KR20230086660A - 통풍의 치료 방법 - Google Patents

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폴 페로소
브라이언 라모레억스
스와넨드라 베르마
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호라이즌 테라퓨틱스 유에스에이, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 PEG화 요산분해효소를 120분 미만의 단축된 주입 기간 및 250 mL 미만의 축소된 주입 부피로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 통풍을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, PEG화 요산분해효소 및 메토트렉세이트(MTX)를 공동 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여를 포함하는, PEG화 요산분해효소의 면역원성을 감소시키고 요산염 저하 효과를 연장하는 방법이 제공된다.

Description

통풍의 치료 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2020년 8월 10일 출원된 미국 가출원 63/063,826호, 및 2021년 2월 12일 출원된 63/148,982호의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 그 전체가 참고로서 본 명세서에 포함된다.
통풍은 미국 인구의 대략 4%가 발병하고, 남성에서 가장 일반적인 형태의 염증성 관절염이며, 삶의 질 저하와 관련이 있다. 통풍의 빈도는 세계적으로 증가하고 있으며, 유병률은 노령 남성에서 7% 높은 것으로 추정된다. 미국에서 최대 400,000명(통풍 추정 환자 800만 명 중 최대 5%)은 만성 난치성 통풍을 경험하며, 이는 활성 질환의 진행성 증상과 통상의 잔틴 산화효소 억제제(즉, 알로푸리놀 및 페북소스타트(febuxostat)) 및 요산 배설촉진제(즉, 프로베네시드)로는 혈청 요산염 < 6 mg/dL를 조절/유지하지 못한다는 것을 특징으로 한다. 이들 환자는 종종 통풍결절로 알려진 연조직과 뼈에서 상당한 장애를 일으키는 요산염 침착물(deposit)을 갖는다.
요산(UA)은 인간의 퓨린 이화작용 경로에서 최종 대사산물이다. 대부분의 포유동물 종과 달리, 인간은 요산의 산화 및 처리를 위한 요산염 산화효소의 효소적 경로가 없으며, 통풍이 발생하기 쉽다. 치료적 요산분해효소 개념 증명(proof-of-concept) 연구를 위한 고요산혈증(hyperuricemia) 및 통풍의 동물 모델을 개발하기 위해, 마우스의 내인성 요산분해효소 유전자(Uox)를 녹아웃시켜 마우스를 유전적으로 변형시켰다. 이 유전적 병변은 혈장 요산 수준의 현저한 상승을 초래하여, 신장 조직 내 요산염 침착으로 이어지고, 신장 농축 능력에 상당한 결함 및 신장기원 요붕증을 일으킨다. 마우스 Uox-/- 시스템에서의 연구는 고요산혈증의 치료를 위한 페글로티카제(pegloticase) 투여의 치료 가능성을 입증하고, 페글로티카제의 임상적 사용에 대한 "원칙 증명"을 제공하였다.
페글로티카제 투여 경로의 함수로서 순환 반감기 및 생체이용률을 결정하기 위해, 일련의 약동학(PK) 연구가 쥐, 토끼, 개 및 돼지에서 수행되었다. 혈장 페글로티카제 수준은 혈장에서 요산분해효소 생체활성을 분석함으로써 결정되었다. PK 연구의 일부로서, 혈장 내 항체 수준은 토끼, 개 및 쥐에서 마지막 주사 2주 후에 결정되었다. 종합적으로, 이들 동물에 대한 PK 연구 결과는 인간에서 투여 후 페글로티카제의 높은 생체이용률 및 장기간 보유에 대한 기대를 뒷받침한다. 페글로티카제의 흡수, 분포, 대사 및 분비는 쥐 연구에서 조사되었다. 주사 후 7일의 과정 동안 투여량의 대략 70%가 소변으로 배설되었다.
혈청 요산(SUA)의 농도가 생화학적 용해도 한계인 6.8 mg/dL 초과인 경우, 요산 일나트륨 결정이 조직에 침전될 수 있다. 수년 간의 지속적인 고요산혈증 후, 요산 일나트륨 결정의 축적은 통풍 증상, 예컨대 관절의 급성 염증(통풍 발적), 통풍결절의 형성, 통풍성 관절염, 및 UA 신장병(UA 신장 결석 포함)을 유발한다는 가설이 제기되어 있다. 만성 통풍의 조절은 SUA < 6 mg/dL으로 유지하지 않으면 달성될 수 없다. 총 830만 명의 환자가 미국에서 통풍을 진단받아 왔다. 통풍 치료에 대한 주요 약학적 접근법은 UA의 합성을 차단하기 위한 잔틴 산화효소 억제제, 알로푸리놀, 및 페북소스타트를 사용하는 것이다. 알로푸리놀로 치료받은 환자의 대략 2%에서 알레르기 반응이 발생하고, 환자의 약 0.4%에서 중증 과민성 증후군이 발생한다. 알레르기/과민성으로 인해 잔틴 산화효소 억제제에 대한 의학적 금기사항이 있거나, 이러한 약물의 의학적으로 적절한 최대 투여량으로 SUA를 정상화하지 못한 환자는 만성 통풍이 발생할 수 있다.
페글로티카제 또는 PEG화 요산분해효소(KRYSTEXXA®; "KXX")는 모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 변형된 재조합 포유동물 요산분해효소(요산염 산화효소)로, 이는 소변으로 요산보다 더 쉽게 배출되는 수용성 대사산물인 알란토인으로 전환되는 것을 촉매함으로써 혈청(또는 혈장) 내 UA 수준을 감소시킨다. 페글로티카제는 통상의 경구 요법에 대해 난치성인 만성 통풍을 갖는 환자에서 SUA를 감소시키기 위한 신규 치료 메커니즘을 제공한다. 이들 환자는 통풍결절(대략 70%), 빈번하고 종종 치명적인 발적(crippling flares)(연간 대략 7회), 및 변형성 관절염을 특징으로 하는 통풍 질환의 심각한 부담을 경험한다. 페글로티카제는 현재 다른 치료적 옵션이 없는 환자에서 SUA를 낮추고 통풍결절의 부담을 감소시킴으로써 반응하는 환자에게 의학적 이익을 제공한다.
난치성 만성 통풍을 갖는 환자에서 페글로티카제를 사용하여 7건의 임상 연구가 수행되었다. 1상 프로그램은 정맥내(IV) 투여에 대한 내약성(tolerability) 및 안전성의 허용가능한 프로파일을 확립하였지만, 피하 투여는 내약성이 덜하였다. 2상 프로그램은 최소 유효 투여량(4 mg), 투여량-반응 정체기 투여량(12 mg), 안전한 최적의 유효 투여량(8 mg), 및 2주 1회 또는 4주 1회의 투여 요법을 확인하였다.
2건의 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 다기관, 6개월 안전성 및 효능 3상 연구가, 알로푸리놀 치료법에 대해 금기사항을 보고했거나 이를 사용하여 SUA를 정상화하지 못한 유증상 통풍을 갖는 총 225명의 고요산혈증 환자(SUA > 8 mg/dL)에서 수행되었다. 1차 종점은 3개월 및 6개월을 합한 시간의 80% 동안 혈장 UA(혈청 요산과 높은 상관관계)가 6 mg/dL 미만으로 감소한 것으로 정의되었다. 풀링된 효능 결과는 두 투여량 군 모두에서 페글로티카제의 요산염-저하 효과와 일치하는 통풍결절 부담의 개선을 나타내었다. 개선은 4주마다에 비해 2주마다 페글로티카제 8 mg을 받은 환자에서 더 빨랐고, 표적 통풍결절의 디지털 사진에 대한 맹검 평가로 평가했을 때, 새롭거나 진행성인 통풍결절 없이 적어도 하나의 통풍결절의 완전히 해결된 결과 데이터를 충족했다.
이러한 3상 연구로부터 풀링된 안전성 결과는, 통풍 발적 및 IR을 명확히 제외하고, 사망, AE, SAE, 및 실험실 비정상이 위약 및 페글로티카제 치료군에 걸쳐 대체로 균등하게 분포되었음을 보여주었다. 통풍 발적은 치료법의 첫 3개월 동안 위약군보다 페글로티카제 군에서 더 흔하였는데, 이는 모든 요산염-저하 치료법의 시작 시 흔히 관찰되는 SUA-저하로 인한 생리학적 효과이다. 각각의 페글로티카제 주입에 앞서 코르티코스테로이드, 항히스타민 및 아세트아미노펜의 투여를 포함하는 과민성에 대한 예방 약물의 사용에도 불구하고, IR은 8 mg 2주 요법을 받은 대상체의 22/85(26%)에서 나타났지만, 이 연구 동안 주입 전 요산 모니터링 프로토콜이 없었고, 26% IR 비가 모니터링 프로토콜이 있는 임상 실시/연구에서 나타난 것(통상적으로 약 8%)보다 더 높음에 유의한다.
두 번째 3개월 치료 동안, 위약을 받은 환자보다 더 낮은 비율의 페글로티카제-치료받은 환자가 발적을 경험하였다. 이 기간 동안 발적의 발생률은, 주입-관련 반응의 발생률에서와 같이, 4주마다 8 mg의 페글로티카제를 받은 군에서보다 2주마다 8 mg의 페글로티카제를 받은 군에서 가장 낮았다(2주 1회 투여 시 26% 대 4주마다의 투여 요법에서 40%). 주입 반응(IR) 및 통풍 발적 모두 치료에 대한 지속적인 요산염-저하 반응을 갖는 환자 및 2주 1회 치료를 받은 환자에서 가장 적었다. IR이 있는 대부분의 페글로티카제-치료받은 환자에서, 페글로티카제에 대한 반응의 상실(SUA ≥ 6 g/dL로 복귀됨)은 첫 번째 IR 시기에 앞섰다(20/21; 95%).
3상 연구로부터 풀링된 데이터의 사후 분석(post-hoc)에서 요산염-저하 효능의 상실, IR의 발생률, 및 고역가 항체 형성 사이의 관계가 확인되었다. 높은 항-페글로티카제 항체 역가(> 1:2430)를 갖는 환자는 이러한 항체 존재 하에서 약물의 더 빠른 제거에 기인한 페글로티카제 활성의 상실을 나타내었다. 한 연구에서, 페글로티카제를 받은 169명의 환자 중 69명(41%)이 높은 역가의 항-페글로티카제 항체를 발생시켰으며, 이어서 약물에 대한 반응을 상실하였다. 두 번째 연구에서, 높은 항체 역가를 갖는 52명의 참가자 중 1명만이 페글로티카제에 대한 반응을 유지하였다(혈청 요산염 < 6 mg/dL). 또한, 높은 항체 역가를 갖는 참가자의 60%에서 IR이 발생하였다. 항-페글로티카제 항체는 주로 분자의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 부분으로 유도되었고, 페글로티카제의 약동학적 제거를 변경시켜, SUA 저하 활성을 억제하였다. 또 다른 연구에서, 치료 동안 임의의 시간에서 항체 역가가 1:2430을 초과하는 65명의 환자 중 7명(10.8%)만이 페글로티카제에 대한 반응을 유지한 데 비해, 그 수준 초과의 항체 역가를 가진 적이 없는 환자는 89.2%(58/65)이었다. 또한, 1:2430을 초과하는 항체 역가를 갖는 52명의 환자 중 31명(60%)에서 IR이 발생하였다. 항체 생성을 유도하는 페글로티카제의 능력은 약물의 항원 가능성을 입증하였으며, 따라서 상대적으로 많거나 더 빈번한 투여량의 페글로티카제(항원)가 항원-특이적 비반응성의 유도(높은 구역 내성)에 의해 항체 형성을 감소시킬 수 있는 가능성을 높였다. 항-페글로티카제 항체의 형성을 방지함으로써, 내약성 투여량 용법은 약물에 대한 반응의 상실을 방지하고, 그와 관련된 IR의 발생을 감소시켜야 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 페글로티카제에 의한 면역원성을 방지하여, IR의 발생을 감소시킬 뿐만 아니라, 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시키기 위한 대안적인 접근법은 페글로티카제와 면역억제제의 공동 투여 또는 병용 투여이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이러한 하나의 면역억제제는 메토트렉세이트(MTX)이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 단축된 주입(예를 들어, 약 30, 약 45, 또는 약 60분) 또는 투여 시간은 페글로티카제 + MTX 요법을 받는 환자에게, 적절하다고 여겨지되, 단 환자는 본 명세서에 제시된 바와 같은 주입 속도 제한 기준을 충족하지 않는 경우에 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 페글로티카제는 현재 표준 치료인 250 mL 부피가 아닌 감소된 부피, 예컨대 50 mL 부피로 투여될 수 있다. 속도 제한 기준은 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는다: (i) 호흡기 증상: 쌕쌕거림(wheezing) 또는 협착음(stridor)이 있는 호흡 곤란; 상기도 종창(입술, 혀, 인후, 목젖, 또는 후두); 다음 중 적어도 둘 이상으로 나타나는 호흡 곤란: 빈호흡, 부호흡근의 증가된 사용, 청색증, 리세션(recession), 그렁거림(grunting); 또는 (ii) 심혈관계 증상: 고혈압, 빈맥, 측정된 저혈압, 의식 감소, 의식 상실; 또는 (iii) 피부과 또는 점막 증상: 전신 두드러기(두드러기) 또는 전신 홍반, 혈관 부종, 피부 발진이 있는 전신 소양증. 예를 들어, 단축된 주입 기간으로(예를 들어, 약 30, 약 45, 또는 약 60분) 또는 감소된 주입 부피를 사용하여(예를 들어, 약 50 mL), 본 명세서에 기재된 바와 같이 KXX 치료를 받은 환자는, FDA에 의해 승인된 것과 같은 250 mL의 주입 부피를 사용하여 120분의 주입 기간으로 PEG화 요산분해효소를 받은 환자에서와 유사한 성질 및 중증도의 유해 사례(adverse event) 프로파일을 경험할 수 있고/있거나 유해 사례의 증가를 경험하지 않을 수 있다.
페글로티카제의 장기간 안전성은 151명의 환자가 등록한 오픈-라벨 연장 연구에서 입증되었다: 149명은 30개월에 이르는 동안 2주 1회 또는 4주마다 페글로티카제를 받았고, 2명은 관찰만을 선택하였다. 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았으며, 일부 임상 결과 측정에 있어서 진행중인 환자의 이익은 이중맹검 연구의 6개월을 넘어 유지되었다.
현재, 페글로티카제는 주입 부피 250 mL(cc)로 적어도 120분에 걸친 정맥 투여에 대해 FDA 승인되었다. 페글로티카제는 최적 치료 결과를 달성하고, sUA 수준에서의 상승을 방지하고, 통풍결절 부담을 감소시키기 위해 2주마다 재투여된다. 이러한 요법의 준수는 부담스러울 수 있고, 다르게는 주입에서 이익을 얻을 수 있는 일부 환자에 대해 치료에 대한 장벽이 될 수 있다. 따라서, 억제되지 않는 통풍을 갖는 환자가 제한된 AE를 가지면서 효과적인, 몇 달에 걸쳐 환자가 준수하기 쉬운 치료법에 접근하기 위한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 더 단기에 걸친, 및/또는 감소된 주입 부피를 사용한 페글로티카제 투여는 이러한 충족되지 않은 요구를 다룰 수 있다.
그러나, 더 짧은 주입 기간이 증가된 AE를 이끌 수 있다는 한가지 염려가 존재한다. 페글로티카제는 아나필락시스(anaphylaxis)을 포함하여, IR과 관련된다. 120분에 걸쳐 페글로티카제가 투여되는, (모든 대상체에 대해 IR 예방 요법을 포함한) 3상 연구에서, 위약을 받은 대상체의 5%에 비해, 페글로티카제를 받은 대상체의 26%에서 IR이 발생하였고, 아나필락시스는 페글로티카제를 받은 대상체의 5% 및 위약을 받은 대상체의 0%에서 보고되었다(페글로티카제, KRYSTEXXA®, KXX). 이들 AE는 항-약물 항체의 발생와 관련된 것으로 생각되며, 초기에 반응하고 이어서 그의 혈청 요산이 6 mg/mL 이상의 반등을 갖는 환자에서 주입을 피함으로써 감소할 수 있다. 이들 항-약물 항체는 sUA 수준에서의 이러한 증가에 반영된 바와 같은 효능의 상실과도 관련된다.
보다 짧은 주입 기간과 함께 증가된 AE의 가능성을 다루기 위해, 본 연구는 IR 예방 요법뿐만 아니라 MTX의 예비치료 및 페글로티카제와의 병용 사용도 포함할 것이다.
개인 대상체의 sUA 중단 기준 또한 치료에 대해 비반응자인 대상체에서 AE에 대한 잠재성을 최소화하기 위해 준비될 것이다. 치료 반응을 상실한 환자에서 아나필락시스 및 IR의 위험이 더 높기 때문에, sUA 수준이 2회의 연속된 연구 방문에서 6 mg/dL 이상으로 증가하는 경우 이러한 AE에 대한 가능성을 최소화하기 위해, 본 연구 또한 치료를 중단할 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 연구는 대상체를 배정된 60분의 주입 기간에 등록시켜 시작될 것이다. 내약성에 기초하여, 이러한 주입 기간은 45분 주입 및 30분 주입으로 점진적으로 단축될 수 있다. 일치하는 유해 사례 프로파일은 60분 기간으로 주입을 받는 대상체로 이 시험을 개시하고, 45분 및 30분의 더 단기로 점진적으로 이동하는 것을 뒷받침한다.
따라서, 일 양태에서, 본 개시내용은 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 다음 단계: 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 상기 환자에게 투여하는 단계; 및 총 6 내지 26회 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 상기 환자에게 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는 단계를 포함하고; 여기서 PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되고; 여기서 주입은 약 50 mL의 감소된 부피로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 PEG화 요산분해효소에 대한 면역원성 감소 및 요산염 저하 효과를 연장하는 방법을 제공하며, 이는 PEG화 요산분해효소 치료 개시 전에 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에게, 2 내지 4주마다 정맥 내로 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 메토트렉세이트(MTX)를 공동 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PEG화 요산분해효소 및 MTX의 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자보다 감소된 SUA 수준을 초래하고, 여기서 PEG화 요산분해효소는 약 60분 이하의 단축된 주입 기간 내에 투여되고; 여기서 주입은 약 50 mL의 감소된 부피로 투여된다.
일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 주입 속도 제한 기준을 충족하지 않는 대상체에 대해 PEG화 요산분해효소의 투여 기간을 45분으로 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 주입 속도 제한 기준을 충족하지 않는 대상체에 대해 PEG화 요산분해효소의 주입 기간을 30분으로 감소시키는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 주입 속도 제한 기준은 다음 중 하나 이상을 포함한다: (i) 호흡기 증상: 쌕쌕거림 또는 협착음으로 호흡 곤란; 상기도 종창(입술, 혀, 인후, 목젖, 또는 후두); 다음 중 적어도 둘 이상으로 나타나는 호흡 곤란: 빈호흡, 부호흡근의 증가된 사용, 청색증, 리세션, 그렁거림; 또는 (ii) 심혈관계 증상: 고혈압, 빈맥, 측정된 저혈압, 의식 감소, 의식 상실; 또는 (iii) 피부과 또는 점막 증상: 전신 두드러기(두드러기) 또는 전신 홍반, 혈관 부종, 피부 발진이 있는 전신 소양증. 또 다른 구현예에서, 단축된 주입 기간으로 PEG화 요산분해효소를 받은 환자는: (i) 유해 사례의 증가를 경험하지 않거나; (ii) PEG화 요산분해효소를 120분의 주입 기간으로 받은 환자와 유사한 성질 및 중증도의 유해 사례 프로파일을 경험한다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 PEG화 요산분해효소(즉, KXX)는 약 60분 이하의 단축된 주입 기간 내에 투여된다. 일부 구현예에서, KXX의 투여에 대해 단축된 주입 기간은 약 20분, 약 25분, 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 약 70분 등일 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, KXX는 당 기술 분야에 알려진 표준 250 mL에 비교하여 감소된 부피로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 감소된 부피는 250 mL 미만의 부피, 예컨대 25 mL, 30 mL, 35 mL, 40 mL, 45 mL, 50 mL, 55 mL, 60 mL, 65 mL, 70 mL, 75 mL, 80 mL, 85 mL, 90 mL, 95 mL, 100 mL, 110 mL, 120 mL, 130 mL, 140 mL, 150 mL, 160 mL, 170 mL, 180 mL, 190 mL, 200 mL, 210 mL, 220 mL, 230 mL, 또는 240 mL을 포함하지만 이로 제한되지 않는 부피를 지칭한다. 일부 구현예에서, KXX는 당 기술 분야에서 알려진 표준 250 mL보다는, 50 mL(50 cc)의 감소된 부피로 투여된다. 일부 구현예에서, 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이, 16 mg KXX 투여량이 4주마다 또는 매월 50 mL의 부피로 투여된다. 일부 구현예에서, 이러한 감소된 부피는 생리식염수 또는 1/2 생리식염수(half-normal saline), 또는 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 제공될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 상기 환자에게 엽산을 1일당 1 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 MTX의 변경된 투여량을 추가로 포함하며, 여기서 변경된 투여량은 상기 환자에게 엽산을 1일당 약 1 mg의 투여량으로 투여; 또는 상기 환자에게 MTX를 1일당 2회 약 7.5 mg의 투여량으로 투여; 또는 상기 환자에게 MTX를 약 10 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 MTX의 변경된 투여량은 실험실 소견에 기초한다. 또 다른 구현예에서, MTX의 변경된 투여량은: 약 3.0×109/L 미만의 WBC 수준, 약 50×109/L 미만의 혈소판 수준, 약 27% 미만의 적혈구 용적률 수준, 정상 상한(ULN)의 약 2×를 초과하는 AST/ALT 수준, 및 30 mL/분/1.73 ㎡ 미만의 eGFR 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대해 일시 중단을 포함하고, 여기서 MTX의 변경된 투여량은: 약 3.0×109/L 내지 약 3.5×109/L의 WBC 수준 및 약 1.5 내지 약 2× ULN의 AST/ALT 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대해 1주당 10 mg으로의 MTX의 투여량에서 감소를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 적어도 2주의 기간 동안 콜히친(colchicine)의 예방적 요법을 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 환자의 SUA 수준은 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여량 전에 결정된다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 첫 번째 투여량 후 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여량 전에, 최저(trough) PEG화 요산분해효소 수준, 항-PEG화 요산분해효소 항체 수준, 및 항-PEG 항체 수준 중 하나 이상을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 치료 동안 혈액학 및 간 기능을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에서, PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해, 환자에서 SUA 수준의 정상화를 초래한다. 또 다른 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 6 mg/dL 미만으로 감소된다. 또 다른 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 5 mg/dL 미만으로 감소된다. 또 다른 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 2 mg/dL 미만으로 감소된다. 또 다른 구현예에서, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서, 주입 반응, 통풍 발적, 또는 아나필락시스의 발생률이 감소된다. 또 다른 구현예에서, MTX 대사산물의 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 증가된다. 또 다른 구현예에서, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서, 항-PEG화 요산분해효소 항체의 평균 역가는 1:6000 이하이다. 또 다른 구현예에서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 치료의 공동 투여가 시작된 후 12주까지 정상화된다.
혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법이 제공되며, 이는: 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 상기 환자에게 투여하는 단계; 및 총 6 내지 26회 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 상기 환자에게 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는 단계를 포함하고, 여기서 PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되고; 여기서 주입 부피는 약 50 mL이다.
또한, PEG화 요산분해효소 치료 개시 전에 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에게, 2 내지 4주마다 정맥 내로 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 메토트렉세이트(MTX)를 공동 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 PEG화 요산분해효소 및 MTX의 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 감소된 SUA 수준을 초래하고, 여기서 PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되고; 여기서 주입 부피는 약 50 mL인, PEG화 요산분해효소의 면역원성 감소 및 요산염 저하 효과를 연장하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 주입 기간은 45분, 및 주입 부피는 50 mL다.
일부 구현예에서, 주입 기간은 30분이다.
일부 구현예에서, 환자는 다음 증상 중 하나 이상을 결여한다: (i) 호흡기 증상: (i) 호흡기 증상: 쌕쌕거림 또는 협착음으로 호흡 곤란; 상기도 종창(입술, 혀, 인후, 목젖, 또는 후두); 다음 중 적어도 둘 이상으로 나타나는 호흡 곤란: 빈호흡, 부호흡근의 증가된 사용, 청색증, 리세션, 그렁거림; 또는 (ii) 심혈관계 증상: 고혈압, 빈맥, 측정된 저혈압, 의식 감소, 의식 상실; 또는 (iii) 피부과 또는 점막 증상: 전신 두드러기(두드러기) 또는 전신 홍반, 혈관 부종, 피부 발진이 있는 전신 소양증.
일부 구현예에서, 환자는: (i) 유해 사례의 증가를 경험하지 않거나; (ii) PEG화 요산분해효소를 120분의 주입 기간에 걸쳐 250 mL의 주입 부피로 받은 환자와 유사한 성질 및 중증도의 유해 사례 프로파일을 경험한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 상기 환자에게 엽산을 1일당 1 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 MTX의 변경된 투여량을 포함하며, 여기서 변경된 투여량은: 상기 환자에게 엽산을 1일당 약 1 mg의 투여량으로 투여; 또는 상기 환자에게 MTX를 1일당 2회 약 7.5 mg의 투여량으로 투여; 또는 상기 환자에게 MTX를 약 10 mg의 투여량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 MTX의 변경된 투여량은 실험실 소견에 기초한다.
일부 구현예에서, MTX의 변경된 투여량은 약 3.0×109/L 미만의 WBC 수준, 약 50×109/L 미만의 혈소판 수준, 약 27% 미만의 적혈구 용적률 수준, 정상 상한(ULN)의 약 2×를 초과하는 AST/ALT 수준, 및 30 mL/분/1.73 ㎡ 미만의 eGFR 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대해 일시 중단을 포함하고, 여기서 MTX의 변경된 투여량은: 약 3.0×109/L 내지 약 3.5×109/L의 WBC 수준 및 약 1.5 내지 약 2× ULN의 AST/ALT 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대해 1주당 10 mg으로의 MTX의 투여량에서 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 적어도 2주의 기간 동안 콜히친의 예방적 요법을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 환자의 SUA 수준은 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여량 전에 결정된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 첫 번째 투여량 후 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여량 전에, 최저 PEG화 요산분해효소 수준, 항-PEG화 요산분해효소 항체 수준, 및 항-PEG 항체 수준 중 하나 이상을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 치료 동안 혈액학 및 간 기능을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해, 환자에서 SUA 수준의 정상화를 초래한다.
일부 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 6 mg/dL 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 5 mg/dL 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 2 mg/dL 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서, 주입 반응, 통풍 발적, 또는 아나필락시스의 발생이 감소된다.
일부 구현예에서, MTX 대사산물의 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 증가된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서, 항-PEG화 요산분해효소 항체의 평균 역가는 1:6000 이하이다.
일부 구현예에서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 치료의 공동 투여가 시작된 후 12주까지 정상화된다.
일부 구현예에서, MTX는 경구 투여된다.
일부 구현예에서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2주의 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 3주의 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 4주의 기간 동안 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 30, 45, 또는 60분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 8 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 12 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 16 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 20 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 24 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 28 mg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, PEG화 요산분해효소는 약 32 mg의 투여량으로 투여된다.
혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법이 또한 제공되며, 이는: 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 상기 환자에게 투여하는 단계; 및 총 6 내지 26회 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 상기 환자에게 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는 단계를 포함하고; 여기서 PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
본 개시내용의 이들 및 기타 실시 형태가 아래에서 상세히 설명된다.
도 1은 페글로티카제의 요산염 감소 효능의 그래프를 나타낸다.
도 2는 본 연구를 위한 연구 설계를 나타낸다. IV = 정맥내; MTX = 메토트렉세이트; PO = 경구; Q2W = 2주마다; W = 주. 연구 방문은 목표 방문 일자의 ±3일 내에 완료되었다. (1) 치료 기간 전에, 대상체는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥ 1주 동안, 프로토콜에 따라 표준 통풍 발적 예방 요법(콜히친 0.6 mg/일 및/또는 NSAID 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 < 10 mg/일) 중 적어도 하나를 복용하기 시작할 것이며, 미국 류머티스학회(American College of Rheumatology) 지침에 따라 페글로티카제 치료 기간 동안에 걸쳐 발적 예방을 계속한다. IR 예방을 위해, 각각의 주입 전날 펙소페나딘(180 mg 경구투여)을 복용할 것이며; 각각의 주입 당일 아침에 펙소페나딘(180 mg 경구투여) 및 아세트아미노펜(1000 mg 경구투여)을 복용할 것이며; 각각의 주입 직전에 메틸프레드니솔론(125 mg IV)이 10분 내지 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여될 것이다. (2) 중단 규칙(stopping rule)이 실행될 것이며: 2주차 방문으로 시작하여 2회의 연속 연구 방문에서 2회의 ≥ 6 mg/dL sUA 수준을 갖는 대상체는 페글로티카제 치료법을 중단하고, 페글로티카제 주입 종료 방문을 완료하고 연구를 계속할 것이다. (3) 다음 코호트(cohort)의 대상체를 더 적은 주입 기간 수준에 등록시킬지 여부에 대한 결정은, 이전의 코호트가 주입 속도 제한 기준을 충족하는지 여부와 안전성 검토 위원회 결정을 기반으로 할 것이다. 확장 코호트는 내약성 평가 결정에 따라, 코호트 2 또는 코호트 3을 따를 수 있다.
개요
일 구현예에서, 본 개시내용은 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 환자에게 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 총 6 내지 26회의 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 8, 16, 24, 또는 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는, 단계를 포함하고; 여기서 PEG화 요산분해효소는 약 60분 이하의 단축된 주입 기간 내에 투여되고; 주입은 50 mL의 감소된 부피로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 PEG화 요산분해효소 치료 개시 전 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에게 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 8, 16, 24, 또는 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 메토트렉세이트(MTX)를 공동 투여하는 단계를 포함하는, PEG화 요산분해효소에 대한 반응 상실을 감소시키거나 방지하고 요산염 저하 효과를 연장하는 방법을 제공하며, 여기서 PEG화 요산분해효소 및 MTX의 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 감소된 또는 정상화된 SUA 수준을 초래하고, PEG화 요산분해효소는 약 60분 이하의 단축된 주입 기간 내에 투여되고, 주입은 50 mL의 감소된 부피로 투여된다.
KRYSTYEXXA ® (페글로티카제)
KRYSTEXXA®("KXX", 페글로티카제)는 요산 특이적 효소이며, 대장균의 유전자 변형 균주에 의해 생성된 재조합 변형된 포유동물 요산염 산화효소(요산분해효소)로 이루어진 PEG화 생성물이다. KXX는 기존 치료법에 대해 난치성인 환자에서의 만성 통풍의 치료에 필요하다. KXX는 적어도 미국 특허 8,188,224; 7,811,800; 9,534,013; 6,576,235; 9,377,454; 6,783,965; 및 PCT 공보 WO 2018/089808호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 일부 구현예에서, 비-포유동물성 요산분해효소 또는 임의의 종으로부터의 요산분해효소는 적절하다고 여겨지는 경우 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 변경된 아미노산 서열을 갖는 요산분해효소의 돌연변이 단백질이 사용될 수 있고, 본 개시내용에 포함된다.
증가된 단백질 반감기 및 감소된 면역원성을 갖는 요산분해효소의 치료 유효한 형태를 생성하기 위해, 다양한 형태의 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)(이들 둘 모두 PEG로 지칭됨)와의 접합체를 제조하는데 특정 요산분해효소가 유용하다. 따라서, 일부 구현예에서, 요산분해효소는 모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)[mPEG](10 kDa 분자량)에 공유 접합된다. 요산분해효소에 대한 cDNA 코딩은 포유동물 서열을 기반으로 한다. 각각의 요산분해효소 서브유닛은 서브유닛 당 대략 34 kDa의 분자량을 갖는다. 페글로티카제(mPEG에 접합된 4량체 효소)의 평균 분자량은 대략 545 kDa이다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요산분해효소는 임의의 바람직한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 등의 PEG 또는 mPEG 분자에 접합될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요산분해효소는 PEG 또는 mPEG에 더하여 또는 대안적으로 다른 조절제에 접합될 수 있다. 이러한 PEG 또는 mPEG 분자는 본 개시내용에 따라 임의의 적절한 수단을 사용하여 요산분해효소에 부착될 수 있다. 예를 들어, PEG 또는 mPEG 분자는 시스테인 잔기, 또는 세린 잔기, 또는 리신 잔기에 의해 본 명세서에 기재된 바와 같은 요산분해효소에 접합될 수 있다. PEG 또는 mPEG는 본 개시내용에 따라 임의의 특정 아미노산을 사용하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 요산분해효소에 부착될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시내용의 요산분해효소는 비-PEG 변형으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 프롤린, 알라닌, 및/또는 세린(PAS), 또는 이들의 조합 중 하나 이상의 잔기는 본 명세서에서 PAS화로 지칭된다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 요산분해효소는 항체, 단백질 또는 소분자와의 컨주게이션에 의해 변형될 수 있거나, 또는 본 명세서서 POZ화로 지칭되는 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)에 접합될 수 있다. 다른 구현예에서, 요산분해효소는 아민 말단 또는 카르복시 말단, 또는 이들 둘 모두에서 변형될 수 있다. 다른 구현예에서, 적절하다고 여겨지는 임의의 기타 조절제를 사용하여 본 개시내용에 따른 순환계에서 반감기를 연장시킬 수 있다.
KXX의 임상적 약동학
요산분해효소 효소 활성의 측정에 기초하여 혈청 내 페글로티카제 수준을 결정하였다. 유증상 통풍이 있는 23명의 환자에서 0.5 mg 내지 12 mg 페글로티카제의 1회 IV 주입 후, 페글로티카제의 최대 혈청 농도는 투여된 투여량에 비례하여 증가하였다. 페글로티카제의 PK는 젊은이 및 청소년에서는 연구되지 않았다.
혈액투석을 받는 환자에서(연구 M0403), 페글로티카제 혈청 농도는 2회의 혈액투석 기간에 의해 임상적으로 의미있는 영향을 받지 않았다. 투석기 전과 후의 샘플, 및 투석 동안 취한 샘플은, 연구 약물이 투석 과정에 의해 제거되지 않았음을 입증하였다. 페글로티카제 PK에 대한 간 손상의 영향을 검사하기 위한 공식적인 연구는 수행되지 않았다.
페글로티카제의 위험
페글로티카제는 sUA 수준 감소 및 통풍의 임상적 징후 및 증상의 개선에 효과적이다. 페글로티카제 사용의 위험은 전체 처방 정보에 상술되며, 다음을 포함한다: (1) 아나필락시스를 포함하는, IR; (2) 글루코스-6-포스페이트 탈수소화효소(G6PD) 결핍이 있는 환자에서의 용혈작용 및 청색증; (3) 통풍 발적; (4) 울혈성 심부전 악화.
잠재적으로 이러한 사례에 대해 증가된 위험에 처하게 할 수 있는 질환 또는 병태(예를 들어, 비-보상된 울혈성 심부전)를 갖는 대상체는 연구로부터 제외될 것이다.
의학적으로 금기시되거나 허용되지 않는 경우, 페글로티카제 처방 정보에 언급된 바와 같이, 모든 대상체는 급성 통풍 발적의 위험을 감소시키기 위해 예방 치료를 받는 것이 필요하다. 대상체는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥1주 동안 콜히친(0.6 mg/일) 및/또는 NSAID 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손(≤ 10 mg/일) 예방의 요법을 시작해야 하며, 미국 류머티스학회 지침(Khanna D et al., 2012)에 따라, 페글로티카제 치료 기간에 걸쳐 발적 예방을 계속한다. 연구 동안 통풍 발적을 경험한 모든 대상체는 연구 의사가 임상적으로 필요하다고 여기는 경우, 소염 치료(예를 들어, NSAID, 콜히친)를 처방받을 것이다.
IR이 발생할 수 있기 때문에, 모든 대상체는 각각의 페글로티카제 주입 전에 항히스타민, 아세트아미노펜 및 코르티코스테로이드로 이루어지는 치료 전 예방 요법을 받을 것이다. 이 요법을 표준화하기 위해, 대상체는 펙소페나딘(경구로 180 mg)을 각각의 주입 전날에; 펙소페나딘(경구로 180 mg) 및 아세트아미노펜(경구로 1000 mg)을 각각의 주입 당일 아침에; 그리고, 각각의 주입 직전에 10 내지 30분의 주입 기간(권장됨)에 걸쳐 제공되는 메틸프레드니솔론(125 mg IV)을 투여받을 것이다.
아나필락시스 및 IR의 위험은, sUA 수준이 ≥ 6 mg/dL로 증가하는 환자에서 더 높다. 따라서 본 명세서에서 실시예에 기재된 바와 같이, 페글로티카제 주입 전에 sUA 수준이 < 6 mg/dL임을 검증하기 위해, 2주차에서 시작하여, 2회의 투여량 전 혈액 샘플(페글로티카제 투여 전 48시간 내)을 얻을 것이다. 2주차 방문에 시작하여, 2회의 연속된 연구 방문시 sUA 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자는 비반응자로 분류되고, 페글로티카제 치료는 중단될 것이지만, 연구는 계속된다.
페글로티카제와 관련된 주요한 안전성 위험은 아나필락시스, IR 및 통풍 발적을 포함한다. 페글로티카제는 울혈성 심부전을 갖는 환자에서 공식적으로 연구되지는 않았지만, 임상 시험에서 일부 대상체는 악화를 경험하였다.
데이터는, sUA의 모니터링 및 요산 < 6 mg/dL를 유지하는 능력을 상실한 환자에서 페글로티카제의 중단이 대부분의 IR 및 불필요한 약물 노출의 피를 유도할 수 있음을 뒷받침한다. 오픈-라벨 연장 연구에 의해 입증된 더 장기간의 노출은, 2주마다 8 mg의 페글로티카제 IV의 이익-대-위험 평가가 만성 통풍 환자, 특히 다른 치료법에 대해 비반응성인 통풍결절을 갖는 환자에서 효과적인 치료법이라는 것을 뒷받침한다.
KXX의 작용 방식
KXX는 요산의 알란토인으로의 산화를 촉매하여 혈청 요산을 낮춤으로써 치료 효과를 달성한다. 알란토인은 비활성이고 수용성 퓨린 대사산물이다. 이는 일차적으로, 뇨배설에 의해 쉽게 제거된다.
KXX(페글로티카제) 농도는 요산분해효소 단백질의 농도로서 표시된다. KXX의 각각의 mL는 8 mg의 요산분해효소 단백질(24 mg의 10 kDa mPEG에 접합됨), 2.18 mg의 인산수소이나트륨 이수화물(Na2HPO4·2H2O), 8.77 mg의 염화 나트륨(NaCl), 0.43 mg의 인산이수소나트륨 이수화물(NaH2PO4·2H2O), 및 8 mg의 (요산분해효소 단백질로서) 페글로티카제를 전달하기 위한 주사용수를 함유한다.
KXX는 FDA에 의해 2001년 2월 21일 희귀약품 지정(orphan designation)을 받았고(ODA #00-1356), 2주마다 IV 주입에 의한 KXX 8 mg은 통상의 치료법에 대해 난치성인 만성 통풍을 갖는 성인 환자의 치료에 대해, 2010년 9월 14일, 미국(US) FDA에 의해 승인받았다. 페글로티카제는 미국에서 승인받았기 때문에, KXX의 제조사인 Horizon Pharma, PLC(Horizon)에 대해 보고된 새로운 안전성 신호는 없었다. 가장 일반적인 유해 사례는 계속하여 IR, 아나필락시스, 및 통풍 발적이다. 시판 후 안전성 정보는, 요산염-저하제와 함께 페글로티카제를 병용 사용하는 것이 약물에 대해 치료 반응을 상실한 환자의 검출을 가릴 수 있고, IR 및/또는 아나필락시스의 위험을 증가시킬 수 있음을 시사한다. 페글로티카제는 용혈작용 및 청색증의 위험 때문에, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) 결핍을 갖는 환자에서는 금기시된다.
KXX를 사용한 환자의 치료
KXX 치료는 각각의 주입 전에 SUA 수준의 모니터링과 함께 개시될 수 있다. 일부 구현예에서, SUA 수준이 6 mg/dL 초과로 증가하는 경우, 특히 2회 연속의 6 mg/dL 초과 수준이 관찰될 때, 또는 2회의 연속된 방문시에 SUA 수준이 6 mg/dL 초과일 때, KXX 치료법은 중단될 수 있다.
또한, 주입 반응, 유해 사례(AE), 예컨대 통풍 발적, 또는 중대한 유해 사례(SAE) 예컨대 아나필락시스의 발생률을 감소시키기 위해, 환자는 항히스타민 및/또는 코르티코스테로이드로 미리-투약될 수 있다. AE 및 SAE는 아래에 상세히 기재된다. 아나필락시스 또는 기타 IR은 첫 번째 주입 또는 임의의 후속 주입을 포함한 임의의 주입에서 발생할 수 있으며, 일반적으로 주입 2시간 내에 나타난다. 지연형 아나필락시스 반응이 발생할 수도 있다. 가장 일반적인 유해 반응(adverse reaction)(KXX-치료된 환자의 약 5% 이상에서 발생함)은 통풍 발적, 주입 반응, 메스꺼움, 타박상 또는 반상출혈, 비인두염, 변비, 흉통, 아나필락시스, 및 구토이다. 주입 동안 및 주입 후, 환자의 추가적인 모니터링은 이러한 반응의 방지 또는 검출에 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 KXX의 투여 후 한 시간 이상 동안 모니터링된다. 일부 구현예에서, KXX를 사용하여 치료할 때, 통풍 발적 예방 요법이 환자에게 권장될 수 있다. 예를 들어, 통풍 발적 예방 요법은 KXX 치료법의 최초 약 6개월 동안의 기간 동안 권장될 수 있다.
일부 구현예에서, 단독 또는 면역억제제와 공동 투여되는 KXX 치료법을 받은 환자 또는 대상체는 울혈성 심부전의 악화를 경험할 수 있다. 이러한 환자의 경우, 주입 후 면밀한 모니터링이 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, 그리고 아나필락시스 및/또는 주입 반응과 같은 KXX 치료법에 대한 반응을 방지 또는 관리하기 위해, KXX는 의료환경 하에서 의료인에 의해 투여될 수 있다. KXX 혼합물은 약 60분, 또는 약 45분 또는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. KXX 혼합물은 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. KXX 혼합물은 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. KXX 혼합물은 약 60분의 기간에 걸쳐 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 단축된 주입 시간을 견디는 환자는 임상의가 적절하다고 여기는 경우 추가로 감소된 주입 시간으로 페글로티카제를 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 페글로티카제를 약 60, 약 45, 또는 약 30분으로 받은 대상체 또는 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 유해 사례의 증가를 경험하지 않을 수 있고, 따라서 FDA-승인된 120분의 주입 기간으로 PEG화 요산분해효소를 받은 환자와 유사한 성질 및 중증도의 유해 사례 프로파일은 경험할 수 있다. 주입 시간과 관계없이, 페글로티카제는 중력 공급, 주사기형 펌프, 또는 주입 펌프를 통해 투여된다. 아래에서 상술되는 바와 같이, KXX는 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 환자 또는 대상체에게 메토트렉세이트(MTX)와 같은 면역억제제와 함께 공동 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 본 명세서에 기재된 바와 같이 의료 환경에서 투여될 수 있으며, 면역억제제는 집에서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, KXX, 및 MTX와 같은 면역억제제는 모두 의료 환경에서 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제와의 공동 투여로, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) 결핍의 존재 또는 그의 발생 위험에 대해, KXX를 투여받을 환자 또는 대상체의 예비스크리닝이 유익할 수 있다. 이러한 환자는 용혈작용 및/또는 청색증의 위험으로 인해 KXX를 사용한 치료에서 제외될 수 있다.
일부 구현예에서, KXX는 단독으로 또는 면역억제제 또는 면역억제요법과 조합되어, 본 명세서에 기재된 바와 같이 통풍 또는 상승된 혈청 요산(SUA) 수준을 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
KXX의 투여량
일부 구현예에서, KXX는 임상의 또는 연구 책임자가 적절하다고 여기는 임의의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 2주 내지 4주마다 용액 중 약 0.5 mg 내지 약 24 mg의 요산분해효소의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX의 투여량은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg, 약 20 mg, 약 20.5 mg, 약 21 mg, 약 21.5 mg, 약 22 mg, 약 22.5 mg, 약 23 mg, 약 23.5 mg, 약 24 mg, 약 24.5 mg, 약 25 mg, 약 25.5 mg, 약 26 mg, 약 26.5 mg, 약 27 mg, 약 27.5 mg, 약 28 mg, 약 28.5 mg, 약 29 mg, 약 29.5 mg, 약 30 mg, 약 30.5 mg, 약 31 mg, 약 31.5 mg, 약 32 mg, 약 32.5 mg, 약 33 mg, 약 33.5 mg, 약 34 mg, 약 34.5 mg, 약 35 mg, 약 35.5 mg, 약 36 mg, 약 36.5 mg, 약 37 mg, 약 37.5 mg, 약 38 mg, 약 38.5 mg, 약 39 mg, 약 39.5 mg, 약 40 mg 등을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, KXX는 2 내지 4주마다, 예컨대 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 1개월당 1회, 또는 매월, 또는 1개월당 2회, 또는 격주로(bi-monthly) 투여될 수 있다.
요산분해효소는 당업자에게 알려진 임의의 적절한 방식, 예를 들어 정맥내, 근육내, 또는 피하로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 정맥내로 투여되는 경우, 약 0.5 mg 내지 약 12 mg의 요산분해효소가 투여되며, 이는 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 피하내로 투여되는 경우, 약 4 mg 내지 약 24 mg의 요산분해효소가 투여되며, 예컨대 이는 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg, 약 20 mg, 약 20.5 mg, 약 21 mg, 약 21.5 mg, 약 22 mg, 약 22.5 mg, 약 23 mg, 약 23.5 mg, 약 24 mg 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 요산분해효소는 약 30분 내지 약 240분의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여되며, 예컨대 이는 약 30분, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 약 70분, 약 75분, 약 80분, 약 85분, 약 90분, 약 95분, 약 100분, 약 105분, 약 110분, 약 115분, 약 120분, 약 125분, 약 130분, 약 135분, 약 140분, 약 145분, 약 150분, 약 155분, 약 160분, 약 165분, 약 170분, 약 175분, 약 180분, 약 185분, 약 190분, 약 195분, 약 200분, 약 205분, 약 210분, 약 215분, 약 220분, 약 225분, 약 230분, 약 235분, 약 240분 등을 포함하며, 30 내지 240분 범위 내에 속하는 임의의 특정 시간 길이를 포함한다. 일부 구현예에서, 요산분해효소는 신속하게, 즉 단축된 주입 시간으로, 예를 들어 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 30분 내지 약 120분, 또는 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 60분, 또는 약 30분 내지 약 45분, 또는 약 45분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 120분, 또는 약 45분 내지 약 90분, 또는 약 45분 내지 약 60분, 또는 약 60분 내지 약 240분, 또는 약 60분 내지 약 120분, 또는 약 60분 내지 약 90분 등에 걸쳐 투여된다. 다른 구현예에서, KXX는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 75분, 또는 약 90분의 기간에 걸쳐 투여된다. 주입 시간은 임상의 또는 의사가 적절하다고 여기는 경우 본 명세서에 언급된 임의의 기간으로부터 변경, 즉 감소 또는 연장될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 KXX의 투여량, 예컨대 약 8 mg, 또는 약 12 mg, 또는 약 16 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 24 mg, 또는 약 28 mg, 또는 약 32 mg의 요산분해효소 투여량은 약 2주마다 1회, 또는 약 3주마다 1회, 또는 약 4주마다 1회, 또는 약 5주마다 1회, 또는 약 6주마다 1회, 또는 약 7주마다 1회, 또는 약 8주마다 1회로 투여된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX의 투여량, 예컨대 약 8 mg, 또는 약 12 mg, 또는 약 16 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 24 mg, 또는 약 28 mg, 또는 약 32 mg의 KXX 투여량은 약 1개월마다 1회, 또는 약 매월, 또는 약 2주마다 1회, 또는 약 격주로, 또는 약 2개월마다 1회 등으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 8 mg의 요산분해효소는 2주마다 1회 또는 격주로 투여된다. 일부 구현예에서, 약 32 mg의 요산분해효소는 4주마다 1회 또는 매월 투여된다.
성인 환자의 경우 KXX의 권장 투여량 및 요법은 2주마다 정맥 내(IV) 주입으로서 제공되는 8 mg(요산분해효소 단백질)이다. KXX를 사용한 최적 치료 기간은 확립되지 않았다. KXX는 인산염 완충 생리식염수 중 8 mg/mL 페글로티카제를 함유하는 멸균의, 투명한, 무색의 용액이며, 이는 정맥 내 주입을 위해 의도된 것이다. 다른 구현예에서, KXX는 본 명세서에 기재된 바와 같이 50 mL의 감소된 부피로 투여된다.
일부 구현예에서, KXX는 2주마다 약 8 mg, 또는 3주마다 약 8 mg, 또는 4주마다 약 8 mg, 또는 1개월당 1회 약 8 mg, 또는 격주로 약 8 mg, 또는 2주마다 약 16 mg, 또는 3주마다 약 16 mg, 또는 4주마다 약 16 mg, 또는 1개월당 1회 약 16 mg, 또는 격주로 약 16 mg, 또는 2주마다 약 24 mg, 또는 3주마다 약 24 mg, 또는 4주마다 약 24 mg, 또는 1개월당 1회 약 24 mg, 또는 격주로 약 24 mg, 또는 2주마다 약 32 mg, 또는 3주마다 약 32 mg, 또는 4주마다 약 32 mg, 또는 1개월당 1회 약 32 mg, 또는 격주로 약 32 mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 24 mg, 또는 약 32 mg으로 투여되는 KXX에 더하여, MTX가 또한 매주 15 mg의 경구 투여량의 MTX와 함께 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 예컨대 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 1.5 mg, 약 2 mg, 약 2.5 mg, 약 3 mg, 약 3.5 mg, 약 4 mg, 약 4.5 mg, 약 5 mg, 약 5.5 mg, 약 6 mg, 약 6.5 mg, 약 7 mg, 약 7.5 mg, 약 8 mg, 약 8.5 mg, 약 9 mg, 약 9.5 mg, 약 10 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 16 mg, 약 16.5 mg, 약 17 mg, 약 17.5 mg, 약 18 mg, 약 18.5 mg, 약 19 mg, 약 19.5 mg, 약 20 mg, 약 20.5 mg, 약 21 mg, 약 21.5 mg, 약 22 mg, 약 22.5 mg, 약 23 mg, 약 23.5 mg, 약 24 mg, 약 24.5 mg, 약 25 mg, 약 25.5 mg, 약 26 mg, 약 26.5 mg, 약 27 mg, 약 27.5 mg, 약 28 mg, 약 28.5 mg, 약 29 mg, 약 29.5 mg, 약 30 mg, 약 30.5 mg, 약 31 mg, 약 31.5 mg, 약 32 mg, 약 32.5 mg, 약 33 mg, 약 33.5 mg, 약 34 mg, 약 34.5 mg, 약 35 mg, 약 35.5 mg, 약 36 mg, 약 36.5 mg, 약 37 mg, 약 37.5 mg, 약 38 mg, 약 38.5 mg, 약 39 mg, 약 39.5 mg, 약 40 mg의 KXX를 포함하지만 이로 제한되지 않는 본 명세서에 기재된 KXX의 투여량은, 약 30분 내지 약 240분, 또는 약 30분 내지 약 120분, 또는 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 60분, 또는 약 30분 내지 약 45 분, 또는 약 45분 내지 약 240분, 또는 약 45분 내지 약 120분, 또는 약 45분 내지 약 90분, 또는 약 45분 내지 약 60분, 또는 약 60분 내지 약 240분, 또는 약 60분 내지 약 120분, 또는 약 60분 내지 약 90분 등과 같은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 단축된 주입 시간으로 4주마다 1회, 또는 1개월당 1회, 또는 매월 투여된다. 다른 구현예에서, KXX는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 75분, 또는 약 90분의 기간에 걸쳐 투여된다. 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에서, KXX의 투여에 더하여, MTX가 또한 매주 15 mg의 경구 투여량의 MTX와 함께 환자에게 투여된다.
KXX의 제형
KXX는 요산분해효소 단백질 양으로 표시되는 8 mg의 페글로티카제 단백질을 함유하는, 희석용 1 mL 멸균 농축액으로 제공될 수 있다.
KXX의 독성학
만성 독성학 연구에서 관찰한 결과 액포성 세포에서의 투여량-의존적 증가가 발견되었다. 액포성 세포가 존재하는 임의의 동물에서 관련 임상적 증상은 없었다. 래트에서 배아/태아 발생 및 흡수, 분포, 대사 및 배설 연구뿐만 아니라 모든 만성 독성 연구에서, 페글로티카제 투여를 사용하여 특히 비장에서 액포성 세포의 증거가 관찰되었다. 비장 대식세포의 액포형성은 고분자량의 지속적인 순환계 거대분자의 식균작용 후 리소좀 과로딩의 결과라고 생각된다. 개에서의 39주 장기 독성 연구에서, 액포성 세포는 또한 십이지장 및 공장 내(jejunum) 고유판(lamina propria)의 기저 영역, 부신 피질 세포, 간 쿠퍼 세포 및 심장의 대동맥 유출 영역 내의 혈관내막 세포에 존재하였다. 심장 및 부신 내 액포성 세포는 대식세포로서 염색되지 않았다. 심장의 대동맥 유출 관에서, 대동맥의 혈관내막 내벽에 있는 내피 세포의 세포질에서 액포가 관찰되었다. 부신에서, 액포는 그물층 및 다발층의 피질 세포 내에 위치했다.
메토트렉세이트(MTX)
본 명세서에 기재된 바와 같은 일부 구현예에서, KXX는 치료제로서 단독으로 투여될 수 있거나, MTX와 같은 면역억제제 또는 면역조절제와 함께 공동 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX의 과정은 페글로티카제에 대한 면역원성을 완화시키고/시키거나, 억제되지 않는 통풍이 있는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시킬 수 있다. 일부 구현예에서, MTX는 항-KXX 항체의 형성을 방지하기 위해 KXX를 받는 환자에게 투여될 수 있다. 항-KXX 항체의 발달은 KXX의 제거를 증가시켜, 환자에서 약물 반응의 상실을 유발할 수 있다.
이 연구에서, MTX는 환자 또는 대상체에게 KXX와 공동 투여되어, 페글로티카제를 사용한 통풍 관리에 대한 혁신적인 접근법으로서 만성 난치성 통풍 치료를 받는 환자에서 치료 효능을 개선하고 IR을 감소시켰다. 증가하는 통풍 부담에 대처하고 기존 치료법의 사용을 개선하기 위한 새로운 전략이 시급히 필요하며, 본 개시내용은 임상 및 면역학적 문제 모두를 다루는 새로운 접근법을 제시한다. 일부 구현예에서, MTX는, KXX 치료가 시작되기 전의 특정 기간 동안 투여될 수 있으며(즉, MTX의 예비 투여), 이는 본 명세서에서 MTX "도입(lead-in)" 기간으로 지칭될 수 있다. 도입 기간은 예를 들어, KXX 치료 전 8주, 7주, 6주, 5주, 4주, 3주, 2주, 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여량, 예를 들어 15 mg으로 시작할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 예비 투여 기간은 -4주차에 시작될 수 있으며(즉, KXX 치료 시작 전 4주), 적절하거나 유익한 것으로 여겨지는 한 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX 도입 기간은 KXX 치료의 -4주차에서 1일차까지 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX 도입 기간은 KXX 치료의 -3주차에서 1일차까지 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX 도입 기간은 KXX 치료의 -2주차에서 1일차까지 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX 도입 기간은 KXX 치료의 -1주차에서 1일차까지 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX는 도입 기간 후, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX 치료의 지속기간 동안 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, MTX는 경구 또는 피하의 임의의 형태로, 그리고 임상의 또는 전문가가 적절하다고 여기는 임의의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 피하 투여의 경우 (예를 들어, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 투여량으로) 자동 주입기가 환자 또는 대상체에 의해 사용될 수 있거나, 또는 임상의 또는 전문가에 의해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 MTX 노출은 15 mg/주 이상의 투여량에서 정체기를 유지한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 연구에서 사용된 MTX의 투여량은 1주당 15 mg이며, 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, MTX는 1주당 15 mg 내지 25 mg의 투여량으로 투여될 수 있으며, 피하로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같이 15 mg 또는 25 mg의 최종 투여량에 도달하기 위해, 예를 들어 최종 MTX 투여량까지 적정하기 위해 증가된 투여량의 MTX를 투여받을 수 있다. 당업자는, 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서 상이한 투여 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
이러한 투여량은 KXX에 대한 면역원성 또는 KXX 치료 결과로서 발생하는 관련 AE, SAE, 또는 IR을 방지하거나 제어하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 투여량은 또한 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시키기 위해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, MTX는 혈청 요산 수준이 6 mg/dL 이상인 경우 시작하여, 환자에게 투여될 수 있다. 임상의가 적절하다고 여기는 경우 MTX의 대안적인 투여량이 사용될 수 있다. 예를 들어, MTX는 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.3 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5.0 mg, 5.5 mg, 6.0 mg, 6.5 mg, 7.0 mg, 7.5 mg, 8.0 mg, 8.5 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 10.0 mg, 10.5 mg, 11.0 mg, 11.5 mg. 12.0 mg, 12.5 mg, 13.0 mg, 13.5 mg, 14.0 mg, 14.5 mg, 15.0 mg, 15.5 mg, 16.5 mg, 17.0 mg, 17.5 mg, 18.0 mg, 18.5 mg, 19.0 mg, 19.5 mg, 20.0 mg, 20.5 mg, 21.0 mg, 21.5 mg, 22.0 mg, 22.5 mg, 23.0 mg, 23.5 mg, 24.0 mg, 24.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg 등의 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 10 mg 내지 25 mg, 15 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 50 mg 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 1주당, 최대 투여량 20 mg의 MTX가 환자에게 투여될 수 있다.
메토트렉세이트의 위험
MTX는 자가면역 질환의 치료를 위해 질환 변형, 항-류머티즘 약물로서 사용되는 엽산 환원효소 억제제이다. 메토트렉세이트는 류머티즘연구자에게 잘 알려진 약물로, 잘 확립되고 이해된 안전성 프로파일을 갖고, 항약물 항체의 형성을 방지하는 것으로 알려져 있다.
MTX로 치료된 대상체가 경험할 수 있는 유해 사례(AE)는 다음을 포함한다: (1) 위장: 메스꺼움, 구토, 설사, 구내염; (2) 혈액학적 및 종양학적: 백혈구감소증, 혈소판감소증; (3) 간: 간독성, 혈청 알칼리성 포스파타제 증가, 혈청 빌리루빈 증가, 혈청 아미노기전이효소 증가; (4) 감염: 감염에 대한 민감성 증가; (5) 일반: 불쾌감, 피로, 현기증, 탈모, 광과민성(photosensitivity).
일부 구현예에서, MTX 투여량은 위장 고통, 중추신경계 증상, 또는 간 기능 검사의 상승의 경우 필요에 따라 변경되거나 하향적정될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 유해 증상을 경험하는 대상체의 경우, 엽산 보충을 개시하거나 증가시킬 수 있거나, MTX의 투여량을 같은 날에 2회의 투여량으로 분할할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 대상체에서 MTX의 투여량은 예를 들어 10 mg으로 감소할 수 있다. 일부 구현예에서, MTX의 일시 중단이 환자 또는 대상체에게 지시될 수 있다.
아래 표 1은 MTX의 투여량을 결정하기 위해 사용될 수 있는 실험실 파라미터를 제공한다. 일시 중단을 갖는 가장 일반적인 이유는 통상적으로 실험실 기반(예를 들어, 간 기능 검사 증가, 신장 기능 감소, 또는 백혈구 감소) 또는 임상, 예컨대 위장 관련 증상, 감염 또는 기타 과민성이다. MTX와 관련된 추가 정보는 본 명세서에서 아래 실시예에 제공된다.
일부 구현예에서, 간 검사 또는 신장 검사가 약간 비정상이거나 기준선에서 변화하는 경우, MTX의 투여량은 2 내지 4주 동안 감소되거나 일시적으로 중단될 수 있다. 실험실 검사의 재평가 후, MTX는 적절한 경우 재시작될 수 있다. 다른 구현예에서, MTX의 일시 중단은 감염이 발생하는 경우 지시될 수 있고, 환자가 항생제를 사용하는 동안 유지될 수 있으며, 이는 감염이 심각하지 않는 한 종종 7 내지 14일이다. 그런 다음 임상적으로 여전히 필요한 경우 MTX가 재개될 수 있다.
위장 증상 또는 다른 내성 문제의 경우, 부작용을 감소시키기 위해 MTX에 대한 보충으로서 제공되는 엽산의 투여량이 감소할 수 있거나, 필요한 경우 MTX가 1 내지 2주 동안 보류될 수 있다.
도입(Run-in) 기간 및 KXX+MTX 치료 기간 동안의 MTX 투여량 안내
실험실 파라미터 값 MTX 투여량 변화
WBC 3.0×109/L 내지 3.5×109/L 10 mg으로 감소됨
< 3.0×109/L 일시 중단
혈소판 < 50×109/L 일시 중단
적혈구용적률 < 27% 일시 중단
AST/ALT 1.5 내지 2×ULN 10 mg으로 감소됨
> 2×ULN 일시 중단
eGFR < 30 ml/분/1.73㎡ 일시 중단
임상적으로 중요한 새로운 증상/징후* 있음 일시 중단
일부 구현예에서, 임상적으로 중요한 새로운 증상 또는 징후, 예컨대 발진 또는 구강 궤양, 지속적인 메스꺼움, 구토 및 설사, 새로운 또는 증가하는 호흡장애 또는 마른 기침, 또는 설명할 수 없는 열을 수반한 기침, 중증 인후통, 비정상적 멍, 심한 두통, 피로 및 집중력 장애, 메토트렉세이트 독성을 증가시킬 수 있거나 신규 감염 또는 악화되는 감염에 걸리기 쉬운 임의의 기타 중요한 의학적 사례(예를 들어, 수술을 받음, 입원, 항생제 치료, 임상적 감염, 임상적으로 유의한 새로운 심낭/늑막 삼출액 또는 복수 발생)가 또한 MTX의 투여량에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 경우, MTX는 적절하다고 여겨지는 경우 일시적으로 중단될 수 있다.
경미한 구내염, 경미한 GI 불편감 등과 같은 가벼운 임상적 증상이 발생하는 경우, 엽산 투여량을 매일 2 mg으로 증가시키거나, MTX 투여량을 분할(예를 들어, 투여 당일 아침과 저녁에 2.5 mg의 3정)할 수 있다.
다음 기준 중 임의의 것의 출현을 검토해야 한다: (1) 임의의 5회 연속 측정 중 3회에서, ALT/AST > 1.5 × ULN; (2) 2회 연속 측정에서, 알부민 < 0.8 × LLN; (3) 3회 연속 측정에서, 일시 중단으로 이어지는 임의의 실험실 또는 임상적 증상, 이 경우 재시작, 지속적인 일시 중단, 또는 영구 중단이 고려되어야 한다.
비정상(> 2 ×ULN) 간 효소의 개선 또는 해소에 기초하여, 투여량 감소 후 MTX를 다시 15 mg으로의 증가시키기 위한 지침은 다음과 같다: (1) 간 효소가 ≤ 1.5 × ULN의 값으로 돌아오면, MTX 또는 투여량을 2.5 mg로 증가시키고 2주 후 재평가하고; (2) 간 효소가 ≤ 1.5 × ULN으로 유지되는 경우, MTX 또는 투여량을 2.5 mg로 증가시키고, 2주 후 재평가함.
잠재적으로 MTX에 기인한 기타 실험실 검사 수치 이상(laboratory abnormalities)의 개선은 또한 다시 매주 15 mg으로의 적정을 보장할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약물의 투여량은 본 개시내용의 범주에서 벗어나지 않으면서 환자 또는 대상체에 대해 필요에 따라 변경될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 구현예에서, MTX는 1일당 1회, 1일당 2회, 1일당 3회, 또는 필요에 따라 1일당 더 많은 횟수로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, MTX는 2일마다, 또는 3일마다, 또는 4일마다, 또는 5일마다, 또는 6일마다, 또는 7일마다, 또는 8일마다, 또는 9일마다, 또는 10일마다, 또는 11일마다, 또는 12일마다, 또는 13일마다, 또는 14일마다 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 약물은 1주당 1회, 1주당 2회, 1주당 3회, 1주당 4회, 1주당 5회, 1주당 6회, 1주당 7회, 1주당 8회, 1주당 9회, 1주당 10회, 1주당 11회, 1주당 12회, 1주당 13회, 1주당 14회 등으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 투여량 또는 빈도가 본 명세서에 기재된 바와 같이 상이한 일자에 사용될 수 있다.
약동학(PK) 분석
일부 구현예에서, 본 개시내용의 환자 또는 대상체는 KXX(단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역조절제와 공동 투여됨)를 사용한 치료 동안 PK 분석을 위해 혈액 샘플을 취할 수 있다. 모든 대상체에 대해, 페글로티카제 PK 분석을 위한 혈청 샘플은 1일차 또는 또는 임의의 다른 주입 일에 주입 종료 후 대략 15분 내지 2시간 후에 수집되고; 주입 전에 그리고 주입 종료 후 대략 15분 내지 2시간 후에 수집될 것이다. 추가적인 PK 샘플이 연구 종료/조기 종료 방문(적용가능한 경우) 시에 수집될 수 있다. 각각의 샘플 수집 날짜 및 시간이 기록될 것이다.
제한된 PK 결과가 페글로티카제를 받은 대상체에서 보고되었고 체중이 ≥120 kg인 대상체에서는 pK 연구가 수행되지 않았지만, 본 개시내용은 KXX 치료(단독으로 또는 면역억제제 또는 면역억제요법과 공동 투여됨)를 받는 환자에서 PK 분석을 제공한다. Sundy 등(JAMA 306(7):711-20, 2011)은 0.5 내지 12 mg의 페글로티카제의 단일 투여량을 받은 난치성 통풍을 갖는 24명의 대상체로부터의 결과를 보고하였다. PK 파라미터는 혈장 요산분해효소 활성(pUox) 및 혈장 요산염 농도(pUAc)를 포함하였다. 이 연구에서, pUox 반감기는 6.4 내지 13.8일이었다. 4 내지 12 mg의 투여량 후, pUAc는 24 내지 72시간 내에, 평균 ± SD 값이 11.1 ± 0.6 mg/dL에서 1.0 ± 0.5 mg/dL로 떨어졌고; pUAc에 대한 AUC 값은 주입 후 21일 동안 pUAC를 1.2 내지 4.7 mg/dL로 유지하는 것과 동일하였다. 체질량이 약물 분포에 영향을 미치는지는 불확실하다. 페글로티카제는 체질량과 관계없이 단일 투여량으로서 투여되기 때문에, 이를 평가하는 것이 중요하다.
관절 영상화
일부 구현예에서, 관절 영상화는 KXX를 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제요법과의 공동 투여로 받은 환자 또는 대상체에 대해 수행될 수 있다. 임상 연구에 따르면, 성공적인 치료법은 염증, 만성 윤활막염, 급성 발적의 감소, 및 골 미란의 진행 지연 또는 치유와도 연관되어야 하기 때문에 통풍에서 통풍결절 부피를 단독으로 측정하는 것은 불완전한 것으로 나타났으며, 따라서 요산염 침착의 생리학적 영향의 모든 파라미터를 측정할 수 있는 포괄적인 측정법을 적용하는 것이 만성 통풍 및 치료의 영향을 종합적으로 평가하는 것을 가능하게 할 것이다. 일부 구현예에서, 만성 난치성 통풍을 갖는 대상체에서 페글로티카제에 대한 치료 반응을 측정하기 위해 DECT 및 DCE-MRI의 능력을 평가하기 위한 하위연구가 또한 수행될 수 있다.
KXX 및 면역억제요법의 공동 투여
페글로티카제 치료법에 반응하는 면역원성(항-페글로티카제 항체)은 낮은 혈청 약물 수준, 치료 반응의 상실, 불량한 약물 생존률, 및/또는 유해 사례(예를 들어, IR)을 일으킬 수 있다. 항-약물 항체의 개발은 약물 및 치료 관련 인자뿐만 아니라 참가자 특성에 의해 영향받을 수 있다. 생물학적 반응 조절제를 사용하여 항-약물 항체 반응을 관리하기 위한 잠재적인 예방 전략은 면역 조절 요법의 공동 투여이다. 다른 생물학적 제제의 병용 투여(예를 들어, 아달리무맙, 인플릭시맙과 메토트렉세이트의 사용)에 의한 면역원성의 감소는 다음 2가지 메커니즘에 기인한다: (1) B 세포 활성화, 분화 및 면역글로불린 생성을 하향조절하는 면역 조절 효과, 및 (2) 단일클론 항체의 반감기의 연장으로 이어지는 Fc 감마 R-매개 제거 메커니즘에서의 변경.
따라서, 일부 구현예에서, 유도 요법 또는 로딩 투여량을 사용한 면역 조절 요법의 추가(즉, 면역억제제 또는 면역조절제와 KXX의 공동 투여)는 생물학적 제제와 관련된 면역원성을 없애는 추가적인 이익을 제공한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 면역조절제인 메토트렉세이트(MTX)는 KXX를 사용하여 만성 통풍에 대해 치료받는 환자에서 치료 효능을 개선시키고 IR을 감소시키며, 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시키기 위한 치료법으로서 사용하기에 유익하다.
본 개시내용의 다양한 구현예는 KXX를 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역조절제와의 공동 투여로 투여함에 의한 통풍 또는 통풍 관련 증상의 치료를 제공한다. 일부 구현예에서, KXX는 통풍 치료를 위해 환자에게 단독으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, KXX는 조합된 면역억제요법을 위해 MTX와 같은 면역억제제와 공동 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "면역억제 제제"는 "면역억제제" 또는 "면역억제요법"으로도 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, "면역억제제"는 본 명세서에서 "면역조절 제제"로도 지칭될 수 있다. 면역억제제의 예는 아자티오프린, 클로로퀸, 시클로스포린, 시클로포스파미드, 에타네르셉트, 히드록시클로로퀸 정제, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 페니실아민, 프레드니솔론, 프레드니손, 시롤리무스, 나트륨 오로티오말레이트, 및 타크롤리무스를 포함한다.
면역억제 약물의 투여는 환자에서 발생할 수 있는 임의의 면역 반응을 감소시키거나 제거할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 약물 치료에서 접할 수 있는 면역 반응은 알레르기 반응 또는 임의의 관련 증상일 수 있으며, 이는 두드러기, 가려움증, 코막힘, 발진, 따끔거리는 인후, 눈물나거나 가려운 눈을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 중증 알레르기 반응은 추가의 증상을 가질 수 있으며, 이에는 복부 경련 또는 복통, 가슴의 통증 또는 압박감, 소장, 장 장애, 현기증, 메스꺼움, 쇠약 등이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 중증 알레르기 반응은 본 명세서에 기재된 바와 같은 아나필락시스의 증상을 포함할 수 있다. 약물 반응은 본 명세서에서 유해 사례(AE)로 지칭될 수 있으며, 경미한 AE일 수 있거나 중대한 AE(SAE)일 수 있다. KXX 및 MTX와 같은 다른 약물과의 그러한 조합은 환자 또는 대상체에서 유해 사례를 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, KXX를 사용한 면역억제요법의 투여는 통풍 또는 그의 증상을 갖는 환자에서 유익할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 ≥ 6 mg/dL의 혈청 요산 수준을 갖는 개인일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여는 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해, 환자의 혈청 요산 수준을 정상화시킨다. 일부 구현예에서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여 결과 6 mg/dL 미만으로 감소할 수 있다. 다른 구현예에서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여 결과 5 mg/dL 미만으로 감소할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여 결과 2 mg/dL 미만으로 감소된다.
일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX의 특정 투여량 또는 특정 투약 요법으로부터 유익할 수 있다. 예를 들어, 환자는 처음에 총 3회 투여량에 대해 3주 동안 주 단위로 8 mg의 KXX 투여량과 같은 내약성 투여량의 KXX로 치료받을 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 내약성 투여량은 임상의 또는 전문가가 필요하다고 여기는 경우 변경될 수 있다.
일부 구현예에서, KXX는 내약성 투여량에 따라, 예컨대 약 2주마다 또는 약 3주마다 또는 약 4주마다, 또는 1개월당 약 1회 또는 매월, 또는 1개월당 약 2회 또는 격주로 약 8 mg, 또는 12 mg, 또는 약 16 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 24 mg, 또는 약 32 mg의 투여량으로 정맥 내 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 내약성 투여량에 따라, 예컨대 약 2주마다 또는 약 3주마다 또는 약 4주마다, 또는 1개월당 약 1회 또는 매월, 또는 1개월당 약 2회 또는 격주로 약 8 mg, 또는 약 12 mg, 또는 약 16 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 24 mg, 또는 약 32 mg의 투여량으로 정맥 내 주입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 이 투여량은 임상의 또는 전문가가 적절하다고 여기는 임의의 기간 동안 계속될 수 있다. 예를 들어, 내약성 투약 요법에 따라 약 8 mg, 또는 약 12 mg, 또는 약 16 mg, 또는 약 20 mg, 또는 약 24 mg, 또는 약 32 mg의 KXX가 약 2주마다, 또는 약 3주마다, 또는 약 4주마다, 또는 1개월당 1회 또는 매월, 또는 1개월당 약 2회 또는 격주로 특정 환자에게 제공될 수 있으며, 이는 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 53주, 약 54주, 약 55주, 약 60주, 약 65주, 약 70주 등의 총 기간 동안 지속될 수 있다. 유사하게, KXX + MTX 요법은 임상의 또는 연구 책임자가 적절하다고 여기는 경우 임의의 특정 횟수의 치료 또는 주입에 대해 계속될 수 있다. 예를 들어, KXX + MTX 치료 동안, KXX는 5회 주입, 또는 6회 주입, 또는 7회 주입, 또는 8 회 주입, 또는 9회 주입, 또는 10회 주입, 또는 11회 주입, 또는 12회 주입, 또는 13회 주입, 또는 14회 주입, 또는 15회 주입, 또는 16회 주입, 또는 17회 주입, 또는 18회 주입, 또는 19회 주입, 또는 20회 주입, 또는 21회 주입, 또는 22회 주입, 또는 23회 주입, 또는 24회 주입, 또는 25회 주입, 또는 26회 주입, 또는 27회 주입, 또는 28회 주입, 또는 29회 주입, 또는 30회 주입으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 6 내지 26회의 주입으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, KXX는 약 6개월 초과, 또는 약 7개월 초과, 또는 약 8개월 초과, 또는 약 9개월 초과, 또는 약 10개월 초과, 또는 약 11개월 초과, 또는 약 12개월 초과, 또는 약 13개월 초과, 또는 약 14개월 초과, 또는 약 15개월 초과, 또는 약 18개월 초과, 또는 약 24개월 초과 동안 환자에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, KXX는 임상의 또는 전문가가 적절하다고 여기는 임의의 시간 길이 동안, 그리고 본 명세서에 기재된 바와 같이, 환자의 나머지 생애 동안 환자에게 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자는 KXX + 면역억제제 또는 면역조절제 또는 면역억제요법 또는 면역조절요법으로 적어도 1개월 동안 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 18개월, 21개월, 24개월, 30개월, 36개월, 또는 그 이상 동안 치료된다. 일부 구현예에서, 환자는 최대 52주, 또는 51주, 또는 50주, 또는 49주, 또는 48주, 또는 47주, 또는 46주, 또는 45주, 또는 44주, 또는 43주, 또는 42주, 또는 41주, 또는 40주, 또는 39주, 또는 38주, 또는 37주, 또는 36주, 또는 35주, 또는 34주, 또는 33주, 또는 32주, 또는 31주, 또는 30주, 또는 25주, 또는 20주, 또는 17주, 또는 12주, 또는 6주, 또는 4주, 또는 2주, 또는 24개월 동안, 또는 최대 36개월 또는 48개월 동안 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 24개월 초과 동안 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자는 환자의 나머지 생애 동안 치료된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 내약성 투약 요법은 면역억제제 또는 면역억제요법의 사용 또는 공동 투여와 조합될 수 있다. 이러한 내약성 투약 요법은 환자 또는 대상체가 KXX 또는 그의 투여량을 더 잘 견딜 수 있도록 하는, KXX 및 면역억제제 또는 면역억제요법의 투여량의 상승을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 내약성 투약 요법은 면역억제제 또는 면역억제요법의 특정 투여량과 함께 KXX의 투여량을 증가시키거나 상승시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 지속기간 동안 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, KXX를 단독으로 또는 면역억제제 또는 면역조절제와 공동 투여하는 치료는, 환자가 통풍 증상 또는 징후의 개선을 경험하는 한, 적절한 경우 임의의 길이의 시간 동안 계속될 수 있다. 질환 중증도의 개선 척도의 역할을 할 수 있는 이러한 통풍의 징후/증상은 혈청 요산 수준, 말초 관절 요산염 침착 부피, 및 염증 부피를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, KXX를 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제와 공동 투여하는 치료는 치료 전, 동안, 및 후에 환자 또는 대상체를 정기적으로 평가하여 모니터링할 수 있다. 임의의 횟수의 진단 또는 평가 시험 절차는 임상의 또는 전문가가 필요하다고 여기는 경우 임의의 시간 및 임의의 빈도로 수행될 수 있다.
KXX 치료는 통상적으로 환자의 SUA 수준의 정기적인 결정을 사용하여 모니터링된다. KXX 치료 전에 환자의 SUA에 비한 혈청 요산 수준의 감소는, 본 명세서에 기재된 바와 같이, KXX를 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역억제요법과 공동 투여하는 성공적인 치료를 일반적으로 나타낼 수 있다. 환자의 혈청 요산 수준의 수집 및 측정은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 일부 구현예에서, 환자의 혈청 요산 수준은 각각의 KXX 치료법 전에 분석된다. 일부 구현예에서, 적절한 샘플 수집을 위한 임의의 적절한 방법 및 요산 수준을 측정하거나 정량화하는 방법이 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다.
KXX 치료의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 추가의 측정이 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 이들은 최저 KXX 수준, 항-KXX 항체 수준, 및/또는 항-PEG 항체 수준을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 측정은 첫 번째 투여량 후 KXX의 각각의 투여량 전에 수행될 수 있다. 즉, 최초 투여량의 KXX는 KXX 수준, 항-KXX 항체 수준, 및/또는 항-PEG 항체 수준의 측정 없이 환자에게 투여될 수 있다. 그런 다음, 각각의 후속 투여량의 KXX 전에, 본 명세서에 기재된 바와 같이 이러한 측정이 수행될 수 있다. KXX가 면역억제제 또는 면역억제요법과 공동 투여되는 치료 요법에 대해, 본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않으면서 동일한 측정을 동일 시기에 수행할 수 있다. 이러한 측정은 치료에 대한 반응 또는 그의 결여를 평가하기 위해 필요에 따라 각각의 환자로부터 얻을 수 있다. KXX를 사용한 치료에 대한 반응자 및 비반응자에 대한 특정 기준이 실시예에 기재되어 있다.
예를 들어 일부 구현예에서, 혈청 요산 수준은 KXX + MTX 치료법 또는 치료에 대한 환자의 반응률뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단축된 주입 기간에 대한 환자 또는 대상체의 반응을 평가하기 위해 평가될 수 있다. 일부 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같이 SUA 수준의 6 mg/dL 미만으로의 저하 또는 정상화를 제공한다. 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같이 SUA 수준의 5 mg/dL 이하로의 저하 또는 정상화를 제공한다. 일부 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같이 SUA 수준의 6 mg/dL 이하로의 저하 또는 정상화를 제공한다. 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 바와 같이 SUA 수준의 5 mg/dL 이하로의 저하 또는 정상화를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 본 개시내용 및 연구의 특정 목적은 KXX + MTX 치료법의 3개월차(예를 들어, 10, 12 및 14주차) 동안의 반응률의 추정을 포함할 수 있으며, 이는 페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 3개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같다. 일부 구현예에서, 전체 반응률의 추정이 수행될 수 있으며, 이는 페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 KXX + MTX 치료법의 조합된 3개월차(예를 들어, 10, 12 및 14주차) 및 6개월차(예를 들어, 20, 22 및 24주차) 둘 모두 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같다. 다른 구현예에서, 3개월차 동안, 6개월차 동안, 및 전체(3개월차 및 6개월차 조합) 동안 5 mg/dL 반응률의 추정이 수행될 수 있으며, 이는 페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 5 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같다. 일부 구현예에서, KXX + MTX를 받은 대상체에 대한 SUA에 있어서, 기준선으로부터 예를 들어 14, 24, 36 및 52주차를 포함하지만 이로 제한되지 않는 특정 시점까지의 평균 변화의 추정이 수행될 수 있다. 이러한 측정 및 이들의 수집 및 평가 방법이 실시예에 상세히 기재되어 있다.
일부 구현예에서, KXX가 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역억제요법과 공동 투여될 때, 치료의 효능을 평가하기 위한 추가적인 측정을 얻을 수 있다. 예를 들어, 최저 메토트렉세이트 대사산물 수준은, 본 명세서에 기재된 바와 같이 KXX의 각각의 투여량 전에 각각의 환자 또는 대상체에 대해 얻을 수 있다. 다른 구현예에서, 혈액학 및 간 기능의 측정은 치료 동안 매주 단위로 각각의 환자에 대해 얻을 수 있다. 이러한 유형의 측정은 환자의 신체 내 면역억제제의 분해와 관련된 정보를 임상의에게 제공할 수 있다.
일부 구현예에서, KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법의 공동 투여는 KXX 및 MTX 면역억제요법을 받지 않은 환자에 비해, 환자의 혈청 요산 수준의 정상화를 초래한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "정상화"는, 정상의 건강한 환자에서 발견되는 것과 유사한 혈청 요산 수준의 저하를 지칭한다. 다른 구현예에서, 정상화는 KXX 치료 또는 치료법이 필요하지 않은 환자에서 발견되는 것과 유사한 수준으로 감소되는 SUA 수준을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 혈청 요산 수준은 KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법이 시작된 후 정상화된다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, KXX, 및 MTX와 같은 면역억제요법으로 치료된 환자의 혈청 요산 수준은 치료 결과로서 6 mg/dL 미만으로 감소되며, 이에는 6 mg/dL, 5.9 mg/dL, 5.8 mg/dL, 5.7 mg/dL, 5.6 mg/dL, 5.5 mg/dL, 5.4 mg/dL, 5.3 mg/dL, 5.2 mg/dL, 5.1 mg/dL, 5 mg/dL, 4.9 mg/dL, 4.8 mg/dL, 4.7 mg/dL, 4.6 mg/dL, 4.5 mg/dL, 4.4 mg/dL, 4.3 mg/dL, 4.2 mg/dL, 4.1 mg/dL, 4 mg/dL, 3.9 mg/dL, 3.8 mg/dL, 3.7 mg/dL, 3.6 mg/dL, 3.5 mg/dL, 3.4 mg/dL, 3.3 mg/dL, 3.2 mg/dL, 3.1 mg/dL, 3 mg/dL, 2.9 mg/dL, 2.8 mg/dL, 2.7 mg/dL, 2.6 mg/dL, 2.5 mg/dL, 2.4 mg/dL, 2.3 mg/dL, 2.2 mg/dL, 2.1 mg/dL, 2 mg/dL, 1.9 mg/dL, 1.8. mg/dL, 1.7 mg/dL, 1.6 mg/dL, 1.5 mg/dL, 1.4 mg/dL, 1.3 mg/dL, 1.2 mg/dL, 1.1 mg/dL, 1 mg/dL 등이 포함되지만 이로 제한되지 않는다. 다른 구현예에서, 혈청 요산 수준은 치료 결과로서 5 mg/dL 미만으로 감소할 수 있다. 또한 추가의 구현예에서, 혈청 요산 수준은 KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법의 결과로서 2 mg/dL 미만으로 감소된다. KXX + 면역억제요법을 사용한 치료는 혈청 요산 수준을 본 명세서에 기재된 바와 같은 통풍과 관련된 증상의 개선을 초래하는 수준으로 감소시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 SUA 수준의 정상화는 성공 또는 효능의 측정으로서 특정 양의 시간 내에 달성될 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, SUA의 정상화는 KXX + MTX를 사용한 치료의 개시 후 2주까지, 예컨대 1주, 또는 2주, 또는 3주, 또는 4주, 또는 5주, 또는 6주, 또는 7주, 또는 8주, 또는 9주, 또는 10주, 또는 11주, 또는 12주, 또는 13주, 또는 14주, 또는 15주, 또는 16주, 또는 17주, 또는 18주, 또는 19주, 또는 20주, 또는 21주, 또는 22주, 또는 23주, 또는 24주, 또는 25주, 또는 26주, 또는 27주, 또는 28주, 또는 29주, 또는 30주, 또는 31주, 또는 32주, 또는 33주, 또는 34주, 또는 35주, 또는 36주, 또는 37주, 또는 38주, 또는 39주, 또는 40주, 또는 41주, 또는 42주, 또는 43주, 또는 44주, 또는 45주, 또는 46주, 또는 47주, 또는 48주, 또는 49주, 또는 50주, 또는 51주, 또는 52주, 또는 53주, 또는 54주, 또는 55주, 또는 56주, 또는 57주, 또는 58주, 또는 59주, 또는 60주 등까지 달성될 수 있다.
일부 구현예에서, KXX에 더하여 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역조절제를 사용한 환자 또는 대상체의 치료는 주입 반응, 통풍 발적, 또는 아나필락시스의 발생률의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, MTX 대사산물의 수준은 KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법을 받지 않은 환자보다 증가한다.
일부 구현예에서, 통풍 치료를 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법의 효능 분석은 질환 중증도를 평가하기 위한 측정을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), X-선, 초음파, 양전자 방출 단층촬영(PET), 형광투시법 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 진단 영상화 검사.
일부 구현예에서, 말초 관절 요산염 침착 부피 및 염증 부피가 환자에서 측정될 수 있고, 질환 중증도를 평가하거나 약물 치료의 효능을 평가하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 환자에서 말초 관절 요산염 침착 부피는, KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법을 받지 않은 환자보다 감소한다. 다른 구현예에서, 말초 관절 요산염 침착 부피는 이중 에너지 컴퓨터 단층촬영(DECT) 스캐닝에 의해 결정된다. 다른 구현예에서, 환자에서 염증 부피는, KXX 및 메토트렉세이트 면역억제요법을 받지 않은 환자보다 감소한다. 다른 구현예에서, 염증 부피는 동적 조영 증강-자기 공명 영상(DCE-MRI) 또는 조영 없는 MRI, 또는 이들 두 방식 모두에 의해 결정된다.
일부 구현예에서, KXX 단독 투여, 또는 KXX와 면역억제요법 또는 면역억제제, 또는 모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 갖는 약물의 공동-투여는 환자 또는 대상체에서 면역 반응을 유도할 수 있다. KXX 치료법을 받은 대상체 또는 환자의 항체 평가는 약물 치료에 대한 그러한 면역 반응의 평가를 제공할 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 항-KXX 항체 또는 항-모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 항체의 평균 역가의 결정이 환자 또는 대상체에서 면역 반응을 결정하기 위해, 또는 면역억제요법의 효능을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-KXX 항체의 평균 역가가 환자에 대해 결정될 수 있다. 다른 구현예에서, 항-모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 항체의 평균 역가가 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 역가는 임의의 적절한 측정 또는 분석에 의해 결정되는 임의의 값일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 환자의 항체 역가는 KXX와 같은 약물에 대한 면역 반응에 대한 척도이며, 이를 나타낼 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 역가는 KXX 또는 PEG에 대항하는 환자의 항체를 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-KXX 또는 항-PEG 평균 항체 역가는 KXX 투여 결과로서 약 1:6000 이하일 수 있다. 예를 들어, KXX 치료법을 단독으로 또는 MTX와 조합하여 받은 환자에 대한 항체 역가는 약 1:100, 약 1:200, 약 1:300, 약 1:400, 약 1:500, 약 1:600, 약 1:700, 약 1:800, 약 1:900, 약 1:1000, 약 1:2000, 약 1:3000, 약 1:4000, 약 1:5000, 약 1:6000, 약 1:7000, 약 1:8000, 약 1:9000, 약 1:10000 이하 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 반응자는 약 1:837 ± 1687, 또는 약 1:4211, 또는 약 1:5898의 항-KXX 항체 역가를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 언급된 항체 역가는 일반적으로 KXX 치료법에 대해 양성 반응을 나타내는 환자(즉, 반응자)에서 발견될 수 있다. 일부 구현예에서, 비반응자는 실질적으로 또는 상당히 더 높은 항체 역가, 예를 들어 약 1:30000, 약 1:40000, 약 1:50000, 약 1:60000, 약 1:70000, 약 1:80000, 약 1:90000, 약 1:100000, 약 1:150000, 약 1:200000, 약 1:250000, 약 1:300000, 약 1:350000, 약 1:400000, 약 1:450000, 약 1:500000 이하 등을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 비반응자는 약 1:34528 ± 42,228의 항-KXX 항체 역가를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 이러한 항체 역가는 KXX 치료 단독에 대해 결정될 수 있거나, 또는 KXX + MTX 면역억제요법에 대해 결정될 수 있다. KXX 및 MTX 면역억제요법의 결과로서, 항-KXX 또는 항-PEG 평균 항체 역가는 환자에 대해 견딜 수 있는 임의의 역치 값 이하로 유익하게 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-약물 항체 역가는 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역억제요법의 사용 결과로서 감소할 수 있다. 다른 구현예에서, 특정 유형의 항체의 역가는 감소할 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 임의의 특정 유형의 항체의 수준 또는 역가는 면역억제제 또는 면역억제요법, 예컨대 IgG 항체, IgA 항체, IgM 항체, IgD 항체, IgE 항체, 또는 이들의 조합과 공동 투여된 KXX의 결과로서 감소할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 역가의 평가는, 처음으로, KXX를 단독으로 또는 MTX와 같은 면역억제제 또는 면역억제요법과 함께 공동 투여로 받은 환자에게 유익할 수 있다. 다른 구현예에서, 항체 역가의 평가는 항-KXX 항체가 발생했거나 KXX 치료에 대해 비반응자로 분류된 환자에게 유익할 수 있다. 환자 또는 대상체를 반응자 또는 비반응자로 분류하는 기준은 본 명세서의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 더 무겁고/무겁거나 더 젊은 환자는 더 가볍고/가볍거나 더 나이가 많은 환자보다 항-KXX 항체의 발생률이 더 높을 수 있거나, 또는 더 높은 항-KXX 약물 역가를 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 더 가볍고/가볍거나 더 나이가 많은 환자는 더 무겁고/무겁거나 더 젊은 환자보다 KXX의 더 높은 약물 로딩을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 더 가벼운 환자는 더 무거운 환자보다 KXX의 더 높은 노출을 가질 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 더 가벼운 환자는 더 무거운 환자보다 KXX에 대해 2배 초과의 노출을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 환자의 더 낮은 약물 수준은 항-KXX 항체를 초래할 수 있다. 예를 들어, 더 가벼운 환자에 대한 평균 곡선하 면적(AUC)은 약 8.92 mg/L일 수 있으며, 이에 비해 더 무거운 환자에서는 약 4.04 mg/L일 수 있다. 다른 구현예에서, 나이가 더 많은 환자는 더 젊은 환자에서보다 KXX의 더 높은 노출을 가질 수 있다. 예를 들어 일부 구현예에서, 나이가 더 많은 환자는 더 젊은 환자에서보다 KXX에 대해 2배 초과의 노출을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 나이가 더 많은 환자에 대한 평균 면적 AUC는 약 8.86 mg/L일 수 있으며, 이에 비해 더 젊은 환자에서는 약 3.93 mg/L일 수 있는데, 이는 더 젊은 환자가 더 강력한 면역계를 가질 수 있음을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, KXX의 추가적인 8 mg의 투여량(예를 들어, 16 mg, 24 mg, 또는 32 mg)은 더 젊고/젊거나 더 무거운 환자에게 유익할 수 있다. 다른 구현예에서, 더 젊고/젊거나 더 무거운 환자는 16 mg의 KXX의 하나 이상의 로딩 투여량으로부터 유익할 수 있다.
일부 구현예에서, KXX에 대한 항체와 같은 항-약물 항체의 생성은 환자에게 전달되는 KXX의 양을 증가시킴으로써, 즉 환자에서 KXX의 더 높은 최저 수준을 유지함으로써 감소시키거나 제거할 수 있다. KXX의 더 높은 최저 수준은 항-약물 항체 생성을 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 환자에게 전달되는 KXX의 양을 증가시켜, 환자에서 더 높은 최저 수준을 생성하기 위해 가능한 투여 전략은 KXX의 투여량 사이의 간격을 줄이거나, 치료의 시작시 및/또는 치료 동안 더 높은 투여량을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 항-KXX 항체를 감소시키기 위한 또 다른 가능한 전략은 본 명세서에 기재된 바와 같이 MTX와 같은 면역조절제의 사용이다. 면역조절제는 익숙하지 않은 단백질에 대한 면역 반응을 감소시키거나 제거할 수 있다. 당업자는 코르티코스테로이드(즉, 프레드니손), 라피뮨(Rapimmune), 미오페놀레이트, 메토트렉세이트 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다른 면역조절제가 유사한 결과로 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 개시된 방법은, 환자가 처방된 투여량 모두를 효과적으로 받고 있다고 가정한다. 일부 구현예에서, 환자의 연령에 따라, 예를 들어 약물을 유아에게 투여하는 경우, 환자에게 약물을 전달하는 것이 어려울 수 있으므로, 환자의 부모(들), 보호자(들) 또는 의료인(들)에 의한 약물 전달의 준수 및 유효성이 또한 평가될 수 있다.
정의
일정 범위의 값이 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 해당 범위의 상한과 하한 사이의 하한 단위의 1/10까지의 개재되는 값 각각과 해당 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재되는 값은 본 개시내용에 포함된다는 것이 이해된다. 이러한 더 좁은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 좁은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계에 따라 본 개시내용 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위 또한 본 개시내용에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이제 바람직한 방법 및 재료가 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용한 것과 관련된 방법 및/또는 재료를 개시하고 설명하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 제출일 이전의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본 명세서에서 어느 것도, 본 개시내용이 선행 개시내용으로 인해 그러한 간행물에 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 독립적으로 확인되어야 할 수 있는 실제 발행일과 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 특정 구현예를 설명하고 청구하기 위해 사용된, 분자량, 반응 조건 등과 같은 성분의 양, 특성을 나타내는 수는 일부 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, "약"이라는 용어는, 값이 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법에 대한 평균의 표준편차를 포함한다는 것을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 서면 설명 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 파라미터는, 특정 구현예에 의해 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고된 유효 숫자의 수 면에서 그리고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 개시내용의 일부 구현예의 넓은 범주를 제시하는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이기는 하지만, 특정 실시예에 제시된 수치 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 본 개시내용의 일부 구현예에 제시된 수치 값은 개별적인 시험 측정에서 확인되는 표준 편차로부터 필연적으로 초래되는 특정 오차를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 값의 범위에 대한 언급은, 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로 제공하도록 의도된 것이다. 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 본 명세서에 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
용어 "포함하다", "갖다", 및 "구비하다"는 개방형 연결 동사이다. 이들 동사들 중 하나 이상의 임의의 형태 또는 시제, 예컨대 "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "구비하다", 및 "구비하는"도 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 또는 "구비하는" 임의의 방법은 그러한 하나 이상의 단계만 소유하는 것으로 제한되지 않고, 다른 열거되지 않은 단계를 또한 포함할 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 특징부를 "포함하는", "갖는" 또는 "구비하는" 임의의 조성물 및 장치는 그러한 하나 이상의 특징부를 소유하는 것으로 제한되지 않고, 열거되지 않은 다른 특징부를 포함할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태(""a", "an", 및 "the")는 문맥이 명백히 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "활성제"는 단일 활성제뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 활성제들의 조합도 지칭하며, "제형"은 제형들의 조합뿐만 아니라 단일 제형 등을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "KXX"는 KRYSTEXXA® 또는 페글로티카제와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 유사하게, 본 명세서에 사용된 바와 같은 "페글로티카제 + IMM 기간"은 본 명세서에서 "KXX + IMM 기간" 또는 "KXX + MTX 기간"으로 지칭될 수도 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, "KXX + MTX 기간" 또는 "페글로티카제 + MTX 기간"은 임상의 또는 연구 책임자가 적절하다고 여기는 임의의 길이의 시간 동안일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "IMM"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역조절제, 예컨대 MTX를 지칭한다. 이와 같이, IMM은 본 명세서에서 MTX와 상호교환가능하게 사용될 수도 있다. 따라서, "페글로티카제 + IMM 기간" 또는 기타 유사한 용어는 본 명세서에 기재된 KXX 및 MTX의 공동 투여 또는 병용 투여를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "유해 사례" 또는 "AE"는, 약물과 관련되는 것으로 간주되는지에 관계 없이, 인간에서 약물의 사용과 관련된 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생을 지칭한다. AE 또는 의심되는 유해 반응이 다음 결과 중 임의의 것을 초래하는 경우 "중대한 유해 사례" 또는 "SAE"로 간주된다: (1) 사망, (2) 생명 위협: AE의 발생이 대상체를 즉시 사망 위험에 처하게 하는 경우 "생명 위협"으로 간주됨. 더 심각한 형태로 발생했다면 사망을 유발했을 수 있는 AE는 포함하지 않음; (3) 입원환자로 입원, 또는 기존 입원의 연장(임의의 SAE 정의를 충족하지 않고 입원을 초래하지 않는 응급 외래 치료는 자격이 되지 않음); (4) 지속적이거나 상당한 무능력 또는 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 상당한 장애; (5) 선천성 기형/선천적 결손; (6) 의약품을 통한 임의의 감염원 전파 의심; (7) 적절한 의학적 판단에 따라 환자 또는 대상체를 위태롭게 할 수 있고, 본 정의에 열거된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 경우, 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하지 않거나, 또는 입원이 필요하지 않을 수 있는 중요한 의학적 사례는 심각한 것으로 간주될 수 있음. 이러한 의학적 사례의 예는 침습성 암, 응급실 또는 가정에서 집중 치료가 필요한 알레르기성 기관지 경련, 입원으로 이어지지 않는 혈액병 또는 경련, 또는 약물 의존성 또는 약물 남용의 발생을 포함한다. 이러한 결과 중 어느 것도 초래하지 않는 AE는 심각하지 않은 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "아나필락시스"는 수분 내지 수시간에 걸쳐 발생할 수 있는 중증의 급성 발병 알레르기 반응을 지칭한다. 아나필락시스는 피부, 점막 조직, 또는 둘 모두를 포함할 수 있고, 전신 두드러기, 소양증(가려움증), 홍조, 입술, 혀, 목 또는 목젖의 부기, 숨가쁨, 구토, 현기증, 쌕쌕거림, 혈역학적 불안정, 및 발진 또는 두드러기를 포함하지만 이로 제한되지 않는 하나 이상의 증상을 가질 수 있다. 또한, 아나필락시스는 다음 중 적어도 하나를 동반할 수 있다: 호흡 곤란(예를 들어, 호흡장애, 천명이 있는 기관지경련, 협착음, 최대 호기량 감소, 저산소혈증), 및 혈압 감소(즉, 수축기 혈압 < 90 mm Hg 또는 그 사람의 기준선에서 30% 초과 감소) 또는 말초기관 부전의 관련 증상(예를 들어, 근긴장 저하(쓰러짐), 실신, 요실금). 본 개시내용에 따른 아나필락시스는 아나필락시스 진단을 위한 미국 알레르기 및 전염병 연구소/식품 알레르기 및 아나필락시스 네트워크(National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network(NIAID/FAAN))의 임상 기준에 의해 정의된다(Sampson et al., 2006). 아나필락시스 반응은 본 개시내용에서 중대한 유해 사례(SAE)로 보고되었다. 기준은 다음과 같다: (1) 피부, 점막 조직, 또는 둘 모두에 개입되고(예를 들어, 전신 두드러기; 소양증 또는 홍조; 두드러기 및 혈관 부종(입술, 혀, 또는 목젖)) 다음 중 1가지 이상을 포함하는 질병의 급성 발병(수분 내지 수시간): (a) 호흡 곤란(예를 들어, 호흡장애, 천명이 있는 기관지경련, 협착음, 최대 호기량 감소, 저산소혈증); (b) BP 감소 또는 말초기관 기능장애 연관 증상(예를 들어, 근긴장 저하(쓰러짐), 실신, 요실금). (2) 해당 대상체에 대한 가능성이 있는 알레르겐에 노출된 후 빠르게 발생하는 다음 중 2가지 이상: (a) 피부-점막 조직의 개입(예를 들어, 전신 두드러기, 가려움-홍조, 부은 입술-혀, 목젖); (b) 호흡 곤란(예를 들어, 호흡장애, 천명이 있는 기관지경련, 협착음, 최대 호기량 감소, 저산소혈증); (c) BP 감소 또는 연관 증상(예를 들어, 근긴장 저하(쓰러짐), 실신, 요실금); (d) 지속적인 위장 증상(예를 들어, 경련, 복통, 구토). (3) 해당 대상체에 대해 알려진 알레르겐에 노출(수분 내지 수시간)된 후 감소된 BP: 수축기 BP < 90 mmHg 또는 해당 대상체의 기준선으로부터의 > 30% 감소.
항-약물 항체 측정: 페글로티카제의 면역원성은 항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체 평가를 위한 혈청 샘플을 통해 평가될 것이다. 샘플은 1일차에 페글로티카제 주입 전에, 그리고 치료 기간 동안에 걸쳐 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 2, 6, 12, 20주차에, 연구 종료/조기 종료 방문시 및 3개월 또는 6개월 치료 후 추적 방문시 수집될 것이다. 다른 구현예에서, 항-약물 항체 측정의 평가는 KXX의 주입 전, 동안, 또는 후의 임의의 시점에 얻을 수 있다. IR로 의심되는 AE의 경우, 혈청 샘플은 페글로티카제 항체의 평가를 위해 해당 시점에 또는 후속 방문시 수집될 것이다. 각각의 샘플 수집 일자 및 시간이 기록될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "격주로(bi-monthly)"는 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX의 투여에 대해 2주마다 또는 1개월당 2회 발생하는 시간을 지칭한다. 일부 구현예에서, "매월"은 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 KXX의 투여에 대해 4주마다 또는 1개월당 1회 발생하는 시간을 지칭한다.
심혈관 사건: 다음 심혈관 사건이 수집되었다. 주요 심혈관 사건(MACE: Major Adverse Cardiovascular Events)은 다음과 같이 정의된다: 비치명적 심근 경색: 다음 3가지 기준 중 적어도 2가지 존재: (1) 협심증과 일치하는 흉통, (2) 심장 효소의 비정상 값(심근 손상 패턴을 따르는 크레아티닌 포스포키나제 및/또는 트로포닌의 MB 분획의 정상의 상한 초과), (3) 심근 손상 전류(ST 세그먼트 상승) 또는 심전도의 2개의 인접한 리드에서 새로운 Q파의 발생. 비치명적 뇌졸중: > 24시간 동안 지속되는 급성 국소 신경학적 사례로 정의되는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중. 신경학적 증상이 < 24시간 동안 지속되지만, 자기 공명 영상(MRI)으로 경색이 확인되면 뇌졸중으로 간주하였음. 심혈관 사망: 심근 경색, 뇌졸중, 심부전, 부정맥 사망, 대동맥 박리 또는 파열, 임의의 치명적 혈전색전증 사례, 심장 돌연사, 원인 불명의 사망 및 목격자 없는 사망을 포함한 심혈관 원인으로부터의 임의의 사망 포함함. 다음과 같이 정의되는 울혈성 심부전: 폐혈관 울혈의 임상 소견을 동반한 진행성 부종이 있는 호흡장애, 숨가쁨으로 인한 입원 또는 장기(> 12시간) 응급실 방문.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "공동 투여"는 치료 요법에서 또 다른 약물과 하나 이상의 약물의 동시 투여를 지칭한다. 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같이, KXX와 MTX의 공동 투여는 KXX와 동시에 MTX를 투여하는 것을 지칭할 수 있거나, 또는 KXX 투여 전 또는 후의 특정 시기에 MTX를 투여하는 것을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, MTX는 KXX 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, KXX는 MTX 전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 두 약물 모두는 동시에 투여된다. 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 공동 투여는 KXX 또는 MTX, 또는 둘 모두의 임의의 특정 투여 시간을 지칭할 수도 있다. 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같이, 두 약물 모두가 특정 치료 요법에서 환자 또는 대상체에게 제공되는 한, MTX는 KXX 치료 전 수시간, 수일, 수주, 또는 수개월에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, MTX는 KXX 치료 후 수시간, 수일, 수주, 또는 수개월에 환자에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 공동 투여는 두 약물 모두가 환자의 체내에 동시에 존재하게 하는 KXX 및/또는 MTX의 임의의 투여 시간을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에서, 환자가 의도된 임상적 또는 약리학적 이익을 받기에 충분한 시간 동안 환자 내에 두 약물 모두가 존재하는 한, 한 약물은 다른 하나의 약물 전 또는 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "병용 투여"는 하나 이상의 의약이 함께, 즉 동시에 제공되는 치료 또는 약물 요법을 지칭한다. 일부 구현예에서, 병용 투여 및 공동 투여는 상호교환가능하게 지칭될 수 있다.
제제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합의 "유효량" 및 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체 또는 환자(예를 들어, 인간 대상체 또는 환자)에게 투여시 비독성이고 일부 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "통풍" 또는 "억제되지 않는 통풍"은 통상의 관리에 대해 난치성인 성인 환자에서의 만성 통풍을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 페글로티카제(KXX)는 통상의 관리에 난치성인 성인 환자에서의 만성 통풍의 치료에 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "통풍 발적"은 통풍의 생리학적 또는 생화학적 증상의 징후를 지칭하며, 이는 KXX 치료와 관련된 가능한 부작용 또는 AE이다. 통풍 발적은 관절에서, 특히 말초 관절에서 작열감, 저림, 또는 뻣뻣함을 유발할 수 있다. 개인은 관절의 발적, 부기, 및 통증을 경험할 수도 있다. 본 개시내용에 따르면 통풍 발적은 KXX 치료를 시작할 때 초기에 증가할 수 있다. 이러한 개인의 경우, 발적 감소에 도움이 되는 의약을 KXX가 시작된 후 처음 몇 달 동안 정기적으로 받을 수 있다. 통풍 발적에 대한 예방 치료는, 소염 치료(예를 들어, 코르티코스테로이드, 콜히친, 관절내 스테로이드 주사, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 프레드니손 또는 낮은 투여량의 프레드니손(예를 들어, ≤ 10 mg/일)을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 예방 치료는 KXX의 주입 전에, 예를 들어 KXX 치료 전 1주일에 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) 결핍" 또는 "G6PD"는 개인이 적혈구 파괴에 취약하게 하는 선천성 대사 이상에 의해 유발되는 병태를 지칭한다. G6PD 결핍을 갖는 개인은 본 연구에 포함되지 않으며, 일반적으로 KXX를 복용하지 않는 것이 권장된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "면역내성(immuno-tolerance)"은 KXX와 같은 약물 치료의 결과로서 환자에서의 면역 반응의 결여를 지칭한다. 일부 구현예에서, 면역내성의 확립은 또한 KXX에 대한 면역원성의 감소시키는 것, 또는 KXX에 대한 반응의 상실을 감소시키거나 방지하는 것을 지칭한다. 이러한 반응의 상실은 반응의 상실을 유발하는 KXX의 제거를 증가시킬 수 있는 항-약물 항체 형성의 결과일 수 있다.
개별 통풍결절 반응: 모든 측정가능한 통풍결절은 2차원적으로 측정되었고(가장 긴 직경과 해당 직경에 수직인 가장 긴 것을 사용함), 각각의 개별적인 통풍결절의 반응은 각각의 방문시 각각의 통풍결절 영역의 기준선으로부터의 변화에 따라 다음과 같이 분류되었다: 완전한 반응(CR) - 통풍결절 영역의 100% 감소; 현저한 반응(MR) - 통풍결절 영역의 적어도 75% 감소; 안정적인 질환(SD) - 통풍결절 영역의 50% 감소도 25% 증가도 입증할 수 없음; 진행성 질환(PD) - 통풍결절 영역의 25% 이상 증가; 평가 불가(UE) - 통풍결절이 주어진 기준선 이후 시점에서 임의의 이유로 정확하게 측정할 수 없음(예를 들어, 통풍결절의 이미지 누락 또는 불량한 품질, 명백한 감염).
각각의 측정되지 않은 개별적인 통풍결절은 다음 지침을 사용하여 중심 판독자의 인상에 기초하여 준-정량적으로 평가되었다: 완전한 반응 - 통풍결절의 사라짐; 개선 - 통풍결절 크기의 기준선으로부터의 대략 50% 이상의 감소; 안정적인 질환 - 기준선으로부터의 개선도 진행도 결정할 수 없음; 진행성 질환 - 통풍결절 영역의 기준선으로부터의 대략 50% 이상의 증가. 평가 불가 - 통풍결절이 주어진 기준선 후 시점에서 임의의 이유로 정확하게 측정할 수 없음(예를 들어, 통풍결절의 이미지 누락 또는 불량한 품질, 명백한 감염).
대상체에 대한 전체 반응은 해당 대상체에 대한 모든 통풍결절(측정가능한 것 및 측정되지 않은 것 포함) 중 최상의 반응에 기초하였다(예를 들어, 임의의 하나의 통풍결절이 완전한 반응을 나타내는 경우, 전체 반응은 완전한 반응임). 임의의 단일 통풍결절이 진행을 나타내거나, 연구 동안 새로운 통풍결절이 나타나는 경우, 해당 대상체에 대한 전체 반응은 임의의 다른 통풍결절의 반응에 관계없이 진행성 질환이었다. 기준선에서 촬영된 영역의 외부에서 발생하는 새로운 통풍결절이 수집되었고, 또한 진행성 질환의 전체 반응 평가 결과가 생성되었다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "주입 반응" 또는 "IR"은 약물에 대한 환자 또는 대상체의 반응을 지칭한다. IR은, 페글로티카제 주입 동안 및 주입 후 2시간 동안 발생하는, 다른 원인에 기인하지 않은, 임의의 주입-관련 AE 또는 일시적으로 관련된 AE의 군집으로 정의될 것이다. 주입 반응은 일반적으로 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 약물을 지칭한다. 주입 반응의 가장 일반적인 징후 및 증상은, 두드러기(피부 발진), 홍반(피부의 발적), 호흡장애(호흡 곤란), 홍조, 흉부 불쾌감, 흉통, 및 발진을 포함한다. 본 개시내용의 경우, IR은 주입 반응 AE로서 기록되었다. IR이 본 명세서에 기재된 바와 같은 "중대한"에 대한 정의를 충족하는 경우, SAE로도 보고된다. 일부 구현예에서, IR은 페글로티카제 주입 동안 및 주입 후 2시간 내에 발생하는, 다른 원인에 기인하지 않은, 임의의 주입-관련 AE 또는 일시적으로 관련된 AE의 군집으로 정의되었다. 주입 후 2시간 범위 밖에서 발생하는 다른 AE는 또한 각각의 연구 현장 담당자의 재량에 따라 IR로 분류될 수 있다. IR의 징후 및 증상, 및 투여된 치료는 문서화되었다. 가능한 IR로 간주되지 않는 AE의 예는 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는다: 주입 동안 또는 주입 후 2시간 내에 발생했을 가능성이 없는 실험실 검사 수치 이상(예를 들어, 빈혈, 과콜레스테롤혈증), 통풍 발적, 대부분의 감염성 질환, 또는 참가자의 의학적 이력에서 확인된 알려진 만성의 의학적 문제의 재발 또는 악화.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "IR 예방 요법"은 주입 반응을 방지하기 위한 치료 요법을 지칭한다. 일부 구현예에서, 모든 참가자는 각각의 페글로티카제 주입 전에 적어도 항히스타민 및 코르티코스테로이드로 이루어진 치료 전 IR 예방 요법을 받았다. 일부 구현예에서, 이러한 예방 요법을 표준화하기 위해, 참가자는 1000 mg/일의 아세트아미노펜을 주입 전날 밤과 다시 주입 당일 아침에 펙소페나딘(60 mg)을 경구로 복용할 수 있다. 주입 전에, 하이드로코르티손 200 mg IV가 투여되고, 표적 신체검사가 수행되었다. 각각의 예방 의약 투여의 명칭, 투여량, 경로, 일자 및 시간을 의료 기록 및 CRF에 기록하였다. 일부 구현예에서, IR 예방 요법은 펙소페나딘(경구로 180 mg)을 포함할 수 있고, 프레드니손(경구로 50 mg)이 각각의 KXX 주입 전날 밤에 복용될 수 있고; 펙소페나딘(경구로 180 mg), 파모티딘(경구로 20 mg), 몬텔루카스트(경구로 10 mg), 및 아세트아미노펜(경구로 1000 mg)이 각각의 KXX 주입 당일 아침에 복용될 수 있으며; 메틸프레드니솔론(125 mg IV)이 또한 각각의 KXX 주입 전에, 예를 들어 10 내지 30분의 주입 지속기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, IR 예방 요법은 주입 직전의 하이드로코르티손(200 mg IV) 및 주입 전날 밤과 주입 당일 아침의 펙소페나딘(60 mg PO)을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "KRYSTEXXA®" 또는 "KXX" 또는 "페글로티카제" 또는 "PEG화 요산분해효소"는 대장균 균주의 유전자 변형에 의해 생성된 요산분해효소와 모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)의 공유 접합체를 지칭한다. 용어 "요산분해효소" 또는 "PEG화 요산분해효소"는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 KRYSTEXXA®와 같은 PEG화 요산분해효소를 지칭할 수 있으며, 많은 다양한 형태의 요산분해효소가 알려져 있고 본 개시내용에 따라 사용될 수 있으며, 따라서 임의의 PEG화 요산분해효소, 예컨대 KRYSTEXA 또는 KXX가 본 명세서에 기재된 바와 같이 상승된 SUA를 갖는 환자의 치료에 사용될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 처방 정보에 따라, KRYSTEXXA®(페글로티카제) 농도는 요산분해효소 단백질의 농도로서 표시된다. KRYSTEXXA의 각각의 mL은 8 mg의 요산분해효소 단백질(24 mg의 10 kDa mPEG에 접합됨), 2.18 mg의 인산수소이나트륨 이수화물(Na2HPO4·2H2O), 8.77 mg 염화나트륨(NaCl), 0.43 mg의 인산이수소나트륨 이수화물(NaH2PO4·2H2O), 및 8 mg의 페글로티카제(요산분해효소 단백질로서)를 전달하기 위한 주사용수를 함유한다.
MTX 폴리글루타메이트 측정: 혈액 샘플은 페글로티카제 주입 전, 예를 들어 1일차, 14주차, 22주차, 페글로티카제 주입 종료 방문(적용가능한 경우) 및 페글로티카제 + MTX 기간 동안의 임의의 횟수의 방문, 예를 들어, 6회 방문, 12회 방문, 18회 방문, 24회 방문, 26회 방문 등에서 수집될 수 있다. 각각의 샘플 수집 일자 및 시간이 기록될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "정상 요산 수준"은 통풍의 생리학적 또는 생화학적 증상 또는 징후를 유발하지 않는 범위의 환자의 혈장 요산 농도를 지칭한다. 일부 구현예에서, 정상 요산 수준은 용해도의 생화학적 한계를 초과하지 않을 수 있다. 정상 요산 범위는 여성의 경우 약 2.4 mg/dL 내지 약 6 mg dL이고, 남성의 경우 약 3.4 mg/dL 내지 약 7 mg/dL일 수 있다. 당업자는, 이들 값이 대상체 또는 환자뿐만 아니라 실험실에 따라 약간 변화될 수 있음을 인지할 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "상승된 요산 수준"은 약 6 mg/dL 이상의 환자의 혈장 또는 혈청 요산 농도를 지칭한다. 일부 구현예에서, 단독으로 또는 면역억제제 또는 면역억제요법과 공동 투여되는 KXX를 사용한 치료 후, 환자의 요산 수준은 약 6 mg/dL 미만, 또는 약 5 mg/dL 미만, 약 2 mg/dL 미만으로 정상화될 수 있다. 이러한 취지로, 요산 수준은 특정 검사 방법에 따라 그리고 실험실마다 달라질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "과다복용"은, 연구 대상체에게 또는 연구 대상체에 의해, 연구 프로토콜에 따라 개별 대상체에게 할당된 것을 초과하는 투여량으로, 임상시험용 약물의 알려진 의도적인 또는 우발적인 투여로 정의된다. 의약 오류 및 과다복용의 모든 경우는 (관련된 AE 유무에 관계없이) 이러한 중요한 안전성 정보를 데이터베이스에 일관되게 수집하기 위해 eCRF 상에 문서화될 것이다. 과다복용과 관련된 AE 및 과다복용의 SAE는 보고되어야 한다. 약물 과다복용의 사례에서, 대상체는 적절하게 치료받아야 한다.
환자 종합 평가(Patient Global Assessment): 환자 종합 평가는 스크리닝시 및 MTX 도입(Run-in) 기간 동안의 -4, -3, -2주차(MTX의 첫 번째 투여량 전) 방문시에; KXX 주입 전, 예를 들어 KXX + MTX 기간 동안의 1일차 및 14, 24, 및 36차 방문시에; 페글로티카제 주입 종료 방문시에(적용가능한 경우); 연구 종료/조기 종료 방문 및 치료 후 기간인 3개월 및 6개월 추적 방문시에 수집되었다.
"약학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 재료를 의미하며, 즉 상기 재료는 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나, 그가 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 환자에게 투여되는 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. "약학적으로 허용가능한"이라는 용어가 약학 담체 또는 부형제를 지칭하는 데 사용된 경우, 담체 또는 부형제는 독성학적 검사 및 제조 검사에 요구되는 표준을 충족하거나 미국 식품의약국에 의해 준비된 비활성 성분 가이드 상에 포함된다는 것을 의미한다. "약리학적으로 활성인"(또는 "활성") 유도체 또는 유사체에서와 같이, "약리학적으로 활성"(또는 간단히 "활성")은 부모 화합물과 동일한 유형의 약리학적 활성을 갖고, 정도에 있어서 거의 동등한 유도체 또는 유사체를 지칭한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기 산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 자유 카르복실 기로 형성된 염은 또한 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화 철과 같은 무기 염기, 또는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수 있다.
약동학 및 항-약물 항체 측정: 페글로티카제의 PK 분석을 위한 혈청 샘플을 각각 오픈-라벨 및 무작위 연구를 위해 예를 들어 1일차 및 2, 4, 6, 8, 및 36주차 방문시, 또는 2, 6, 14, 24, 36주차의 페글로티카제 주입 전과 주입 종료 후(배출 전)에, 그리고 10, 14, 18, 22, 24주차(오픈-라벨 연구)에서만 페글로티카제 주입 전에; 페글로티카제 주입 종료 방문시(적용가능한 경우); 및 연구 종료/조기 종료 방문시에 수집하였다. 당업자는, 임의의 시기에 또는 등록 기간, 도입 기간, 치료 기간(예를 들어, KXX + MTX 기간) 또는 추적 기간 동안 임의의 방문 전/동안/후에, 환자 상태, sUA, IR 등의 평가를 위해, 혈청, 혈액, 소변 등의 샘플을 얻을 수 있음을 이해할 것이다. 추가의 비-주입 방문 PK 샘플링에 대해 동의한 대상체의 하위집합의 빈번한 샘플링을 위한 방문이, 오픈-라벨 및 무작위 연구 각각을 위해, 임의의 시기, 예를 들어 1주차 및 7주차 또는 21주차에 발생할 수 있다.
페글로티카제의 면역원성은 항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 평가를 위해 혈청 샘플을 통해 평가되었다. 샘플은, 각각 오픈-라벨 및 무작위 연구를 위해 예를 들어 1일차, 및 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, 22, 24, 36주차, 또는 2, 6, 14, 22, 24, 36주차의 페글로티카제 주입 전에; 페글로티카제 주입 종료 방문시(적용가능한 경우); 및 연구 종료/조기 종료 방문시 및 치료 후 3개월 또는 6개월 추적 방문시에 수집되었다. 추가적인 비주입 방문 PK 샘플링에 동의한 대상체의 하위집합의 빈번한 샘플링 방문이 1주차 및 7주차에 발생하였다(오픈-라벨 연구). 주입 반응으로 의심되는 AE의 경우, 혈청 샘플은 해당 시점에 또는 페글로티카제 항체 평가를 위한 후속 방문시 수집될 수 있다.
의사 종합 평가(Physician Global Assessment): 의사 종합 평가는 스크리닝시에, 그리고 각각 오픈-라벨 및 무작위 연구를 위해 MTX 도입 기간 동안 -4, -3, -2, -1주차 또는 -6주차 방문시(MTX의 첫 번째 투여량 전)에; 각각 오픈-라벨 및 무작위 연구를 위해 페글로티카제 + IMM 기간 동안 임의의 시점, 예를 들어 1일차 및 14, 24, 및 36주차 방문시, 및 1일차 및 6, 14, 20, 24, 30, 36, 및 44주차 방문시 페글로티카제 주입 전에 수집되었다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "연장"은, 단독으로 또는 MTX와 공동 투여되는 KXX 치료법의 치료 효과 지속기간의 연장을 지칭한다. 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같이, MTX와 공동 투여되는 KXX를 사용한 환자의 치료는 환자에서 약물에 대해 더 향상된 반응을 초래할 수 있고, 이는 KXX 단독을 사용한 치료와 비교할 때, 더 낮은 SUA를 초래한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "감소"는 환자에서 KXX에 대한 면역원성을 감소시키는 것과 같이, 저하 또는 완화를 지칭한다. 일부 구현예에서, KXX 및 MTX의 공동 투여는 KXX에 대한 면역원성 "감소"를 초래하며, 이는 환자가 항-KXX 항체를 생성하지 않거나, 동일한 치료를 받지 않은 환자에 대해 예상되는 것보다 더 적은 항-KXX 항체를 생성함을 나타낸다. "감소"는 또한 단독으로 또는 MTX와 공동 투여되는 KXX 치료의 결과로서, 질환 증상의 감소를 지칭할 수 있다. KXX에 대한 면역원성 "감소"는 본 명세서에서 "면역내성"의 증가 또는 향상으로 지칭될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "관련성" 또는 "인과관계" 평가는 임상 조사 동안 발생하는 AE(및 SAE)에 필요하다. 다음 용어가 이 연구 동안 사용되었다.
가능성(Likely): AE가 치료와 관련된 가능성이 있는 것으로 고려되는 이유는 다음을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다: (1) 시험용 제품의 투여와 관련된 사례의 시기. (2) 시험용 제품 투여 부위와 관련된 AE의 위치. (3) 유사 제품에 대한 경험에 기초한 가능성. (4) 치료의 작용 메커니즘 또는 전달 방식에 기초한 생물학적으로 타당한 설명이 있음. (5) AE가 후속 치료에서 반복됨. (6) 다른 설명이 없을 가능성이 있음.
삶의 질 평가: HAQ는 연구 동안 임의의 시점에서 적용되었다. HAQ-DI는 대상체가 5분 내에 작성할 수 있고, 점수를 매기는 데 1분이 소요되는 자가보고 기능 상태 도구이다. 이 지수는, 옷입기 및 몸단장하기, 일어나기, 먹기, 걷기, 위생, 뻗기(reach), 쥐기, 및 일상 활동의 8가지 기능 영역을 포함하는 총 20개의 질문을 통해 지난 주 동안의 장애를 측정한다. 각각의 영역에는 적어도 2개의 질문이 있으며, 8개 영역은 기능적 활동의 포괄적인 세트를 나타낸다. HAQ-DI는 HAQ의 각각의 질문에 대한 답을 0 내지 3점으로 점수화하여 계산되며, 0점은 임의의 어려움 없이 할 수 있는 능력을 나타내고, 3점은 할 수 없음을 나타낸다. 타인으로부터의 도움이 필요하거나 보조 장치의 사용이 필요한 임의의 활동은 0 또는 1점에서 2점으로 올라간다. 8개 영역 각각에 대한 최고 점수를 합산하고(0 내지 24점의 범위) 8로 나누어 25개의 가능한 값을 갖는 척도에서 0 내지 3의 범위를 갖는 기능적 장애 지수를 산출한다. 장애 지수는 응답한 영역의 수에 기초하여, 대상체가 적어도 6개의 영역에 대한 응답을 완료한 경우에만 계산된다. HAQ 통증 척도는 대상체에게 지난 주에 얼마나 많은 고통이 있었는지 0에서 100까지의 척도로 기록하도록 요청하며, 여기서 0은 "통증 없음"을 나타내고, 100은 "심한 통증"을 나타낸다. HAQ 건강 척도는 전체적인 건강을 측정하는 것이다. 대상체에게 얼마나 잘 지내고 있는지 0 내지 100의 점수로 평가하도록 요청하며, 0은 건강이 "아주 좋음"을 나타내고, 100은 "매우 나쁨"을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "감소된 부피"는 표준 250 mL(250 cc)의 주입 부피보다 낮은 페글로티카제 또는 이의 용액 또는 조성물의 주입 부피를 지칭한다. 일부 구현예에서, 감소된 부피는 50 mL(50 cc)일 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 감소된 부피는 생리식염수 또는 1/2 생리식염수, 또는 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "스크리닝 기간"은, 연구의 예상 참가자가 연구 참여에 대해 평가될 수 있는 시기를 지칭한다. 스크리닝 기간은 충분한 수의 참가자를 연구에 등록시키는 데 필요한 만큼 오래 지속될 수 있다. 일부 구현예에서, 스크리닝 기간은 임상의 또는 연구 책임자가 적절하다고 여기는 임의의 길이의 시간일 수 있으며, 예컨대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일 등, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7, 주, 8주 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 스크리닝 기간은 최대 2주의 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 스크리닝 기간은 최대 35일 동안 지속되는 기간일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "중증 유해 사례" 또는 "중증 AE"는, 사례가 연구 약물에 관련되는 것으로 여겨지는지 여부와 관계없이, 참가자에게 중증의 불편함을 유발하고, 임상적 상태와 일상 생활 활동을 수행하는 능력에 상당한 영향을 미치는 징후, 증상, 또는 사례를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료 개입은 중증 AE에 대해 보증될 수 있다.
AE의 예는 다음을 포함한다: (1) 연구 시작 이전에 존재했을 수 있지만 검출되지 않은 병태를 포함하여, ICF 서명 후 새로 검출되거나 진단된 병태; (2) ICF 서명 후 악화되는, 연구 시작 전에 존재했던 것으로 알려진 병태; (3) 의심되는 약물 상호작용의 징후, 증상, 또는 임상적 후유증; (4) 시험용 제품 또는 병용 약물의 과다 복용이 의심되는 징후, 증상, 또는 임상적 후유증(과다복용 자체는 AE로 보고되지 않음). 특별 관심 유해 사례는 IR, 아나필락시스, 통풍 발적, 및 심혈관 사건을 포함할 수 있다.
중대하거나 중대하지 않은 모든 AE는 류머티스학 일반 독성 기준(Rheumatology Common Toxicity Criteria) v2.0을 사용하여 증증도에 대해 평가될 것이다. 척도는 다음의 일반 지침에 따라 각각의 AE(비정상적인 실험실 값 포함)의 중증도에 대한 고유한 임상적 설명과 함께 등급 1 내지 4를 표시한다: 등급 1(경증) - 무증상 또는 일시적, 단기(< 1주), 생활방식에 변화없음, 의약 또는 비처방 약물 없음. 등급 2(중등도) - 유증상, 1 내지 2주의 지속기간, 때때로 생활방식이 변경됨, 의약이 완화를 제공함(처방 가능). 등급 3(중증) - 장기간의 증상, 가역적, 주요 기능 장애, 처방 의약/부분적 완화, < 24시간 입원, 일시적 또는 영구적 연구 약물 중단. 등급 4(생명의 위협 포함) - 사망 위험, 상당한 장애, 특히 영구적인 경우 > 24시간 입원, 영구적 연구 약물 중단.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "단축된 주입 기간"은 FDA-승인된 120분의 주입 기간보다 더 짧은 페글로티카제 주입 또는 투여 시간을 지칭한다. 일부 구현예에서, 단축된 주입 기간은 약 60분, 약 45분, 또는 약 30분일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "중단 규칙"은 2주차 방문에서 시작하여 2회의 연속된 연구 방문시 SUA ≥ 6 mg/dL인 대상체를 지칭한다(주입 후 샘플은 포함하지 않음). 이 조건이 충족되는 개인은 치료를 중단하고, 연구에는 남는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "대상체" 또는 "개인" 또는" 환자"는 치료가 바람직한 또는 치료를 받는 임의의 환자를 지칭하며, 일반적으로 치료법의 수령자를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "일시 중단"은 예컨대 KXX 및/또는 MTX에 대하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 요법에서의 단기간 중지를 지칭한다. 일시 중단은 통상적으로 2 내지 4주간 지속되며, 그런 다음 환자 또는 대상체는 약물 복용을 재개하거나 약물을 완전히 중단한다. 예를 들어 표 1에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX를 복용하고, WBC 수준이 3×109/L 미만으로 떨어진 환자는 단기 동안 MTX 복용을 중단하도록 지시받았다. 일시 중단 후, 환자 또는 대상체는 약물 복용을 재개하거나 약물을 완전히 중단하도록 지시받을 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "MTX 내약성 평가 기간" 또는 "MTX 도입 기간"은 연구 참가자가 MTX의 내약성에 대해 평가될 수 있는 기간을 지칭한다. 이러한 기간은 임상의 또는 연구 책임자가 적절하다고 여기는 임의의 길이의 시간일 수 있으며, 예컨대 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일 등, 또는 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX 도입 기간은 4주의 기간, 예를 들어 -4주차에서 1일차까지 지속되는 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX 도입 기간은 3주의 기간, 예를 들어 -3주차에서 1일차까지 지속되는 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX 치료 도입 기간은 2주의 기간, 예를 들어 -2주차에서 1일차까지 지속되는 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 MTX 도입 기간은 1주의 기간, 예를 들어 -1주차에서 1일차까지 지속되는 기간일 수 있다. 일부 구현예에서, MTX는 경구 투여에 적합한 형태로, MTX 도입 기간 동안 1일당 15 mg의 MTX 투여량으로 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, MTX의 적정은, ≥45 mL/분/1.73 ㎡의 추정된 사구체 여과율(eGFR)을 갖는 환자에 대해 25 mg MTX의 목표 투여량, 또는 ≥45 mL/분/1.73 ㎡의 eGFR을 갖는 환자에 대해 15 mg MTX의 목표 투여량을 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "내약성 투약 요법"은 약물에 대해 면역학적 내성을 유도하는 KXX를 사용한 투여량 또는 치료 요법을 지칭한다. 내약성 투약 요법은 항-KXX 항체의 형성을 방지함으로써 환자의 약물에 대한 반응 상실을 방지한다. 내약성 투약 요법은 또한 약물과 관련된 IR의 발생률을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 기저 원인의 제거, 및 손상의 개선 또는 교정을 지칭한다. 특정 양태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상 발생의 방지를 지칭한다. 다른 양태에서, 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 비만, 과체중, 및/또는 관련 상태와 관련된 증상의 기저 원인의 방지를 지칭한다. "환자에게 투여하는"이라는 어구는 조성물 또는 제형을 당업계에 알려진 도입 수단을 통해 환자 내로 도입하는 과정을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "최저(trough)"는 약물의 다음 투여량이 투여되기 전에 환자 내 약물의 가장 낮은 농도를 지칭한다. 예를 들어, 최저 KXX 수준은 KXX의 다음 주입 전에 환자 내 최저 KXX 수준을 지칭한다. 최저 수준은 약물의 효능, 또는 약물 치료에 대한 환자의 반응을 결정하기 위해 임상의 또는 전문가에 의해 사용될 수 있다. KXX 또는 MTX의 최저 수준은 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 기간 동안의 임의의 시점, 예컨대 KXX의 임의의 주입 전, 또는 MTX의 임의의 투여 전에 결정 또는 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "예기치 않은 유해 사례" 또는 "예기치 않은 AE"는, 특이성, 빈도 또는 중증도가 다음 중 어느 하나와도 일치하지 않는 임의의 AE를 지칭한다: 프로토콜 관련 문헌, 예컨대 IRB-승인된 연구 프로토콜, 임의의 적용가능한 임상시험자 자료집, 현행 IRB-승인된 사전동의 문서, 및 기타 관련 정보의 출처(예를 들어, 제품 라벨링 및 패키지 삽입물)에 기재된 연구와 관련된 절차와 관련된 AE의 알려진 또는 예측가능한 위험; 또는 AE를 경험하는 참가자(들)의 임의의 기저 질환 또는 상태의 예상되는 자연적 진행.
AE 또는 의심되는 유해 반응은 임상시험자 자료집의 참조 안전성 정보(Reference Safety Information) 섹션에 열거되지 않았거나, 관찰된 특이성 또는 중증도와 함께 열거되지 않은 경우 예상치 못한 것으로 여겨진다. 이 정의에 사용된 바와 같은 '예상치 못한'은 또한 참조 안전성 정보에서 일정 부류의 약물에서 발생하거나 약물의 약리학적 특성으로부터 예상되는 것으로 언급되었지만, 조사 중인 특정 약물에서 발생하는 것으로 구체적으로 언급되지 않은 AE 또는 의심되는 유해 반응을 지칭한다.
가능성 없음: 연구 약물과 시간적 연관이 없지만, 오히려 병용 약물 또는 병태, 또는 대상체의 알려진 임상적 상태와 같은 다른 병인과 관련된 AE.
본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명백히 부정되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 특정 구현예와 관련하여 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 개시내용을 더 분명히 하기 위해 의도된 것으로, 달리 청구된 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는다. 본 명세서에서 어떤 표현도 본 개시내용의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 본 개시내용의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹화는 제한으로서 해석되어서는 안된다. 각각의 그룹의 원은 개별적으로, 또는 본 명세서에서 찾을 수 있는 그룹의 기타 구성원 또는 다른 요소들과 함께 임의의 조합으로 지칭되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은, 편의 또는 특허성의 이유로, 그룹에 포함되거나 그룹에서 제거될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본 개시내용의 설명에서 중요한 특정 용어는 아래에 정의된다.
본 개시내용에서 상세히 기재됨에 따라, 첨부된 청구범위에서 정의된 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서, 변형, 변화, 및 균등한 구현예가 가능하다는 것이 명백할 것이다. 나아가, 본 개시내용의 모든 예는 비제한적인 예로서 제공된 것으로 이해해야 한다.
실시예
본 개시내용의 구현예의 실시예가 아래 실시예에서 제공된다. 다음 실시예는 단지 예시로서, 그리고 당업자가 본 개시내용을 사용하는 것을 돕기 위해 제시된다. 본 실시예는 어떤 방식으로든 본 개시내용의 범주를 달리 제한하는 것을 의도하지 않는다.
실시예 1 - 임상 시험: 더 짧은 주입 기간
본 개시내용은 만성 난치성 통풍의 치료를 위해, 대상체에서 페글로티카제를 개시하는 연구를 기재한다. 본 연구의 목적은 메토트렉세이트를 받은 억제되지 않는 통풍을 갖는 대상체에서 더 짧은 주입 기간으로, 매월(예를 들어 4주마다), 50 mL(50 cc)의 감소된 부피로 투여되는 페글로티카제의 내약성을 평가하기 위한 것이었다. 단축된 주입에 대한 한 염려사항은 더 단축된 주입 기간이 증가된 AE로 이어질 수 있다는 것이다. 페글로티카제는 아나필락시스를 포함한 IR과 관련된다. 대부분의 대상체에서 페글로티카제가 30분 내에 투여된 2상 연구에서, 44%의 대상체가 IR을 경험하였다(아나필락시스를 경험한 대상체는 없음). 메토트렉세이트는 프로토콜의 일부로서 투여되지 않았고, 대부분의 대상체는 어떤 IR 예방 요법도 받지 않았다. 페글로티카제가 120분에 걸쳐 투여되는 3상 연구에서(이는 모든 대상체에 대해 IR 예방 요법을 포함하였음), 위약을 받은 대상체의 5%에 비해 페글로티카제를 받은 대상체의 26%에서 IR이 발생하였으며, 아나필락시스는 페글로티카제를 받은 대상체의 5%에서, 그리고 위약을 받은 대상체에서는 0% 보고되었다(페글로티카제(KRYSTEXXA®). 2상 및 3상 연구에서 IR의 성질 및 중증도는 비교적 유사하였다. 이들 AE는 항-약물 항체의 발생과 관련되는 것으로 여겨지며, 처음에 반응하고 이어서 혈청 요산이 6 mg/mL 초과로 반등한 환자에게 주입을 피함으로써 감소될 수 있다. 이들 항-약물 항체는 또한 sUA 수준의 이러한 증가에 반영된 바와 같은 효능의 손실과 관련이 있다.
매주 1회 경구로 메토트렉세이트 15 mg의 연구 투여량을 사용한 예비치료 및 공동 투여는 만성 통풍을 갖는 페글로티카제 치료된 환자에서 실패율을 감소시키는 것으로 나타났다.
보다 짧은 주입 기간에 따른 증가된 AE의 가능성을 다루기 위해, 본 연구는 IR 예방 요법뿐만 아니라, 페글로티카제를 사용한 예비치료 및 MTX와의 병용 사용을 포함할 것이다.
이 연구는 모든 대상체가 동일한 연구 약물(즉, MTX 및 페글로티카제)을 동일 부피(50 mL)로 수령하는, 오픈-라벨, 비-무작위, 단일-아암(single-arm) 설계이다. 이 연구는 60분의 주입 기간을 지정받은 환자의 등록에 의해 시작될 것이다. 주입 기간 지정은, 이전의 대상체의 내약성에 기초하여, 45분 또는 30분의 주입 기간으로 점진적으로 단축될 수 있다.
본 개시내용은 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인 대상체에서, 4상, 다기관 진행, 오픈-라벨, 주입 기간, MTX와 함께 50 mL의 부피로 < 120분에 걸쳐 투여된 페글로티카제의 개념 입증 연구를 기재한다. 페글로티카제를 사용한 치료 기간은 대략 24주가 될 것이다.
정맥 내 주입을 위한 페글로티카제의 현재 승인된 투여량, 즉 2주마다 8 mg이 본 연구에서 시험될 것이다. 본 연구의 다른 양태에서, KXX의 대안적인 투여량은(예를 들어, 약 8 mg, 약 12 mg, 약 16 mg, 약 20 mg, 약 24 mg, 약 28 mg, 또는 약 32 mg) 단축된 주입 시간(예를 들어, 30분, 45분, 60분 등) 및/또는 감소된 주입 부피(예를 들어, 50 mL)로, 2 내지 4주마다 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 페글로티카제 용액의 감소된 부피는, 투여된 용액 중의 증가된 농도, 즉, 250 mL의 생리식염수 또는 1/2 생리식염수, 또는 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP가 투여되는 최종 부피 중 표준 8 mg의 페글로티카제와 비교하여, 50 mL의 생리식염수 또는 1/2 생리식염수, 또는 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP가 투여되는 최종 부피의 8 mg의 페글로티카제를 초래할 수 있다.
연구 설계는 다음을 포함할 것이다: (1) 35일까지 지속되는 스크리닝 기간; 및 (2) 4주의 MTX 도입 기간; (3) 24주의 페글로티카제 + MTX 기간으로, 이는 연구 종료인 24주/조기 종료 방문을 포함한다. 본 연구의 일부 양태에서, 연구는 총 12개월 동안 계속될 수 있고, 6개월 또는 24주를 1차 종점으로 하여 평가되었다.
스크리닝에서 적격성 기준을 충족하는 모든 대상체는 페글로티카제의 최초 투여량 전에 4주 동안 매주 15 mg의 경구 투여량으로 MTX를 시작할 것이다.
대상체는 또한 -4주차(MTX 시작 기준)에서 시작하여, 페글로티카제 주입 방문(적용가능한 경우)의 종료 또는 24주차/연구 종료/조기 종료 방문 전까지 지속되는, 1 mg의 엽산을 매일 경구로 복용할 것이다. 대상체는 페글로티카제 + MTX 기간에 참여하는 데 적격이도록, 4주의 MTX 도입 기간(1일차 전) 동안 15 mg의 투여량의 MTX를 견딜 수 있어야 한다.
MTX 도입 기간 동안 15 mg의 투여량의 MTX를 견딜 수 없는 대상체는 스크리닝 실패로 간주될 것이다.
치료 기간 전에, 대상체는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥ 1주 동안, 프로토콜에 따라 표준 통풍 발적 예방 요법(콜히친 0.6 mg/일 및/또는 비스테로이드성 소염약물(NSAID) 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 < 10 mg/일) 중 적어도 하나를 복용하기 시작할 것이며, 미국 류머티스학회 지침에 따라 페글로티카제 치료 동안에 걸쳐 발적 예방을 계속한다.
IR 예방을 위해, 펙소페나딘(180 mg 경구투여)을 각각의 주입 전날 밤에 복용할 것이며; 펙소페나딘(180 mg 경구투여) 및 아세트아미노펜(1000 mg 경구투여)을 각각의 주입 당일 아침에 복용하고; 메틸프레드니솔론(125 mg IV)은 각각의 주입 직전에, 10 내지 30분 동안의 주입 기간에 걸쳐 투여될 것이다.
페글로티카제 + MTX 기간 동안 모든 대상체는, 1일차 내지 22주차(종점 포함)의 총 12회 주입을 대해 각각 50 mL 부피로 2주마다 IV 투여되는 8 mg의 투여량으로 페글로티카제를 받았다. 본 연구의 다른 양태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 페글로티카제의 투여량, 예를 들어 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 28 mg, 또는 32 mg을, 2 내지 4주마다, 예를 들어 매월, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료 기간 동안, 예를 들어 12개월 동안 매월 받을 수 있다. 페글로티카제는, 모든 투여량 전 연구 방문 평가가 각각의 방문에서 완료된 후에 투여될 것이다. 주입 일자 및 시작과 중단 시간이 기록될 것이다. sUA 중단 기준이 적용될 것이다: 2주차 방문에 시작하여 2회 연속된 연구 방문에서 sUA 수준이 ≥ 6 mg/dL인 대상체는 치료를 중단하지만 본 명세서에 기재된 바와 같이 연구에서는 계속될 것이다.
최대 3개의 페글로티카제 주입 기간이 페글로티카제 + MTX 기간에서 평가될 것이다: (1) 60분 주입, (2) 45분 주입, 및 (3) 30분 주입. 10명의 대상체의 코호트가 차례로 점진적으로 더 짧은 주입 기간에 등록될 것이며, 이는 60분 주입 기간으로부터 시작하여 45분 주입 기간으로, 이어서 30분의 주입 기간으로 낮추어 진행된다. 모든 주입은 50 mL의 부피로 제공될 것이다. 10명의 대상체의 추가 코호트가 최종 주입 기간 코호트에 이어 등록될 것이다. 연구 계획이 도 2에 개괄되어 있다.
본 연구의 전체적인 목적은 메토트렉세이트를 받은 억제되지 않는 통풍이 있는 환자에서 더 짧은 주입 기간 및 감소된 부피로 투여된 페글로티카제의 내약성을 평가하는 것이다.
1차 목적은, 페글로티카제와 관련된 주입 반응(아나필락시스 포함)의 발생률에 의해 측정되는 바와 같은, 1일차 내지 24주차 동안 메토트렉세이트(MTX)와 함께 < 120분에 걸쳐 50 mL의 부피로 투여되는 페글로티카제 주입의 내약성을 평가하는 것이다.
본 개시내용의 이차적 목적은 다음을 포함한다:
(1) 다음 중 임의의 사례를 경험한, MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체의 비율을 평가한다: 치료 중단으로 이어지는 주입 반응(IR), 아나필락시스, 또는 개인 대상체 sUA 중단 기준의 충족.
(2) 다음 중 임의의 사례가 일어난 시간을 평가한다: 치료 중단으로 이어지는 IR, 아나필락시스, 또는 개인 대상체 sUA 중단 기준의 충족(2회 연속된 주입 전 sUA ≥ 6 mg/dL).
(3) 주입 속도를 늦추거나 치료 중단으로 이어지는 IR을 경험한 대상체의 비율을 평가한다.
(4) 주입 속도를 늦추거나 치료 중단으로 이어지는 첫 번째 IR이 발생한 시간을 평가한다.
(5) 처음 IR이 발생한 시간을 평가한다.
(6) 증가된 주입 시간을 임상적으로 필요로 하지 않으면서, 지정된 치료 기간 길이 또는 더 적은 시간에 걸쳐 모든 주입을 완료할 수 있었던 대상체의 비율을 평가한다.
(7) 증가된 주입 시간을 임상적으로 필요로 하지 않으면서, 지정된 기간 길이 또는 더 적은 시간에 걸쳐 완료된 주입의 비율을 평가한다.
본 개시내용의 탐구 목적은 다음을 포함한다:
(1) 1일차 내지 24주차 동안 중단된 주입의 비율을 평가한다.
(2) 1일차 내지 24주차 적어도 1회의 주입 중단이 있는 대상체의 발생률을 평가한다.
(3) 개인 sUA 중단 기준을 충족하는 대상체의 비율을 평가한다(2회의 연속된 주입 전 sUA ≥ 6 mg/dL).
(4) 6개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 sUA < 6 mg/dL의 지속된 정상화로 측정된 바와 같은, 6개월차(20, 22 및 24주차)에서의 반응률을 추정한다.
(5) 각각의 방문에 대해 sUA < 6 mg/dL인 대상체의 비율을 평가한다.
(6) 통풍에 대한 환자 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14주차 및 24주차까지의 평균 변화를 추정한다.
(7) 통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14주차 및 24주차까지의 평균 변화를 추정한다.
(8) 페글로티카제의 약동학을 평가한다.
(9) 항-요산분해효소 항체 및 항-폴리(에틸렌 글리콜) 항체의 프로파일을 평가한다.
본 개시내용의 안전성 목적은 다음을 포함한다:
(1) IR, 아나필락시스, 통풍 발적, 심혈관 사건, 및 전체적인 AE/SAE 프로파일을 포함하는 특별 관심 대상체의 유해 사례(AESI)의 발생률 평가.
(2) 실험실 검사 및 12-리드 심전도(ECG).
(3) 활력 징후 및 신체검사.
본 연구에 적격인 통풍으로 진단 받은 대상체는 sUA ≥ 6 mg/dL를 가질 것이며, 다른 요산염-저하 치료법에서 sUA < 6 mg/dL을 유지할 수 없거나, 현재 요산염-저하 치료법 또는 잔틴 산화효소 억제제 치료법에 대한 금기사항과 관련된 견딜 수 없는 부작용이 있을 것이다.
적격 대상체는 다음 기준 모두를 충족/제공해야 한다:
· 다음 기준의 충족으로 정의되는, 억제되지 않는 통풍: (a) SUA ≥ 6 mg/dL로 정의되는 스크리닝 기간 동안의 고요산혈증, 및; (b) 잔틴 산화효소 억제제를 의학적으로 적절한 최대 투여량으로 사용하여 SUA의 정상화를 유지하지 못하거나, 의료 기록 검토 또는 대상체 면담에 기초한 견딜 수 없는 부작용이 있거나 잔틴 산화효소 억제제 치료법에 대한 금기사항이 있는 경우, 및; (c) 다음 중 적어도 하나를 포함하는 통풍의 증상: (i) 적어도 하나의 통풍 결절의 존재; (ii) 스크리닝 전 과거 12개월 내에 2회 이상의 발적으로 정의되는 재발성 발적; 및 (iii) 만성 통풍성 관절염의 존재.
· -4주차에 MTX 투여 전 적어도 7일 동안 임의의 경구 요산염-저하 치료법을 중단하고, 연구 동안 페글로티카제 주입을 받을 때 중단된 상태를 유지할 의향.
· 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전, MTX 도입 기간 동안인 4주 동안 MTX 15 mg을 견딜 수 있음.
다음 중 임의의 기준을 충족시킨다면, 대상체는 연구 참여에 적격이 아니다:
· 스크리닝시, 체중 > 160 kg(352 파운드).
· -4주차 방문 전 적어도 2주간 항생제를 사용하여 치료되어 완전히 상실되지 않는 한, 임의의 중증 급성 세균 감염.
· 재발성 폐렴 또는 만성 기관지확장증과 같은 중증의 만성 또는 재발성 세균 감염.
· MTX, 아자티오프린, 또는 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 전신 면역억제제를 사용한 현재 또는 만성 치료; 프레드니손 ≥ 10 mg/일 또는 만성 기준으로(3개월 이상) 다른 코르티코스테로이드의 균등한 투여량 또한 제외 기준을 충족할 것이다.
· 치료되고, HBV 혈청학적 시험에 의해 만성 또는 활성이 아닌 감염으로 확인되지 않는 한, 유지 면역억제요법을 필요로 하는 임의의 장기 이식 수술의 알려진 병력.
· 치료되고, 바이러스 로딩이 음성이 아니고, HBV 혈청학적 시험에 의해 만성 또는 활성이 아닌 감염으로 확인되지 않는 한, B형 간염 바이러스 표면 항원 양성 또는 B형 간염 DNA 양성의 알려진 병력.
· 치료되고, 바이러스 로딩이 음성이 아닌 한, C형 간염 바이러스 RNA 양성의 알려진 병력.
· 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성의 알려진 병력.
· 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소(G6PD) 결핍(스크리닝 방문시 검사됨).
· 4 변수-신장 질환 식이 수정[MDRD] 제제에 기초한 스크리닝 방문에서 추정된 사구체 여과율(eGFR) < 40 mL/분/1.73 ㎡로 정의되는 또는 현재 투석 중인 중증의 만성 신장 손상.
· 3개월의 스크리닝 방문 내에 비-보상된 울혈성 심부전, 또는 울혈성 심부전 또는 급성 관상동맥 증후군(심근 경색 또는 불안정성 협심증)의 치료를 위한 입원, 또는 -4주차 전에 현재 억제되지 않는 부정맥 또는 현재 억제되지 않는 혈압(BP)(> 160/100 mmHg).
· 페글로티카제, 또 다른 재조합 요산분해효소(라스부리카제), 또는 폴리에틸렌 글리콜-접합된 약물과의 병용 치료법을 사용한 이전의 치료.
· PEG화 생성물에 대한 알려진 알레르기 또는 재조합 단백질 또는 돼지고기 제품에 대한 아나필락시스 반응의 이력.
· MTX 치료에 대한 금기사항이 있거나 부적절하다고 여겨지는 MTX 치료.
· MTX에 대한 알려진 과민성.
· 스크리닝 방문시, 간 아미노기전이효소 수준(AST 또는 ALT) > 정상 상한(ULN), 또는 알부민 < 정상 하한(LLN).
· 만성 간 질환.
· 백혈구 세포 수 < 4,000/㎕, 적혈구 용적률 < 32%, 또는 혈소판 수 < 75,000/㎕.
· 진행 중인 암에 대해 현재 전신 또는 방사선 치료를 받고 있음.
· 비-흑색종 피부암 또는 자궁경부 제자리 암종 외에, 5년 내 악성 종양의 이력.
· 스크리닝 시에 > 240 mg/dL 혈장 글루코스 값을 갖고, 이어서 스크리닝 종료까지 억제되지 않는, 억제되지 않는 고혈당증.
· 골수염의 진단
· 레슈-니한(Lesch-Nyhan) 및 켈리-시그밀러(Kelley-Seegmiller) 증후군과 같이, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실-아미노기 전이효소 결핍의 알려진 병력.
· 모든 프로토콜 표준 통풍 발적 예방 요법에 대해 알려진 과민성(즉, 콜히친 및/또는 비스테로이드성 소염 약물 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 ≤ 10 mg/일).
· 요산염-저하 치료법을 현재 받고 있고, -4주차에 MTX 투여 전 적어도 7일 동안 치료를 중단할 수 없어서, 연구 동안 페글로티카제 주입을 받을 때 요산염 저하 치료법을 받지 않을 수 없음.
· 현재 폐 섬유증, 기관지확장증 또는 간질성 폐렴이 있음.
페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 4주에 시작하는 MTX 도입 기간 동안, 대상체는 매주 15 mg의 투여량으로 경구 MTX를 복용할 것이다.
대상체는 또한 24주차 방문 전까지 -4주차(MTX 시작 기준)에 시작하여 매일 경구로 1 mg의 엽산을 복용할 것이다.
포함/제외 기준을 충족하고, MTX 도입 기간 동안 매주 경구의 MTX 15 mg을 견디는 모든 대상체는, 1일차 내지 22주차(종점 포함)(페글로티카제 + MTX 기간)의 총 12회 주입에 대해 50 mL 부피로 2주마다 IV 투여되는 8 mg의 투여량으로 페글로티카제를 받을 것이다.
모든 대상체는 급성 통풍 발적의 위험을 감소시키기 위한 표준화된 예방 치료를 받을 것이며, 이는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥ 1주에 시작되고, 미국 류머티스학회 지침에 따라 페글로티카제 치료 동안에 걸쳐 계속된다(Khanna et al., 2012).
항히스타민, 아세트아미노펜 및 코르티코스테로이드를 사용한 예비치료로 이루어진 표준화된 IR 예방 요법이 각각의 주입에 수반될 것이다.
페글로티카제 + MTX 기간 동안, MTX를 페글로티카제 주입 전 1 내지 3일에 복용해야 하며, 연구 sUA 중단 기준으로 인해 페글로티카제를 중단하지 않은 대상체는 최종 주입(22주차) 후 1회의 추가적인 주 단위 투여량을 복용해야 한다. 대상체가 페글로티카제 주입 전 1 내지 3일에 MTX를 취할 수 없는 경우, MTX를 페글로티카제 주입 전 ≥ 60분에 복용해야 한다.
페글로티카제 + MTX 기간 동안 대상체가 MTX를 견딜 수 없게 되는 경우, 투여량은 감소할 수 있다.
대상체는 또한 -4주차(MTX 시작)에서 시작하여, 24주차 방문 전까지 매일 경구로 1 mg의 엽산을 복용할 것이다.
페글로티카제는 희석 후 IV 주입용으로 의도된 인산염 완충된 생리식염수 중의 투명한 무색의 멸균 용액이다. 페글로티카제의 각각의 mL는 24 mg의 10 kDa 모노메톡시폴리(에틸렌 글리콜)에 접합된 요산분해효소 단백질 8 mg을 함유한다. 부형제는 인산수소이나트륨 이수화물, 염화 나트륨, 인산이수소나트륨 이수화물 및 주사용수를 포함한다.
사용을 위한 제조 전에, 페글로티카제는 카톤 팩 중에 보관되고, 2℃ 내지 8 ℃(36℉ 및 46℉)의 냉장 하에 유지되며, 광으로부터 보호될 것이며, 진탕되거나 동결되지 않을 것이다. 주입용 백 내에서 희석된 페글로티카제는 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 4시간 동안, 실온(20℃ 내지 25℃, 68℉ 내지 77℉)에서 4시간 동안 안정하다.
주사기 내용물은 IV 주입용 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP의 일회용 50 mL 백 내로 주사될 것이며, 다른 약물과 혼합되거나 희석되지 않을 것이다. 희석 페글로티카제 용액을 함유하는 주입 백은 철저히 혼합되는 것을 보장하기 위해 수회 뒤집어지지만 진탕되지 않을 것이다. 우수 약무 기준에 따라, 투여량 제조 동안 장갑을 착용해야 할 것이다.
페글로티카제는 4시간 내에 희석을 시작해야 한다. 투입 전, 페글로티카제의 희석된 용액이 실온에 도달되도록 둘 것이다. 페글로티카제는 인공적으로 가열되지 않아야 한다.
페글로티카제는 50 mL의 IV 주입용 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 중 8 mg의 혼합물로서, 중력 공급 또는 주입 펌프에 의해 투여될 것이다. 페글로티카제는 IV 푸시(push) 또는 볼러스로서 투여되지 않을 것이다. 일부 구현예에서, KXX는 약물 단독으로, 즉 혼합물이나 첨가제 없이(예를 들어, 부형제 또는 보조제) 투여될 것이다.
접근가능한 IV 부위에, 인-라인 필터가 없는 튜빙을 사용하여, 불편함의 임의의 징후에 대해 대상체를 면밀히 관찰하면서, 코호트 배정에 따라 달라지지만, 페글로티카제 제제는 대략 30 내지 60 ±5분에 걸쳐 주입될 것이다. 인-라인 필터가 사용되는 경우, 이는 0.2 ㎛ 이상이어야 한다. 주입 종료시, IV 선에 10 mL의 일반 생리식염수를 플러싱하여, 전체 투여량이 투여되는 것을 보장하도록 할 것이다. 주입 시작 및 중단 일자 및 시간(IV 플러싱 포함)이 기록될 것이다.
IR 사례에서, 주입은 늦춰지거나 중단되어야 하며, 더 느린 속도로 재시작되어야 한다. 개인 대상체에서 IR 이후 주입은 500 mL를 초과하지 않는, 더 큰 부피의 희석액으로 제공될 수 있다. 이 경우, 주입 기간 또한 최소 3시간으로 연장되어야 할 것이다.
포함/제외 기준을 충족하고, MTX 도입 기간 동안 매주 경구 MTX 15 mg을 견디는 모든 대상체는, 1일차 내지 22주차(종점 포함)(페글로티카제 + MTX 기간)의 총 12회 주입에 대해 2주마다 IV 투여되는 8 mg의 투여량으로 페글로티카제를 받았다. 주입 일자 및 시작과 중단 시간이 기록될 것이다. 대상체는 주입 당일 금식하지 않고, 주입 전 후에 간식 또는 정상 식사를 하도록 격려될 것이다.
모든 대상체는 급성 통풍 발적의 위험을 감소시키기 위한 표준화된 예방 치료를 받을 것이며, 이는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥ 1주에 시작되고, 미국 류머티스학회 지침에 따라 페글로티카제 치료 동안에 걸쳐 발적 예방을 계속한다.
항히스타민, 아세트아미노펜 및 코르티코스테로이드를 사용한 예비치료로 이루어진 표준화된 IR 예방 요법이 각각의 주입에 수반될 것이다.
대상체가 페글로티카제 + MTX 기간을 시작하기 전에, 이들은 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥ 1주 동안 적어도 하나의 표준 통풍 발적 예방 요법(즉, 콜히친 및/또는 NSAID 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 ≤ 10 mg/일)을 복용하고, 미국 류머티스학회 지침에 따라 페글로티카제 치료 기간 동안에 걸쳐 발적 예방을 계속하는 것이 요구된다.
페글로티카제로 IR이 일어날 수 있기 때문에, 모든 대상체는 각각의 주입 전에 항히스타민, 아세트아미노펜 및 코르티코스테로이드로 이루어지는 예방 요법을 받을 것이다. 이 요법을 표준화하기 위해, 대상체는 펙소페나딘(180 mg 경구투여)을 각각의 주입 전날에 수령하고; 펙소페나딘(180 mg 경구투여) 및 아세트아미노펜(1000 mg 경구투여)을 각각의 주입 당일 아침에; 그리고 10 내지 30분의 주입 기간에 걸쳐 제공된 메틸프레드니솔론(125 mg IV)은 각각의 주입 직전에 투여될 것이다. 코르티코스테로이드의 대체는 허용되지 않는다. 각각의 예방 의약 투여의 명칭, 투여량, 경로, 일자 및 시간이 기록될 것이다. IR 예방 요법을 위해 사용되는 솔루메드롤(Solumedrol)은 현장에 의해 제공될 것이다. 각각의 주입 전에 투여되는 기타 IR 의약은 현장에 의해 제공될 수도 있다.
개인 대상체에서 IR에 이어진 주입은 500 mL를 초과하지 않는, 더 큰 부피의 희석액으로 제공될 수 있다. 이 경우, 주입 기간 또한 최소 3시간으로 연장되어야 할 것이다.
MTX 도입 동안, 대상체가 다음 중 MTX 과민성을 반영하는 임의의 새로운 실험실 소견 또는 증상이 발생하는 경우 스크리닝 실패로 간주될 것이다:
(1) 비정상적 혈액학 소견: (a) WBC < 3.5×109/L; (b) 혈소판 < 75×109/L; (c) 적혈구 용적률 < 32%
(2) 비정상적 간기능 소견: (a) AST/ALT > 1.5× 참조 범위의 상한 및 (b) 알부민 < 참조 범위의 하한(LLN).
(3) 비정상적 신장 기능: eGFR < 30ml/분/1.73 ㎡(MDRD 공식을 사용하여 추정됨).
(4) 다음과 같은 임상적으로 중요한 새로운 징후 및 증상: (a) 발진 또는 구강 궤양; (b) 지속적인 메스꺼움, 구토 및 설사; (c) 새로운 또는 증가하는 호흡장애 또는 마른 기침, 또는 설명할 수 없는 열을 수반한 기침; (d) 중증 인후통, 비정상적 멍; (e) 심한 두통, 피로 및 집중력 장애.
경미한 구내염, 경미한 GI 불편감 등과 같은 가벼운 임상적 증상이 발생하는 경우, 엽산 투여량을 증가시킬 수 있거나(예를 들어, 매일 2 mg), MTX 투여량을 분할(예를 들어, 투여 당일 아침과 저녁에 2.5 mg의 3정)하여 투여할 수 있고; 증상이 개선되는 경우, 대상체는 증상을 기준으로 스크리닝 실패로 간주되지 않을 것이다.
스크리닝: 페글로티카제 + MTX 기간 전 최대 35일의 기간.
MTX 도입 기간(- 4주차 내지 1일차): 최초 페글로티카제 투여량 전 4주의 MTX 투여.
페글로티카제 + MTX 기간(1일차 내지 24주차): 24주간(2주마다 주입 방문)에 더한 연구 종료/조기 종료 방문(24주차).
24주차/연구 종료/조기 종료 방문: 대상체가 연구 참여 동의를 철회하는 경우 24주차 또는 그 이전.
대상체는 스크리닝 전 현재 요산염-저하 치료법을 중단하도록 지시될 것이다. 연구 개시 시점에서 사용된 기타 의약은, 적절하다고 여겨지는 경우 계속될 것이다.
대상체는 스크리닝 시간에서 페글로티카제 및 MTX 치료 종료까지 다음 약물 투여를 받지 않아야 한다:
(1) 알로푸리놀, 페북소스타트, 프로베네시드, 레시누라드, 또는 통풍에 대한 기타 ULT를 포함하는 경구 요산염-저하 치료법; 경구 ULT의 재도입은 페글로티카제 방문(또는 연구 종료) 검사가 수집될 때까지 시작되지 않아야 한다.
(2) 임의의 PEG-접합된 약물.
(3) 임의의 기타 임상시험용 제제.
(4) 메토트렉세이트(연구되는 시험용 제품 외), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 또는 통풍 발적 예방(1일당 < 10 mg 프레드니손 또는 등가물) 또는 간헐적 통풍 발적 치료를 위한 글루코코르티코이드 외의 기타 전신 면역억제제.
(5) 대상체가 항생체 치료를 받는 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같이 일시 중단이 지시될 수 있다.
(6) 전신 면역억제제.
(7) 비-흑색종 피부암 외의, 진행 중인 암에 대한 전신 방사선 치료.
병용 약물은 스크리닝부터 치료 후 추적 방문까지 대상체가 복용하는 연구 약물 외의 약물 또는 생물학적 제제(또는 이전의 통풍 의약)로 정의된다. 이는(예방 백신을 포함하는) 기타 처방 의약, 비처방 의약, 천연물 의약(herbal medications), 비타민 및 식품 보조제를 포함한다.
대상체는 현재의 부작용 안내문에 따라 페글로티카제 치료법의 개시 전에 현재의 요산염-저하 치료법을 중단하도록 지시받을 것이다. 연구 개시 시점에 사용된 다른 의약은 적절하다고 여겨지는 경우 계속될 수 있다.
1차 종점은 1일차 내지 24주차 동안 페글로티카제와 관련된 IR(아나필락시스 포함)을 경험한 대상체의 발생이다.
2차 종점
다음 중 임의의 사례를 경험한 대상체의 비율: 치료 중단으로 이어지는 IR, 아나필락시스, 또는 개인 대상체 sUA 중단 기준의 충족.
다음 중 임의의 사례가 일어난 시간: 치료 중단으로 이어지는 IR, 아나필락시스, 또는 개인 대상체 sUA 중단 기준의 충족(2회 연속된 주입 전 sUA ≥ 6 mg/dL).
주입 속도를 늦추거나 치료 중단으로 이어지는 IR을 경험한 대상체의 비율.
주입 속도를 늦추거나 치료 중단으로 이어지는 첫 번째 IR이 발생한 시간.
첫 번째 IR이 발생한 시간
증가된 주입 시간을 임상적으로 필요로 하지 않으면서, 지정된 치료 기간 길이 또는 더 적은 시간에 걸쳐 모든 주입을 완료할 수 있던 대상체의 비율.
증가된 주입 시간을 임상적으로 필요로 하지 않으면서, 지정된 기간 길이 또는 더 적은 시간에 걸쳐 완료된 주입의 비율.
탐구 종점
1일차 내지 24주차 동안 중단된 주입의 비율.
1일차 내지 24주차 동안 적어도 1회의 주입 중단이 있는 대상체의 발생률.
개인 sUA 중단 기준을 충족하는 대상체의 비율(2회의 연속된 주입 전 sUA이 ≥ 6 mg/dL).
6개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 sUA < 6 mg/dL를 달성 및 유지한 대상체로 정의되는, 6개월차(20, 22 및 24주차)에서 반응자의 비율.
각각의 방문에 대해 sUA < 6 mg/dL인 대상체의 비율.
통풍에 대한 환자 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14주차 및 24주차까지의 평균 변화.
통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14주차 및 24주차까지의 평균 변화.
약동학 및 항-약물 항체 종점
페글로티카제의 PK.
항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 발생률 및 역가.
안전성 목적
IR 발생률, 아나필락시스, 통풍 발적, 심혈관 사건, 및 전체적으로 및 잠재적으로 페글로티카제 및 MTX의 조합에 기인한 AE/SAE 프로파일.
효능은 혈액 샘플로부터의 sUA의 측정에 기초하여 평가될 것이다.
실시예 2 - 임상 시험:
상기 기재된 연구에 추가하여, 만성 난치성 통풍의 치료를 위해 페글로티카제를 시작하여 대상체에서 오픈-라벨 연구를 수행하였다. 연구 목적은 페글로티카제에 의해 부여되는 면역원성을 방지하고 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시키기 위해 MTX를 사용하는 면역 조절 요법 사용의 효능 및 안전성을 결정하기 위한 것이었다. 이는 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인 대상체에서 MTX와 함께 페글로티카제의 다기관 진행, 오픈-라벨, 효능 및 안전성 연구이다.
본 연구는 다음을 포함하였다: (1) 최대 2주의 스크리닝 기간(스크리닝은 -4주차 전에 2주 내에 완료됨); (2) 4주의 MTX 도입 기간(-4주차 내지 1일차); (3) 52주의 페글로티카제 + MTX 기간(1일차 내지 52주차), 매주 투여량되는 MTX 및 2주마다 50주의 KXX 주입 방문; 1, 7 및 52주에는 비-주입 방문); (4) 안전성 추적(전화/이메일/현장 방문); 및 (5) 3개월 및 6개월 치료 후 추적
추가적으로, 적용가능한 경우, 다음 추가적인 연구 기간이 적용되었다:
페글로티카제 주입 종료 방문 - 대상체가 예컨대 SUA 중단 규칙으로 인해 주입 50주차 전에 페글로티카제 치료를 중단한 경우, 최종 주입의 대략 2주 내에 완료되었다. 대상체는 연구에서는 계속되었다.
52주차/연구 종료/조기 종료 방문: 대상체가 연구 참여 동의를 철회하는 경우 52주차 또는 그 이전.
대상체는 또한 -4주차(MTX 시작)에서 시작하여, 52주차/연구 종료/조기 종료 방문 전까지 계속되는, 1 mg의 엽산을 매일 경구로 복용할 것이다. 대상체는 페글로티카제 + MTX 기간에 참여하는데 적격이도록, 4주의 MTX 도입 기간(1일차 전까지) 동안 15 mg의 투여량의 MTX를 견딜 수 있어야 한다. MTX 도입 기간 동안 15 mg의 투여량의 MTX를 견딜 수 없는 대상체는 스크리닝 실패로 간주되었다.
평가에 대한 기준: 효능은 SUA 수준, 압통 및 부종 관절 수, 통풍에 대한 환자 및 의사 종합 평가, 관절 통증 및 DECT에 의해 평가되었다.
삶의 질은 HAQ를 사용하여 평가되었다.
항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 발생율에 의해 평가되는 바와 같은 페글로티카제의 PK 및 페글로티카제 면역원성은 특정 시점에서 평가되었다.
안전성 평가는. 약물-관련 여부를 떠나 모든 AE의 모니터링 및 기록, 활력 징후의 측정, 신체검사, 및 혈액학 및 혈액 화학의 모니터링을 포함하였다.
연구의 전체적인 목적은, 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 향상시키기 위해 MTX와 KXX의 병용 사용의 효능, 안전성, 내약성, 및 약동학(PK)을 평가하는 것이다.
1차 목적/결과
1차 목적은 KXX를 MTX와 함께 받은 대상체에서 6개월 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 < 6 mg/dL로 혈청 요산(SUA)의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 6개월차(20, 22, 및 24주차) 동안의 반응률의 추정이다.
1차 효능 결과 종점은 KXX를 MTX와 함께 받은 대상체에서 6개월차(20, 22, 및 24주차) 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 < 6 mg/dL로 혈청 요산(SUA)의 지속된 정상화이다. 이는 요산염 용해도 역치에 대해 약간 아래이며, 이 역치는 거의 모든 현대의 통풍 시험에 대해 허용된 표준이 되어 왔다. 이 종점을 달성하는 참가자는 "반응자"로서 분류되었다. 혈청 요산(SUA) 반응자는 6개월차(20, 22, 및 24주차) 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA < 6 mg/dL를 달성하고 유지하는 참가자로도 정의될 수 있다.
2차 목적/결과
2차 종점은 항-페글로티카제 Ab 적정/유형, 성공의 특정 이후 시점 동안 SUA 수준의 상이한 정의, 및 환자 자기 평가 결과(PRO)를 검사할 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 2차 결과는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 3개월 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 < 6 mg/dL로의 혈청 요산(SUA)의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 3개월차(10, 12, 및 14주차) 동안 반응률의 추정;
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 3개월차(예를 들어, 10, 12 및 14주차) 및 6개월차(예를 들어, 20, 22 및 24주차) 둘 모두를 합한 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 전체 반응률의 추정;
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 3개월차 동안, 6개월차 동안, 및 3개월차 및 6개월차 조합 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 5 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 3개월차 동안, 6개월차 동안, 및 전체(3개월차 및 6개월차 조합), 5 mg/dL 반응률의 추정;
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 SUA에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
탐구 목적/결과
탐구 목적은 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 9개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 9개월차(32, 34 및 36주차) 동안의 반응률 추정.
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 12개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 12개월차(48, 50 및 52주차) 동안의 반응률 추정.
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 9개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 5 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 9개월차(32, 34 및 36주차) 동안의 반응률 추정.
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 12개월차 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 5 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 12개월차(48, 50 및 52주차) 동안의 반응률 추정.
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 처음으로 SUA가 > 6 mg/dL가 된 시간의 추정.
페글로티카제를 MTX와 함께 받은 대상체에서 2주차 방문에 시작하여 2회의 연속된 연구 방문에서(주입 후 샘플은 포함하지 않음) SUA > 6 mg/dL(중단 규칙)가 된 시간의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 손과 발의 이중 에너지 컴퓨터 단층촬영(DECT) 스캔을 사용하여 요산염 부피 및 통풍 미란에 있어서 기준선으로부터 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 통풍결절에 걸린 관절의 수에서 기준선으로부터의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 압통 관절 수(68점 척도)에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 부종 관절 수(66점 척도)에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 건강 평가 설문-장애 지수(HAQ-DI)에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, HAQ 통증 점수에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, HAQ 건강 점수에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 통풍에 대한 환자 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 평균, 최소, 및 최악의 관절 통증의 대상체 자신의 평가에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36, 및 52주차까지의 평균 변화의 추정.
MTX와 함께 페글로티카제를 받은 대상체에서, 통풍 만성 반응 기준에 기초하여 14, 24, 36, 및 52주차에 20%, 50%, 또는 70%의 개선을 달성하는 대상체의 비율의 추정.
약동학 및 항-약물 항체 목적/결과
병용 MTX를 받은 대상체에서 페글로티카제의 PK의 평가.
항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 발생률의 평가.
안전성 및 내약성 목적/결과
안전성 및 내약성 목적/결과는 페글로티카제 및 MTX의 조합에 전부 및 잠재적으로 기인한, 주입 반응(IR), 아나필락시스, 통풍 발적, 심혈관 사건, 및 유해 사례(AE)/중대한 AE 프로파일의 발생률의 평가를 포함할 수 있다.
포함 기준
≥ 18세의 남성 및 여성. 참가자는 18세 내지 65세 범위의 연령을 기준으로 선택될 수도 있다.
SUA ≥ 6 mg/dL로 문서화된 바와 같은, 스크리닝 방문, 스크리닝의 -4주차, 또는 -2주차 또는 도입 기간에서의 고요산혈증.
만성 난치성 통풍*은, < 6 mg/dL의 지속된 SUA를 성취하지 못한 대상체 및 그의 징후 및 증상이 의약적으로 적절한 투여량의 잔틴 산화효소 억제제로 적절하지 않게 조절되거나 이들 약물이 금기시된 환자로 정의되었다. 억제되지 않는 통풍은 다음 기준을 충족시키는 것으로 정의될 수 있다: KXX + MTX 기간으로 도입되기 전에 SUA ≥ 6 mg/dL(MTX 도입 기간 동안 종점을 포함하여 이에 달하는 스크리닝 동안 임의의 실험) 및 다음 중 적어도 하나: 다른 요산염-저하 치료법 상에서 SUA < 6 mg/dL를 유지할 수 없음; 현재의 요산염-저하 치료법과 관련된 견딜 수 없는 부작용; 기능적으로 제한하는 결절성 침착물(임상적으로 또는 DECT 영상화에 의해 검출된 것들 포함).
KXX의 첫 번째 투여량 전 스크리닝/MTX 도입 기간 동안의 4주 동안 15 mg의 투여량으로 MTX를 견딜 수 있음
제외 기준
체중 > 160 kg(352 파운드).
MTX 도입 기간인 -4주차 방문 전 적어도 2주간 항생제를 사용하여 치료되어 완전히 상실되지 않는 한, 임의의 심각한 급성 세균 감염.
중증의 만성 또는 재발성 세균 감염(예컨대 재발성 폐렴, 만성 기관지확장증)
면역억제제를 사용한 현재 또는 만성 치료(프레드니손 또는 균등한 투여량 > 5 mg/일)를 포함하는 현재 면역약화된 상태. 프레드니손 > 10 mg/일 또는 다른 코르티코스테로이드의 균등한 투여량은 특정 환자를 제외시킬 수도 있다.
결핵(TB) 위험이 있는 대상체. 특히, i) 활성 또는 잠복 TB의 현재 임상적, 방사선학적, 실험실 증거; ii) 치료된 경우라 하더라도 지난 3년 내 활성 TB의 이력; iii) 이전의 항-TB 치료가 기간 및 유형에서 적절하였다는 문서가 존재하지 않는 한, 3년 그 이전에서 활성 TB의 이력이 있는 대상체.
알려진 B형 간염 표면 항원 양성 또는 B형 간염 DNA 양성 이력의 대상체.
알려진 C형 간염 RNA 양성 이력의 대상체.
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 양성
G6PD 결핍(스크리닝 방문 1에서 검사됨)
중증의 만성 신장 손상(사구체 여과율[GFR] < 25 mL/분/1.73 ㎡) 또는 현재 투석중
유지 면역억제요법을 필요로 하는 임의의 장기이식 수술을 한 대상체.
비-보상된 울혈성 심부전, 억제되지 않는 부정맥, 급성 관상동맥 증후군(심근 경색 또는 불안정성 협심증)의 치료, 또는 스크리닝의 3개월 내에 울혈성 심부전 또는 스크리닝 종료 및 MTX 도입 기간에서 억제되지 않는 혈압(> 160/100 mm Hg)에 대한 입원
페글로티카제, 또 다른 재조합 요산분해효소, 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-접합된 약물과의 병용 치료법을 사용한 사전 치료
PEG화 생성물에 대한 알려진 알레르기 또는 재조합 단백질 또는 돼지고기 제품에 대한 아나필락시스 반응 이력
MTX 치료 금기사항또는 부적절하다고 여겨지는 MTX 치료
MTX에 대해 알려진 면역원성
연구 약물 또는 MTX 투여 또는 연구 동안 임상시험용 제제를 복용하기 위한 계획 전, 4주 또는 5 반감기 내 연구 약물 또는 임상시험용 약물의 수령자
정상 상한의 > 3배인 알라닌 아미노기전이효소 ALT 또는 아스파르테이트 아미노기전이효소(AST) 수준에 의해 결정되는 바와 같은 현재 간 질환
비-흑색종 피부암을 제외하고, 진행 중인 암에 대해 현재 받고 있는 치료
피부암 또는 자궁경부 제자리 암종 외에 5년 내 악성 종양의 이력
스크리닝 시에 > 240 mg/dL 혈장 글루코스 값을 갖고, 이어서 스크리닝 종료/MTX 도입 기간까지 억제되지 않는, 억제되지 않는 고혈당증.
골수염 진단
레슈-니한 및 켈리-시그밀러 증후군과 같이, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실-아미노기 전이효소(HGPRT) 결핍을 갖는 개인.
현재 알로푸리놀을 받고, -4주차에 MTX 투여 전 7일 동안 약물투여를 중단할 수 없으며, 연구 기간 동안 치료를 중단할 수 없음.
투여 - 페글로티카제는 250 mL의 IV 주입용 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP 중 8 mg의 혼합물로서, 중력 공급 또는 주입 펌프에 의해 120분의 목적하는 주입 시간에 걸쳐 투여되었다. 페글로티카제는 IV 푸시 또는 볼러스로서 투여되지 않았다. 항히스타민 및 코르티코스테로이드를 사용한 예비치료로 이루어진 표준화된 IR 예방 요법이 각각의 주입에 수반되었다. 페글로티카제 주입 전 참가자는 주입 당일 아침에 주입 예방 요법을 받았다(예를 들어, 주입 전날 밤에 경구 펙소페나딘(60 mg) 및 당일 아침에 펙소페나딘(60 mg/PO) 및 아세트아미노펜(1000 mg/PO); 및 주입 직전에 하이드로코르티손 IV(200 mg)).
접근가능한 IV 부위에, 인-라인 필터가 없는 튜빙을 사용하여, 불편함의 임의의 징후에 대해 대상체를 면밀히 관찰하면서, 약물 제제를 대략 120분(±15분)에 걸쳐 주입한다. 호흡 곤란, 불안, 가슴 또는 등의 통증, 두드러기, 또는 주입 동안 또 다른 임상적으로 유의한 사례가 발생하는 경우 약물 투여는 즉시 중단되었다.
개인 참가자에서 주입-관련 반응 이후의 주입은 500 mL를 초과하지 않는, 더 큰 부피의 희석액으로 제공될 수 있다. 이러한 경우, 주입 기간 또한 최소 3시간으로 연장되어야 할 것이다. 주입의 총 부피 및 기간은 의료 기록 및 CRF에 수집될 것이다.
메토트렉세이트(MTX) - MTX는 본 연구에서 면역조절제 치료법으로, 항엽산 약물이며, 따라서 체내 엽산의 활성화를 억제한다. MTX는 새로운 세포를 만드는데 중요한, 엽산과 구조적으로 유사하다. MTX는 엽산을 활성화하는 효소인 이수소엽산환원효소를 억제한다.
병용 약물 - 병용 약물은 임상 시험 동안 참가자가 복용하는 연구 약물(들) 외의 약물 또는 생물학적 제제로 정의된다. 이는(예방 백신을 포함하는) 기타 처방 의약, 비처방 의약, 천연물 의약, 비타민 및 식품 보조제를 포함한다.
통풍 발적 예방 - FDA-승인된 페글로티카제 전체 처방 정보에 기재된 바와 같이 의약적으로 금기시되거나 내약되지 않는다면, 모든 참가들은 급성 통풍 발적의 위험을 감소시키기 위해 예방 치료를 받았다. 참가자는 페글로티카제의 첫 번째 투여량 적어도 1주 전에 콜히친(0.6 mg/일) 또는 NSAID 예방 요법을 시작하였으며, 이는 페글로티카제 치료법 동안 계속되었다. 콜히친 예방 요법이 의약적으로 금기사항이 없거나 참가자가 통풍 발적 발생 여부에 관계없이 콜히친에 과민성인 경우가 아니면, 임상 시험 동안 중단되지 않았다.
통풍 발적 치료 - 통풍 발적의 증가는 페글로티카제를 사용한 치료를 포함하여, 항-고요산혈증 치료법의 개시에서 자주 관찰되었다. 참가자는 증상 발생 12시간 내에 현장에 문의하도록 지시되었다. 통풍 발적은 질문 또는 직접 관찰을 통해 확인되었다. 연구 동안 통풍 발적을 경험한 모든 참가자는 연구 의사가 임상적으로 필요하다고 여기는 경우 소염 치료(예를 들어, 코르티코스테로이드, NSAID, 콜히친)를 처방 받았다.
콜히친은 신장 기능부전 또는 위장 과민성에 의해 감소된 투여가 요구되지 않는다면, 대개 1일당 2회 경구로 0.6 mg으로 투약되어, 0.6 내지 1.8 mg/일의 의약적으로 적합한 투여량 범위에서 처방될 수 있다. 콜히친의 정확한 투여량 및 요법은 콜히친이 0.6 mg/일로 적합하게 시작하고 내약성이 있는 경우 1일 3회로 증가된 신장 기능부전의 경우에서와 같이, 각각의 참가자에 대해 개별화되었다.
실시예 3 - KXX를 받은, 억제되지 않는 통풍 환자에서 반응률을 증가시키기 위한 MTX의 무작위화, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 진행, 효능 및 안전성 연구.
본 연구의 전체 목적은 페글로티카제 단독 사용시 나타나는 반응률을 증가시키기 위한 MTX와 함께 사용되는 페글로티카제의 능력을 평가하고, 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인에서 MTX에 대한 위약과 함께 공동 투여된 페글로티카제에 대해, MTX와 공동 투여된 페글로티카제를 비교함으로써 MTX와 페글로티카제의 병용 사용의 안전성, 내약성 및 약동학(PK)를 특징화하는 것이었다.
1차 목적은 6개월차의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 6개월차(20, 21, 22, 23 및 24주차) 동안의 반응률에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과를 평가하는 것이었다.
2차 목적은 다음을 포함할 수 있다:
· 9개월차의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 9개월차(32, 34 및 36주차) 동안의 반응률에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 12개월차의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 12개월차(48, 50 및 52주차) 동안의 반응률에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 기준선에서의 통풍결절을 갖는 대상체에서 52주차에 ≥ 1의 통풍결절의 완전한 상실(디지털 사진 사용)에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
탐구 목적
· 손과 발의 이중 에너지 컴퓨터 단층촬영(DECT)에 기초한, 통풍으로 인한 요산염 침착 부피 및 골 미란에 있어서 기준선으로부터 14, 24 및 52주차까지의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 손과 발의 X-선에 기초한, 통풍으로 인한 골 미란에 있어서 기준선으로부터 24 및 52주차까지의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 기준선에서의 통풍결절을 갖는 대상체에서 24 및 36주차에 ≥ 1의 통풍결절의 완전한 상실(디지털 사진 사용)에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 기준선에 존재하는 통풍결절을 갖는 대상체에서 통풍결절 크기에 있어서(디지털 사진을 사용하여 측정된 장축) 기준선으로부터 14, 24, 36 및 52주차까지의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과의 평가.
· 3개월차의 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 3개월차(10, 12 및 14주차) 동안의 반응률에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 3개월차(10, 12 및 14주차) 및 6개월차(20, 21, 22, 23, 및 24주차) 동안의 합한 시간 중 적어도 80% 동안 SUA의 < 6 mg/dL로의 지속된 정상화에 의해 측정되는 바와 같은, 전체 반응률에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 3, 6, 9 및 12개월차 동안 각각, 적어도 80% 동안 < 5 mg/dL로의 SUA의 감소에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36 및 52주차에 SUA에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· SUA가 처음으로 > 6 mg/dL로 되는 시간에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 2회 연속 SUA가 > 6 mg/dL로 되는(SUA 중단 규칙) 시간에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 3, 6, 9 및 12개월차 동안 비-고요산혈증(SUA < 6 mg/dL) 시간의 백분율에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36 및 52주차에 HAQ 통증 점수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36 및 52주차에 HAQ 건강 점수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36 및 52주차에 HAQ-DI 점수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36, 및 52주차에 압통 관절 수(68점 척도)에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36, 및 52주차에 부종 관절 수(66점 척도)에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36, 및 52주차에 압통 또는 부종 관절 수에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36, 및 52주차에 통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 14, 24, 36, 및 52주차에 통풍 만성 반응 기준을 기준으로 20%, 50%, 또는 70%의 개선을 달성하는 대상체의 비율에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 24주 및 52주차에 치료 목적이 충족된 대상체의 비율에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 각각의 방문에 대해 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화에 대한, 페글로티카제와 MTX 대 페글로티카제와 MTX에 대한 위약의 효과 평가.
· 페글로티카제의 PK 평가.
· 항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 발생률 평가.
연구 설계는 다음을 포함하였다: 1) 스크리닝 기간(스크리닝은 -6주차 전 4주 내에 완료되어야 함); 2) 모든 대상체에 대해 2주의 경구 MTX로 이루어지는 2주의 MTX 내약성 평가 기간; 3) 무작위화에 이어 맹검된 경구 MTX 또는 MTX에 대한 위약 4주로 이루어진 도입 기간; 4) 52주의 페글로티카제 + IMM 기간; 5) 안전성 추적(전화/이메일/현장 방문) 및 6) 3개월 및 6개월 치료 후 추적.
스크리닝에서 적격 기준을 충족한 모든 대상체는 -6주차 방문에서 매주 경구로 15 mg MTX를 시작하였다. 대상체는 MTX 내약성 평가 기간(-6주차 내지 -4주차) 동안 시작하여 엽산 1 mg을 경구로 매일 복용하고 52주차 방문 전까지 이를 계속하였다.
대상체는 -4주차에 무작위화될 자격이 있기 위해서는, 2주 동안 MTX 15 mg의 매주 투여량을 견딜 수 있어야 했다. -4주차 전 2주 동안 매주 15 mg의 MTX 투여량을 견디고, 적격성 기준을 계속하여 충족시키는 대상체는, 맹검된 경구 15 mg MTX 또는 MTX에 대한 맹검된 경구 위약을 받이기 위해 2:1 비로(통풍결절에 의해 층상화됨) -4주차 방문에 무작위화되었다. 대상체는 맹검된 MTX 또는 MTX에 대한 위약을 15 mg MTX 또는 MTX에 대한 위약 투여량으로, -4주차부터 1일차까지 계속하여 복용하였다. -4주차 방문 및 1일차 전에 무작위 후, 대상체가 15 mg MTX 또는 MTX에 대한 위약 투여량을 견디지 못한다면, MTX 또는 MTX에 대한 위약은 투여량 감소되거나 중단될 수 있다. 1일차 후, MTX 또는 MTX에 대한 위약은 다시 시작될 수 있다. 대상체는 -4주차에, 이들이 무작위화되었던 동일 치료에 대해 다시 시작되었다. 다시 시작된 MTX 또는 MTX에 대한 위약은 맹검된 채로 남았다.
대상체가 페글로티카제 + IMM 기간을 시작하기 전에, 대상체가 적어도 하나의 프로토콜 표준 통풍 발적 예방 요법(즉, 콜히친 및/또는 비스테로이드성 소염 약물 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 ≤ 10 mg/일)을 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥1주 동안 복용해왔어야 하는 것이 요구되었고, 미국 류머티스학회 지침에 따라 발적 예방을 1) 6개월, 2) 신체 검사에서 통풍결절이 검출되지 않은 환자에서 목적하는 혈청 요산염(SUA < 6 mg/dL)을 달성한 후 3개월, 또는 3) 상실된 후 최초 신체 검사 상에서 검출된 하나 이상의 통풍결절을 갖는 환자에서, 목적하는 혈청 요산염(SUA < 5 mg/dL)을 달성한 후 6개월 동안 계속한다. IR 예방을 위해, 펙소페나딘(180 mg 경구투여)을 각각의 주입 전날 복용하였다; 펙소페나딘(180 mg 경구투여) 및 아세트아미노펜(1000 mg 경구투여)을 각각의 주입 아침에 복용하였고; 10 내지 30분 사이의 주입 기간에 걸쳐 제공된 메틸프레드니솔론(125 mg IV)은 각각의 주입 직전에 복용하였다.
페글로티카제 + IMM 기간 동안, 페글로티카제 8 mg은 총 26회의 주입에 대해 1일차부터 50주차까지 2주마다 정맥내(IV) 투여되었다; 페글로티카제는 투여량 전 연구 방문 평가가 각각의 방문에서 완료된 후 투여되었다. 주입 일자 및 시작과 중단 시간이 기록되었다. 혈청 요산 중단 규칙이 적용되었다: 2주차 방문에서 시작하여 2회의 연속된 연구 방문에서 SUA 수준 > 6 mg/dL인 대상체는 치료를 중단하였고, 2주 내에 페글로티카제 주입 방문 절차 종료를 완료하고, 프로토콜에 따라 대상체 방문을 계속하였다(치료 없음).
페글로티카제+IMM 기간 동안, 대상체는 각각의 페글로티카제 주입 전 1 내지 3일 내에 매주 동일한 날에 MTX 또는 MTX에 대한 위약을 매주 복용하고, SUA 중단 규칙으로 인해 페글로티카제를 중단하지 않았던 대상체에 대해 최종 주입 후 1회의 추가의 주 단위 투여량을 복용하도록 지시되었다; 그러나, 대상체가 그렇게 하지 않은 경우 MTX 또는 MTX에 대한 위약은 각각의 페글로티카제 주입 전 ≥ 60분에 복용하였다.
1일 후, 대상체가 MTX 또는 MTX에 대한 위약을 견딜 수 없게 된다면, MTX 또는 MTX에 대한 위약 투여량을 미리 정의된 기준을 기준으로 감소 및/또는 중단하고, 대상체는 연구에 남았다.
본 연구에 적격인 대상체는 SUA ≥ 7 mg/dL, 통상의 치료법에도 불구하고 혈청 요산을 정상화하지 못하거나 통상의 치료법에 대한 금기사항이 있음을 특징으로 하는 통상의 치료에 대해 난치성인 통풍, 및 가시적 통풍결절, 재발성 통풍 발적, 또는 만성 통풍성 관절증 중 하나 이상을 포함하는 통풍의 진행성 증상을 가졌다.
적격 대상체는 다음 기준 모두를 충족/제공해야 한다:
· 다음 기준을 충족하는 것으로 정의되는 억제되지 않는 통풍:
· SUA ≥ 7 mg/dL로 정의되는, 스크리닝 기간 동안의 고요산혈증, 및;
· 잔틴 산화효소 억제제를 의학적으로 적절한 최대 투여량으로 사용하여, 또는 의료 기록 검토 또는 대상체 면담에 기초하여 잔틴 산화효소 억제제 치료법에 대한 금기를 가져서, SUA의 정상화를 유지하지 못함, 및;
· 다음 중 적어도 하나를 포함하는 통풍의 증상:
· 적어도 하나의 통풍결절의 존재
· 스크리닝 전 과거 12개월에서 2회 이상의 발적으로 정의되는 재발성 발적
· 만성 통풍성 관절염의 존재
· -6주차에 MTX 투여 전 적어도 7일 동안 임의의 경구 요산염 저하 치료법을 중단하고, 연구 동안 페글로티카제 주입을 받을 때 중단된 상태를 유지할 의향
· KXX의 첫 번째 투여량 전, 스크리닝/MTX 도입 기간 동안의 2 내지 4주 동안 MTX 15 mg을 견딜 수 있음.
다음 기준 중 어느 하나를 충족시키지 않는다면 대상체는 연구 참여에 적격이 아니었다:
· 스크리닝시, 체중 > 160 kg(352 파운드).
· -6주차 방문 전 적어도 2주간 항생제를 사용하여 치료되어 완전히 상실되지 않는 한, 임의의 심각한 급성 세균 감염.
· 재발성 폐렴 또는 만성 기관지확장증과 같은 중증의 만성 또는 재발성 세균 감염.
· MTX, 아자티오프린, 또는 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 전신 면역억제제를 사용한 현재 또는 만성 치료; 프레드니손 ≥ 10 mg/일 또는 만성 기준으로(3개월 이상) 다른 코르티코스테로이드의 균등한 투여량 또한 제외 기준을 충족할 수 있다.
· 유지 면역억제요법을 필요로 하는 임의의 장기 이식 수술의 알려진 병력.
· B형 간염 바이러스 표면 항원 양성 또는 B형 간염 DNA 양성의 알려진 병력.
· C형 간염 바이러스 RNA 양성의 알려진 병력.
· 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성의 알려진 병력.
· 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 결핍(스크리닝 방문시 검사됨).
· 추정된 사구체 여과율(eGFR)이 < 40 mL/분/1.73 ㎡로 정의되는 또는 현재 투석 중인 중증의 만성 신장 손상.
· 3개월의 스크리닝 방문 내에 비-보상된 울혈성 심부전, 또는 울혈성 심부전에 대한 입원, 억제되지 않는 부정맥, 또는 급성 관상동맥 증후군(심근 경색 또는 불안정성 협심증)의 치료, 또는 -4주차 전에 현재 억제되지 않는 혈압(> 160/100 mmHg).
· 페글로티카제, 또 다른 재조합 요산분해효소(라스부리카제), 또는 폴리에틸렌 글리콜-접합된 약물과의 병용 치료법을 사용한 이전의 치료.
· PEG화 생성물에 대한 알려진 알레르기 또는 재조합 단백질 또는 돼지고기 제품에 대한 아나필락시스 반응의 이력.
· MTX 치료에 대한 금기사항또는 부적절하다고 여겨지는 MTX 치료.
· MTX의 알려진 면역원성
· -6주차에 MTX 투여 또는 연구 동안 임상시험용 제제를 복용하기 위한 계획 전에, 4주 또는 5 반감기 내에서 더 긴 기간 내에 임상시험용 약물의 수령.
· 스크리닝 방문시, 간 아미노기전이효소 수준(AST 또는 ALT) > 정상 상한(ULN), 또는 알부민이 < 정상 하한(LLN).
· 만성 간 질환.
· 백혈구 세포 수가 < 4,000/㎕, 적혈구 용적률이 < 32%, 또는 혈소판 수가 < 75,000/㎕.
· 진행 중인 암에 대한 현재 전신 또는 방사선 치료.
· 비-흑색종 피부암 또는 자궁경부 제자리 암종 외에, 5년 내 악성 종양의 이력.
· 골수염 진단.
· 레슈-니한 및 켈리-시그밀러 증후군과 같이, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실-아미노기 전이효소 결핍의 알려진 병력.
· 적어도 하나의 프로토콜 표준 통풍 발적 예방 요법에 대한 알려진 과민성(즉, 콜히친 및/또는 비스테로이드성 소염 약물 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 ≤ 10 mg/일).
· 현재 폐 섬유증, 기관지확장증 또는 간질성 폐렴.
페글로티카제는 250 mL의 IV 주입용 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, 미국 약전(USP) 중 8 mg의 혼합물로서, 중력 공급 또는 주입 펌프에 의해 투여되었다. 페글로티카제는 IV 푸시 또는 볼러스로서 투여되지 않았다.
MTX 내약성 평가 기간(-6주차 내지 -4주차) 동안 경구 투여용 MTX 2.5 mg 정제가 상업적으로 입수가능한 복제약으로서 대상체에게 제공되었다.
도입 기간(-4주차 내지 1일차) 및 페글로티카제 + IMM 기간(1일부터 52주) 동안 경구 투여용 MTX 2.5 mg 정제가 0 크기의 스웨디시 오랜지(Swedish Orange) 캡슐 내에 과-캡슐화된 메토트렉세이트 2.5 mg 정제로서 대상체에게 제공되었다.
도입 기간(-4주차 내지 1일차) 및 페글로티카제 + IMM 기간(1일차 내지 52주차) 동안 경구 투여용 메토트렉세이트 2.5 mg에 대한 위약이 Avicel® 충전제가 있는 0 크기의 스웨디시 오랜지 캡슐로서 제공되었다.
효능은 SUA 수준, 통풍결절 상실, 통풍결절 크기, 압통 및 부종 관절 수, 통풍에 대한 의사 종합 평가, 및 손발의 DECT 및 X-선에 의해 평가되었다.
삶의 질은 HAQ를 사용하여 평가되었다.
페글로티카제의 PK는 특정 시점에서 페글로티카제 주입 전과 후에 평가되었다.
페글로티카제 면역원성은 특정 시점에서 페글로티카제 주입 전에 항-PEG 및 항-요산분해효소 IgG 항체의 발생률에 의해 평가되었다.
안전성 평가는 모든 AE의 모니터링 및 기록, 약물 관련인지 아닌지 여부, 활력 징후의 측정, 신체검사, 및 혈액학 및 혈액 화학의 모니터링을 포함하였다.
실시예 4 - 억제되지 않는 통풍을 갖는 환자에서 오픈-라벨 임상 시험 결과 - 미러(MIRROR) OL
페글로티카제 치료법을 시작하고 있는 억제되지 않는 통풍을 갖는 성인 환자는, MTX 공동치료를 사용한 페글로티카제의 이러한 진행중인 다기관 진행, 오픈-라벨, 효능 및 안전성 연구에의 등록이 고려되었다(NCT03635957). 환자는 첫 번째 페글로티카제 주입(1일차) 전 및 페글로티카제 치료 기간에 걸쳐 4주 동안 경구 MTX(15 mg/주) 및 엽산염(1 mg/일)을 투여받았다. sUA 수준을 측정하고, 임상적 파라미터를 모니터링하고, ADA 발생에 대해 검사하기 위해, 각각의 주입 전에 혈액을 채취하였다. 모든 환자는 통상적인 IR 예방 프로토콜을 따랐다(각각의 주입 1일 전 및 당일 아침에 펙소페나딘 및 각각의 주입 당일 아침에 아세트아미노펜 및 IV 코르티코스테로이드). 환자는 1일 전 적어도 1주일에 개시된 NSAID, 콜히친 또는 프레드니손 중 어느 하나를 사용한 통풍 발적 예방 요법도 받았다. 1차 연구 결과는 6개월차(20, 22, 및 24주차) 동안의 시간 중 적어도 80% 동안 sUA < 6 mg/dL로 정의되는, 반응자의 비율이었다. 모든 분석은 ≥1의 페글로티카제 주입을 받은 환자로 정의된, 수정된 치료의도 집단(modified intent-to-treat population) 상에서 수행되었다
총 17명의 환자가 스크리닝되었고, 14명의 환자(모두 남성, 평균 연령: 49.3 ± 8.7 년)이 등록되었다. 환자 특성은 표 2에 제공된다. 1일에, 평균 sUA는 9.2 ± 2.5 mg/dL 였으며, 14명 중 12명의 환자가 가시적 통풍결절을 가졌다. 6개월의 시점에서, 11/14(78.6%, 95%CI 49.2 내지 95.3%)는 반응자 정의를 충족시켰으며, 중단 규칙(2회의 연속된 예정된 방문에서 주입 전 sUA 값이 6 mg/dL 초과)을 충족시킨 후 3명의 환자는 중단되었다. 모든 환자는 MTX를 견뎠다. 한가지 중대한 AE인 세균성 패혈증이 발생했다(연구 약물과 무관, 해결됨). > 1 환자에서 발생한 AE로는: 3명의 환자 각각에서 설사 및 상기도 감염, 각각 2명의 환자에서 비인두염, 부비동염, 근육 긴장, 및 고혈압이 있었다. 10/14(71.4%) 명의 환자에서 통풍 발적이 발생했다. 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다.
표 3 내지 10에 결과가 제공된다. 페글로티카제를 단독으로 사용하는 이전에 보고된 42%에 비교시, MTX와 페글로티카제(78.6%)를 병용 치료한 경우, 6개월에서 치료 반응을 유지한 환자의 비율이 증가되었다. 이들 결과는 이전의 두 개의 케이스 시리즈에서 입증된 개선된 반응률을 뒷받침하고 반영한다.
다음 표들에서, 다음과 같은 약어들이 적용될 수 있다: ITT = 치료의도, Max = 최대, Min = 최소, mITT = 수정 치료의도, SD = 표준 편차, sUA = 혈청 요산, IMM = 면역조절제, MTX = 메토트렉세이트, PK = 약동학, CI = 신뢰 구간, NE = 추정불가능, eCRF = 전자 증례기록서.
백분율은 각각의 집단에서의 대상체 수를 기준으로 한다. 6개월차는 20주차에 주입 전 및 주입 후 sUA 평가, 22주차에 주입 전 및 주입 후 sUA 평가, 24주차에 주입 전 평가, 및 20주차 내지 24주차에 주입 전 예정되지 않은 sUA 평가를 포함한다. 지역 실험실-보고된 주입 전 sUA 값은, 동일 시점에서 중앙 실험실로부터의 sUA 결과를 입수가능하지 않을 때에만 포함되었다.
[1] 치료 중단 규칙: 2주차에 시작하여 2회의 연속된 예정된 연구 방문에서 sUA 수준 > 6 mg/dL인 대상체
[2] 대상체의 sUA 수준 < 6 mg/dL이었던 시간의 비율이 80% 이상인 경우, 그 대상체는 반응자로 명명되었다.
중단 규칙을 충족시키는 대상체는 비반응자로서 계수되었다. 6개월차 기간 동안 하나의 sUA 결과만이 수집되었다면, 반응은 단일 값을 기준으로 하였다. 80% 미만의 시간의 비율을 갖는 대상체는 비반응자로서 계수되었다.
sUA 값이 6개월차 동안 수집되지 않았다면, 임의의 다른 대상체는 비반응자로서 계수되었다.
[3] 양측 검정의 95% 정확한 Clopper-Pearson 신뢰 구간.
[표 2] 대상체 배치
Figure pct00001
Figure pct00002
[표 3] 3개월차 및 전체 (3개월차 및 6개월차 조합) 동안 SUA <6 mg/dL인 반응자(ITT 및 mITT 집단)
Figure pct00003
Figure pct00004
[표 4] 3개월차, 6개월차, 및 전체(3개월차 및 6개월차 조합) 동안 혈청 요산 < 5 mg/dL인 반응자(ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00005
Figure pct00006
[표 5] 혈청 요산(mg/dL): 메토트렉세이트 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
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Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
[표 6] 혈청 요산(mg/dL): 페글로티카제 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
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Figure pct00027
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Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
[표 7] 혈청 요산(mg/dL): 6개월차 sUA 반응자 하위군에 의한 페글로티카제 기준선으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00034
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Figure pct00036
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Figure pct00040
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Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
[표 8] 9개월차 및 12개월차 동안 혈청 요산 < 6 mg/dL인 반응자 (ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00057
Figure pct00058
[표 9] 9개월차 및 12개월차 동안 혈청 요산 < 5 mg/dL인 반응자(ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00059
Figure pct00060
[표 10] 첫 번째 주입 전 혈청 요산 > 6 mg/dL까지의 시간 및 2회 연속 주입 전 혈청 요산 > 6 mg/dL까지의 시간(mITT 집단)
Figure pct00061
[표 11] 통풍결절의 영향을 받는 관절 수 평가(mITT 집단)
Figure pct00062
[표 12] 부종 관절 수 및 종창 관절 수: 메토트렉세이트 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
[표 13] 부종 관절 수 및 종창 관절 수: 페글로티카제 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
[표 14] 건강 평가 설문지: 메토트렉세이트 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
[표 15] 건강 평가 설문지: 페글로티카제 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
[표 16] 통풍의 환자 종합 평가 및 통풍에 대한 의사의 종합 평가: 메토트렉세이트 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
[표 17] 통풍의 환자 종합 평가 및 통풍에 대한 의사의 종합 평가: 페글로티카제 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
KXX 및 MTX를 사용한 치료 후 관절 통증 평가
[표 18] 통풍 평가와 관련된 관절 통증: 메토트렉세이트 기준선 값으로부터의 관측치 및 변화(mITT 집단)
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
KXX + MTX를 사용한 치료에 대한 만성 반응
[표 19] 통풍 만성 반응 - 메토트렉세이트 기준선에 비해(mITT 집단)
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
[표 20] 통풍 만성 반응 - 페글로티카제 기준선에 비해(mITT 집단)
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
KXX + MTX 치료의 안전성 평가(ADD 195-200 HERE (안전성))
[표 21] 메토트렉세이트 도입 기간 동안 기관계 종류(class) 및 선호 항목(term)별 치료시 출현 유해 사례(ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00105
[표 22] 24주차까지의 페글로티카제 + 면역조절제 기간 동안 기관계 종류 및 선호 항목별 치료시 출현 유해 사례(mITT 집단)
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
[표 23] 메토트렉세이트 도입 기간 동안 특히 관심이 있는 치료시 출현 유해 사례: 통풍 발적(ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00109
[표 24] 24주차까지의 페글로티카제 + 면역조절제 기간 동안 특히 관심 있는 치료시 출현 유해 사례: 통풍 발적(mITT 집단)
Figure pct00110
Figure pct00111
[표 25] 메토트렉세이트 도입 기간 및 페글로티카제 + 면역조절제 기간 동안 통풍 발적의 평가(ITT 집단 및 mITT 집단)
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
메토트렉세이트 노출의 정도(ADD 670-676 HERE)
[표 26] 메토트렉세이트 노출의 정도
Figure pct00124
Figure pct00125
[표 27] 24주차까지의 페글로티카제 + 면역조절제 기간 내 페글로티카제 노출의 정도(mITT 집단)
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 4 - 억제되지 않는 통풍을 갖는 환자에서 MTX의 주 단위 투여량으로 공동 투여된 IV KXX Q4주의 효능, 안전성, PK 및 PD 파라미터를 평가하기 위한, 제 4 상의 오픈-라벨 연구(포워드(FORWARD) OL)
본 연구는, 메토트렉세이트(MTX)가 매주 경구 투여량과 조합되어 제공되는 경우, 최대 6개월(1일차 내지 24주차, 선택적인 24 내지 48주의 치료 기간이 있음) 동안 4주마다의 간격(Q4주)으로 정맥(IV) KXX 주입의 최대 2회의 투여량 수준의 효능, 안전성, 혈액 수준 및 신체적 효과를 평가하기 위한 것이다. 목적은 통상의 치료법에 대해 적절히 반응하지 않은 만성 통풍을 갖는 환자를 위해 사용되기 위한, 4주마다 투여되는 적절한 투여량을 확인하고자 하는 것이다.
1차 목적은 4주마다 IV를 통해 투여되는 가능한 잠재적인 추가 투여량(예를 들어, 24 또는 32 mg)와 함께, 경구 MTX의 매주 투여량으로 공동 투여되는 16 mg의 페글로티카제의 효과를 평가하는 것으로, 이는 통상의 치료법에 난치성인 만성 통풍을 갖는 성인 참가자에서, 6개월 동안의 시간의 적어도 80% 동안 < 6 mg/dL로 혈청 요산(sUA)의 지속된 정상화 및 24주 초과의 치료 기간에 걸쳐 sUA가 < 6 mg/dL로 되는 기간에 의해 측정되는 바와 같다.
2차 목적은 통상의 치료에 난치성인 만성 통풍을 갖는 성인 대상체에서 경구 MTX의 매주 투여량과 함께 4주마다 공동 투여되는 최대 2회의 투여량 수준의 페글로티카제(16 mg IV 및 가능한 24 mg IV 또는 32 mg IV의 가능한 제2 투여량)의 평가를 포함한다. 다음 측정도 이루어질 수 있다: 약동학; 주입 전 sUA 수준이 < 6 mg/dL인 대상체의 비율, sUA 농도 대 1일차 내지 24주차 및 1일차 내지 48주차의 시간 곡선하 면적 및 1일차 내지 24주차 및 1일차 내지 48주차의 sUA < 6 mg/dL가 지속되는 대상체의 시간의 비율을 포함하는, 약력학; 항-요산분해효소 항체 및 항-폴리(에틸렌 글리콜) 항체의 프로파일.
탐구 목적은 다음의 페글로티카제의 최대 2회의 투여량 수준의 평가를 포함할 수 있다(통상의 치료법에 난치성인 만성 통풍이 있는 성인 대상체에서 경구 MTX의 매주 투여량으로 공동 투여된 16 mg IV, 및 24 mg IV 또는 32 mg IVQ4W의 가능한 제2 투여량:
· MTX 폴리글루타메이트의 프로파일(MTX-PG 1 내지 5)
· 기준선에서 통풍결절을 갖는 대상체에 있어서, 24 및 36 및 48주차에 ≥1 통풍결절이 완전히 상실된(디지털 사진 사용) 대상체의 비율
· 페글로티카제의 다회의 투여량 후 임의의 주입 반응 또는 아나필락시스를 경험한 대상체의 비율
· 통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서, 기준선으로부터 각각의 예정된 방문까지의 변화
· 기준선에 존재하는 통풍결절을 갖는 대상체에서, 통풍 결절 크기에 있어서 기준선으로부터 14, 24, 36 및 48주차까지의 변화
· 각각의 시간 간격에서의 시간의 적어도 80% 동안 sUA < 6 mg/dL를 달성 및 유지하는 대상체로 정의되는, 전체 반응자의 비율: 3개월차(10, 11, 12, 13 및 14주차), 6개월차(20, 21, 22, 23 및 24주차), 9개월차(32, 34, 36주차) 및 12개월차(44, 46 및 48주차)
· 14, 24, 36 및 48주차에, sUA에 있어서의 기준선으로부터의 변화
· sUA < 6 mg/dL를 처음 달성한 후 처음 sUA ≥ 6 mg/dL가 된 시간
· 두 번째 연속된 sUA ≥ 6 mg/dL가 된 시간
· 3개월차(10, 11, 12, 13 및 14주차), 6개월차(20, 21, 22, 23 및 24주차), 9개월차(32, 34, 36주차) 및 12개월차(44, 46 및 48주차) 동안 sUA가 < 6 mg/dL인 시간의 백분율 비
· 14, 24, 36 및 48주차에 건강 평가 질문(HAQ) 통증 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화
· 14, 24, 36 및 48주차에 HAQ 건강 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화
· 14, 24, 36 및 48주차에 건강 평가 설문-장애 지수(HAQ-DI) 점수에 있어서 기준선으로부터의 변화
· 14, 24, 36 및 48주차에 통풍에 대한 의사 종합 평가에 있어서 기준선으로부터의 변화
· 각각의 예정된 방문에 대해 수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)에 있어서 기준선으로부터의 변화.
시험 설계는 5 내지 6개의 별개의 구성요소를 포함할 것이다: 1) 스크리닝 기간(스크리닝은 -4주차 전에 35일 내에 완료되어야 한다); 2) 4주의 도입 기간 MTX 내약성 평가 기간; 3) 20주의 Q4 Wks 페글로티카제 + 24주차/시험 종료/조기 종결(ET) 방문을 포함하는 MTX 치료 기간; 4) 대상체가 추가의 페글로티카제 치료로부터의 이익이 있는 경우, 선택적인 연장의 Q4 Wks 페글로티카제 + 24주차 내지 44주차의 MTX 치료 기간; 5) 주입이 48주차 전인 경우, 최종 주입 후 2주 내 페글로티카제 주입 종료 방문(적용가능한 경우); 및 6) 시험 종료/48주차/ET 방문. 스크리닝에서 적격성 기준을 충족하는 모든 대상체는 -4주차 방문에서 15 mg MTX를 매주 경구로 시작할 것이다. 대상체는 1일 1 mg의 경구 투여량의 엽산을 복용할 것이며, 이는 MTX 내약성이 1 mg에서 부적절한 경우, 1일 2 mg의 경구 투여량으로 증가될 수 있다. 1일 엽산 투여량은 MTX 내약성 평가 기간(-4주차)에서 시작할 것이며, 추가의 24주(총 45주) 동안 선택적 연장과 함께, 21주차 방문 전까지 계속한다. 도입 기간을 완료한 모든 대상체는 1일에 첫 번째 페글로티카제 주입을 받을 것이다.
대상체가 페글로티카제 + IMM 기간을 시작하기 전에, 대상체가 적어도 하나의 프로토콜 표준 통풍 발적 예방 요법(즉, 콜히친 및/또는 비스테로이드성 소염 약물 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손 ≤ 10 mg/일)을 페글로티카제의 첫 번째 투여량 전 ≥1주 동안 복용해왔어야 하며, 미국 류머티스학회 지침에 따라 발적 예방을 계속하는 것이 요구된다. 주입 반응(IR) 예방을 위해, 펙소페나딘(180 mg 경구투여)을 각각의 주입 전날 복용하였다; 펙소페나딘(180 mg 경구투여) 및 아세트아미노펜(1000 mg 경구투여)을 각각의 주입 아침에 복용하였고; 10 내지 30분 사이의 주입 기간에 걸쳐 제공된 메틸프레드니솔론(125 mg IV)은 각각의 주입 직전에 복용하였다.
제1 코호트의 경우, 페글로티카제 + MTX 기간 동안, 1일부터 20주차 방문까지 4주마다 페글로티카제 16 mg을 정맥내(IV)로 투여받을 것이며, 총 6회의 주입 동안 24주차에 시험 종료 방문이 있다. 선택적 연장은 44주차 방문까지의 계속되는 주입이 가능할 것이며, 총 최대 12회의 주입 동안 48주차에 시험 종료 방문이 있다. 1일 및 각각의 Q4 Wk 방문에서 모든 투여량 전 시험 방문 평가가 완료된 후, 페글로티카제가 투여될 것이다.
혈청 요산 중단 기준이 적용될 것이다: 1주차 방문에서 시작하여, 2회 연속된 매주차 방문에서 sUA 수준이 ≥ 6 mg/dL인 대상체는 치료를 중단할 수 있으며, 각각의 주입 후 3주 및 4주의 sUA 값에 대하여 각각의 주입 후 1 및 2주의 관찰이 우선치료된다(2주 내에 페글로티카제 주입 방문 절차의 종료를 완료하고, 프로토콜에 따라 대상체의 방문은 (치료 없이) 계속한다. sUA 수준은 모든 주입 당일에 주입 전과 주입 후뿐만 아니라, 24주차까지 매주마다 각각의 비-주입 방문시에, 이어서 선택적 시험 기간 동안(24주차 내지 48주차)에는 2주마다 수집될 것이다. 항-약물 항체(ADA)의 형성으로 인해 효능의 손실을 반드시 나타내기보다는, 단순히 페글로티카제의 약동학으로 인해 Q4 간격의 종료되어감에 따라 sUA가 상승할 수 있음을 고려하면, 1주 및 2주의 주입 후 값이 중단 기준의 목적에 대하여 우선될 것이다.
페글로티카제 + MTX 기간 동안, 대상체는 각각의 페글로티카제 주입 전 1 내지 3일 내에, 매주 동일한 날에 MTX를 주 단위로 복용하고, sUA 중단 기준으로 인해 페글로티카제를 중단하지 않은 대상체에 대해 최종 주입 후 1회의 추가적인 주 단위 투여량을 복용하도록 지시될 것이다; 그러나, 대상체가 그렇게 하지 않는 경우, MTX를 각각의 페글로티카제 주입 전 ≥ 60분에 복용해야 한다.
1일 후, 대상체가 MTX를 견딜 수 없게 되는 경우, MTX 투여량은 예정된 기준에 근거하여 감소 및/또는 중단될 수 있으며, 대상체는 실험에 남을 수 있다.
적격 대상체는 다음 기준 모두를 충족/제공해야 한다:
· 다음 기준을 충족하는 것으로 정의되는, 억제되지 않는 통풍,
· sUA 26 mg/dL로 정의되는, 스크리닝 기간 동안의 고요산혈증, 및;
· 잔틴 산화효소 억제제를 의학적으로 적절한 최대 투여량으로 사용하여, 또는 잔틴 산화효소 억제제 치료법에 대한 금기를 가져서, SUA의 정상화를 유지하지 못함, 및;
· 다음 중 적어도 하나를 포함하는 통풍의 증상:
· 적어도 하나의 통풍결절의 존재
· 스크리닝 전 과거 12개월에서 2회 이상의 발적으로 정의되는 재발성 발적
· 임상 시험에서 만성 윤활막염에 일치하는 임상 징후 또는 손 및/또는 발의 X-선 상에서 통상적인 통풍성 미란(들)의 존재에 의해 증거되는 바와 같은, 만성 통풍성 관절염의 존재.
· -4주차에 MTX 투여 전 적어도 7일 동안 임의의 경구 요산염 저하 치료법을 중단하고, 연구 동안 페글로티카제 치료를 받을 때 중단된 상태를 유지할 의향.
· 등록 전에 4주 동안(-4주차 내지 1일차) 경구 MTX 15 mg을 견딜 수 있음.
다음 기준 중 어느 하나를 충족시킨다면 대상체는 시험 참여에 적격이 아닐 것이다.
· 스크리닝시, 체중 > 160 kg(352 파운드).
· 1일 방문 전 적어도 2주간 항생제를 사용하여 치료되어 완전히 상실되지 않는 한, 임의의 심각한 급성 세균 감염.
· 재발성 폐렴 또는 만성 기관지확장증과 같은 중증의 만성 또는 재발성 세균 감염.
· MTX, 아자티오프린, 또는 마이코페놀레이트 모페틸과 같은 전신 면역억제제를 사용한 현재 또는 만성 치료; 프레드니손 210 mg/일 또는 만성 기준으로(3개월 이상) 다른 코르티코스테로이드의 균등한 투여량 또한 제외 기준을 충족한다
· 유지 면역억제요법을 필요로 하는 임의의 장기 이식 수술의 알려진 병력.
· B형 간염 바이러스 표면 항원 양성 또는 B형 간염 DNA 양성의 알려진 병력.
· 치료되고, 바이러스 로딩이 음성이 아닌 한, C형 간염 바이러스 RNA 양성의 알려진 병력.
· 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성의 알려진 병력.
· 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 결핍(중앙 및 지역 기관에서, 스크리닝 방문시 검사됨).
· 추정된 사구체 여과율(eGFR) < 40 mL/분/1.73 ㎡로 정의되는 또는 현재 투석중인 중증의 만성 신장 손상.
· 3개월의 스크리닝 방문 내에 비-보상된 울혈성 심부전 또는 울혈성 심부전을 위한 입원, 억제되지 않는 부정맥, 급성 관상동맥 증후군(심근 경색 또는 불안정성 협심증)의 치료, 또는 1일에서 등록 전에 억제되지 않는 혈압(BP)(> 160/100 mmHg).
· 페글로티카제, 또 다른 재조합 요산분해효소(라스부리카제), 또는 폴리에틸렌 글리콜-접합된 약물과의 병용 치료법을 사용한 이전의 치료.
· PEG화 생성물에 대한 알려진 알레르기 또는 재조합 단백질 또는 돼지고기 제품에 대한 아나필락시스 반응의 이력.
· MTX 치료에 대한 금기사항 또는 부적절하다고 여겨지는 MTX 치료.
· MTX에 대한 알려진 과민성.
· -4주차에서 MTX 투여 또는 시험 동안 임상시험용 제제를 복용하기 위한 계획 전에, 4주 또는 5 반감기 내에서 더 긴 기간 내에 임상시험용 약물의 수령.
· 스크리닝 방문시, 간 아미노기전이효소 수준(AST 또는 ALT) > 1.25×정상 상한(ULN), 또는 알부민 < 정상 하한(LLN).
· 만성 간 질환.
· 백혈구 세포 수 < 4000/㎕, 적혈구 용적률 < 32 퍼센트, 또는 혈소판 수 < 75,000/㎕.
· 비-흑색종 피부암을 제외하고, 진행 중인 암에 대해 현재 전신 또는 방사선 치료를 받고 있음.
· 비-흑색종 피부암 또는 자궁경부 제자리 암종 외에, 5년 내 악성 종양의 이력.
· 골수염의 진단.
· 레슈-니한 및 켈리-시그밀러 증후군과 같이, 하이포잔틴-구아닌 포스포리보실-아미노기 전이효소 결핍의 알려진 병력.
· 모든 프로토콜 표준 통풍 발적 예방 요법에 대해 알려진 과민성(즉, 대상체는 콜히친 및/또는 비스테로이드성 소염 약물 및/또는 낮은 투여량의 프레드니손, s 10 mg/일 중 적어도 하나를 견딜 수 있어야 한다).
· 현재 폐 섬유증, 기관지확장증 또는 간질성 폐렴.
· 일부 구현예에서, KXX는, 매주 15 mg의 경구 투여량의 MTX와 함께, 4주마다 16 mg의 투여량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 연구 기간은 두 약물이 함께 제공되는 시기인 6개월 이하이다(1일차 내지 24주차, 선택적인 24 내지 48주의 치료 기간이 있음). 스크리닝 기간은 35일 이하이며, 4주의 메토트렉세이트(MTX) 내약성 도입 기간이 이어진다. 치료는 경구 MTX의 매주 투여량과 공동 투여되는 총 6회의 주입 동안(24주의 기간에 걸침) 4주마다 IV로 제공되는 16 mg의 KXX를 포함할 것이다. 선택적인 연장 치료(24 내지 48주)는 6회 이상의 주입(총 12회 주입)에 사용가능할 것이다. 2회의 주입 완료 후, 첫 번째 약 10명의 참가자로부터의 데이터는 다음 여부를 결정하기 위해 분석될 것이다: (1) 첫 번째 코호트 내 5명 이상의 참가자가 등록해야 함, (2) > 5명의 참가자가 첫 번째 코호트에 등록해야 함, (3) 첫 번째 코호트에서의 등록이 중단되어야 함, 및/또는 (4) 두 번째 코호트에 대한 등록이 시작되어야 함.
수집될 파라미터는 sUA, AUC, C최대, C최저, 각각의 예정된 방문에서 sUA < 6 mg/dL인 참가자의 비율, sUA 농도 대 1일차 내지 24주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, sUA 농도 대 1일차 내지 48주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, 각각의 예정된 방문에서 항-PEG 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율, 및 각각의 예정된 방문에서 항-KXX 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율을 포함한다.
일부 구현예에서, KXX는, 매주 15 mg의 경구 투여량의 MTX와 함께, 4주마다 24 mg의 투여량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 연구 기간은 두 약물이 함께 제공되는 시기인 6개월 이하이다(1일차 내지 24주차, 선택적인 24 내지 48주의 치료 기간이 있음). 스크리닝 기간은 35일 이하이며, 4주의 메토트렉세이트(MTX) 내약성 도입 기간이 이어진다. 치료는 경구 MTX의 매주 투여량과 공동 투여되는 총 6회의 주입 동안(24주의 기간에 걸침) 4주마다 IV로 제공되는 24 mg의 KXX를 포함할 것이다. 선택적인 연장 치료(24 내지 48주)는 6회 이상의 주입(총 12회 주입)에 사용가능할 것이다. 2회의 주입 완료 후, 첫 번째 약 10명의 참가자로부터의 데이터는 다음 여부를 결정하기 위해 분석될 것이다: (1) 첫 번째 코호트 내 5명 이상의 참가자가 등록해야 함, (2) > 5명의 참가자가 첫 번째 코호트에 등록해야 함, (3) 첫 번째 코호트에서의 등록이 중단되어야 함, 및/또는 (4) 두 번째 코호트에 대한 등록이 시작되어야 함.
수집될 파라미터는 sUA, AUC, C최대, C최저, 각각의 예정된 방문에서 sUA < 6 mg/dL인 참가자의 비율, sUA 농도 대 1일차 내지 24주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, sUA 농도 대 1일차 내지 48주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, 각각의 예정된 방문에서 항-PEG 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율, 및 각각의 예정된 방문에서 항-KXX 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율을 포함한다.
일부 구현예에서, KXX는, 매주 15 mg의 경구 투여량의 MTX와 함께, 4주마다 32 mg의 투여량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 연구 기간은 두 약물이 함께 제공되는 기간인 6개월 이하이다(1일차 내지 24주차, 선택적인 24 내지 48주 치료 기간이 있음). 스크리닝 기간은 35일 이하이며, 4주의 메토트렉세이트(MTX) 내약성 도입 기간이 이어진다. 치료는 경구 MTX의 매주 투여량과 공동 투여되는 총 6회의 주입 동안(24주의 기간에 걸침) 4주마다 IV로 제공되는 32 mg의 KXX로 이루어질 것이다. 선택적인 연장 치료(24 내지 48주)는 6회 이상의 주입(총 12회 주입)에 사용가능할 것이다. 2회의 주입 완료 후, 첫 번째 약 10명의 참가자로부터의 데이터는 다음 여부를 결정하기 위해 분석될 것이다: (1) 첫 번째 코호트 내 5명 이상의 참가자가 등록해야 함, (2) > 5명의 참가자가 첫 번째 코호트에 등록해야 함, (3) 첫 번째 코호트에서의 등록이 중단되어야 함, 및/또는 (4) 두 번째 코호트에 대한 등록이 시작되어야 함.
수집될 파라미터는 sUA, AUC, C최대, C최저, 각각의 예정된 방문에서 sUA < 6 mg/dL인 참가자의 비율, sUA 농도 대 1일차 내지 24주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, sUA 농도 대 1일차 내지 48주차의 시간(연장된 치료 기간 포함) 곡선하 면적, 각각의 예정된 방문에서 항-PEG 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율, 및 각각의 예정된 방문에서 항-KXX 항체 및 이의 역가를 갖는 참가자의 비율을 포함한다.

Claims (34)

  1. 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법으로서,
    상기 환자에게 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소(PEGylated uricase)의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 투여하는 단계; 및
    상기 환자에게 총 6 내지 26회 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는, 단계
    를 포함하고,
    PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되고;
    주입 부피는 약 50 mL인 방법.
  2. PEG화 요산분해효소 치료 개시 전 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에게 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 메토트렉세이트(MTX)를 공동 투여하는 단계를 포함하는, PEG화 요산분해효소에 대한 면역원성 감소 및 요산염 저하 효과를 연장하는 방법으로서,
    PEG화 요산분해효소 및 MTX의 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 감소된 SUA 수준을 초래하고,
    PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되고;
    주입 부피는 약 50 mL인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주입 기간은 45분이고, 주입 부피는 50 mL인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 기간은 30분인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 다음 증상 중 하나 이상이 없는 것인, 방법:
    (i) 호흡기 증상: 쌕쌕거림(wheezing) 또는 협착음(stridor)이 있는 호흡 곤란; 상기도 종창(입술, 혀, 인후, 목젖, 또는 후두); 다음 중 적어도 둘 이상으로 나타나는 호흡 곤란: 빈호흡, 부호흡근 사용 증가, 청색증, 병의 회복 지체(recession), 그렁거림(grunting); 또는
    (ii) 심혈관계 증상: 고혈압, 빈맥, 측정된 저혈압, 의식 수준 감소, 의식 상실; 또는
    (iii) 피부과 또는 점막 증상: 전신 심마진(urticaria)(두드러기(hives)) 또는 전신 홍반, 혈관 부종, 피부 발진이 있는 전신 소양증.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는
    (i) 유해 사례의 증가를 경험하지 않거나;
    (ii) 120분의 주입 기간 및 250 mL의 주입 부피에 걸쳐 PEG화 요산분해효소를 받은 환자와 성질 및 중증도가 유사한 유해 사례 프로파일을 경험하는, 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자에게 엽산을 1일당 1 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, MTX의 변경된 투여량을 추가로 포함하며, 여기서 변경된 투여량은
    상기 환자에게 엽산을 1일당 약 1 mg의 투여량으로 투여하는 것; 또는
    상기 환자에게 MTX를 1일당 2회 약 7.5 mg의 투여량으로 투여하는 것; 또는
    상기 환자에게 MTX를 약 10 mg의 투여량으로 투여하는 것
    을 포함하며, MTX의 변경된 투여량은 실험실 소견에 기초한 것인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, MTX의 변경된 투여량은 약 3.0×109/L 미만의 WBC 수준, 약 50×109/L 미만의 혈소판 수준, 약 27% 미만의 적혈구 용적률 수준, 정상 상한(ULN)의 약 2×를 초과하는 AST/ALT 수준, 및 30 mL/분/1.73 ㎡ 미만의 eGFR 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대한 일시 중단을 포함하며, 여기서 MTX의 변경된 투여량은 MTX의 투여량이 약 3.0×109/L 내지 약 3.5×109/L의 WBC 수준 및 약 1.5 내지 약 2× ULN의 AST/ALT 수준으로 이루어진 군으로부터 선택된 실험실 파라미터에 대해 1주당 10 mg으로 감소되는 것을 포함하는, 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 적어도 2주의 기간 동안 콜히친의 예방적 요법을 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 SUA 수준은 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여 전에 결정되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 첫 번째 투여 후 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여 전에, 최저 PEG화 요산분해효소 수준, 항-PEG화 요산분해효소 항체 수준, 및 항-PEG 항체 수준 중 하나 이상을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 동안 혈액학 및 간 기능을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG화 요산분해효소와 MTX의 공동 투여는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해, 환자에서 SUA 수준의 정상화를 초래하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 6 mg/dL 미만으로 감소되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 5 mg/dL 미만으로 감소되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, SUA 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 2 mg/dL 미만으로 감소되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 주입 반응, 통풍 발적, 또는 아나필락시스의 발생이 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 감소되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, MTX 대사산물의 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여를 받지 않은 환자에 비해 증가되는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PEG화 요산분해효소 항체의 평균 역가는, PEG화 요산분해효소 및 MTX 면역억제요법의 공동 투여 결과로서 1:6000 이하인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 요산 수준은 PEG화 요산분해효소 및 MTX 치료의 공동 투여가 시작된 후 12주까지 정상화되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, MTX는 경구 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2주의 기간 동안 투여되는, 방법.
  24. 제1항에 있어서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 3주의 기간 동안 투여되는, 방법.
  25. 제1항에 있어서, MTX는, PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 4주의 기간 동안 투여되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 30, 45, 또는 60분의 주입 기간에 걸쳐 투여되는, 방법.
  27. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 8 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  28. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 12 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  29. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 16 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  30. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 20 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  31. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 24 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  32. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 28 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  33. 제1항에 있어서, PEG화 요산분해효소는 약 32 mg의 투여량으로 투여되는, 방법.
  34. 혈청 요산(SUA) 수준이 ≥ 6 mg/dL인 환자에서 통풍을 치료하는 방법으로서:
    상기 환자에게 메토트렉세이트(MTX)를 PEG화 요산분해효소의 첫 번째 투여 전 2 내지 4주의 기간 동안 1주당 약 15 mg의 투여량으로 투여하는 단계; 및
    상기 환자에게 총 6 내지 26회 투여량에 대해 2 내지 4주마다 정맥 내로 투여되는 약 8 mg 내지 약 32 mg의 투여량의 PEG화 요산분해효소 및 1주당 약 15 mg의 투여량의 MTX를 포함하는 투약 요법을 사용하여 PEG화 요산분해효소 및 MTX를 공동 투여하는 단계로서, 여기서 공동 투여되는 MTX는 PEG화 요산분해효소의 각각의 투여와 동시에 투여되는 단계
    를 포함하고;
    PEG화 요산분해효소는 60분 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여되는 방법.
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