KR20230088174A - Composition for Preventing or Treating Corneal Damage or Dry Eye Syndrome - Google Patents

Abstract

본 발명은 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한것이다. 본 발명의 약제학적 조성물을 이용하는 경우, 각막 손상 및 안구건조증을 효과적으로 치료할 수 있다. The present invention is a pharmaceutical agent for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome comprising 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is about academic composition. When using the pharmaceutical composition of the present invention, corneal damage and dry eye syndrome can be effectively treated.

Description

각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Preventing or Treating Corneal Damage or Dry Eye Syndrome}Composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome {Composition for Preventing or Treating Corneal Damage or Dry Eye Syndrome}

본 발명은 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 유효성분으로 포함하는 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome, comprising 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) as an active ingredient.

1980년대 개인용 컴퓨터가 등장한 이래로 컴퓨터를 비롯한 휴대용 영상기기 보급, 및 스마트 폰의 대중화가 이루어진 정보화 사회 속에서 눈의 지속적인 사용은 성별 및 나이를 불문하고 더욱 강요되고 있으며, 이에 따른 눈의 건강 관리에 대한 필요성은 더욱 중요시되고 있다. 특히, 영상매체의 증가 속에서 최근에는 고령자에서 흔하다고 알려진 건성안의 증상을 젊은 성인에서도 호소하는 경우가 점차 늘어나는 경향을 보이고 있다. 특히 최근 콘텍트렌즈 사용의 증가와 미세먼지에 노출되는 시간이 길어짐에 따른 부작용으로 각막손상을 겪는 환자가 증가하고 있다.Since the advent of personal computers in the 1980s, the continuous use of the eyes has become more forced regardless of gender and age in the information society where portable video devices including computers have been popularized and smart phones have been popularized. need is becoming more and more important. In particular, with the increase in video media, cases of complaining of dry eye symptoms, which are known to be common in the elderly, are gradually increasing in young adults. In particular, the number of patients suffering from corneal damage is increasing as a side effect of the recent increase in the use of contact lenses and the prolonged exposure to fine dust.

안구건조증(dry eye syndrome)은 건성안 증후군 또는 눈 마름 증후군이라고도 불리우며, 눈을 촉촉하게 적셔서 부드럽고 편안한 눈 상태를 유지해 주는 눈물층의 양과 질이 감소하거나 변동이 생겨, 즉 눈물층 (점액층, 수성층, 지질층)에 이상이 생김으로써 발생하는 안구의 건조감, 피로감, 이물감, 작열감, 흐려 보임 등 여러 가지 불편한 증상들의 집합을 의미한다.Dry eye syndrome, also called dry eye syndrome or dry eye syndrome, is a decrease or change in the quantity and quality of the tear layer that moisturizes the eyes and maintains a soft and comfortable eye condition. It refers to a set of uncomfortable symptoms such as dryness of the eyeball, fatigue, foreign body sensation, burning sensation, and blurry vision caused by abnormalities.

안구건조증의 원인으로는 1) 노화(가장 흔한 원인으로 정상적인 노화 현상에 의해 눈물의 분비량의 감소나 눈물의 상태가 변하게 되어 나타남), 2) 동반질환(류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 루프스, 공피증, 당뇨병, 비타민A 결핍증 등의 질병이 있으면 눈물 생산이 줄어들게 됨), 3) 방사선이나 염증으로 인한 눈물샘 손상, 4) 각막의 예민성 감소(각막의 지각이 마비되는 신경영양 각막염(neurotrophic keratitis)이나 장기간 콘택트 렌즈를 사용해서 눈 표면의 감각이 무디어지면 눈물의 생산이 감소), 5) 과도한 눈물의 증발(안검에 있는 지방 분비선이 병균에 의해 염증이 생기거나 막히면 지방질 분비가 적어지고, 지질층이 적어지면 수분성분의 눈물이 쉽게 증발), 6) 라식수술, 7) 눈꺼풀 속말림, 눈꺼풀 겉말림, 눈꺼풀염 같은 눈꺼풀 문제, 8) 만성결막염(결막에서 점액 분비선 역할을 담당하는 술잔세포들이 만성적인 염증으로 줄어들면 점액 분비량이 적어져 수분을 점액층에 붙잡아 둘 수 없기 때문에 수성 눈물층이 곧 눈물관을 타고 코로 흘러나가 버리게 됨), 9) 갑상선 질환(갑상선 항진증에서 눈이 돌출되고 커져 과도하게 눈물이 증발되거나 갑상선 기능저하로 눈물생성이 감소), 10) 여성호르몬 감소(갱년기에 의한 여성호르몬이 감소되면 눈물생성이 감소되고 술잔세포의 감소로 인해 눈물막이 불안정 해짐), 11) 약물복용(눈물생성을 감소시키는 약물에 의해 눈물이 마를 수 있는데, 이에 대한 약물로는 항생제, 항히스타민제, 이뇨제, 지사제, 스코포라민 같은 부교감 신경차단제, 고혈압 치료를 위한 베타차단제, 수면제, 피임약, 일부 여드름 치료제, 일부 항우울제, 일부 마취제 등이 존재), 12) 환경 요인(주위 환경이 건조하거나, 연기나 먼지 자극, 미세먼지, 햇볕, 바람 등으로 눈이 자극되거나, 독서나 컴퓨터를 하면서 무의식 중에 눈 깜박임의 횟수가 줄어들면 안구 건조증이 생기기 쉬움) 등이 있다.Causes of dry eye syndrome include 1) aging (the most common cause is a decrease in the secretion of tears or a change in the condition of tears due to normal aging), 2) accompanying diseases (rheumatoid arthritis, Sjögren's syndrome, lupus, scleroderma) , diabetes, vitamin A deficiency, etc. reduce tear production), 3) damage to the tear glands due to radiation or inflammation, 4) decrease in sensitivity of the cornea (such as neurotrophic keratitis, 5) Excessive tear evaporation (when the oil glands in the eyelids are inflamed or blocked by germs, the secretion of fat is reduced, and the lipid layer is low. tears evaporate easily), 6) LASIK surgery, 7) eyelid problems such as inner eyelids, outer eyelids, and blepharitis, 8) chronic conjunctivitis (chronic inflammation of goblet cells responsible for mucus glands in the conjunctiva) 9) Thyroid disease (excessive evaporation of tears due to protruding and enlarged eyes in hyperthyroidism) Tear production decreases due to hypothyroidism), 10) Female hormone reduction (when female hormones decrease due to menopause, tear production decreases and the tear film becomes unstable due to a decrease in goblet cells), 11) Medication (decreases tear production) Tears can be dried by prescribed drugs, such as antibiotics, antihistamines, diuretics, antidiarrheals, parasympathetic nerve blockers such as scophoramine, beta-blockers for the treatment of high blood pressure, sleeping pills, birth control pills, some acne medications, some antidepressants, Some anesthetics exist), 12) Environmental factors (if the surrounding environment is dry, if the eyes are stimulated by smoke or dust irritation, fine dust, sunlight, wind, etc., or if the number of blinks is reduced unconsciously while reading or using a computer) prone to dry eye syndrome).

안구표면은 외부 환경에 직접 노출되는 신체 부위이며, 미세먼지나 지나친 음주, 맵고 짠 음식 등은 안구 표면의 안정성을 쉽게 저하시킴으로써 안구건조증을 유발한다. 현재 사용되고 있는 안구 건조증 치료법은 뮤신의 치환제로서 메틸셀룰로오스, 황산 콘드로이친 및 히알루론산과 같은 점탄성 화합물 함유하는 인공 눈물의 국소 처방들인데, 치료의 효능이 제한적이고 이는 근본적인 해결책이 될 수 없다. The ocular surface is a body part directly exposed to the external environment, and fine dust, excessive drinking, and spicy and salty food easily deteriorate the stability of the ocular surface, causing dry eye syndrome. Currently used dry eye treatments are topical prescriptions of artificial tears containing viscoelastic compounds such as methylcellulose, chondroitin sulfate and hyaluronic acid as mucin substitutes, but the efficacy of the treatment is limited and cannot be a fundamental solution.

일시적인 작용 효과를 보이는 뮤신의 치환제가 아닌 뮤신의 발현량을 근본적으로 유발하거나 촉진시킬 수 있는 치료제의 개발이 요구되고 있는 실정이다. There is a demand for the development of a therapeutic agent capable of fundamentally inducing or promoting the expression level of mucin, rather than a substitute for mucin that shows a temporary action effect.

본 발명자들은 뮤신 발현을 유도하고, 눈물 발생량을 증가시키는 활성에 의해 안구 시스템 안정화를 기할 수 있는 신규 활성 성분을 규명하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온 화합물(HMC)을 포함하는 조성물을 이용하는 경우, 점액 및 기타 점막 보호 인자 생성을 증가시키고, 식도 및 위장 점막을 안정화 시킬 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다. The present inventors intensively studied to identify novel active ingredients capable of stabilizing the ocular system by inducing mucin expression and increasing tear production. As a result, when using a composition containing 7-hydroxy-6-methoxy-2 H -1-benzopyran-2-one compound (HMC), the production of mucus and other mucosal protective factors is increased, and the esophageal and gastric mucosa By identifying that it can stabilize, the present invention was completed.

따라서, 본 발명의 목적은 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome.

본 발명의 다른 목적은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 점안제를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide eye drops comprising the above pharmaceutical composition.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 각막 손상 또는 안구 건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.According to one aspect of the present invention, the present invention is a corneal damage comprising 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Or it provides a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye syndrome.

본 발명자들은 안구 표면 시스템을 안정화시켜, 안구 표면의 질환 및 비정상적인 건조 상태를 예방 또는 치료할 수 있는 신규 활성 성분을 규명하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온 화합물(HMC)을 포함하는 조성물을 이용하는 경우, 안구 표면의 점액 및 기타 점막 보호 인자 생성을 증가시키고, 안구 표면 시스템을 안정화 시킬 수 있음을 규명하였다. The present inventors have made intensive research efforts to identify novel active ingredients capable of stabilizing the ocular surface system and preventing or treating diseases and abnormal dry conditions of the ocular surface. As a result, when the composition containing the 7-hydroxy-6-methoxy-2 H -1-benzopyran-2-one compound (HMC) is used, the production of mucus and other mucosal protective factors on the ocular surface is increased, and the ocular It was found that the surface system can be stabilized.

본 발명의 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)은 다음과 같은 화학 구조식을 갖는 화합물로서, 쿠마린(coumarin) 계열의 화합물이다: 7-Hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) of the present invention is a compound having the following chemical structure and is a coumarin-based compound:

7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온 화합물(HMC)은 상업적으로 판매되는 화합물로서 화합물의 상업적 제공자들로부터 입수가능하며, 상기 화합물을 포함하는 것으로 종래 알려진 천연 식물들로부터 추출한 화합물을 사용할 수 있다. 7-Hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one compound (HMC) is a commercially available compound from commercial suppliers of the compound and previously known to include the compound. Compounds derived from natural plants may be used.

본 발명자들은 본 발명의 약제학적 조성물이 안구 표면 시스템을 안정화 시킬 수 있음을 규명하였고, 안구 표면 시스템의 안정화는 안구의 표면에 위치하는 각막의 안정화와 연관된다. “각막”은 앞쪽 안구 외막의 1/6을 차지하고 있는 투명하고 혈관이 없는 조직으로, 눈을 외부로부터 보호할 뿐만 아니라, 빛의 굴절과 전달에 주요한 기능을 하며 신경이 발달되어 있다. 각막은 각막상피, 보우만막, 각막실질, 데스메막, 각막내피와 같은 5개의 층으로 구성되어 있는데, 각막상피세포는 전체 각막의 두께의 약 10%를 차지하며 결막의 상피와 이어져 있으며, 5~7층의 세포로 이루어져 있고, 가장 아래층의 바닥세포가 증식하여 바깥쪽으로 밀려와 7~14일 후 탈락한다. 각막은 중심부 두께가 0.5 ㎜인 얇은 조직으로 심한 충격에 의해 쉽게 파열된다.The present inventors have found that the pharmaceutical composition of the present invention can stabilize the ocular surface system, and the stabilization of the ocular surface system is related to the stabilization of the cornea located on the surface of the eyeball. The “cornea” is a transparent, non-vascular tissue that occupies 1/6 of the anterior outer membrane of the eyeball. It not only protects the eye from the outside, but also plays a major role in refraction and transmission of light, and has developed nerves. The cornea is composed of five layers: corneal epithelium, Bowman's membrane, corneal stroma, Descemet's membrane, and corneal endothelium. It is composed of 7 layers of cells, and the bottom cells of the bottom layer proliferate and are pushed outward and fall off after 7 to 14 days. The cornea is a thin tissue with a central thickness of 0.5 mm and is easily ruptured by severe impact.

본 발명자들은 각막 손상 모델을 통해 본 발명의 조성물이 뮤신 발현, 눈물 분비량 및 안구 배상세포 수를 증가시킬 수 있음을 규명함으로써, 안구 표면을 보호하고, 안구 표면의 각막 손상 및 안구건조 상태를 회복시킬 수 있음을 입증하였다. The present inventors have identified that the composition of the present invention can increase mucin expression, tear secretion, and ocular goblet cell number through a corneal injury model, thereby protecting the ocular surface and recovering corneal damage and dry eye conditions on the ocular surface. proved that it can.

본 명세서 상의 “각막 손상”은 안구의 각막 조직이 손상되는 증상이 동반되는 것이면 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상, 감염성 혹은 비감염성의 포도막염, 각막 이식수술 후 면역거부반응 및 렌즈 착용에 의해 유발된 외인성질환 및 각결막 상피 장해로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 안구 수술은 안구를 절개하는 모든 수술을 의미하며, 대표적으로 백내장 수술, 녹내장 수술, 망막 수술, 라식 수술 및 라섹 수술로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. "Corneal damage" in this specification is not particularly limited as long as it is accompanied by symptoms of damage to the corneal tissue of the eye, but specifically, Stevenson-Johnson syndrome, Sjogren's syndrome, dry eye syndrome, trauma, eye trauma due to eye surgery, chemical It may be any one or more selected from the group consisting of ocular trauma caused by substances, heat or radiation, infectious or non-infectious uveitis, immune rejection after corneal transplantation, exogenous diseases caused by wearing lenses, and corneal epithelial disorders. there is. The eye surgery refers to any surgery in which an eyeball is incised, and may be representatively one or more selected from the group consisting of cataract surgery, glaucoma surgery, retinal surgery, LASIK surgery, and LASEK surgery.

본 명세서 상의 “안구 건조증”은 각결막염성 장애에 관계없이 눈물의 양 및 질이 비정상적인 상태로 정의된다. 상기 정의에 따르면, 안구 건조증의 범주에는 결막건조증, 저낙루, 눈물 결핍증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증, 지각신경 마비에 의한 안구건조 등과 같은 질병이 포함된다."Dry eye syndrome" in the present specification is defined as an abnormal condition in the quantity and quality of tears, regardless of keratoconjunctivitis disorders. According to the above definition, the category of dry eye syndrome includes conjunctival dryness, hypopruritus, tear deficiency, Sjogren's syndrome, keratoconjunctivitis sicca, Stevens-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, blepharitis, eyelid closure insufficiency, dry eye caused by sensory nerve palsy, etc. include the same disease.

본 발명의 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 유효 성분으로 포함하는 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 상술한 다양한 질환들을 유효하게 예방 또는 치료할 수 있다. When using a pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome comprising 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) of the present invention as an active ingredient, Various diseases described above can be effectively prevented or treated.

본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 일 실시예에서 약학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt commonly used in the pharmaceutical industry, and includes, for example, inorganic ion salts prepared with calcium, potassium, sodium and magnesium; inorganic acid salts prepared from hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid , organic acid salts made of aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc., sulfonic acid salts made of methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, etc. , amino acid salts prepared with glycine, arginine, lysine, and the like; and amine salts prepared with trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, etc., but the types of salts meant in the present invention are not limited by these listed salts. For example, in one embodiment, a pharmaceutically acceptable salt may be hydrochloride, but is not limited thereto.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. The acid addition salt according to the present invention is prepared by a conventional method, for example, 7-hydroxy-6-methoxy-2 H -1-benzopyran-2-one (HMC) compound in an organic solvent, for example methanol, It can be prepared by filtering and drying a precipitate produced by dissolving in ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure and then drying or crystallizing in an organic solvent.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 티에노피리미딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.In addition, a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base. An alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salts as metal salts. In addition, the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg, silver nitrate). In addition, the present invention includes not only the thienopyrimidine derivative represented by Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, but also possible solvates, hydrates, stereoisomers and the like that can be prepared therefrom.

본 명세서 상의 “유효 성분으로 포함하는”이란 본 발명의 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 화합물이 각막 손상 또는 안구 건조증을 개선, 예방 또는 치료하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. “Containing as an active ingredient” in the present specification means that the 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) compound of the present invention improves, prevents or treats corneal damage or dry eye syndrome. It means containing an amount sufficient to treat.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 MUC1, MUC4, MUC6, MUC5AC 및 MUC16으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 뮤신의 발현을 증가시키는 활성을 갖는다. 본 발명의 뮤신(mucin)은 대부분의 동물 상피 조직에서 생성되는 고분자량의 당화된 단백질(glycosylated protein)이다. 뮤신은 대부분의 젤-유사 분비물들의 주요 구성인자로서, 윤활 기능, 화학적 장벽 형성과 같은 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. In one embodiment of the present invention, the composition of the present invention has an activity of increasing the expression of one or more mucins selected from the group consisting of MUC1, MUC4, MUC6, MUC5AC and MUC16. The mucin of the present invention is a high molecular weight glycosylated protein produced in most animal epithelial tissues. Mucin is a major component of most gel-like secretions and is known to perform functions such as lubricating and forming chemical barriers.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 안구 내 배상세포 밀도를 증가시키는 활성을 갖는다. 본 발명의 배상 세포(globlet cell)는 MUC5AC와 같은 겔 형성 뮤신을 분비하는 단층원주상피세포(simple columnar epithelial cells)이다. 배상 세포의 밀도가 증가한다는 것은 안구의 겔 형성 뮤신의 분비가 촉진됨을 의미한다. In one embodiment of the present invention, the composition of the present invention has an activity to increase the density of goblet cells in the eyeball. The goblet cells of the present invention are simple columnar epithelial cells that secrete gel-forming mucins such as MUC5AC. An increase in the density of goblet cells means that the secretion of ocular gel-forming mucin is promoted.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 눈물 분비량을 증가시키는 활성을 갖는다. In one embodiment of the present invention, the composition of the present invention has an activity to increase tear secretion.

본 발명의 조성물은 뮤신의 발현을 증가시키는 활성 및 눈물 분비량을 증가시키는 활성에 의해 각막 손상 또는 안구 건조증을 예방 또는 치료할 수 있다.The composition of the present invention can prevent or treat corneal damage or dry eye syndrome by increasing mucin expression and tear secretion.

본 발명의 약제학적 조성물은 비경구로 투여함이 바람직하며, 본 발명의 약제학적 조성물이 각막 손상 또는 안구 건조증에 대해 사용될 수 있는 점을 고려하여 바람직하게 안구에 대한 경피 투여 또는 점안 투여를 통해 투여할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention is preferably administered parenterally, and considering that the pharmaceutical composition of the present invention can be used for corneal damage or dry eye syndrome, it is preferably administered through transdermal or eye drop administration to the eye. can

본 발명의 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 화합물을 유효성분으로 포함하는 각막손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 안구 주사제형 또는 안구 외용제형으로 제형화될 수 있다. A pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome comprising the 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) compound of the present invention as an active ingredient is It can be formulated into an eye injection formulation or an external eye formulation by a conventional method by combining with a carrier commonly accepted in the above.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 본 발명의 조성물은 안구 외용제형이다. 상기 안구 외용제형은 바람직하게 점안제로서 사용될 수 있다. In one embodiment of the present invention, the composition of the present invention is an external formulation for the eyeball. The formulation for external use to the eye may be preferably used as an eye drop.

본 발명의 약제학적 조성물은 약제학 분야에서 통용되는 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be preferably formulated according to each disease or component using a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA as an appropriate method commonly used in the pharmaceutical field.

본 발명의 조성물이 안구 외용제형으로서 점안제 형태로 제공되는 경우, 이물감 및 자극이 적으며 각막에 손상을 주지 않는 pH 범위 내에서 제공되어야 한다. 약제학적 조성물의 화학적 안정성을 향상시키고 안구자극을 최소화하기 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 pH 3.5 내지 8.5로 제조되며, 보다 바람직하게 pH 4.5 내지 8.5로 제조되고, 보다 구체적으로 pH 6 내지 8로 제조될 수 있다. When the composition of the present invention is provided in the form of eye drops as a formulation for external use to the eye, it should be provided within a pH range that does not cause damage to the cornea and has little foreign body sensation and irritation. In order to improve the chemical stability of the pharmaceutical composition and minimize eye irritation, the pharmaceutical composition of the present invention is prepared at pH 3.5 to 8.5, more preferably at pH 4.5 to 8.5, and more specifically at pH 6 to 8. can be manufactured.

본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.0001 내지 10 g/㎏이다.The suitable dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, sex, medical condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity, usually This allows the skilled physician to readily determine and prescribe dosages effective for the desired treatment or prophylaxis. According to a preferred embodiment of the present invention, the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is 0.0001 to 10 g/kg.

안구 외용제형은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(방부제, 안정화제, 습윤제 또는 삼투압 조절을 위한 염이나 완충제 등)를 함유한다. 또한 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.Formulations for external use to the eye are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions, and the mentioned compositions are sterilized and/or contain adjuvants (preservatives, stabilizers, wetting agents, or salts or buffers for adjusting osmotic pressure, etc.). They may also contain other therapeutically useful substances.

통상 안구 외용제형으로는 히알루론산 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온성 중합체나 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 점안액에서 보습작용과 윤활작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 이들 성분 외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 상기 담체로는 등장화제, 완충제, 안정제, pH 조절제 및 용제 등을 들 수 있다. It is known that anionic polymers such as hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose or pharmaceutically acceptable salts thereof act as a moisturizing and lubricating action in eye drops, and pharmaceutically acceptable carriers are used in addition to these ingredients. can include Examples of the carrier include isotonic agents, buffers, stabilizers, pH adjusters and solvents.

본 발명에서 등장화제는 안구 외용제형을 안정화시키는 역할을 수행하며 통상적으로 에데트산 나트륨, 과붕산나트륨을 이용할 수 있다. In the present invention, the tonicity agent plays a role of stabilizing the formulation for external use to the eye, and sodium edetate and sodium perborate may be used in general.

본 발명에서 완충제란 산이나 염기를 가해도 공통 이온 효과에 의해 용액의 수소이온지수가 크게 변화되는 것을 예방하기 위하여 사용되는 의약품 첨가제를 의미한다. 본 발명의 유효성분인 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 화합물은 pH에 따라 석출 발생 및 유연물질의 발생 정도 즉, 물리화학적 안정성이 달라지는 물질이므로, 본 발명의 조성물에서 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 안정화시킬 수 있는 범위의 pH를 유지하기 위하여 완충제가 사용될 수 있다.In the present invention, a buffer means a pharmaceutical additive used to prevent a large change in the hydrogen ion index of a solution due to the common ion effect even when an acid or base is added. The 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) compound, which is an active ingredient of the present invention, has different precipitation and related substances, that is, physicochemical stability, depending on the pH. Since it is a material, a buffer may be used to maintain the pH in a range capable of stabilizing 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) in the composition of the present invention.

본 발명의 일 실시예의 점안제에서, 완충제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 안정화시킬 수 있는 범위의 pH를 유지 시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 완충제 중 본 발명에 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있다.In the eye drop of one embodiment of the present invention, the type of buffer is not particularly limited as long as it can maintain the pH in the range capable of stabilizing the active ingredient of one embodiment, and those of ordinary skill in the art among known buffers of the present invention You can choose the one that suits you and use it.

구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 완충제는 약산과 그 산의 짝염기 또는 약염기에 그 짝산을 넣어 만든 완충용액의 형태로 제조되어 사용될 수 있으며 시트르산염완충액, 아세테이트산염완충액, 인산염완충액, 붕산염완충액, 트리스염완충액 등의 형태로 조제하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 시트르산완충용액은 시트르산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 시트르산의 짝염기로 사용할 수 있는 아세트산, 수산화나트륨, 인산수소이나트륨, 인산일수소나트륨, 암모늄염 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 아세트산염(아세트산암모늄)완충액은 아세트산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등을 사용하여 제조할 수 있고, 인산염완충액은 인산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 혼합하여 제조할 수 있고, 붕산염완충액은 붕산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 염화나트륨, 수산화나트륨, 염화칼륨, 염화칼륨 등을 혼합하여 제조할 수 있으며, 트리스완충액은 2-아미노-2히드록시메틸-1,3-프로판디올 및/또는 염화나트륨을 포함한 염산염, 아세트산염 등을 혼합하여 제조할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.Specifically, for example, the buffer of one embodiment of the present invention may be prepared and used in the form of a weak acid and a conjugate base of the acid or a buffer solution made by adding the conjugate acid to a weak base, and may be used in the form of a citrate buffer, acetate buffer, phosphate buffer, borate It may be prepared and used in the form of a buffer solution, tris salt buffer solution, etc., but is not limited thereto. Specifically, the citric acid buffer solution may be used by mixing citric acid and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof with acetic acid, sodium hydroxide, disodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate, ammonium salt, etc., which can be used as a conjugate base of citric acid, and acetic acid A salt (ammonium acetate) buffer solution can be prepared using acetic acid and/or its pharmaceutically acceptable salts such as ammonium acetate and potassium acetate, and a phosphate buffer solution is a mixture of phosphoric acid and/or its pharmaceutically acceptable salt and sodium hydroxide, It can be prepared by mixing potassium hydroxide, etc., borate buffer solution can be prepared by mixing boric acid and / or its pharmaceutically acceptable salt with sodium chloride, sodium hydroxide, potassium chloride, potassium chloride, etc., Tris buffer solution is 2-amino- It may be prepared by mixing 2hydroxymethyl-1,3-propanediol and/or hydrochloride, acetate, etc. including sodium chloride, but is not limited thereto.

본 발명의 완충제와 함께 조성물의 pH를 조절하기 위하여 pH 조절제로서, 산성화제 또는 염기성화제가 사용될 수 있으며, 산성화제로서 구연산, 염산, 인산, 초산, 황산 등이 사용될 수 있으며 염기성화제로서 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In order to adjust the pH of the composition with the buffer of the present invention, an acidifying agent or a basicizing agent may be used as a pH adjusting agent, and citric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, acetic acid, sulfuric acid, etc. may be used as an acidifying agent, and sodium hydroxide, Sodium carbonate and potassium carbonate may be used, but are not limited thereto.

일 실시예에 따른 점안제는 가용화제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 가용화제는 본 발명의 유효성분으로서의 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 사용되며 계면활성제, 용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. Eye drops according to one embodiment may include a solubilizing agent. In one embodiment, the solubilizing agent is used to increase the solubility of the compound as an active ingredient of the present invention and may include one or more selected from the group consisting of surfactants, solvents, and mixtures thereof.

본 발명의 가용화제 중 계면활성제는 물 또는 수용액에 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 녹였을 때 유효성분과 수용액 사이의 계면장력을 낮춤으로써 유효성분을 녹이기 위해 사용하는 첨가제로서, 유효성분이 수용액 상태 또는 용제와 혼합된 상태에서 유효성분이 잘 용해되게 하며 석출되지 않게 안정화시키는 물질이다.Among the solubilizers of the present invention, the surfactant lowers the interfacial tension between the active ingredient and the aqueous solution when 7-hydroxy-6-methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) is dissolved in water or an aqueous solution. As an additive used to dissolve the active ingredient, it is a substance that allows the active ingredient to dissolve well in an aqueous solution or in a mixed state with a solvent and stabilizes it so that it does not precipitate.

본 발명의 일 구체예에 있어서, 계면활성제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 안정화시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 계면활성제 중 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the type of surfactant is not particularly limited as long as it can stabilize the active ingredient of one embodiment, and those skilled in the art can select and use a suitable surfactant among known surfactants.

구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는 계면활성제로서 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함할 수 있다. Specifically, for example, the eye drops of one embodiment of the present invention may include at least one selected from the group consisting of nonionic surfactants, ionic surfactants, and mixtures thereof as a surfactant.

보다 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는 비이온성 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 소르비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (Poloxamer), 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 (Cremophor), 사이클로덱스트린 및 히드록시프로필베타덱스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함 할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.More specifically, for example, the eye drops of one embodiment of the present invention include polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Polysorbates), polyoxyethylene fatty acid esters (Myrj), sorbitan esters (Span), and glycerol monostea as nonionic surfactants. Lates, nonoxynol, octoxynol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer (Poloxamer), polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil (Cremophor), cyclodextrins and hydrogels It may include one or more selected from the group consisting of hydroxypropyl betadex, but is not limited thereto.

보다 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는 이온성 계면활성제로서, 구체적으로 예를 들면, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 이온 계면활성제를 포함할 수 있다.More specifically, for example, the eye drop of one embodiment of the present invention is an ionic surfactant, specifically, for example, may include anionic, cationic, and zwitterionic surfactants.

더욱 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는, 음이온성 계면활성제로서 설페이트류 (sulfates; alkyl sulfates, alkyl ether sulfates), 설포네이트류 (sulfonates; docusates, alkyl benzene sulfonates), 카르복실레이트류 (carboxylates; alkyl carboxylates-fatty acid salts, carboxylate fluoro surfactant) 및 포스페이트류(phosphates; alkyl aryl ether phosphates, alkyl ether phosphates)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.More specifically, for example, the eye drop of one embodiment of the present invention, as an anionic surfactant, sulfates (alkyl sulfates, alkyl ether sulfates), sulfonates (sulfonates; docusates, alkyl benzene sulfonates), carboxylates It may include one or more selected from the group consisting of carboxylates (alkyl carboxylates-fatty acid salts, carboxylate fluoro surfactant) and phosphates (alkyl aryl ether phosphates, alkyl ether phosphates), but is not limited thereto.

또한, 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는, 양이온성 계면활성제로서 4급 암모늄류 및 피리디늄류 (quaternary ammonium and pyridinium cationic surfactants)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, for example, the eye drops of one embodiment of the present invention may contain at least one selected from the group consisting of quaternary ammonium and pyridinium cationic surfactants as cationic surfactants. It can be, but is not limited thereto.

또한, 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는, 양쪽성 이온 계면활성제로서 인지질류 (phospholipids)에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.Further, specifically, for example, the eye drops of one embodiment of the present invention may contain at least one selected from phospholipids as zwitterionic surfactants, but is not limited thereto.

본 발명의 가용화제 중 용제란 액상으로서 유효성분을 분자 또는 이온 상태로 균일하게 분산된 혼합물(용액)이 되도록 녹일 수 있는 첨가제로서, 물이 없는 상태 또는 수용액 상태에서 계면활성제와 함께 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)의 용해를 증가시키는 물질이다.Among the solubilizers of the present invention, the solvent is an additive that can dissolve active ingredients in a liquid phase to form a mixture (solution) in which active ingredients are uniformly dispersed in a molecular or ionic state. -6-Methoxy- 2H -1-benzopyran-2-one (HMC) is a substance that increases the dissolution.

본 발명의 일 실시예의 점안제에서, 용제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 충분히 용해 시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야의 통상의 기술자라면 공지된 용제 중 본 발명에 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있다.In the eye drops of one embodiment of the present invention, the type of solvent is not particularly limited as long as it can sufficiently dissolve the active ingredient of one embodiment, and those skilled in the art can select and use a solvent suitable for the present invention among known solvents. can

구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예의 점안제는 용제로 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 수용성 글리콜 및 프로필렌글리콜디아세테이트 등의 상기 수용성 글리콜의 에스터류; 피마자유, 라놀린오일, 미네랄유, 낙화생유, 라놀린오일 등의 천연, 합성 또는 반합성 오일; Capmul MCM NF와 같은 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린(Campmul MCM); 에탄올; 페닐에틸알코올; 카프릴릭 트리글리세라이드류; 카프릭산 트리글리세라이드류; 및 카프릴릭 카프릭산 트리글리세라이드류 중 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.Specifically, for example, the eye drops of one embodiment of the present invention include water-soluble glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, and polypropylene glycol, and esters of the water-soluble glycols such as propylene glycol diacetate as solvents. ; natural, synthetic or semi-synthetic oils such as castor oil, lanolin oil, mineral oil, peanut oil and lanolin oil; medium chain fatty acids (capric and caprylic) mono-diglycerin (Campmul MCM), such as Capmul MCM NF; ethanol; phenylethyl alcohol; caprylic triglycerides; capric acid triglycerides; And it may include any one or more selected from caprylic capric acid triglycerides.

더욱 구체적으로 예를 들면, 본 발명의 일 실시예에서 용제는 피마자유, 에탄올, 프로필렌글리콜, 페닐에틸알코올, 프로필렌글리콜디아세테이트, 글리세린, 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린(Campmul MCM) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.More specifically, for example, in one embodiment of the present invention, the solvent is castor oil, ethanol, propylene glycol, phenylethyl alcohol, propylene glycol diacetate, glycerin, medium chain fatty acids (capric and caprylic) mono-diglycerin ( Campmul MCM) and mixtures thereof, but is not limited thereto.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가적으로 점증제 및 등장화제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may additionally include at least one additive selected from the group consisting of a thickening agent and an isotonic agent.

본 발명의 일 실시예의 약제학적 조성물이 점증제를 포함하는 경우, 점증제의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정형 셀룰로스, 전분 유도체를 포함하는 다당류, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.When the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention includes a thickening agent, the type of thickening agent is not particularly limited, for example, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, It may include at least one selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, amorphous cellulose, polysaccharides including starch derivatives, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and mixtures thereof.

본 발명의 일 실시예의 약제학적 조성물이 등장화제를 포함하는 경우, 등장화제는 점안액의 삼투압이 누액과 유사한 삼투압을 유지할 수 있을 정도의 분량으로 첨가될 수 있으며 염화나트륨을 포함한 염화물, 만니톨을 포함한 당류, 글리세롤, 염화칼륨, 붕산 및 붕사가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.When the pharmaceutical composition of one embodiment of the present invention includes an isotonic agent, the tonicity agent may be added in an amount sufficient to maintain the osmotic pressure of eye drops similar to that of tear fluid, and may include chlorides including sodium chloride, saccharides including mannitol, Glycerol, potassium chloride, boric acid and borax may be used, but are not limited thereto.

본 발명의 약제학적 조성물이 안구 외용제형으로서 제공되는 경우, 바람직하게 1회 1 내지 3적, 1일 5 내지 6회 점안할 수 있고, 증상에 따라 적절히 조절할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여횟수 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.When the pharmaceutical composition of the present invention is provided as an external ocular dosage form, it can be applied in the eye, preferably 1 to 3 drops at a time, 5 to 6 times a day, and can be appropriately adjusted according to symptoms. The dosage level for a specific patient may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, administration time, frequency of administration, and severity of the disease.

본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 안정화제를 추가로 포함하는 경우, 본 발명의 점안 조성물의 물리적, 화학적 안정성이 더욱 개선될 수 있다. 상기 안정화제는 수성용매에 수화되어 일정한 결합 구조를 형성함으로써 점안제의 유적을 격자화시켜 점성을 주고 점안제를 물리적으로 안정화 시키는 역할을 할 수 있으며, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC) 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물; 젤란검(Gellan Gum), 잔탄검(Xanthan Gum)등을 포함하는 검류 화합물; 히알루론산(HA), 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate), 덱스트란(Dextran) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 안정화제는 카보머일 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a stabilizer. When a stabilizer is further included, the physical and chemical stability of the eye drop composition of the present invention can be further improved. The stabilizer is hydrated in an aqueous solvent to form a certain bonding structure, thereby lattice the oil droplet of the eyedropper to give viscosity and physically stabilize the eyedropper, and carboxymethylcellulose (CMC), hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC), cellulose-based compounds including hydroxyethyl cellulose (HEC), and the like; polyvinyl compounds including polyvinyl alcohol (PVA) and polyvinylpyrrolidone (PVP); acrylic compounds including carbomer; gum compounds including gellan gum, xanthan gum, and the like; It may include polysaccharides including hyaluronic acid (HA), sodium hyaluronate, sodium alginate, dextran, and the like, or any combination thereof. Specifically, the stabilizer may be a carbomer.

본 발명의 약제학적 조성물은 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 (예를 들어, 폴리콰드^®) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; PHMB, 클로로 헥시딘 등을 포함하는 구아니딘-계 화합물; 클로로부탄올; 티로메살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물 (예를 들어, 퓨라이트(Purite^®)), 파라옥시향산 알킬류(예를 들어, 파라옥시향산 메칠(PM)) 등을 포함하는 산화 방부제를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further contain a preservative. Preservatives include quaternary ammonium compounds including benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetalkonium chloride, polyquaternium-1 (eg, Polyquad ^® ) and the like; guanidine-based compounds including PHMB, chlorhexidine, and the like; chlorobutanol; mercury preservatives including tyromesal, phenylmercuric acetate and phenylmercuric nitrate; and oxidative preservatives including stabilized oxychloro complexes (eg, ^Purite® ), alkyl paraoxybenzoate (eg, methyl paraoxybenzoate (PM)), and the like.

본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 약제학적 조성물을 포함하는 점안제를 제공한다. 점안제는 액상 제형으로 제공되며, 안구에 점적함으로써 투여할 수 있다. 본 발명의 점안제는 상술한 본 발명의 다른 일 양태에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 바, 중복되는 내용을 원용하며, 본 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 중복 기재를 생략한다. According to another aspect of the present invention, the present invention provides an eye drop containing the pharmaceutical composition described above. Eye drops are provided as a liquid formulation and can be administered by instillation into the eye. The eye drops of the present invention include the above-described pharmaceutical composition according to another aspect of the present invention, and overlapping contents are used, and redundant descriptions are omitted to avoid excessive complexity of the present description.

본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 사용되거나, 안구 건조증 환자에게 일반적으로 처방되어 사용되는 히알루론산나트륨 점안제와 함께 병용하여 사용될 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be used alone or in combination with sodium hyaluronate eye drops, which are generally prescribed and used for dry eye patients.

본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:The features and advantages of the present invention are summarized as follows:

(a) 본 발명은 각막 손상 또는 안구건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. (a) The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome.

(b) 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 점안제를 제공한다.(b) The present invention provides an eye drop containing the above pharmaceutical composition.

(c) 본 발명의 약제학적 조성물 또는 점안제를 사용하면, 효과적으로 각막 손상 또는 안구 건조증을 예방 또는 치료할 수 있다.(c) Use of the pharmaceutical composition or eye drops of the present invention can effectively prevent or treat corneal damage or dry eye syndrome.

도 1은 1% 황산아트로핀(AS)/0.1% 벤잘코니움 클로라이드(BAC)에 의해 유발된 각막손상 랫드모델에서 안구에 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 점안했을 때, 안구표면에서 뮤신발현 향상 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 1% 황산아트로핀(AS)/0.1% 벤잘코니움 클로라이드(BAC)에 의해 유발된 각막손상 랫드모델에서 안구에 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 점안했을 때, 안구 배상세포의 수의 밀도가 증가함을 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 1% 황산아트로핀(AS)/0.1% 벤잘코니움 클로라이드(BAC)에 의해 유발된 각막손상 랫드모델에서 안구에 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 점안했을 때, 눈물량이 증가함을 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 각막손상질환 세포모델인 in vitro dry eye HCE-T 세포모델에서 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)에 의한 뮤신발현 유도효과를 확인한 결과를 나타낸다.Figure 1 is a corneal injury rat model induced by 1% atropine sulfate (AS) / 0.1% benzalkonium chloride (BAC) 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2- The results of confirming the mucin expression enhancing effect on the ocular surface when On (HMC) was instilled are shown.
2 is 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2- in the eye in a rat model of corneal damage induced by 1% atropine sulfate (AS)/0.1% benzalkonium chloride (BAC). The result of confirming that the density of the number of ocular goblet cells increases when HMC is instilled into the eye is shown.
Figure 3 is 1% atropine sulfate (AS) / 0.1% benzalkonium chloride (BAC) induced 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2- 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2- The result of confirming that the amount of tears increases when On (HMC) is instilled is shown.
Figure 4 confirms the effect of inducing mucin expression by 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) in an in vitro dry eye HCE-T cell model, which is a corneal injury disease cell model. show the result.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for explaining the present invention in more detail, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention.

실시예Example

실시예 1: 세포 배양 및 시약, 실험동물의 준비Example 1: Cell culture and preparation of reagents and experimental animals

1-1. 세포 배양 및 시약1-1. Cell culture and reagents

HCE-T (인간 각막 상피)세포를 5% 소태아혈청 (FBS, Gibco BRL)과 5ug/ml인슐린, 10ng/ml human EGF, 0.5% DMSO가 보충된 DMEM/HamF12 (Gibco, BRL)에서 37℃, 5% CO₂ 조건으로 배양했다.HCE-T (human corneal epithelial) cells were cultured at 37°C in DMEM/HamF12 (Gibco, BRL) supplemented with 5% fetal bovine serum (FBS, Gibco BRL), 5ug/ml insulin, 10ng/ml human EGF, and 0.5% DMSO. , and cultured under 5% CO ₂ conditions.

7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC), Atropine sulfate, Benzalkonium chloride, Alcian blue은 Sigma-Aldrich사( St. Louis, MO, USA)로부터 구입 하였다. 7-Hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC), atropine sulfate, Benzalkonium chloride, and Alcian blue were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA).

1-2. 실험동물의 준비1-2. Preparation of laboratory animals

6주령의 SPF 수컷 Sprague-Dawley 랫드는 하나바이오텍에서 얻었고 1주일동안 표준 실험실 온도 (온도: 25℃, 습도 범위: 40-70%, 빛: 7:00 내지 18:00)에 적응시켰다. 그리고 모든 랫트들은 규칙적인 펠렛과 UV-살균 수돗물을 임의로 제공받았다. 전 실험 기간 동안 사료 (샘타코, 한국)와 음수는 자유 섭취시켰다.Six-week-old SPF male Sprague-Dawley rats were obtained from Hana Biotech and acclimatized to standard laboratory temperatures (temperature: 25° C., humidity range: 40-70%, light: 7:00 to 18:00) for one week. And all rats received regular pellets and UV-sterilized tap water ad libitum. Feed (Samtaco, Korea) and drinking water were freely consumed during the entire experimental period.

실시예 2: 각막 손상 랫드 모델 확립Example 2: Establishment of corneal injury rat model

건조성 각막 손상 랫드 손상에 대한 실험을 위하여, 건성안(Dry eye) 동물모델을 제작하였다. 대조군은(습도 범위: 50±5%) 조건에서 생리식염수를 유도군은 (습도범위: 30±5%)조건에서 1% 황산아트로핀(atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride)를 약물처리군은(습도범위: 30±5%) 조건에서 1% 황산아트로핀(atropine sulfate)과 0.1% 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium chloride)와 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) (0.5 또는 2 mg/ml)을 10 ul씩 하루에 두 번씩 2주간 점안하였다. 2주간 시료를 투여한 후, 동물을 아이소플루레인(isoflurane)으로 마취한 다음 슈리머 눈물 테스트 스트립(Shrimer tear test strip)을 이용하여 각 랫드의 눈물량을 측정하였다. 그 다음, 동물을 희생하여 안구로부터 원개결막(Fornix conjunctiva)을 포함하는 결막상피조직 (Conjunctival epithelium)을 적출하고, 적출한 조직을 분리한 후 분자생물학적 분석에 사용하였다. For an experiment on dry corneal damage rats, a dry eye animal model was prepared. In the control group (humidity range: 50±5%), physiological saline was used, and in the induction group, 1% atropine sulfate and 0.1% benzalkonium chloride were used under (humidity range: 30±5%) conditions. The drug treatment group was treated with 1% atropine sulfate, 0.1% benzalkonium chloride and 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzo under conditions (humidity range: 30±5%). Pyran-2-one (HMC) (0.5 or 2 mg/ml) was instilled in 10 ul twice a day for 2 weeks. After administering the sample for 2 weeks, the animals were anesthetized with isoflurane, and then the amount of tears in each rat was measured using Shrimer tear test strips. Then, the animal was sacrificed to extract the conjunctival epithelium including Fornix conjunctiva from the eye, and the extracted tissue was separated and used for molecular biological analysis.

실시예 3: 뮤신 발현 향상 효과 확인Example 3: Confirmation of mucin expression enhancing effect

Quiagen사 (USA)의 RNeasy 미니키트 (mini kit)를 사용하여 제조사의 지시에 따라 흰쥐의 안구 조직으로부터 RNA를 추출하였다. 분리된 RNA로 실시간 중합 효소 연쇄반응 (real time Polymerase chain reaction)을 수행하였다. 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (real time Polymerase chain reaction)에 사용한 Rotor-Gene SYBR 그린 (Green) PCR kit는 Qiagen (Valencia, CA, USA)에서 올리고뉴클레오티드 프라이머 (oligonucloetode primer)는 마크로젠에서 각각 구입하여 사용하였다. 실시간 중합효소 연쇄반응을 증폭시킨 산물을 델타 델타 ct 방법 (Delta delta method)을 이용하여 정량하고, 각 시료에 베타-액틴의 발현량으로 보정하였다. 실험에 사용된 프라이머의 염기 배열은 하기 표 1에 나타난 바와 같았다.RNA was extracted from eye tissues of rats using the RNeasy mini kit from Quiagen (USA) according to the manufacturer's instructions. A real time polymerase chain reaction was performed with the isolated RNA. The Rotor-Gene SYBR Green PCR kit used for real time polymerase chain reaction was used from Qiagen (Valencia, CA, USA), and oligonucleotide primers were purchased from Macrogen. The product obtained by amplifying the real-time polymerase chain reaction was quantified using the delta delta ct method, and each sample was corrected for the expression level of beta-actin. Base sequences of the primers used in the experiment were as shown in Table 1 below.

이름name 방향direction 염기서열 (5'->3')Base sequence (5'->3') 서열번호sequence number MUC1MUC1 정방향forward TGTACAGTGGCACCCCATTCTGTACAGTGGCACCCCATTC 1One 역방향reverse GAGTGTCATTGCGGACTGGAGAGTGTCATTGCGGACTGGA 22 MUC4MUC4 정방향forward GCTTGGACATTTGGTGATCCGCTTGGACATTTGGTGATCC 33 역방향reverse GCCCGTTGAGGTGTATTTGGCCCGTTGAGGTGTATTTG 44 MUC6MUC6 정방향forward AGGGGGAGAAACAGCCTACAAGGGGGAGAAACAGCCTACA 55 역방향reverse ATGCGTGGTCATGGTAGTCCATGCGTGGTCATGGTAGTCC 66 Muc5acMuc5ac 정방향forward ACAACAGACAGACGTGACGGACAACAGACAGACGTGACGG 77 역방향reverse AACACATTGCACCAATCCCGAACACATTGCACCAATCCCG 88

그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 안구 점안액으로 투여하였을 때, 안구의 눈물막 보호와 관련 있는 대표적인 바이오마커들인 MUC1, MUC4, MUC6, Muc5ac의 발현이 유의적으로 증가함을 확인하였다. As a result, as shown in Figure 1, when 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) was administered as an eye drop, it is representative of the tear film protection of the eye. It was confirmed that the expression of biomarkers MUC1, MUC4, MUC6, and Muc5ac was significantly increased.

실시예 4: 안구 배상세포 밀도 증가 효과 확인Example 4: Confirmation of the effect of increasing ocular goblet cell density

각막 손상 랫드 모델의 손상된 안구를 10% 포름알데히드에 고정 한 후, 파라핀 블록을 제작하였다. 조직학적 분석을 위해, 4 um의 두께로 조직을 절편한 다음, 점막에 특이적으로 결합하는 Alcian blue로 염색을 하였다. 그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 안구 점안액으로 투여한 군에서 배상세포의 밀도가 농도 의존적으로 증가됨을 확인하였다. After fixing the damaged eye of the corneal injury rat model in 10% formaldehyde, a paraffin block was prepared. For histological analysis, tissues were sectioned at a thickness of 4 μm and stained with Alcian blue, which specifically binds to the mucous membrane. As a result, as shown in Figure 2, the density of goblet cells increased in a concentration-dependent manner in the group administered with 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) as an eye drop. confirmed.

실시예 5: 안구 내 눈물량 증가 확인Example 5: Confirmation of an increase in the amount of tears in the eyeball

도 3에 나타낸 바와 같이, 황산아트로핀/벤잘코니움 클로라이드 (AS/BAC)로 처리시 눈물량이 감소하면서 건성안이 유도되었으나, 0.5 또는 2 mg/ml 히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 10 μl을 안구 점안액으로 투여 하였을 때, 농도 의존적으로 각막상피의 치료효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 눈물량에서의 유의적 차이가 나타나는 이유는 히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 처리에 따라 뮤신의 양이 증가 되었기 때문이다. As shown in Figure 3, dry eyes were induced while the amount of tears decreased when treated with atropine sulfate/benzalkonium chloride (AS/BAC), but 0.5 or 2 mg/ml hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzo When 10 μl of pyran-2-one (HMC) was administered as an eye drop, it was confirmed that the corneal epithelium had a therapeutic effect in a concentration-dependent manner. The reason for such a significant difference in the amount of tears was that the amount of mucin was increased by hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) treatment.

실시예 6: HCE-T 세포에 대한 Example 6: for HCE-T cells in virtoin virto 뮤신 발현 유도효과 확인 Confirm mucin expression induction effect

HCE-T (인간 각막상피) 세포를 건조 스트레스 유도를 하기 위해, 배지를 모두 제거 한 후, 40% 상대습도 25℃ 조건에서 10분간 방치 한 후, 신선한 배지로 갈아 준 뒤 0.3, 또는 1.2 μg/ml 히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 24시간 처리하였다.In order to induce desiccation stress in HCE-T (human corneal epithelial) cells, after removing all the medium, they were left at 40% relative humidity and 25°C for 10 minutes, and then replaced with fresh medium, followed by 0.3 or 1.2 μg/ ml hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) for 24 hours.

Quiagen사 (USA)의 RNeasy 미니키트 (mini kit)를 사용하여 제조사의 지시에 따라 세포로부터 RNA를 추출하였다. 분리된 RNA로 실시간 중합 효소 연쇄반응 (real time Polymerase chain reaction)을 수행하였다. 실시간 중합 효소 연쇄 반응 (real time Polymerase chain reaction)에 사용한 Rotor-Gene SYBR 그린 (Green) PCR kit는 Qiagen (Valencia, CA, USA)에서 올리고뉴클레오티드 프라이머 (oligonucloetode primer)는 마크로젠에서 각각 구입하여 사용하였다. 실시간 중합효소 연쇄반응을 증폭시킨 산물을 델타 델타 ct 방법 (Delta delta method)를 이용하여 정량하고, 각 시료에 베타-액틴의 발현량으로 보정하였다. 실험에 사용된 프라이머의 염기 배열은 하기 표 2에 나타난 바와 같았다.RNA was extracted from the cells using the RNeasy mini kit from Quiagen (USA) according to the manufacturer's instructions. A real time polymerase chain reaction was performed with the isolated RNA. The Rotor-Gene SYBR Green PCR kit used for real time polymerase chain reaction was used from Qiagen (Valencia, CA, USA), and oligonucleotide primers were purchased from Macrogen. The product obtained by amplifying the real-time polymerase chain reaction was quantified using the delta delta ct method, and each sample was calibrated to the expression level of beta-actin. Base sequences of the primers used in the experiment were shown in Table 2 below.

이름name 방향direction 염기서열 (5'->3')Base sequence (5'->3') 서열번호sequence number MUC1MUC1 정방향forward GTGCCCCCTAGCAGTACCG GTGCCCCCTAGCAGTACCG 99 역방향reverse GACGTGCCCCTACAAGTTGG GACGTGCCCCTACAAGTTGG 1010 MUC4MUC4 정방향forward TCCGTGTCCTGCTGGATAACC TCCGTGTCCTGCTGGATAACC 1111 역방향reverse GTTGCGGCTCAGGAGGACTC GTTGCGGCTCAGGAGGACTC 1212 MUC6MUC6 정방향forward CTCTGCGGGAACTTTGACGCTCTGCGGGAACTTTGACG 1313 역방향reverse GGCAGCTTAGCACGAAGGG GGCAGCTTAGCACGAAGGG 1414

그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)을 안구 점안액으로 투여하였을 때, 안구의 눈물막 보호와 관련 있는 대표적인 바이오마커들인 MUC1, MUC4, MUC6 의 발현이 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다. As a result, as shown in FIG. 4, when 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) was administered as an eye drop, it is representative of the tear film protection of the eye. It was confirmed that the expression of biomarkers MUC1, MUC4, and MUC6 increased in a concentration-dependent manner.

따라서, 7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC)은 안구의 눈물막 보호 관련 뮤신의 발현을 증가시키는 활성을 나타냄으로, 안구 건조증의 예방, 증세 개선, 및 치료용 조성물로 활용될 수 있다. Therefore, 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) exhibits the activity of increasing the expression of mucins related to the protection of the ocular tear film, thereby preventing dry eye syndrome and improving symptoms , and can be utilized as a composition for treatment.

실시예 7: 통계 분석Example 7: Statistical Analysis

모든 데이터는 상대 값(relative values)으로 보고된 3중으로 수행된 분석의 평균(±표준 편차)을 나타낸다. 데이터에 대해 수행된 통계 분석은 도면에 나타낸 바와 같다. 처리군과 대조군 간의 차이는 Student's t-test 또는 일원 ANOVA로 평가한 후 GraphPad Prism 6(CA, USA)을 사용한 사후 검정(post-hoc test)으로 평가했다. 통계적 유의성은 P<0.05으로 설정하였다.All data represent the mean (±standard deviation) of assays performed in triplicate, reported as relative values. Statistical analysis performed on the data is as shown in the figure. Differences between treatment and control groups were assessed by Student's t-test or one-way ANOVA followed by post-hoc tests using GraphPad Prism 6 (CA, USA). Statistical significance was set at P<0.05.

<110> Research and Business Foundation SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY <120> Composition for Preventing or Treating Corneal Damage or Dry Eye Syndrome <130> PN210449 <160> 14 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC1 <400> 1 tgtacagtgg caccccattc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for Muc1 <400> 2 gagtgtcatt gcggactgga 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC4 <400> 3 gcttggacat ttggtgatcc 20 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for Muc4 <400> 4 gcccgttgag gtgtatttg 19 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC6 <400> 5 agggggagaa acagcctaca 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for Muc6 <400> 6 atgcgtggtc atggtagtcc 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for Muc5ac <400> 7 acaacagaca gacgtgacgg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for Muc5ac <400> 8 aacacattgc accaatcccg 20 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC1 <400> 9 gtgcccccta gcagtaccg 19 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for MUC1 <400> 10 gacgtgcccc tacaagttgg 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC4 <400> 11 tccgtgtcct gctggataac c 21 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for MUC4 <400> 12 gttgcggctc aggaggactc 20 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> forward primer for MUC6 <400> 13 ctctgcggga actttgacg 19 <210> 14 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> reverse primer for MUC6 <400> 14 ggcagcttag cacgaaggg 19 <110> Research and Business Foundation SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY <120> Composition for Preventing or Treating Corneal Damage or Dry Eye Syndrome <130> PN210449 <160> 14 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC1 <400> 1 tgtacagtgg caccccattc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for Muc1 <400> 2 gagtgtcatt gcggactgga 20 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC4 <400> 3 gcttggacat ttggtgatcc 20 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for Muc4 <400> 4 gccccgttgag gtgtatttg 19 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC6 <400> 5 agggggagaa acagcctaca 20 <210> 6 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for Muc6 <400> 6 atgcgtggtc atggtagtcc 20 <210> 7 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for Muc5ac <400> 7 acaacagaca gacgtgacgg 20 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for Muc5ac <400> 8 aaacattgc accaatcccg 20 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC1 <400> 9 gtgcccccta gcagtaccg 19 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for MUC1 <400> 10 gacgtgcccc tacaagttgg 20 <210> 11 <211> 21 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC4 <400> 11 tccgtgtcct gctggataac c 21 <210> 12 <211> 20 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for MUC4 <400> 12 gttgcggctc aggaggactc 20 <210> 13 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> forward primer for MUC6 <400> 13 ctctgcggga actttgacg 19 <210> 14 <211> 19 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> reverse primer for MUC6 <400> 14 ggcagcttag cacgaaggg 19

Claims (8)

7-히드록시-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-온(HMC) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 각막 손상 또는 안구 건조증 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating corneal damage or dry eye syndrome, comprising 7-hydroxy-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-one (HMC) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
제1항에 있어서, 상기 각막 손상은 스티븐슨-존슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 안구건조 증후군, 외상, 안구 수술에 의한 안구 외상, 화학물질, 열 또는 방사선에 의해 야기된 안구 외상, 감염성 혹은 비감염성의 포도막염, 각막 이식수술 후 면역거부반응 및 렌즈 착용에 의해 유발된 외인성질환 및 각결막 상피 장해로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
The method of claim 1, wherein the corneal damage is Stevenson-Johnson syndrome, Sjogren's syndrome, dry eye syndrome, trauma, ocular trauma caused by eye surgery, ocular trauma caused by chemicals, heat or radiation, infectious or non-infectious uveitis , At least one selected from the group consisting of exogenous diseases and corneal epithelial disorders induced by immune rejection after corneal transplantation and wearing lenses, a pharmaceutical composition.
제1항에 있어서, 상기 안구 건조증은 결막건조증, 저낙루, 눈물 결핍증, 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염, 스티븐스-존슨 증후군, 눈 유천포창, 안검연염, 안검 닫힘 부전증 및 지각신경 마비에 의한 안구건조로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
The dry eye syndrome according to claim 1, wherein the dry eye syndrome is dry eye due to conjunctival dryness, hypopruritus, lacrimal deficiency, Sjogren's syndrome, keratoconjunctivitis sicca, Stevens-Johnson syndrome, eye pemphigoid, blepharitis, eyelid closure insufficiency, and sensory nerve palsy. Any one or more selected from the group consisting of, a pharmaceutical composition.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 MUC1, MUC4, MUC6, MUC5AC 및 MUC16으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 뮤신의 발현을 증가시키는 활성을 갖는, 약제학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition has an activity of increasing the expression of one or more mucins selected from the group consisting of MUC1, MUC4, MUC6, MUC5AC and MUC16.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 내 배상세포 밀도를 증가시키는 활성을 갖는, 약제학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition has an activity to increase the density of goblet cells in the eyeball.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 눈물 분비량을 증가시키는 활성을 갖는, 약제학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition has an activity of increasing tear secretion.
제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 외용제형인, 약제학적 조성물.
The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the composition is an external formulation for the eye.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 점안제.Eye drops comprising the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7.

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