KR20230061354A - 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 다형체 - Google Patents

5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 다형체 Download PDF

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KR20230061354A
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마크 제이. 수토
두영 정
진수 이
현용 조
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써던 리서취 인스티튜트
주식회사 피노바이오
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Abstract

본 개시내용은 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체를 제공한다. 결정질 다형체는, 선택적으로 추가적인 화학치료제와 함께, 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 결정질 다형체는 골수이형성 증후군 및 백혈병과 같은 혈액암을 포함하여 다양한 질환을 치료하는 데 유용하다. 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체를 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다. 본 요약은 특정 분야에서 검색을 목적으로 하는 스캐닝 도구로서 의도되며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

Description

5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 다형체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 7월 23일자로 출원된 미국 출원 제63/055,754호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된다.
데시타빈(Dacogen® 또는 5-아자-2'-데옥시사이티딘으로도 알려짐)은 DNA 메틸트랜스퍼라제를 저해하여 DNA 저메틸화를 유도하는 사이티딘의 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체이다. 구체적으로, 데시타빈은 복제 시 DNA 가닥에 통합함으로써 기능한 다음, DNMT1과 같은 DNA 메틸트랜스퍼라제(DNMT)가 결합되어 DNA에 결합하고 딸 가닥에 메틸화를 복제할 때, DNMT는 데시타빈에 비가역적으로 결합되어 분리될 수 없다. 이와 같이, 데시타빈 작용은 분열-의존적이며; 의약품이 작용하기 위해서는 세포가 분열하여야 한다. 따라서, 신체의 대부분의 다른 세포보다 훨씬 더 빠르게 분열하는 세포(예를 들어, 암세포)는 데시타빈에 의해 더 심하게 영향을 받을 것이다. 골수이형성 증후군(MDS) 및 백혈병(급성 골수성 백혈병(AML)을 포함함)과 같은 암의 치료에 사용되며, 여기서 DNA 과메틸화는 이들 암의 발병에 중요하다.
5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘("아자-T-dCyd")은 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute; NCI)에 의해 초기 임상 평가를 받은 데시타빈의 티오-치환 유도체이다. 이 DNMT1 저해제는 5-아자사이티딘 백본을 갖는 종래 화합물과 비교하여 세포 내 높은 DNMT 제거 및 저해 활성, 사이티딘 데아미나제에 의한 분해율 감소, 독성 부산물의 상대적으로 낮은 생성으로 인해 최근 주목받고 있다. 데시타빈과 마찬가지로, 아자-T-dCyd는 다양한 형태 및 결정질 구조로 제조될 수 있다.
미국 특허 제5,591,722호는 2'-데옥시-4'-티오리보뉴클레오사이드 및 바이러스성 질환을 치료하는 데 유용한 중간체에 관한 것이며 5-아자사이티딘 화합물을 포괄하는 일반식을 기재한다. 미국 특허 공개 제2006/0014949호는 데시타빈의 다형체를 보고한다. 문헌[Thottassery, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014]은 아자-T-dCyd를 보고한다. 임상 시험 NCT04167917은 2025년에 완료될 것으로 예상되는 MDS 및 AML에서의 아자-T-dCyd의 I상 시험을 보고한다. 따라서 이러한 발전에도 불구하고, 아자-T-dCyd의 다형체는 아직 파악하기 어렵다.
본 발명의 목적(들)에 따르면, 본 명세서에 구현되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 발명은 일 실시형태에서 아자-T-dCyd의 결정질 다형체에 관한 것이며, 이는 예를 들어 암, 예컨대, MDS 및 백혈병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체가 개시되어 있으며, 여기서 결정질 다형체는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또한 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체가 개시되어 있으며, 여기서 결정질 다형체는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또한 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 아자-T-dCyd 화합물이 개시되어 있다.
또한 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 아자-T-dCyd 화합물이 개시되어 있다.
또한 아자-T-dCyd의 결정질 다형체가 개시되어 있으며, 여기서 결정질 다형체는 형태 A 또는 형태 F이다.
치료학적 유효량의 개시된 결정질 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 유효량의 개시된 결정질 다형체를 대상체에게 투여하여, 대상체에서 암을 치료하는 단계를 포함한다. 암의 예는 골수이형성 증후군 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한 개시된 결정질 다형체 또는 개시된 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
또한 개시된 결정질 다형체를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 아자-T-dCyd를 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 하나 이상으로 처리하는 단계를 포함한다.
또한 개시된 다형체, 및 (a) 적어도 하나의 화학치료제; (b) 암 치료와 관련하여 조성물을 투여하기 위한 지침; (c) 암을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시되어 있다.
본 발명의 실시형태는 시스템 법정 유형(system statutory class)과 같은 특정 법정 유형(statutory class)으로 기재되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것으로, 당업자는 본 발명의 각각의 실시형태가 임의의 법정 유형으로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 실시형태는 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항은 청구범위 또는 설명에서 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떠한 방식으로든 순서가 어떠한 면에서 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이는 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미, 또는 명세서에 기재된 실시형태의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 명세서에 기재된 도면은 모든 가능한 구현이 아닌 선택된 실시형태의 예시적인 목적만을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 아자-T-dCyd 출발 물질에 대한 대표적인 HT-XRPD 및 HR-XRPD 패턴을 나타낸다(SM: 아직 특정 결정화 조건을 거치지 않은 아자-T-dCyd).
도 2는 아자-T-dCyd 형태 A의 대표적인 모의된 XRPD 및 HR-XRPD를 나타낸다.
도 3은 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 대표적인 TGMS 분석을 나타낸다.
도 4는 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 대표적인 DSC 기록을 나타낸다.
도 5는 제2 순환 DSC 후 아자-T-dCyd 형태 A의 대표적인 모의된 XRPD 및 HR-XRPD를 나타낸다.
도 6은 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 순환 DSC를 기록한다.
도 7a 및 도 7b는 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 대표적인 LCMS 결과를 나타낸다. 구체적으로, 도 7a는 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 대표적인 LC 크로마토그램을 나타낸다. 도 7b는 액체 크로마토그래피로부터 아자-T-dCyd의 대표적인 MS 스펙트럼을 나타낸다.
도 8a 내지 도 8c는 물에서 용액을 형성한 후 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 대표적인 LCMS 결과를 나타낸다. 구체적으로, 도 8a는 물에서 제형화된 아자-T-dCyd의 LC 크로마토그램을 나타낸다. 도 8b는 3.8분에 용출된 불순물의 MS 스펙트럼을 나타낸다. 도 8c는 4.4분에 용출된 아자-T-dCyd의 MS 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 다양한 용액에서 아자-T-dCyd의 화학적 안정성을 설명하는 대표적인 데이터를 나타낸다.
도 10은 시간 경과에 따라 다양한 용액에서 아자-T-dCyd의 화학적 안정성을 설명하는 대표적인 데이터를 나타낸다.
도 11은 아자-T-dCyd의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 12는 아자-T-dCyd, 및 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 형태 A, B, A+C1, A+C2, A+D1, 및 A+D2의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13a 내지 도 13c는 형태 A의 대표적인 화학적 분석을 나타낸다. 구체적으로, 도 13a는 형태 A의 TGMS 분석을 나타낸다. 도 13b는 형태 A의 DSC 분석을 나타낸다. 도 13c는 형태 A의 LCMS 분석을 나타낸다.
도 14는 아자-T-dCyd, 및 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 형태 E, F, G1, G2, H, I, J, F+K, 및 L의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 15a 내지 도 15c는 형태 F의 대표적인 화학적 분석을 나타낸다. 구체적으로, 도 15a는 형태 F의 TGMS 분석을 나타낸다. 도 15b는 형태 F의 DSC 분석을 나타낸다. 도 15c는 형태 F의 LCMS 분석을 나타낸다.
도 16은 아자-T-dCyd의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17 및 18은 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)이 암컷 NOD-SCID 마우스에 투여되었을 때 종양 크기를 나타내는 생체내 루시퍼라제 활성 데이터를 나타낸다.
도 19는 혈액암 세포(Mv4-11)를 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)로 처리했을 때 최대 저해 농도 절반(IC50)을 나타낸다.
도 20은 pH 1.2에서 형태 A 및 형태 B의 용해율 프로파일을 나타낸다.
도 21은 pH 5.0에서 형태 A 및 형태 B의 용해율 프로파일을 나타낸다.
도 22는 pH 6.5에서 형태 A 및 형태 B의 용해율 프로파일을 나타낸다.
도 23은 K562 세포주를 형태 A 또는 SM으로 처리했을 때 IC50 값을 나타낸다.
도 24는 HL-60 세포주를 형태 A 또는 SM으로 처리했을 때 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 추가적인 이점은 다음의 설명에서 부분적으로 제시될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백할 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점은 첨부된 청구범위에서 특히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 단지 예시적이고 및 설명적인 것이며, 청구된 바와 같이 본 발명을 제한하지 않음을 이해하여야 한다.
본 발명은 다음의 본 발명의 상세한 설명 및 본 명세서에 포함된 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이다. 다음 설명은 사실상 단지 예시일 뿐이며, 본 개시내용, 적용, 또는 용도를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 실시형태는 시스템 법정 유형과 같은 특정 법정 유형으로 기재되고 청구될 수 있지만, 이는 단지 편의를 위한 것으로, 당업자는 본 발명의 각각의 실시형태가 임의의 법정 유형으로 기재되고 청구될 수 있음을 이해할 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법 또는 실시형태는 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항은 청구범위 또는 설명에서 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다고 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떠한 방식으로든 순서가 어떠한 면에서 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이는 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제, 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미, 또는 명세서에 기재된 실시형태의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 출원 전반에 걸쳐, 다양한 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 이에 관련된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌에 의존하는 문장에서 논의된 내용에 포함된 자료에 대해 개별적으로 그리고 구체적으로 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 공개보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 본 명세서에 제공된 공개 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으므로, 독립적인 확인이 필요할 수 있다.
A. 정의
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용기", "알킬", 또는 "잔기"에 대한 언급은 2개 이상의 이러한 작용기, 알킬 또는 잔기 등의 혼합물을 포함한다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "~로 이루어진" 및 "~로 본질적으로 이루어진" 실시형태를 포함할 수 있다.
범위는 본 명세서에서 "약" 하나의 특정 값, 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표현될 때, 또 다른 실시형태는 하나의 특정 값 및/또는 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 값이 근사값으로 표현될 때, 선행사 "약"을 사용하여 특정 값이 또 다른 실시형태를 형성하는 것으로 이해될 것 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 본 명세서에 다수의 값이 개시되어 있고, 각각의 값은 또한 그 값 자체에 추가적으로 "약" 해당 특정 값으로서 본 명세서에 개시되어 있음이 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개시되면, "약 10"도 또한 개시된다. 2개의 특정 단위 사이의 각각의 단위가 또한 개시되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시되면, 11, 12, 13 및 14도 또한 개시된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "에서 또는 약(at or about)"은 해당 양 또는 값이 대략 또는 거의 동일한 어떤 다른 값으로 지정된 값일 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 표시되거나 추론되지 않는 한 ±10% 변동으로 표시된 공칭 값이라는 것이 일반적으로 이해된다. 용어는 유사한 값이 청구범위에 인용된 동등한 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하는 것으로 의도된다. 즉, 양, 크기, 제형, 매개변수 및 기타 양 및 특성은 정확하지 않으며 정확할 필요도 없지만, 원하는 경우, 허용치(tolerance), 전환 인자, 반올림, 측정 오차 등 그리고 당업자에게 공지된 기타 인자들을 반영하여 근사하고/하거나 더 크거나 작을 수 있다는 것이 이해된다. 일반적으로, 양, 크기, 제형, 매개변수 또는 기타 양 또는 특성은 그러한 것으로 명시적으로 언급되었는지 여부에 관계없이 "약" 또는 "대략"이다. "약"이 정량적인 값 앞에 사용되는 경우, 매개변수는 또한 특별히 달리 언급되지 않는 한 특정 정량적인 값 자체도 포함하는 것으로 이해된다.
명세서 및 최종 청구범위에서 조성물의 특정 요소 또는 구성요소의 중량부에 대한 언급은 중량부로 표시되는 조성물 또는 물품의 요소 또는 구성요소와 임의의 다른 요소 또는 구성요소 사이의 중량 관계를 나타낸다. 따라서, 구성요소 X 2 중량부 및 구성요소 Y 5 중량부를 포함하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 화합물에 추가적인 구성요소가 포함되는지 여부에 관계없이 이러한 비로 존재한다.
구성요소의 중량%(wt.%)는 특별히 달리 언급되지 않는 한, 구성요소가 포함된 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "EC50"은 단백질, 서브유닛, 소기관, 리보핵단백질 등을 포함한 생물학적 과정 또는 과정의 구성요소의 50%를 저해하는 데 필요한 물질(예를 들어, 화합물 또는 약물)의 유효 농도를 지칭하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, EC50은 본 명세서의 다른 곳에 추가로 정의된 바와 같이 생체내에서 50% 저해에 필요한 물질의 농도를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 현상 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 설명은 상기 현상 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다.
5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘(또한 NTX-301로 알려짐)은 뉴클레오사이드의 당 모이어티 상의 고리 산소가 황으로 대체된 변형된 사이티딘 뉴클레오사이드를 지칭한다. 아자-T-dCyd는 다음과 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00001
달리 언급되지 않는 한, 용어 "아자-T-dCyd"는 화합물 자체 및 또한 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 뉴클레오사이드의 다양한 결정 구조를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 실시예를 포함하여 본 명세서에 추가로 기재된 바와 같은 형태 A, 형태 B, 형태 C1, 형태 C2, 형태 D1, 형태 D2, 형태 E, 형태 F, 형태 G1, 형태 G2, 형태 H, 형태 1, 또는 형태 J를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 결정질 다형체는 형태 A 또는 형태 F이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 유사한"은 본 명세서에 나타낸 것과 동일하지 않지만 실험 오차의 한계 내에 속하는 대부분의 주요 피크를 공유하는 분말 X-선 회절 패턴을 지칭한다. 예를 들어, 다양한 양태에서, 실질적으로 유사한 분말 X-선 회절 패턴은 본원에 개시된 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 적어도 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 적어도 6개의 피크, 적어도 7개, 적어도 8개의 피크, 적어도 9개의 피크, 적어도 10개의 피크, 또는 10개 초과의 피크를 공유할 수 있다.
용어 "다형체 형태 A" 또는 "형태 A"는 도 11에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 형태 A는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 형태 A는 7.7° ± 0.3°, 13.02° ± 0.3°, 15.34° ± 0.3°, 16.78° ± 0.3°, 18.62° ± 0.3°, 19.42° ± 0.3°, 21.94° ± 0.3°, 22.90° ± 0.3°, 25.70° ± 0.3°, 26.64° ± 0.3°, 27.86° ± 0.3°, 28.63° ± 0.3°, 29.45° ± 0.3°, 31.42° ± 0.3°, 32.70° ± 0.3°, 34.72° ± 0.3°, 35.97° ± 0.3°, 및 37.46° ± 0.3° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시형태에서, 형태 A는 7.7°, 13.02°, 15.34°, 16.78°, 18.62°, 19.42°, 21.94°, 22.90°, 25.70°, 27.86°, 28.70°, 31.42°, 32.70°, 및 37.46° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다.
용어 "다형체 형태 B" 또는 "형태 B"는 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 C1" 또는 "형태 C1"은 형태 A와의 혼합물로 나타나고 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 C2" 또는 "형태 C2"는 형태 A와의 혼합물로 나타나고 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 D1" 또는 "형태 D1"은 형태 A와의 혼합물로 나타나고 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 D2" 또는 "형태 D2"는 도 12에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 E" 또는 "형태 E"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 F" 또는 "형태 F"는 도 16에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 형태 F는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 일 실시형태에서, 형태 F는 6.06° ± 0.3°, 12.10° ± 0.3°, 13.02° ± 0.3°, 14.38° ± 0.3°, 15.94° ± 0.3°, 17.50° ± 0.3°, 19.62° ± 0.3°, 21.18° ± 0.3°, 22.34° ± 0.3°, 26.18° ± 0.3°, 27.42° ± 0.3°, 28.50° ± 0.3°, 29.90° ± 0.3°, 32.66° ± 0.3°, 35.02° ± 0.3°, 36.30° ± 0.3°, 38.94° ± 0.3°, 및 41.06° ± 0.3° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다. 특정 실시형태에서, 형태 F는 6.06°, 12.10°, 13.02°, 14.38°, 15.94°, 17.50°, 19.62°, 21.18°, 22.34°, 26.18°, 27.42°, 28.50°, 29.90°, 32.66°, 35.02°, 36.30°, 38.94°, 및 41.06° 2θ에서 피크가 있는 XRPD 패턴을 갖는다.
용어 "다형체 형태 G1" 또는 "형태 G1"은 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 G2" 또는 "형태 G2"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 H" 또는 "형태 H"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 I" 또는 "형태 I"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 J" 또는 "형태 J"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 K" 또는 "형태 K"는 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
용어 "다형체 형태 L" 또는 "형태 L"은 도 14에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 아자-T-dCyd의 결정질 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물, 어류, 조류, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 따라서, 본 명세서에 개시된 방법의 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성체 및 갓 태어난 대상체뿐만 아니라 수컷 또는 암컷 여부에 관계없이 태아를 포괄하는 것으로 의도된다. 일 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 추가 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 일 실시형태에서, 대상체는 혈액암을 앓고 있다. 일 실시형태에서, 대상체는 아자-T-dCyd 조성물의 투여를 받을 수 있는 동물이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환, 병리학적 병태 또는 장애를 치유, 호전, 안정화 또는 예방할 목적으로 환자를 의료적으로 관리하는 것을 지칭한다. 이 용어는 능동적 치료(active treatment), 즉, 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 특별히 목표로 하는 치료를 포함하며, 또한 인과적 치료(causal treatment), 즉, 연관 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 원인의 제거를 목표로 하는 치료를 포함한다. 추가적으로, 이 용어는 고식적 치료(palliative treatment), 즉, 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 치유보다는 증상의 완화를 위해 고안된 치료; 예방적 치료(preventative treatment), 즉, 연관 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 발병을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전히 저해하는 치료; 및 지지적 치료(supportive treatment), 즉, 연관 질환, 병리학적 병태 또는 장애의 개선을 목표로 하는 또 다른 특정 요법을 보완하기 위해 이용되는 치료를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 용어는 포유동물(예를 들어, 인간)을 포함한 대상체의 임의의 치료를 포괄하며, 다음을 포함한다: (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환을 저해, 즉, 질환의 발병을 저지하는 것; 또는 (iii) 질환을 완화, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것. 일 실시형태에서, 대상체는 영장류와 같은 포유동물이고, 추가의 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체"는 또한 길들여진 동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니피그, 초파리 등)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은 특히 사전 조치를 통해 무언가가 발생하는 것을 방해(precluding), 모면(averting), 제거(obviating), 미연에 방지(forestalling), 중단(stopping) 또는 지체(hindering)하는 것을 지칭한다. 감소, 저해 또는 예방이 본 명세서에서 사용되는 경우, 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 다른 두 단어의 사용도 또한 명시적으로 개시된 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진단된"은 당업자, 예를 들어, 의사에 의해 신체 검사를 받았으며, 본 명세서에 개시된 화합물, 조성물 또는 방법에 의해 진단되거나 또는 치료될 수 있는 병태를 갖는 것으로 밝혀진 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 약제학적 제제를 제공하는 임의의 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 양이간 투여(intraaural administration), 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사 가능한 것을 포함한 비경구 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 다양한 실시형태에서, 제제는 치료학적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 추가의 다양한 실시형태에서, 제제는 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 질환 또는 병태의 예방을 위해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "유효량" 및 "유효한 양"은 목적하는 결과를 달성하거나 또는 바람직하지 않은 병태에 영향을 미치기에 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량"은 치료적 효과를 달성하기에 충분한 아자-T-dCyd의 결정질 다형체의 양을 지칭한다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 치료학적으로 유효한 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 시간; 투여 경로; 이용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 이용된 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용된 약물 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함한 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 목적하는 치료적 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 화합물의 용량을 시작하고 목적하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시키는 것은 당업계의 기술 범위 내에 있다. 원하는 경우, 유효 1일 용량은 투여 목적에 따라 다중 용량으로 분할될 수 있다. 결과적으로, 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 이러한 양 또는 이의 약수(submultiple)의 양을 포함할 수 있다. 투약량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투약량은 다양할 수 있고, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 종류의 의약품에 대한 적절한 투약량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량은 약 30㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡이다. 또 다른 실시형태에서, 치료학적 유효량은 약 35㎎/㎡ 내지 약 45㎎/㎡, 약 45㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡, 또는 약 55㎎/㎡ 내지 약 66㎎/㎡이다. 추가의 다양한 실시형태에서, 제제는 "예방적 유효량"; 즉, 질환 또는 병태의 예방에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투약 형태"는 대상체에게 투여하기에 적합한 매질, 담체, 비히클 또는 장치 내의 약리학적으로 활성인 물질을 의미한다. 투약 형태는 본 발명의 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 방부제, 완충액, 식염수 또는 인산염 완충 식염수와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 투약 형태는 종래의 약제학적 제조 및 배합 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 투약 형태는 무기 또는 유기 완충액(예를 들어, 포스페이트, 카보네이트, 아세테이트 또는 시트레이트의 소듐 또는 포타슘 염) 및 pH 조절제(예를 들어, 염산, 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드, 시트레이트 또는 아세테이트의 염, 아미노산 및 이의 염), 항산화제(예를 들어, 아스코르브산, 알파-토코페롤), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 9-10 논일 페놀, 소듐 데스옥시콜레이트), 용액 및/또는 동결(cryo)/동결건조(lyo) 안정화제(예를 들어, 수크로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스), 삼투 조절제(예를 들어, 염 또는 당), 항균제(예를 들어, 벤조산, 페놀, 겐타마이신), 소포제(예를 들어, 폴리다이메틸실로존), 방부제(예를 들어, 티메로살, 2-페녹시에탄올, EDTA), 중합체 안정화제 및 점도-조절제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 488, 카복시메틸셀룰로스) 및 공용매(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글라이콜, 에탄올)를 포함할 수 있다. 주사용으로 제형화된 투약 형태는 방부제와 함께 주사용 멸균 식염수에 현탁된 개시된 화합물, 개시된 제조 방법의 생성물 또는 이의 염, 용매화물 또는 다형체를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "키트"는 키트를 구성하는 적어도 2개의 구성요소의 집합을 의미한다. 구성요소는 함께 주어진 목적을 위한 기능 단위를 구성한다. 개별 구성요소는 물리적으로 함께 또는 별도로 포장될 수 있다. 예를 들어, 키트 사용 지침을 포함하는 키트는 물리적으로 다른 개별 구성요소와 함께 지침을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 지침은 종이 형식 또는 컴퓨터 판독 가능한 기억 장치에 제공되거나 또는 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형식으로 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성요소로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "지침(들)"은 키트와 관련된 관련 자료 또는 방법론을 설명하는 문서를 의미한다. 이러한 자료는 다음의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 배경 정보, 구성요소의 목록 및 이의 이용 가능한 정보(구매 정보 등), 키트 사용을 위한 간략하거나 또는 상세한 프로토콜, 문제 해결, 참조, 기술 지원 및 임의의 다른 관련 문서. 지침은 종이 형식 또는 컴퓨터 판독 가능한 기억 장치에 제공되거나 또는 인터넷 웹사이트로부터 다운로드될 수 있는 전자 형식으로 또는 녹음된 프레젠테이션으로 별도의 구성요소로 또는 키트와 함께 제공될 수 있다. 지침은 하나 이상의 문서를 포함할 수 있으며, 이는 향후 업데이트를 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 신생물 및 이형성증을 포함한다. 암은 혈액암 또는 고형암일 수 있다. 용어 "혈액암"은 혈액 세포의 신생물 및 이형성증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 혈액암은 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 용어 "고형암"은 조직 또는 기관의 신생물 및 이형성증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 위암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 췌장암 중 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제"는 유기체(인간 또는 비인간 동물)에게 투여될 때 국부 및/또는 전신 작용에 의해 목적하는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 물질의 임의의 합성 또는 자연 발생적인 생물학적 활성 화합물 또는 조성물을 포함한다. 따라서, 용어는 단백질, 펩타이드, 호르몬, 핵산, 유전자 작제물 등과 같은 분자를 포함하여 전통적으로 약물, 백신 및 바이오 의약품으로 간주되는 화학물 또는 화학물질을 포함한다. 치료제의 예는 문헌[Merck Index (14th edition), the Physicians' Desk Reference (64th edition), 및 The Pharmacological Basis of Therapeutics (12th edition)]과 같은 잘 알려진 참고문헌에 기재되어 있으며, 이들은 제한 없이 약제; 바이타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질, 또는 생리학적 환경에 놓인 후 생물학적으로 활성화되거나 또는 더 활성화되는 전구 약물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "치료제"는 보조제; 항감염제, 예컨대, 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통제 조합, 식욕부진제, 항염증제, 항간질제, 국부 및 전신 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 길항제, 신경 차단제, 항콜린제 및 콜린 유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양소, 항관절염제, 항천식제, 항경련제, 항히스타민제, 항구토제, 항신생물제, 항소양제, 해열제; 진경제, 심혈관 제제(칼슘 채널 차단제, 베타-차단제, 베타-효현제 및 항부정맥제를 포함함), 항고혈압제, 이뇨제, 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 기침 및 감기 제제; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골 성장 자극제 및 골 흡수 저해제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 이들의 단백질, 펩타이드 및 단편(자연 발생적, 화학적 합성 또는 재조합적으로 생산 여부에 관계없음); 및 핵산 분자(이중- 및 단일-가닥 분자, 유전자 작제물, 발현 벡터, 안티센스 분자 등을 포함한 리보뉴클레오타이드(RNA) 또는 데옥시리보뉴클레오타이드(DNA) 중 하나인 2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태), 소분자(예를 들어, 독소루비신) 및, 예를 들어, 단백질 및 효소와 같은 기타 생물학적으로 활성인 거대분자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 주요 치료 영역에서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물을 포함한다. 작용제는 수의학을 비롯한 의학적 응용분야 및 식물뿐만 아니라 다른 분야와 같은 농업 분야에서 사용되는 생물학적으로 활성인 작용제일 수 있다. 용어 "치료제"는 또한 제한 없이 약제; 바이타민; 미네랄 보충제; 질환 또는 질병의 치료, 예방, 진단, 치유 또는 완화에 사용되는 물질; 또는 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 물질 또는; 또는 미리 결정된 생리학적 환경에 놓인 후 생물학적으로 활성화되거나 또는 더 활성화되는 전구 약물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화학치료제"는 항암 특성을 갖는 화합물 및 조성물을 지칭한다. 일 실시형태에서, 화학요법제는 아자-T-dCyd의 결정질 다형체와 조합된다. 일 실시형태에서, 화학요법제는 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제 및 mTOR 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 항신생물 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 항대사제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스우리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 알킬화제는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 유사분열 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, mTOR 저해제는 에베로리무스, 시롤리무스 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌, 즉, 허용할 수 없는 수준의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 또는 유해한 방식으로 상호작용하지 않는 물질을 기재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 모 화합물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물)의 구조로부터 유래된 구조를 가지고, 이의 구조가 본 명세서에 개시된 것과 충분히 유사하며, 해당 유사성에 기반하여 당업자가 청구된 화합물과 동일하거나 또는 유사한 활성 및 유용성을 나타내거나 또는 전구체로서 청구된 화합물과 동일하거나 또는 유사한 활성 및 유용성을 유도할 것으로 예상할 수 있는 화합물을 지칭한다. 예시적인 유도체는 모 화합물의 염, 에스터 및 아마이드, 에스터 또는 아마이드의 염, 및 N-옥사이드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 치료제를 지칭하며 질환 또는 장애의 예방, 진단, 경감, 치료, 또는 치유에 사용되는 식품 이외의 임의의 물질을 포함한다. Stedman's Medical Dictionary, 25th Edition (1990). 물질은 입으로 섭취되거나; 근육, 피부, 혈관 또는 체강에 주사되거나; 국소로 적용될 수 있다. Mosby's Medical, Nursing & Allied Health Dictionary, 5th Edition (1998). 작용제는 다음 중 적어도 하나에 개시된 임의의 물질을 포함할 수 있다: The Merck Index, 14th Edition (2006); Pei-Show Juo, Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, (1996); U.S. Pharmacopeia Dictionary, 2000 Edition; Physician's Desk Reference, 2010 Edition; Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (April 2013); 및 Approved Animal & Veterinary Drug Products (Green Book) (January 2013). 용어 활성 성분은, 예를 들어 처방 및 비처방 활성 약제학적 성분(예를 들어, 소분자, 거대고리, 펩타이드 등), 바이타민, 기능 식품, 보충제(예를 들어, 식이, 영양 및 약초), 화장품 및 생물학적 제제를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 멸균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액에 재구성하기 위한 멸균 분말을 지칭한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올리에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제의 포함에 의해 보장될 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 작용제의 포함에 의해 야기될 수 있다. 주사 가능한 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드, 폴리(오쏘에스터) 및 폴리(무수물)과 같은 생분해성 중합체에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 이용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립 가능한 리포솜 또는 마이크로에멀션에 약물을 포획함으로써 제조될 수 있다. 주사 가능한 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 적합한 불활성 담체는 락토스와 같은 당을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분 입자의 적어도 95 중량%가 0.01 내지 10마이크로미터 범위의 유효 입자 크기를 갖는다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 어떠한 방식으로든 본 명세서에 제시된 임의의 방법은 단계가 특정 순서로 수행되어야 하는 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 방법 청구항은 이의 단계가 따라야 할 순서를 실제로 언급하지 않거나 청구범위 또는 설명에서 해당 단계가 특정 순서로 제한되어야 한다는 것이 달리 구체적으로 언급하지 않는 경우, 어떠한 방식으로든 순서가 어떠한 면에서 추론되는 것으로 의도되지 않는다. 이는 단계 또는 작동 흐름의 배열과 관련된 논리 문제; 문법적 구성 또는 구두점에서 파생된 일반 의미; 및 명세서에 기재된 실시형태의 수 또는 유형을 포함하여, 해석을 위한 모든 가능한 비명시적 근거에 적용된다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 구성요소뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 방법 내에서 사용되는 조성물 자체가 개시되어 있다. 이들 및 다른 물질이 본 명세서에 개시되어 있으며, 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합 및 순열에 대한 특정 참조가 명시적으로 개시될 수 없지만, 각각은 본 명세서에서 구체적으로 상정되고 기재된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 특정 화합물이 개시 및 논의되며 화합물을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의된 경우, 구체적으로 상반되는 것으로 명시되지 않는 한 화합물의 각각 및 모든 조합과 순열 및 가능한 변형이 구체적으로 상정된다. 따라서, 분자 A, B 및 C의 부류뿐만 아니라 분자 D, E 및 F의 부류 및 조합 분자의 예인 A 내지 D가 개시되어 있다면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도 각각은 개별적이며, 집합적으로 상정되는 의미의 조합인 A 내지 E, A 내지 F, B 내지 D, B 내지 E, B 내지 F, C 내지 D, C 내지 및 C 내지 F가 개시된 것으로 간주된다. 마찬가지로, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 또한 개시된다. 따라서, 예를 들어, A 내지 E, B 내지 F 및 C 내지 E의 하위그룹이 개시된 것으로 간주될 것이다. 이러한 개념은 본 발명의 조성물을 제조하고 사용하는 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 실시형태에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가적인 단계가 있는 경우, 이러한 추가적인 단계 각각은 본 발명의 방법의 임의의 특정 실시형태 또는 실시형태의 조합으로 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 조성물은 특정 기능을 갖는 것으로 이해된다. 개시된 기능을 수행하기 위한 특정 구조적 요건이 본 명세서에 개시되어 있으며, 개시된 구조와 관련된 동일한 기능을 수행할 수 있는 다양한 구조가 있으며, 이러한 구조는 전형적으로 동일한 결과를 달성할 것으로 이해된다.
B. 결정질 다형체
일 실시형태에서, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체가 개시되어 있으며, 여기서 결정질 다형체는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 도 11에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체가 개시되어 있으며, 여기서 결정질 다형체는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 도 16에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 아자-T-dCyd 화합물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 도 11에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 아자-T-dCyd 화합물을 제공한다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 도 16에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다양한 실시형태에서, 결정질 다형체는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 약제학적 조성물에 존재한다.
C. 결정질 다형체의 제조 방법
일 실시형태에서, 개시된 결정질 다형체를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 아자-T-dCyd를 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 하나 이상으로 처리하는 단계를 포함한다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 방법은 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 하나 및 단지 하나만을 포함한다. 일 실시형태에서, 방법은 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 정확히 2가지를 포함한다. 일 실시형태에서, 방법은 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 2가지 초과를 포함한다.
D. 약제학적 조성물
본 개시내용은 아자-T-dCyd의 결정질 다형체를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 치료학적 유효량의 아자-T-dCyd의 결정질 다형체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일반적으로, 결정질 아자-T-dCyd의 모든 알려진 또는 승인된 양이 조성물에 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 결정질 아자-T-dCyd는 형태 A 또는 형태 F이고, 약 30㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡의 양으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 약 35㎎/㎡ 내지 약 45㎎/㎡, 약 45㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡, 또는 약 55㎎/㎡ 내지 약 66㎎/㎡의 양으로 존재한다.
일 실시형태에서, 유효량의 (a) 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체; 또는 (b) 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 개시되어 있다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또한 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 유효량은 약 35㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 65㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 45㎎/㎡, 약 40㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 50㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 60㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 40㎎/㎡ 내지 약 65㎎/㎡, 약 45㎎/㎡ 내지 약 60㎎/㎡, 또는 약 50㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡이다.
일 실시형태에서, 조성물은 화학치료제를 더 포함한다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제 및 mTOR 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 조성물은 알킬화제를 더 포함한다. 알킬화제의 예는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 조성물은 항대사제를 더 포함한다. 항대사제의 예는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스우리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 조성물은 항신생물 항생제를 더 포함한다. 항신생물 항생제의 예는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 조성물은 유사분열 저해제를 더 포함한다. 유사분열 저해제의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 조성물은 mTOR 저해제를 더 포함한다. mTOR 저해제의 예는 에베로리무스, 시롤리무스 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체를 포함하는 조성물은 전신 또는 국부 투여용으로 제형화된다. 경구, 국소, 정맥내, 또는 근육내 투여용의 제형이 상정된다. 특정 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 경구 투여용으로 제형화된다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 활성 성분을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 활성 성분을 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체를 포함하지만, 아자-T-dCyd의 다른 결정질 다형체를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체를 포함하지만, 아자-T-dCyd의 다른 결정질 다형체를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 조성물은 임의의 편리한 약제학적 매질을 포함한다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등이 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있는 반면; 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체는 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 고체 약제학적 담체가 이용되는 바람직한 경구 투약 단위이다. 선택적으로, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
E. 결정질 다형체 및 이를 포함하는 조성물의 사용 방법
본 발명의 결정질 다형체 및 약제학적 조성물은 암, 예컨대, 혈액암(예를 들어, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종) 및 고형 종양(예를 들어, 위암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 췌장암)을 치료 또는 제어하는 데 유용하다.
암을 치료 또는 제어하기 위해, 결정질 다형체 및 결정질 다형체를 포함하는 약제학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대, 척추동물, 예를 들어 포유동물, 어류, 조류, 파충류, 또는 양서류에 투여된다. 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다. 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다. 따라서, 성체 및 갓 태어난 대상체뿐만 아니라 수컷 또는 암컷 여부에 관계없이 태아를 포괄하는 것으로 의도된다. 대상체는 바람직하게는 포유동물, 예컨대 인간이다. 결정질 다형체 또는 조성물을 투여하기 전에, 대상체는, 예를 들어 혈액암 또는 고형 종양과 같은 암의 치료가 필요한 것으로 진단될 수 있다.
결정질 다형체 또는 조성물은 임의의 방법에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 경구 투여, 경피 투여, 흡입에 의한 투여, 비강 투여, 국소 투여, 질내 투여, 안구 투여, 양이간 투여, 뇌내 투여, 직장 투여, 설하 투여, 협측 투여, 및 정맥내 투여, 동맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여와 같은 주사 가능한 것을 포함한 비경구 투여를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 투여는 연속적이거나 또는 간헐적일 수 있다. 제제는 치료학적으로 투여될 수 있으며; 즉, 기존의 질환 또는 병태를 치료하기 위해 투여될 수 있다. 제제는 또한 예방적으로 투여될 수 있으며; 즉, 암, 예컨대, 혈액암 또는 고형 종양의 예방을 위해 투여될 수 있다.
치료학적 유효량 또는 투약량의 결정질 다형체는 넓은 범위 내에서 변할 수 있다. 이러한 투약량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 병태뿐만 아니라 치료될 환자를 포함하는 각각의 특정한 경우에 개별 요건에 맞게 조정된다. 일반적으로, 체중이 대략 70 ㎏ 이상인 성인 인간에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 약 10㎎ 내지 약 10,000㎎, 바람직하게는 약 200㎎ 내지 약 1,000㎎의 1일 투약량이 적절할 것이지만, 상한을 초과할 수 있다. 1일 투약량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 투여될 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 화합물 또는 조성물의 이러한 양 또는 이의 약수의 양을 포함할 수 있다. 투약량은 임의의 금기사항이 있는 경우 개별 의사에 의해 조정될 수 있다. 투약량은 다양할 수 있고, 하루 또는 며칠 동안 매일 1회 이상의 용량 투여로 투여될 수 있다.
1. 치료 방법
본 명세서에 개시된 결정질 다형체는 암, 예컨대, 혈액암(예를 들어, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종) 및 고형 종양(예를 들어, 위암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 췌장암)을 치료 또는 제어하는 데 유용하다. 따라서, 치료학적 유효량의 개시된 걸정질 다형체, 또는 개시된 결정질 다형체를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 추가 양태에서, 방법은 암을 치료하는 방법일 수 있다.
a. 암 치료
본 개시내용은 질환(들), 예컨대, 암을 치료하기 위해 아자-T-dCyd 조성물을 사용하는 다양한 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 혈액암을 치료하기 위해 대상체에게 투여되며, 여기서 대상체는 이러한 치료를 필요로 한다. 다양한 혈액암이 상기 조성물에 의해 치료될 수 있으며, 일부 실시형태에서, 혈액암은 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 치료학적 유효량의 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 추가적인 화학치료제, 예컨대, 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제, 또는 mTOR 저해제와 함께 투여된다.
따라서, 일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 유효량의 결정질 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 유효량의 결정질 다형체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 유효량의 아자-T-dCyd 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 개시되어 있으며, 방법은 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정질 다형체로 이루어진 유효량의 아자-T-dCyd 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 예는 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 위암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 췌장암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 추가 실시형태에서, 유효량은 약 35㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 65㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡, 약 35㎎/㎡ 내지 약 45㎎/㎡, 약 40㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 50㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 60㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡, 약 40㎎/㎡ 내지 약 65㎎/㎡, 약 45㎎/㎡ 내지 약 60㎎/㎡, 또는 약 50㎎/㎡ 내지 약 55㎎/㎡이다.
일 실시형태에서, 결정질 다형체는 약제학적 조성물에 존재한다.
일 실시형태에서, 방법은 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 실시형태에서, 유효량은 단일 용량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 유효량은 복수의 용량을 통해 투여된다.
일 실시형태에서, 방법은 혈액암의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함한다. 추가 실시형태에서, 대상체는 투여 단계 전에 암 치료가 필요하다는 진단을 받았다.
일 실시형태에서, 투여는 반복 투여이다. 추가 실시형태에서, 투여는 약 4일 내지 약 6일, 약 4일 내지 약 5일, 또는 약 5일 내지 약 6일의 기간 동안 이루어진다. 또한 추가 실시형태에서, 투여는 약 5일의 기간 동안 이루어진다.
일 실시형태에서, 투여는 치료 주기를 통해 이루어진다. 추가 실시형태에서, 각각의 치료 주기는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 투여는 복수의 치료 주기 및 복수의 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어진다. 추가 실시형태에서, 각각의 치료 주기는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 추가 실시형태에서, 각각의 치료 주기는 약 5일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한 추가 실시형태에서, 각각의 휴식 주기는 약 1일 내지 약 10일의 기간 동안 화합물을 투여하지 않는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 투여는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기; 약 1일 내지 약 3일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제1 휴식 기간; 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및 적어도 약 8일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제2 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어진다. 추가 실시형태에서, 유효량은 단일 용량으로 투여된다. 또한 추가 실시형태에서, 유효량은 복수의 용량을 통해 투여된다. 또한 추가 실시형태에서, 유효량은 일부의 날에는 단일 용량을 통해 투여되고 다른 날에는 복수의 용량을 통해 투여된다.
일 실시형태에서, 투여는 약 5일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기; 약 2일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제1 휴식 기간; 약 5일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및 적어도 약 9일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제2 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어진다.
일 실시형태에서, 대상체는 혈액암을 갖는 것으로 진단되며, 여기서 진단은 아자-T-dCyd의 결정질 다형체의 투여 전에 이루어질 수 있다. 일 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 단일 용량으로 또는 복수의 용량에 걸쳐 투여된다. 특정 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 반복 투여에 걸쳐, 예컨대, 치료 주기로 투여된다. 특정 실시형태에서, 아자-T-dCyd는 약 4 내지 약 6일의 과정에 걸쳐 투여된다. 특정 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 약 4 내지 약 6일의 과정에 걸쳐 치료학적 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기; 결정질 다형체를 투여하지 않는 약 1 내지 약 3일의 제1 휴식 기간; 약 4 내지 약 6일의 과정에 걸쳐 치료학적 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및 결정질 다형체를 투여하지 않는 적어도 약 8일의 제2 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 아자-T-dCyd의 결정질 다형체는 약 5일의 과정에 걸쳐 치료학적 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기; 결정질 다형체를 투여하지 않는 약 2일의 제1 휴식 기간; 약 5일의 과정에 걸쳐 치료학적 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및 결정질 다형체를 투여하지 않는 적어도 약 9일의 제2 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 투여된다.
2. 화합물 및 조성물의 용도
일 실시형태에서, 본 발명은 개시된 조성물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 용도는 대상체에서 혈액암의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 용도는 약제로서 사용하기 위한 개시된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 용도는 개시된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 담체는 치료학적 유효량의 화합물과 긴밀하게(intimately) 혼합된다.
다양한 실시형태에서, 용도는 대상체에서 혈액암의 치료에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 용도는 대상체가 인간인 것을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 용도는 혈액암이 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 고립성 골수종인 것을 특징으로 한다.
추가 실시형태에서, 용도는 대상체에서 혈액암의 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 용도는 혈액암이 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 고립성 골수종인 것을 특징으로 한다.
3. 약제의 제조
일 실시형태에서, 본 발명은 혈액암이 있는 인간 대상체에서 혈액암을 치료하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 치료학적 유효량의 개시된 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함한다.
이러한 적용과 관련하여, 본 방법은 치료학적 유효량의 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 인간에게 투여되는 용량은 합리적인 기간에 걸쳐 인간의 치료 반응에 영향을 미치기에 충분하여야 한다. 당업자는 투약량이 인간의 병태 및 인간의 체중을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다.
전형적인 치료에서 투여되는 본 개시내용의 조성물의 총 량은 바람직하게는 1일 용량당 마우스의 경우 체중 ㎏당 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 그리고 인간의 경우 체중 ㎏당 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 보다 바람직하게는 체중 ㎏당 200㎎ 내지 약 400㎎이다. 이러한 총 량은 전형적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 약 24개월 동안 하루에 약 1회 내지 하루에 약 3회의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 12개월 동안 하루에 2회의 기간에 걸쳐 일련의 더 작은 용량으로 투여된다.
용량의 크기는 또한 투여의 경로, 시기 및 빈도뿐만 아니라 조성물의 투여에 수반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 특성 및 정도, 및 목적하는 생리학적 효과에 의해 결정될 것이다. 다양한 병태 또는 질환 상태, 구체적으로 만성 병태 또는 질환 상태는 다중 투여를 수반하는 장기간의 치료를 필요로 할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
4. 키트
일 실시형태에서, 유효량의 개시된 결정질 다형체, 및 (a) 적어도 하나의 화학치료제; (b) 암 치료와 관련하여 조성물을 투여하기 위한 지침; (c) 암을 치료하기 위한 지침 중 하나 이상을 포함하는 키트가 개시되어 있다. 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23° 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또한 추가 실시형태에서, 결정질 다형체는 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36°, 약 39° 및 약 41° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
일 실시형태에서, 작용제는 화학치료제이다. 화학치료제의 예는 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제 및 mTOR 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화학치료제는 알킬화제이다. 알킬화제의 예는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화학치료제는 항대사제이다. 항대사제의 예는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스우리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화학치료제는 항신생물 항생제이다. 항신생물 항생제의 예는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화학치료제는 유사분열 저해제이다. 유사분열 저해제의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 화학요법제는 mTOR 저해제이다. mTOR 저해제의 예는 에베로리무스, 시롤리무스 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, 결정질 다형체 및 작용제는 함께 포장된다. 다양한 추가 실시형태에서, 결정질 다형체 및 작용제는 공동 제형화된다.
다양한 추가 실시형태에서, 결정질 다형체 및 작용제는 순차적으로 투여된다. 다양한 추가 실시형태에서, 결정질 다형체 및 작용제는 동시에 투여된다.
다양한 실시형태에서, 제어되지 않는 세포 증식 장애는 암이다. 다양한 추가 실시형태에서, 암은 혈액암이다.
하기 실시예는 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조 및 평가되는지에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 순전히 예시적인 것으로 본 개시내용을 제한하려는 것이 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위하여 노력하였지만, 이에 대한 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부(part)는 중량부이고, 온도는 ℃ 또는 주위 온도이며, 압력은 대기압 또는 그 부근이다.
F. 실시예
1. 제조 방법
a. 반용매 첨가
반용매 결정화 실험을 10가지 상이한 용매를 10가지 반용매와 조합하여 수행하였다. 선택한 용매에 있는 아자-T-dCyd의 거의 포화된 소량의 용액을 20 ㎖의 반용매에 첨가하고 격렬하게 교반하는 역첨가에 의해 반용매 결정화 실험을 수행하였다.
침전이 발생하지 않은 샘플은 침전을 유도하기 위해 5℃에 3일 동안 두었다. 침전된 고체를 모액으로부터 분리하고 밤새 글로브박스(20% RH)에서 건조시킨 후 및 진공(10 mbar) 하에서 밤새 건조시킨 후 HT-XRPD로 분석하였다. 모든 고체를 가속 노화 조건(25℃/60% RH에서 2일)에 노출시키고 HT-XRPD로 재분석하였다.
b. 증발 결정화
용매 혼합물로부터의 증발 결정화 실험을 위해, 결정질 출발 물질로부터 새로운 용액을 제조하였다. 용액을 바이알(뚜껑 없음)로 옮기고 글로브박스 조건(20% RH/RT)에 두어 용매를 3일 동안 천천히 증발시킨 후, 모든 용매가 증발할 때까지 RT에서 진공(10 mbar) 상태에 두었다. NMP(Exp. ID ECP43 및 ECP44)가 포함된 샘플을 진공 하에 50℃에서 추가로 건조시켰다. 수득된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 이어서, 고체를 25℃/60% RH에 2일 동안 두고(AAC) XRPD로 재분석하였다.
c. 용매 평형화
29가지 용매에서 용매 평형화 실험을 수행하였다. 약 20㎎의 아자-T-dCyd에, 묽은 현탁액이 수득될 때까지 용매를 조금씩 첨가하였다. 현탁액을 5℃에서 5일 및 25℃에서 1일 동안 연속 교반하면서 평형화되도록 두었다.
평형화 시간(RT에서 1일 및 5℃에서 5일) 후, 고체를 원심분리에 의해 분리하였다. 고체의 일부를 수집하고 96웰 플레이트에서 수확한 다음 글러브박스(RT에서 상대 습도 20%)에서 밤새 건조시켰다. 나머지 고체를 진공(RT 및 10 mbar) 하에서 밤새 건조시킨 다음 96 웰 플레이트에서 수확하였다. 모든 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 이어서, 모든 고체를 가속 노화 조건(AAC, 25℃/60% RH)에 2일 동안 노출시키고 HT-XRPD로 재분석하였다.
d. 초음파처리
결정질 아자-T-dCyd로 초음파처리 실험을 시작하였다. 약 20㎎의 API를 1.8 ㎖ 바이알에서 칭량하고 페이스트가 수득될 때까지 5 내지 10㎕의 용매를 첨가하였다. 페이스트를 초음파 수조(Fisher Scientific, FB15051)에서 RT에서 10분 동안 초음파처리하였다. 고체를 수확하고 HT-XRPD로 분석한 다음 진공(10 mbar/RT 밤새) 하에 건조시킨 후 재분석하였다. 이어서, 모든 고체를 가속 노화 조건(25℃/60% RH)에 2일 동안 노출시키고 HT-XRPD로 재분석하였다.
e. 열순환 결정화
20가지의 유기 용매 및 용매 혼합물에서 열순환 결정화 실험을 수행하였다. 약 25㎎의 아자-T-dCyd에 용매(혼합물)의 소량 분취액을 실온에서 묽은 현탁액이 수득될 때까지 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 Crystal16™ 반응기에 배치하여 도 16에 나타낸 바와 같은 온도 프로파일을 거쳤다. 샘플을 10℃/h의 가열 및 냉각 속도로 50℃로 가열한 다음 5℃로 냉각하고, 이를 3회 주기 수행한 후, RT에서 24시간 동안 노화시켰다.
온도 프로파일 후 고체를 원심분리에 의해 용액으로부터 분리하고, 일부를 글러브박스(20% RH)에서 RT에서 건조시킨 다음, 일부를 고진공(10 mbar) 하에 건조시킨 후, 이를 수확하고 HT-XRPD로 분석하였다. 액상을 또한 증발시키고 회수된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 그 다음 모든 고체를 가속 노화 조건(25℃/60% RH에서 2일)에 노출시킨 후 HT-XRPD로 재분석하였다.
f. 증기 확산
용액으로의 증기 확산 실험을 RT에서 수행하였다. 아자-T-dCyd의 거의 포화된 용액을 1.8 ㎖ 유리 바이알 또는 40 ㎖ 바이알의 용매 중에서 제조하였다. 포화 용액이 들어 있는 개방된 바이알을 2 내지 5 ㎖의 반용매가 들어 있는 폐쇄된 더 큰 바이알에 넣었다. 샘플을 1주 후에 고체 형성에 대해 확인하였다. 고체를 글러브박스(20% RH)에서 건조시킨 후 및 진공(10 mbar) 하에서 건조시킨 후 HT-XRPD로 분석하였다. 침전이 발생하지 않으면, 용매를 진공 하에서 증발시키고 생성된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 이어서, 모든 고체를 가속 노화 조건(25℃/60% RH에서 2일)에 노출시키고 HT-XRPD로 재분석하였다.
2. 분석 방법
a. HT-XRPD
Ardena SSR T2 고속대량(high-throughput) XRPD 설정을 사용하여 XRPD 패턴을 수득하였다. 강도 및 기하학적 변화에 대해 보정된 VANTEC-500 가스 면적 검출기가 장착된 Bruker 일반 면적 검출기 회절 시스템(General Area Detector Diffraction System: GADDS)에 플레이트를 장착하였다. NIST SRM1976 표준(Corundum)을 사용하여 측정 정확도(피크 위치)의 교정을 수행하였다.
XRPD 패턴의 가장 뚜렷한 부분인 1.5°와 41.5° 사이의 2Å 영역에서 단색 CuKα 방사선을 사용하여 실온에서 데이터 수집을 수행하였다. 각각의 프레임에 대해 90초의 노출 시간으로 2개의 2θ 범위(첫 번째 프레임의 경우 1.5°≤ 2θ ≤ 21.5°, 두 번째 프레임의 경우 19.5°≤ 2θ ≤ 41.5°)에서 각각의 웰의 회절 패턴을 수집하였다. 어떠한 배경 제거 또는 곡선 평활화를 XRPD 패턴에 적용하지 않았다.
XRPD 분석 동안 사용된 담체 물질은 X-선에 대해 투명하였고 배경에 약간만 기여하였다.
b. HR-XRPD
RT에서 게르마늄 모노크로메이터와 함께 Cu Kα1 방사선(1.54056Å)을 사용하는 D8 Advance 회절계에서 HR-XRPD 데이터를 수집하였다. 2θ 범위 2 내지 41.5° 2θ에서 회절 데이터를 수집하였다. 5초/단계 스캔 속도로 단계당 0.016°를 사용하여 고체 상태 LynxEye 검출기의 검출기 스캔을 수행하였다. 외경이 0.5㎜인 8㎜ 길이의 유리 모세관에서 샘플을 측정하였다.
c. TGMS 분석
결정으로부터의 용매 또는 물 손실로 인한 질량 손실을 TGA에 의해 결정하였다. TGA/DSC 3+ STARe 시스템(Mettler-Toledo GmbH, 스위스)에서 가열하는 동안 샘플 중량을 모니터링하여, 중량 대 온도 곡선 및 열 흐름 서모그램을 생성하였다. TGA/DSC 3+를 인듐과 알루미늄으로 온도에 대해 교정하였다. 샘플(약 2㎎)을 칭량하여 100㎕ 알루미늄 도가니에 넣고 밀봉하였다. 씰에는 핀 구멍이 뚫려 있으며 도가니를 TGA에서 10℃/분의 가열 속도로 25에서 300℃까지 가열하였다. 건조한 N2 가스를 퍼징에 사용하였다.
TGA 샘플에서 방출된 가스를 Omnistar GSD 301 T2 질량 분석기(Pfeiffer Vacuum GmbH, 독일)로 분석하였다. 이 MS는 0 내지 200 amu 범위의 질량을 분석하는 사중극자 질량 분석기이다.
d. DSC 분석
열유속 DSC3+ STARe 시스템(Mettler-Toledo GmbH, 스위스)으로 기록된 DSC 서모그램으로부터 열 현상(즉, 용융, 재결정화)을 수득하였다. DSC3+를 인듐(m.p. = 156.6℃; δHf = 28.45 J/g)과 아연(m.p. = 419.6℃; δHf = 107.5 J/g)의 작은 조각으로 온도와 엔탈피에 대해 교정하였다. 샘플(약 2㎎)을 표준 40㎕ 알루미늄 팬에 밀봉하고, 핀 구멍을 뚫은 다음, DSC에서 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다. 50 ㎖/분의 유속으로 건조 N2 가스를 사용하여 측정 동안 DSC 장비를 퍼지하였다.
순환 DSC 실험을 표준 40㎕ 알루미늄 팬에서 측정하고, 핀 구멍을 뚫은 다음, DSC에서 25℃에서 가변 온도로 가열한 다음 다시 25℃로 냉각하였다. 가열 및 냉각 속도는 10℃/분이었다. 50 ㎖/분의 유속으로 건조 N2 가스를 사용하여 측정 동안 DSC 장비를 퍼지하였다. 그 후 샘플을 회수하고 HT-XRPD로 분석하였다.
e. LCMS
다이오드 어레이 UV 검출기 및 MSD XT 단일 쿼드 질량 검출기가 있는 Agilent 1290 시리즈 기계에서 LCMS 실험을 수행하였다. 이동상 A와 B는 각각 물과 아세토나이트릴 중 10mM 암모늄 아세테이트이다. 칼럼은 Waters XBridge HILIC(150×4.6㎜; 3.5㎛, pn. 186004441)였다. 검출은 244㎚에서 4㎚의 대역폭, 200 내지 400㎚의 UV 스펙트럼으로 이루어졌다. 포지티브 스캔 모드 100 내지 800 m/z, 500㎳ 스캔 시간에서 분광법을 수행하였다. 유속은 0.8 ㎖/분이었다. 실행 시간은 10분이었다. 주입 부피는 40℃에서 5㎕였으며, 이때 오토샘플러 온도는 8℃이었다.
3. 실시예 1: 출발 물질의 특성화
대략 4.0g의 아자-T-dCyd를 준비하고 X-선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량측정법(DSC), 열 중량 분석/질량 분석법(TGMS) 분석, 및 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LCMS)으로 분석하였다. 출발 물질(SM)은 아직 특정 결정화 조건을 거치지 않은 아자-T-dCyd를 나타낸다. 도 1은 상부 및 하부 패턴에서 각각 고속대량 XRPD(HT-XRPD) 및 고분해능 XRPD(HR-XRPD)를 나타낸다. 출발 물질은 단결정 구조 분석에 적합한 결정을 포함한다. 출발 물질은 비-중심대칭성 단사정계 P21 공간군에서 결정화되고 형태 A로 지정되었다. 표 1은 형태 A의 관련 치수를 제공한다.
Figure pct00002
출발 물질의 HR-XRPD 패턴을 단결정 형태 A의 모의 패턴 HR-XRPD 패턴과 비교하였고, 도 2에 나타내었다. 형태 A는 7.7°, 13.02°, 15.34°, 16.78°, 18.62°, 19.42°, 21.94°, 22.90°, 25.70°, 27.86°, 28.70°, 31.42°, 32.70° 및 37.46° 2θ에서 피크를 갖는다. 이러한 비교에 기반하여, 출발 물질은 약 70%의 형태 A 및 약 30%의 아자-T-dCyd의 다른 결정질 형태를 포함하는 것으로 계산된다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 출발 물질의 TGMS 분석은 가장 가능성이 높은 유기 용매로 인해 100 내지 170℃에서 11.7%의 질량 손실을 나타내었다(도 3). 질량 손실과 동시에, 열 흐름 신호는 2개의 흡열 현상과, 이들 사이의 발열 현상을 나타내었다. 용융 및 분해 시작으로 인해 195℃ 근처에서 세 번째 흡열 현상이 관찰되었다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 출발 물질의 DSC 분석은 TGMS 분석 동안 관찰된 열 흐름 신호와 일치하였고, 131℃ 및 162℃에서 2개의 흡열 현상과 141℃에서 발열 현상을 나타내었다. 196.4℃의 T피크에서 용매화되지 않은 무수상의 용융과 관련된 세 번째 흡열 현상이 관찰되었다(도 4).
XRPD 및 단결정 구조 분석으로부터 출발 물질이 결정상의 혼합물로 이루어진 것으로 밝혀졌다. 열 현상의 특성을 더 자세히 조사하기 위해, 출발 물질에 대해 2회의 순환 DSC 실험을 수행하였다. 하나의 샘플을 170℃로 가열하고 RT로 다시 냉각하였다. 수득된 고체를 XRPD로 분석하였으며, 이는 형태 A의 모의 패턴과 일치하였다(도 5). 두 번째 순환 DSC 실험에서, 출발 물질을 170℃로 가열하고, 25℃로 냉각한 다음, 300℃로 가열하였다(도 6). 냉각하는 동안 어떠한 열 현상도 관찰되지 않았고, 두 번째 가열 사이클에서는 194℃에서 흡열 용융 현상만 관찰되어, 형태 A의 용융 온도를 확인하였다.
아자-T-dCyd의 화학적 순도를 LCMS 분석으로 평가하였다. 분석으로 99.8%(면적%)의 화학적 순도를 확인하였다(도 7a 및 도 7b). MS 스펙트럼(포지티브 스캔 모드)은 [2M+H]+ 종에 속할 수 있는 m/z가 489.3인 이온, 및 [M+H]+ 종에 속할 수 있는 m/z가 245.1인 더 낮은 강도의 이온을 나타내었으며, API의 분자량이 244.3 g/mol임을 확인하였다.
아자-T-dCyd는 4.4분에 칼럼으로부터 용출되었고 m/z가 489.3 [2M+H]+이었다(도 8a 및 도 8b). LCMS 방법을 전개하는 동안, API가 수성 매질에 용해될 때 시간 경과에 따라 불순물이 나타났다. 형성된 불순물은 3.8분에 크로마토그램에서 볼 수 있었고 m/z가 263.2 [M+18]+이었다(도 8a 및 도 8c).
아자-T-dCyd의 화학적 안정성을 결정하였다. 아자-T-dCyd를 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴(ACN), 아이소프로판올(IPA), 및 메틸 에틸 케톤 중에서 준비하였다. 각각의 용액을 3개의 바이알로 나누고, RT에서 24시간, 50℃에서 1시간 또는 80℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 용액을 인큐베이션 시작 시 및 후에 HPLC로 분석하였다.
결과는 도 9에 그래프로 제시되어 있다. T0에서 API의 순도는 각각의 용매에서 약 99%(면적%)였다. 이 화합물은 RT에서 24시간 동안, 고온에서 1시간 동안 아세토나이트릴 및 1,4-다이옥산에서 안정하게(95% 초과의 순도) 유지되었다. IPA에서, 화합물은 80℃로 가열된 용액에서 또는 RT에서 24시간 동안 보관되었을 때 상당히 분해되었다. 메틸 에틸 케톤에서 상당한 분해가 50℃ 및 80℃에서 1시간 후 및 RT에서 24시간 인큐베이션 후 관찰되었다.
추가적인 안정성 테스트를 5℃에서 수행하였다. 출발 물질의 현탁액을 물, 아세토나이트릴, 에탄올(EtOH) 및 아이소프로판올에서 제조하였다. 현탁액 및 수용액의 모액을 3일에 걸쳐 일정한 간격으로 HPLC로 분석하였다.
결과는 도 10에 그래프로 제시되어 있다. 아자-T-dCyd의 순도를 시간에 대한 면적%로 플롯팅한다. 동일한 용액의 단일 측정에서 데이터 포인트를 얻었다. 에탄올과 IPA에서 아자-T-dCyd는 70시간 동안 안정한 상태를 유지한 반면, 아세토나이트릴과 물에서 아자-T-dCyd 순도는 시간 경과에 따라 각각 84% 및 78%로 감소하였다.
현탁액으로부터의 고체상을 또한 72시간 후 순도에 대해 평가하였다. 4개의 용매로부터 회수된 고체는 순도가 약 99%(면적%)였다. 표 2를 참조한다. 따라서, 아자-T-dCyd는 5℃에서 70시간 인큐베이션 후 고체상에서 화학적으로 안정한 것으로 나타났다.
Figure pct00003
4. 실시예 2: 비정질 물질의 생성
아자-T-dCyd의 동결 건조 용액에 의해 다형체 스크린을 위한 출발 물질로부터 비정질 물질을 생성하려는 시도가 이루어졌다. 동결 건조 실험을 위한 유기 용매 내 아자-T-dCyd 용액을 얻기 위해, 아자-T-dCyd를 물, 물/1,4-다이옥산(50/50), 물/THF(50/50) 및 물/tert-뷰틸 알코올(50/50%(v/v))에 첨가하였다. 아자-T-dCyd 용액을 동결 건조하여 불순물이 포함된 불량한 결정질 물질을 생성하였다.
5. 실시예 3: 용해도 연구
진탕-플라스크 방법에 따라 아자-T-dCyd의 열역학적 용해도를 결정하였다. 결정질 아자-T-dCyd의 현탁액을 25가지의 순수한 용매에서 제조하였다. 아자-T-dCyd에 용매의 소량 분취액을 묽은 현탁액이 수득될 때까지 첨가하였다. 이어서, 샘플을 RT에서 24시간 동안 계속 교반하면서 평형화시켰다. 평형화 후, 모액의 소량 분취액을 여과하고 HPLC로 분석하였다. 용질의 농도를 아자-T-dCyd의 검량선에 대해 결정하였다. 실온에서 아자-T-dCyd의 용해도 값은 미국 약전의 분류(USP29)에 따라 표 3에 열거되어 있다. 아자-T-dCyd는 DMF 및 DMA와 같은 고비점 용매에 가용성이었다. 일반적으로, 아자-T-dCyd는 극성 용매에 난용성 또는 극난용성이었고 비극성 용매에서 거의 불용성이었다.
Figure pct00004
6. 실시예 4: 다형체 스크린
6가지의 상이한 결정화 기법을 다양한 순수한 유기 용매 및 용매 혼합물과 조합하여 다형체 스크린을 수행하였다. 용액에서 낮은 아자-T-dCyd 열 안정성과 물과 케톤에서 아자-T-dCyd의 제한된 안정성을 고려하여, 스크리닝 실험 조건을 다음과 같이 선택하였다: (1) 결정질 출발 물질로 실험을 개시함; (2) 화합물이 제한된 시간(5일 미만) 동안 용액에 머무름; (3) 고온을 피함(50℃ 미만); (4) 수분 흡수를 피하기 위해 가능한 한 건조한 조건(상대 습도 약 20%) 하에 글러브박스에서 고체 아자-T-dCyd를 취급함; (5) 물을 피하고 케톤의 사용을 제한함; 및 (6) 수득된 고체의 물리적 안정성을 평가하기 위한 가벼운 스트레스 조건.
다음의 결정화 기법을 적용하였다:
용매 평형화 실험 . 2가지 온도에서 용매 평형화 실험을 수행하였다: RT에서 1일, 5℃에서 5일. 아자-T-dCyd의 현탁액을 상이한 용매에서 결정질 출발 물질로 제조하고 평형화 시간이 완료되면 모액으로부터 고체를 분리하였다.
증발 결정화 실험. RT에서 수행된 용매 평형화 실험 및 용매 혼합물로부터 회수된 여과된 모액을 사용하여 증발 결정화 실험을 설정하였다. 용매를 주위 조건에서 천천히 증발시킨 후, 50℃에서 진공(10 mbar) 하에 추가로 건조시켰다.
반용매 실험. 역첨가에 의한 10가지 용매와 반용매의 조합을 사용하여 반용매 실험을 수행하였다: 소량의 고농축 아자-T-dCyd 용액을 20 ㎖의 반용매에 첨가하였다(1 단계).
열순환 실험. RT에서 다양한 용매 및 용매 혼합물에서 아자-T-dCyd 현탁액을 제조하여 열순환 실험을 수행하였다. 생성된 현탁액에 5 내지 50℃의 온도 프로파일을 적용하였다.
초음파처리 실험. 소량의 용매의 존재 하에 결정질 출발 물질을 초음파처리하여 초음파처리 실험을 수행하였다.
용액으로의 증기 확산 실험. 반용매 결정화의 느린 방법으로 용액 실험으로의 증기 확산 실험을 수행하였다. 포화된 아자-T-dCyd 용액을 RT에서 1주일 동안 반용매 증기에 노출시켰다.
수득된 모든 고체를 밤새 RT 및 20% 상대 습도의 글로브박스에서 건조시킨 후 및 진공(10 mbar) 하 RT에서 밤새 건조시킨 후 HT-XRPD로 분석하였다. 모액이 회수되면, 모액(ML)을 증발시키고 회수된 고체를 HT-XRPD로 분석하였다. 이어서, 모든 고체를 가속 노화 조건(25℃/60% RH)에 2일 동안 노출시킨 다음, HT-XRPD로 재분석하였다.
형태 A는 스크리닝 실험으로부터 회수된 가장 풍부한 결정질 상이었다. 이 형태는 모든 결정화 방법으로부터 그리고 매우 다양한 용매 및 용매 혼합물에서 발견되었다. 용매 평형화 실험으로부터, 형태 A는 아자-T-dCyd가 난용성이거나 극난용성인 용매로부터 순수한 상으로 수득되는 것으로 관찰되었다.
일부 고체에서, 형태 A의 XRPD 패턴 외에, 수용된 출발 물질에서 이미 관찰된 피크의 존재가 검출되었고 상기에 기재되었다. 수용된 아자-T-dCyd 배치는 70%의 형태 A 및 30%의 다른 결정질 상을 포함하였다. 30%의 다른 상의 존재는 16.0°, 17.6°, 24.8°, 26.3° 및 34.1° 2θ에서 XRPD 패턴에 나타나는 피크에 의해 가장 명확하게 강조되었다. 다형체 스크린 실험으로부터 회수된 고체의 평가에 의해, 이러한 불순물 피크의 할당 및 분류를 시도하였다. 출발 물질, 형태 A, 형태 B, 형태 A+C1, 형태 A+C2, 형태 A+D1 및 형태 A+D2의 XRPD 패턴의 개요가 도 11에 나타나 있다.
26.3° 2θ에서의 피크는 형태 B에 속하였다. 16.0° 2θ에서 관찰된 피크는 형태 C1을 나타내고, 16.0 및 17.6° 2θ에서의 피크는 형태 C2에 기인한 것이었다. 24.8° 2θ에서 관찰된 피크는 형태 D1에 기인한 것이고, 24.8 및 34.1° 2θ에서의 피크는 형태 D2에 기인한 것이었다. 이 할당에 기반하여, 일부 고체는 형태 A+D1/D2, A+C1/C2 또는 A+B+D2로 분류되었다.
형태 B는 RT 및 5℃ 둘 다에서 DMA 및 DMF에서의 용매 평형화에 의해, 또한 DMSO/2-에틸-1-헥산올(50/50)에서의 열순환 실험으로부터 순수한 상으로서 수득되었다. 형태 B는 물리적으로 불안정하였으며, 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환되었다.
부류 C 및 D는 결코 순수한 결정질 상으로 관찰되지 않았지만 항상 형태 A와의 혼합물로 존재하였다. 대부분의 경우, 이들 혼합물은 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환되었다.
형태 A의 시드가 존재하지 않는 용액-기반 결정화 방법으로부터 신규 형태가 발견되었다. 이러한 신규 형태는 형태 E, F, G1, G2, H, I, J, K로 분류되었다. 형태 E는 DMA/클로로폼의 반용매 첨가 또는 DMA/TBME(80/20)의 증발 결정화로부터 수득되었다. 형태 E는 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환된다.
형태 F는 다양한 용매에서 증기 확산 또는 증발 결정화로부터 수득되었다. 형태 F는 물리적으로 안정하였다. 형태 F의 피크는 6.06°, 12.10°, 13.02°, 14.38°, 15.94°, 17.50°, 19.62°, 21.18°, 22.34°, 26.18°, 27.42°, 28.50°, 29.90°, 32.66°, 35.02°, 36.30°, 38.94° 및 41.06° 2θ이다.
형태 G1 및 G2는 유사한 XRPD 패턴을 가지며, 여기서 일부 피크는 두 형태 사이에서 이동된다. 형태 G1은 반용매 첨가 또는 초음파처리로부터 수득되었다. 형태 G2는 DMA/EtOH를 이용한 증발 결정화로부터 수득되었다. 형태 G1과 형태 G2는 둘 다 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환된다.
형태 H는 여러 용매 혼합물에서 증발 결정화로부터 수득되었다. 이 형태는 불안정하다. NMP로부터 수득될 때, 형태 H는 형태 F로 전환되었다. 다른 용매로부터 수득될 때, 형태 H는 형태 A로 전환되었다.
형태 I는 DMSO/IPA에서 증발 결정화로부터 수득되었다. 형태 I는 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환된다.
형태 J는 용매로서 DMF 그리고 반용매로서 THF를 이용하여 용액으로부터의 증기 확산으로부터 수득되었다. 형태 J는 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 A로 전환된다.
형태 K는 DMF로부터의 증발 결정화 후 형태 F와의 혼합물에서 관찰되었다. 형태 K는 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후 형태 F로 전환된다.
형태 L은 25℃, 65% 상대 습도에서 보관한 후 고체로 관찰되었다.
이들 신규 형태 각각에 대한 XRPD 패턴은 도 12에 나타나 있다.
7. 실시예 5: 아자-T-dCyd의 신규 형태의 특성화
스크린에서 확인된 각각의 독특한 형태를 TGMS 및 LCMS에 의해 추가로 특성화하였다. 형태 A 및 F는 무수 상태인 것으로 나타난 반면, 다른 형태는 용매화되었다. 표 4는 아자-T-dCyd의 기재된 형태에 대한 결정화 조건을 요약한다(AAC는 25℃, 60% 상대 습도에서의 보관을 나타냄). 표 5는 다양한 아자-T-dCyd 형태의 특성을 요약한다(AAC는 25℃, 60% 상대 습도에서의 보관을 나타냄).
Figure pct00005
Figure pct00006
RT에서 TFE 중에서의 용매 평형화 실험으로부터 수득된 형태 A를 분석 특성화에 사용하였다. TGMS 결과는 30 내지 190℃ 온도 범위에서 약 0.7%의 잔류 용매가 방출됨을 나타내었다(도 12a). 용융 및 분해로 인해 흡열 현상이 DSC 기록의 205℃에서 관찰되었다(도 12b). LCMS 분석으로 순도가 100%(면적%)인 형태 A의 무결성을 확인하였다(도 12c).
DMF/아세토나이트릴(80/20, v/v)을 사용하여 증발 결정화 실험으로부터 수득된 형태 F를 특성화에 사용하였다. TGMS 결과는 30 내지 140℃에서 1.1%의 작은 손실을 나타내었으며, 이는 잔류 용매로 인한 가능성이 높았다(도 15a). DSC 기록은 용융 및 분해로 인해 170℃ 근처에서 하나의 흡열 현상을 나타내었다(도 15b). LCMS 분석으로 순도가 100%(면적%)인 API의 무결성을 확인하였다(도 15c).
형태 A는 형태 F보다 더 높은 용융 온도를 가졌고 열역학적으로 더 안정한 형태로 간주될 수 있다. 형태 A와 형태 F는 둘 다 무수물이다.
형태 B, C2, D2, E, G1, G2, H, I, J 및 K는 각각 용매화되고, 25℃, 60% 상대 습도에서 2일 동안 보관할 때 형태 A로 전환된다.
RT에서 DMA 중에서의 용매 평형화 실험으로부터 수득된 형태 B를 추가로 특성화하였다. TGMS 결과는 가열 시 점진적인 질량 손실이 있어 30 내지 170℃에서 25.0%의 질량 손실을 나타내었다. 가열 시 점진적인 질량 손실로 인해, 분해가 시작되는 온도가 불분명하다. 형태 B는 상이한 용매로 형성될 수 있는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. LCMS 분석은 97.3%의 아자-T-dCyd 고체의 순도와 2.7%(면적%)의 불순물의 존재를 나타내었다.
형태 C2는 다른 형태와의 혼합물에서 XRPD 패턴에서 관찰된 2개의 추가적인 피크를 나타내었다. TGMS 분석은 온도 범위 30 내지 160℃에서 0.7%의 질량 손실을 나타내었다. 열 흐름 신호는 190℃ 근처에서 단 하나의 흡열 현상을 나타내었으며, 이는 형태 A의 용융 및 분해와 관련될 수 있다. 형태 A와의 혼합물에서 형태 C2는 미량으로만 존재했기 때문에, 형태 C2에 대한 조사는 결정적이지 않으며, 따라서 이 형태의 특성은 여전히 불분명하다. 그러나, 전체 고체 샘플의 화학적 순도가 100%(면적%)였으므로 아자-T-dCyd의 진정한(유사(pseudo)-) 다형체인 것으로 보인다.
형태 D2는 형태 A와의 혼합물에서 XRPD 패턴에서 관찰된 2개의 추가적인 피크를 나타내었다. 형태 A+D2의 TGMS 분석은 형태 D2가 용매화된 형태일 가능성이 높음을 나타내었다. 90 내지 170℃에서 5.1%의 질량 손실이 관찰되었다. 방출된 용매에 대한 결과는 결정적이지 않았다. 형태의 혼합물에 대한 LCMS 분석으로 화학적 순도가 100%(면적%)인 아자-T-dCyd의 무결성을 확인하였다.
DMA를 이용한 증발 결정화 실험으로부터 수득된 형태 E를 TGMS 및 LCMS로 추가로 분석하였다. TGMS 결과는 DMA의 25.8%의 질량 손실을 나타내었으며, 이는 용매의 1 몰 당량에 해당한다. 90 내지 160℃에서 용매가 단계적으로 방출되었으며, 이는 형태 E가 모노-DMA 용매화물임을 시사한다. 탈용매화 후, 흡열 현상이 200℃에서 기록되었으며, 이는 형태 A의 용융에 해당할 가능성이 높다. 화합물 무결성을 LCMS 분석으로 확인하였다.
부류 G는 용매화물의 등구조(isostructural) 부류이다. 형태 G1 및 G2를 TGMS 및 LCMS로 추가로 특성화하였다. LCMS 분석으로 화합물의 무결성(100%의 면적 %)을 확인하였다. NMP 및 사이클로헥산을 사용하여 반용매 첨가 실험으로부터 수득된 형태 G1을 특성화에 사용하였다. TGMS 결과는 90 내지 160℃에서 단계적 방식으로 27.5%의 질량 손실을 나타내었다. 27.5%의 질량 손실은 아자-T-dCyd 분자당 NMP 약 1개 분자에 해당하며, 따라서 형태 G1은 모노-NMP 용매화물일 수 있다. DSC 신호는 용매 손실로 인해 110 및 150℃ 근처에서 2개의 흡열 현상, 및 형태 A의 용융에 해당할 수 있는 200℃에서의 세 번째 흡열 현상을 기록하였다. 형태 G2는 DMA/에탄올 80/20(v/v)로부터의 증발 결정화에 의해 수득되었다. 70 내지 120℃에서 TGMS로 관찰된 14.6%의 질량 손실은 DMA의 0.5 몰 당량에 해당하였다. 이는 형태 G2가 헤미-DMA 용매화물일 수 있음을 시사하였다. DSC 신호에서, 용매 손실로 인해 80 및 90℃ 근처에서 2개의 흡열 현상이 관찰되었고, 용융 및 분해로 인해 195℃ 근처에서 세 번째 흡열 현상이 관찰되었다.
NMP/THF(80/20, v/v)에서 증발 결정화로부터 수득된 형태 H를 형태 H의 특성화에 사용하였다. TGMS 분석으로 관찰된 점진적인 질량 손실은 30 내지 180℃에서 15.3%이었으며, 이는 NMP의 0.5 몰 당량에 해당하였다. 동시에, 130℃ 근처에서 광범위한 흡열 현상이 관찰되었다. 형태 H는 상이한 용매를 사용한 실험에서 관찰되었으며, 따라서 결정 구조에 상이한 용매 분자를 통합할 수 있는 비-화학량론적 용매화물일 가능성이 높다. 분해로 인해 220℃ 근처에서 두 번째 광범위한 흡열 현상이 DSC 기록에서 관찰되었다. TGMS 데이터로부터는 용매 손실이 끝나고 열 분해가 시작된 위치가 불분명하였으며; 현상이 부분적으로 겹칠 수 있었다. 건조 샘플을 수득하기 위해, 고체를 50℃에서 24시간 동안 진공 하에 건조시켜야 했다. 이는 LCMS 데이터가 고체의 순도가 82%(면적%)임을 나타내므로 순도에 영향을 미쳤을 수 있다.
DMSO/IPA(80/20, v/v)로부터 증발 결정화에 의해 형태 I를 수득하였다. TGMS 데이터는 30 내지 170℃에서 14.7%의 점진적인 질량 손실을 나타내었다. 14.7%의 질량 손실은 DMSO의 약 0.5 몰 당량에 해당한다. 형태 I는 헤미-DMSO 용매화물일 수 있다. DSC 기록은 질량 손실로 인한 70 및 110℃에서의 2개의 흡열 현상, 및 용융 및 분해 과정으로 인한 190℃ 근처에서의 세 번째 흡열 현상을 나타내었다.
DMF 및 THF를 사용하여 용액으로의 증기 확산에 의해 침전된 형태 J를 추가로 특성화하였다. TGMS 데이터는 120 내지 170℃에서 단계적인 방식으로 THF의 7.6%의 질량 손실을 나타내었다. 질량 손실은 THF의 약 0.3 몰 당량에 해당하며, 따라서 형태 J는 비-화학량론적 용매화물일 가능성이 높다. DSC 기록은 용매 손실로 인해 120 및 150℃에서 두 개의 흡열 현상을 기록하였고, 200℃에서 세 번째 흡열 현상이 기록되었으며, 이는 형태 A의 용융/분해 현상과 일치하였다.
형태 K는 형태 F와의 혼합물에서 1회 관찰되었고, DMF 용액으로부터 증발에 의해 수득되었다. 혼합물을 추가로 특성화하였다. TGMS 분석은 아마도 DMF의 손실로 인해, 30 내지 160℃에서 6.3%의 질량 손실을 나타내었으며, 이는 아마도 DMFㅇ의 손실로 인한 것이었다. 질량 손실은 110℃ 근처에서 작은 흡열 현상을 동반하였다. 2개의 큰 흡열 현상이 180 및 195℃에서 관찰되었다. 195℃에서의 흡열은 형태 A의 용융 및 분해로 인한 것일 수 있다. 형태 K는 형태 F(비-용매화된 형태)와 혼합되어 있기 때문에, 형태 K는 용매화된 형태일 가능성이 높다.
형태 L은 25℃, 60% 상대 습도에서 보관한 후에만 매우 낮은 수율로 관찰되는 불량한 결정질의 고체였다. TGMS 분석에서, 2.8%의 질량 손실이 30 내지 170℃에서 관찰되었고, 그 후 분해되었다. DSC 기록에서 열 현상의 부족은 분석에 사용된 소량의 샘플 때문일 수 있다. 질량 손실이 결정 구조에 포획된 용매에 기인한 것인지, 잔류 용매인지 여부는 불확실하다. 더 이상 특성화를 수행할 수 없으므로 형태 L의 특성은 여전히 불분명하다.
아세토나이트릴 중 아자-T-dCyd 용액으로부터 단결정을 성장시키려는 시도로부터 수득된 결정은 아세토나이트릴 용매화물인 것으로 나타났다. 이 상은 어떠한 스크리닝 실험에서도 관찰되지 않았다. 용매화물은 a = 9.2948(15), b = 7.3509(9), c = 10.2312(15)Å, β = 107.661(2)°, V = 666.10(17)Å3, Z = 2의 세포 단위 치수 및 1.423 g/cm3의 밀도를 갖는 단사정계 P21 공간군에서 결정화되었다. 단결정만이 형성되었기 때문에(매우 낮은 수율), 이 형태에 대해 추가 특성화를 수행하지 않았으며, 또한 물리적 안정성도 조사해야 한다.
8. 실시예 6: 아자-T-dCyd의 약동학적 특성
아자-T-dCyd(출발 물질; SM; 아직 특정 결정화 조건을 거치지 않은 아자-T-dCyd)의 약동학적 특성을 다음과 같이 연구하였다.
아자-T-dCyd 출발 물질(SM)을 4개의 그룹으로 나눈 6마리의 암컷 NOD-SCID 마우스에 투여하였다. 그룹 1은 비히클 대조군이었다. 그룹 2에서는 아자-T-dCyd 출발 물질(SM) 2.0㎎/㎏을 1일 1회 투여하였고, 그룹 3에서는 아자-T-dCyd 출발 물질(SM) 1.0㎎/㎏을 1일 2회 투여하였다. 그룹 2와 3에서, 상기 양의 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)을 5일 동안 투여한 후 2일 동안 휴지기로 하고, 다시 5일 동안 투여한 후 9일 동안 추가 휴지기로 하였다. 이러한 주기를 반복하였다. 그룹 4에서는, 아자-T-dCyd 출발 물질(SM) 1.0㎎/㎏을 5일 동안 1일 1회 투여한 후 2일 동안 휴지기로 하고, 이러한 주기를 반복하였다. 형광제를 사용하여 마우스의 종양 크기를 측정하였으며, 도 17에 나타낸 바와 같이 결과를 수득하였다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 그룹 1(비히클 대조군)에서는 종양 크기가 증가하였다. 추가적으로, 그룹 2에서는 종양 크기의 증가가 가장 많이 억제됨을 확인하였다. 대조적으로, 그룹 3에서는 SM의 AUC가 그룹 2와 동일할 것으로 예상되었지만, 투여 40일 후 종양 크기가 급격히 증가함이 관찰되었다. 상기로부터, 아자-T-dCyd는 AUC 의존적이 아닌 Cmax 의존적임을 확인하였다.
추가적으로, 제43일의 결과를 나타내는 도 18에 나타낸 바와 같이, 그룹 2(2.0㎎/㎏, 1일 1회)의 종양 크기가 그룹 1(1.0㎎/㎏, 1일 2회)보다 현저히 작았다.
또한, 혈액암 세포(Mv4-11)를 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)로 처리한 후 1시간, 2시간 및 4시간 후에 최대 저해 농도 절반(IC50)을 측정하였다. 결과는 도 19에 나타나 있다. 1시간째에 측정된 IC50은 약 160nM이므로, 2시간째의 IC50은 80nM, 4시간째의 IC50은 20nM일 것으로 예상되었다. 그러나, 2시간째에 측정된 IC50은 약 120nM로, 예상값인 80nM보다 훨씬 더 높았다. 추가적으로, 4시간째에 측정된 IC50은 약 80nM로, 예상값인 20nM보다 훨씬 더 높았다. 따라서 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)의 효율은 세포에 대한 화합물의 노출 시간이 길어질수록 크게 감소함을 확인하였다. 이는 짧은 시간 동안 더 많은 양의 아자-T-dCyd 출발 물질(SM)을 노출시키는 것이 효율적인 치료를 제공할 것임을 시사한다.
따라서, 상기 데이터는 본 개시내용에서 형태 A 또는 형태 F와 같은 큰 용해 프로파일을 갖는 결정질 다형체가 아자-T-dCyd 출발 물질(SM) 및 열등한 용해 프로파일을 갖는 다른 결정질 다형체보다 이익을 갖는다는 것을 시사한다. 추가적으로, 동일한 이유로, 상기 데이터는 본 개시내용의 형태 A 또는 형태 F와 같은 결정질 다형체가 아자-T-dCyd 출발 물질(SM) 또는 다른 결정질 다형체보다 개선된 PK 프로파일을 나타냄을 시사한다.
9. 실시예 7: 다양한 pH 지점에서 형태 A 및 형태 B의 용해율 프로파일
pH 1.2, pH 6.5 및 pH 5.0에서 형태 A 및 형태 B의 용해율을 측정하였고, 표 6 및 도 20 내지 도 22에 제시하였다.
Figure pct00007
표 6 및 도 20 내지 도 22에 나타낸 바와 같이, pH 1.2(위장 및 대장의 pH 조건)에서 형태 A와 형태 F는 유사한 용해율을 나타낸 반면, 형태 A는 형태 F와 비교하여 보다 일관된 용해율을 나타내었다. pH 6.5 및 pH 5(충수 및 소장의 pH 조건)에서 형태 F가 형태 A보다 높은 용해율을 나타내었다.
상기 내용은 형태 A가 약 pH 1.2(예를 들어, 위 또는 대장)에서 약물의 활성 성분을 방출하는 것을 목표로 하는 다양한 약물 형태로 제조될 수 있음을 시사한다. 추가적으로, 상기 내용은 형태 F가 약 pH 5.0 내지 6.5(예를 들어, 소장)에서 약물의 활성 성분을 방출하는 것을 목표로 하는 다양한 약물 형태로 제조될 수 있음을 시사한다.
10. 실시예 8: 아자-T-dCyd 출발 물질, 형태 A 및 형태 F의 약동학적 비교
아자-T-dCyd(출발 물질; SM; 아직 특정 결정화 조건을 거치지 않은 아자-T-dCyd), 형태 A 및 형태 F의 약동학적 특성을 다음과 같이 연구하였다.
각각의 아자-T-dCyd 출발 물질(SM), 형태 A 및 형태 F를 캡슐 형태로 제조하였으며, 여기서 각각을 8:92(w/w)로 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 2㎎/㎏의 SM, 형태 A 또는 형태 F를 래트에게 투여할 수 있다. 각각의 SM 캡슐, 형태 A 캡슐 및 형태 F 캡슐을 2마리의 수컷 SD 래트(즉, 총 6마리의 수컷 SD 래트)에게 2㎎/㎏ 용량으로 투여하였다. 테스트된 SD 래트에서 각각의 SM, 형태 A 및 형태 F의 혈장 농도를 표 7 내지 표 9에 나타낸 바와 같이 캡슐 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간째에 측정하였다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
추가적으로, 하기 표 10 내지 표 12에 나타낸 바와 같이 약동학 매개변수를 얻었다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
상기에 나타낸 바와 같이, 형태 A 및 형태 F 둘 다 SM과 비교하여 더 큰 Cmax 값을 나타내었다. 구체적으로, 형태 A는 SM보다 약 1.3배 높은 Cmax 값을 나타내었고, 형태 F는 SM보다 약 1.4배 높은 Cmax 값을 나타내었다. 추가적으로, 형태 A와 형태 B 둘 다 SM보다 약 30% 높은 AUC 값을 나타내었다.
11. 실시예 9: 아자-T-DCYD 출발 물질 및 형태 A의 최대 저해 농도 절반(IC 50 )의 비교
K562 및 HL-60 세포주를 37℃, 95% 공기 및 5% CO2에서 RPMI(10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신) 배지에서 배양 및 유지하였다. K562 및 HL-60 세포주를 각각 96-웰 플레이트에 3000개 세포/웰(90㎕)의 밀도로 파종하였다. 형태 A 및 SM을 3배 희석액을 사용하여 10㎕를 처리함으로써 10μM의 최종 농도로 각각의 웰에서 처리하였다. 세포를 37℃, 95% 공기, 및 5% CO2에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 96-웰 플레이트를 평형화하기 위해 실온에서 30분 동안 두었다. 그 다음, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Reagent 100㎕를 96-웰에 첨가하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 광도계를 사용하여 발광도를 측정하고 GraphPrism을 사용하여 IC50 값을 분석하였다.
도 23 및 도 24에 나타낸 바와 같이, 형태 A는 SM보다 약 5% 낮은 IC50 값을 나타내었으며, 따라서 더 큰 효과를 제공한다.
전술한 실시형태의 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이는 본 개시내용을 망라하거나 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 특정 실시형태의 개별 요소 또는 특징은 일반적으로 해당 특정 실시형태로 제한되지 않지만, 적용 가능한 경우에는 구체적으로 나타내거나 기재되지 않더라도 선택된 실시형태에서 호환 가능하고 사용될 수 있다. 동일한 것이 또한 여러 방식으로 다양할 수 있다. 이러한 변형은 본 개시내용에서 벗어나는 것으로 간주되어서는 안 되며, 이러한 모든 수정은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (56)

  1. 약 8°, 약 13°, 약 15°, 약 17°, 약 19°, 약 22°, 약 23°, 약 26°, 약 28°, 약 29°, 약 31°, 약 33° 및 약 37° 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 다형체는 도 11에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 다형체.
  3. 약 6°, 약 12°, 약 13°, 약 14°, 약 16°, 약 18°, 약 20°, 약 21°, 약 22°, 약 26°, 약 27°, 약 29°, 약 30°, 약 33°, 약 35°, 약 36° 약 39° 및 약 41°, 2θ에서 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 결정질 다형체.
  4. 제3항에 있어서, 도 16에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 유사하거나 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는, 결정질 다형체.
  5. 약제학적 조성물로서,
    유효량의
    제1항의 결정질 다형체; 또는
    제3항의 결정질 다형체, 및
    약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제1항의 결정질 다형체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제1항의 결정질 다형체로 이루어진 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제1항의 결정질 다형체를 포함하지만, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 다른 결정질 다형체를 포함하지 않는, 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제3항의 결정질 다형체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제3항의 결정질 다형체로 이루어진 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 제3항의 결정질 다형체를 포함하지만, 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘의 다른 결정질 다형체를 포함하지 않는, 약제학적 조성물.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 35㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡인, 약제학적 조성물.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 화학치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화학치료제는 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제 및 mTOR 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 항신생물 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 항대사제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스우리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 알킬화제는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 유사분열 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 mTOR 저해제는 에베로리무스, 시롤리무스 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  20. 제1항의 결정질 다형체로 이루어진. 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘 화합물.
  21. 제3항의 결정질 다형체로 이루어진. 5-아자-4'-티오-2'-데옥시사이티딘 화합물.
  22. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 유효량의 제1항의 결정질 다형체 또는 제3항의 결정질 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 혈액암은 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 골수이형성 증후군, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 고립성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 암은 고형암인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 고형암은 위암, 신장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 결장암, 유방암, 흑색종 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 치료학적 유효량인, 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 약 35㎎/㎡ 내지 약 70㎎/㎡인, 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정질 다형체는 약제학적 조성물에 존재하는, 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 화학치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 단일 용량으로 투여되는, 방법.
  32. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 복수의 용량을 통해 투여되는, 방법.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암의 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 투여 단계 전에 암 치료가 필요하다는 진단을 받은, 방법.
  35. 제22항에 있어서, 투여는 반복 투여인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 투여는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 이루어지는, 방법.
  37. 제22항에 있어서, 투여는 치료 주기를 통해 이루어지는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 각각의 치료 주기는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  39. 제22항에 있어서, 투여는 복수의 치료 주기 및 복수의 휴식 기간을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어지는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 각각의 치료 주기는 약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  41. 제39항에 있어서, 각각의 치료 주기는 약 5일의 기간 동안 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  42. 제39항에 있어서, 각각의 휴식 주기는 약 1일 내지 약 10일의 기간 동안 화합물을 투여하지 않는 것을 포함하는, 방법.
  43. 제22항에 있어서, 상기 투여는,
    약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기;
    약 1일 내지 약 3일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제1 휴식 기간;
    약 4일 내지 약 6일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및
    적어도 약 8일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제2 휴식 기간
    을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어지는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 유효량은 단일 용량으로 투여되는, 방법.
  45. 제43항에 있어서, 상기 유효량은 복수의 용량을 통해 투여되는, 방법.
  46. 제43항에 있어서, 상기 유효량은 일부의 날에는 단일 용량을 통해 투여되고 다른 날에는 복수의 용량을 통해 투여되는, 방법.
  47. 제22항에 있어서, 상기 투여는,
    약 5일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제1 치료 주기;
    약 2일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제1 휴식 기간;
    약 5일의 기간 동안 유효량의 결정질 다형체를 투여하는 것을 포함하는 제2 치료 주기; 및
    적어도 약 9일의 기간 동안 결정질 다형체를 투여하지 않는 것을 포함하는 제2 휴식 기간
    을 포함하는 치료 과정을 통해 이루어지는, 방법.
  48. 아자-T-dCyd를 용매 평형화, 증발 결정화, 반용매 첨가, 열순환 결정화, 초음파처리, 및 용액으로의 증기 확산 중 하나 이상으로 처리하는 단계를 포함하는, 제1항 또는 제3항의 결정질 다형체를 제조하는 방법.
  49. 키트로서, 제1항의 결정질 다형체 또는 제3항의 결정질 다형체, 및 다음 중 하나 이상을 포함하는, 키트:
    (a) 적어도 하나의 화학치료제;
    (b) 암 치료와 관련하여 조성물을 투여하기 위한 지침; 및
    (c) 암을 치료하기 위한 지침.
  50. 제49항에 있어서, 상기 화학치료제는 알킬화제, 항대사제, 항신생물 항생제, 유사분열 저해제 및 mTOR 저해제로부터 선택되는, 키트.
  51. 제50항에 있어서, 상기 항신생물 항생제는 독소루비신, 미톡산트론, 블레오마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 플리카마이신, 미토마이신, 펜토스타틴 및 발루비신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 키트.
  52. 제50항에 있어서, 상기 항대사제는 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 하이드록시우레아, 머캅토퓨린, 페메트렉시드, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 데시타빈, 프랄라트렉세이트, 플록스우리딘, 메토트렉세이트 및 티오구아닌, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 키트.
  53. 제50항에 있어서, 상기 알킬화제는 카보플라틴, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴, 부설판, 로무스틴, 다카바진, 옥살리플라틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 테모졸로마이드, 티오테파, 벤다무스틴 및 스트렙토조신, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 키트.
  54. 제50항에 있어서, 상기 유사분열 저해제는 이리노테칸, 토포테칸, 루비테칸, 카바지탁셀, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포사이드, 빈크리스틴, 익사베필론, 비노렐빈, 빈블라스틴 및 테니포사이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는, 키트.
  55. 제50항에 있어서, 상기 mTOR 저해제는 에베로리무스, 시롤리무스 및 템시롤리무스, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 다형체로부터 선택되는, 키트.
  56. 제49항에 있어서, 상기 결정질 다형체는 화학치료제와 함께 포장되는, 키트.
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