KR20230069970A - 글리세롤 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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박갑주
윤선영
신동균
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주식회사 엔지켐생명과학
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Abstract

본원에서, 그 중에서도, 지방산 글리세롤 유도체의 화합물 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

글리세롤 화합물 및 사용 방법
본 출원은 2020년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 제63/080,007호의 이익을 주장하며, 이 가출원은 그 전체가 모든 목적을 위해 여기에 참조로 포함된다.
한 측면에서, 새로운 글리세롤 화합물 및 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약제학적 조성물 및 관련된 치료 방법을 포함한다.
PLAG(1-팔미토일-3-리노레오일-3-아세틸글리세롤(1-palmitoyl-3-linoleoyl-3-acetylglycerol))는 급성 방사선 증후군(ARS, acute radiation syndrome) 및 암과 같은 다양한 질병을 치료하는 것으로 입증되었다. WO2019/106632를 참조한다.
그러한 장애의 치료를 위한 추가 화합물을 갖는 것이 바람직할 것이다.
우리는 이제 질병의 치료 및 예방에 유용할 수 있는 새로운 화합물 및 조성물을 제공한다.
보다 특히, 한 측면에서, 다음 화학식 (I)의 구조를 포함하는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
(I)
X11는 -CR1aR1b-, C(O)- 또는 -NR1c- 이고.
X22는 -CR2a- 또는 -N- 이며.
X33는 -CR3aR3b-, -C(O)- 또는 -NR3c- 이고.
L1은 결합(bond), C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR11C(O)-, C(O)NR11-, NR11C(O)NR12-, NR11-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR11S(O)2-, -S(O)2NR11-, NR11C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
L2는 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR13C(O)-, C(O)NR14-, NR13C(O)NR14-, NR13-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR13S(O)2-, -S(O)2NR13-, NR13C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
L3은 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR15C(O)-, C(O)NR15-, NR15C(O)NR16-, NR15-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR15S(O)2-, -S(O)2NR15-, NR15C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
R1은 CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, OCX1 3, -OCH2X1, OCHX1 2, N3, CN, SO2R1D, SO2NR1AR1B, NHC(O)NR1AR1B, NO2, NR1AR1B, C(O)R1C, C(O)OR1C, C(O)NR1AR1B, OR1D, NR1ASO2R1D, NR1AC(O)R1C, NR1AC(O)OR1C, NR1AOR1C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R2는 수소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, OCX2 3, -OCH2X2, OCHX2 2, N3, CN, SO2R2D, SO2NR2AR2B, NHC(O)NR2AR2B, NO2, NR2AR2B, C(O)R2C, C(O)OR2C, C(O)NR2AR2B, OR2D, NR2ASO2R2D, NR2AC(O)R2C, NR2AC(O)OR2C, NR2AOR2C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴; 또는 R2a 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
R3는 수소, 할로겐, CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, OCX3 3, -OCH2X3, OCHX3 2, N3, CN, SO2R3D, SO2NR3AR3B, NHC(O)NR3AR3B, NO2, NR3AR3B, C(O)R3C, C(O)OR3C, C(O)NR3AR3B, OR3D, NR3ASO2R3D, NR3AC(O)R3C, NR3AC(O)OR3C, NR3AOR3C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴이다.
여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R1a, R1b, R1c, R2a, R3a, R3b, R3c, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, 및 R3D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
X, X1, X2, 및 X3는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I 이다.
일부 실시예에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00002
(II),
여기서 L2는 결합, C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, C(O)O-, -C(O)S-, NHC(O)-, C(O)NH-, NHC(O)NH-, NH-, NCH3-, O-, -S-, -S(O)2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, NHC(O)O-, OC(O)NH, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 2 내지 3원(membered) 헤테로알킬렌이고;
Z는 0 내지 8의 정수이며;
R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B, NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I 이다.
일부 실시예에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 구조를 갖는 화합물의 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00003
(III-a) 또는
Figure pct00004
(III-b).
화학식 (III-a)에서, 각 W1, W2 및 W3은 독립적으로 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; 그리고 m은 0 내지 4의 정수이다
일부 실시예에서, 바람직한 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조를 포함할 수 있다:
Figure pct00005
(IV)
여기서 R1, R2 및 R3은 상기 기재된 바와 같다.
화학식 (IV)에서, 각 L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, -OC(O)-, -SC(O)-, 또는 NHC(O)-이다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 구조를 가진다:
Figure pct00006
(V-a), 또는
Figure pct00007
(V-b).
화학식 (V-a) 또는 (V-b)에서, 각 W1 및 W2는 독립적으로 결합, -NH-, -O-, 또는 -S-이다. W4는 -NR16-, -CH2-, -O-이다.
n은 0 내지 4의 정수이다.
z는 0 내지 8의 정수이다.
R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B , NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I이다.
한 측면에서, 우리는 또한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 고형 종양을 포함하는, 암을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
또 다른 측면에서, 방법은 급성 방사선 증후군(acute radiation syndrome)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 방사선 증후군을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 것에 대해 또한 제공된다.
방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 이온화 방사선(ionizing radiation)(특히 의도하지 않은 및/또는 비-치료적 노출, 및/또는 감마선을 포함하는, 과도한 이온화 방사선에 대한 노출과 같은 불리한 노출)에 노출된 대상체를 치료하는 것에 대해 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, 방법은 구강 점막염(oral mucositis)(예를 들어, 구강 궤양(oral ulceration))) 또는 위장 점막염(gastrointestinal mucositis)을 포함하는, 급성 폐 손상(acute lung injury) 또는 점막염(mucositis)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증을 앓고 있거나 염증에 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 것에 대해 또한 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 바람직한 키트는 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량 및 이온화 방사선 급성 폐 손상 또는 점막염에 노출된 질병 또는 장애의 치료를 위한 서면 지침을 포함하는 지침을 포함한다.
다른 측면은 아래(infra)에 개시된다.
I. 정의
본원에 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야 내에서 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학적 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
본원에 사용된 약어는 화학적 및 생물학적 분야 내에서 통상적인 의미를 갖는다. 본원에 기재된 화학 구조 및 화학식은 화학 분야에 공지된 화학적 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
치환체 그룹이 왼쪽에서 오른쪽으로 쓰여진, 그들의 통상적인 화학식으로 지정되는 경우, 그들은 상기 구조를 오른쪽에서 왼쪽으로 써서 생기는 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예를 들어 -CH2O-는 -OCH2-와 동등하다.
용어 "알킬(alkyl)"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 완전 포화, 모노- 또는 다중 불포화일 수 있으며 1가-(mono-), 2가-(di-) 및 다가(multivalent) 라디칼을 포함할 수 있는, 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형 탄소 사슬(또는 탄소), 또는 이들의 조합을 의미한다. 상기 알킬은 지정된 수의 탄소를 포함할 수 있다(예를 들어, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 알킬은 고리화되지 않은 사슬이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 메틸, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체(homolog) 및 이성질체와 같은 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 불포화 알킬 그룹은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는다. 불포화 알킬기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸(crotyl), 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 높은 동족체 및 이성질체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알콕시(alkoxy)는 산소 링커(-O-)를 통해 상기 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬이다. 알킬 잔기(moiety)는 알케닐 잔기일 수 있다. 알킬 잔기는 알키닐 잔기일 수 있다. 알킬 잔기는 완전히 포화될 수 있다. 알케닐(alkenyl)은 하나 이상의 이중 결합 이외에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 알키닐(alkynyl)은 하나 이상의 삼중 결합 이외에 하나 이상의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -에 의해 예시되나 이에 제한되지 않는, 알킬로부터 유도된 2가(divalent) 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 그룹은 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 그룹이 본원에 바람직하다. "저급(lower) 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 이하의 탄소 원자를 갖는, 더 짧은 사슬 알킬 또는 알킬렌 그룹이다. 용어 "알케닐렌(alkenylene)"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 알켄으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는, 안정한 직쇄 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 상기 헤테로원자(들)(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)는 상기 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치 또는 상기 알킬 그룹이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 배치될 수 있다. 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-S-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3, 및 -CN. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이, 연속적일 수 있다. 헤테로알킬 잔기(moiety)는 하나의 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 잔기는 2개의 선택적으로 다른 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 잔기는 3개의 선택적으로 다른 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 잔기는 4개의 선택적으로 다른 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 잔기는 5개의 선택적으로 다른 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 잔기는 최대 8개의 선택적으로 다른 헤테로 원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알케닐(heteroalkenyl)"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알케닐은 선택적으로 하나 이상의 이중 결합 외에 하나 이상의 이중 결합 및/또는 하나 이상의 삼중 결합을 포함할 수 있다. 용어 "헤테로알키닐(heteroalkynyl)"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 헤테로알킬을 의미한다. 헤테로알키닐은 선택적으로 하나 이상의 삼중 결합 외에 하나 이상의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되지만, 이에 제한되지 않는, 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 그룹의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단(예를 들어, 알킬렌옥시(alkyleneoxy), 알킬렌디옥시(alkylenedioxy), 알킬렌아미노(alkyleneamino), 알킬렌디아미노(alkylenediamino), 등) 중 하나 또는 모두를 차지할 수 있다. 또한, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기(linking group)의 경우, 상기 연결기의 배향은 상기 연결기의 화학식이 기재된 방향에 의해 암시되지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-를 모두 나타낸다. 기재된 바와 같이, 본원에서 사용되는, 헤테로알킬 그룹은 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R'', -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'과 같은, 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 그룹을 포함한다. “헤테로알킬"이 인용된 후, -NR'R'' 등과 같은, 특정 헤테로알킬 그룹이 인용되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R''은 중복되거나 상호 배타적이지 않음을 이해할 것이다. 오히려,상기 특정 헤테로알킬 그룹은 명확성을 더하기 위해 인용되었다. 따라서, 상기 용어 "헤테로알킬"은 본원에서 -NR'R'' 등과 같은, 특정 헤테로알킬 그룹을 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 버전(cyclic version)을 의미한다. 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬은 방향족이 아니다. 또한, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐(1-cyclohexenyl), 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜)(1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)), 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐(4-morpholinyl), 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일(tetrahydrothien-2-yl), 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐(1-piperazinyl), 2-피페라지닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "시클로알킬렌(cycloalkylene)" 및 "헤테로시클로알킬렌(heterocycloalkylene)"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
실시예에서, 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 다환식(multicyclic) 시클로알킬 고리 시스템을 의미한다. 실시예에서, 모노시클릭 고리 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 탄화수소 그룹이며, 이러한 그룹은 포화되거나 불포화될 수 있지만, 방향족은 아니다. 실시예에서, 시클로알킬 그룹은 완전히 포화된다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 바이시클릭 시클로알킬 고리 시스템은 가교된 모노시클릭 고리 또는 융합된 바이시클릭 고리이다. 실시예에서, 가교된 모노시클릭 고리는 상기 모노시클릭 고리의 2개의 비인접 탄소 원자가 1과 3개 사이의 추가 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결된 모노시클릭 시클로알킬 고리를 포함한다(즉, (CH2)w 형태의 가교 그룹, 여기서 w는 1, 2 또는 3이다). 바이시클릭 고리 시스템의 대표적인 예는 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 및 바이시클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 융합된 바이시클릭 시클로알킬 고리 시스템은 페닐, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클릴(monocyclic heterocyclyl) 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 시클로알킬 고리를 포함한다. 실시예에서, 상기 가교되거나 융합된 바이시클릭 시클로알킬은 모노시클릭 시클로알킬 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자(parent molecular) 잔기에 부착된다. 실시예에서, 시클로알킬 그룹은 독립적으로 옥소 또는 티아(thia)인 1개 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 실시예에서, 상기 융합된 바이시클릭 시클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 모노시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 모노시클릭 시클로알케닐, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6원 모노시클릭 시클로알킬 고리이며, 여기서 상기 융합된 바이시클릭 시클로알킬은 독립적으로 옥소 또는 티아인 하나 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 실시예에서, 다환식시클로알킬 고리 시스템은 (i) 바이시클릭아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 다른 고리 시스템에 융합되는 모노시클릭 시클로알킬 고리(베이스 고리)이다. 실시예에서, 상기 다환식 시클로알킬은 상기 베이스 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 상기 모 분자 잔기에 부착된다. 실시예에서, 다환식 시클로알킬 고리 시스템은 (i) 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 다른 고리 시스템에 융합되는 모노시클릭 시클로알킬 고리(베이스 고리)이다. 다환식 시클로알킬 그룹의 예는 테트라데카히드로페난트레닐(tetradecahydrophenanthrenyl), 퍼히드로페노티아진-1-일(perhydrophenothiazin-1-yl) 및 퍼히드로페녹사진-1-일(perhydrophenoxazin-1-yl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
실시예에서, 시클로알킬은 시클로알케닐이다. 용어 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 평범한 일반적인 의미에 따라 사용된다. 실시예에서, 시클로알케닐은 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 다환식 시클로알케닐 고리 시스템이다. 실시예에서, 모노시클릭 시클로알케닐 고리 시스템은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 탄화수소 그룹이고, 여기서 이러한 그룹은 불포화되지만(즉, 적어도 하나의 환형 탄소 탄소 이중 결합을 포함함), 방향족은 아니다. 모노시클릭시클로알케닐 고리 시스템의 예는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다. 실시예에서, 바이시클릭 시클로알케닐 고리는 가교된 모노시클릭 고리 또는 융합된 바이시클릭 고리이다. 실시예에서, 가교된 모노시클릭 고리는 상기 모노시클릭 고리의 2개의 인접하지 않은 탄소 원자가 1과 3개 사이의 추가 탄소 원자의 알킬렌 가교에 의해 연결된 모노시클릭 시클로알케닐 고리를 포함한다(즉, 형태 (CH2)w의 가교 그룹, 여기서 w는 1, 2 또는 3이다). 바이시클릭 시클로알케닐의 대표적인 예는 노르보르네닐(norbornenyl) 및 바이시클로[2.2.2]옥트 2 에닐(bicyclo[2.2.2]oct 2 enyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 융합된 바이시클릭 시클로알케닐 고리 시스템은 페닐, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 시클로알케닐 고리를 포함한다. 실시예에서, 상기 가교되거나 융합된 바이시클릭 시클로알케닐은 모노시클릭 시클로알케닐 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 실시예에서, 시클로알케닐 그룹은 독립적으로 옥소 또는 티아인 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된다. 실시예에서, 다환식 시클로알케닐 고리는 (i) 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시크릭 시클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 고리 시스템에 융합된 모노시클릭 시클로알케닐 고리(베이스 고리)를 포함한다. 실시예에서, 상기 다환식 시클로알케닐은 상기 베이스 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 실시예에서, 다환식 시클로알케닐 고리는 (i) 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 고리 시스템에 융합된 모노시클릭 시클로알케닐 고리(베이스 고리)를 포함한다.
실시예에서, 헤테로시클로알킬은 헤테로시클릴이다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴(heterocyclyl)"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 다환식 헤테로사이클을 의미한다. 상기 헤테로시클릴 모노시클릭 헤테로사이클은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리이며, 여기서 상기 고리는 포화 또는 불포화되지만, 방향족은 아니다. 상기 3 또는 4원 고리는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 5원 고리는 0개 또는 1개의 이중 결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 6 또는 7원 고리는 0개, 1개 또는 2개의 이중 결합과 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로시클릴 모노시클릭 헤테로사이클은 헤테로시클릴 모노시클릭 헤테로사이클 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다.헤테로시클릴 모노시클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 아제티디닐(azetidinyl), 아제파닐(azepanyl), 아지리디닐(aziridinyl), 디아제파닐(diazepanyl), 1,3-디옥사닐(1,3-dioxanyl), 1,3-디옥솔라닐(1,3-dioxolanyl), 1,3-디티올라닐(1,3-dithiolanyl), 1,3-디티아닐(1,3-dithianyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이소티아졸리닐(isothiazolinyl), 이소티아졸리디닐(isothiazolidinyl), 이속사졸리닐(isoxazolinyl), 이속사졸리디닐(isoxazolidinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl), 옥사디아졸리디닐(oxadiazolidinyl), 옥사졸리닐(oxazolinyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피라닐(pyranyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라히드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로티에닐(tetrahydrothienyl), 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl), 티아디아졸리디닐(thiadiazolidinyl), 티아졸리닐(thiazolinyl), 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(1,1-dioxidothiomorpholinyl) (티오모르폴린 술폰(thiomorpholine sulfone)),티오피라닐(thiopyranyl), 및 트리티아닐(trithianyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 헤테로시클릴 바이시클릭 헤테로사이클은 페닐, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 헤테로사이클이다. 상기 헤테로시클릴 바이시클릭 헤테로사이클은 상기 바이시클릭 고리 시스템의 모노시클릭 헤테로사이클 부분 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 부분에 연결된다. 바이시클릭 헤테로시클릴의 대표적인 예는 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일(2,3-dihydrobenzofuran-2-yl), 2,3-디하이드로벤조푸란-3-일(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl), 인돌린-1-일(indolin-1-yl), 인돌린-2-일(indolin-2-yl), 인돌린-3-일(indolin-3-yl), 2,3-디히드로벤조티엔-2-일(2,3-dihydrobenzothien-2-yl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 데카히드로이소퀴놀리닐(decahydroisoquinolinyl), 옥타히드로-1H-인돌릴(octahydro-1H-indolyl), 및 옥타히드로벤조푸라닐(octahydrobenzofuranyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 실시예에서, 헤테로시클릴 그룹은 독립적으로 옥소 또는 티아인 1개 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 특정 실시예에서, 상기 바이시클릭 헤테로시클릴은 페닐 고리, 5 또는 6원 모노시클릭 시클로알킬, 5 또는 6원 모노시클릭 시클로알케닐, 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 또는 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6원 모노시클릭 헤테로시클릴 고리이며, 여기서 상기 바이시클릭 헤테로시클릴은 독립적으로 옥소 또는 티아인 1개 또는 2개의 그룹으로 선택적으로 치환된다. 다환식 헤테로시클릴 고리 시스템은 (i) 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 바이시클릭 아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 또는 바이시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 다른 고리 시스템에 융합된 모노시클릭 헤테로시클릴 고리(베이스 고리)이다. 상기 다환식 헤테로시클릴은 상기 베이스 고리 내에 포함된 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 실시예에서, 단환식 헤테로시클릴 고리 시스템은 (i) 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 헤테로아릴, 바이시클릭 시클로알킬, 바이시클릭 시클로알케닐, 및 바이시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 고리 시스템; 또는 (ii) 페닐, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 시클로알킬, 모노시클릭 시클로알케닐, 및 모노시클릭 헤테로시클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 2개의 다른 고리 시스템에 융합된 모노시클릭 헤테로시클릴 고리(베이스 고리)이다. 다환식 헤테로시클릴 그룹의 예는, 10H-페노티아진-10-일(10H-phenothiazin-10-yl), 9,10-디히드로아크리딘-9-일(9,10-dihydroacridin-9-yl), 9,10-디히드로아크리딘-10-일(9,10-dihydroacridin-10-yl), 10H-페녹사진-10-일(10H-phenoxazin-10-yl), 10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl), 1,2,3,4-테트라히드로피리도[4,3-g]이소퀴놀린-2-일(1,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-g]isoquinolin-2-yl), 12H-벤조[b]페녹사진-12-일(12H-benzo[b]phenoxazin-12-yl), 및 도데카하이드로-1H-카바졸-9-일(dodecahydro-1H-carbazol-9-yl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은, 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬(haloalkyl)"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸(difluoromethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 2,2,2-트리플루오로에틸(2,2,2-trifluoroethyl), 4-클로로부틸(4-chlorobutyl), 3-브로모프로필(3-bromopropyl) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실(acyl)"은 달리 명시되지 않는 한, -C(O)R을 의미하며 여기서 R은 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
용어 "아릴(aryl)"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나(즉, 융합된 고리 아릴) 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게 1 내지 3개의 고리)일 수 있는, 다중불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다중 고리를 지칭하고 여기서 상기 융합된 고리의 적어도 하나는 아릴 고리이다. 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 N, O 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 아릴 그룹(또는 고리)을 지칭하고, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 그리고 상기 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 따라서, 상기 용어 “헤테로아릴”은 융합된 고리 헤테로아릴 그룹을 포함한다(즉, 함께 융합된 다중 고리 여기서 상기 융합된 고리의 적어도 하나는 헤테로방향족 고리이다). 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 두 개의 고리를 지칭하며, 여기서 하나의 고리는 5원을 갖고 다른 고리는 6원을 가지며, 그리고 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 두 개의 고리를 지칭하며, 여기서 하나의 고리는 6원을 갖고 다른 고리는 6원을 가지며, 그리고 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그리고 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 지칭하고, 여기서 하나의 고리는 6원을 갖고 다른 고리는 5원을 가지며, 그리고 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴 그룹은 탄소 또는 헤테로원자를 통해 상기 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 그룹의 비-제한적인 예는 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아지닐(triazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 푸리닐(purinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피리미딜(pyrimidyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈옥사조일(benzoxazoyl) 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조푸란(benzofuran), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 1-나프틸(1-naphthyl), 2-나프틸(2-naphthyl), 4-비페닐(4-biphenyl), 1-피롤릴(1-pyrrolyl), 2-피롤릴(2-pyrrolyl), 3-피롤릴(3-pyrrolyl), 3-피라졸릴(3-pyrazolyl), 2-이미다졸릴(2-imidazolyl), 4-이미다졸릴(4-imidazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 2-옥사졸릴(2-oxazolyl), 4-옥사졸릴(4-oxazolyl), 2-페닐-4-옥사졸릴(2-phenyl-4-oxazolyl), 5-옥사졸릴(5-oxazolyl), 3-이속사졸릴(3-isoxazolyl), 4-이속사졸릴(4-isoxazolyl), 5-이속사졸릴(5-isoxazolyl), 2-티아졸릴(2-thiazolyl), 4-티아졸릴(4-thiazolyl), 5-티아졸릴(5-thiazolyl), 2-푸릴(2-furyl), 3-푸릴(3-furyl), 2-티에닐(2-thienyl), 3-티에닐(3-thienyl), 2-피리딜(2-pyridyl), 3-피리딜(3-pyridyl), 4-피리딜(4-pyridyl), 2-피리미딜(2-pyrimidyl), 4-피리미딜(4-pyrimidyl), 5-벤조티아졸릴(5-benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 2-벤즈이미다졸릴(2-benzimidazolyl), 5-인돌릴(5-indolyl), 1-이소퀴놀릴(1-isoquinolyl), 5-이소퀴놀릴(5-isoquinolyl), 2-퀴녹살리닐(2-quinoxalinyl), 5-퀴녹살리닐(5-quinoxalinyl), 3-퀴놀릴(3-quinolyl), 및 6-퀴놀릴(6-quinolyl)을 포함한다. 상기 언급된 각각의 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템에 대한 치환기는 하기 기재된 허용가능한 치환기의 그룹으로부터 선택된다. "아릴렌(arylene)" 및 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹 치환체는 고리 헤테로원자 질소에 결합된 -O-일 수 있다.
융합된 고리 헤테로시클로알킬-아릴은 헤테로사이클로알킬에 융합된 아릴이다. 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로아릴은 헤테로시클로알킬에 융합된 헤테로아릴이다. 융합된 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬은 사이클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬은 다른 헤테로사이클로알킬에 융합된 헤테로시클로알킬이다. 융합된 고리 헤테로시클로알킬-아릴, 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로아릴, 융합된 고리 헤테로시클로알킬-시클로알킬, 또는 융합된 고리 헤테로시클로알킬-헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 비치환되거나 치환될 수 있다.
스피로시클릭 고리(spirocyclic ring)는 인접한 고리가 단일 원자를 통해 부착된 둘 이상의 고리이다. 스피로시클릭 고리 내의 개별적인 고리는 동일하거나 다를 수 있다. 스피로시클릭 고리의 개별적인 고리는 치환되거나 비치환될 수 있으며 일습의 스피로시클릭 고리 내의 다른 개별적인 고리와 다른 치환체를 가질 수 있다. 스피로시클릭 고리 내의 개별적인 고리에 대해 가능한 치환기는 스피로시클릭 고리의 일부가 아닌 경우 동일한 고리에 대한 가능한 치환기이다(예를 들어, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 대한 치환기). 스피로시클릭 고리는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌일 수 있고 스피로시클릭 고리 그룹 내에 개별적인 고리는 한 유형의 모든 고리를 갖는 것을 포함하여, 바로 앞의 목록 중 하나일 수 있다(예를 들어, 모든 고리는 치환된 헤테로시클로알킬렌 여기서 각 고리가 동일하거나 상이하게 치환된 헤테로시클로알킬렌일 수 있다). 스피로시클릭 고리 시스템을 지칭할 때, 헤테로시클릭 스피로시클릭 고리는 스피로시클릭 고리를 의미하고 여기서 적어도 하나의 고리는 헤테로시클릭 고리이고 그리고 여기서 각각의 고리는 상이한 고리일 수 있다. 스피로시클릭 고리 시스템을 지칭할 때, 치환된 스피로시클릭 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고 각각의 치환기는 선택적으로 상이할 수 있음을 의미한다.
기호 "
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"는 화학 잔기가 분자 또는 화학식의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "이성질체(isomer)"는 원자의 수 및 종류가 동일하여, 이런 이유로 분자량이 동일하지만, 원자의 구조적 배열 또는 구성을 갖는는 다른 화합물을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "호변 이성질체(tautomer)"는 평형 상태로 존재하고 한 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조 이성질체 중 하나를 의미한다.
본원에 개시된 특정 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있고, 이러한 모든 호변이성체 형태의 화합물이 본 발명의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "하나"("a" 또는 "an")은 하나 이상을 의미한다. 예를 들어, 단수 형태의 "하나" ("a", "an") 및 "상기" ("the")는 문맥상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 복수 형태를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에 사용될 때, 용어“포함한다(comprise, include)”, “가지다(have)”등은 명시되어 있는 특징, 범위, 정수, 단계, 프로세스, 연산, 요소 및/또는 구성 요소의 존재를 명시하지만, 하나 이상의 다른 특징, 범위, 정수, 단계, 프로세스, 연산, 요소, 구성 요소 및/또는 이들의 조합의 존재 또는 추가를 배제하지는 않는다는 것이 추가적으로 이해될 것이다.
"제약상 허용되는 부형제(Pharmaceutically acceptable excipient)" 및 "제약상 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 활성제의 투여 및 피검자의 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해 독성 영향을 유발하지 않고 본원발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비-제한적인 예시로는 물, NaCl, 생리식염수 용액(normal saline solution), 링거제(lactated Ringer’s), 수크로스(normal sucrose), 포도당(normal glucose), 바인더(binder), 충진제(filler), 정제 분해 물질(disintegrants), 윤활제(lubricant), 코팅제(coating), 감미제(sweetener), 향료(flavor), 염 용액(salt solutions, 링거액과 같은), 알코올(alcohol), 오일(oil), 젤라틴(gelatin), 락토오스(lactose)와 같은 탄수화물(carbohydrate), 아밀로오스(amylose) 또는 녹말(starch), 지방산 에스테르(fatty acid ester), 하이드록시메틸셀루로오스(hydroxymethycellulose), 폴리비닐피롤리딘(polyvinyl pyrrolidine) 및 착색제 등이다. 이러한 조제용 물질은 멸균될 수 있고, 필요하다면, 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제(lubricant), 보존제(preservative), 안정화제(stabilizer), 습윤제(wetting agent), 유화제(emulsifier), 삼투압에 영향을 미치는 염(salt), 완충제(buffer), 착색제(coloring) 및/또는 방향족 물질 등과 같은 보조제(auxiliary agent)와 혼합될 수 있다. 당업자는 기타 약제학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이 “치료(treating)”, ”처리(treatment)”는 예방적인 치료를 포함한다. 치료 방법은 치료 유효량의 활성제를 피험자에게 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 구성될 수 있거나, 연이은 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간은 질환의 심각성, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 치료 또는 예방에 사용되는 작용제의 유효량은 특정 치료 또는 예방 요법 과정 동안에 증가 또는 감소될 수 있다. 투여량이 변경될 수 있고, 당 업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 명백해질 수 있다. 경우에 따라서는, 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 충분한 기간동안 피검자에게 투여된다. 용어“치료” 및 그것의 결합(conjugations)은 부상, 병리, 상태 또는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 실시예에서, 치료는 예방이다. 실시예에서, 치료는 예방을 포함하지 않는다.
용어 "예방(prevent)"은 환자에게서 질환 증상의 발생이 감소되는 것을 지칭한다. 기재한 바와 같이, 예방은 치료를 받지 않는 경우보다 더 적은 증상이 관찰되도록, 완전하거나(예를 들어, 검출 가능한 증상이 없음), 부분적으로 이루어질 수 있다.
"조절하다(modulate)" 라는 용어는 일반적인 의미에 따라 사용되며, 하나 이상의 특성을 변경하거나, 변화시키는 행위를 지칭한다. "조절"은 하나 이상의 특성을 변경 또는 변화시키는 과정을 지칭한다. 예를 들면, 질환의 조절 인자는 ARS 및 그것의 서브 증후군(subsyndromes)과 같은 표적 질환의 증상, 원인 또는 특징을 감소시킨다.
"환자(patient)", "피검자(대상체, subject)", "필요한 환자(patient in need thereof)" 및 "필요한 피검자(대상체, subject in need thereof)"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 본원에 명시된 약학적 조성물을 투여하여 치료될 수 있는 질환 또는 상태로 고통받거나, 발생하기 쉬운 살아있는 유기체를 지칭한다. 비-제한적인 예로는, 사람, 다른 포유 동물, 소, 쥐(rat), 생쥐(mice), 개, 원숭이, 염소, 양, 소, 사슴 및 다른 비-포유류 동물이 포함된다. 일부 구체적인 예시에서, 환자 또는 피검자는 사람이다.
"유효량(effective amount)"은 화합물의 부재(예를 들어, 투여 효과, 질환 치료, 효소 활성 감소, 효소 활성 증가, 이화 효소 활성 감소 또는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상 감소)와 관련하여 명시된 목적을 달성하기에 충분한 양이다. "유효량"의 예시는 질환의 증상 또는 증상의 치료, 예방 또는 감소에 기여하기에 충분한 양이며, 이는 "치료적(therapeutically) 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 증상의 “감소” 또는 증상(및 이 구문의 문법적 등가물)은 증상의 심각성 또는 빈도가 감소하거나, 증상이 제거되는 것을 의미한다. 약물의 "예방(prophylactically) 유효량"은 피검자에게 투여될 때, 예를 들면, 부상, 질환, 병리 또는 상태의 발병(또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 부상, 질환, 병리 또는 상태 또는 그들의 증상의 발병(또는 재발)의 가능도(likelihood)를 감소시키는 등의 의도된 예방 효과를 가질 수 있는 약물의 양이다. 완전한 예방 효과가 반드시 1회 용량의 투여에 의해 발생하는 것은 아니며, 연이은 용량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 예방 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "활성 감소량"은 길항제(antagonist)의 부재를 기준으로, 효소의 활성을 감소시키는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 본원에 사용된 "기능 파괴량(function disrupting amount)"은 길항제의 부재를 기준으로, 효소 또는 단백질의 기능을 파괴하는데 필요한 길항제의 양을 지칭한다. 정확한 양은 치료의 목적에 따라 달라질 것이며, 공지된 기술을 사용하여 당업자에게 확인될 수 있다(예를 들면, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999); Pickar, Dosage Calculations(1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins를 참조한다).
본원에 기재된 화합물의 치료 유효량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 결정될 수 있다. 표적 농도는 본원에 기재된 방법 또는 당 업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 본원에 기재된 방법을 달성할 수 있는 활성 화합물(들)의 농도일 것이다.
또한, 당 업계에 공지된 바와 같이, 사람에게 사용하기 위한 치료 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 사람을 위한 용량은 동물에게 효과가 있는 것으로 알려진 농도를 달성하기 위해 제형화 될 수 있다. 사람의 투여량은 상기 기재된 바와 같이, 화합물 효과를 모니터링하고, 투여량을 상향 또는 하향 조정함으로써 조절될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여, 사람에게 최대 효능을 달성하도록 용량을 조절하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.
본원에 사용된 "치료 유효량" 또는 "유효량"의 용어는 상기 기재된 바와 같이, 장애(disorder)를 개선시키기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들면, 주어진 파라미터에 대해, 치료 유효량은 최소 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 최소 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 또한, 치료 효능은 "-배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예를 들면, 치료 유효량은 대조군에 대해 적어도 1.2-배, 1.5-배, 2-배, 5-배 또는 그 이상의 효과를 가질 수 있다.
투여량은 환자의 요구 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 환자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라 환자에게 긍정적인 치료 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 또한, 용량의 크기(size)는 부작용의 존재, 특성(nature) 및 정도에 따라 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 의사의 숙련 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 더 적은 소량으로 시작된다. 그 후, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지, 투여량은 소량씩 증가된다. 치료중인 특정적인 임상적 징후에 대해, 투여된 화합물의 수치를 효과적으로 제공하기 위해 투여량 및 투여 간격을 개별적으로 조절할 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료법을 제공할 것이다.
본원에 개시된 교시를 활용하면, 상당한 독성을 유발하지 않지만, 특정 환자가 입증한 임상 증상을 치료하는데 효과적인 예방 또는 치료법을 계획할 수 있다. 상기 계획은 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함으로써 활성 화합물의 신중한 선택을 포함해야 한다.
"제약상 허용되는 부형제(Pharmaceutically acceptable excipient)" 및 "제약상 허용되는 담체(carrier)"는 활성제의 투여 및 피검자의 흡수를 돕는 물질을 지칭하며, 환자에게 상당한 유해 독성 영향을 유발하지 않고 본원발명의 조성물에 포함될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적인 예시로는 물, NaCl, 생리식염수 용액, 링거제(lactated Ringer’s), 수크로스(normal sucrose), 포도당(normal glucose), 바인더, 충진제, 정제 분해 물질(disintegrants), 윤활제, 코팅제, 감미제, 향료, 염 용액(salt solutions, 링거액과 같은), 알코올, 오일, 젤라틴, 락토스와 같은 탄수화물, 아밀로오스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀루로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 착색제 등이다. 이러한 조제용 물질은 멸균될 수 있고, 필요하다면 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염(salt), 완충제(buffer), 착색제 및/또는 방향족 물질 및 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제 등과 혼합될 수 있다. 당업자는 다른 약학적 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 수 있다.
"조제용 물질(preparation)"의 용어는, 활성 성분이 다른 담체를 포함하거나, 포함하지 않는 캡슐로 제공하는 담체로서, 이에 따라, 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형화를 포함한다. 마찬가지로, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)도 포함된다. 정제(tablet), 산제(powder), 캡슐제, 환제, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)는 경구 투여에 적합한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "투여(administering)"의 용어는 경구 투여, 좌약, 국소 접촉, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 병변 내, 척수강 내, 비강 내 또는 피하 투여로서의 투여, 또는 피검자에게 서방형 장치(slow-release device, 예를 들어, 미니 삼투압 펌프) 이식하는 것을 의미한다. 투여는 비경구 및 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 치은, 코, 질, 직장 또는 경피)을 포함하는 임의의 경로에 의해 이루어진다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 진피 내, 피하, 복강 내, 심실 내 및 두개 내를 포함한다. 다른 전달 방식은 리포솜 제제(liposomal formulations), 정맥 내 주입, 경피 패치 등의 사용을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 조성물은 도포용 스틱(applicator sticks), 용액, 현탁액, 유제, 겔, 크림, 연고, 페이스트(paste), 젤리, 페인트, 분말(powder) 및 에어로졸로 제형화되어 국소 경로에 의해 경피로 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자가 섭취하기에 적합한 정제(tablet), 환제, 분말, 당의정(dragee), 캡슐, 액체, 마름모꼴(lozenge), 카세제(cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함된다. 고형 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제 및 분해성 과립제를 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유제(emulsion), 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 지속적인 개봉(release) 및/또는 편안함을 제공하는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분들은 고분자량, 음이온성 점막성 고분자(mucomimetic polymer), 겔화 다당류 및 미세 분할된 약물 담체 기질(finely-divided drug carrier substrate)을 포함한다. 이들 구성 요소는 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 보다 상세하게 논의되어 있다. 이 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본원에 개시된 조성물은 체내 서방형(slow release)을 위한 미소 구체(microsphere)로 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소 구체는 약물-함유 미소 구체의 피내 주사를 통해 투여될 수 있고, 생분해성 및 주사 가능한 겔 제제(예를 들어, Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995); 또는 경구 투여용 미소 구(예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49: 669-674, 1997 참조)로서, 피하로 천천히 방출될 수 있다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7 : 623-645, 1995 참조). 다른 구체적인 예시에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포 내 이입, 즉, 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 사용하여 표면 막 단백질 수용체에 결합함으로써, 세포 내 이입을 초래하는 리포솜의 사용에 의해 전달될 수 있다. 리포솜, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 운반하거나, 다른 방식으로 특정 기관에 우선적으로 향하는 리포솜을 사용함으로써, 생체 내에서 본 발명의 조성물의 표적 세포로의 전달을 집중시킬 수 있다(예를 들면, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989 참조). 상기 조성물은 또한, 나노 입자로서 전달될 수 있다.
약학적 조성물은 본원에 기재된 화합물이 치료적 유효량, 즉, 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함할 수 있다. 특정적인 적용에 효과적인 실제 양은 특히 치료되는 상태에 따라 달라질 것이다. 질환을 치료하는 방법으로 투여될 때, 이러한 조성물은 원하는 결과, 예를 들어, 표적 분자의 활성 조절 및/또는 감소, 제거 또는 질환 증상의 진행 지연을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 포함할 수 있다.
포유동물에게 투여되는 투여량 및 빈도(단독 또는 다중 투여량)는 다양한 인자, 예를 들어 포유동물이 다른 질병을 앓고 있는지 여부 및 그의 투여 경로; 수혜자의 크기, 나이, 성별, 건강, 체중, 체질량 지수 및 식단; 치료 중인 질병의 증상의 특성(nature)과 정도, 동시 치료의 종류, 치료 중인 질병의 합병증 또는 기타 건강 관련 문제에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료 요법 또는 제제가 본 출원인의 발명의 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다. 확립된 투여량(예를 들어, 빈도 및 기간)의 조정 및 조작은 당업자의 능력 범위 내에 있다.
"질병(Disease)", "장애(disorder)" 또는 "상태(condition)"는 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 환자 또는 대상체의 상태 또는 건강 상태를 지칭한다.
Ⅱ. 화합물
한 측면에서, 다음의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
(I)
X11는 -CR1aR1b-, C(O)- 또는 -NR1c- 이고.
X22는 -CR2a- 또는 -N- 이며.
X33는 -CR3aR3b-, -C(O)- 또는 -NR3c- 이고.
L1은 결합(bond), C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR11C(O)-, C(O)NR11-, NR11C(O)NR12-, NR11-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR11S(O)2-, -S(O)2NR11-, NR11C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
L2는 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR13C(O)-, C(O)NR14-, NR13C(O)NR14-, NR13-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR13S(O)2-, -S(O)2NR13-, NR13C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
L3은 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR15C(O)-, C(O)NR15-, NR15C(O)NR16-, NR15-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR15S(O)2-, -S(O)2NR15-, NR15C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이다.
R1은 CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, OCX1 3, -OCH2X1, OCHX1 2, N3, CN, SO2R1D, SO2NR1AR1B, NHC(O)NR1AR1B, NO2, NR1AR1B, C(O)R1C, C(O)OR1C, C(O)NR1AR1B, OR1D, NR1ASO2R1D, NR1AC(O)R1C, NR1AC(O)OR1C, NR1AOR1C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R2는 수소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, OCX2 3, -OCH2X2, OCHX2 2, N3, CN, SO2R2D, SO2NR2AR2B, NHC(O)NR2AR2B, NO2, NR2AR2B, C(O)R2C, C(O)OR2C, C(O)NR2AR2B, OR2D, NR2ASO2R2D, NR2AC(O)R2C, NR2AC(O)OR2C, NR2AOR2C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴; 또는 R2a 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
R3는 수소, 할로겐, CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, OCX3 3, -OCH2X3, OCHX3 2, N3, CN, SO2R3D, SO2NR3AR3B, NHC(O)NR3AR3B, NO2, NR3AR3B, C(O)R3C, C(O)OR3C, C(O)NR3AR3B, OR3D, NR3ASO2R3D, NR3AC(O)R3C, NR3AC(O)OR3C, NR3AOR3C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴이다.
여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R1a, R1b, R1c, R2a, R3a, R3b, R3c, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, 및 R3D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
X, X1, X2, 및 X3는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I 이다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은 PCT/KR2019/002757 (2020년 9월 19일에 WO2019/177314 A1로 공개됨)에 제공된 임의의 화합물을 포함하지 않는다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은 PCT/KR2019/003437(2019년 10월 3일에 WO2019/190137 A1로 공개됨)에 제공된 임의의 화합물을 포함하지 않는다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은 PCT/KR2019/004789(2019년 10월 31일에 WO2019/208980 A1로 공개됨)에 제공된 임의의 화합물을 포함하지 않는다.
특정 실시예에서, X11, X12, X13은 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; 그리고 R3은 메틸이면, R2는
Figure pct00010
이 아니다.
특정 실시예에서, X11 및 X33이 -CH2-일 때, X22는 -CR2a-이고; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; 거기에(thereto) 부착된 원자와 함께 R2a 및 R2는
Figure pct00011
를 형성하도록 결합되고; R1이 C1-C6, C8, C11, C13, C15, C19 비치환된 알킬, 시클로프로필 또는 시클로헥실이면, R3은
Figure pct00012
이 아니다.
특정 실시예에서, X11 및 X33이 -CH2-일 때, X22는 -CR2a-이고; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; 거기에(thereto) 부착된 원자와 함께 R2a 및 R2는
Figure pct00013
를 형성하도록 결합되고; R1이 메틸, C3-C4, C11, C13 비치환된 알킬, 시클로프로필 또는 시클로헥실이면, R3은 비치환된 C15 알킬이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; R1은 C15 비치환된 알킬이며; 그리고 R3은 비치환된 C1-C4 알킬, C6, C7, 페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 -CH2-NH2이면, R2는
Figure pct00014
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -O-이고; R3은 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 -CH(CH3)-OCH3이며; R1은 C7, C9, C11 비치환된 알킬이고; 그리고 R3가 C2-C4이면, R2는
Figure pct00015
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -NHC(O)- 또는 -SC(O)-이고; 그리고 R3가 메틸이면, R2는
Figure pct00016
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -(O)-이고; 그리고, R3가 메틸 또는 에틸이면, R2는
Figure pct00017
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -NHC(O)-이며; L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; R2가 C1-C4의 알킬, 시클로프로필, 또는 시클로헥실이면, R3는
Figure pct00018
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -NHC(O)-이며; L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; R3가 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 또는 시클로프로필이면, R2는
Figure pct00019
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; 각각의 L1, L2 및 L3은 -NHC(O)-;-O-, -SC(O), -OC(O)-이고, R1은 C15 비치환된 알킬이며; R3가 수소 또는 메틸이면, R2는
Figure pct00020
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; 각각의 L1, L2 및 L3은 -NHC(O)-;-O-, -SC(O), -OC(O)-이고, R2 및 R3 중 하나는 C15 비치환된 알킬이며; 그리고 R2 및 R3 중 다른 하나가 수소이면, R1은
Figure pct00021
이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -OC(O)-이고, R1은 메틸 또는 비치환된 C15 알킬이며, L2는 -O-이고, 그리고 R2가 수소면, L3-R3은 OH 또는 -OC(O)CH3이 아니다.
특정 실시예에서, X11 및 X22가 -CH2-일 때; X33은 -C(O)-이고; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; R1 및 R2 중 하나는 비치환된 C15 알킬이며; R1 및 R2 중 다른 하나는
Figure pct00022
이고 L3가 -NH-이면; R3 는 -CH2-CH3이 아니다.
특정 실시예에서, X11 및 X22가 -CH2-일 때; X33은 -C(O)-이고; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; R2는 비치환된 C15 알킬이며; R1은
Figure pct00023
이고 L3가 -O-이면; R3는 -CH2-CH3이 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33가 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3는 -OC(O)-이며; R1 및 R2가 C15 알킬 또는
Figure pct00024
로 동일하면, R3는 -CH3가 아니다.
특정 실시예에서, X11, X22, X33가 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3는 -OC(O)-이며 R1, R2, R3는 비치환된 C7 또는 C9 알킬과 동일하지 않다.
일부 실시예에서, 이에 부착된 원자와 함께 R2a 및 R2는 치환 또는 비치환된 C5-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 5 내지 8원 헤테로시클로알킬을 형성하도록 결합된다.
하나의 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 갖는다: 상기 화합물은 구조를 갖는다:
Figure pct00025
(II).
화학식 (II)에서, L2는 결합, C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, C(O)O-, -C(O)S-, NHC(O)-, C(O)NH-, NHC(O)NH-, NH-, NCH3-, O-, -S-, -S(O)2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, NHC(O)O-, OC(O)NH, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬렌이고;
Z는 0 내지 8의 정수이며;
R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B, NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I 이다.
일부 실시예에서, z는 0이다. 일부 실시예에서, z는 1이다. 일부 실시예에서, z는 2이다. 일부 실시예에서, z는 3이다. 일부 실시예에서, z는 4이다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 갖는다:
Figure pct00026
(III-a).
화학식 (III-a)에서, 각 W1, W2 및 W3은 독립적으로 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; m은 0 내지 4의 정수이다. 일부 실시예에서, m은 0이다. 일부 실시예에서, m은 1이다. 일부 실시예에서, m은 2이다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00027
(III-a1),
Figure pct00028
(III-a2), 또는
Figure pct00029
(III-a3).
특정 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00030
(III-a11),
Figure pct00031
(III-a12), 또는
Figure pct00032
(III-a13).
일부 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00033
(III-b).
화학식 (III-b)에서, W1, W2 및 W3은 독립적으로 -NH-, -O-, 또는 -S-이고;
m은 0 내지 4의 정수이다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00034
(III-b1),
Figure pct00035
(III-b2), 또는
Figure pct00036
(III-b3).
특정 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00037
(III-b11),
Figure pct00038
(III-b12), 또는
Figure pct00039
(III-b13).
일부 실시예에서, X33은 -C(O)-이다. 일부 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00040
(IV). R1, R2 및 R3는 위에 기재된 바와 같다.
화학식 (IV)에서, 각 L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, -OC(O)-, -SC(O)-, 또는 NHC(O)-이다.
일부 실시예에서, L2는 결합이다. 일부 실시예에서, L3은 결합이다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00041
(IV-a) 또는
Figure pct00042
(IV-b). L1, L2, R1, R2 및 R3은 위에 기재된 바와 같다.
일부 실시예에서, L3은 -NR13C(O)-이다. 일부 실시예에서, R2 및 R13은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클로알킬을 형성하도록 결합된다. 일부 실시예에서, R2 및 R13은
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
을 형성하도록 결합된다.
일부 실시예에서, L3은 -NR15C(O)-이다. 일부 실시예에서, R3 및 R15는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클로알킬을 형성하도록 결합된다. 일부 실시예에서, R3 및 R15는
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
을 형성하도록 결합된다.
일부 실시예에서, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00047
(V-a), 또는
Figure pct00048
(V-b). R1, R2 및 R3은 위에 기재된 바와 같다.
화학식 (V-a) 또는 (V-b)에서, 각 W1 및 W2는 독립적으로 결합, -NH-, -O-, 또는 -S-이다. W4는 -NR16-, -CH2-, -O-이다. n은 0 내지 4의 정수이다. z는 0 내지 8의 정수이다. R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B , NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I이다.
예를 들어, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00049
(V-c), 또는
Figure pct00050
(V-d). R1, R2 및 R3은 위에 기재된 바와 같다.
예를 들어, 상기 화합물은 구조를 가진다:
Figure pct00051
(V-e), 또는
Figure pct00052
(V-f). R1, R2 및 R3은 위에 기재된 바와 같다.
바람직한 실시예에서, R1은 수소, R1E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬이고, 및 R1E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물(carbohydrate), -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드(peptide)이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 불포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 불포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 불포화 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 포화 C1-C10 알킬이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 포화 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시예에서, R1은 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 예를 들어, R1은 비치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 일부 실시예에서, R1은 비치환된 아릴이다(예를 들어, 페닐).
바람직한 실시예에서, R2는 수소, R2E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬이고, 및 R2E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물(carbohydrate), -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드(peptide)이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 불포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 불포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 불포화 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 포화 C1-C10 알킬이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 포화 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시예에서, R2는 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 예를 들어, R2는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 일부 실시예에서, R2는 비치환된 아릴이다(예를 들어, 페닐).
바람직한 실시예에서, R3은 수소, R3E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬, R3E-치환 또는 비치환된 2 내지 10원의 헤테로알킬, R3E-치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 R3E-치환 또는 비치환된 페닐이고, R3E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물(carbohydrate), -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드(peptide)이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 불포화 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 불포화 비분지형 C1-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 불포화 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 포화 C1-C10 알킬이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 포화 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 t-부틸이다.
일부 실시예에서, R3은 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 예를 들어, R3은 비치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 일부 실시예에서, R3은 비치환된 아릴이다(예를 들어, 페닐).
일부 실시예에서, R1, R2 및 R3 중 하나는 비치환된 C3-C6 시클로알킬이다(예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실).
일부 실시예에서, 상기 화합물은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
이다.
Ⅲ. 조성물
논의된 바와 같이, 본 발명의 한 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 개별적인 치료제로서 투여될 수 있거나, 특정 적응증(indication)을 치료하는데 효능이 있는 것으로 알려진 다른 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 단백질, 저분자 약물(small molecule drugs), 핵산(nucleic acid) 등을 포함하는 하나 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 과립구 집락 자극 인자(G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor)를 포함하는 치료제와 함께 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 조성물은 진통제, 항궤양제(anti-ulcer agents), 지사제, 항생제, 해열제, 영양제 및 항산화제와 함께 투여될 수 있으며, 이는 원하는 적응증의 예방 또는 치료에 도움이 될 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여(administration)"는 임의의 적합한 방법으로 환자에게 본 발명의 치료 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 약학적 조성물은 투여 방법에 따라 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 투여 빈도는 특별히 제한되지 않지만, 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 복용량을 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 치료 약학적 조성물은 단일 약물로서 사용될 수 있고, 다른 약물을 포함하는 복합 약물로서 사용될 수 있으며, 단일 용량 단위 또는 다중 용량 용기(container)를 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 사용하여 제형화 될 수 있다.
본원에 기재된 용어 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 질병을 예방 또는 치료하기 위한 목적으로 제조된 조성물을 의미하며, 통상적인 방법에 따라, 다양한 형태로 제형화 될 수 있다. 예를 들면, 분말제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼(유제) 및 시럽과 같은 경구 투여 제제로 제형화 될 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사 용액 형태로 제형화 될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 약학 조성물은 각각의 제형에 대해, 약학적으로 허용되는 담체를 추가하여 제조될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 유기체를 자극하지 않고, 주사된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 억제하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 담체의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 산업 분야에서 통상적으로 사용되고, 제약상 허용되는 임의의 담체를 사용할 수 있다.
식염수, 멸균수, IV 유체, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로스 용액(dextrose solution), 말토덱스트린 용액(maltodextrin solution), 글리세롤, 에탄올은 사용할 수 잇는 담체의 비제한적인 예이다. 상기 담체는 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 담체는 비천연 담체(non-naturally occurring carrier)를 포함할 수 있다. 필요한 경우, 산화 방지제, 완충제 및/또는 세균 발육 억제제(bacteriostatic agent)와 같은 통상적으로 사용되는 다른 첨가제를 첨가 및 사용할 수 있다. 이는 수용액, 현탁액, 에멀젼 및 환제, 캡슐제, 과립제 또는 정제 등과 같은 주사액을 제조하기 위해, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제를 배합하여 제형화 할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 약학적 유효량을 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 일반적으로 약 0.001 내지 5,000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.05 내지 1,000mg/kg의 범위이고, 이는 하루에 한 번 또는 하루에 여러 번 복용량을 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해, 특정 환자에 대한 구체적인 치료 유효량은 달성될 반응의 유형, 특정 조성물, 다른 작용제(agent)의 사용 여부를 포함, 환자의 나이, 체중, 성별 및 식단, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 비율, 치료 기간, 특정 성분과 함께 투여하거나 함께 투여되는 약물 및 의료 분야에 공지된 유사한 화합물에 따라 달라질 것이다.
논의된 바와 같이, 키트도 제공된다. 예를 들어, 이러한 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물은, 예를 들면, 암(cancer), 급성 방사선 증후군(acute radiation syndrome), 또는 염증(inflammation) 또는 그의 하위 증후군(subsyndrome)을 앓고 있는 대상체를 치료하기 위한 요법으로서 사용하기 위해, 라벨링된 적합한 용기에 적합하게 포장될 수 있다. 상기 용기는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 적합한 안정제, 담체 분자 등을 의도된 용도에 적합하게 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 키트는 암, 급성 방사선 증후군 또는 염증과 관련될 수 있는 증상 또는 2차 감염 또는 장애의 일부를 완화시키는 하나 이상의 치료 시약(reagent)을 추가로 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는, 포장된 제품(예를 들면, 본원발명에 기재된 조성물 및 저장을 위한 포장, 선박 또는 집중 판매 또는 즉시 사용가능한 농도를 하나 이상 포함하는 멸균 용기) 및 키트, 및 사용 설명서는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 제품은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하는 용기(예를 들어, 바이알(vial), 병(jar), 병(bottle), 가방(bag) 등)를 포함할 수 있다. 또한, 제조 물품 또는 키트는 예방 또는 치료가 요구되는 상태를 치료 또는 모니터링하기 위해, 예를 들어, 포장 재료, 사용 설명서, 주사기, 전달 장치를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 상기 제품은 범례(예를 들어, 인쇄된 라벨 또는 삽입물 또는 제품 사용을 설명하는 기타 매체(예를 들어, 오디오 또는 비디오 테이프))를 포함할 수 있다. 상기 범례는 용기와 관련될 수 있고(예를 들어, 용기에 부착됨), 조성물이 투여되는 방식 (예를 들어, 투여 빈도 및 경로), 그에 대한 징후(indications) 및 다른 용도를 설명할 수 있다. 조성물은 투여할 준비가 되어 있고(예를 들어, 용량-적당한 단위로 존재), 하나 이상의 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 다른 희석제 및/또는 추가의 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 예를 들어, 희석제와 함께 농축된 형태 및 희석 지침서와 함께 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서, 용어 "개선(improvement)"은 치료중인 상태와 관련된 증상의 정도를 최소한 감소시키는 모든 작용을 의미한다. 여기서, 건강 기능성 식품 조성물은 타겟이 된 질병 또는 장애를 예방 또는 개선하기 위한 질환의 발생 전 또는 후에 치료를 위한 약제와 동시에 또는 별도로 사용될 수 있다.
기능성 식품은 특수건강용식품(FoSHU, food for special health use)과 동일한 용어이다. 영양적 가치에 더하여 생물학적 조절 기능이 보다 효율적으로 나타나도록 가공한 식품을 지징한다. 상기 식품은 피부 재생에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제(tablet), 캡슐wp(capsule), 산제(powder), 과립제(granule), 액체제(liquid), 환제(ring) 등 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이를 위해, 건강 기능 식품에 포함된 본원에 기재된 바와 같은 상기 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않지만, 건강 기능 식품 총 중량을 기준으로, 0.01 내지 100 중량%, 구체적으로 1 내지 80 중량 %일 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 식품 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 상기 화합물을 포함하는 건강 기능성 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 그 예로는, 음료, 껌, 차, 비타민 복합체, 건강 보조 식품 등을 포함한다. 상기 식품은 타겟이 된 질병 또는 장애에 대한 개선 효과를 방해하지 않는 다른 성분으로 보충될 수 있으며, 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 다양한 허브 추출물, 영양학적으로 허용되는 식품 보조제(sitology-acceptable food supplementary) 또는 다른 천연 탄수화물이 추가 성분으로 첨가될 수 있다.
상기 기재된 식품 보조 첨가제(food-aid additive)는 각각의 제형의 건강 기능성 식품을 제조하기 위해 첨가되며, 관련 기술 분야의 숙련자에 의해 적절히 선택되고 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 영양 첨가물, 비타민, 미네랄(전해질), 합성 향료 및 천연 향료, 착색제(colorant) 및 충전제(filler), 펙틴산(pectic acid) 및 그 염, 알긴산(alginic acid) 및 그 염, 유기산, 보호 콜로이드 증점제(protective colloid thickeners), pH 조절제, 안정제(stabilizer), 보존제(preservative), 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산제(carbonating agent) 등을 들 수 있지만, 그 종류에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 건강 기능 식품은 냄새, 맛, 시각적 외관 등을 개선하기 위해 식품에 일반적으로 사용되는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 엽산(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn) 및 구리(Cu) 등과 같은 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 리신(lysine), 트립토판(tryptophan), 시스테인(cysteine), 발린(valine) 등과 같은 아미노산을 함유할 수 있다.
또한, 상기 기재된 건강 기능 식품은 보존제(예를 들면, 소르브산 칼륨(potassium sorbate), 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 살리실산(salicylic acid) 및 소듐디하이드로아세테이트(sodium dehydroacetate)), 살균제(예를 들면, 표백제 및 고함량 표백제, 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite)), 항산화제(부틸하이드록시아닐리드(BHA, butylhydroxyanilide), 부틸하이드록시톨루엔(BHT, butylhydroxytoluene) 등), 착색제(타르 안료와 같은), 색 형성제(color former)(아질산 나트륨(sodium nitrite) 및 아세트산 나트륨(sodium acetates)과 같은), 표백제(아황산나트륨(sodium sulfite)), 조미료(MSG, 글루타민산나트륨(sodium glutamate)과 같은), 감미료(둘신(dulcin), 시클라 메이트(cyclamate), 사카린(saccharin), 나트륨(sodium)과 같은), 향료 (바닐린, 락톤(lactone) 등), 팽윤제(알룸(alum), 칼륨수소D-타르트레이트(potassium hydrogen D-tartrate)), 강화제, 유화제, 증점제, 캡슐화제, 껌베이스(gum bases), 지포제(foam inhibitors), 용매, 개량제(improver) 등을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 식품의 유형에 따라 선택되며, 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 업계에서 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있고, 업계에서 통상적으로 첨가되는 원료 및 성분을 첨가하여 제조될 수 있다. 또한, 일반적인 약물과 달리, 상기 건강 기능성 식품은 예를 들어 장기간 사용으로 인한 부작용이 없고, 더 나은 휴대성을 갖기 때문에, 유리할 수 있다.
약학적 조성물은 다양한 복용량의 제형으로 제조 및 투여될 수 있다. 기재된 화합물은 경구, 직장 또는 주사(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 피하, 십이지장(intraduodenally) 또는 복강 내)로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물로 약학적 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제(tablet), 환제, 캡슐제, 카세제(cachet), 좌제(suppositories) 및 분해성 과립제(dispersible granules)를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 분해제(tablet disintegrating agents) 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 상기 담체는 미세하게 분활된 활성 성분의 혼합물에서 미세하게 분활된 고체일 수 있다. 정제에서, 상기 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합될 수 있고, 원하는 모양 및 크기로 압축될 수 있다.
상기 산제 및 정제는 바람직하게, 5% 내지 70 %의 활성 화합물을 포함한다. 적합한 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 활석(talc), 설탕, 락토스(lactose), 펙틴(pectin), 덱스트린(dextrin), 전분(starch), 젤라틴(gelatin), 트라가칸트(tragacanth), 메틸 셀룰로스(methylcellulose), 소듐카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose), 저융점 왁스(low melting wax), 코코아 버터 등이다. 용어 "제조(preparation)"는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체없이 활성 성분이, 따라서 그것과 관련있는 담체로 둘러싸이는 캡슐을 제공하는 담체로서, 캡슐화된 물질을 갖는 활성 성분의 제형화를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)도 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제(cachet) 및 마름모꼴(lozenge)은 경구 투여에 적합한 고체 복용 형태로 사용될 수 있다.
좌약을 제조하기 위해, 지방산 글리세리드(fatty acid glycerides) 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스(low melting wax)를 먼저 용융시키고, 교반함으로써, 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 몰드(mold)에 붓고, 냉각시켜 응고시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구의 주사를 위해, 액체제 조제는 수용성 폴리에틸렌 글리콜 용액으로 제형화될 수 있다.
경구용으로 적합한 수용성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 원하는 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제(thickening agent)를 첨가시켜 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수용성 현탁액은 미세하게 분활된 활성 성분을 천연 또는 합성고무(natural or synthetic gum), 수지(resin), 메틸셀룰로스(methylcellulose), 소듐카르복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose) 및 기타 공지된 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이와 같은 제제는 활성 성분 이외에, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제(buffer), 인공 및 천연 감미제(sweetener), 분산제(dispersant), 증점제(thickener), 가용화제(solubilizing agent) 등을 포함할 수 있다.
약학적 제제는 바람직하게 단위 복용량 형태로 되어 있다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양을 포함하는 단위 복용량으로 세분화된다. 단위 복용량 형태는 포장된 제제, 바이알(vial) 또는 앰플(ampoule)에 포장된 정제, 캡슐제 및 산제와 같이, 제제의 분리량(discrete quantities)을 포함하는 패키지일 수 있다. 또한, 상기 단위 복용량의 형태는 캡슐, 정제, 카세제(cachet) 또는 마름모꼴(lozenge) 자체일 수 있거나, 패키지 형태로 이것들 중 적절한 수일 수 있다.
단위 복용량 제제에서 활성 성분의 양은, 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라, 0.1 mg 내지 10000 mg으로 변할 수 있거나 조절될 수 있다. 원하는 경우, 상기 조성물은 또한 호환이 될 수 있는 다른 치료제를 포함할 수 있다.
일부 화합물은 물에 대한 용해도가 제한될 수 있으므로, 조성물에서 계면 활성제 또는 다른 적절한 공-용매를 필요로 할 수 있다. 이러한 공-용매는: 폴리소르 베이트(polysorbate) 20, 60 및 80; 플루로닉(pluronic) F-68, F-84 및 P-103; 시클로 덱스트린(cyclodextrin); 및 폴리옥실 35 피마 자유(polyoxyl 35 castor oil)을 포함한다. 이러한 공-용매는 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수치로 사용된다. 제형 분배의 가변성(variability)을 감소시키고, 제형의 현탁액 또는 에멀젼 성분의 물리적 분리를 감소시키며, 및/또는 다른 방법으로 상기 제형을 개선하기 위해 단순한 수용액(simple aqueous solutions)보다 높은 점도가 바람직할 수 있다. 이러한 점도 형성제(viscosity building agent)는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 메틸 셀룰로오스(methylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate) 및 이들의 염, 히알루론산(hyaluronic acid) 및 이들의 염, 및 상기의 조합을 포함한다. 이러한 작용제는 일반적으로 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수치로 사용된다.
약학적 조성물은 지속적인 개봉(release) 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분은 고분자량, 음이온성 점막성(mucomimetic) 고분자, 겔화 다당류 및 미세하게 분화된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들의 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에 보다 상세하게 논의되어 있다. 이들 특허의 전체적인 내용은 모든 목적을 위해 그 전문(entirety)이 본원에 참조로 포함된다.
약학적 조성물은 정맥 내 사용을 위한 것일 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 정맥 내 사용을 위해, 바람직한 범위로 pH를 조정하기 위한 완충제(buffer)를 포함할 수 있다. 인산염(phosphate), 붕산염(borate) 및 황산염(sulfate)과 같은 무기산 염을 포함하는 많은 완충제가 알려져 있다.
효과적인 복용량(Effective Dosages)
약학적 조성물은 활성 성분이 치료적 유효량, 즉 의도된 목적을 달성하기위한 효과적인 양으로 포함된 조성물을 포함할 수 있다. 특정 적용에 효과적인 실제 양은, 그 중에서도, 치료중인 상태에 따라 달라질 것이다.
투여되는 화합물의 투여량 및 빈도(단일 또는 다중 투여량)는 투여 경로; 대상체의 크기(size), 연령, 건강상태, 체중, 체질량 지수 및 식단; 치료중인 질환의 증상의 특성(nature) 및 정도(extent); 다른 질병 또는 기타 건강과 관련된 문제의 존재; 동시 치료의 종류; 및 임의의 질병 또는 치료 요법으로 인한 합병증을 포함하는, 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 다른 치료법 또는 작용제는 본원에 기재된 방법 및 화합물과 함께 사용될 수 있다.
투여량은 피검자의 요청 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물의 맥락에서, 피검자에게 투여되는 용량은 시간이 지남에 따라, 피검자에게 유리한 치료 반응을 일으키기 충분해야 한다. 또한, 복용량의 크기(size)는 어떤 부작용의 존재, 특성(nature) 및 정도(extent)에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 시작된다. 그 후, 투여량은 상황에 있어서, 최적의 효과에 도달할 때까지 소량씩 증가된다.
투여량 및 간격은 치료중인 특정 임상 징후(clinical indication)에 효과적으로 투여된 화합물의 수치를 제공하기 위해 개별적으로 조절될 수 있다. 이것은 개인의 질병 상태의 중증도에 상응하는 치료법을 제공할 것이다.
본원에 개시된 교시를 활용하면, 상당한 독성을 유발하지 않지만, 특정 환자에 의해 입증된 임상 증상을 치료하는데 효과적인 예방 또는 치료법을 계획할 수 있다. 상기 계획은 화합물 효능, 상대적 생체 이용률, 환자 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식 및 선택된 작용제의 독성 프로파일과 같은 요인을 고려함으로써 활성 화합물의 신중한 선택을 포함해야 한다.
독성(Toxicity)
특정 화합물에 대한 독성과 치료 효과 사이의 비율은 치료 지수(therapeutic index)이며, LD50(인구의 50%에서 치명적인 화합물의 양)과 ED50(인구의 50%에서 유효한 화합물의 양) 사이의 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및/또는 동물 연구로부터 얻은 치료 지수 데이터는 사람에게 사용하기 위한 용량의 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 바람직하게, 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀없는 ED50을 포함하는 혈장 농도 범위 내에 있다. 투여량(dosage)은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라, 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 예를 들어, Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975에서 볼 수 있다. 정확한 제형(exact formulation), 투여 경로 및 투여량은 환자의 상태 및 화합물이 사용되는 특정 방법의 관점에서 개별적으로 의사가 선택할 수 있다.
비경구 적용(parenteral application)이 필요하거나 요망되는 경우, 약학 조성물에 포함된 화합물에 대해 특히, 적합한 혼합물은 주사제, 멸균 용액(sterile solution), 유성 또는 수용액(oily or aqueous solutions)뿐만 아니라 좌제(suppository)를 포함하는, 현탁액(suspension), 에멀젼(emulsion) 또는 임플란트(implant)일 수 있다. 특히, 비경구 투여용 담체는 덱스트로스(dextrose), 식염수(saline), 순수한 물, 에탄올, 글리세롤(glycerol), 프로필렌 글리콜, 땅콩 유(peanut oil), 참기름(sesame oil), 폴리옥시에틸렌-블록 중합체 등의 수용액을 포함한다. 앰플(ampoule)은 편리한 단위 투여량이다. 본원에 개시된 약학적 조성물에 사용하기에 적합한 약학적 혼합물은, 예를 들어 Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 기술된 것들을 포함할 수 있으며, 이들의 교시는 본 명세서에 참고로 포함된다.
Ⅳ. 치료의 방법
논의된 바와 같이, 고형 종양을 포함하는, 암을 앓고 있는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
방법은 급성 방사선 증후군(acute radiation syndrome)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 방사선 증후군을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하도록 또한 제공된다.
방법은 본원에 개시된 화합물의 유효량을 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 이온화 방사선(특히 의도되지 않은 및/또는 비-치료적 노출, 및/또는 감마선을 포함하는, 과도한 이온화 방사선에 대한 노출과 같은 불리한 노출)에 노출된 대상체를 치료하도록 추가로 제공된다.
또 다른 측면에서, 방법은 또한 구강 점막염(예를 들어, 구강 궤양) 또는 위장 점막염을 포함하는, 점막염을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 구강 점막염(예를 들어, 구강 궤양) 또는 위장 점막염을 포함하는, 점막염을 앓고 있거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하도록 제공된다.
Ⅴ. 실시예
앞서 기술한 섹션(section)은 이해를 명확하게 하기 위해, 삽화(illustration) 및 예시로 일부 상세하게 설명되었지만, 당업자에게는 상기 교시에 비추어 약간의 변경 및 수정이 실시될 수 있음이 명백하다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예는 본원에 기재된 임의의 발명의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
반응식 1
Figure pct00071
반응 1a
Figure pct00072
상기 반응 1a에서 보여지는 바와 같이, 4-메톡시페놀(4-methyoxyphenol) 50g(402.77mmole)을 아세톤 1500ml에 녹인 후, K2CO3 278g(2013.8mmole)는 상기 혼합물에 첨가되고 실온에서 30분 동안 교반되었다. 에피클로로히드린(epichlorohydrin) 126ml(1611.1mmole)은 그 4-메톡시페놀 혼합 용액에 첨가되고 60 내지 65℃의 온도에서 72시간 동안 환류되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex=1:9)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물은 셀라이트 필터로 여과되고 농축되었다. 상기 농축물은 (EA:Hex) = 1:10(부피비) 혼합용액을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 목적 화합물 69g을 수율 93.7%로 얻었다.
반응 1b
Figure pct00073
상기 반응 1b에서 보여지는 바와 같이, 벤질알콜(benzylacohol) 0.73ml(7.0755mmole)을 디메틸포름아미드(dimethylformamide), DMF 4ml에 녹인 후, 60%-NaH 283mg(7.0755mmole)은 천천히 첨가되고 실온(inner room temperature)에서 30분 동안 교반되었다. 상기 반응 1a의 생성물(SM) 850mg(4.717mmole)을 다임(dime) 3ml에 용해시킴으로써 제조된 용액을 상기 반응 용액에 천천히 떨어뜨리고 80℃의 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex=1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응을 종결시키기 위해 H2O를 상기 반응 용액에 넣었고, (EA)/H2O로 추출하였다. 상기 유기층은 증류수로 3회 세척되었고, 상기 유기층의 수분은 MgSO4를 이용하여 회수된 후, 상기 유기층을 농축하였다. 상기 농축물은 (EA:Hex) = 1:4(부피비) 혼합용액을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 목적화합물 1.07g을 수율 78.3%로 얻었다.
반응 lc
Figure pct00074
상기 반응 1c에서 보여지는 바와 같이, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride, MC) 233.5ml에 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate, PCC) 52.77g(29.79mmole)과 셀라이트(celite) 52.77g을 넣었고 상기 혼합물은 교반되었다. 반응 1b의 상기 생성물 23.55(81.67mmole)은 MC 81.2ml에 적가시켜 녹였고, 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물은 셀라이트 필터를 사용하여 여과되었고, 상기 여액은 농축되었고 플래쉬 컬럼(EA:MC:Hex = 1:1:4(부피비) 혼합용액)을 사용하여 정제되어 목적 화합물 14.2g을 60.7% 수율로 얻었다.
반응 1d
Figure pct00075
상기 반응 1d에서 보여지는 바와 같이, 반응 1c의 생성물(SM) 370mg(1.29mmole)을 THF 1.3ml에 녹였고 N2로 버블링한 후, 상기 혼합물은 0℃의 온도로 냉각되었다. THF 1.94ml(3.877mmle)에서 2M 알릴마그네슘 클로라이드(allymagnesium chloride)는 적가되었고 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:HEX = 1:4)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 묽은 염산 수용액은 상기 반응을 종결시키기 위해 상기 반응액에 첨가되었고, 상기 반응 생성물은 (EA)/H2O로 추출되었고, 물은 MgSO4로 제거된 후, 상기 반응 생성물을 농축하였다. 상기 농축물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex = 1:7(부피비) 혼합 혼합물)로 정제되어 목적 화합물 250 mg을 59%의 수율로 얻었다.
반응 1e
Figure pct00076
상기 반응 1e에서 보여지는 바와 같이, 반응 1d의 생성물(SM) 6.5g(19.793mmole)을 THF 130ml에 녹인 후 N2로 버블링한 다음, 상기 반응 혼합물은 -78℃의 온도로 냉각되었고, 보란 디메틸 설파이드(borane dimethyl sulfide)(2M borane dimethyl sulfide solution in THF, BH3Me2S 16 ml (31.977mmole))는 첨가되었고, 그리고 상기 혼합물은 동일한 온도에서 밤새 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, MeOH는 상기 반응을 종결시키기 위해 상기 반응 용액에 첨가되었고 상기 반응물은 농축되었다. 32.5ml MC에 피리디늄 클로로크로메이트(PCC. pyridinium chlorochromate) 42.6g(197.93mmle)과 셀라이트(celite) 42.6g을 넣었고 교반하였다. 상기 농축된 반응 생성물 SM2를 포함하는 용액은 적당량의 MC에 첨가되었고, 상기 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응 종료 후, 셀라이트를 통해 여과되었고, 농축되었고, 그리고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex = 1:4(부피비) 혼합물)로 정제되어 원하는 목적물 4.56g을 수율 67.3%로 얻었다.
반응 1f
Figure pct00077
상기 반응 1f에서 보여지는 바와 같이, 반응 1e의 생성물(SM) 2.94g(8.59mmole)을 아세토니트릴(Acetonitrile)과 ACN/H2O = 8:2(부피비)의 혼합물 70ml에 녹였고, 0℃의 온도로 냉각한 후, 질산세륨암모늄(CAN, ceric ammonium nitrate) 14.2g(25.76mmole)은 동일한 온도에서 첨가되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 포화 NaHCO3(aq. solution)은 상기 반응액에 첨가되었다. 첨가함으로써 상기 반응을 종료한 후 상기 반응물을 실온으로 가온한다. (EA)/H2O 추출. MgSO4로 수분을 제거한 후, 상기 혼합물은 농축되어 목적화합물 2.8g을 수율 137.9%로 얻었다.
반응 1g
Figure pct00078
상기 반응 1g에서 보여지는 바와 같이, MC 58.8ml에 팔미트산(palmitic acid) 5.88g(22.945mmole)을 첨가하였고 0℃로 냉각시켰다. 동일한 온도를 유지하면서, TEA(7.4ml, 52.95mmole)는 상기 용액에 천천히 적가되었고 상기 동일한 온도에서 30분 동안 교반되었다. 반응 1f의 생성물 1.47g(17.65mmole)을 넣었고, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylamino pyridine)과 DMAP 216mg(1.765mmole)을 넣었고, 그리고 상기 온도는 실온으로 승온된 후, 상기 동일한 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응 생성물은 KOH(aq.solution)/MC 용액으로, 그 다음 HCl 용액/MC, 농축물로 추출되었고, 그리고 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)(EA:Hex=1:4.5(부피비) 혼합물))로 정제되었다. 상기 목적화합물 1.9g을 수율 22.6%로 얻었다.
다른 방법으로써, 반응 1f의 생성물(2.8g, 11.85mmole, 1 eq.)/팔미트산(1.3eq.)/N,N1-디시클로헥실카르보디이미드(N,N1-dicyclohexylcarbodiimide, DCC) 1.3eq. /TLC(EA:Hex=1:2)를 반응시켰다. 상기 반응이 완료되면, 상기 용매는 농축되었고, 슬러리된 헥산 적당량을 첨가하고, 여과하여, 상기 반응 생성물은 농축되었고 그 다음 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex = 1:7(부피비) 혼합물)로 정제되어 목적 화합물 3.66g을 65%의 수율로 얻었다.
반응 1h
Figure pct00079
상기 반응 1h에서 보여지는 바와 같이, 반응 1g의 생성물(SM) 3.66g(7.71mmole)을 MC 38ml에 넣었고 N2로 버블링되고, 그 다음 -78°의 온도로 냉각되었다. 보론 트리클로라이드(Boron trichloride)(1 M in MC)와 BCl3(23 ml, 23.11 mmole)을 동일한 온도에서 천천히 적가시켰고, 그리고 상기 혼합물은 동일한 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:1)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 포화 NaHCO3 용액은 반응을 종결시키기 위해 첨가되었고 그 다음 MC/H2O로 추출되었다. 그런 다음 상기 유기층은 분리되었고 농축하고, 그리고 마지막으로 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 EA:Hex = 1:2(부피비)로 정제되어 화합물 2.68g을 90%의 수율로 얻었다.
반응 1i
Figure pct00080
상기 반응 1i에서 보여지는 바와 같이, 반응 1h의 상기 반응 생성물 100 mg(0.26 mmole)은 TEA 72.5 mL(0.52 mmole) 및 MC 10ml에서 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP, 4-dimethylamino pyridine) 3.17 mg(0.026 mmole)으로 처리되었고 실온에서 30분 동안 교반되었다. 아세틸클로라이드(Acetyl chloride)(24 mL, 0.338 mmole)는 상기 반응액에 천천히 적가되었고 동일한 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(EA:Hex = 1:2)로 모니터링되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응 혼합물은 KOH(aq. solution)/MC 및 HCl 용액/MC로 추출되었고, 그 다음 농축되었고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피을 사용하여 EA:Hex = 1:3(부피비)으로 정제되었다. 상기 목적 화합물 87.4mg을 수율 78.8%로 얻었다.
실시예 2: EC-A51의 합성
반응식 2
Figure pct00081
반응 2a
Figure pct00082
화합물 1(10.00g, 111.01mmol, 1.00eq), 피리딘(pyridine)(350.00mL)에서 DMAP(3.53g, 28.86mmol, 0.26eq)의 혼합물에 TBDPSCl(30.51g, 111.01mmol, 28.51mL, 1.00eq)을 N2 분위기 하에 0℃의 온도에서 적가하였다. 상기 혼합물은 0℃의 온도에서 15분 동안 교반된 다음, 25-30℃의 온도로 가온되고 16시간 동안 교반되었다. TLC(PE:EA=10:1)는 상기 반응이 완결되었음을 나타내었다. 수성 상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(500ml x 4)로 추출되었다. 결합된 유기상은 1M HCl(500mL)로 세척된 다음 브린(brine)(2000mL x 1)으로 세척되고 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(200:1에서 50:1로의 석유 에테르(petroleum ether)(PE)/에틸 아세테이트(ethyl acetate)(EA)의 구배 용리액)로 정제되어 노란색 오일로 화합물 2(7.00g, 21.31mmol, 19.20% 수율)(rf= 0.33)를 얻었다.
반응 2b
Figure pct00083
화합물 2(300.00 mg, 913.30 umol, 1.00 eq), 피리딘(361.21 mg, 4.57 mmol, 368.58 uL, 5.00 eq) 및 DCM(10.00 mL)에서 DMAP(16.74 mg, 136.99 umol, 0.15 eq)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(acetyl chloride)(78.86 mg, 1.00 mmol, 71.69 uL, 1.10 eq)를 N2 분위기 하에 0 ℃의 온도에서 적가되었다. 상기 혼합물은 0℃의 온도에서 5분 동안 교반된 다음, 25-30 ℃의 온도로 가온되고 4시간 동안 교반되었다. TLC(PE:EA=5:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물은 얼음-물(w/w = 1/1)(100mL)에 부었고 5분 동안 교반되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트(100mL x 4)로 추출되었다. 결합된 유기상은 1M HCl(100mL)로 세척된 다음 브린(200mL x 1)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(200:1에서 50:1로의 PE:EA의 구배 용리액)로 정제되어 황색 오일로 화합물 3(200.00 mg, 539.80 umol, 59.10% 수율)을 얻었다(rf=0.5).
반응 2c
Figure pct00084
THF(2.00 mL)에서 화합물 3(250.00 mg, 674.75 umol, 1.00 eq)의 혼합물에 알릴 마그네슘 클로라이드(allyl magnesium chloride)(2 M, 337.37 uL, 1.00 eq)를 N2 분위기 하에 -70℃ 온도에서 적가되었다. 상기 혼합물은 -70℃의 온도에서 15분 동안 교반된 다음, 25-30℃의 온도로 가온되고 3시간 동안 교반되었다. TLC(PE:EA=10:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물은 얼음-물(w/w = 1/1)(100mL)에 부었고 5분 동안 교반되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트(100mL x 4)로 추출되었다. 결합된 유기상은 1M HCl(100mL)로 세척된 다음 브린(200mL x 1)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(200:1에서 50:1로의 PE:EA의 구배 용리액)로 정제되어 무색 오일로 화합물 4(100.00 mg, 193.90 μmol, 28.74% 수율, 80% 순도)(rf=0.50)를 얻었다.
반응 2d
Figure pct00085
THF(50.00mL)에서 화합물 4(2.00g, 4.85mmol, 1.00eq)의 혼합물에 BH3-Me2S(10M, 970.00uL, 2.00eq)를 N2 분위기 하에 -78℃의 온도에서 적가되었다. 상기 혼합물은 -78℃의 온도에서 30분 동안 교반된 다음, 25-35℃로 가온되고 15.5시간 동안 교반되었다. TLC(PE:EA=10:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 상기 반응은 MeOH(80mL)로 완료되었다. 결합된 유기상은 진공에서 농축되었다. 이것은 황색 오일로 화합물 5(2.50g, 미정제(crude))를 얻었고, 우리는 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
반응 2e
Figure pct00086
DCM(10.00 mL)에서 화합물 5(110.00 mg, 255.45 umol, 1.00 eq)의 혼합물에 PCC(550.65 mg, 2.55 mmol, 10.00 eq)를 N2 분위기 하에 25-30℃의 온도에서 한번에 첨가되었다. 상기 혼합물은 25-30℃의 온도에서 36시간 동안 교반되었다. TLC(PE:EA=2:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 몇 개의 새로운 반점이 검출되었다. 상기 반응물은 여과되고 여액은 DCM(100mL x 4)으로 추출되었다. 그 다음 브린(200mL x 1)으로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 Prep-TLC(PE:EA=5:1)로 정제되었다. 이것은 황색 오일로 화합물 6(60.00 mg, 112.52 μmol, 44.05% 수율, 80% 순도)을 얻었다.
반응 2f
Figure pct00087
THF(2.00 mL)에서 화합물 6(200.00 mg, 468.85 umol, 1.00 eq)의 혼합물에 TBAF(1 M, 609.51 μL, 1.30 eq)를 N2 분위기 하에 25-35℃의 온도에서 한번에 첨가되었다. 상기 혼합물은 25-35℃의 온도에서 2시간 동안 교반되었다. TLC(PE: EA=10:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 상기 반응물은 여과되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 Prep-TLC(PA:EA=10:1)로 정제되어 무색 오일로 화합물 6(60.00 mg, 255.07 umol, 54.40% 수율, 80% 순도)을 얻었다.
반응 2g
Figure pct00088
(9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디에노산((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienoic acid) (35.00 mg, 124.80 umol, 35.00 uL, 1.00 eq)과 DCM(2.00 mL)에서 화합물 7(19.96 mg, 106.08 umol, 0.85 eq)의 혼합물에 DCC(30.90 mg, 149.76 umol, 30.29 uL, 1.20 eq) 및 DMAP(3.05 mg, 24.96 umol, 0.20 eq)를 N2 분위기 하에 25-35℃의 온도에서 한번에 첨가되었다. 상기 혼합물은 25-35℃의 온도에서 16시간 동안 교반되었다. TLC(PE: EA=10:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 잔류물은 얼음-물(w/w = 1/1)(50mL)에 부었고 5분 동안 교반되었다. 수성 상은 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출되었다. 결합된 유기상을 브린(200mL x 1)으로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되어 진공에서 농축되었다. 잔류물은 EW2688-135-P1(20 mg)과 함께 Prep-TLC(PE:EA=10:1)로 4회 정제되어 무색 오일로 EC-A51(20.00 mg, 42.17 umol, 33.79% 수율, 95% 순도)(rf=0.24)을 얻었다.
실시예 3: EC-A32의 합성
반응식 3-1
Figure pct00089
반응식 3-2
Figure pct00090
반응 3a
Figure pct00091
2-(클로로메틸)옥시란(2-(chloromethyl)oxirane)(40.00g, 432.34mmol, 10.00eq)에서 팔미트산(palmitic acid)(11.09g, 43.23mmol, 1.00eq)의 용액에 TEBAC(984.74mg, 4.32mmol, 0.10eq)를 첨가한 다음, 상기 반응 온도는 117 ℃로 올리고 상기 반응은 그 온도에서 2시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물은 60℃의 온도로 냉각시킨 후, NaOH(2.08g, 51.88mmol, 1.20eq) 펠렛(pellet)이 첨가되었고, 상기 펠렛은 곧 현탁액에서 작은 입자로 변하였다. 상기 혼합물은 60℃의 온도에서 3시간 동안 교반되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(100:1에서 10:1로의 PE:EA의 구배 용리액)로 정제되었다. 화합물 2(11.00g, 35.20mmol, 81.42% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
반응 3b
Figure pct00092
MeCN(20.00 mL)에서 옥시란-2-일메틸 헥사데카노에이트(oxiran-2-ylmethyl hexadecanoate)(2.00 g, 6.40 mmol, 1.00 eq)의 용액에, 아세트산(307.47 mg, 5.12 mmol, 0.80 eq) 및 cat. Bu4NBr의 양(cat. amount of Bu4NBr)(206.32 mg, 640.00 umol, 0.10 eq)을 첨가하고 상기 용액은 100℃의 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 용매를 제거하기 위해 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=50:1-5:1)로 정제되었다. 화합물 3(1.00g, 미정제)은 백색 고체로 얻었고 미정제 생성물은 다음 단계에서 직접 사용되었다.
반응 3c
Figure pct00093
DCM (1.00 mL)에서 (Z)-헥사덱-9-에노산((Z)-hexadec-9-enoic acid)(56.91 mg, 223.69 umol, 1.00 eq)의 용액에, (3-아세톡시-2-하이드록시-프로필)헥사데카노에이트((3-acetoxy-2-hydroxy-propyl) hexadecanoate)(100.00 mg, 268.43 umol, 1.20 eq), DCC (55.38mg, 268.43umol, 1.2eq) 및 cat. DMAP의 양(cat. amount of DMAP)(5.47 mg, 44.74 umol, 0.20 eq)를 첨가하고, 상기 용액은 25℃의 온도에서 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 용매를 제거하기 위해 감압 하에 농축되었다. 상기 잔류물은 prep-TLC로 정제되었다. 화합물 EC-A32(60.00 mg, 96.56 umol, 43.17% 수율, 98% 순도)(Rf=0.70)를 백색 고체로 얻었다.
실시예 4
반응 4a
Figure pct00094
상기 반응 4a에 보여지는 바와 같이, 2.09 eq.의 트리에틸아민(triethylamine)(TEA) 및 1.0 eq.의 R1-OH(R1=팔미토일)를 메틸렌클로라이드(methylenechloride)(MC) 33ml에 용해시킨 후, 상기 반응 온도는 5-15℃로 냉각된 다음, 1.05 eq.의 피발로일 클로라이드(pivaloyl chloride)가 첨가되었고 상기 반응 온도를 15℃ 이하로 30분 동안 유지하면서 교반되었다. 상기 반응 혼합물에, 솔케탈(solketal) 2.54 ml(20.47 nmole, 1.05 eq.)를 빠르게 첨가한 후 0.01 eq.의 DMAP가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 20-25℃의 온도에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응이 완료되면, 상기 반응액에 증류수 12.5ml를 첨가하여 층분리하고, 추가로 증류수 12.5ml를 첨가한 후, c-HCl 0.3ml를 가하여 pH가 pH 7-8로 조절되었다. 상기 유기층은 분리되었고 오일 상의 화합물을 얻기 위해 농축되었다. 이 화합물에, 메탄올 15ml, 증류수 1.75ml를 첨가하고, 온도는 22-23℃로 맞춘 후, c-HCl 2ml를 천천히 적가하였다. 상기 반응액은 25℃의 온도에서 2-2.5시간 동안 교반되었고, 흰색 고체가 침전되었다. 이 고체 침전물에, 헥산 13ml와 증류수 16ml를 첨가하고, 상기 온도는 25℃로 유지되면서, 피리딘 1.9ml를 첨가하고 pH는 pH 4-5로 조절되었다. 그 다음 상기 온도는 15℃로 냉각되었고 상기 반응액은 여과되었다. 상기 여과된 화합물을 헥산으로 세척되었고 건조되어 화합물 D(R1은 팔미토일임)를 수율 85%로 얻었다.
반응 4b
Figure pct00095
(R1 = 팔미토일, R2 = 프로피오닐(Propionyl), 수율 = 71.23%).
상기 반응 2b에 보여지는 바와 같이, 피리딘 8.53ml, 반응 2a에서 얻은 화합물 D(R1 = 팔미토일, 15.13mmol, 1eq.) 5g 및 DMAP(0.02eq.)를 MC 30ml에 첨가하고, 그 다음 25 내지 30℃의 온도에서 녹인 후, 상기 온도는 20℃로 냉각시키고, 프로피오닐 클로라이드(propionyl chloride)(0.2eq)는 천천히 적가되었다. 상기 반응 온도는 18 또는 19℃로 냉각되었고, MC에 용해된 프로피오닐 클로라이드(0.3eq)는 적가되었고, 상기 온도는 13 또는 15℃의 온도로 냉각되었다. 프로피오닐 클로라이드(0.5eq)는 적가되었고, 상기 온도는 다시 5 내지 10℃로 냉각되었고, 프로피오닐 클로라이드(0.5eq)는 적가된 후, 1시간 동안 교반되었다. 정제수 20ml는 동일한 온도에서 첨가되었고, c-HCl 6ml는 pH 1-2로 조절하도록 첨가되었다. 유기층은 K2CO3 및 MgSO4로 충분히 중화되었고, 건조되어 농축되었다. 잔류 MC를 제거하기 위해 헥산으로 농축하였다. 헥산 15ml를 첨가한 후, 상기 온도는 18 내지 20℃로 냉각되었고, 결정을 침전시키기 위해 시딩(seeding)이 수행되었다. 상기 반응 생성물을 13 내지 15℃의 온도에서 침전시킨 후, 다시 10℃로 냉각되었고, 냉각된 헥산으로 세척되고, 건조되어 목적화합물 B를 수율 71.23%로 얻었다. 상기 얻은 화합물 B(1 eq. R1 = 팔미토일, R2 = 프로피오닐)를 사용하여, 실시예 1의 반응 1c와 함께, 상기 화학식 2로 표시되는 목적 화합물(EC-A78, R1 = 팔미토일, R2 = 프로피오닐, R3 = 리놀레오일)을 얻었다.
실시예 5: EC-A04의 합성
반응식 5
Figure pct00096
반응 5a
Figure pct00097
출발물질로써, 2-아미노프로판-1,3-디올(2-Amino propane-1,3-diol), 1.5eq TEA, 리놀레산(linoleic acid), 2g, 7.13mmole, 1eq.), HOBt(1-Hydroxybenzotriazole, 1.2eq.) 및 EDCI(N-3 Dimethylamino propyl)-(N-ethylcarbodiimide, 1.2eq.)를 MC 500ml에 넣고 25℃에서 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응액은 농축되고 컬럼(구배 용리액 MC:MeOH 100:1에서 10:1까지)으로 정제되어 화합물 1(L = 리놀레오일)을 얻었다. (MeOH = 메탄올, 수율 90.46%).
반응 5b
Figure pct00098
(L=리놀레일)
반응 5a에서 합성된 상기 화합물 1(1 g, 2.83 mmole, 1 eq.)을 MC 10ml에 첨가하고 녹인 후, 0℃의 온도를 유지하면서, 아세틸 클로라이드(0.8eq)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(구배 용리액 MC:MeOH 10:1에서 1:1로)으로 정제하여 화합물 2를 수율 74.25%로 얻었다.
반응 5c
Figure pct00099
(P=팔미토일, L=리놀레일)
반응 5b에서 합성된 상기 화합물 2 (100 mg, 252.8 mmole, 1 eq.), DCC (N, N1-Dicyclohexylcarbodiimide, 1.2 eq.) 및 DMAP (4-Dimethylamino pyridine, 0.2 eq.)는 MC 100ml에 넣었고 25℃에서 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(구배 용리액 PE:EA 30:1에서 10:1)으로 정제되어 화합물 3, EC-A04, (P=팔미토일, L=리놀레오일)를 60.4%의 수율로 얻었다.
실시예 6: EC-A06의 합성
반응식 6
Figure pct00100
반응 6a
Figure pct00101
(R1 = 팔미토일)
출발물질로써, 3-아미노-1,2-프로판디올(3-Amino-1,2-propanediol), 1.2 eq R1-OH(1g, 3.9mmol, 1eq.), EDCI(N-3 Dimethylamino propyl)-N'dethylcarbodiimide, 1.2eq.), HOB(1-Hydroxybenzotriazole, 1.2eq.)와 TEA(6eq.)를 MC 360ml에 넣었고 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH = 10:1)로 모니터링하였고 상기 출발 물질은 완전히 소모되었다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(구배 용리액 MC:MeOH 20:1에서 10:1)으로 정제되어 화합물 4(R1 = 팔미토일)를 53.22%의 수율로 얻었다.
반응 6b
Figure pct00102
(R1 = 팔미토일)
상기 반응 6a에서 얻은 화합물 4(720 mg, 2.18 mmole, 1 eq.)를 THF(Tetrahydrofuran) 10 ml에 넣고 TBDPSCI(tert-Butyldiphenylchlorosilance, 1.2 eq.)와 이미다졸(2 eq.)은 혼합물에 추가로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 20℃의 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응을 TLC(MC:MeOH = 10:1, Rf = 0.7)로 모니터링하고 출발 물질을 완전히 소모시켰다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼으로 정제되어 화합물 5(R1 = 팔미토일, TBDPS = tert-butyldiphenylchlorosilance)를 76.73%의 수율로 얻었다.
반응 6c
Figure pct00103
상기 반응 6b에서 합성된 화합물 5(500 mg, 880.41 mmole, 1 eq.), R2-OH(1.05 eq.), 및 DCC(1.05 eq.)를 MC 1 ml에 첨가하였고, 상기 혼합물은 16시간 동안 20 내지 25℃의 온도에서 교반되었다. 상기 반응을 TLC(PE:EA = 3:1, Rf = 0.35)로 모니터링했고 출발 물질은 완전히 소비되었다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(구배 용리액 PE:EA 3:1에서 1:1)으로 정제되어 표적 화합물 6(R1 = 팔미토일, R2 = 리놀레오일)을 64.98%의 수율로 얻었다.
반응 6d
Figure pct00104
상기 반응 6c에서 합성한 화합물 6(500 mg, 602.16 mmole, 1 eq.)과 TBAF(Tetrabutylammonium fluoride hydrate, 1.5 eq.)를 THF 6 ml에 첨가하였고, 상기 혼합물은 20 내지 25℃의 온도에서 16시간 동안 교반되었다. 상기 반응은 TLC(PE:EA = 3:1, Rf = 0.1)로 모니터링했고 출발 물질은 완전히 소비되었다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(구배 용리액 PE:EA 3:1에서 1:1)으로 정제되어 표적 화합물 7(R1 = 팔미토일, R2 = 리놀레오일)을 90.34%의 수율로 얻었다.
반응 6e
Figure pct00105
상기 반응 6d에 의해 합성된 화합물 7(100 mg, 168.93 mmole, 1 eq.)과 아세트산 무수물(1.2 eq.) 및 TEA(2 eq.)를 1mL MC에 첨가하였고 20-25℃의 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. 상기 반응을 TLC(PE:EA = 3:1, Rf = 0.35)로 모니터링했고 출발 물질은 완전히 소비되었다. 상기 반응액은 농축되었고 컬럼(PE:EA = 3:1)으로 정제되어 목적화합물 8(EC_A06, R1 = 팔미토일, R2 = 리놀레오일, R3 = 아세틸)을 19.47%의 수율로 얻었다.
실시예 7: 글리세롤 유도체의 합성
반응 7
Figure pct00106
화합물 9
출발물질로서 2-아미노 프로판-1,3-디올(1.5 eq.), 트리에틸아민(TEA, 6 eq.), 리놀레산(linoleic acid)(2 g, 7.13 mmole, 1 eq.), HOBt(1-Hydroxybenzotriazole, 1.2 eq.) 및 EDCI(N-(3-Dimethylamino propyl)-N'-ethylcarbodiimide, 1.2 eq.)를 MC(Methylene chloride) 500ml에 넣었고, 25℃에서 교반하였다. 18시간 동안. 용매는 농축되었고 컬럼(MC:MeOH=100:1.fwdarw.10:1)으로 정제되어 목적 화합물 9를 얻었다(L=리놀레오일, MeOH=메탄올, 수율 90.46%).
실시예 8: 글리세롤 유도체의 합성
반응 8
Figure pct00107
실시예 7에서 합성된 화합물 9(1g, 2.83mmole, 1eq.)를 MC(Methylene chloride) 10 ml에 넣고 녹였다. 그리고 0 ℃를 유지하면서 아세틸 클로라이드(0.8 eq.)를 천천히 적가하였다. 상기 반응액은 25℃에서 교반되었다. 18시간 동안. 용매는 농축되었고 컬럼(MC:MeOH=10:1.fwdarw.1:1)으로 정제되어 목적 화합물 10을 얻었다(수율 74.25%).
실시예 9: 글리세롤 유도체의 합성
Figure pct00108
Compound 10 Compound 11
실시예 8에서 합성된 화합물 10(100 mg, 252.8 mmole, 1 eq.), DCC(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, 1.2 eq.) 및 DMAP(4-(Dimethylamino) pyridine, 0.2 eq.)를 MC(Methylene chloride) 100 ml에 넣었고, 25℃에서 교반하였다. 18시간 동안. 용매는 농축되었고 컬럼(PE(Petroleum ether):EA(Ethyl acetate) = 30:1. fwdarw.10:1)으로 정제되어 목적 화합물 11을 얻었다(P=팔미토일, L=리놀레오일, 수율 60.4%).
실시예 10: 글리세롤 유도체의 합성
반응 10a
Figure pct00109
Compound 12
출발 물질로서 3-아미노-1,2-프로판 디올(3-Amino-1,2-propane diol)(1.2 eq.), R1-OH(1 g, 3.9 mmol, 1 eq.), EDCI(N-(3-Dimethylamino propyl)-N'-dethylcarbodiimide, 1.2 eq.), HOBt(1-Hydroxybenzotriazole, 1.2 eq.) 및 TEA(6 eq.)를 MC(Methylene chloride) 360ml에 넣었고, 20℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1)(TLC=Thin Layer Chromatography)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 용매는 농축되었고 컬럼(MC:MeOH=20:1.fwdarw.10:1)으로 정제되어 목적 화합물 12(R.sub.1=팔미토일, 수율 53.22%)를 얻었다.
반응 10b
Figure pct00110
Compound 12 Compound 13
반응 10a에서 합성된 화합물 12(720 mg, 2.18 mmole, 1 eq.)를 THF(Tetrahydrofuran) 10 ml에 넣었고, TBDPSCI(tert-Butyldiphenylchlorosilane, 1.2 eq.)와 이미다졸(2 eq.)을 넣었고, 20℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.7)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼으로 정제되어 목적 화합물 5를 얻었다 (R1= 팔미토일, TBDPS= tert-부틸디페닐실릴(tert-butyldiphenylsilyl), 수율=76.73%).
반응 10c
Figure pct00111
Compound 13 Compound 14
반응 10b에서 합성된 화합물 13(500 mg, 880.41 mmole, 1 eq.), R2-OH(1.05 eq.), DCC(1.05 eq.) 및 DMAP(0.1 eq.)를 1 ml MC에 넣었고, 20.약.25℃(20.about.25℃)에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC로 확인되었다(PE:EA=3:1, Rf=0.35). SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼(PE:EA=3:1.fwdarw.1:1)으로 정제되어 목적 화합물 14(R1=팔미토일, R2=리놀레오일, 수율=64.98%)를 얻었다.
반응 10d
Figure pct00112
Compound 14 Compound 15
반응 10c에서 합성된 화합물 14(500 mg, 602.16 mmole, 1 eq.)와 TBAF(Tetrabutylammonium fluoride hydrate, 1.5 eq.)를 THF 6 ml에 넣었고 20.약.25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC로 확인되었다(PE:EA=3:1, Rf=0.1). SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼 (PE:EA =3:1. fwdarw.1:1)으로 정제하여 목적 화합물 15(R1=팔미토일, R2=리놀레오일, 수율=90.34%)를 얻었다.
반응 10e
Figure pct00113
Compound 15 Compound 16
반응 10d에서 합성된 화합물 15(500 mg, 602.16 mmole, 1 eq.), 아세트산 무수물(1.2 eq.), TEA(2 eq.)를 MC 1 ml에 넣었고 20.약.25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC로 확인되었다(PE:EA=3:1, Rf=0.35). SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼(PE:EA=3:1)으로 정제되어 목적 화합물 16(EC_A06, R.sub.1=팔미토일, R2=리놀레오일, R3=아세틸, 수율=19.47%)을 얻었다.
실시예 11: 글리세롤 유도체의 합성
반응 11a
Figure pct00114
Compound 17
출발물질로써 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-아미노프로피온산(2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-aminopropionic acid)(Boc-Dap-OH, 10g, 48.97 mole, 1 eq.), 및 메탄올(MeOH)(16 ml)을 MC 160 ml에 넣었고, (트리메틸실릴)디아조메탄((Trimethylsilyl)diazomethane)(TMSCHN.sub.2, (Trimethylsilyl) diazomethane solution, 2.0 M in Hex. Or 디에틸에터(diethyl ether), 1.07 eq.)를 천천히 적가하였고, 20.약.25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.5)로 확인하였다. SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 여과되어 목적 화합물 17을 얻었다.
반응 11b
Figure pct00115
반응 11a에서 합성된 화합물 17(1.2 eq.), R1.about.OH (9.5 g, 37.05 mmole, 1 eq.), EDCI(1.2 eq.), HOBt(1.2 eq.) 및 TEA(6 eq.)를 N.sub.2 퍼지에서 MC 100 ml에 넣었고, 20-25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC로 확인되었다(PE:EA=2:1, Rf=0.5). SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼(PE:EA=5:1.fwdarw.3:1)으로 정제하여 목적 화합물 18을 얻었다(R1=팔미토일, 수율=32%).
반응 11c
Figure pct00116
반응 11b에서 합성된 화합물 18(2.1 g, 4.6 mmole, 1 eq.)을 THF 20 ml에 넣었고, LiBH.sub.4(4 eq.)를 0 ℃에서 넣었고, 0.약.20℃에서 교반하였다. 1 시간 동안. 상기 반응은 TLC로 확인되었다(PE:EA=2:1, Rf=0.15). SM은 완전히 소모되었다. 정제수와 에틸아세테이트(EA)를 상기 반응액에 넣었고 3번 추출하였다. 유기층은 소금물(Brine soln.)로 씻어내고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수되었고, 여과되고, 그리고 농축되어 목적 화합물 19(R1=팔미토일, 수율=91.54%)를 얻었다.
반응 11d
Figure pct00117
반응 11c에서 합성된 화합물 19(200 mg, 466.58 mmole, 1 eq.)를 MC 2 ml에 넣었다. 그리고 아세트산 무수물(1.2 eq.)과 TEA(2 eq.)를 0℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 0.약.20℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(PE:EA=2:1, Rf=0.4)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 정제수와 MC를 상기 반응액에 넣었고 3번 추출하였다. 유기층은 소금물(Brine soln.)로 씻어내고, 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수되었고, 여과되고, 그리고 농축되어 목적 화합물 20(R1=팔미토일, 수율=86.06%)을 얻었다.
반응 11e
Figure pct00118
반응 11d에서 합성된 화합물 20(230 mg, 488.65 mmol, 1 eq.)을 MC 2 ml와 TFA 400 ml의 혼합 용매에 넣었다. 그리고 20 ℃에서 교반하였다. 15시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.3)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 반응액에 탄산수소나트륨(NaHCO3 soln.)으로 pH를 7-8로 조절한 후, 정제수와 MC를 넣었다. 그리고 3번 추출하였다. 유기층은 소금물(Brine soln.)로 씻어내고 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수되었고, 여과되고, 그리고 농축되어 목적 화합물 21을 얻었다.
반응 11f
Figure pct00119
반응 11e에서 합성된 화합물 21(181 mg, 488.44 mmol, 1 eq.), 리놀레산(1.2 eq.), EDCI(1.2 eq.), HOBt(1.2 eq.) 및 TEA(4 eq.)를 N.sub.2-퍼지에서 MC 100ml에 넣었다. 그리고 20.약.25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.7)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 반응액은 농축되었고 컬럼(PE:EA=1:1.fwdarw.3:1)으로 정제되어 목적 화합물 22(EC-A44, R1=팔미토일, 수율=9.27%)를 얻었다.
실시예 12: 글리세롤 유도체의 합성
반응 12a
Figure pct00120
Compound 19 Compound 23
반응 11c에서 합성된 화합물 19(500mg, 1.17mmol, 1eq.)와 TEA(1.1eq.)를 MC 10ml에 넣었고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride)(1.1 eq.)를 천천히 적가하였고 20℃에서 교반하였다. 24시간 동안. 상기 반응은 TLC(PE:EA=2:1, Rf=0.35)로 확인되었다. 정제수와 MC를 상기 반응액에 넣었고 3번 추출하였다. 유기층은 소금물(Brine soln.)로 세척되었고 황산나트륨(Na.sub.2SO.sub.4)으로 탈수되었고 그리고 여과되었다. 그리고 컬럼(PE:EA=1:1)으로 정제 및 농축되어 목적 화합물 23(R1=팔미토일, 수율=32.05%)을 얻었다.
반응 12b
Figure pct00121
Compound 23 Compound 24
반응 12a에서 합성된 화합물 23(300mg, 592.02mmol, 1eq.)과 아지드화나트륨(sodium azide)(2.4eq.)을 DMF(dimethylformamide) 6ml에 넣었고 50℃에서 교반하였다. 24시간 동안. 상기 반응은 TLC(PE:EA=2:1, Rf=0.35)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 상기 반응액에 정제수와 탄산수소나트륨(NaHCO3 soln.)으로 pH 9 이상으로 조절한 후, EA를 첨가하였고 3회 추출하였다. 유기층은 염수(Brine soln.)로 세척하고 황산나트륨(Na.sub.2SO.sub.4)으로 탈수되고 여과되었다. 그리고 컬럼(PE:EA=1:1)으로 정제 및 농축되어 목적 화합물 24(R1=팔미토일)를 얻었다.
반응 12c
Figure pct00122
Compound 24 Compound 25
반응 12b에서 합성된 화합물 24(300mg, 661.29mmol, 1eq.) 및 Pd/C(300mg)를 N2-퍼지에서 MeOH 10ml에 넣었다. 이어서, H2로 여러 번 탈기하고, 20℃에서 H2 20 psi를 유지하면서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.25)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 상기 반응은 LC-MS(EW2692-141-P1A)로 확인되었다. 상기 반응이 완료되면, 여과로 제거하고 농축하여 목적 화합물 25(R1=팔미토일)를 얻었다.
반응 12d
Figure pct00123
반응 12c에서 합성된 화합물 25(3000 mg, 701.49 mmole, 1 eq.)를 MC 3 ml에 넣었다. 그리고 아세트산 무수물(1.2 eq.)과 TEA(2eq.)를 0℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=20:1, Rf=0.3)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 정제수와 MC를 상기 반응액에 넣었고 3번 추출하였다. 유기층을 소금물(Brine soln.)로 세척하고 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수하고 여과하였다. 그리고 컬럼(MC:MeOH=20:1)으로 정제 및 농축되어 목적 화합물 26 (R1=팔미토일)을 얻었다.
반응 12e
Figure pct00124
반응 12d에서 합성된 화합물 26(50mg, 106.45mmol, 1eq.)을 MC 2ml와 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)(TFA) 200ml의 혼합 용매에 넣었고 20℃에서 교반하였다. 10시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.3)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 상기 반응액에 탄산수소나트륨(NaHCO3 soln.)으로 pH 7-8로 조절하였고 정제수와 MC를 첨가하였고 3회 추출하였다. 유기층을 소금물(Brine soln.)로 씻어내고 황산나트륨(Na2SO4)으로 탈수하고 여과하고, 농축하여 목적 화합물을 얻었다.
반응 12f
Figure pct00125
반응 12e에서 합성된 화합물 27(40 mg, 108.23 mmol, 1eq.), 리놀레산 (1.2eq.), EDCI(1.2eq.), HOBt(1.2eq.) 및 TEA(4eq.)를 N2-퍼지에서 MC 1 ml를 넣었고, 20.약.25℃에서 교반하였다. 16시간 동안. 상기 반응은 TLC(MC:MeOH=10:1, Rf=0.5)로 확인되었다. SM은 완전히 소모되었다. 반응액을 농축하고 컬럼(MC: MeOH = 15:1)으로 정제하여 목적화합물 28(EC-A45, R1=팔미토일, 수율=14.16%)을 얻었다.
추가로, 본원에 개시된 화합물은 본원에 참조로 포함되는, WO2019/208980, WO2019/190137, 및 WO 2019/177314에 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시예(example) 및 실시예(embodiment)는 단지 예시를 위한 것이며, 이에 비추어 다양한 수정 또는 변경은 당업자에게 제안될 것이며 본 출원 및 첨부된 청구 범위의 사상 및 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함된다.

Claims (48)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00126
    (I).
    여기서: X11는 -CR1aR1b-, C(O)- 또는 -NR1c- 이고;
    X22는 -CR2a- 또는 -N- 이며;
    X33는 -CR3aR3b-, -C(O)- 또는 -NR3c- 이고;
    L1은 결합(bond), C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR11C(O)-, C(O)NR11-, NR11C(O)NR12-, NR11-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR11S(O)2-, -S(O)2NR11-, NR11C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;
    L2는 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR13C(O)-, C(O)NR14-, NR13C(O)NR14-, NR13-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR13S(O)2-, -S(O)2NR13-, NR13C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;
    L3은 결합, C(O)-, C(O)O-, -OC(O)-, C(O)S-, SC(O)-, NR15C(O)-, C(O)NR15-, NR15C(O)NR16-, NR15-, O-, -S-, -S(O)2-, -NR15S(O)2-, -S(O)2NR15-, NR15C(O)O-, 치환 또는 비치환된 알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌, 치환 또는 비치환된 시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 아릴렌, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌이며;
    R1은 CX1 3, -CHX1 2, -CH2X1, OCX1 3, -OCH2X1, OCHX1 2, N3, CN, SO2R1D, SO2NR1AR1B, NHC(O)NR1AR1B, NO2, NR1AR1B, C(O)R1C, C(O)OR1C, C(O)NR1AR1B, OR1D, NR1ASO2R1D, NR1AC(O)R1C, NR1AC(O)OR1C, NR1AOR1C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    R2는 수소, 할로겐, CX2 3, -CHX2 2, -CH2X2, OCX2 3, -OCH2X2, OCHX2 2, N3, CN, SO2R2D, SO2NR2AR2B, NHC(O)NR2AR2B, NO2, NR2AR2B, C(O)R2C, C(O)OR2C, C(O)NR2AR2B, OR2D, NR2ASO2R2D, NR2AC(O)R2C, NR2AC(O)OR2C, NR2AOR2C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴; 또는 R2a 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 임의로 연결되어 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
    R3는 수소, 할로겐, CX3 3, -CHX3 2, -CH2X3, OCX3 3, -OCH2X3, OCHX3 2, N3, CN, SO2R3D, SO2NR3AR3B, NHC(O)NR3AR3B, NO2, NR3AR3B, C(O)R3C, C(O)OR3C, C(O)NR3AR3B, OR3D, NR3ASO2R3D, NR3AC(O)R3C, NR3AC(O)OR3C, NR3AOR3C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로 아릴이며;
    여기서 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R1a, R1b, R1c, R2a, R3a, R3b, R3c, R1A, R1B, R1C, R1D, R2A, R2B, R2C, R2D, R3A, R3B, R3C, 및 R3D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    X, X1, X2, 및 X3는 독립적으로 -F, -Cl, -Br, 또는 -I 이고;
    i) 단 X11, X12, X13이 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; R3가 메틸이면, R2는
    Figure pct00127
    이 아니며;
    ii) 단 X11 및 X33이 -CH2-일 때, X22는 -CR2a-이고; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; 거기에(thereto) 부착된 원자와 함께 R2a 및 R2는
    Figure pct00128
    를 형성하도록 결합되고; R1이 C1-C6, C8, C11, C13, C15, C19 비치환된 알킬, 시클로프로필 또는 시클로헥실이면, R3은
    Figure pct00129
    이 아니며;
    iii) 단 X11 및 X33이 -CH2-일 때, X22는 -CR2a-이고; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; 거기에 부착된 원자와 함께 R2a 및 R2는
    Figure pct00130
    를 형성하도록 결합되고; R1이 메틸, C3-C4, C11, C13 비치환된 알킬, 시클로프로필 또는 시클로헥실이면, R3은 비치환된 C15 알킬이 아니며;
    iv) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3은 -OC(O)-이며; R1은 C15 비치환된 알킬이며; 그리고 R3은 비치환된 C1-C4 알킬, C6, C7, 페닐, 시클로프로필, 시클로헥실, 또는 CH2-NH2이면, R2는
    Figure pct00131
    이 아니며;
    v) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -O-이고; R3은 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 -CH(CH3)-OCH3이며; R1은 C7, C9, C11의 비치환된 알킬이고; 그리고, R3가 C2-C4이면, R2는
    Figure pct00132
    이 아니며;
    vi) 특정 실시예에서, X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -NHC(O)- 또는 -SC(O)-이고; 그리고, R3가 메틸이면, R2는
    Figure pct00133
    이 아니며;
    vii) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; L3은 -(O)-이고; 그리고, R3가 메틸 또는 에틸이면, R2는
    Figure pct00134
    이 아니며;
    viii) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -NHC(O)-이며; L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; R2가 C1-C4의 알킬, 시클로프로필, 또는 시클로헥실이면, R3는
    Figure pct00135
    이 아니며;
    ix) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -NHC(O)-이며; L2 및 L3은 -OC(O)-이고; R1은 C15 비치환된 알킬이며; R3가 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 또는 시클로프로필이면, R2는
    Figure pct00136
    이 아니며;
    x) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; 각각의 L1, L2 및 L3은 -NHC(O)-;-O-, -SC(O), -OC(O)-이고, R1은 C15 비치환된 알킬이며; R3 가 수소 또는 메틸이면, R2는
    Figure pct00137
    이 아니며;
    xi) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; 각각의 L1, L2 및 L3은 -NHC(O)-;-O-, -SC(O), -OC(O)-이고, R2 및 R3 중 하나는 C15 비치환된 알킬이며; R2 및 R3 중 다른 하나가 수소이면, R1은
    Figure pct00138
    이 아니며;
    xii) 단 X11, X22, X33이 -CH2-일 때; L1은 -OC(O)-이고, R1은 메틸 또는 비치환된 C15 알킬이며, 그리고 L2는 -O-이고, R2가 수소이면, L3-R3은 OH 또는 -OC(O)CH3이 아니며;
    xiii) 단 X11 및 X22가 -CH2-일 때; X33은 -C(O)-이고; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; R1 및 R2 중 하나는 비치환된 C15 알킬이며; R1 및 R2 중 다른 하나는
    Figure pct00139
    이고, L3가 -NH-이면; R3는 -CH2-CH3이 아니며;
    xiv) 단 X11 및 X22가 -CH2-일 때; X33은 -C(O)-이고; L1 및 L2는 -OC(O)-이며; R2는 비치환된 C15 알킬이며; R1은
    Figure pct00140
    이고 L3가 -O-이면; R3는 -CH2-CH3이 아니며;
    xv) 단 X11, X22, X33가 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3는 -OC(O)-이며; R1 및 R2가 C15 알킬 또는
    Figure pct00141
    로 동일하면, R3는 CH3가 아니고;
    xvi) 단 X11, X22, X33가 -CH2-일 때; L1, L2 및 L3는 -OC(O)-이며; R1 , R2, R3는 비치환된 C7 또는 C9 알킬과 동일하다.
  2. 제1항에 있어서, R2a 및 R2는 이에 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 C5-C8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬을 형성하도록 결합되는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00142
    (II)의 구조를 가지며,
    여기서 L2는 결합, C(O)-, -OC(O)-, -SC(O)-, C(O)O-, -C(O)S-, NHC(O)-, C(O)NH-, NHC(O)NH-, NH-, NCH3-, O-, -S-, -S(O)2-, -NHS(O)2-, -S(O)2NH-, NHC(O)O-, OC(O)NH, 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 2 내지 3원 헤테로알킬렌이고;
    Z는 0 내지 8의 정수이며;
    R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B, NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I 인 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00143
    (III-a)의 구조를 가지며,
    여기서 각 W1, W2 및 W3은 독립적으로 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; m은 0 내지 4의 정수인 것인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00144
    (III-a1),
    Figure pct00145
    (III-a2),
    Figure pct00146
    (III-a3),
    Figure pct00147
    (III-a11),
    Figure pct00148
    (III-a12), 또는
    Figure pct00149
    (III-a13)의 구조를 가지는 것인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00150
    (III-b)의 구조를 가지고,
    여기서 각 W1, W2 및 W3은 독립적으로 -NH-, -O-, 또는 -S-이고; m은 0 내지 4의 정수인 것인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 여기서 상기 화합물은:
    Figure pct00151
    (III-b1),
    Figure pct00152
    (III-b2),
    Figure pct00153
    (III-b3),
    Figure pct00154
    (III-b11),
    Figure pct00155
    (III-b12), 또는
    Figure pct00156
    (III-b13)의 구조를 가지는 것인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00157
    (IV)의 구조를 가지고,
    여기서 각 L1, L2 및 L3은 독립적으로 결합, -OC(O)-, -SC(O)-, 또는 NHC(O)-인 것인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00158
    (IV-a) 또는
    Figure pct00159
    (IV-b)의 구조를 가지는 것인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서, L2는 -NR13C(O)-인 것인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2와 R13은 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클로알킬을 형성하도록 결합되는 것인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2와 R13은
    Figure pct00160
    또는
    Figure pct00161
    을 형성하도록 결합되는 것인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서, L3은 -NR15C(O)-인 것인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3와 R15는 치환 또는 비치환된 5-8원 헤테로시클로알킬을 형성하도록 결합되는 것인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3와 R15는
    Figure pct00162
    또는
    Figure pct00163
    을 형성하도록 결합되는 것인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00164
    (V-a), 또는
    Figure pct00165
    (V-b)의 구조를 가지고,
    각 W1 및 W2는 독립적으로 결합, -NH-, -O-, 또는 -S-이며;
    W4는 -NR16-, -CH2-, -O-이며;
    n은 0 내지 4의 정수이며;
    z는 0 내지 8의 정수이며;
    R4는 할로겐, CX4 3, -CHX4 2, -CH2X4, OCX4 3, -OCH2X4, OCHX4 2, N3, CN, SO2R4D, SO2NR4AR4B, NHC(O)NR4AR4B , NO2, NR4AR4B, C(O)R4C, C(O)OR4C, C(O)NR4AR4B, OR4D, NR4ASO2R4D, NR4AC(O)R4C, NR4AC(O)OR4C, NR4AOR4C, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
    R4A, R4B, R4C, 및 R4D는 독립적으로 수소, CX3, CHX2, CH2X, COOH, CONH2, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    X4는 독립적으로 -F, Cl, -Br, 또는 -I인 것인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00166
    (V-c),
    Figure pct00167
    (V-d),
    Figure pct00168
    (V-e), 또는
    Figure pct00169
    (V-f)의 구조를 가지는 것인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, R1E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬, R1E-치환 또는 비치환된 2 내지 10원 헤테로알킬, R1E-치환 또는 비치환된 C3-C8시클로알킬, 또는 R1E-치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R1E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물(carbohydrate), -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드(peptide)이며;
    R2는 수소, R32E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬, R2E-치환 또는 비치환된 2 내지 10원 헤테로알킬, R2E-치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 R2E-치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R2E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물, -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드이고;
    R3는 수소, R3E-치환 또는 비치환된 C1-C20의 알킬, R3E-치환 또는 비치환된 2 내지 10원의 헤테로알킬, R3E-치환 또는 비치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 R3E-치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 R3E는 할로겐, -OH, -NH2, -COOH, -NO2, -N3, -CN, 치환 또는 비치환된 페닐, 콜레스테롤 또는 그 유도체, 탄수화물, -P(O)2OH, -P(O)(OH)2, 핵산 또는 펩티드인 것인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 포화 C1-C20 알킬인 것인, 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 포화 비분지형 C1-C20 알킬인 것인, 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 불포화 C1-C20 알킬인 것인, 화합물.
  22. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 불포화 비분지형 C1-C20 알킬인 것인, 화합물.
  23. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 불포화 C10-C20 알킬인 것인, 화합물.
  24. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬인 것인, 화합물.
  25. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 불포화 비분지형 C10-C20 알킬인 것인, 화합물.
  26. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 포화 C1-C10 알킬인 것인, 화합물.
  27. 제18항에 있어서, 각 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 비치환된 포화 C1-C4 알킬인 것인, 화합물.
  28. 제18항에 있어서, R1, R2, 및 R3 중 하나는 비치환된 C3-C6 시클로알킬인 것인, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1, R2, 및 R3 중 하나는 비치환된 시클로프로필 또는 시클로헥실인 것인, 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    , 또는
    Figure pct00187
    인 것인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 이온화 방사선에 대한 노출을 치료하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 여기서 상기 피검자는 이온화 방사선에 노출된 것으로 확인되었고 상기 화합물은 확인된 피검자에게 투여되는 것인, 방법.
  34. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 급성 폐 손상을 치료하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 피검자는 급성 폐 손상을 앓고 있는 것으로 확인되었고 상기 화합물은 확인된 피검자에게 투여되는 것인, 방법.
  36. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 점막염을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 피검자는 점막염 방사선(mucositis radiation)을 앓고 있는 것으로 확인되었고 상기 화합물은 확인된 피검자에게 투여되는 것인, 방법.
  38. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 앓고 있는 피검자를 치료하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 피검자는 암을 앓고 있는 것으로 확인되었고 상기 화합물은 확인된 피검자에게 투여되는 것인, 방법.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피검자는 사람인 것인, 방법.
  41. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 포함하는 이온화 방사선 노출 치료용 키트.
  42. 제41항에 있어서, 이온화 방사선에 대한 노출을 치료하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  43. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 포함하는 급성 폐 손상 치료용 키트.
  44. 제43항에 있어서, 급성 폐 손상을 치료하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  45. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 포함하는 점막염 치료용 키트.
  46. 제45항에 있어서, 점막염을 치료하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  47. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제31항의 약제학적 조성물을 포함하는 점막염 치료용 키트.
  48. 제47항에 있어서, 암을 치료하기 위한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
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