KR20230092814A - 브린졸라미드 및 티몰롤을 함유하는 투명 복합점안제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 투명 복합점안제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브린졸라미드 및 티몰롤을 함유하는 투명 복합점안제에 관한 것이다.
브린졸라미드(Brinzolamide)는 탄산효소 억제제로써, 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자의 안압 치료에 사용되는 물질이다.
그러나, 수용액 상에서 브린졸라미드의 25℃에서 용해도는 약 0.7 mg/ml로 낮기 때문에, 현재 시판되고 있는 브린졸라미드 및 티몰롤 복합점안제에서 브린졸라미드의 농도는 10 mg/ml이고 주로 현탁액 형태로 유통되고 있다. 현탁액 형태의 복합점안제의 경우, 약물들이 입자 형태로 분산되어 있어 이물감 및 국소적 통증 유발, 시야흐림 등의 문제점이 있으므로, 투명 형태의 복합점안제가 요구되고 있다.
따라서, 복합점안제 내 브린졸라미드의 용해도를 개선하기 위한 최적 가용화제 개발에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명은 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 투명 복합점안제 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 투명 복합점안제를 제공한다.
상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL일 수 있다.
상기 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL일 수 있다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 HLB(hydrophilic-lipophilic balance) 값이 12 내지 14일 수 있다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 수소화피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 100 수소화피마자유, 폴리옥실 200 피마자유 및 폴리옥실 200 수소화피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제의 농도는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL일 수 있다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제가 폴리옥실 35 피마자유인 경우, 상기 폴리옥실 35 피마자유의 농도는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL일 수 있다.
상기 제1 가용화제 및 상기 제2 가용화제는 서로 다른 종류이고, 상기 제1 가용화제 또는 상기 제2 가용화제는 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 포비돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합이 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합인 경우, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도는 5 mg/mL 내지 15 mg/mL이고, 상기 포비돈의 농도는 10 mg/mL 내지 40 mg/mL일 수 있다.
상기 투명 복합점안제에 있어서, 상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 25℃에서 용해도가 3.3 mg/ml 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 투명 복합점안제는 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는바, 브린졸라미드의 용해도를 개선함으로써 복합점안제를 뭉침 현상 없이 투명 형태로 구현할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 투명 복합점안제에 있어서, 상기 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합으로 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합을 선택하는 경우, 브린졸라미드의 용해도를 더욱 개선할 수 있는 이점이 있다.
도 1은 실시예 1에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 및 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)에 대한 잔여물을 평가한 사진이다.
도 2(a)는 실시예 11에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 및 비교예 22에 따른 엘라좁 점안현탁액 처방(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 실제 제형에 대한 투명 여부를 평가한 사진이다.
도 2(b)는 비교예 6에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 ｍg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 실제 제형에 대한 뭉침 현상 여부를 평가한 사진이다.
도 2(a)는 실시예 11에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 및 비교예 22에 따른 엘라좁 점안현탁액 처방(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 실제 제형에 대한 투명 여부를 평가한 사진이다.
도 2(b)는 비교예 6에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 ｍg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 실제 제형에 대한 뭉침 현상 여부를 평가한 사진이다.
본 발명자들은 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제를 투명 형태로 구현하기 위해 연구한 결과, 최적 가용화제로서, 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합(특히, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합)을 적용함으로써, 브린졸라미드의 용해도를 획기적으로 개선할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제
본 발명은 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 투명 복합점안제를 제공한다.
먼저, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
구체적으로, 상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 탄산효소 억제제로써, 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자의 안압 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는 브린졸라미드를 사용하였다. 이때, 브린졸라미드는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 투명 복합점안제에 있어서, 상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 고농도로서, 구체적으로, 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL일 수 있다. 수용액 상에서 브린졸라미드의 25℃에서 용해도는 약 0.7 mg/ml로 낮기 때문에, 반드시 최적 가용화제를 통해 브린졸라미드의 용해도를 높여야만 복합점안제를 투명 형태로 구현할 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
구체적으로, 상기 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비선택성 베타 아드레날린 수용체 길항제로써, 눈의 안방수 생성 감소 작용을 가지고 있어 국소적인 만성 개방우각 녹내장 치료제로 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서는 티몰롤말레산염을 사용하였다. 이때, 티몰롤은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:
[화학식 2]
수용액 상에서 티몰롤말레산염은 충분히 용해되는 관계로, 본 발명에 따른 투명 복합점안제에 있어서, 상기 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 한정되지 않으나, 최적 약효 측면에서 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL인 것이 바람직하고, 5.0 mg/mL 내지 10.0 mg/mL인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
다음으로, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 최적 가용화제로서, 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 포함한다.
구체적으로, 상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 소수성기를 많이 포함하고 있는 피마자유 또는 수소화피마자유를 대상으로, 에틸렌 옥사이드와 반응시켜 친수성기를 증가시킨 것을 특징으로 한다. 즉, 상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 폴리옥실피마자유 또는 폴리옥실수소화피마자유일 수 있고, 이들은 물에 용해도가 높은 것을 특징으로 한다. 이로써, 브린졸라미드의 용해도를 높이면서도, 유화 물질의 표면장력을 줄임으로써 유화액을 형성할 수 있으며, 복합점안제를 투명 형태로 구현할 수 있다. 반면, 피마자유 또는 수소화피마자유는 소수성기를 많이 포함하고 있기 때문에, 브린졸라미드의 용해도 개선에 적합하지 못하다. 더욱이, 피마자유는 브린졸라미드와 직접적인 흡착을 일으키게 되므로, 흡착되어 겔 덩어리가 생성되는 등 뭉침 현상이 발생하는 문제점이 있으므로, 배제되는 것이 바람직하다. 카보머 역시 뭉침 현상을 발생하므로, 배제될 필요가 있다.
보다 구체적으로, 상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 HLB(hydrophilic-lipophilic balance) 값이 12 내지 14일 수 있고, 상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 수소화피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 100 수소화피마자유, 폴리옥실 200 피마자유 및 폴리옥실 200 수소화피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유 및 폴리옥실 200 피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하고, 폴리옥실 35 피마자유(Cremophor EL; CAS 번호: 61791-12-6)인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제의 농도는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL일 수 있고, 각 폴리옥실피마자유계 계면활성제 마다 점안제에 첨가가능한 최대 농도 이하인 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제가 폴리옥실 35 피마자유인 경우, 상기 폴리옥실 35 피마자유의 농도는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL일 수 있고, 상기 폴리옥실 35 피마자유의 농도는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL인 것이 바람직하고, 폴리옥실 35 피마자유의 농도는 40 mg/mL 내지 50 mg/mL인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 폴리옥실 35 피마자유의 농도를 높게 유지함으로써, 브린졸라미드의 용해도를 크게 개선할 수 있다.
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제 단독으로는 점안제에 첨가가능한 최대 농도를 적용하더라도, 브린졸라미드의 용해도를 충분히 높이지 못하는 한계가 있다. 따라서, 이러한 한계를 극복하기 위한 추가 가용화제 2종으로서, 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 추가할 필요가 있다.
상기 제1 가용화제 및 상기 제2 가용화제는 서로 다른 종류이고, 상기 제1 가용화제 또는 상기 제2 가용화제는 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 포비돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 상기 제1가용화제 또는 상기 제2 가용화제의 농도는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL일 수 있고, 각 가용화제 마다 점안제에 첨가가능한 최대 농도 이하인 것이 바람직하다.
특히, 상기 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합이 추가 점증제 2종으로서, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합인 경우, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린은 제1 점증제로서, 그 농도는 5 mg/mL 내지 15 mg/mL(바람직하게, 10 mg/mL 내지 15 mg/mL)이고, 상기 포비돈 역시 제2 점증제로서, 그 농도는 10 mg/mL 내지 40 mg/mL(바람직하게, 30 mg/mL 내지 40 mg/mL)일 수 있다. 이들 농도를 높게 유지함으로써, 브린졸라미드의 용해도를 크게 개선할 수 있다.
뿐만 아니라, 이러한 추가 점증제 2종은 브린졸라미드의 용해도를 높이면서도, 유화액이 수상과 유상으로 분리되는 것을 막기 위해 사용될 수 있다.
선택적으로, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 최적 가용화제로서, 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합에 더하여, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 글리세린, 히프로멜로오스등을 점안제에 첨가가능한 최대 농도 이하로 추가할 수 있다. 다만, 앞서 언급한 바와 같이, 피마자유의 경우, 브린졸라미드와 직접적인 흡착을 일으키게 되므로, 흡착되어 겔 덩어리가 생성되는 등 뭉침 현상이 발생하는 문제점이 있으므로, 배제되는 것이 바람직하다. 또한, 카보머의 경우에도, 추가 점증제 2종과 반응으로 인해 뭉침 현상이 발생하는 문제점이 있으므로, 마찬가지로 배제되는 것이 바람직하다.
상기 투명 복합점안제에 있어서, 상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 25℃에서 용해도가 3.3 mg/ml 이상일 수 있고, 4.3 mg/ml 이상인 것이 바람직하고, 4.5 mg/ml 이상인 것이 더욱 바람직하고, 4.9 mg/ml 이상인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
그밖에, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 브린졸라미드의 용해도 개선을 위한 최적 가용화제 외에 약학적으로 허용가능한 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 기타 첨가제에서 고려해야 할 특성에는 브린졸라미드 및 티몰롤과의 상용성, 생체친화성, 가공온도 등이 포함되며, 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 상기 기타 첨가제로서 에데트산나트륨 등 안정화제; 염화나트륨 등 등장화제; 인산이수소나트륨이수화물 등 완충제; 염산, 수산화나트륨 등 pH 조절제; 또는 벤잘코늄염화물 등 보존제를 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 투명 복합점안제의 pH는 4~9, 삼투압은 280 ~ 320 mOsmol/kg일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 투명 복합점안제의 투여량은 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있을 것이며, 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자는 치료할 환자의 나이, 무게, 성별 및 반응뿐만 아니라, 치료될 상황 등에 따라 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 투명 복합점안제는 멸균용기 내 충진하여 제공할 수 있으며, 이의 사용에 관한 지시문을 포함하여 제공될 수 있으며, 상기 지시문은 상기 점안제가 충진된 용기 또는 상기 용기를 포장한 제2의 용기에 물리적으로 부착하거나 또는 제2의 용기 내부에 함께 포장될 수 있다.
상기 검토한 바와 같이, 본 발명에 따른 투명 복합점안제는 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 것을 특징으로 하는바, 브린졸라미드의 용해도를 개선함으로써 복합점안제를 뭉침 현상 없이 투명 형태로 구현할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 투명 복합점안제에 있어서, 상기 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합으로 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합을 선택하는 경우, 브린졸라미드의 용해도를 더욱 개선할 수 있는 이점이 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1~10: 최적 가용화제를 적용한 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 제조
표 1에 나타난 바와 같이, 가용화제로서, 폴리옥실35피마자유, 포비돈 K-30, 폴리에틸렌글리콜400 및/또는 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 순서로 투입한 후, 60℃에서 300 rpm의 속도로 1시간 동안 용해시켰다. 이때, 가용화제의 농도는 점안제에 첨가가능한 최대 농도 이하이다. 이후, 보존제로서, 벤잘코늄염화물을 80℃에서 별도 용해시킨 상태로 투입하였고, 에데트산 나트륨, 염화나트륨, 인산이수소나트륨이수화물 및 티몰롤말레산염의 순서로 투입한 후, 30℃에서 300 rpm의 속도로 1시간 동안 용해시켰다. 그다음, 브린졸라미드를 투입한 후, 25℃에서 300 rpm의 속도로 1시간 동안 현탁시켰다. 이후, 염산 및 수산화나트륨을 투입하여 25℃에서 300 rpm의 속도로 5분 동안 pH를 조절하여 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제를 제조하였다. 이때, 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제의 삼투압은 280 ~ 320 mOsmol/kg이 되도록 등장화제의 함량이 조절되었다.
| 농도 (mg/mL) | |||||||||||
| 가용화제 3종 | 가용화제 4종 | ||||||||||
| 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | 실시예4 | 실시예5 | 실시예6 | 실시예7 | 실시예8 | 실시예9 | 실시예10 | ||
| 주성분 | 브린졸라미드 | ||||||||||
| 주성분 | 티몰롤말레산염 | ||||||||||
| 가용화제 | 히드록시프로필감마시클로덱스트린 (HP-Υ-CD) |
15 | 15 | - | 7.5 | 15 | 15 | 7.5 | 7.5 | 15 | 15 |
| 폴리옥실35피마자유 (Cremophor EL) |
50 | 50 | 50 | 50 | 25 | 50 | 25 | 50 | 25 | 50 | |
| 포비돈 K-30 | 40 | - | 40 | 40 | 40 | 20 | 40 | 20 | 20 | 40 | |
| 폴리에틸렌글리콜400 (PEG400) |
- | 40 | 40 | - | - | - | - | - | - | 40 | |
| 안정화제 | 에데트산 나트륨 |
0.1 | |||||||||
| 등장화제 | 염화나트륨 | 적량 | |||||||||
| 완충제 | 인산이수소나트륨이수화물 | 5 | |||||||||
| pH조절제 | 염산 | 적량 | |||||||||
| pH조절제 | 수산화나트륨 | 적량 | |||||||||
| 보존제 | 벤잘코늄염화물 | 0.1 | |||||||||
| 용제 | 주사용수 | 적량 | |||||||||
실시예 11: 최적 가용화제를 적용한 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 제조
표 2에 나타난 바와 같이, 브린졸라미드의 농도를 변경한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제를 제조하였다.
| 농도 (mg/mL) | ||
| 실시예 11 | ||
| 주성분 | 브린졸라미드 | 5 |
| 주성분 | 티몰롤말레산염 | 6.8 |
| 가용화제 | 히드록시프로필감마시클로덱스트린 | 15 |
| 폴리옥실35피마자유 | 50 | |
| 포비돈 K-30 | 40 | |
| 폴리에틸렌글리콜400 | - | |
| 안정화제 | 에데트산 나트륨 |
0.1 |
| 등장화제 | 염화나트륨 | 적량 |
| 완충제 | 인산이수소나트륨이수화물 | 5 |
| pH조절제 | 염산 | 적량 |
| pH조절제 | 수산화나트륨 | 적량 |
| 보존제 | 벤잘코늄염화물 | 0.1 |
| 용제 | 주사용수 | 적량 |
비교예 1~9: 가용화제 부재 또는 기타 가용화제 1종을 적용한 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 제조
표 3에 나타난 바와 같이, 최적 가용화제의 종류 및 농도를 변경한 것을 제외하고, 실시예 1~10과 동일한 방법으로 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제를 제조하였다.
| 농도 (mg/mL) | ||||||||||
| 가용화제 부재 | 기타 가용화제 1종 | |||||||||
| 비교예1 | 비교예2 | 비교예3 | 비교예4 | 비교예5 | 비교예6 | 비교예7 | 비교예8 | 비교예9 | ||
| 주성분 | 브린졸라미드 | 10 | ||||||||
| 주성분 | 티몰롤말레산염 | 6.8 | ||||||||
| 가용화제 | 히드록시프로필감마시클로덱스트린 (HP-Υ-CD) |
- | 15 | - | - | - | - | - | - | - |
| 폴리옥실35피마자유 (Cremophor EL) |
- | - | 50 | - | - | - | - | - | - | |
| 포비돈 K-30 | - | - | - | 40 | - | - | - | - | - | |
| 폴리에틸렌글리콜400 (PEG400) |
- | - | - | - | 40 | - | - | - | - | |
| 피마자유 (Castor oil) |
- | - | - | - | - | 12.5 (6.25) |
- | - | - | |
| 폴리소르베이트 80 (Tween 80) |
- | - | - | - | - | - | 10 (5) |
- | - | |
| 글리세린 | - | - | - | - | - | - | - | 23 (11.25) |
- | |
| 히프로멜로오스2910 (HPMC2910) |
- | - | - | - | - | - | - | - | 4 (2) |
|
| 안정화제 | 에데트산 나트륨 |
0.1 | ||||||||
| 등장화제 | 염화나트륨 | 적량 | ||||||||
| 완충제 | 인산이수소나트륨이수화물 | 5 | ||||||||
| pH조절제 | 염산 | 적량 | ||||||||
| pH조절제 | 수산화나트륨 | 적량 | ||||||||
| 보존제 | 벤잘코늄염화물 | 0.1 | ||||||||
| 용제 | 주사용수 | 적량 | ||||||||
비교예 10~20: 기타 가용화제 2종 또는 3종을 적용한 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 제조
표 4에 나타난 바와 같이, 최적 가용화제의 종류 및 농도를 변경한 것을 제외하고, 실시예 1~10과 동일한 방법으로 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제를 제조하였다.
| 농도 (mg/mL) | ||||||||||||
| 기타 가용화제 2종 | 기타 가용화제 3종 | |||||||||||
| 비교예10 | 비교예11 | 비교예12 | 비교예13 | 비교예14 | 비교예15 | 비교예16 | 비교예17 | 비교예18 | 비교예19 | 비교예20 | ||
| 주성분 | 브린졸라미드 | 10 | ||||||||||
| 주성분 | 티몰롤말레산염 | 6.8 | ||||||||||
| 가용화제 | 히드록시프로필감마시클로덱스트린 (HP-Υ-CD) |
15 | 15 | 15 | - | - | - | - | - | 15 | 15 | 15 |
| 폴리옥실35피마자유 (Cremophor EL) |
50 | - | - | 50 | 50 | - | - | - | - | - | - | |
| 포비돈 K-30 | - | 40 | - | 40 | - | 40 | - | - | 20 | 20 | 20 | |
| 폴리에틸렌글리콜400 (PEG400) |
- | - | 40 | - | 40 | 40 | - | - | - | - | - | |
| 피마자유 (Castor oil) |
- | - | - | - | - | - | - | 12.5 | - | - | - | |
| 폴리소르베이트 80 (Tween 80) |
- | - | - | - | - | - | 10 | 10 | 5 | - | - | |
| 글리세린 | - | - | - | - | - | - | 23 | 23 | - | 11.25 | ||
| 히프로멜로오스2910 (HPMC2910) |
- | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 2 | |
| 안정화제 | 에데트산 나트륨 |
0.1 | ||||||||||
| 등장화제 | 염화나트륨 | 적량 | ||||||||||
| 완충제 | 인산이수소나트륨이수화물 | 5 | ||||||||||
| pH조절제 | 염산 | 적량 | ||||||||||
| pH조절제 | 수산화나트륨 | 적량 | ||||||||||
| 보존제 | 벤잘코늄염화물 | 0.1 | ||||||||||
| 용제 | 주사용수 | 적량 | ||||||||||
비교예 21: 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 준비
브린졸라미드의 농도가 10 mg/mL로 시판 중인 엘라좁 점안현탁액을 비교예 21로 준비하였다.
비교예 22: 엘라좁 점안현탁액 처방(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL) 준비
표 5에 나타난 바와 같이, 브린졸라미드의 농도가 5 mg/mL로 처방된 엘라좁 점안현탁액을 비교예 22로 준비하였다.
| 농도 (mg/mL) | ||
| 비교예 22 | ||
| 주성분 | 브린졸라미드 | 5 |
| 주성분 | 티몰롤말레산염 | 6.8 |
| 첨가제 | 만니톨 | 3 |
| 에데트산나트륨 | 0.1 | |
| 카보머 | 0.05 | |
| 티록사폴 | 0.25 | |
| 프로필렌글리콜 | 7.5 | |
| 염화나트륨 | 2.3 | |
| 붕산 | 3 | |
| pH조절제 | 염산 | 적량 |
| pH조절제 | 수산화나트륨 | 적량 |
| 보존제 | 벤잘코늄염화물 | 0.03 |
| 용제 | 주사용수 | 적량 |
실험예 1: 브린졸라미드 용해도 평가
실시예 1~11에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제, 비교예 1~20에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제, 그리고 비교예 21~22에 따른 엘라좁 점안현탁액 처방을 대상으로, 0.2 μm 필터를 진행하여 용해되지 않은 브린졸라미드를 필터시킨 후, 하기 <브린졸라미드 분석법> [USP]을 통해 브린졸라미드 용해도를 평가하였다 (표 6).
<브린졸라미드 분석법> [USP]
A. 표준액 조제: 브린졸라미드 표준품 20.0 mg을 정밀하게 칭량하여 100 mL 용량의 플라스크에 넣고 이동상으로 표선한다(0.2 mg/mL).
B. 검액 조제: 샘플 1 mL(최대 용해도 10 mg/mL로 가정)를 정확히 취해 50 mL 용량의 플라스크에 넣고 이동상으로 표선한다(0.2 mg/mL).
C. 기기작동 조건:
1) 기기 및 검출기: LC/UV검출기(254 nm)
2) 컬럼: C18, 4.6*150 mm, 5 μm
3) 컬럼온도: 25℃
4) 유량: 1.0 mL/분
5) 주입량: 20μL
6) 이동상 : 11.75g/L ammonium acetate (in water adjust aceticacid pH 5.2) : MeOH = 35 : 65
| 브린졸라미드 용해도 (mg/mL) | |
| 실시예 1 | 5.0 |
| 실시예 2 | 3.7 |
| 실시예 3 | 4.3 |
| 실시예 4 | 4.9 |
| 실시예 5 | 4.3 |
| 실시예 6 | 4.3 |
| 실시예 7 | 4.1 |
| 실시예 8 | 4.3 |
| 실시예 9 | 3.3 |
| 실시예 10 | 4.5 |
| 실시예 11 | 5.0 |
| 비교예 1 | 0.7 |
| 비교예 2 | 1.2 |
| 비교예 3 | 2.8 |
| 비교예 4 | 1.8 |
| 비교예 5 | 1.4 |
| 비교예 6 | 2.9 (2.7) |
| 비교예 7 | 3.1 (2.8) |
| 비교예 8 | 2.9 (2.7) |
| 비교예 9 | 2.9 (2.7) |
| 비교예 10 | 2.9 |
| 비교예 11 | 2.2 |
| 비교예 12 | 1.6 |
| 비교예 13 | 3.1 |
| 비교예 14 | 2.9 |
| 비교예 15 | 3.1 |
| 비교예 16 | 3.2 |
| 비교예 17 | 3.2 |
| 비교예 18 | 3.1 |
| 비교예 19 | 3.1 |
| 비교예 20 | 3.1 |
| 비교예 21 | 2.5 |
| 비교예 22 | 2.3 |
표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 1~10에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제의 경우, 최적 가용화제로서, 폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합(특히, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합)을 함유하고 있으므로, 브린졸라미드의 용해도가 적어도 3.3 mg/mL 이상 유지하는 것으로 확인된다.
구체적으로, 실시예 1, 4 및 10에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제의 경우, 폴리옥실35피마자유, 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈 K-30의 조합을 함유하되, 특히, 폴리옥실35피마자유 및 포비돈 K-30의 농도를 높게 유지함으로써, 브린졸라미드의 용해도를 4.5 mg/mL 이상으로 더욱 개선할 수 있는 것으로 확인된다. 그렇지만, 실시예 10에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제와 같이, 실시예 1에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제에 폴리에틸렌글리콜400이 추가되는 경우에는 오히려 브린졸라미드의 용해도가 다소 저하되는 것으로 확인된다.
한편, 비교예 1~20에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제는 가용화제 부재 또는 기타 가용화제를 적용한 경우로써, 브린졸라미드의 용해도가 3.3 mg/mL 미만으로 낮은 한계가 있는 것으로 확인된다.
구체적으로, 비교예 3, 10, 13 및 14에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제와 같이 폴리옥실35피마자유를 함유하더라도, 추가 가용화제 2종 없이는 브린졸라미드의 용해도를 높이는데 한계가 있는 것으로 확인된다.
또한, 비교예 18 내지 20에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제는 실시예 6 또는 9에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제에서 폴리옥실35피마자유를 폴리소르베이트 80, 글리세린 및 히프로멜로오스2910으로 각각 대체한 것으로, 실시예 6 또는 9에 비해, 브린졸라미드의 용해도가 크게 저하되는 것으로 확인된다. 따라서, 폴리소르베이트 80, 글리세린 및 히프로멜로오스2910는 폴리옥실35피마자유에 비해 브린졸라미드의 용해도 개선 효과가 미미한 것으로 볼 수 있다.
한편, 비교예 17에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제는 비교예 16에 따른 브린졸라미드-티몰롤 복합점안제에서 피마자유를 추가한 것이나, 비교예 16에 비해 브린졸라미드의 용해도를 개선시키지 못한 것으로 확인된다. 따라서, 피마자유는 상대적으로 소수성기를 많이 포함하고 있는 관계로, 최적 가용화제로 적합하지 않다고 볼 수 있다.
실험예 2: 잔여물 평가
실시예 1에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)와 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)을 대상으로, 점안시 이물감 형성을 일으키는 잔여물이 남는지 확인하기 위해, 실온에 점안하여 마를 때까지 두고 잔여물을 육안으로 확인하였다 (도 1).
도 1에서 확인되는 바와 같이, 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)과 달리, 실시예 1에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 경우, 잔여물이 남지 않는 것으로 확인된다.
실험예 3: 투명 여부 또는 뭉침 현상 발생 여부 평가
실시예 11에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL), 그리고 비교예 22에 따른 엘라좁 점안현탁액 처방(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)을 대상으로, 투명 여부를 평가하기 위해, 실제 제형을 육안으로 확인하였다 (도 2(a)).
추가로, 비교예 6에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 ｍg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)을 대상으로, 뭉침 현상 발생 여부를 평가하기 위해, 실제 제형을 육안으로 확인하였다 (도 2(b)).
도 2(a)에서 확인되는 바와 같이, 비교예 21에 따른 엘라좁 점안현탁액(브린졸라미드 10 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)이나 비교예 22에 따른 엘라좁 점안현탁액 처방(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 경우, 실제 제형이 불투명한 상태로 브린졸라미드의 용해가 제대로 이루어지지 않은 것으로 확인된다. 반면, 실시예 11에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 5 mg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 경우, 실제 제형이 뭉침 현상 없이 투명한 상태를 유지하는 것으로 확인된다.
도 2(b)에서 확인되는 바와 같이, 비교예 6에 따른 브린졸라미드-티몰롤 투명 복합점안제(브린졸라미드 10 ｍg/mL, 티몰롤말레산염 6.8mg/mL)의 경우, 피마자유를 함유함에 따라, 피마자유가 브린졸라미드와 직접적인 흡착을 일으키게 되므로, 흡착되어 겔 덩어리가 생성되는 등 뭉침 현상이 발생하는 것으로 확인된다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (10)
- 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
폴리옥시에틸렌피마자유계 계면활성제와 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합을 함유하는 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 티몰롤 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 5.0 mg/mL 내지 15.0 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 HLB(hydrophilic-lipophilic balance) 값이 12 내지 14인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제는 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 40 수소화피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 100 수소화피마자유, 폴리옥실 200 피마자유 및 폴리옥실 200 수소화피마자유로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제의 농도는 0.1 mg/mL 내지 100 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 폴리옥실피마자유계 계면활성제가 폴리옥실 35 피마자유인 경우, 상기 폴리옥실 35 피마자유의 농도는 10 mg/mL 내지 50 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 제1 가용화제 및 상기 제2 가용화제는 서로 다른 종류이고, 상기 제1 가용화제 또는 상기 제2 가용화제는 히드록시프로필감마시클로덱스트린, 포비돈 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 제1 가용화제 및 제2 가용화제의 조합이 히드록시프로필감마시클로덱스트린 및 포비돈의 조합인 경우, 상기 히드록시프로필감마시클로덱스트린의 농도는 5 mg/mL 내지 15 mg/mL이고, 상기 포비돈의 농도는 10 mg/mL 내지 40 mg/mL인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
- 제1항에 있어서,
상기 투명 복합점안제에 있어서, 상기 브린졸라미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 25℃에서 용해도가 3.3 mg/ml 이상인 것을 특징으로 하는, 투명 복합점안제.
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-
2022
- 2022-12-19 KR KR1020220177960A patent/KR20230092814A/ko unknown
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