 사용되는 이전에 투여된 치료제에 저항성이거나 또는 그에 반응하는 데 실패한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 암은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제 (예를 들어, 셀루메티닙, 비니메티닙, 또는 타메티닙), 및/또는 단백질 키나제 C (PKC) 억제제 (예를 들어, 소트라스타우린 또는 IDE196)에 저항성이거나 또는 그에 반응하는 데 실패한다.
화학 용어
본원에 사용된 용어는 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
임의의 하기 화학적 정의에 대해, 원자 기호에 이어지는 수는 특정한 화학적 모이어티에 존재하는 그 원소의 총 원자 수를 나타낸다. 이해되는 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 다른 원자, 예컨대 H 원자, 또는 치환기는 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요에 따라 존재할 수 있다. 예를 들어, 비치환된 C2 알킬 기는 화학식 -CH2CH3을 갖는다. 본원에 정의된 기와 함께 사용되는 경우, 탄소 원자의 수에 대한 언급은 아세탈 및 케탈 기 내의 2가 탄소를 포함하지만, 아실, 에스테르, 카르보네이트 또는 카르바메이트 기 내의 카르보닐 탄소는 포함하지 않는다. 헤테로아릴 기 내의 산소, 질소 또는 황 원자의 수에 대한 언급은 단지 헤테로시클릭 고리의 일부를 형성하는 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 본원에 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 기에 부착된 H 또는 알킬 기를 나타내고, 포르밀 (즉, 카르복시알데히드 기), 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프로피오닐 및 부타노일로 예시된다. 예시적인 비치환된 아실 기는 1 내지 6개, 1 내지 11개, 또는 1 내지 21개의 탄소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 2 내지 16개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자)의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자 (예를 들어, 1 내지 16개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 3개의 탄소 원자)의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -N(RN1)2를 나타내고, 여기서 각각의 RN1은 독립적으로 H, OH, NO2, N(RN2)2, SO2ORN2, SO2RN2, SORN2, N-보호기, 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 아실 (예를 들어, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 또는 본원에 기재된 다른 것), 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 이들 언급된 RN1 기는 임의로 치환될 수 있거나; 또는 2개의 RN1은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고, 여기서 각각의 RN2는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴이다. 본 발명의 아미노 기는 비치환된 아미노 (즉, -NH2) 또는 치환된 아미노 (즉, -N(RN1)2)일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 6 내지 12개의 탄소 원자의 방향족 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 이러한 기의 예는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 인다닐 및 1H-인데닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 아릴은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 아릴알킬기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C1-C6 알킬 C6-C10 아릴, C1-C10 알킬 C6-C10 아릴, 또는 C1-C20 알킬 C6-C10 아릴), 예컨대 벤질 및 페네틸이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아지도"는 -N3 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "가교된 폴리시클로알킬"은 1 내지 3개의 가교를 함유하는 5 내지 20개의 탄소의 가교된 폴리시클릭 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "카르보시클릴"은 고리가 탄소 원자에 의해 형성된 비-방향족 C3-C12 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 구조를 지칭한다. 카르보시클릴 구조는 시클로알킬 기 및 불포화 카르보시클릴 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화, 비-방향족, 모노- 또는 폴리카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 및 아다만틸과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다. 시클로알킬은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오린 (플루오로), 염소 (클로로), 브로민 (브로모) 또는 아이오딘 (아이오도) 라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 구성성분 탄소 원자 중 1개 이상이 질소, 산소 또는 황에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬 기는 알킬 기에 대해 본원에 기재된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는, 본원에 사용된 알킬-O- (예를 들어, 메톡시 및 에톡시)를 지칭하는 "알콕시"이다. 헤테로알킬은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖고 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 원자를 함유하며 나머지 고리 원자는 탄소인, 5 내지 14개 (예를 들어, 5 내지 12개 또는 5 내지 10개)의 원자의 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 C1-C9 헤테로아릴 (예를 들어, C2-C9 헤테로아릴)이다. 헤테로아릴 기의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카르보닐 기로 대체될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 피라졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조피페리디닐 및 인돌리닐이다. 헤테로아릴은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로아릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C2-C9 헤테로아릴 C1-C6 알킬, C2-C9 헤테로아릴 C1-C10 알킬, 또는 C2-C9 헤테로아릴 C1-C20 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로아릴 각각은 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자를 함유하는 적어도 하나의 고리를 가지며 어떠한 고리도 방향족이 아닌, 3 내지 14개 (예를 들어, 4 내지 12개)의 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 C2-C9 헤테로시클릴이다. 헤테로시클릴 기의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 1,3-디옥사닐, 아자-옥시비시클로[4.3.0]노닐 및 아자-옥시비시클로[4.4.0]데실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클릴은, 예를 들어 1가 또는 다가일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 문맥으로부터 적용가능한 결합가의 수를 인식할 것이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 비치환된 헤테로시클릴알킬 기는 7 내지 30개의 탄소 (예를 들어, 7 내지 16개 또는 7 내지 20개의 탄소, 예컨대 C2-C9 헤테로시클릴 C1-C6 알킬, C2-C9 헤테로시클릴 C1-C10 알킬, 또는 C2-C9 헤테로시클릴 C1-C20 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 알킬 및 헤테로시클릴은 각각 각각의 기에 대해 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "히드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "N-보호기"는 합성 절차 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아미노 기를 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 통상적으로 사용되는 N-보호기는 문헌 [Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)]에 개시되어 있다. N-보호기는 아실, 아릴로일 또는 카르바밀 기, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 및 키랄 보조제, 예컨대 보호 또는 비보호된 D, L 또는 D, L-아미노산, 예컨대 알라닌, 류신 및 페닐알라닌; 술포닐-함유 기, 예컨대 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐; 카르바메이트 형성 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-20 디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시 카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시 카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 및 페닐티오카르보닐, 아릴알킬 기, 예컨대 벤질, 트리페닐메틸 및 벤질옥시메틸, 및 실릴 기, 예컨대 트리메틸실릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 N-보호기는 알록, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 알라닐, 페닐술포닐, 벤질, t-부틸옥시카르보닐 (Boc) 및 벤질옥시카르보닐 (Cbz)이다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 -SH 기를 나타낸다.
알킬, 헤테로알킬, 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 일반적으로 1 내지 4개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기는, 예를 들어 알킬 (예를 들어, 비치환 및 치환되고, 여기서 치환기는 본원에 기재된 임의의 기, 예를 들어 아릴, 할로, 히드록시를 포함함), 아릴 (예를 들어, 치환 및 비치환된 페닐), 카르보시클릴 (예를 들어, 치환 및 비치환된 시클로알킬), 할로 (예를 들어, 플루오로), 히드록실, 헤테로알킬 (예를 들어, 치환 및 비치환된 메톡시, 에톡시 또는 티오알콕시), 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노 (예를 들어, NH2 또는 모노- 또는 디알킬 아미노), 아지도, 시아노, 니트로 또는 티올을 포함한다. 아릴, 카르보시클릴 (예를 들어, 시클로알킬), 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기는 또한 알킬로 치환될 수 있다 (비치환 및 치환된, 예컨대 아릴알킬 (예를 들어, 치환 및 비치환된 벤질)).
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체, 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피 (키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 즉, 특정 개시된 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 입체이성질체는 그의 공간 배열만이 상이한 화합물이다. 거울상이성질체는 거울상이 중첩가능하지 않은 입체이성질체의 쌍이며, 이는 가장 통상적으로 이들이 키랄 중심으로서 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하기 때문이다. "거울상이성질체"는 서로 거울상이고 중첩가능하지 않은 한 쌍의 분자 중 하나를 의미한다. 부분입체이성질체는 거울상과 관련되지 않은 입체이성질체이며, 이는 가장 통상적으로 이들이 2개 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위를 나타내기 때문이다. 화합물의 거울상이성질체는, 예를 들어 1종 이상의 널리 공지된 기술 및 방법, 예컨대 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및 그에 기초한 분리 방법을 사용하여 라세미체로부터 거울상이성질체를 분리함으로써 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 거울상이성질체를 라세미 혼합물로부터 분리하기 위한 적절한 기술 및/또는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 2종의 거울상이성질체를 함유하는 화합물을 의미하며, 여기서 이러한 혼합물은 광학 활성을 나타내지 않고; 즉, 이들은 편광면을 회전시키지 않는다. "기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중 결합, 시클로알킬 고리 또는 가교된 비시클릭 시스템과 관련하여 치환기 원자의 배향이 상이한 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측 상의 원자 (H 이외의 것)는 E (치환기가 탄소-탄소 이중 결합의 반대 측 상에 있음) 또는 Z (치환기가 동일한 측 상에 배향됨) 배위일 수 있다. "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스" 및 "트랜스"는 코어 분자에 대한 배위를 나타낸다. 특정 개시된 화합물은 회전장애이성질체 형태로 존재할 수 있다. 회전장애이성질체는 회전에 대한 입체 변형 장벽이 이형태체의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높은 단일 결합에 대한 장애 회전으로부터 생성된 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물은 이성질체-특이적 합성에 의해 또는 이성질체 혼합물로부터 분할되어 개별 이성질체로서 제조될 수 있다. 통상적인 분할 기술은 광학 활성 산을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 유리 염기의 염을 형성하는 것 (유리 염기의 분별 결정화 및 재생이 이어짐), 광학 활성 아민을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 산 형태의 염을 형성하는 것 (유리 산의 분별 결정화 및 재생이 이어짐), 광학적으로 순수한 산, 아민 또는 알콜을 사용하여 이성질체 쌍의 각각의 이성질체의 에스테르 또는 아미드를 형성하는 것 (키랄 보조제의 크로마토그래피 분리 및 제거가 이어짐), 또는 다양한 널리 공지된 크로마토그래피 방법을 사용하여 출발 물질 또는 최종 생성물의 이성질체 혼합물을 분할하는 것을 포함한다. 개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 명명되거나 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 중량 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9%이다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 중량 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9% 광학적으로 순수하다. 단일 부분입체이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 부분입체이성질체는 중량 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9% 순수하다. 퍼센트 광학 순도는 거울상이성질체의 중량 + 그의 광학 이성질체의 중량에 대한 거울상이성질체의 중량의 비이다. 중량 기준 부분입체이성질체 순도는 모든 부분입체이성질체의 중량에 대한 하나의 부분입체이성질체의 중량의 비이다. 개시된 화합물의 입체화학이 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 명명되거나 도시된 입체이성질체는 다른 입체이성질체에 대해 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9% 순수하다. 단일 거울상이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 거울상이성질체는 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9% 순수하다. 단일 부분입체이성질체가 명명되거나 구조에 의해 도시되는 경우, 도시되거나 명명된 부분입체이성질체는 몰 분율 기준으로 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, 또는 99.9% 순수하다. 몰 분율 기준 퍼센트 순도는 거울상이성질체의 몰 대 거울상이성질체의 몰 + 그의 광학 이성질체의 몰의 비이다. 유사하게, 몰 분율 기준 퍼센트 순도는 부분입체이성질체의 몰 + 그의 이성질체의 몰에 대한 부분입체이성질체의 몰의 비이다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않으면서 명명되거나 구조에 의해 도시되고 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는 상응하는 광학 이성질체가 없는 화합물의 거울상이성질체, 화합물의 라세미 혼합물, 또는 1종의 거울상이성질체가 그의 상응하는 광학 이성질체에 비해 풍부한 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 개시된 화합물이 입체화학을 나타내지 않으면서 명명되거나 구조에 의해 도시되고 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 명칭 또는 구조는 다른 부분입체이성질체가 없는 부분입체이성질체, 다른 부분입체이성질체 쌍이 없는 다수의 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 쌍의 혼합물, 1종의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체(들)에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 1종 이상의 부분입체이성질체가 다른 부분입체이성질체에 비해 풍부한 부분입체이성질체의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 이들 형태 모두를 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. "동위원소"는 동일한 원자 번호를 갖지만 핵 내 상이한 수의 중성자로부터 생성된 상이한 질량수를 갖는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 또는 기질 조직 분포 검정에 유용할 수 있다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 유용할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2-H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자는 2-H 또는 3-H에 의해 대체되거나, 또는 1개 이상의 탄소 원자는 1-3C- 또는 1-4C-풍부 탄소에 의해 대체된다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 본원에 기재된 본 발명의 화합물에 대해 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 물질은 본 개시내용에 사용하기 위해 본원에 기재되어 있고; 관련 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 물질이 또한 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
정의
본 출원에서, 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, (i) 단수 용어는 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (ii) 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해될 수 있고; (iii) 용어 "포함한" 및 "포함하는"은 항목화된 성분 또는 단계가 그 자체로 제시되든지 또는 하나 이상의 추가의 성분 또는 단계와 함께 제시되든지 간에 이를 포괄하는 것으로 이해될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약" 및 "대략"은 기재된 값의 10% 초과 또는 미만 내에 있는 값을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약 5 nM"은 4.5 내지 5.5 nM의 범위를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 대상체 또는 시스템에 대한 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물을 포함하는 제제)의 투여를 지칭한다. 동물 대상체 (예를 들어, 인간)에 대한 투여는 임의의 적절한 경로에 의한 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 투여는 기관지 (기관지 점적주입에 의한 것 포함), 협측, 경장, 피내, 동맥내, 피내, 위내, 수질내, 근육내, 비강내, 복강내, 척수강내, 종양내, 정맥내, 뇌실내, 점막, 비강, 경구, 직장, 피하, 설하, 국소, 기관 (기관내 점적주입에 의한 것 포함), 경피, 질 및 유리체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "BAF 복합체"는 인간 세포 내의 BRG1- 또는 HBRM-연관 인자 복합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "BAF 복합체-관련 장애"는 BAF 복합체의 활성 수준에 의해 유발되거나 영향을 받는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "BRG1 기능 상실 돌연변이"는 감소된 활성 (예를 들어, BRG1 활성의 적어도 1% 감소, 예를 들어 BRG1 활성의 2%, 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소)을 갖는 단백질을 유발하는 BRG1 내의 돌연변이를 지칭한다. 예시적인 BRG1 기능 상실 돌연변이는 동형접합성 BRG1 돌연변이 및 BRG1의 C-말단에서의 결실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "BRG1 기능 상실 장애"는 BRG1 활성의 감소 (예를 들어, BRG1 활성의 적어도 1% 감소, 예를 들어 BRG1 활성의 2%, 5%, 10%, 25%, 50%, 또는 100% 감소)를 나타내는 장애 (예를 들어, 암)를 지칭한다.
용어 "암"은 악성 신생물성 세포의 증식에 의해 유발된 상태, 예컨대 종양, 신생물, 암종, 육종, 백혈병 및 림프종을 지칭한다.
본원에 사용된 "조합 요법" 또는 "조합하여 투여되는"은 2종 (또는 그 초과)의 상이한 작용제 또는 치료가 특정한 질환 또는 상태에 대해 정의된 치료 요법의 일부로서 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 치료 요법은 대상체에 대한 별개의 작용제의 효과가 중첩되도록 각각의 작용제의 투여 용량 및 사이클을 규정한다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제의 전달은 동시 또는 공동이고, 작용제는 공동-제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제는 공동-제제화되지 않고, 처방된 요법의 일부로서 순차적 방식으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 작용제 또는 치료를 조합하여 투여하는 것은 증상, 또는 장애와 관련된 다른 파라미터의 감소가 단독으로 또는 다른 것의 부재 하에 전달된 1종의 작용제 또는 치료에서 관찰될 것보다 더 크도록 한다. 2종의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적보다 클 수 있다 (예를 들어, 상승작용적). 각각의 치료제의 순차적 또는 실질적으로 동시 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합물의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 반면에, 조합물의 제2 치료제는 경구로 투여될 수 있다.
단백질 또는 RNA의 "수준 결정"은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의한 단백질 또는 RNA의 직접 또는 간접 검출을 의미한다. "직접적으로 결정하는"은 물리적 실체 또는 값을 수득하기 위해 과정을 수행하는 것 (예를 들어, 그 용어가 본원에 정의된 바와 같이 샘플에 대해 검정 또는 시험을 수행하거나 또는 샘플을 "분석하는 것")을 의미한다. "간접적으로 결정하는"은 또 다른 단체 또는 공급원 (예를 들어, 물리적 실체 또는 값을 직접 획득한 제3자 실험실)으로부터 물리적 실체 또는 값을 받는 것을 지칭한다. 단백질 수준을 측정하는 방법은 일반적으로 웨스턴 블롯팅, 이뮤노블롯팅, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (RIA), 면역침전, 면역형광, 표면 플라즈몬 공명, 화학발광, 형광 편광, 인광, 면역조직화학적 분석, 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간 (MALDI-TOF) 질량 분광측정법, 액체 크로마토그래피 (LC)-질량 분광측정법, 마이크로세포측정, 현미경검사, 형광 활성화 세포 분류 (FACS) 및 유동 세포측정법, 뿐만 아니라 효소적 활성 또는 다른 단백질 파트너와의 상호작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 단백질의 특성에 기초한 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. RNA 수준을 측정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 (qPCR) 및 노던 블롯 분석을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
단백질 또는 RNA의 "감소된 수준" 또는 "증가된 수준"은 참조와 비교하여 각각 단백질 또는 RNA 수준의 감소 또는 증가 (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 100%, 약 150%, 약 200%, 약 300%, 약 400%, 약 500% 또는 그 초과의 감소 또는 증가; 참조와 비교하여 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 50%, 약 75%, 약 100% 또는 약 200% 초과의 감소 또는 증가; 약 0.01배, 약 0.02배, 약 0.1배, 약 0.3배, 약 0.5배, 약 0.8배 또는 그 미만의 감소 또는 증가; 또는 약 1.2배, 약 1.4배, 약 1.5배, 약 1.8배, 약 2.0배, 약 3.0배, 약 3.5배, 약 4.5배, 약 5.0배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 100배, 약 1000배 또는 그 초과의 증가)를 의미한다. 단백질의 수준은 질량/부피 (예를 들어, g/dL, mg/mL, μg/mL, ng/mL) 또는 샘플 내의 총 단백질에 대한 백분율로 표현될 수 있다.
"BAF 복합체의 활성의 감소"는 BAF 복합체와 관련된 활성의 수준 또는 관련된 하류 효과의 감소를 의미한다. BAF 복합체의 활성을 감소시키는 비제한적 예는 Sox2 활성화이다. BAF 복합체의 활성 수준은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 문헌 [Kadoch et al. Cell, 2013, 153, 71-85]에 기재된 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 이들 방법은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "BRM을 억제하는"은 단백질의 ATPase 촉매 결합 도메인 또는 브로모도메인의 수준 또는 활성을 차단하거나 감소시키는 것을 지칭한다. BRM 억제는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 BRM ATPase 검정, 나노 DSF 검정 또는 BRM 루시페라제 세포 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
IDE196으로도 공지된 본원에 사용된 용어 "LXS196"은 하기 구조를 갖는 PKC 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다:
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본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화되고 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적절한 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을 나타낸다. 전형적으로, 제약 조성물은 포유동물에서의 질환의 치료를 위한 치료 요법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에 제조 또는 판매된다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여를 위해 단위 투여 형태로 (예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡 또는 시럽); 국소 투여를 위해 (예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해 (예를 들어, 미립자 색전이 없는 멸균 용액으로서 및 정맥내 사용에 적합한 용매계 중에서); 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 제제로 제제화될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 본원에 기재된 화합물 이외의 임의의 성분 (예를 들어, 활성 화합물을 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클)을 지칭하며, 환자에서 실질적으로 비독성 및 비-염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어: 부착방지제, 항산화제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료 (착색제), 연화제, 유화제, 충전제 (희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향미제, 향료, 활택제 (유동 증진제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제, 및 수화수를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 화학식 I의 임의의 화합물을 의미한다. 본원에 기재된 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염은 타당한 의학적 판단의 범주 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 것들을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 and in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008]에 기재되어 있다. 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있도록 이온화가능한 기를 가질 수 있다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 포함하는 산 부가염일 수 있거나, 또는 염은 본 발명의 화합물의 산성 형태인 경우에 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 화합물은 제약상 허용되는 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 제약상 허용되는 염으로서 제조되거나 사용된다. 적합한 제약상 허용되는 산 및 염기 및 적절한 염의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 염은 무기 및 유기 산 및 염기를 포함한 제약상 허용되는 비-독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다.
"참조"는 단백질 또는 RNA 수준을 비교하는 데 사용되는 임의의 유용한 참조를 의미한다. 참조는 비교 목적으로 사용되는 임의의 샘플, 표준물, 표준 곡선, 또는 수준일 수 있다. 참조는 정상 참조 샘플 또는 참조 표준 또는 수준일 수 있다. "참조 샘플"은, 예를 들어 대조군, 예를 들어 미리 결정된 음성 대조군 값, 예컨대 "정상 대조군" 또는 동일한 대상체로부터 채취한 이전 샘플; 정상의 건강한 대상체, 예컨대 정상 세포 또는 정상 조직으로부터의 샘플; 질환을 갖지 않는 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 세포 또는 조직); 질환으로 진단되었지만 본 발명의 화합물로 아직 치료되지 않은 대상체로부터의 샘플; 본 발명의 화합물에 의해 치료된 대상체로부터의 샘플; 또는 공지된 정상 농도의 정제된 단백질 또는 RNA (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 것)의 샘플일 수 있다. "참조 표준 또는 수준"은 참조 샘플로부터 유래된 값 또는 수를 의미한다. "정상 대조군 값"은 비-질환 상태를 나타내는 미리 결정된 값, 예를 들어 건강한 대조군 대상체에서 예상되는 값이다. 전형적으로, 정상 대조군 값은 범위 ("X 내지 Y"), 높은 역치 ("X 이하"), 또는 낮은 역치 ("X 이상")로서 표현된다. 특정한 바이오마커에 대한 정상 대조군 값 내의 측정된 값을 갖는 대상체는 전형적으로 그 바이오마커에 대해 "정상 한계 내"로 지칭된다. 정상 참조 표준 또는 수준은 질환 또는 장애 (예를 들어, 암)를 갖지 않는 정상 대상체; 본 발명의 화합물로 치료된 대상체로부터 유래된 값 또는 수일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 참조 샘플, 표준, 또는 수준은 다음 기준 중 적어도 하나에 의해 샘플 대상체 샘플에 매칭된다: 연령, 체중, 성별, 질환 단계, 및 전반적 건강. 정상 참조 범위 내의 정제된 단백질 또는 RNA, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 것의 수준의 표준 곡선이 또한 참조로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들어 실험, 진단, 예방 및/또는 치료 목적을 위해 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 임의의 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 비-인간 영장류 및 인간)을 포함한다. 대상체는 치료를 추구하거나 필요로 할 수 있거나, 치료를 요구할 수 있거나, 치료를 받을 수 있거나, 향후 치료를 받을 수 있거나, 또는 특정한 질환 또는 상태에 대해 훈련된 전문가에 의해 관리 중인 인간 또는 동물일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료된" 또는 "치료하는"은 치유적 치료, 또는 바람직하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질환을 둔화 (경감)시키거나, 또는 유익한 또는 목적하는 임상 결과를 얻는 것이 목적인 임의의 수단을 의미한다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 증상의 완화; 상태, 장애, 또는 질환의 정도의 감소; 상태, 장애, 또는 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태; 상태, 장애, 또는 질환 진행의 개시 지연 또는 저속화; 상태, 장애, 또는 질환 상태의 호전 또는 완화 (부분적이든 전체적이든); 환자에 의해 반드시 식별가능한 것은 아닌 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터의 호전; 또는 상태, 장애, 또는 질환의 증진 또는 개선을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 도출하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 장애가 발생할 위험이 증가된 대상체에서 장애를 "예방적으로 치료" 또는 "예방"하는 데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변이체" 및 "유도체"는 상호교환가능하게 사용되고, 본원에 기재된 화합물, 펩티드, 단백질 또는 다른 물질의 자연 발생, 합성 및 반합성 유사체를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물, 펩티드, 단백질 또는 다른 물질의 변이체 또는 유도체는 원래 물질의 생물학적 활성을 보유하거나 개선할 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1은 BRG1/BRM 억제제 (화합물 A)에 의한 여러 암 세포주의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 2a는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 A), MEK 억제제 (셀루메티닙) 및 PKC 억제제 (LXS196)에 의한 포도막 흑색종 세포주 92-1의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 2b는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 A), MEK 억제제 (셀루메티닙) 및 PKC 억제제 (LXS196)에 의한 포도막 흑색종 세포주 MP41의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 3은 BRG1/BRM 억제제 (화합물 B)에 의한 여러 암 세포주의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 4는 BRG1/BRM 억제제로 처리된 암 세포주에 대한 용량-반응 곡선으로부터 계산된 곡선하 면적 (AUC)을 도시한 그래프이다.
도 5는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 B)에 의한 포도막 흑색종 및 비소세포 폐암 세포주의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 6a는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 B), MEK 억제제 (셀루메티닙) 및 PKC 억제제 (LXS196)에 의한 포도막 흑색종 세포주 92-1의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 6b는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 B), MEK 억제제 (셀루메티닙) 및 PKC 억제제 (LXS196)에 의한 포도막 흑색종 세포주 MP41의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 7a는 PKC 억제제 (LXS196)에 의한 모 및 PKC-억제제 불응성 포도막 흑색종 세포주의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 7b는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 B)에 의한 모 및 PKC-억제제 불응성 포도막 흑색종 세포주의 세포 증식의 억제를 도시한 그래프이다.
도 8a는 BRG1/BRM 억제제 (화합물 C)에 의한 포도막 흑색종 세포주가 생착된 마우스에서의 종양 성장의 억제를 도시한 그래프이다.
도 8b는 포도막 흑색종 세포주가 생착되고 BRG1/BRM 억제제 (화합물 C)가 투여된 마우스로부터의 종양의 크기의 도시이다.
도 8c는 포도막 흑색종 세포주가 생착되고 BRG1/BRM 억제제 (화합물 C)가 투여된 마우스의 체중 변화를 도시한 그래프이다.
본 개시내용은 BRM 및 임의로 BRG1의 억제에 유용한 화합물을 특색으로 한다. 이들 화합물은, 예를 들어 BAF-관련 장애, 예컨대 암 (예를 들어, BRG1-기능 상실 장애)의 치료를 위해 BAF 복합체의 활성을 조정하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 화합물은 하기 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00177
여기서
m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
X1은 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -S(O)(NH)-이고;
X2는 N 또는 CR8이고;
R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
L1은 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
L2는 부재하거나, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴이고;
R4는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아미노이고, R6은 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 할로, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴, -N(R7A)2, 또는 -OR7A이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R7A 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 2개의 같은자리 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
R8은 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
R9는 수소 또는 할로이다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표 1A의 화합물 1-308 중 어느 하나의 구조를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표 1B의 화합물 309-856 중 어느 하나의 구조를 갖는다.
다른 실시양태, 뿐만 아니라 이들 화합물의 제조를 위한 예시적인 방법이 본원에 기재된다.
제약 용도
본원에 기재된 화합물은 본 발명의 방법에 유용하고, 이론에 얽매이지는 않지만, BAF 복합체의 수준, 상태 및/또는 활성을 조정하는, 즉 포유동물에서 BAF 복합체 내의 BRG1 및/또는 BRM 단백질의 활성을 억제함으로써 그의 능력을 발휘하는 것으로 여겨진다. BAF 복합체-관련 장애는 BRG1 기능 상실 돌연변이-관련 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 한 측면은 BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애, 예컨대 암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 원인불명 원발성 암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암, 또는 음경암)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 (a) 감소된 종양 크기, (b) 감소된 종양 성장 속도, (c) 증가된 종양 세포 사멸, (d) 감소된 종양 진행, (e) 감소된 전이 수, (f) 감소된 전이 속도, (g) 감소된 종양 재발, (h) 대상체의 증가된 생존, (i) 대상체의 증가된 무진행 생존 중 1개 이상 (예를 들어, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상)을 일으키기에 효과적인 양으로 및 그러한 시간 동안 투여된다.
암을 치료하는 것은 종양의 크기 또는 부피를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양 크기는 치료 전 그의 크기에 비해 5% 이상 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 추가로 종양의 수를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 종양 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 종양의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있고, 예를 들어 육안으로 또는 명시된 배율 (예를 들어, 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x)에서 가시적인 종양을 계수함으로써 종양의 수를 측정할 수 있다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위로부터 떨어진 다른 조직 또는 기관에서 전이성 결절의 수를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 치료 후, 전이성 결절의 수는 치료 전 수에 비해 5% 이상 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상) 감소된다. 전이성 결절의 수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 육안으로 또는 명시된 배율 (예를 들어, 2x, 10x, 또는 50x)에서 가시적인 전이성 결절을 계수함으로써 전이성 결절의 수를 측정할 수 있다.
암을 치료하는 것은 비치료된 대상체의 집단과 비교하여 본 발명에 따라 치료된 대상체의 집단의 평균 생존 시간을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 평균 생존 시간은 30일 초과 (60일, 90일 또는 120일 초과) 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 본 발명의 화합물을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 또한, 예를 들어 본 발명의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 또한 비치료된 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단의 사망률을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 사망률은 2% 초과 (예를 들어, 5%, 10%, 또는 25% 초과)만큼 감소된다. 치료된 대상체의 집단의 사망률의 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해, 예를 들어 본 발명의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료의 개시 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어 본 발명의 제약상 허용되는 염을 사용한 치료의 제1 라운드의 완료 후 집단에 대한 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균 수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암, 식도위암, 췌장암, 간담도암, 연부 조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비-호지킨 림프종, 전립선암, 배아성 종양, 배세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암 및 음경암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조합 제제 및 그의 용도
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료제와 조합할 수 있다. 특히, 치료제는 본원에 기재된 임의의 암을 치료 또는 예방적으로 치료하는 것일 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 추가의 치료제, 예를 들어 암 또는 그와 연관된 증상을 치료하는 다른 작용제와 조합하여, 또는 암을 치료하기 위한 다른 유형의 치료와 조합하여 사용될 수 있다. 조합 치료에서, 치료 화합물 중 1종 이상의 투여량은 단독으로 투여되는 경우에 표준 투여량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 실험적으로 결정될 수 있거나, 또는 이소볼로그래픽 분석에 의해 추론될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Black et al., Neurology 65:S3-S6, 2005]). 이 경우, 조합 시 화합물의 투여량은 치료 효과를 제공해야 한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 화학요법제 (예를 들어, 세포독성제 또는 암의 치료에 유용한 다른 화학적 화합물)이다. 이들은 알킬화제, 항대사물, 폴산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 관련 억제제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, L-아스파라기나제, 토포이소머라제 억제제, 인터페론, 백금 배위 착물, 안트라센디온 치환된 우레아, 메틸 히드라진 유도체, 부신피질 억제제, 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐 및 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체를 포함한다. 또한, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린 (LV), 이레노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 파클리탁셀 및 독세탁셀이 포함된다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감말 및 칼리케아미신 오메갈 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994)] 참조); 디네미신, 예컨대 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(Adriamycin)® (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 비롯한 독소루비신), 에피루비신, 에소루비신,이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(Taxol)® 파클리탁셀 (브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABraxane)®, 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그) 및 탁소테레(Taxotere)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(Gemzar)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(Navelbine)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 2종 이상의 화학요법제가 본원에 기재된 제1 치료제와 조합하여 투여될 칵테일에 사용될 수 있다. 조합 화학요법의 적합한 투여 요법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Saltz et al. (1999) Proc ASCO 18:233a and Douillard et al. (2000) Lancet 355:1041-7]에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 치료에 사용되는 생물제제, 예컨대 시토카인 (예를 들어, 인터페론 또는 인터류킨 (예를 들어, IL-2))인 치료제이다. 일부 실시양태에서, 생물제제는 항혈관신생제, 예컨대 항-VEGF 작용제, 예를 들어 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®)이다. 일부 실시양태에서, 생물제제는 이뮤노글로불린-기반 생물제제, 예를 들어 항암 반응을 자극하는 표적에 대해 효능작용하거나 또는 암에 중요한 항원에 대해 길항작용하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 인간화 항체, 완전 인간 항체, Fc 융합 단백질 또는 그의 기능적 단편)이다. 이러한 작용제는 리툭산 (리툭시맙); 제나팍스 (다클리주맙); 시물렉트 (바실릭시맙); 시나기스 (팔리비주맙); 레미케이드 (인플릭시맙); 헤르셉틴 (트라스투주맙); 밀로타르그 (겜투주맙 오조가미신); 캄파트 (알렘투주맙); 제발린 (이브리투모맙 티욱세탄); 휴미라 (아달리무맙); 졸레어 (오말리주맙); 벡사르 (토시투모맙-I-131); 랍티바 (에팔리주맙); 에르비툭스 (세툭시맙); 아바스틴 (베바시주맙); 티사브리 (나탈리주맙); 악템라 (토실리주맙); 벡티빅스 (파니투무맙); 루센티스 (라니비주맙); 솔리리스 (에쿨리주맙); 심지아 (세르톨리주맙 페골); 심포니 (골리무맙); 일라리스 (카나키누맙); 스텔라라 (우스테키누맙); 아르제라 (오파투무맙); 프롤리아 (데노수맙); 누막스 (모타비주맙); ABThrax (락시바쿠맙); 벤리스타 (벨리무맙); 예르보이 (이필리무맙); 애드세트리스 (브렌툭시맙 베도틴); 페르제타 (페르투주맙); 카드실라 (아도-트라스투주맙 엠탄신); 및 가지바 (오비누투주맙)를 포함한다. 또한, 항체-약물 접합체가 포함된다.
제2 작용제는 비-약물 치료인 치료제일 수 있다. 예를 들어, 제2 치료제는 방사선 요법, 동결요법, 고온요법 및/또는 종양 조직의 외과적 절제이다.
제2 작용제는 체크포인트 억제제일 수 있다. 한 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 억제 항체 (예를 들어, 단일특이적 항체, 예컨대 모노클로날 항체)이다. 항체는, 예를 들어 인간화 또는 완전 인간 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 융합 단백질, 예를 들어 Fc-수용체 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 체크포인트 단백질과 상호작용하는 작용제, 예컨대 항체이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용하는 작용제, 예컨대 항체이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 CTLA-4의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제) (예를 들어, 항-CTLA4 항체, 예컨대 이필리무맙/예르보이 또는 트레멜리무맙)이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 PD-1의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제) (예를 들어, 니볼루맙/옵디보(Opdivo)®; 펨브롤리주맙/키트루다(Keytruda)®; 피딜리주맙/CT-011)이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 PDL1의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제) (예를 들어, MPDL3280A/RG7446; MEDI4736; MSB0010718C; BMS 936559)이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 PDL2의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 Fc 융합체 또는 소분자 억제제) (예를 들어, PDL2/Ig 융합 단백질, 예컨대 AMP 224)이다. 일부 실시양태에서, 체크포인트의 억제제는 B7-H3 (예를 들어, MGA271), B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 그의 조합의 억제제 (예를 들어, 억제 항체 또는 소분자 억제제)이다.
본원에 기재된 임의의 조합 실시양태에서, 제1 및 제2 치료제는 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여된다. 제1 치료제는 제2 치료제와 즉시에, 1시간 이하, 2시간 이하, 3시간 이하, 4시간 이하, 5시간 이하, 6시간 이하, 7시간 이하, 8시간 이하, 9시간 이하, 10시간 이하, 11시간 이하, 12시간 이하, 13시간 이하, 14시간 이하, 16시간 이하, 17시간 이하, 18시간 이하, 19시간 이하, 20시간 이하, 21시간 이하, 22시간 이하, 23시간 이하, 24시간 이하 또는 1-7, 1-14, 1-21 또는 1-30일 이하 전 또는 후에 투여될 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 바람직하게는 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 상용성인 형태로 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하기 위한 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 적합한 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유리 염기의 형태로, 염, 용매화물의 형태로, 및 전구약물로서 사용될 수 있다. 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 방법에 따라, 기재된 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 전구약물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구, 비경구, 협측, 설하, 비강, 직장, 패치, 펌프 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있고, 제약 조성물은 그에 따라 제제화될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내, 척수강내, 직장 및 국소 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간에 걸친 연속 주입에 의한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있거나, 또는 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있거나, 또는 식이 식품과 함께 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 용액은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제제의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (2003, 20th ed.)] 및 [The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), published in 1999]에 기재되어 있다. 주사가능한 용도에 적합한 제약 형태는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 형태는 멸균되어야 하고, 시린지를 통해 용이하게 투여될 수 있는 정도로 유체이어야 한다. 비강 투여를 위한 조성물은 편리하게는 에어로졸, 점적제, 겔 및 분말로서 제제화될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 생리학상 허용되는 수성 또는 비-수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 통상적으로 밀봉된 용기 내에 멸균 형태로 단일 또는 다중용량으로 존재하며, 이는 분무화 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취할 수 있다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단일 분배 장치, 예컨대 단일 용량 비강 흡입기 또는 사용 후 폐기되도록 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 분배기일 수 있다. 투여 형태가 에어로졸 분배기를 포함하는 경우, 이는 압축 기체, 예컨대 압축 공기 또는 유기 추진제일 수 있는 추진제를 함유할 것이다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-아토마이저의 형태를 취할 수 있다. 협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 파스틸을 포함하며, 여기서 활성 성분은 담체와 함께 제제화된다. 직장 투여를 위한 조성물은 편리하게는 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제의 형태이다. 본원에 기재된 화합물은 종양내로, 예를 들어 종양내 주사로서 투여될 수 있다. 종양내 주사는 종양 혈관계 내로 직접 주사되고, 특히 별개의, 고형, 접근가능한 종양에 대해 고려된다. 국부, 국소 또는 전신 투여가 또한 적절할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 종양에, 예를 들어 대략 1 cm 간격으로 주사 또는 다중 주사를 투여함으로써 유리하게 접촉될 수 있다. 외과적 개입의 경우, 본 발명은 수술 전에, 예컨대 수술불가능한 종양 대상체가 절제되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 연속 투여는 또한 적절한 경우에, 예를 들어 카테터를 종양 또는 종양 혈관계 내로 이식함으로써 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물, 예를 들어 인간에게 단독으로 또는 본원에 나타낸 바와 같은 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여될 수 있으며, 그의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 실시에 의해 결정된다.
투여량
본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 투여량은 많은 인자, 예컨대 화합물의 약역학적 특성; 투여 방식; 수용자의 연령, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 치료 빈도, 및 존재하는 경우에 공동 치료의 유형; 및 치료될 동물에서의 화합물의 클리어런스율에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 인자에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 임상 반응에 따라 필요에 따라 조정될 수 있는 적합한 투여량으로 초기에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물이 인간에게 예를 들어 0.05 mg 내지 3000 mg의 1일 투여량으로 투여되는 경우에 만족스러운 결과가 수득될 수 있다. 용량 범위는, 예를 들어 10-1000 mg을 포함한다.
대안적으로, 투여량은 환자의 체중을 사용하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 환자에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용량은 0.1-100 mg/kg 범위일 수 있다.
실시예
하기 반응식 및 본원의 다른 곳에서 사용된 정의는 다음과 같다:
MeCN 또는 ACN 아세토니트릴
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
Boc tert-부톡시카르보닐
t-BuOK 칼륨 tert-부톡시드
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DCPP-2HBF4 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트)
DEA N,N-디에틸아민
DMP 데스-마르틴 퍼아이오디난, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 비스(디페닐포스피노)페로센
EDCl 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화
Et3N 또는 TEA 트리에틸아민
EA 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알콜
FA 포름산
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
g 그램
HATU 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로필 알콜
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피 /질량 분광측정법
m-CPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeI 메틸 아이오다이드
MeOH 메틸 알콜
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
MS 질량 분광측정법
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
m/z 질량/전하 비
NBS N-브로모숙신이미드
NIS N-아이오도숙신이미드
nm 나노미터
NMR 핵 자기 공명
PE 석유 에테르
PhMe 톨루엔
ppm 백만분율
rt 실온
RT 체류 시간
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SPhos Pd G3 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄술포네이트
TBS tert-부틸디메틸실릴
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
TosMIC 톨루엔술포닐메틸 이소시아나이드
Ziram 아연 디메틸디티오카르바메이트
물질
달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 공기- 또는 수분-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다.
표 1C는 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조된 본 발명의 화합물을 열거한다.
표 1C. 본 발명의 화합물
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
물질
달리 나타내지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하였고, 추가 정제 없이 사용하였다. 공기- 또는 수분-민감성 시약을 포함하는 모든 반응은 질소 분위기 하에 수행하였다.
실시예 1. 중간체의 제조
중간체 1. 2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00183
단계 1: 메틸 4-브로모-2-메르캅토벤조에이트의 제조
DMF (1 L) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트 (100 g, 429.12 mmol)의 용액에 황화나트륨 (33.49 g, 429.1 mmol, 18.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (6000 mL)에 부은 다음, 2N HCl을 사용하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 혼합물을 MTBE (3000 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (3000 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-2-메르캅토벤조에이트 (103 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ = 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H) ppm
단계 2: (4-브로모-2-메르캅토페닐)메탄올의 제조
THF (1000 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메르캅토벤조에이트 (103 g, 416.82 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4 (15.82 g, 416.82 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (2000 mL)에 붓고, EtOAc (2000 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4-브로모-2-메르캅토페닐)메탄올 (88 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ = 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.56 - 5.36 (m, 2H), 4.39 (s, 2H) ppm
단계 3: (4-브로모-2-(비닐티오)페닐)메탄올 및 (4-브로모-2-((2-브로모에틸)티오)페닐)메탄올의 제조
DMF (1700 mL) 중 (4-브로모-2-메르캅토페닐)메탄올 (85 g, 387.95 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (160.9 g, 1.16 mol) 및 1,2-디브로모에탄 (218.6 g, 1.16 mol, 87.8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (10 L)에 붓고, EA (3000 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (4000 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=50/1에서 5/1)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 (4-브로모-2-(비닐티오)페닐)메탄올 (33.5 g, 136.66 mmol, 35% 수율) 및 (4-브로모-2-((2-브로모에틸)티오)페닐)메탄올 (10 g, 30.67 mmol, 8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
(4-브로모-2-(비닐티오)페닐)메탄올:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, J=2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2 Hz, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.45 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H) ppm.
(4-브로모-2-((2-브로모에틸)티오)페닐)메탄올:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J=2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=2 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H) ppm.
단계 4: (4-브로모-2-(비닐술포닐)페닐)메탄올의 제조
MeOH (350 mL) 및 H2O (350 mL) 중 (4-브로모-2-(비닐티오)페닐)메탄올 (35.5 g, 144.82 mmol)의 혼합물에 옥손(Oxone)® (133.54 g, 217.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (1500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (1500 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1000 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4-브로모-2-비닐술포닐-페닐)메탄올
(38.5 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ = 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.43 - 6.39 (m, 1H), 6.31 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ppm
단계 5: 8-브로모-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드의 제조
DMF (1000 mL) 중 (4-브로모-2-비닐술포닐-페닐)메탄올 (38.5 g, 138.9 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 NaH (11.11 g, 277.84 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (2 L)에 붓고, EA (2000 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc=50:1-5:1)에 의해 정제하고, 진공 하에 농축시켜 8-브로모-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드 (26.5 g, 95.62 mmol, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ = 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H) ppm
단계 6: 2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 1)의 제조
DMSO (90 mL) 및 H2O (9 mL) 중 8-브로모-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드 (8.8 g, 31.75 mmol)의 혼합물에 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (3.89 g, 6.35 mmol), K2CO3 (6.58 g, 47.63 mmol) 및 Pd(OAc)2 (712.90 mg, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO로 3회 퍼징한 다음, CO (15 psi) 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (3000 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출한 다음, 유기 상을 버렸다. 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EA (500 mL*5)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 MTBE (20 mL*2)에 의해 세척한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 증발 건조시켜 2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (15 g, 61.92 mmol, 65% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.67-3.66 (m, 2H) ppm.
중간체 2. 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00184
단계 1: 메틸 5-브로모-3-메르캅토피콜리네이트의 제조
DMF (10 mL) 중 메틸 5-브로모-3-플루오로-피리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 4.27 mmol)의 용액에 Na2S (333.49 mg, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 동일한 배치 중 3개를 합하고, 함께 정제하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH=5로 조정하였다. 혼합물을 EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-브로모-3-메르캅토피콜리네이트 (3.3 g, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 247.8/249.8
단계 2: (5-브로모-3-메르캅토피리딘-2-일)메탄올의 제조
THF (33 mL) 중 메틸 5-브로모-3-메르캅토피콜리네이트 (3.3 g, 13.30 mmol)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (504.8 mg, 13.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (5-브로모-3-메르캅토피리딘-2-일)메탄올 (1.66 g, 7.54 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 219.8/221.8.
단계 3: (5-브로모-3-(비닐티오)피리딘-2-일)메탄올의 제조
DMF (15 mL) 중 (5-브로모-3-메르캅토피리딘-2-일)메탄올 (1.66 g, 7.54 mmol)의 용액에 K2CO3 (3.13 g, 22.63 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (7.08 g, 37.71 mmol, 2.85 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코(ISCO)®; 20 g 세파플래쉬(SepaFlash)® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100% 에틸아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 (5-브로모-3-(비닐티오)피리딘-2-일)메탄올 (600 mg, 2.44 mmol, 32% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 245.9/247.9.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 5.64 - 5.51 (m, 2H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H) ppm.
단계 4: (5-브로모-3-(비닐술피닐)피리딘-2-일)메탄올의 제조
MeOH (6 mL) 중 (5-브로모-3-(비닐티오)피리딘-2-일)메탄올 (600 mg, 2.44 mmol)의 용액에 물 (6 mL) 중 옥손® (824.27 mg, 1.34 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 (30 mL)에 의해 켄칭하고, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~100%에틸아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 (5-브로모-3-(비닐술피닐)피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 1.91 mmol, 78.25% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.09 - 6.02 (m, 2H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.73 - 4.66 (m, 1H) ppm.
단계 5: 8-브로모-3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘 1-옥시드의 제조
DMF (5 mL) 중 (5-브로모-3-(비닐술피닐)피리딘-2-일)메탄올 (500 mg, 1.91 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (152.59 mg, 3.81 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30 mL)에 의해 켄칭하고, EA (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~10%에틸아세테이트/석유 에테르의 용리액)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 8-브로모-3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘 1-옥시드 (350 mg, 1.34 mmol, 70% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.44 (m, 1H) ppm.
단계 6: 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1-옥시드의 제조
DMSO (4 mL) 및 물 (120.27 mg, 6.68 mmol, 120.27 uL) 중 8-브로모-3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘 1-옥시드 (350 mg, 1.34 mmol)의 용액에 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (81.75 mg, 133.52 μmol), K2CO3 (276.82 mg, 2.00 mmol) 및 Pd(OAc)2 (29.98 mg, 133.52 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (15 psi) 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DMSO (2 mL) 및 물 (2 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 액체를 1N 수성 HCl을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 필터 액체를 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 ACN을 제거하고, 동결건조시켜 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1-옥시드 (70 mg, 0.262 mmol, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 227.9.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 1H), 3.63 - 3.62 (m, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H) ppm.
단계 7: 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 2)의 제조
MeOH (0.7 mL) 중 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1-옥시드 (70 mg, 0.309 mmol)의 용액에 0℃에서 물 (0.7 mL) 중 옥손® (284.07 mg, 462.07 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH (5 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 액체를 포화 Na2SO3 용액에 의해 켄칭하였다. 이어서, 용액을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 ACN을 제거하고, 동결건조시켜 3,5-디히드로-2H-[1,4]옥사티에피노[6,5-b]피리딘-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (36 mg, 136.16 μmol, 44% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 243.9.
중간체 3. 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실산 5,5-디옥시드
Figure pct00185
단계 1: 3-클로로술포닐-4-히드록시-벤조산의 제조
HSO3Cl의 용액 (31 mL)에 4-히드록시벤조산 (5.5 g, 39.82 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수 (300 mL)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 PE (30 mL)로 20℃에서 30분 동안 연화처리하여 3-클로로술포닐-4-히드록시-벤조산 (4.5 g, 13.72 mmol, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 1H) ppm.
단계 2: 4-히드록시-3-메르캅토벤조산의 제조
톨루엔 (20 mL) 중 3-클로로술포닐-4-히드록시-벤조산 (1 g, 4.23 mmol)의 용액에 PPh3 (3.88 g, 14.79 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% NaOH 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 수성 상을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-히드록시-3-메르캅토벤조산 (0.62 g, 3.64 mmol, 86.21% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =12.34 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 1H), 5.01 (s, 1H) ppm.
단계 3: 메틸 4-히드록시-3-메르캅토벤조에이트의 제조
MeOH (5 mL) 중 4-히드록시-3-메르캅토벤조산 (0.6 g, 3.53 mmol)의 용액에 H2SO4 (352.84 mg, 3.53 mmol, 191.76 uL, 98% 순도)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 4-히드록시-3-메르캅토벤조에이트 (0.6 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.30 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 3.80 - 3.78 (m, 3H) ppm.
단계 4: 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실레이트의 제조
DMF (5 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-메르캅토벤조에이트 (0.1 g, 542.85 μmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3 (884.36 mg, 2.71 mmol)을 첨가하고, 1,3-디브로모프로판 (109.6 mg, 0.543 mmol, 55 uL)을 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 정제용-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하고, 용리액을 진공 하에 농축시켜 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실레이트 (65 mg, 0.274 mmol, 51% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 225.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H) ppm.
단계 5: 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실레이트 5,5-디옥시드의 제조
MeOH (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 3,4-디히드로-2H-1,5-벤족사티에핀-7-카르복실레이트 (60 mg, 267.53 μmol)의 혼합물에 옥손® (493.40 mg, 802.58 μmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (30 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실레이트 5,5-디옥시드 (66 mg, 0.257 mmol, 96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.73 - 8.60 (m, 1H), 8.32 - 8.16 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 3H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H) ppm.
단계 6: 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실산 5,5-디옥시드 (중간체 3)의 제조
MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실레이트 5,5-디옥시드 (65 mg, 0.254 mmol)의 혼합물을 NaOH (30.44 mg, 0.761 mmol)에 조금씩 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EA (10 mL) 및 1N NaOH 용액 (10 mL)을 사용하여 분배하였다. 수성 층을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 조정하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사티에핀-7-카르복실산 5,5-디옥시드 (60 mg, 0.248 mmol, 98% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+Na]+ = 265.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 2.31 -2.22 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H) ppm.
중간체 4. 6-클로로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00186
단계 1: 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트의 제조
MeOH (90 mL) 중 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조산 (10 g, 39.46 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (18.4g, 187.60 mmol, 10 mL)를 천천히 첨가한 다음, 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH의 일부를 제거한 다음, 포화 NaHCO3 (200 mL)에 붓고, 이어서 EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (9.2 g, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하고, 후속 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.87 - 7.76 (m, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm.
단계 2: 메틸 4-브로모-2-클로로-6-메르캅토벤조에이트의 제조
DMF (72 mL) 중 메틸 메틸 4-브로모-2-클로로-6-플루오로벤조에이트 (7.2 g, 26.92 mmol)의 용액에 Na2S (2.10 g, 26.92 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)로 희석한 다음, 생성된 혼합물을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (250 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-2-클로로-6-메르캅토벤조에이트 (7 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (4-브로모-2-클로로-6-메르캅토페닐)메탄올의 제조
THF (90 mL) 중 메틸 메틸 4-브로모-2-클로로-6-메르캅토벤조에이트 (9 g, 31.97 mmol)의 혼합물에 0℃에서 LiAlH4 (1.33 g, 35.16 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1 N, 200 mL)에 부은 다음, EA (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (4-브로모-2-클로로-6-메르캅토페닐)메탄올 (5.8 g, 조 물질)을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (4-브로모-2-클로로-6-(비닐티오)페닐)메탄올의 제조
DMF (110 mL) 중 (4-브로모-2-클로로-6-메르캅토페닐)메탄올 (5.7 g, 22.48 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (9.32 g, 67.44 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (21.12 g, 112.41 mmol, 8.5 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EA (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1에서 1:1, SiO2)에 의해 정제하고, 용리액을 증발시켜 (4-브로모-2-클로로-6-(비닐티오)페닐)메탄올 (2.7 g, 9.66 mmol, 43% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 5.61 -5.52 (m, 2H), 5.25-5.23 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H) ppm
단계 5: 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-(비닐티오)벤조에이트의 제조
MeOH (20 mL) 및 TEA (10 mL) 중 (4-브로모-2-클로로-6-(비닐티오)페닐)메탄올 (1000 mg, 3.58 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (80.30 mg, 357.68 μmol) 및 XPhos (341 mg, 0.715 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 탈기하고, CO (15 psi)로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 CO (15 psi) 분위기 하에 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (15 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 5/1)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-(비닐티오)벤조에이트 (650 mg, 2.36 mmol, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 2H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H) ppm
단계 6: 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-(비닐술포닐)벤조에이트의 제조
H2O (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-(비닐티오)벤조에이트 (500 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 옥손® (3.56 g, 5.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음, EA (250 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 용액을 포화 Na2SO3 (150 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-비닐술포닐-벤조에이트 (560 mg, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 273.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27(m, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 2H), 5.52 - 5.49 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm.
단계 7: 6-클로로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 4)의 제조
THF (18 mL) 중 메틸 3-클로로-4-(히드록시메틸)-5-비닐술포닐-벤조에이트 (560 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 NaH (154.09 mg, 3.85 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 MeOH (5 mL)로 희석한 다음, 25℃에서 15분 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, HCl (1 N)을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 용액을 EA (150 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (300 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=13.91 - 13.84 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.79-3.77 - 3.74 (m, 2H) ppm.
중간체 5: 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00187
단계 1: 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)티오)벤조에이트의 제조
DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로-벤조에이트 (5 g, 19.92 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (3.07 g, 19.92 mmol, 2.77 mL)의 혼합물에 Cs2CO3 (12.98 g, 39.84 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (400 mL)로 희석하고, EA (200 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (200 mL x 2)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)티오)벤조에이트 (9 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.87 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 3H) ppm.
단계 2: 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토벤조에이트의 제조
TFA (138.60 g, 1.22 mol, 90 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)티오)벤조에이트 (9 g, 23.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시킨 다음, 포화 NaHCO3에 의해 pH 7로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토벤조에이트 (6 g, 조 물질)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.77 - 7.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H) ppm.
단계 3: (4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토페닐)메탄올의 제조
THF (34 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토벤조에이트 (3.4 g, 12.83 mmol)의 혼합물에 LiAlH4 (535.5 mg, 14.11 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (100 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토페닐)메탄올 (3 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.51 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.45 (d, J = 1.2 Hz, 2H)
단계 4: (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐티오)페닐)메탄올의 제조
DMF (60 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-6-메르캅토페닐)메탄올 (3 g, 12.65 mmol), K2CO3 (5.25 g, 37.96 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (11.89 g, 63.27 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EA (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1, SiO2)에 의해 정제하고, 용리액을 증발시켜 (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐티오)페닐)메탄올 (1.6 g, 6.08 mmol, 48% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=7.47-7.44 (m, 1H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 2H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H) ppm
단계 5: (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐술피닐)페닐)메탄올의 제조
DCM (12 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐티오)페닐)메탄올 (800 mg, 3.04 mmol)의 혼합물에 0℃에서 m-CPBA (678.98 mg, 3.34 mmol, 85% 순도)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 Na2SO3 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 다음, H2O (20 mL)로 희석하고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=20/1에서 1/1)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐술피닐)페닐)메탄올 (690 mg, 2.47 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 278.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.61 - 7.60 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.05 - 5.92 (m, 2H), 5.85 - 5.82 (m, 1H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.63 - 4.58 (m, 1H) ppm
단계 6: 8-브로모-6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1-옥시드의 제조
DMF (40 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-6-(비닐술피닐)페닐)메탄올 (650 mg, 2.33 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (186.3 mg, 4.66 mmol, 60% 순도)를 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 NH4Cl 50 mL로 켄칭하고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 1/1)에 의해 정제하고, 용리액을 감압 하에 농축시켜 8-브로모-6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1-옥시드 (350 mg, 1.25 mmol, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.79 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 5.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.21 (m, 1H) ppm.
단계 7: 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1-옥시드의 제조
DMSO (4 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 8-브로모-6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1-옥시드 (320 mg, 1.15 mmol), Pd(OAc)2 (12.87 mg, 57.32 μmol) 및 디시클로헥실 (3-디시클로헥실포스파니밀프로필)포스포늄;디테트라플루오로보레이트 (70.19 mg, 114.64 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (475.33 mg, 3.44 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 CO (15 psi) 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 HCl 용액 (2 M)에 의해 pH=3으로 산성화시키고, EA (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1-옥시드 (210 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 244.9
단계 8: 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 5)의 제조
MeOH (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1-옥시드 (210.00 mg, 859.81 μmol)의 혼합물에 옥손® (634.30 mg, 1.03 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석한 다음, EA (30 mLx3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (40 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 6-플루오로-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (220 mg, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 6 및 7. (R)-2-메틸-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 및 (S)-2-메틸-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00188
단계 1: 8-브로모-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드의 제조
DMF (5 mL) 중 8-브로모-2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드 (380 mg, 1.37 mmol, 641.03 uL)의 용액에 0℃에서 NaH (65.82 mg, 1.65 mmol, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, MeI (233.55 mg, 1.65 mmol, 102.43 uL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 MeCN을 제거하고, 동결건조시켜 8-브로모-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드 (100 mg, 309.11 μmol, 23% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 291.0/292.9
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.27 -4.23 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 2: 2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드의 제조
DMSO (1 mL) 및 H2O (30.95 mg, 1.72 mmol, 31 μL) 중 8-브로모-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀 1,1-디옥시드 (100 mg, 343.45 μmol)의 용액에 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (21.03 mg, 34.35 μmol), K2CO3 (71.20 mg, 515.18 μmol) 및 Pd(OAc)2 (7.71 mg, 34.35 μmol)를 첨가하였다. 플라스크를 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (15 psi) 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EA (2 mL) 및 물 (2 mL)로 세척하였다. 이어서, 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, EA (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 버렸다. 수성 상을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 EA (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (80 mg, 0.290 mol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 256.9.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.19 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.29 -4.25 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
단계 3: (R)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 6) 및 (S)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 7)의 제조
라세미 2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드를 SFC (칼럼: 다이셀 키랄팩 IG (250x30 mm, 10 um); 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH];B%:30%-30%,3.0;85분)에 의해 분리하였다. 용리액을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하고, FA를 사용하여 pH=6으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (20 mLx2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (R)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (35 mg, 0.136 mmol, 44% 수율)를 백색 고체로서, 및 (S)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (40 mg, 0.156 mmol, 50.00% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
(R)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 6):
LCMS (ESI) m/z: [M+Na]+ = 279.1.
키랄 SFC: IG-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M; Rt = 1.729분.
(S)-2-메틸-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 7):
LCMS (ESI) m/z: [M+Na]+ = 279.1.
키랄 SFC: IG-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M; Rt = 1.897분.
중간체 8. 6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 5,5-디옥시드
Figure pct00189
단계 1: 2-브로모-5-클로로-피리딘-3-티올의 제조
DMF (20 mL) 중 2-브로모-5-클로로-3-플루오로-피리딘 (1.3 g, 6.18 mmol, 1 당량)의 혼합물에 Na2S (482.14 mg, 6.18 mmol, 259.22 μL)를 N2 하에 25℃에서 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 (100 mL)에 부었다. 혼합물에 수성 HCl (2 M)을 첨가하여 pH = 3으로 조정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-브로모-5-클로로-피리딘-3-티올 (1.2 g, 5.35 mmol, 86.52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 225.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.33 - 8.23 (m, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H) ppm.
단계 2: 2-브로모-3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로피리딘의 제조
THF (10 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피리딘-3-티올 (1.2 g, 5.35 mmol) 및 부트-3-엔-1-올 (385.41 mg, 5.35 mmol, 459.91 μL)의 혼합물에 PPh3 (2.10 g, 8.02 mmol), 및 이어서 DEAD (1.40 g, 8.02 mmol, 1.46 mL)를 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 /에틸 아세테이트 = 10 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-브로모-3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로피리딘 (1.2 g, 4.31 mmol, 81% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 277.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H) ppm.
단계 3: 3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로-2-비닐피리딘의 제조
디옥산 (12 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-브로모-3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로피리딘 (860 mg, 3.09 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (1.24 g, 9.26 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (201.19 mg, 308.69 μmol) 및 K3PO4 (1.97 g, 9.26 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 ml)에 붓고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE - PE / EA = 20 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로-2-비닐피리딘 (510 mg, 2.26 mmol, 73.% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 226.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H) ppm.
단계 4: 3-클로로-6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘의 제조
DCM (12 mL) 중 3-(부트-3-엔-1-일티오)-5-클로로-2-비닐피리딘 (250 mg, 1.11 mmol) 및 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴]-디클로로-루테늄;트리시클로헥실포스판 (그럽스 II) (94.0 mg, 0.111 mol)의 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE - PE/EA = 20/1)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 3-클로로-6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘 (110 mg, 556.44 μmol, 50% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 198.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 2H)
단계 5: 6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산의 제조
DMSO (1 mL) 중 3-클로로-6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘 (50 mg, 0.253 mol), K2CO3 (52.44 mg, 0.379 mol), Pd(OAc)2 (2.84 mg, 12.65 μmol), 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (15.49 mg, 25.29 μmol) 및 H2O (100 μL)의 혼합물을 CO (15 psi) 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, EA (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상을 HCl (1 M)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (28 mg, 135.10 μmol, 53.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 207.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 2H) ppm.
단계 6: 6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산의 제조
MeOH (5 mL) 중 6,7-디히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (28 mg, 135.10 μmol)의 혼합물에 25℃에서 Pd/C (습윤, 50 mg, 10% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 퍼징하고, H2 (15 psi) 하에 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (23 mg, 109.91 μmol, 81.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 210.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H) ppm.
단계 7: 5,5-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (중간체 8)의 제조
MeOH (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (23 mg, 109.91 μmol)의 혼합물에 25℃에서 옥손® (67.57 mg, 109.9 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 (20 mL)으로 켄칭하고, HCl (1 M)을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5,5-디옥소-6,7,8,9-테트라히드로티에피노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (18 mg, 74.61 μmol, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 241.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.82 (br d, J = 3.2 Hz, 2H) ppm.
중간체 9: 4,5-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00190
단계 1: (6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)보론산의 제조
THF (80 mL) 중 6-브로모벤조[b]티오펜 (8 g, 37.54 mmol)의 혼합물에 N2 하에 -70℃에서 LDA (2 M, 22.53 mL)를 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 -70℃에서 트리이소프로필 보레이트 (8.47 g, 45.05 mmol, 10.36 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 -70℃에서 H2SO4 (7.36 g, 75.08 mmol,4.00 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (200 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (200 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE / MTBE = 10 / 1 (50 mL)로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 펌프 하에 건조시켜 (6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)보론산 (7.3 g, 28.41 mmol, 76% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H) ppm.
단계 2: 6-브로모벤조[b]티오펜-2(3H)-온의 제조
EtOH (78 mL) 중 (6-브로모벤조[b]티오펜-2-일)보론산 (6.5 g, 25.30 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 H2O2 (38.35g, 338.24 mmol, 32.50 mL)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 H2O (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모벤조[b]티오펜-2(3H)-온 (4.2 g, 18.33 mmol, 72% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =214.8, 216.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.84 (m,2H) ppm.
단계 3: 2-(4-브로모-2-메르캅토페닐)에탄-1-올의 제조
EtOH (67 mL) 중 6-브로모벤조[b]티오펜-2(3H)-온 (4.2 g, 18.33 mmol)의 혼합물에 NaBH4 (3.47 g,91.67 mmol)를 N2 하에 25℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 혼합물에 수성 HCl (1 M)을 천천히 첨가하여 pH=2로 조정하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 /에틸 아세테이트 = 2 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-(4-브로모-2-메르캅토페닐)에탄-1-올 (3.6 g, 15.44 mmol, 84% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.58 (s,1H), 4.97 - 4.49 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H).
단계 4: 8-브로모-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀의 제조
DMF (50 mL) 중 2-(4-브로모-2-메르캅토페닐)에탄-1-올 (500 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 NaH (257.37 mg, 6.43 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 DMF (1 mL) 중 클로로(아이오도)메탄 (416.13 mg, 2.36 mmol, 171 μL)을 N2 하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 10 / 1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 8-브로모-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀 (50 mg, 0.189 mmol, 9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =246.2, 248.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 2H), 3.81 -3.67 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H) ppm.
단계 5: 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산의 제조
DMSO (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 8-브로모-4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀 (50 mg, 203.97 μmol), Pd(OAc)2 (4.58 mg, 20.40 μmol), 1,3-비스(디시클로헥실포스피노)프로판 비스(테트라플루오로보레이트) (24.98 mg, 40.79 μmol) 및 K2CO3 (56.38 mg, 0.408 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기하고, CO로 수회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 CO (15 psi) 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 버렸다. 수성 상에 수성 HCl (1 M)을 첨가하여 pH=3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 (40 mg, 190.25 μmol, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =211.1.
단계 6: 4,5-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (중간체 9)의 제조
DCM (1 mL) 중 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 (20 mg, 95.13 μmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 mCPBA (48.28 mg, 237.81 μmol, 85% 순도)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 (FA)에 의해 직접 정제하였다. 용리액을 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 수성 상을 동결건조시켜 4,5-디히드로벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (20 mg, 82.56 μmol, 86.79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H2O]+ =260.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.42 (s, 2H) ppm.
중간체 10: 4,5-디히드로-2H-벤조[d][1,3]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드
Figure pct00191
단계 1: 4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]벤조니트릴의 제조
DMF (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (10 g, 50.00 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (7.71 g, 50.00 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (16.29 g, 50.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL)에 붓고, 용액을 EA (1000 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]벤조니트릴 (13 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]페닐]메탄아민의 제조
THF (150 mL) 중 4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]벤조니트릴 (13 g, 38.90 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 LiAlH4 (1.62 g, 42.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (1.62 g) 및 15% NaOH 용액 (2.5 mL)을 붓고, 용액을 EA (500 mL)에 붓고, 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 [4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]페닐]메탄아민 (13 g, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.18 (m, 3H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.80 - 3.79 (m, 5H) ppm
단계 3: [2-[[2-(아미노메틸)-5-브로모-페닐]디술파닐]-4-브로모-페닐]메탄아민의 제조
TFA (130 mL) 중 [4-브로모-2-[(4-메톡시페닐)메틸술파닐]페닐]메탄아민 (13 g, 38.43 mmol)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용액을 동결건조시켜 아미노메틸)-5-브로모-페닐]디술파닐]-4-브로모-페닐]메탄아민 (3.5 g, 7.20 mmol, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 434.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (br s, 3H), 7.55 (s, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 4.05 (s, 2H) ppm
단계 4: 8-브로모-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-3-온의 제조
THF (15 mL) 중 아미노메틸)-5-브로모-페닐]디술파닐]-4-브로모-페닐]메탄아민 (1 g, 2.30 mmol)의 용액에 NaBH4 (261.37 mg, 6.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액에 TEA (11.52 mmol, 1.60 mL), 2-클로로아세틸 클로라이드 (312.13 mg, 2.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EA (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1-0:1)에 의해 정제하고, 용액을 농축시켜 8-브로모-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-3-온 (300 mg, 871.29 μmol, 38% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 260.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.89 (s, 2H) ppm
단계 5: 3-옥소-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 (중간체 10)의 제조
DMSO (5 mL) 중 8-브로모-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-3-온 (280 mg, 1.08 mmol)의 용액에 디시클로헥실(3-디시클로헥실포스파니밀프로필)포스포늄;디테트라플루오로보레이트 (66.41 mg, 108.47 μmol), K2CO3 (224.88 mg, 1.63 mmol), Pd(OAc)2 (24.35 mg, 108.47 μmol) 및 H2O (3.91 mg, 216.94 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 CO (15 psi) 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 MTBE (10 mL)로 추출하고, 유기 층을 버렸다. 이어서, 수성 상을 1 N HCl을 사용하여 pH = 2로 조정하고, 용액을 EA (50 mLx5)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-옥소-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 (120 mg, 0.487 mmol, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 224.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.09 - 13.06 (m, 1H), 8.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H) ppm
단계 6: 1,1,3-트리옥소-4,5-디히드로-1λ6,4-벤조티아제핀-8-카르복실산의 제조
MeOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 3-옥소-4,5-디히드로-1,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 (50 mg, 223.97 μmol)의 용액에 옥손 (275.37 mg, 447.93 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 mL)에 붓고, 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 1,1,3-트리옥소-4,5-디히드로-1λ6,4-벤조티아제핀-8-카르복실산 (57 mg, 223.31 μmol, 99.71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 11. 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸술포닐-벤조산
Figure pct00192
단계 1: 2-(4-클로로-2-메틸술파닐-페닐)아세트산의 제조.
DMSO (10 mL) 중 2-(2-브로모-4-클로로페닐)아세트산 (1 g, 4.01 mmol), CuI (763.36 mg, 4.01 mmol) 및 DABCO (899.20 mg, 8.02 mmol, 881.57 uL)의 혼합물을 N2 하에 145℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (300 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 DCM (300 mLx2)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 0 / 1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-(4-클로로-2-메틸술파닐-페닐)아세트산 (1.5 g, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)아세트산의 제조.
MeOH (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 2-(4-클로로-2-메틸술파닐-페닐)아세트산 (500 mg, 2.31 mmol)의 용액에 0℃에서 H2O (3 mL) 중 옥손 (4.26 g, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (100 mL)으로 희석하고, 10분 동안 교반한 다음, DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)아세트산 (200 mg, 0.804 mol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =248.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.62 - 12.54 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.26 (s, 3H) ppm.
단계 3: 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)에탄올의 제조.
THF (4 mL) 중 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)아세트산 (200 mg, 804.24 μmol)의 용액에 0℃에서 BH3-Me2S (10 M, 402.12 uL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)에탄올 (180 mg, 766.94 μmol, 96% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =235.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 3H) ppm.
단계 4: 4-클로로-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸술포닐-벤젠의 제조.
DCM (1 mL) 중 2-(4-클로로-2-메틸술포닐-페닐)에탄올 (80 mg, 0.341 mmol)의 용액에 Ag2O (236.97 mg, 1.02 mmol) 및 MeI (241.91 mg, 1.70 mmol, 106 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 (0.1% FA)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 4-클로로-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸술포닐-벤젠 (60 mg, 0.241 mmol, 71% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =248.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 5H), 3.15 (s, 3H) ppm.
단계 5: 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸술포닐-벤조산 ((중간체 11)의 제조
DMSO (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 4-클로로-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸술포닐-벤젠 (60 mg, 0.241 mmol), K2CO3 (50.0 mg, 0.362 mmol), 디시클로헥실 (3-디시클로헥실포스파니밀프로필)포스포늄; 디테트라플루오로보레이트 (14.77 mg, 24.12 μmol) 및 Pd(OAc)2 (2.71 mg, 12.06 μmol)의 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 CO (15 psi) 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 ACN을 제거하고, 동결건조시켜 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸술포닐-벤조산 (50 mg, 0.194 mmol, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =259.0.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.19(s, 3H) ppm.
중간체 12. 4-(2-메톡시에틸)-3-메틸술포닐-벤조산
Figure pct00193
단계 1: 메틸 3-[알릴(tert-부톡시카르보닐)술파모일]-4-비닐-벤조에이트의 제조
DCM (20 mL) 중 메틸 3-(알릴술파모일)-4-비닐-벤조에이트 (1.2 g, 4.27 mmol) (FG-A4366에서의 방법에 따라 제조됨) 및 DMAP (52.11 mg, 426.55 μmol)의 용액에 0℃에서 TEA (863.24 mg, 8.53 mmol, 1.19 mL) 및 Boc2O (1.86 g, 8.53 mmol, 1.96 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 물 (60 mL)에 붓고, DCM (40 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배의 용리액, 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-[알릴(tert-부톡시카르보닐)술파모일]-4-비닐-벤조에이트 (1.5 g, 3.93 mmol, 92% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.00 (m, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 2H), 5.75 - 5.61 (m, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 2H), 4.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.13 (s, 9H) ppm.
단계 2: 2-(tert-부틸) 8-메틸 벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드의 제조
DCM (80 mL) 중 메틸 3-[알릴(tert-부톡시카르보닐)술파모일]-4-비닐-벤조에이트 (1.5 g, 3.93 mmol) 및 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴]-디클로로-루테늄;트리시클로헥실포스판 (333.85 mg, 393.24 μmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 DCM을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배의 용리액, 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 2-(tert-부틸) 8-메틸 벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드 (1.1 g, 2.77 mmol, 70% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [Br79M+H]+ = 298.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.17 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.39 - 6.18 (m, 1H), 4.95 - 4.57 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.11 (s, 9H) ppm.
단계 3: 2-(tert-부틸) 8-메틸 4,5-디히드로벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드의 제조
MeOH (10 mL) 중 2-(tert-부틸) 8-메틸 벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드 (500 mg, 1.41 mmol), Pd/C (50 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 농축시켜 2-(tert-부틸) 8-메틸 4,5-디히드로벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드 (4.1 g, 12.27 mmol, 96% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [Br79M+H]+ = 300.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.32 - 3.14 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 2H), 1.22 (s, 9H) ppm.
단계 4: 2-tert-부톡시카르보닐-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산의 제조
THF (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 2-(tert-부틸) 8-메틸 4,5-디히드로벤조[f][1,2]티아제핀-2,8 (3H)-디카르복실레이트 1,1-디옥시드 (250 mg, 0.703 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (118.06 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 수성 HCl (1 M)에 의해 pH=5로 조정하고, EA (40 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-tert-부톡시카르보닐-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (190 mg, 0.473 mmol, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 285.9
단계 5: 1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (중간체 12)의 제조
HCl/디옥산 (4 M, 3 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (180 mg, 0.527 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 농축시켜 디옥산을 제거하여 1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (130 mg, 0.468 mmol, 89% 수율, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.22 (br d, J = 3.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.70 (br s, 2H) ppm.
중간체 13. 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산
Figure pct00194
단계 1: 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산의 제조
HSO3Cl (86.95 g, 0.746 mol, 49.7 mL) 중 4-브로모벤조산 (10 g, 49.75 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 120℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이를 빙수 (400 mL)에 부었다. 침전물이 형성되었고, 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 진공 하에 건조시켜 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산 (11 g, 36.72 mmol, 73% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [Br79M+H]+ = 300.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.96 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 2H) ppm.
단계 2: 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트의 제조
SOCl2 (43.69 g, 367.25 mmol, 26.64 mL) 중 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조산 (11 g, 36.72 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 SOCl2를 제거하였다. MeOH (11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이를 물 (600 mL)에 붓고, EA (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트 (10 g, 조 물질)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [Br79M+H]+ = 314.8
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.31 (br s, 2H), 8.71 - 8.31 (m, 1H), 7.89 - 7.62 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-(알릴술파모일)-4-브로모-벤조에이트의 제조
DCM (40 mL) 중 메틸 4-브로모-3-클로로술포닐-벤조에이트 (4 g, 12.76 mmol) 및 프로프-2-엔-1-아민 (1.31 g, 14.03 mmol, 1.73 mL, HCl)의 용액에 0℃에서 DIEA (6.60 g, 51.03 mmol, 8.89 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 물 (100 mL)에 붓고, DCM (60 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 80 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배의 용리액, 100 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-(알릴술파모일)-4-브로모-벤조에이트 (4.1 g, 12.27 mmol, 96% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.29 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 5.77 - 5.52 (m, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (br d, J = 4.8 Hz, 2H) ppm.
단계 4: 메틸 3-(알릴술파모일)-4-비닐-벤조에이트의 제조
디옥산 (30 mL) 및 H2O (6 mL) 중 메틸 3-(알릴술파모일)-4-브로모-벤조에이트 (3.1 g, 9.28 mmol), 칼륨; 트리플루오로(비닐)보라누이드 (6.21 g, 46.38 mmol), 디tert-부틸 (시클로펜틸)포스판; 디클로로팔라듐; 철 (604.6 mg, 0.928 mmol), 및 K3PO4 (5.91 g, 27.8 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 물 (100 mL)에 붓고, EA (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 40 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배의 용리액, 80 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-(알릴술파모일)-4-비닐-벤조에이트 (1.5 g, 5.33 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 282.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.11 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 1H), 5.92 - 5.77 (m, 1H), 5.73 - 5.53 (m, 2H), 5.22 - 4.97 (m, 2H), 4.84 - 4.57 (m, 1H), 3.69 - 3.41 (m, 2H) ppm.
단계 5: 메틸 3-[알릴(메틸)술파모일]-4-비닐-벤조에이트의 제조
DMF (2 mL) 중 메틸 3-(알릴술파모일)-4-비닐-벤조에이트 (200 mg, 0.711 mmol) 및 K2CO3 (196.5 mg, 1.42 mmol)의 용액에 MeI (201.81 mg, 1.42 mmol, 88.5 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 물 (60 mL)에 붓고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 0~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배의 용리액, 50 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 3-[알릴(메틸)술파모일]-4-비닐-벤조에이트 (190 mg, 0.643 mmol, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 296.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.09 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 5.88 - 5.77 (m, 1H), 5.76 - 5.64 (m, 1H), 5.59 - 5.50 (m, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H) ppm.
단계 6: 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트의 제조
DCM (10 mL) 중 메틸 3-[알릴(메틸)술파모일]-4-비닐-벤조에이트 (190 mg, 0.643 mmol) 및 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴]-디클로로-루테늄;트리시클로헥실포스판 (54.61 mg, 64.33 μmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3x 동안 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (이스코®; 12 g 세파플래쉬® 실리카 플래쉬 칼럼, 용리액 ~50%에틸아세테이트/석유 에테르구배, 30 mL/분)에 의해 정제하였다. 분획을 진공 하에 농축시켜 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (130 mg, 0.486 mmol, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 268.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 13.2 z, 1H), 6.31 - 5.96 (m, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm.
단계 7: 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트의 제조
MeOH (4 mL) 중 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (130 mg, 0.486 mmol), Pd/C (13 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 이어서, 혼합물을 H2 분위기 하에 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 농축시켜 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (110 mg, 0.408 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 270.0
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 3H) ppm.
단계 8: 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (중간체 13)의 제조
THF (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 메틸 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실레이트 (110 mg, 0.408 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (68.56 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 수성 HCl (1 M)에 의해 PH=5로 조정하고, EA (20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-메틸-1,1-디옥소-4,5-디히드로-3H-1λ6,2-벤조티아제핀-8-카르복실산 (80 mg, 0.313 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 519.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.23 (br s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H) ppm.
중간체 14. 4-(디플루오로메틸)-3-(메틸술포닐)벤조산
Figure pct00195
단계 1: 메틸 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조에이트의 제조.
DCM (3 mL) 중 메틸 3-브로모-4-포르밀벤조에이트 (300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 DAST (596.87 mg, 3.70 mmol, 489.24 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 1 / 0에서 3 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 메틸 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조에이트 (190 mg, 716.84 μmol, 58% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.06 - 6.79 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm.
단계 2: 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조산의 제조.
THF / MeOH / H2O = 2 / 1 / 1 (1 mL) 중 메틸 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조에이트 (90 mg, 339.56 μmol)의 용액에 NaOH (27.16 mg, 679.11 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조산 (70 mg, 278.86 μmol, 82% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 4-(디플루오로메틸)-3-메틸술파닐-벤조산의 제조
DMSO (0.5 mL) 중 3-브로모-4-(디플루오로메틸)벤조산 (50 mg, 0.199 mmol), DABCO (44.68 mg, 0.398 mmol, 44 uL) 및 CuI (37.93 mg, 0.199 mmol)의 혼합물을 145℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl을 첨가하여 pH = 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)으로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 4-(디플루오로메틸)-3-메틸술파닐-벤조산 (30 mg, 0.137 mmol, 69% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =218.9
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-6.87(m, 1H), 2.58 (s, 3H) ppm.
단계 4: 4-(디플루오로메틸)-3-메틸술포닐-벤조산 (중간체 14)의 제조
MeOH (0.5 mL) 중 4-(디플루오로메틸)-3-메틸술파닐-벤조산 (30 mg, 137.48 μmol)의 용액에 0℃에서 H2O (0.5 mL) 중 옥손 (169.03 mg, 274.95 μmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 (0.1% FA)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 4-(디플루오로메틸)-3-(메틸술포닐)벤조산 (20 mg, 79.9 μmol, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =250.9.
중간체 15. 6-메틸-5-(메틸술포닐)니코틴산
Figure pct00196
단계 1: 6-메틸-5-(메틸티오)니코틴산의 제조
DMF (2 mL) 중 메틸 5-플루오로-6-메틸-피리딘-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.77 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡시드 (320.30 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 M) (40 mL)로 켄칭하고, EA/MeOH=15/1 (40 mLx5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, 동결건조시켜 6-메틸-5-(메틸티오)니코틴산 (200 mg, 1.09 mmol, 62% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 183.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 14.14 - 12.40 (m, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) ppm.
단계 2: 6-메틸-5-(메틸술포닐)니코틴산 (중간체 15)의 제조
MeOH (1 mL) 중 6-메틸-5-(메틸티오)니코틴산 (30 mg, 163.73 μmol)의 용액에 옥손® (150.98 mg, 0.246 mmol) 및 H2O (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO (5 mL)로 용해시킨 다음, 여과하여 여과물을 수득하였다. 여과물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, 동결건조시켜 6-메틸-5-(메틸술포닐)니코틴산 (15 mg, 67.8 μmol, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 216.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 15.43 - 11.63 (m, 1H), 9.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (s, 3H) ppm.
중간체 16. 3-클로로-4-메틸-5-메틸술포닐-벤조산
Figure pct00197
단계 1: 3-클로로-5-클로로술포닐-4-메틸벤조산의 제조
클로로술폰산 (10.25 g, 87.93 mmol, 5.85 mL) 중 3-클로로-4-메틸벤조산 (1 g, 5.86 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 H2O (20 mL)에 첨가하였다. 백색 고체를 혼합물로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-클로로-5-클로로술포닐-4-메틸벤조산 (1.2 g, 4.46 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.63(s, 3H) ppm.
단계 2: 3-클로로-4-메틸-5-메틸술포닐-벤조산 (중간체 16)의 제조
H2O (1.2 mL) 중 Na2SO3 (140.51 mg, 1.11 mmol) 및 NaHCO3 (280.97 mg, 3.34 mmol, 130.08 uL)의 용액에 80℃에서 3-클로로-5-클로로술포닐-4-메틸벤조산 (300 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모아세트산 (309.8 mg, 2.23 mmol, 161 μL) 및 NaOH (89.19 mg, 2.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석한 다음, 1 N HCl을 첨가하여 pH=3으로 조정하였다. 백색 고체를 혼합물로부터 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 3-클로로-4-메틸-5-메틸술포닐-벤조산 (120 mg, 0.483 mmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =248.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.74 (s, 3H) ppm.
중간체 17. 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤조산
Figure pct00198
단계 1: 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술파닐-벤조산의 제조
DMSO (2 mL) 중 메틸 3-브로모-4-클로로-5-플루오로-벤조에이트 (200 mg, 747.72 μmol), CuI (142.40 mg, 747.72 μmol) 및 DABCO (167.8 mg, 1.50 mmol, 164 μL)의 혼합물을 N2 하에 145℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 목적 분획을 동결건조시켜 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술파닐-벤조산 (90 mg, 0.371 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 220.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.66 - 7.56 (m, 2H), 2.59 (s, 3H) ppm.
단계 2: 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤조산 (중간체 17)의 제조
H2O (1 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술파닐-벤조산 (90 mg, 0.408 mmol)의 용액에 옥손® (501.5 mg, 0.816 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 Na2SO3 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EA (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-3-플루오로-5-메틸술포닐-벤조산 (40 mg, 0.158 mmol, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 252.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.35 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 3.45 (s, 3H) ppm.
중간체 18. tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트
Figure pct00199
단계 1. 2-브로모-5-아이오도-피리딘-4-아민의 제조
NIS (93.6 g, 416 mmol)를 80℃에서 MeCN (1.5 L) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (60 g, 347 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 Na2SO3 (1.5 L)으로 희석하고, EA (1.5 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EA = 20:3)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 2-브로모-5-아이오도-피리딘-4-아민 (65 g, 217 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H) ppm.
단계 2. 에틸-3-(4-아미노-6-브로모-3-피리딜)프로프-2-에노에이트의 제조
에틸 프로프-2-에노에이트 (45.1 mL, 415 mmol), Et3N (43.3 mL, 311 mmol), Pd(OAc)2 (2.3 g, 10.4 mmol), 및 트리스-o-톨릴포스판 (6.3 g, 20.7 mmol)을 DMF (620 mL) 중 2-브로모-5-아이오도-피리딘-4-아민 (62 g, 207 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (4 L)로 희석하고, EA (2 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EA = 20:3)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 에틸-3-(4-아미노-6-브로모-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (50 g, 170 mmol)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 271.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.67 (m, 3H), 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
단계 3. 7-브로모-1,6-나프티리딘-2(1H)-온의 제조
소듐 티오메톡시드 (24.2 mL, 380 mmol)를 EtOH (200 mL) 중 에틸-3-(4-아미노-6-브로모-3-피리딜)프로프-2-에노에이트 (40 g, 148 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL)로 희석한 다음, 1N HCl을 사용하여 pH = 7.0으로 중화시켰다. 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물 (50 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 7-브로모-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (22 g, 96.8 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [79BrM+H]+ = 224.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.08 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ppm.
단계 4. 2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴의 제조
아연 분말 (406.80 mg, 6.22 mmol)을 DMA (140 mL) 중 7-브로모-1,6-나프티리딘-2(1H)-온 (7 g, 31.1 mmol), Zn(CN)2 (3.95 mL, 62.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (5.08 g, 6.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, DCM/이소프로판올 (v/v=3:1) (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 여과하고, 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE/EA=1:1)에 의해 정제하고, 감압 하에 농축시켜 2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴 (3 g, 17.5 mmol)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.37 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ppm.
단계 5. 2-클로로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴의 제조
2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴 (3.0 g, 17.5 mmol) 및 POCl3 (30 mL, 323 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (2 L)에 붓고, NaHCO3을 사용하여 pH = 7로 조정하였다. 용액을 EA (1.5 L x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴 (1.1 g, 5.76 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 190.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ppm.
단계 6. (2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민의 제조
DCM (1000 mL) 중 2-클로로-1,6-나프티리딘-7-카르보니트릴 (25 g, 131.86 mmol)의 용액에 N2 하에 -70℃에서 DIBAL-H (1 M, 329.64 mL, 2.5 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL) 및 포화 타르타르산나트륨칼륨 (1500 mL)으로 켄칭하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM:MeOH=10:1 (6000 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민 (51 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: [35ClM+H]+ =194.2
단계 7: tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (중간체 18)의 제조
DCM (1500 mL) 중 (2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민 (51 g, 263.4 mmol)의 용액에 (Boc)2O (172.45 g, 790.16 mmol) 및 DIEA (102.12 g, 790.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1500 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 여과물을 DCM (1000 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1에서 2/1에서 1/3)에 의해 정제하고, 용리액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (21 g, 64.34 mmol, 24% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =293.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.37 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.20 - 4.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) ppm.
중간체 19: [2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민
Figure pct00200
단계 1: 2-브로모-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리딘의 제조
THF (4 mL) 중 2-브로모-6-에테닐피리딘 (500 mg, 2.72 mmol) 및 NaI (81.45 mg, 0.543 mmol)의 혼합물에 THF (1 mL) 중 TMSCF3 (1.55 g, 10.87 mmol)의 용액을 N2 하에 70℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE - PE / EA = 50 / 1)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리딘 (570 mg, 2.44 mmol, 90% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 233.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H) ppm.
단계 2: [6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸스탄난의 제조
디옥산 (2 mL) 중 2-브로모-6-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리딘 (100 mg, 427.28 μmol), 헥사메틸이주석 (279.97 mg, 854.55 μmol, 177.20 uL) 및 Pd(PPh3)4 (49.37 mg, 42.73 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸스탄난 (170 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 320.1.
단계 3: tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트의 제조
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (50 mg, 170.21 μmol), [6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸스탄난 (163 mg, 0.511 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (11.95 mg, 17.02 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 KF (10 mL)에 붓고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (10 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE / EA = 10 / 1 - EA)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 72.74 μmol, 43% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 413.3.
단계 4: [2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (중간체 19)의 제조
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (30 mg, 72.74 μmol)의 혼합물에 0℃에서 TFA (462 mg, 4.05 mmol, 0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 [2-[6-(2,2-디플루오로시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (31 mg, 72.71 μmol, 100% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 313.2.
중간체 20. (2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민
Figure pct00201
단계 1: 2,2-디플루오로시클로프로판카르복스이미드아미드의 제조
톨루엔 (50 mL) 중 NH4Cl (6.88 g, 128.59 mmol)의 혼합물에 0℃에서 Al(CH3)3 (2 M, 64.29 mL)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 메틸 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실레이트 (3.5 g, 25.72 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 중질의 백색 고체가 형성되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH (50 mL)를 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2,2-디플루오로시클로프로판카르복스이미드아미드 (3 g, 조 물질)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 직접 사용하였다.
단계 2: 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-올의 제조
EtOH (40 mL) 중 2,2-디플루오로시클로프로판카르복스이미드아미드 (3.00 g, 24.97 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 K2CO3 (6.90 g, 49.94 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반한 다음, (E)-에틸 3-에톡시아크릴레이트 (1.2 g, 8.32 mmol, 1.20 mL)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM / MeOH = 20 / 1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-올 (500 mg, 2.90 mmol, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =173.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H) ppm.
단계 3: 4-클로로-2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘의 제조
DCM (6 mL) 중 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-올 (350 mg, 2.03 mmol) 및 DMF (14.9 mg, 0.203 mmol, 15.6 uL)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (516 mg, 4.07 mmol, 356 μL)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 (50 mL)에 첨가하였다. 수성 상을 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 4-클로로-2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘 (150 mg, 0.787 mmol, 39% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =190.9, 192.9.
단계 4: 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-(트리부틸스탄닐)피리미딘의 제조
디옥산 (2 mL) 중 4-클로로-2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘 (100 mg, 0.525 mmol) 및 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (343.8 mg, 1.05 mmol, 218 μL)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 Pd(PPh3)4(60.63 mg, 52.47 μmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (10 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (150 mg, 조 물질)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =320.9.
단계 5: tert-부틸 ((2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트의 제조
디옥산 (2 mL) 중 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)-4-(트리부틸스탄닐)피리미딘 (147 mg, 0.460 mmol) 및 tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.306 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 Pd(PPh3)2Cl2 (21.51 mg, 30.64 μmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (PE / EA = 3 / 1)에 의해 정제하였다. 용리액을 농축시켜 tert-부틸 ((2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.218 mmol, 71% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =414.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.50 - 9.43 (m, 1H), 9.08 - 9.01 (m, 1H), 8.84 - 8.78 (m, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 9H), 1.41 - 1.21(m, 2H) ppm.
단계 6: (2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민의 제조
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.218 mmol)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 TFA (770.0 mg, 6.75 mmol, 500 μL)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 1)로 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 상에 포화 NaHCO3을 첨가하여 pH=8로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL*1)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (2-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필)피리미딘-4-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민메이트 (70 mg, 조 물질)를 담황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다.
중간체 21. [2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민
Figure pct00202
단계 1: 2-브로모-6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)피리딘의 제조
THF (0.8 mL) 중 2-브로모-6-이소프로페닐-피리딘 (100 mg, 504.90 μmol) 및 NaI (15.14 mg, 100.98 μmol)의 혼합물에 TMSCF3 (287.19 mg, 2.02 mmol)을 N2 하에 70℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE - PE / EA = 20 /1)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 2-브로모-6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)피리딘 (125 mg, 0.504 mmol, 100% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 247.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H) ppm.
단계 2: [6-(2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난의 제조
디옥산 (2 mL) 중 2-브로모-6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)피리딘 (100 mg, 403.12 μmol), 헥사메틸이주석 (264.15 mg, 0.806 mmol, 167 μL) 및 Pd(PPh3)4 (46.58 mg, 40.31 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [6-(2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난 (210 mg, 조 물질)을 흑색 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 334.0.
단계 3: tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트의 제조
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 tert-부틸 ((2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (60 mg, 0.204 mmol), [6-(2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로필)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난 (203.4 mg, 0.613 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (14.34 mg, 20.43 μmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 KF (10 mL)에 붓고, 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA = 10/1 - EA)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (42 mg, 98.49 μmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 427.0.
단계 4: [2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (중간체 21)의 제조
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (42 mg, 98.49 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA (462.0 mg, 4.05 mmol, 0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 [2-[6-(2,2-디플루오로-1-메틸-시클로프로필)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (43 mg, 97.65 μmol, 99% 수율, TFA 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 327.0.
중간체 22. 1-이미노-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복실산
Figure pct00203
단계 1: N-(8-브로모-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-1-일리덴)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드의 제조
DCM (3 mL) 중 8 8-브로모-3,5-디히드로-2H-4,1λ4-벤족사티에핀 1-옥시드 (50 mg, 191.47 μmol), 2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (64.93 mg, 574.42 μmol), [아세톡시 (페닐)-λ3-아이오다닐]아세테이트 (129.51 mg, 402.09 μmol) 및 MgO (46.30 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 디아세톡시로듐 (8.46 mg, 19.15 μmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석하여 N-(8-브로모-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-1-일리덴)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (71 mg, 190.78 μmol, 100% 수율)를 황색 액체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z = [M+H]+ = 373.2.
단계 2: 8-브로모-1-이미노-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀 1-옥시드의 제조
MeOH (3 mL) 중 N-(8-브로모-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-1-일리덴)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (70 mg, 188.09 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (181.97 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc=20:1-1:1)에 의해 정제하여 8-브로모-1-이미노-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀 1-옥시드 (40 mg, 137.65 μmol, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z = [M+H]+ = 277.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO_d6) δ = 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.81 (m, 3H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 2H) ppm
단계 3: 1-이미노-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복실산의 제조
DMSO (3 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 8-브로모-1-이미노-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀 1-옥시드 (40 mg, 144.85 μmol) 및 디아세톡시팔라듐 (3.25 mg, 14.48 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (30.03 mg, 217.27 μmol) 및 디시클로헥실(3-디시클로헥실포스파니밀프로필)포스포늄;디테트라플루오로보레이트 (17.74 mg, 28.97 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, CO로 3회 퍼징한 다음, CO 분위기 (15 psi) 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EA (20.0 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기부를 버렸다. 수성부를 HCl (1 M)에 의해 pH 5로 조정한 다음, DCM (20.0 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50.0 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 1-이미노-1-옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복실산 (34 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 2. N-[[2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드
Figure pct00204
단계 1. [6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난의 제조
디옥산 (3 mL) 중 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-피리딘 (150 mg, 703.98 μmol)의 용액에 헥사메틸이주석 (461.28 mg, 1.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (81.35 mg, 70.40 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3x 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, EA (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난 (209 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 299.3.
단계 2. tert-부틸 N-[[2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트의 제조
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]카르바메이트 (100 mg, 340.43 μmol)의 용액에 [6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-트리메틸-스탄난 (202.2 mg, 680.7 μmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (23.9 mg, 34.04 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 퍼징한 다음, N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1 - 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-((2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 173.45 μmol, 51% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 392.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 4H), 2.18 (s, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm.
단계 3. [2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일] 메탄아민의 제조
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-((2-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (70 mg, 178.82 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)에 붓고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 [2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (60 mg, 조 물질)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 292.4.
단계 4. N-[[2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,16-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (1)의 제조
DCM (1 mL) 중 1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복실산 (24.94 mg, 102.97 μmol)의 용액에 EDCI (21.38 mg, 111.55 μmol), HOBt (15.07 mg, 111.55 μmol) 및 DIEA (33.27 mg, 257.42 μmol)를 첨가하였다. 이어서, [2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (25 mg, 85.81 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (30 mL * 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 정제용-TLC (SiO2, DCM:MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 추가로 정제용-HPLC (0.1% FA 첨가제)에 의해 정제하였다. 용리액을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거하고, 잔류물을 동결건조시켜 N-[[2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,16-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (10.21 mg, 19.21 μmol, 22% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z = [M+H]+ = 261.9.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ= 9.33 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 2H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.17 - 4.15 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H) ppm.
하기 표 2의 실시예를 실시예 2의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
표 2. 본 발명의 화합물
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
실시예 3. N-[[2-[6-(아제티딘-1-일)-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드
Figure pct00212
단계 1. (6-플루오로-2-피리딜)-트리메틸-스탄난의 제조
디옥산 (5 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-피리딘 (500 mg, 2.84 mmol)의 혼합물에 트리메틸(트리메틸스탄닐)스탄난 (2.79 g, 8.52 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (328.31 mg, 284.11 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 1분 동안 퍼징한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 (6-플루오로-2-피리딜)-트리메틸-스탄난 (730 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z = [M+H]+ = 261.9.
단계 2. tert-부틸 N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트의 제조
디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]카르바메이트 (300 mg, 1.02 mmol) 및 (6-플루오로-2-피리딜)-트리메틸-스탄난 (530.85 mg, 2.04 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (71.68 mg, 102.13 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 1분 동안 퍼징하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 KF (30 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE:EtOAc=20:1-1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (230 mg, 649.03 μmol, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 355.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.26 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 2H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.69 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) ppm.
단계 3. [2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민의 제조
HCl/디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]카르바메이트 (220 mg, 620.81 μmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 MTBE (20 mL x 2)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 증발 건조시켜 [2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (180 mg, 조 물질, HCl)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 255.1.
단계 4. N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드의 제조
DCM (2 mL) 중 [2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메탄아민 (180 mg, 619.15 μmol) 및 1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6- 벤족사티에핀-8-카르복실산 (180 mg, 0.743 mmol)의 혼합물에 DIEA (320.08 mg, 2.48 mmol), EDCI (178 mg, 0.928 mmol) 및 HOBt (125.49 mg, 928.72 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, EA (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하고, 용리액을 진공 하에 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (253 mg, 0.528 mmol, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 479.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 - 9.61 (m, 1H), 9.45 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.75-8.72 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 3H), 8.26-8.26 (m, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 - 4.21 (m, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 2H) ppm.
단계 5. N-[[2-[6-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (37)의 제조
DMSO (1 mL) 중 N-[[2-(6-플루오로-2-피리딜)-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (20 mg, 0.0418 mmol) 및 (2R)-2-메틸 모르폴린;히드로클로라이드 (17.26 mg, 125.39 μmol)의 혼합물에 DIEA (27.0 mg, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL)에 붓고, EA (10.0 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (20.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (칼럼: 심-팩 C18 150*25*10 um; 이동상: [물 (0.225%FA)-ACN];B%: 38%-58%,10분)에 의해 정제하고, 용리액을 진공 하에 농축시켜 MeCN을 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 N-[[2-[6-[(2R)-2-메틸모르폴린-4-일]-2-피리딜]-1,6-나프티리딘-7-일]메틸]-1,1-디옥소-3,5-디히드로-2H-4,1λ6-벤족사티에핀-8-카르복스아미드 (15.89 mg, 26.24 μmol, 63% 수율, FA)를 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 560.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.65-9.62 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.68-8.61 (m, 2H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 4H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 4H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm.
하기 표 3의 실시예를 실시예 3의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
표 3. 본 발명의 화합물
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 4. N-((2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복스아미드 1,1-디옥시드
Figure pct00216
단계 1: 4-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진의 제조
Pd(dppf)Cl2 (32.1 mg, 0.0448 mmol) 및 AcOK (129 mg, 1.32 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (134 mg, 0.526 mmol) 및 8-브로모-4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (100 mg, 0.438 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (125 mg, 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 276.1
단계 2: tert-부틸 ((2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트의 제조
디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.3 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-클로로-1,6-나프티리딘-7-일)메틸]카르바메이트 (100 mg, 0.340 mmol), 4-메틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (122 mg, 0.443 mmol), K3PO4 (217 mg, 1.02 mmol), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (22.2 mg, 0.340 mmol)의 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EA (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 첨가제)에 의해 정제하였다. 분획을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거한 다음, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 0.205 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 407.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.34 - 3.33 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) ppm.
단계 3: (2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민 히드로클로라이드 염의 제조
HCl/디옥산 (4N, 750 uL)을 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)카르바메이트 (90 mg, 0.221 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE (5 mL x 2)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (70 mg, 0.204 mmol)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 307.2.
단계 4: N-((2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메틸)-3,5-디히드로-2H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복스아미드 1,1-디옥시드 (58)의 제조
EDCI (25.2 mg, 0.131mol), HOBt (17.7 mg, 0.131 mmol), DIEA (76.2 uL, 0.438 mmol) 및 (2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1,6-나프티리딘-7-일)메탄아민 히드로클로라이드 염 (30 mg, 0.0875 mmol)을 DCM (0.5 mL) 중 2,3-디히드로-5H-벤조[e][1,4]옥사티에핀-8-카르복실산 1,1-디옥시드 (25.4 mg, 0.105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, DCM (5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (0.1% FA 조건)에 의해 정제하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 MeCN을 제거하고, 동결건조시켜 표제 화합물 (14.2 mg, 0.0257 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 531.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.30 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.20 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.35 - 4.31 (m, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 3H) ppm.
하기 표 4A의 실시예를 실시예 4의 제조에 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
표 4A. 본 발명의 화합물.
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
하기 표 4B의 실시예를 상기 사용된 것과 유사한 표준 화학적 조작 및 절차를 사용하여 제조하였다.
표 4B. 본 발명의 화합물.
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
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Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
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Figure pct00256
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Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
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Figure pct00262
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Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
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Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
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Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
실시예 5. BRM 및 BRG-1의 ATPase 촉매 활성에 대한 검정
BRM 또는 BRG-1의 ATPase 촉매 활성을 ADP-글로™ (프로메가, V9102)를 사용하여 시험관내 생화학적 검정에 의해 측정하였다. 반응 완료 시 ADP-글로™ 키나제 검정을 2 단계로 수행하였다. 제1 단계는 반응에서 임의의 소비되지 않은 ATP를 고갈시키는 것이다. 제2 단계는 반응 생성물 ADP를 ATP로 전환시키는 것이며, 이는 루시페라제에 의해 사용되어 발광을 생성하고, 발광 판독기, 예컨대 엔비전(Envision)에 의해 검출될 것이다.
검정 반응 혼합물 (10 μL)은 20 mM 트리스, pH 8, 20 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.1% 트윈-20, 및 1 mM 신선한 DTT (피어스™ DTT (디티오트레이톨), cat# 20290)를 포함하는 ATPase 검정 완충제 중 30 nM의 BRM 또는 BRG-1, 20 nM 연어 정자 DNA (인비트로젠으로부터, 울트라퓨어(UltraPure)™ 연어 정자 DNA 용액, cat# 15632011), 및 400 μM의 ATP를 함유하였다. 2.5 μL ATPase 용액을 저부피 백색 프록시플레이트-384 플러스 플레이트 (퍼킨엘머, cat# 6008280) 상의 2.5 μL ATP/DNA 용액에 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 키트에 제공된 ADP-글로™ 시약 5 μL를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 키트에 제공된 키나제 검출 시약 10 μL를 첨가하여 ADP를 ATP로 전환시키고, 반응물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 발광 측정을 플레이트-판독 발광측정기, 예컨대 엔비전으로 수집한다.
BRM 및 BRG-1을 90% 초과의 순도로 높은 5종의 곤충 세포주로부터 합성하였다. 본원에 기재된 ATPase 촉매 활성 검정으로부터의 IC50 데이터를 하기 표 5A 및 5B에 나타냈다.
표 5A. 본 발명의 화합물에 대한 BRM 및 BRG-1 억제 데이터
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
* 비는 BRG1 IC50 (μM)를 BRM IC50 (μM)로 나눔으로써 생성된 수치 값이다.
표 5B. 본 발명의 화합물에 대한 BRM 및 BRG-1 억제 데이터
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
실시예 6. 화합물 A의 합성
BRG1/BRM 억제제 화합물 A는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00312
화합물 A를 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
반응식 1. 화합물 A의 합성
Figure pct00313
화합물 A의 존재 하에 BRM 또는 BRG-1의 ATPase 촉매 활성을 상기 기재된 ADP-글로™ (프로메가, V9102)를 사용하여 시험관내 생화학적 검정에 의해 측정하였다. 화합물 A는 검정에서 BRM에 대해 10.4 nM 및 BRG1에 대해 19.3 nM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7. 포도막 흑색종 및 혈액암 세포주의 성장에 대한 BRG1/BRM ATPase 억제의 효과
절차: 포도막 흑색종 세포주 (92-1, MP41, MP38, MP46), 전립선암 세포주 (LNCAP), 폐암 세포주 (NCI-H1299), 및 불멸화 배아 신장 세포주 (HEK293T)를 성장 배지를 갖는 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (표 6 참조). BRG1/BRM ATPase 억제제인 화합물 A를 DMSO 중에 용해시키고, 플레이팅 시점에 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 처리 3일 후, 배지를 세포로부터 제거하고, 30 마이크로리터의 TrypLE (깁코)를 10분 동안 세포에 첨가하였다. 세포를 플레이트로부터 탈착시키고, 170 마이크로리터의 성장 배지를 첨가하여 재현탁시켰다. 2개의 DMSO-처리된 대조군 웰로부터의 세포를 계수하고, 실험 시작 시에 플레이팅된 초기 수의 세포를 37℃에서 추가의 4일 동안 신선한-화합물 함유 플레이트에 재플레이팅하였다. 제7일에, 세포를 상기 기재된 바와 같이 수거하였다. 제3일 및 제7일에, 상대 세포 성장을 셀-타이터 글로 (프로메가)의 첨가에 의해 측정하고, 발광을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 측정하였다. 각각의 세포주의 성장이 50% 억제된 화합물의 농도 (GI50)를 그래프패드 프리즘을 사용하여 계산하고, 아래에 플롯팅하였다. 다발성 골수종 세포주 (OPM2, MM1S, LP1), ALL 세포주 (TALL1, JURKAT, RS411), DLBCL 세포주 (SUDHL6, SUDHL4, DB, WSUDLCL2, PFEIFFER), AML 세포주 (OCIAML5), MDS 세포주 (SKM1), 난소암 세포주 (OV7, TYKNU), 식도암 세포주 (KYSE150), 횡문근양 종양 세포주 (RD, G402, G401, HS729, A204), 간암 세포주 (HLF, HLE, PLCRPF5), 및 폐암 세포주 (SW1573, NCIH2444)에 대해, 상기 방법을 다음의 변형과 함께 수행하였다: 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 다음날, BRG1/BRM ATPase 억제제, 화합물 A를 DMSO 중에 용해시키고, 세포에 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 첨가하였다. 제3일 및 제7일에 세포 분할 시, 세포를 새로운 96 웰 플레이트로 분할하고, 새로운 화합물을 재-플레이팅 4시간 후에 첨가하였다.
표 6은 시험된 세포주 및 사용된 성장 배지를 열거한다.
표 6. 세포주 및 성장 배지
Figure pct00314
결과: 도 1에 도시된 바와 같이, 포도막 흑색종 및 혈액암 세포주는 다른 시험된 세포주보다 BRG1/BRM 억제에 더 감수성이었다. 포도막 흑색종 및 혈액암 세포주의 억제를 제7일까지 유지하였다.
실시예 8. 포도막 흑색종 세포주에서 임상 PKC 및 MEK 억제제에 대한 BRG1/BRM 억제제의 비교
절차: 포도막 흑색종 세포주인 92-1 또는 MP41을 성장 배지의 존재 하에 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (표 5 참조). BAF ATPase 억제제 (화합물 A), PKC 억제제 (LXS196; 메드켐익스프레스), 또는 MEK 억제제 (셀루메티닙; 셀렉 케미칼스)를 DMSO 중에 용해시키고, 플레이팅 시점에 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 처리 3일 후에, 세포 성장을 셀-타이터 글로우 (프로메가)로 측정하고, 발광을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다.
결과: 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, 화합물 A는 임상 PKC 및 MEK 억제제와 유사한 포도막 흑색종 세포의 성장 억제를 나타냈다. 추가로, 화합물 A는 임상 PKC 및 MEK 억제제보다 더 빠른 억제 개시를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9. 화합물 B의 합성
BRG1/BRM 억제제 화합물 B는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00315
화합물 B를 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 합성하였다.
반응식 2. 화합물 B의 합성
Figure pct00316
(S)-1-(메틸술포닐)-N-(4-(메틸티오)-1-옥소-1-((4-(3-(피리딘-4-일)페닐)티아졸-2-일)아미노)부탄-2-일)-1H-피롤-3-카르복스아미드 (화합물 B)의 제조
Figure pct00317
DMF (20 mL) 중 (2S)-2-아미노-4-메틸술파닐-N-[4-[3-(4-피리딜)페닐]티아졸-2-일]부탄아미드 (2 g, 4.75 mmol, HCl 염) 및 1-메틸술포닐피롤-3-카르복실산 (898.81 mg, 4.75 mmol)의 혼합물에 EDCI (1.37 g, 7.13 mmol), HOBt (962.92 mg, 7.13 mmol), 및 DIEA (2.46 g, 19.00 mmol, 3.31 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 MeOH (20 mL)로 연화처리하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DMSO (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 MeOH (50 mL)에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 동결건조시켜 화합물 B (2.05 g, 3.66 mmol, 77.01% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z [M+H]+=555.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.49 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.74 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.13-2.01 (m, 5H). SFC: AS-3-MeOH (DEA)-40-3 mL-35T.lcm, t = 0.932분, ee%=100%.
실시예 10. 포도막 흑색종, 혈액암, 전립선암, 유방암 및 유잉 육종 세포주의 성장에 대한 BRG1/BRM ATPase 억제의 효과
절차: 상기 실시예 7에 기재된 모든 세포주를 또한 화합물 B로 상기 기재된 바와 같이 시험하였다. 또한, 하기 세포주를 또한 하기와 같이 시험하였다. 간략하게, 유잉 육종 세포주 (CADOES1, RDES, SKES1), 망막모세포종 세포주 (WERIRB1), ALL 세포주 (REH), AML 세포주 (KASUMI1), 전립선암 세포주 (PC3, DU145, 22RV1), 흑색종 세포주 (SH4, SKMEL28, WM115, COLO829, SKMEL3, A375), 유방암 세포주 (MDAMB415, CAMA1, MCF7, BT474, HCC1419, DU4475, BT549), B-ALL 세포주 (SUPB15), CML 세포주 (K562, MEG01), 버킷 림프종 세포주 (RAMOS2G64C10, DAUDI), 외투 세포 림프종 세포주 (JEKO1, REC1), 방광암 세포주 (HT1197) 및 폐암 세포주 (SBC5)에 대해, 상기 방법을 다음의 변형과 함께 수행하였다: 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 다음날, BRG1/BRM ATPase 억제제, 화합물 B를 DMSO 중에 용해시키고, 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 세포에 첨가하였다. 제3일 및 제7일에 세포 분할 시, 세포를 새로운 96 웰 플레이트로 분할하고, 새로운 화합물을 재-플레이팅 4시간 후에 첨가하였다.
표 7은 시험된 세포주 및 사용된 성장 배지를 열거한다.
표 7. 세포주 및 성장 배지
Figure pct00318
결과: 도 3에 도시된 바와 같이, 포도막 흑색종, 혈액암, 전립선암, 유방암 및 유잉 육종 세포주는 다른 시험된 세포주보다 BRG1/BRM 억제에 더 감수성이었다. 포도막 흑색종, 혈액암, 전립선암, 유방암 및 유잉 육종 세포주의 억제를 제7일까지 유지하였다.
실시예 11. 암 세포주의 성장에 대한 BRG1/BRM ATPase 억제의 효과.
절차: 풀링된 세포 생존율 검정을 이전에 기재된 바와 같이 (문헌 ["High-throughput identification of genotype-specific cancer vulnerabilities in mixtures of barcoded tumor cell lines", Yu et al., Nature Biotechnology 34, 419-423, 2016) PRISM (혼합물에서의 동시적인 상대 억제의 프로파일링)을 사용하여 다음의 변형과 함께 수행하였다. 세포주를 암 세포주 백과사전 (CCLE) 수집물로부터 수득하고, 10% 열-불활성화 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충된, 페놀 레드가 없는 RPMI-1640 배지에 적응시켜, 이러한 세포주의 큰 일람에 독특한 감염 및 풀링 프로토콜을 적용하였다. 렌티바이러스 스핀-감염 프로토콜을 실행하여, 모든 세포주에 대해 1의 추정된 감염 다중도 (MOI)로 선택 마커로서 블라스티시딘을 사용하여 각각의 세포주에 24개 뉴클레오티드-바코드를 도입하였다. 이어서, 안정하게 바코딩된 750개 초과의 PRISM 암 세포주를 25개의 풀에서 배가 시간에 따라 함께 풀링하였다. 스크린 실행을 위해, 이전에 기재된 바와 같이 (문헌 [Yu et al.]) 각각의 웰에 25개 세포주의 풀을 플레이팅하는 대신에, 모든 부착 세포주 또는 모든 현탁 세포주 풀을 각각 T25 플라스크 (100,000개 세포/플라스크) 또는 6-웰 플레이트 (50,000개 세포/웰)를 사용하여 함께 플레이팅하였다. 세포를 DMSO 또는 화합물로 8-지점 3배 용량 반응으로 10 μM의 최고 농도로부터 출발하여 삼중으로 처리하였다. 검정 강건성에 대한 대조군으로서, 세포를 각각 2.5 μM 및 0.039 μM의 최고 농도를 사용하여 2종의 이전에 검증된 화합물인 범-Raf 억제제 AZ-628 및 프로테아솜 억제제 보르테조밉으로 병행 처리하였다.
화합물로 3일 처리한 후, 세포를 용해시키고, 게놈 DNA를 추출하고, 바코드를 PCR에 의해 증폭시키고, 차세대 서열분석으로 검출하였다. 처리된 샘플 내의 세포주 특이적 바코드의 수를 DMSO-대조군 및 제0일 대조군 내의 것과 비교함으로써 세포 생존율을 결정하였다. 용량-반응 곡선을 각각의 세포주에 대해 피팅하고, 상응하는 곡선하 면적 (AUC)을 계산하고, 모든 세포주의 중앙값 AUC와 비교하였다 (도 4). 중앙값 미만의 AUC를 갖는 세포주가 가장 감수성인 것으로 간주되었다.
실시예 12. 포도막 흑색종 세포주의 성장에 대한 BRG1/BRM ATPase 억제제의 효과.
절차: 포도막 흑색종 세포주 (92-1, MP41, MP38, MP46) 및 비소세포 폐암 세포 (NCIH1299)를 성장 배지를 갖는 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (표 6 참조). BRG1/BRM ATPase 억제제인 화합물 67을 DMSO 중에 용해시키고, 플레이팅 시점에 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 처리 3일 후에, 세포 성장을 셀-타이터 글로우 (프로메가)로 측정하고, 발광을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다.
결과: 도 5에 도시된 바와 같이, 화합물 B는 포도막 흑색종 세포주에서 강력한 성장 억제를 일으켰다.
실시예 13. 포도막 흑색종 세포주에서 임상 PKC 및 MEK 억제제에 대한 BRG1/BRM 억제제의 비교
절차: 포도막 흑색종 세포주, 92-1 또는 MP41을 성장 배지의 존재 하에 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (표 6 참조). BAF ATPase 억제제 (화합물 B), PKC 억제제 (LXS196; 메드켐익스프레스), 및 MEK 억제제 (셀루메티닙; 셀렉 케미칼스)를 DMSO 중에 용해시키고, 플레이팅 시점에 0 내지 10 마이크로몰의 농도 구배로 세포에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 처리 3일 후에, 세포 성장을 셀-타이터 글로우 (프로메가)로 측정하고, 발광을 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머) 상에서 판독하였다.
결과: 도 6a 및 도 6b에 도시된 바와 같이, 화합물 B는 임상 PKC 및 MEK 억제제와 비교하여 포도막 흑색종 세포의 성장 억제에 대해 보다 강력한 효과를 나타냈다. 추가로, 화합물 B는 임상 PKC 및 MEK 억제제보다 성장 억제의 보다 빠른 개시를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
실시예 14. BRG1/BRM ATPase 억제제는 PKC 억제제-저항성 세포의 성장을 억제하는 데 효과적임.
절차: MP41 포도막 흑색종 세포를 최대 1 마이크로몰의 증가하는 농도의 화합물을 함유하는 성장 배지 (표 6 참조)에서의 장기간 배양에 의해 PKC 억제제 (LXS196; 메드켐익스프레스)에 저항성으로 만들었다. 3개월 후, PKC 억제제 (LXS196) 또는 BRG1/BRM ATPase 억제제 (화합물 B)에 대한 모 MP41 세포 및 PKC 억제제 (PKCi)-저항성 세포의 감수성을 상기 실시예 9에 기재된 바와 같이 7-일 성장 억제 검정에서 시험하였다.
결과: PKCi-저항성 세포는 모 MP41 세포주보다 더 높은 농도의 LXS196에서 성장을 견딜 수 있었지만 (도 7a), BRG1/BRM ATPase 억제제 (화합물 B)는 여전히 PKCi-저항성 및 모 세포주 둘 다의 강한 성장 억제를 일으켰다 (도 7b). PKCi-저항성 세포는 모 MP41 세포보다 화합물 B에 대해 더 감수성이었다 (도 7b).
실시예 15. 화합물 C의 합성
Figure pct00319
단계 1. 6-플루오로피리딘-2-카르보닐 클로라이드 (중간체 B)의 제조
Figure pct00320
디클로로메탄 (500 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.26 mL, 3.54 mmol) 중 6-플루오로피리딘-2-카르복실산 (50.00 g, 354.36 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 옥살릴 클로라이드 (155.10 mL, 1.77 mol)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드의 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 B (56.50 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2. 2-클로로-1-(6-플루오로-2-피리딜)에테논 (중간체 C)의 제조
Figure pct00321
1,4-디옥산 (800 mL) 중 중간체 B (56.00 g, 351.00 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물에 헥산 중 2 M 트리메틸실릴 디아조메탄의 용액 (351 mL)을 적가 방식으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 1,4-디옥산 중 4 M HCl의 용액 (500 mL)으로 켄칭하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 C (35.50 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 173.8.
단계 3. 4-(6-플루오로-2-피리딜)티아졸-2-아민 (중간체 E)의 제조
Figure pct00322
실온에서 MeOH (250 mL) 및 H2O (250 mL)의 혼합물 중 중간체 C (35.50 g, 204.53 mmol) 및 티오우레아 (14.01 g, 184.07 mmol)의 용액에 NaF (3.56 g, 84.82 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 부분적으로 농축시켜 MeOH를 제거하고, 생성된 용액을 수성 2 M HCl을 사용하여 pH ~3으로 산성화시켰다. 15분 후, 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하고, 유기 층을 버리고, 수성 상을 NaHCO3 (500 mL)으로 알칼리화시키고, 30분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (325 mL*3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (225 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (300 mL)로 연화처리하고, 25℃에서 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 중간체 E (28.00 g, 143.43 mmol, 70.13% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 195.8.; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.96 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
단계 4. tert-부틸 N-[2-[[4-(6-플루오로-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (중간체 G)의 제조
Figure pct00323
디클로로메탄 (100 mL) 중 N-Boc-글리신 (5.92 g, 33.81 mmol), HATU (12.86 g, 33.81 mmol), 및 DIEA (15.89 g, 122.94 mmol, 21.41 mL)의 용액에 중간체 E (6.00 g, 30.74 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 후속적으로 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 및 MeOH의 1:1 혼합물 (40 mL)로 연화처리하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 G (7.7 g, 21.63 mmol, 70.4% 수율, 99.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 353.1.
단계 5. 2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드 (중간체 H)의 제조
Figure pct00324
1,4-디옥산 중 4 M HCl (35 mL) 중 중간체 G (5.40 g, 15.32 mmol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 H (4.42 g)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 252.9.
단계 6. 1-tert-부틸-N-[2-[[4-(6-플루오로-2-피리딜)티아졸-2-일]아미노]-2-옥소-에틸]피롤-3-카르복스아미드 (중간체 J)의 제조
Figure pct00325
디클로로메탄 (40 mL) 중 중간체 H (3.00 g, 10.39 mmol), 1-tert-부틸피롤-3-카르복실산 (1.74 g, 10.39 mmol), 및 DIEA (6.71 g, 51.95 mmol, 9.05 mL)의 용액에 HOBt (1.68 g, 12.47 mmol) 및 EDCI (2.39 g, 12.47 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (250 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MTBE/에틸 아세테이트의 1:1 혼합물 (400 mL)로 연화처리하고, 30분 후, 현탁액을 여과하였다. 고체를 MTBE (85 mL x 3)로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 중간체 J (3.10 g, 7.64 mmol, 73.6% 수율, 99.0% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 402.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.09-8.08 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 7. 1-(tert-부틸)-N-(2-((4-(6-(시스-2,6-디메틸모르폴리노)피리딘-2-일)티아졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸)-1H-피롤-3-카르복스아미드 (화합물 C)의 제조
Figure pct00326
DMSO (1 mL) 중 중간체 J (0.100 g, 0.249 mmol)의 용액에 DIEA (0.130 mL, 0.747 mmol) 및 시스-2,6-디메틸모르폴린 (0.057 g, 0.498 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 교반하였다. 12시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 MeOH (3 mL)로 희석하였다. 잔류물을 정제용-HPLC (0.1% TFA; 칼럼: 루나 C18 150*25 5u; 이동상: [물 (0.075% TFA) - ACN]; B%: 30%-60%, 2분)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 수집하고, 동결건조시켜 화합물 C (0.079 g, 0.129 mmol, 51.94% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 497.5.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (s, 1H),7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J = 5.6 Hz, 6H).
실시예 16. BRG1/BRM ATPase 억제제는 생체내 포도막 흑색종 종양 성장 억제를 유발함.
절차: 누드 마우스 (엔비고(Envigo))에게 50% 매트리겔 중 5x106개 92-1 포도막 흑색종 세포를 액와 영역에 피하로 이식하였다. 종양을 평균 ~200 mm3로 성장시키고, 이 시점에 마우스를 그룹화하고, 투여를 개시하였다. 마우스에게 비히클 (20% 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린) 또는 증가하는 용량의 화합물 C를 경구 위관영양에 의해 1일 1회 투여하였다. 종양 부피 및 체중을 3주의 과정에 걸쳐 측정하고, 용량을 체중에 의해 조정하여 mg/kg의 관점에서 적절한 용량을 달성하였다. 이 때, 동물을 희생시키고, 종양을 절개하고 영상화하였다.
결과: 화합물 C로의 처리는 용량-의존성 방식으로 종양 성장 억제를 유도하였으며, 종양 퇴행은 최고 (50 mg/kg) 용량에서 관찰되었다. (도 8a 및 도 8b). 모든 처리는 체중 감소가 관찰되지 않으면서 잘 허용되었다 (도 8c).
다른 실시양태
본 발명이 그의 구체적 실시양태와 관련하여 기재되었지만,
본 발명은 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은, 일반적으로 본 발명의 원리를 따르며 본 발명이 속하는 기술분야 내의 공지되거나 통상적인 실시에 속하고 상기 제시된 본질적인 특색에 적용될 수 있는 본 개시내용으로부터의 이탈을 포함하는 본 발명의 임의의 변경, 사용, 또는 개조를 포함하도록 의도되고, 이는 청구범위의 범주를 따를 것으로 이해된다.
다른 실시양태는 청구범위에 있다.

Claims (117)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00327

    여기서
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    X1은 -S-, -SO-, -SO2-, 또는 -S(O)(NH)-이고;
    X2는 N 또는 CR8이고;
    R1은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R2 및 각각의 R3은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬이고;
    L1은 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴이고;
    L2는 부재하거나, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴이고;
    R4는 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 또는 임의로 치환된 아미노이고, R6은 수소, 할로, 시아노, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R7은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 할로, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴, 임의로 치환된 4- 내지 14-원 헤테로시클릴, -N(R7A)2, 또는 -OR7A이고, 여기서 각각의 R7A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬, 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬, 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴이거나, 또는 2개의 같은자리 R7A 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 2개의 같은자리 R7 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    R8은 수소, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬이고;
    R9는 수소 또는 할로이다.
  2. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 5- 내지 8-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 7-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R5가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R5가 임의로 치환된 아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 SO2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR8인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00328

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00329

    여기서
    Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00330

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00331

    여기서
    Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    각각의 RX2는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00332

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00333

    여기서
    Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    각각의 RX2는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0 또는 1이다.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00334

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00335

    여기서
    Figure pct00336
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    RX2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00337

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00338

    여기서
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    RX2는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure pct00339

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00340

    여기서
    Z는 CH2, CO 또는 C(RX2)2이고;
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    각각의 RX2는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure pct00341

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00342

    여기서
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐 또는 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 2개의 이웃자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 C3-C8 시클로알킬 고리를 형성하고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  20. 제19항에 있어서,
    Figure pct00343

    가 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00344

    여기서
    각각의 RX1은 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 할로이거나, 또는 2개의 같은자리 RX1 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  21. 제10항 내지 제14항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 RX1이 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 적어도 1개의 RX1이 할로인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제10항 내지 제14항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 2개의 같은자리 RX1 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 카르보닐을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 임의로 치환된 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00345

    여기서
    각각의 X3, X4, X5, X6, X7, 및 X8은 독립적으로 N 또는 CRL1이고;
    각각의 RL1은 독립적으로 H, 할로, 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    A1은 -(C(R2)(R3))m-에 대한 결합이고;
    A2는 L2에 대한 결합이다.
  25. 제24항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00346
  26. 제24항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00347
  27. 제24항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00348
  28. 제24항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00349
  29. 제24항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00350
  30. 제23항에 있어서, L1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00351

    여기서
    A1은 -(C(R2)(R3))m-에 대한 결합이고;
    A2는 L2에 대한 결합이다.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 임의로 치환된 5- 내지 14-원 헤테로아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354
  33. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00355
  34. 제33항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00356
  35. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00357
  36. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00358
  37. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00359
  38. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00360
  39. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00361
  40. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00362
  41. 제32항에 있어서, -L2-(R7)n이 하기 구조의 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00363
  42. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, L2가 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제48항에 있어서, R7이 임의로 치환된 아제티디닐 또는 임의로 치환된 모르폴리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제50항에 있어서, R7이 임의로 치환된 시클로프로필 또는 임의로 치환된 시클로부틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -N(R7A)2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제52항에 있어서, R7이 임의로 치환된 N-아제티디닐 또는 임의로 치환된 N-모르폴리닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 같은자리 R7 기가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 임의로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R7이 -OR7A인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제52항에 있어서, R7A가 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R7이 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 디플루오로메톡시, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, N-아제티디닐, 3-플루오로시클로부틸, 2-메톡시에틸, 에톡시, 메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 메틸, 아세틸, 플루오로, 클로로, 1-메틸피라졸-3-일, 디메틸아미노, N-메틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-아미노, N-(2-프로필)-N-(2-메톡시에틸)-아미노, 2-메톡시에틸아미노, 3-아자-8-옥사-비시클로[4.3.0]논-3-일, 3-아자-7-옥사-비시클로[4.3.0]논-3-일, 1-플루오로시클로부트-1-일, 3-플루오로피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 옥세탄-3-일, N-메틸인돌린-4-일, 2,2-디플루오로-3-메틸시클로프로프-1-일, 3-메톡시아제티딘-1-일, 3-메톡시피페리딘-1-일, 1,2-디메틸-7-아자인돌-4-일, 1-메틸-7-아자인돌-4-일, 2,3-메틸렌디옥시페닐, N-메틸-N-(3-옥세타닐)아미노, 3-옥세타닐옥시, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥스-5-일, 1-플루오로메틸-시클로프로필, N-(3-테트라히드로푸라닐)메틸아미노, N-인돌리닐, N-1,4-옥사제파닐, 2-플루오로-2-프로필, 1,1-디플루오로-2-프로필, 2,2-디플루오로-1-메틸시클로프로프-1-일, 1-메틸시클로프로필, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 2-메톡시에톡시, 3,3-디플루오로시클로부트-1-일, N-메틸-N-1-메톡시프로프-2-일아미노, 1-메톡시프로프-2-일아미노, 1-메톡시에틸, 4-메틸피페라지닐, 3-메틸모르폴리닐, 2,2-디플루오로프로폭시, 3-메톡시시클로부틸, 메틸아미노, 4-디메틸아미노-3,3-디플루오로피페리디닐, 4-메틸아미노-3,3-디플루오로피페리디닐, 3,3-디플루오로피롤리디닐, N-메틸-N-3-메톡시시클로부틸아미노, 1-메틸피라졸-5-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일, 시클로프로필옥시, 2,6-디메틸피리드-4-일, 2-메틸피롤리디닐, 4-옥사비시클로[4.1.0]헵트-1-일, N-메틸-N-(2,6-디메틸테트라히드로피란-4-일)아미노 또는 N-메틸-N-3-메틸옥세탄-3-일메틸아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  60. 화합물 1-308 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  61. 화합물 309-856 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 5인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 7인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  64. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 10인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 15인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  66. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 20인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  67. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 25인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  68. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, BRM IC50에 대한 BRG1 IC50의 비가 적어도 30인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  70. 세포를 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 BAF 복합체의 활성을 감소시키는 방법.
  71. 제70항에 있어서, BAF 복합체가 암 세포 내에 있는 것인 방법.
  72. BAF 복합체-관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BAF 복합체-관련 장애를 치료하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, BAF 복합체-관련 장애가 암 또는 바이러스 감염인 방법.
  74. 세포를 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, BRM을 억제하는 방법.
  75. 제73항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  76. BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애를 치료하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, BRG1 기능 상실 돌연변이와 관련된 장애가 암인 방법.
  78. 세포를 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 세포가 암 세포인 방법.
  80. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  81. 제71항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 원인불명 원발성 암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암, 식도위암, 췌장암, 간담도암, 연부 조직 육종, 난소암, 두경부암, 신세포 암종, 골암, 비-호지킨 림프종, 소세포 폐암, 전립선암, 배아성 종양, 배세포 종양, 자궁경부암, 갑상선암, 타액선암, 위장 신경내분비 종양, 자궁 육종, 위장 기질 종양, CNS 암, 흉선 종양, 부신피질 암종, 충수암, 소장암 또는 음경암인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 암이 비소세포 폐암, 결장직장암, 방광암, 원인불명 원발성 암, 신경교종, 유방암, 흑색종, 비-흑색종 피부암, 자궁내막암, 연부 조직 육종 또는 음경암인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 암이 비소세포 폐암인 방법.
  84. 제82항에 있어서, 암이 연부 조직 육종인 방법.
  85. 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 바이러스 감염이 레트로비리다에(Retroviridae) 과, 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 과, 플라비비리다에(Flaviviridae) 과, 아데노비리다에(Adenoviridae) 과, 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과, 파필로마비리다에(Papillomaviridae) 과, 파르보비리다에(Parvoviridae) 과, 폴리오마비리다에(Polyomaviridae) 과, 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 과 또는 토가비리다에(Togaviridae) 과의 바이러스에 의한 감염인 방법.
  87. 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암을 치료하는 방법.
  88. 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 종양 성장의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 종양 성장을 감소시키는 방법.
  89. 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 전이성 진행을 억제하는 방법.
  90. 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암의 전이성 콜로니화를 억제하는 방법.
  91. 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암 세포를 유효량의 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제69항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 BRG1 및/또는 BRM의 수준 및/또는 활성을 감소시키는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 세포가 대상체 내에 있는 것인 방법.
  93. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 전이성인 방법.
  94. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항암 요법을 투여하거나 또는 세포를 항암 요법과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  95. 제94항에 있어서, 항암 요법이 화학요법제 또는 세포독성제, 면역요법, 수술, 방사선요법, 열요법 또는 광응고, 또는 그의 조합인 방법.
  96. 제95항에 있어서, 항암 요법이 수술인 방법.
  97. 제95항에 있어서, 항암 요법이 화학요법제 또는 세포독성제인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 화학요법제 또는 세포독성제가 항대사물, 항유사분열제, 항종양 항생제, 아스파라긴-특이적 효소, 비스포스포네이트, 항신생물제, 알킬화제, DNA-복구 효소 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 코르티코스테로이드, 탈메틸화제, 면역조정제, 야누스-연관 키나제 억제제, 포스피노시티드 3-키나제 억제제, 프로테아솜 억제제 또는 티로신 키나제 억제제, 또는 그의 조합인 방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제 또는 세포독성제가 다카르바진, 테모졸로미드, 시스플라틴, 트레오술판, 포테무스틴, IMCgp100, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제 및/또는 단백질 키나제 C 억제제인 방법.
  100. 제94항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 항암 요법 및 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제39항의 제약 조성물이 서로 28일 이내에 각각 함께 대상체를 치료하는 데 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
  101. 제87항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 또는 암이 BRG1 기능 상실 돌연변이를 갖고/거나 갖는 것으로 확인된 것인 방법.
  102. 제87항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 1종 이상의 화학요법제 또는 세포독성제에 반응하지 않거나 또는 그의 투여 후에 진행된 것인 방법.
  103. 제87항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 1종 이상의 화학요법제에 저항성이거나 또는 그에 저항성인 것으로 예측되는 것인 방법.
  104. 제102항 또는 제103항에 있어서, 1종 이상의 화학요법제 또는 세포독성제가 다카르바진, 테모졸로미드, 시스플라틴, 트레오술판, 포테무스틴, IMCgp100, CTLA-4 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 억제제 및/또는 단백질 키나제 C 억제제인 방법.
  105. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 흑색종인 방법.
  106. 제105항에 있어서, 흑색종이 포도막 흑색종인 방법.
  107. 제105항에 있어서, 흑색종이 점막 흑색종인 방법.
  108. 제105항에 있어서, 흑색종이 피부 흑색종인 방법.
  109. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 혈액암인 방법.
  110. 제109항에 있어서, 혈액암이 다발성 골수종, 대세포 림프종, 급성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 이뮤노글로불린 A 람다 골수종, 미만성 혼합 조직구성 및 림프구성 림프종, B-세포 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 미만성 대세포 림프종 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
  111. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 전립선암인 방법.
  112. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 유방암인 방법.
  113. 제112항에 있어서, 유방암이 ER 양성 유방암, ER 음성 유방암, 삼중 양성 유방암 또는 삼중 음성 유방암인 방법.
  114. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 골암인 방법.
  115. 제114항에 있어서, 골암이 유잉 육종인 방법.
  116. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 흑색종, 전립선암, 유방암, 골암, 신세포 암종 또는 혈액암이 신세포 암종인 방법.
  117. 제116항에 있어서, 신세포 암종이 소안구증 전사 인자 (MITF) 패밀리 전위 신세포 암종인 방법.
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