KR20230058122A - 종양 조영 화합물, 이의 제조 방법 및 종양 진단 이미징에서의 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양 조영 화합물, 이의 제조 방법 및 종양 진단 이미징에서의 응용에 관한 것이다. 본 발명의 조영제는 본원에 따른 화학식(I) 화합물 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다. 본 발명의 조영제를 사용하여 대조비가 높고 이미징 결과를 명확하게 판별할 수 있는 근적외선 실시간 이미징을 구현할 수 있다.
Description
본 발명은 종양 조영 화합물, 이의 제조 방법 및 종양 진단 이미징에서의 응용에 관한 것이다.
분자 영상학은 분자 생물학과 의료 영상학이 서로 융합되어 형성된 학제간 교차 학문이다. 분자 영상 기술은 종래의 영상학 검사보다 감도가 높고 정량화가 가능한 장점 등이 있다. 분자 영상 기술 또는 분자 영상화 기술은 주로 자기공명(MR) 분자 영상화, 핵의학 분자 영상화 기술 및 광학 분자 영상화를 포함한다. 여기에서, 광학 분자 영상화 기술의 근적외선 형광(Near Infrared Fluorescence, NIRF) 이미징 기술은 임상 외과 수술에 광범위하게 적용되어 왔으며, 이의 기본 원리는 형광 추적자가 여기 후 방출하는 근적외선을 사용하여 혈관, 림프절 및 종양 병변 등 부위를 표시하여, 임상의가 외과 수술을 진행하도록 돕는 것이다. 현재, 인도시아닌 그린(ICG)은 근적외선 형광 추적자로서 임상 분야에 광범위하게 사용되어 왔다. 그러나, ICG는 종양 조직에 대해 특이성 인식이 없기 때문에, 외과적 종양 절제 수술에서 ICG를 사용하면 혈관 및 조직 차이를 통해 종양 병변을 간접적으로 표시할 수만 있다. 이는 이미징 결과가 좋지 않으며, 구체적으로, 감도가 불충분하고, 종양 특이성이 떨어지며, 이미징 시간이 짧다.
본 발명은 신규한 근적외선 형광 종양 표시 기술을 제공한다. 본 발명에서 발견한 바에 따르면, 도 39에 도시된 바와 같이, 음이온성 계면 활성제는 형광 소분자와 함께 물에 용해된 후, 안정적인 이미징 시약(본원에서는 조영제라고도 함)을 형성하고; 음이온성 계면 활성제는 형광 소분자와 용액에서 서로 결합하며, 이의 결합 작용은 비교적 강한 형광 소광 작용을 생성하여, 형광 소분자가 여기되지 않게 만들기 때문에, 시약 자체에는 형광 신호가 없고; 해당 이미징 시약이 종양 세포에 접촉된 후, 형광 소분자는 종양 세포 표면의 유기 음이온 수송체(organic anion transporting polypeptides, OATPs)를 인식하여, 종양 세포 내부로 신속하게 진입할 수 있는 반면, 음이온성 계면 활성제는 종양 세포에 선택적으로 진입할 수 없기 때문에, 형광 소광 작용이 사라지며; 이로 인해 형광 소분자가 종양 세포 내에서 여기되어, 근적외선 형광 신호를 방출하여, 종양 병변을 표시한다. 상기 발견을 이용하여, 본 발명은 대조비가 높고 이미징 결과를 명확하게 판별할 수 있는 근적외선 실시간 이미징을 구현할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 양상은 조영제를 제공하며, 여기에는 하기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 및 음이온성 계면 활성제가 포함된다:
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고; 여기에서, Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기이다.
하나 이상의 구현예에서, L은 결합이고, n1 및 n2는 동일한 정수이고, R21과 R22는 동일한 기이다.
하나 이상의 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 크다.
하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8은 모두 수소이다.
하나 이상의 구현예에서, L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O) 2-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타낸다.
하나 이상의 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 동일하며, 모두 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 동일하며, 모두 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이다.
하나 이상의 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22는 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고; 기-(CH2)n2-R21은 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이며, 이의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다. 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이며, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다. 보다 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 비치환된 C1-6 알킬이며, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 화학식(I) 화합물은 화합물 8을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 화학식(I)에서, R1 내지 R8 및 R21과 R22에서, 상기 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬은 각각 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미노(-NH2 및 -NR'R'' 포함), C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
하나 이상의 구현예에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이다.
하나 이상의 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하고; 여기에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고; R21은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, R21이 H이면, n2는 0이 아니다. 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이다.
하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8은 수소이고; L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH, O 및 S로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택된다.
하나 이상의 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식(I) 화합물은 하기 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 구조를 갖는다:
화학식(Ia)
화학식(Ib)
화학식(Ic)
각각의 화학식에서, n1, n2, L, R21 및 R22는 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택된다. 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H이다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 화학식(I) 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상으로부터 선택된다:
하나 이상의 구현예에서, 조영제 중 상기 화학식(I) 화합물과 음이온성 계면 활성제의 몰비는 1:(0.1 내지 20)이며, 예를 들어 1:(0.1 내지 10) 또는 1:(0.2 내지 5)이다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 음이온성 계면 활성제는 카르복실산염, 술폰산염, 황산에스테르염, 인산에스테르염 및 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 음이온성 계면 활성제는 술폰산염류 및 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제이고; 보다 바람직하게는 상기 음이온성 계면 활성제는 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및 도데실 벤젠술폰산나트륨로부터 선택된다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 조영제 중 화학식(I) 화합물의 최종 농도는 1 내지 100μM의 범위 내에 있으며, 예를 들어 5 내지 50μM 또는 10 내지 30μM이다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 조영제는 동결건조 분말이다.
하나 이상의 구현예에서, 상기 조영제는 수용액 형태이다.
본 발명의 제2 양상은 하기와 같이 정의된 화학식(I') 화합물을 제공한다.
화학식(I')
상기 화학식(I')에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고; 여기에서, Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기고;
여기에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 크다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8은 모두 수소이다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O)2-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타낸다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8 및 R21과 R22에서, 상기 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬은 각각 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미노(-NH2 및 -NR'R'' 포함), C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R21은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, R21이 H이면, n2는 0이 아니다. 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8은 수소이고; L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH, O 및 S로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, 상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식(I') 화합물은 하기 화학식 (Ia'), (Ib') 또는 (Ic')로 표시되는 구조를 갖는다:
상기 각각의 화학식에서, n1, n2, L, R21 및 R22는 본 발명 화합물의 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택된다. 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H이다.
본 발명의 화학식(I') 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, 상기 화학식(I') 화합물은 하기로부터 선택된다:
본 발명은 조영제를 더 제공하며, 여기에는 본 발명의 화학식(I')로 표시되는 화합물 및 임의의 음이온성 계면 활성제가 포함된다. 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 카르복실산염, 술폰산염, 황산에스테르염, 인산에스테르염 및 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 술폰산염류 또는 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제이고; 보다 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및 도데실 벤젠술폰산나트륨으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 조영제 중 화학식(I') 화합물의 최종 농도는 1 내지 100μM의 범위 내에 있으며, 예를 들어 5 내지 50μM 또는 10 내지 30μM이다. 바람직하게는, 상기 조영제는 음이온성 계면 활성제를 포함하며, 조영제 중 상기 화학식(I) 화합물과 음이온성 계면 활성제의 몰비는 1:(0.1 내지 20)이며, 예를 들어 1:(0.1 내지 10) 또는 1:(0.2 내지 5)이다. 바람직하게는, 상기 조영제는 동결건조 분말, 또는 수용액 형태이다.
본 발명은 검출 키트를 더 제공하며, 여기에는 본 발명의 화학식(I')로 표시되는 화합물 및 임의의 음이온성 계면 활성제가 포함된다. 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 본원의 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같으며, 보다 바람직하게는 서팩틴 또는 도데실 황산나트륨(SDS)이다. 일부 구현예에 있어서, 상기 검출 키트는 본원의 어느 하나의 구현예에 따른 조영제를 포함한다.
본 발명은 종양 조영제 제조에서 화학식(I')로 표시되는 화합물 및 임의의 본원의 어느 하나의 구현예에 따른 음이온성 계면 활성제의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 종양 조영제 제조에서 화학식(I)로 표시되는 화합물 및 본원의 어느 하나의 구현예에 따른 음이온성 계면 활성제의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 종양 이미징 방법을 더 제공한다. 해당 방법은 검출할 조직과 본 발명에 따른 조영제를 접촉시키는 단계를 포함한다.
하나 이상의 구현예에 있어서, 상기 방법은 생체외 방법이며, 상기 접촉은 본 발명의 조영제를 사용하여 검출할 조직을 침지, 분무 및/또는 도말하는 것을 포함한다.
하나 이상의 구현예에 있어서, 상기 방법은 생체내 방법이며, 상기 접촉은 검사할 환자에게 조영제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 조영제 또는 해당 조영제를 포함하는 검출 키트를 더 제공하며, 상기 조영제는 화합물 4 및/또는 화합물 6 및 음이온성 계면 활성제를 포함한다:
여기에서, 상기 음이온성 계면 활성제는 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및 도데실 벤젠술폰산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 화합물 4, 화합물 6, 또는 화합물 4 및 화합물 6과 상기 음이온성 계면 활성제의 몰비는 1:(20 내지 0.1)의 범위 내에 있고, 바람직하게는 1:(10 내지 0.1) 또는 1:(5 내지 0.2)이고; 바람직하게는, 상기 조영제는 용액 형태 또는 동결건조 분말 형태이다.
본 발명은 조영제 또는 해당 조영제를 포함하는 키트를 더 제공하며, 상기 조영제는 화합물 4 및/또는 화합물 6 및 서팩틴 또는 도데실 황산나트륨을 포함한다:
여기에서, 화합물 4, 화합물 6, 또는 화합물 4 및 화합물 6과 서팩틴 또는 도데실 황산나트륨의 몰비는 1:(20 내지 0.1)의 범위 내에 있으며, 바람직하게는 1:(10 내지 0.1) 또는 1:(5 내지 0.2)이다.
바람직하게는, 상기 조영제는 용액 형태 또는 동결건조 분말 형태이다.
도 1은 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 1의 형광 국소화 결과이다.
도 2는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 2의 형광 국소화 결과이다.
도 3은 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 3의 형광 국소화 결과이다.
도 4는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 4의 형광 국소화 결과이다.
도 5는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 5의 형광 국소화 결과이다.
도 6은 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 7의 형광 국소화 결과이다.
도 7은 인간 신장암 세포주 A498에서 화합물 4의 형광 국소화 결과이다.
도 8은 인간 신장암 세포주 A498에서 화합물 5의 형광 국소화 결과이다.
도 9는 화합물 1 내지 5, 7과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 이미징 결과 (a) 및 ROI 값 정량 분석 결과 (b)이다.
도 10은 화합물 1과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 1과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 1과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 11은 화합물 2와 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 2와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 2와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 3과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 3과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 3과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 4와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 4와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 14는 화합물 5와 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 5와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 5와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 15는 화합물 6과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 6과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 6과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 16은 화합물 7과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 7과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 7과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 17은 화합물 8과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 8과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 8과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 18은 화합물 4와 다양한 계면 활성제가 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm)이며, 계면 활성제의 구체적인 유형은: 1은 서팩틴(Surfactin); 2는 인간 혈청 알부민; 3은 폴리옥시에틸렌 피마자유(Kolliphor); 4는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드 트리블록 공중합체(P123)이고; 5는 도데실트리메틸암모늄 클로라이드이고; 6은 테트라부틸암모늄 아이오다이드; 7은 도데실 황산나트륨; 8은 도데실 벤젠술폰산나트륨이다.
도 19는 투과 전자 현미경 테스트 결과: (a) 화합물 4; (b) 화합물 5; (c) 화합물 7이다.
도 20은 화합물 1과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 21은 화합물 2와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 22는 화합물 3과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 23은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 24는 화합물 5와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 25는 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 26은 화합물 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 27은 화합물 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 28은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 29는 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 30은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5) 및 50배 브로모슬포프탈레인(Bromosulfophthalein) 경쟁 실험에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 31은 화합물 1과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 32는 화합물 2와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 33은 화합물 3과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 34는 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 35는 화합물 5와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 36은 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 37은 화합물 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 38은 화합물 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 39는 본 발명에 따른 조영제의 작동 원리도이다.
도 2는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 2의 형광 국소화 결과이다.
도 3은 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 3의 형광 국소화 결과이다.
도 4는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 4의 형광 국소화 결과이다.
도 5는 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 5의 형광 국소화 결과이다.
도 6은 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 7의 형광 국소화 결과이다.
도 7은 인간 신장암 세포주 A498에서 화합물 4의 형광 국소화 결과이다.
도 8은 인간 신장암 세포주 A498에서 화합물 5의 형광 국소화 결과이다.
도 9는 화합물 1 내지 5, 7과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 이미징 결과 (a) 및 ROI 값 정량 분석 결과 (b)이다.
도 10은 화합물 1과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 1과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 1과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 11은 화합물 2와 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 2와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 2와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 3과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 3과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 3과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 13은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 4와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 4와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 14는 화합물 5와 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 5와 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 5와 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 15는 화합물 6과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 6과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 6과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 16은 화합물 7과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 7과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 7과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 17은 화합물 8과 서팩틴이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm): (a) 화합물 8과 서팩틴 몰비가 1:5인 수용액과 화합물 1의 메탄올 용액의 형광 방출 스펙트럼; (b) 화합물 8과 서팩틴 몰비가 1:5, 1:1, 1:0.2인 형광 방출 스펙트럼이다.
도 18은 화합물 4와 다양한 계면 활성제가 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm)이며, 계면 활성제의 구체적인 유형은: 1은 서팩틴(Surfactin); 2는 인간 혈청 알부민; 3은 폴리옥시에틸렌 피마자유(Kolliphor); 4는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드 트리블록 공중합체(P123)이고; 5는 도데실트리메틸암모늄 클로라이드이고; 6은 테트라부틸암모늄 아이오다이드; 7은 도데실 황산나트륨; 8은 도데실 벤젠술폰산나트륨이다.
도 19는 투과 전자 현미경 테스트 결과: (a) 화합물 4; (b) 화합물 5; (c) 화합물 7이다.
도 20은 화합물 1과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 21은 화합물 2와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 22는 화합물 3과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 23은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 24는 화합물 5와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 25는 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 26은 화합물 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 27은 화합물 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 28은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 29는 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 30은 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5) 및 50배 브로모슬포프탈레인(Bromosulfophthalein) 경쟁 실험에서 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델 중의 종양 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 근적외선 이미징 결과의 개략도; (b) 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 31은 화합물 1과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 32는 화합물 2와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 33은 화합물 3과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 34는 화합물 4와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 35는 화합물 5와 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄); (c) 종양 조직과 정상 장 조직 ROI 값 정량 분석 결과이다.
도 36은 화합물 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 37은 화합물 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 38은 화합물 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)에서 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 발병한 결장 조직의 근적외선 이미징 결과: (a) 가시광선 하에서의 이미징 결과; (b) 적외선 이미징 결과(노란색 화살표는 종양 조직을 나타냄)이다.
도 39는 본 발명에 따른 조영제의 작동 원리도이다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상술한 각각의 기술적 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명된 각각의 기술적 특징은 모두 서로 결합되어, 바람직한 기술적 해결책을 구성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
I. 용어와 정의
본원에 설명 및 개시된 이론 또는 메커니즘은 참이든 거짓이든 상관없이 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않아야 하며, 즉 본 발명의 내용은 임의 특정한 이론 또는 메커니즘에 의해 제한되지 않고 실시될 수 있다.
본원에 설명된 수치 범위는 모든 가능한 하위 범위 및 범위 내의 임의의 개별 수치를 포함하고 구체적으로 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, "1 내지 20개 탄소 원자를 함유하는"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것, 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것, 5개의 탄소 원자를 함유하는 것 등을 포함한다.
본원에서, 구현예, 실시예 또는 예시가 설명된 경우, 이들은 본 발명을 이러한 구현예, 실시예 또는 예시로 한정하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 본 발명에 설명된 방법 및 재료의 모든 대체물, 개선물 및 등가물은, 모두 청구범위에 의해 한정된 범위 내에 포함될 수 있다. 본 기술 분야의 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 설명된 것과 유사하거나 동일한 많은 방법 및 재료를 확인할 수 있다.
본원에서는, 간결한 설명을 위해, 각각의 구현예, 실시예 또는 예시의 각각의 기술적 특징의 모든 가능한 조합이 모두 설명되지 않았다. 따라서, 이러한 기술적 특징의 조합에 모순이 없는 한, 각각의 구현예, 실시예 또는 예시의 각각의 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있으며, 모든 가능한 조합은 모두 본 명세서에 기재된 범위로 간주되어야 한다.
본원에서, 할로겐은 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 포화 탄화수소기를 의미하며, 통상적으로 1 내지 12개의 탄소 원자(C1-12 알킬)를 포함하고, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6 알킬)를 포함한다. 알킬의 예시에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 알킬렌은 2가 알킬을 의미하며, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2- 등이 있다. 알킬렌의 탄소 원자수는 통상적으로 1 내지 6개이다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미하며, 통상적으로 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고(C2-12 알케닐), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(C2-6 알케닐). 알케닐의 예시에는 비닐, 프로페닐, 알릴 및 1,4-부타디에닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소기를 의미하며, 통상적으로 2 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고(C2-12 알키닐), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(C2-6 알키닐). 알키닐의 예시에는 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 1-메틸-2-부티닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "시클로탄화수소기" 또는 "카르보시클릴"은 탄소 원자와 수소 원자로만 구성되는 안정적인 비방향족 단환 또는 다환 탄화수소기를 의미하며, 이는 축합 고리계, 가교 고리계 또는 스피로 고리계를 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 가지며, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 이는 포화 또는 불포화되고 임의 적합한 탄소 원자를 거쳐 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분과 연결될 수 있다. 본 명세서에서 달리 특별히 언급하지 않는 한, 시클로탄화수소기의 탄소 원자는 임의로 산화될 수 있다. 시클로탄화수소기의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐(indanyl), 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸, 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵테닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐, 플루오레닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[2.2.2]옥테닐, 비시클로[3.2.1]옥테닐, 아다만틸, 옥타히드로-4,7-메타노-1H-인데닐 및 옥타히드로-2,5-메타노-펜탈레닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 시클로탄화수소기 또는 카르보시클릴은 시클로알킬이며, 이의 고리 탄소 원자수는 통상적으로 3 내지 10개이고, 바람직하게는 3 내지 8개이다. 시클로알킬의 예시에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 시클로탄화수소기 또는 카르보시클릴은 시클로알케닐일 수 있으며, 즉 비방향족 이중 결합 함유 탄화수소 고리를 포함하는 1가 탄화수소기이다. 시클로알케닐의 고리 탄소 원자수는 통상적으로 3 내지 10개로, 예를 들어 3 내지 8개의 고리 탄소 원자이다. 시클로알케닐의 예시에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴" 또는 "방향족 고리"는 방향족 탄화수소 고리를 포함하는 1가 탄화수소기를 의미하며, 통상적으로 C6-14 아릴이다. 아릴의 예시에는 페닐, 나프틸 및 안트라세닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 5 내지 14개 고리 원자를 포함하고, 6개, 10개 또는 14개 전자가 고리계 상에서 공유되며, 포함하는 고리 원자가 탄소 원자 및 산소, 질소, 황으로부터 임의 선택된 1 내지 3개 헤테로원자인 기를 의미한다. 헤테로아릴의 예시에는 티에닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티엔틸, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐(perimidinyl), 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐 및 이속사졸릴 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 포화 또는 부분 포화된 3 내지 7원 단환, 또는 7 내지 10원 이환계를 의미하며, 탄소 원자와 O, N 및 S로부터 임의 선택된 1 내지 3개 헤테로원자로 구성된다. 헤테로시클릴에는 테트라히드로푸릴, 피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 디히드로인돌릴, 이소디히드로인돌릴, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐 및 피라졸리닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본원에 언급된 각각의 기는 치환될 수 있는 것이다. 치환기의 수량은 하나 이상일 수 있으며, 예를 들어 1 내지 4개이다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 특정 기가 "임의 치환"될 수 있는 것으로 언급될 경우, 그 치환기에는 통상적으로 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴, C3-10 헤테로시클릴, C3-8 시클로알킬, 히드록실, 니트로, 시아노, 머캅토, 아미노, C1-6 아실 중 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 구현예에 있어서, 치환기는 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 중 하나 이상으로부터 선택된다.
본원에서, "아미노"는 -NH2및 -NR'R''을 포함하며, 여기에서, R' 및 R''는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐이고, 바람직하게는, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
II. 조영제와 검출 키트
본 발명의 조영제는 하기 화학식(I)로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함한다:
화학식(I)
상기 화학식(I)에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고; 여기에서, Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기이다.
화학식(I) 화합물의 일부 구현예에서, L은 결합이고, n1 및 n2는 동일한 정수이고, R21과 R22는 동일한 기이다. 따라서 이러한 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 동일하며, 예를 들어 모두 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 동일하며, 모두 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이다. 보다 바람직하게는, 이러한 구현예에서, R1 내지 R8은 모두 수소이다.
화학식(I) 화합물의 다른 일부 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 크다. 예를 들어, R22는 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬로부터 선택되고, R21은 이러한 기가 아니며, 예를 들어 R21은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, 이러한 구현예에서, R1 내지 R8은 모두 수소이다. 바람직하게는, 이러한 구현예에서, L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O) 2-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타내고; 보다 바람직하게는, L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, T1은 바람직하게는 NH 또는 O이다.
일부 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22는 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고; 기-(CH2)n2-R21은 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이며, 이의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다. 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이며, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다. 보다 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 비치환된 C1-6 알킬이며, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧다. 바람직하게는, 이러한 구현예에서, L은 결합이다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물은 화합물 8을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물에서, R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1 내지 C4 알킬이다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물에서, L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O) 2-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타내고; 보다 바람직하게는, L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, T1은 바람직하게는 NH 또는 O이다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물에서, R1 내지 R8 및 R21과 R22에서, 상기 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬은 각각 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미노(-NH2 및 -NR'R'' 포함), C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. R21 및 R22에서 상기 C3-15 시클로알킬, 6 내지 14원 아릴, 5 내지 14원 헤테로아릴 및 5 내지 14원 헤테로시클릴의 더 바람직한 치환기는 -NR'R''이며, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고; 보다 바람직하게는 1개의 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 여기에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, R21은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, R21이 H이면, n2는 0이 아니다. 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이다.
하나 이상의 구현예에서, R1 내지 R8은 수소이고; L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH 또는 O로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 상기 화학식(I) 화합물에서, 상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식(I) 화합물은 하기 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 구조를 갖는다:
각각의 화학식에서, n1, n2, L, R21 및 R22는 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택된다. 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H이다.
바람직하게는, 조영제 중 상기 화학식(I) 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상으로부터 선택된다:
바람직하게는, 본 발명의 조영제는 음이온성 계면 활성제를 추가로 포함한다. 적합한 음이온성 계면 활성제는 카르복실산염, 술폰산염, 황산에스테르염, 인산에스테르염 및 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 음이온성 계면 활성제는 술폰산염류 또는 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제를 포함하며, 예를 들어 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및 도데실 벤젠술폰산나트륨 등이 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조영제에서의 음이온성 계면 활성제는 서팩틴(CAS No.: 24730-31-2)이다. 본 발명의 조영제에서, 화학식(I) 화합물과 계면 활성제의 몰비는 1:(20 내지 0.1)의 범위 내에 있을 수 있으며, 예를 들어 1:(10 내지 0.1) 또는 1:(5 내지 0.2)이다.
본 발명의 조영제에서, 화학식(I) 화합물의 최종 농도는 1 내지 100μM의 범위 내에 있으며, 예를 들어 5 내지 50μM 또는 10 내지 30μM이다.
따라서, 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조영제는 화학식(I) 화합물 및 서팩틴을 포함하며, 여기에서, 상기 화학식(I) 화합물은 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물의 R1 내지 R8은 모두 수소이고, L은 결합이며, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 동일하고, 예를 들어 모두 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬일 수 있으며, 바람직하게는 모두 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물의 R1 내지 R8은 모두 수소이고, L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH 또는 O로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R21은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, R21이 H이면, n2는 0이 아니고; 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물의 R1 내지 R8은 수소이고; L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH 또는 O로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물은 화합물 1 내지 7 중 어느 하나 이상이고, 보다 바람직하게는 화합물 3 내지 7 중 어느 하나 이상이고, 더욱 바람직하게는 화합물 4 및/또는 화합물 6이다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물과 계면 활성제의 몰비는 1:(10 내지 0.1)이고, 바람직하게는 1:(5 내지 0.2)이다. 바람직하게는, 해당 조영제에서, 화학식(I) 화합물의 최종 농도는 5 내지 50μM이고, 바람직하게는 10 내지 30μM이다.
바람직하게는, 본 발명의 조영제는 용매를 추가로 포함한다. 해당 용매는 본 발명의 화학식(I) 화합물을 용해시킬 수 있어야 한다. 바람직하게는, 상기 용매는 물이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조영제는 본 발명에 따른 계면 활성제의 화학식(I) 화합물을 포함하는 수용액이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조영제 용액의 입경은 10 내지 200nm이며, 보다 바람직하게는 30 내지 150nm이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 100nm이다.
본 발명의 조영제는 용액 형태일 수 있으며, 동결건조 분말 형태일 수도 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 검출 키트를 추가로 제공하며, 여기에는 본 발명의 어느 하나의 구현예에 따른 화학식(I) 화합물이 포함된다. 키트에서 본 발명의 화학식(I) 화합물은 수용액의 형태로 제공될 수 있으며, 고체 분말의 형태로 제공될 수도 있다. 바람직하게는, 키트에는 본원의 어느 하나의 구현예에 따른 음이온성 계면 활성제가 추가로 포함된다. 키트에서 각각의 성분은 개별 포장될 수 있으며, 혼합물의 형태로 제공될 수도 있다. 개별 포장될 경우, 사용될 때 본 발명의 화학식(I) 화합물과 임의의 계면 활성제를 물에서 혼합하여 조영제를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 검출 키트에는 본 발명의 화학식(I) 화합물의 조영제가 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화학식(I) 화합물을 포함하는 상기 조영제는 본 출원의 어느 하나의 구현예에 따른 조영제이다. 키트에는 기술자에게 해당 키트의 성분을 사용하여 조영제를 제조하도록 지시하고/하거나, 기술자에게 조영제를 사용하여 종양 조직을 이미지화하도록 지시하는 지침서가 추가로 포함될 수 있다.
III. 화합물
일부 구현예에서, 본 발명은 하기와 같이 정의된 화학식(I') 화합물을 제공한다:
화학식 (I')
상기 화학식(I')에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고; 여기에서, Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6 또는 1 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기고;
여기에서, 기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 크다.
바람직하게는, 화학식(I')에서 R1 내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는 모두 H이다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O) 2-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타낸다. 보다 바람직하게는, L은 *-T1-C(O)- 및 *-C(O)-T1-로부터 선택되고, 여기에서, T1은 NH 또는 O로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I')의 R1 내지 R8 및 R21과 R22에서, 상기 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬은 각각 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 히드록실, 카르복실, 아미노(-NH2 및 -NR'R'' 포함), C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, R22는 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, R21은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-6 알킬이다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, -NH2, -NR'R'', C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; R21은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고, R21이 H이면, n2는 0이 아니다. 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'는 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬 또는 할로겐화 C1-6 알킬이다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, R1 내지 R8은 수소이고; L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, 여기에서 T1은 NH, O 및 S로부터 선택되고; n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고; 기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, 여기에서, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식(I')에서, 상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화학식(I') 화합물은 하기 화학식(Ia'), (Ib') 또는 (Ic')로 표시되는 구조를 갖는다:
각각의 화학식에서, n1, n2, L, R21 및 R22는 본 발명 화학식(I') 화합물의 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택되고, 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H이다.
본 발명의 화합물의 전술한 하나 이상의 구현예에서, 상기 화학식(I') 화합물은 하기로부터 선택된다:
IV. 화학식(I') 화합물의 제조
본 발명은 본 발명 화학식(I')의 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공하며, 여기에는 하기 화학식(1)로 표시되는 화합물과 화합물 Z-R22를 반응시켜, 화학식(I')로 표시되는 화합물을 수득하는 단계가 포함된다:
상기 화학식(1)에서, X-, R1 내지 R8, n1 내지 n2, R21 및 R22는 전술한 화학식(I')의 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같고; Y 및 Z의 선택은 반응으로 하여금 본 발명의 L, 즉 *-T1-C(O)-, *- C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O)2-를 얻도록 만들며, 여기에서, T1 및 T2는 전술한 어느 하나의 구현예에 설명된 바와 같다. 예를 들어, Y는 -NH2, -COOH, -OH, -SH, -C(O)-X', -S(O)2-X' 또는 -S(O)2OH일 수 있고, Z는 상응하도록 -NH2, -COOH, -OH, -SH, -C(O)-X', -S(O)2-X' 또는 -S(O)2OH와 같이 Y와 반응하는 기일 수 있으며, -C(O)-NH-, -NH-(CO)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S(O)2-NH-, -NH-S(O)2-, -S(O)2-O-, -O-S(O)2-, -S(O)2-S-, -S-S(O)2- 등과 같은 기를 형성하고, 여기에서 X'는 할로겐이다.
반응은 낮은 온도(예를 들어 20℃ 이하) 및 불활성 가스 보호 하에서 수행될 수 있다. 화학식(1) 화합물 및 Z-R22를 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및/또는 에틸 에테르와 같은 유기 용매에 용해시킨 후, 해당 유기 용매에 용해시킨 1당량의 축합제(예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 촉매(예를 들어 4-디메틸아미노피리딘)를 천천히 첨가한다. 저속으로 교반하고, 반응이 종료된 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 세척, 건조하고, 필요 시 정제한다.
V. 방법과 용도
본 발명의 조영제는 종양 조직 조영에 사용되어, 종양 조직과 정상 조직을 구분할 수 있다. 종래의 조영제와 다른 점은, 본 발명의 조영제는 생체외 처리 조직에 사용되어, 종양 조직을 가시화한다는 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조영제는 생체내 투여에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 출원은 생체외 종양 조직 또는 암 조직 조영에 대한 방법을 제공하며, 해당 방법은 검출할 조직을 본 발명의 조영제 또는 화학식(I') 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 조영제는 본 출원의 어느 하나의 구현예에 따른 조영제이다. 접촉은 본 발명의 조영제로 검사할 조직을 침지, 도말 및/또는 분무하여, 종양 병변에 대한 이미징을 완료하는 것을 포함한다. 통상적으로, 종양 조직을 본 발명의 조영제 또는 화학식(I') 화합물을 포함하는 용액에 일정 시간 동안 접촉시킨 후, 형광 이미징 기기를 사용하여 이미징시킴으로써, 종양 조직 또는 암 조직을 가시화할 수 있다.
본 발명은 종양 조직 조영제 제조에서 본 발명의 화학식(I) 화합물 및 음이온성 계면 활성제의 응용을 추가로 제공한다. 본 발명은 종양 조직 조영제 제조에서 본 발명의 화학식(I') 화합물의 응용을 추가로 제공한다.
본 출원의 실시예에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 다른 화합물의 종양 조직에 대한 표적 인식은 유기 음이온 수송체(OATP)를 통해 구현된 것이다. 따라서, 유기 음이온 수송체를 발현하는 임의의 종양 또는 암 조직(특히 고형 종양)은 모두 조영제 또는 화학식(I') 화합물을 사용해 조영하여 그 주변의 정상 조직과 구분할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화학식(I)과 (I') 화합물, 이의 조영제 및 본 발명의 방법은 간암, 흑색종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암(소세포폐암 및 비소세포폐암), 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 방광암, 원발성 뇌암, 위암, 결장암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드 암, 융모막암, 균상식육종, 두경부암, 골원성 육종, 췌장암, 횡문근육종, 카포시 육종, 갑상선암, 식도암, 신장암, 자궁내막암, 부신피질암, 피부암 및 전립선암 암 등으로부터 선택되는 종양 조직 또는 암 조직 조영에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 조영제 및 방법은 특히 (1) 구강암, 식도암, 위암, 장암, 결장직장암, 방광암 등과 같은 내강형 종양의 조기 검진; (2) 유방암, 신장암, 뇌암 등과 같이 이미 공지된 모든 고형 종양의 수술 중 이미징; (3) 종양 병변에 대한 광역동 치료(방광암, 결장직장암 등과 같은 내강형 종양 위주)에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 이점을 갖는다.
(1) 본 발명의 제품은 대조비가 높은 근적외선 생체 실시간 이미징을 완료할 수 있으며, 이의 이미징 결과는 명확하게 판별할 수 있다;
(2) 본 발명의 조영제는 주사를 통해 임상 투여할 필요가 없으며, 생체외 진단 테스트를 수행할 수 있다;
(3) 본 발명의 제품은 생산 공정이 간단하고, 생산 비용 측면에서 현저한 경쟁력이 있다;
(4) 본 발명의 제품은 소분자 화합물이며, 구조가 명확하고, 안정성이 높으며, 보관 및 운송이 용이하다.
이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명한다. 이러한 실시예는 예시적인 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 실시예에 사용된 방법과 시약은, 달리 명시되지 않는 한, 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법과 시약이다.
실시예 1: 화학식 II 화합물의 제조
화학식 II
상기 화학식II 에서, T는 O, NH 또는 S로부터 선택되고; R은 본 출원의 R22이다.
화학식 II 화합물은 하기 단계를 통해 제조하여 수득할 수 있다:
저온에서, 불활성 기체 보호 하에서, 화합물 3과 화합물 9의 당량을 디클로로메탄에 용해시켜 저속으로 교반하고, 2시간 이내에 1당량의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 디클로로메탄 용액을 천천히 점적하였다. 저속으로 24시간 동안 교반하고, 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 반응 종료를 모니터링한 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 밤새 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용해 정제하였으며(메탄올/디클로로메탄), 최종 정제 제품은 녹색 분말 고체였다.
상기 방법에 따라 하기 구조와 같은 화합물 4를 제조하였다.
화합물 4 화학 구조 특성화: 1H NMR (500 MHz, CD3Cl, δ): 8.37-8.31 (m, 2H), 7.54-7.53 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 7H), 7.25-7.12 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.32-6.31 (m, 1H), 6.30-6.29 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 4H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 8H), 1.72-1.71 (m, 12H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3Cl, δ): 172.1, 171.9, 150.6, 150.2, 144.5, 143.9, 129.4, 128.9, 127.6, 125.8, 125.3, 122.2, 121.5, 110.8, 101.5, 49.4, 49.2, 44.6, 39.9, 33.9, 31.9, 31.4, 30.2, 29.7, 29.4, 28.2, 28.0, 27.2, 26.6, 26.4, 24.5, 22.7, 20.7, 14.1, 12.5.
HRMS: C44H50ClN2O2 +에 대한 m/z [M]+ 계산치: 673.3555; 실측치:673.3550.
상기 방법에 따라 하기 구조와 같은 화합물 5를 제조하였다.
화합물 5 화학 구조 특성화:
1H NMR (500 MHz, CD3Cl, δ): 8.38-8.29 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 7H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.38-6.35 (m, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 8H), 1.72-1.71 (m, 12H), 1.51 (s, 9H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3Cl, δ): 172.4, 172.0, 171.6, 152.9, 150.2, 145.8, 144.8, 143.6, 136.4, 128.9, 128.0, 127.6, 125.6, 125.0, 122.2, 121.7, 110.8, 110.5, 101.9, 101.1, 49.5, 49.1, 44.4, 40.0, 33.8, 31.2, 29.7, 28.3, 28.1, 28.0, 27.1, 26.6, 26.3, 24.5, 22.7, 20.7, 14.4, 12.5.
HRMS: C49H59ClN3O4 +에 대한 m/z [M]+ 계산치: 788.4189; 실측치:788.4185.
상기 방법에 따라 하기 구조와 같은 화합물 6을 제조하였다.
화합물 6 화학 구조 특성화:
1H NMR (500 MHz, CD3Cl, δ): 10.69 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 8H), 1.71-1.70 (m, 12H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3Cl, δ): 174.4, 172.7, 169.7, 150.7, 146.5, 142.5, 142.1, 141.7, 141.1, 140.7, 129.2, 128.7, 128.3, 127.1, 126.2, 126.1, 124.5, 122.3, 122.2, 120.6, 111.9, 109.6, 103.3, 98.8, 49.5, 48.8, 45.0, 38.9, 36.7, 31.2, 28.4, 28.1, 28.0, 26.9, 26.6, 26.4, 26.0, 25.2, 20.6, 12.4, 12.0.
HRMS: C49H60ClN4O3 +에 대한 m/z [M]+ 계산치: 787.4348; 실측치:787.4346.
상기 방법에 따라 하기 구조와 같은 화합물 7을 제조하였다.
화합물 7 화학 구조 특성화:
1H NMR (500 MHz, CD3Cl, δ): 10.69 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 8H), 1.71-1.70 (m, 12H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3Cl, δ): 174.4, 172.7, 169.7, 150.7, 146.5, 142.5, 142.1, 141.7, 141.1, 140.7, 129.2, 128.7, 128.3, 127.1, 126.2, 126.1, 124.5, 122.3, 122.2, 120.6, 111.9, 109.6, 103.3, 98.8, 49.5, 48.8, 45.0, 38.9, 36.7, 31.2, 28.4, 28.1, 28.0, 26.9, 26.6, 26.4, 26.0, 25.2, 20.6, 12.4, 12.0.
HRMS: C49H60ClN4O3 +에 대한 m/z [M]+ 계산치: 787.4348; 실측치:787.4346.
실시예에 사용된 화합물 1, 2, 3 및 8은 각각 하기 구조를 갖는다:
화합물 1 보고 문헌은 Near-infrared fluorescence imaging of cancer mediated by tumor hypoxia and HIF1alpha/OATPs signaling axis. Biomaterials 2014, 35, 8175-8185이고;
화합물 2 보고 문헌은 A self-assembled "albumin-conjugate" nanoprobe for near infrared optical imaging of subcutaneous and metastatic tumors. ACS Appl. Bio Mater. 2020, 3, 327334이고;
화합물 3, 8 보고 문헌은 A novel "mosaic-type" nanoparticle for selective drug release targeting hypoxic cancer cells. Nanoscale 2019, 11, 2211-2222이다.
실시예 2: 인간 신장암 세포주 786o에서 화합물 1 내지 3, 4, 5 및 7의 형광 국소화 영향.
786o 세포(3×105/웰)를 미리 6-웰 플레이트에 접종하고, 세포 배양기에서 48시간 동안 두고, 배지를 건조시키고, 해당 화합물(5μM) 및 미토트래커(Mito-tracker)(0.2nM)가 포함된 배지를 실험 웰에 첨가하고, 30분 동안 배양하며, PBS 용액으로 3회 세척하고, 적외선 카메라 및 연속 LED 광원이 장착된 형광 현미경을 사용하여 이미징을 수행하였다. 근적외선 촬영 조건은 Ex=745nm, Em=820nm이고; 미토트래커(Mito-tracker) 촬영 조건은 Ex=488nm, Em=520nm였다.
화합물 1 내지 3, 4, 5 및 7의 실험 결과는 각각 도 1 내지 6에 도시된 바와 같았다.
결과에 따르면, 화합물 1-3, 4, 5 및 7은 종양 세포에 의해 섭취될 수 있으며, 이의 세포 내 분포는 기본적으로 미토트래커(Mito-tracker) 분포와 함께 공동 국소화될 수 있고, 미토트래커(Mito-tracker)는 세포의 미토콘드리아를 표시할 수 있으므로, 본 실험은 세포 측면에서 이러한 유형의 화합물이 종양 세포에 들어가 미토콘드리아에서 농축될 수 있음을 입증하였다.
실시예 3: 인간 신장암 세포주 A498에서 화합물 4, 5의 형광 국소화 결과.
실시예 2와 동일한 방법을 사용하였으나, 인간 신장암 세포주 A498을 사용해 세포 내에서 화합물 4, 5의 국소화를 검출하였다.
화합물 4 및 5의 실험 결과는 도 7 및 8에 도시된 바와 같았다. 결과에 따르면, 화합물 4 및 5는 인간 신장암 세포주 A498에서 마찬가지로 종양 세포에 의해 섭취되고 미토콘드리아에 농축될 수 있었다.
실시예 4: 화합물 1 내지 5, 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴(Surfactin)이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 소광 효과.
상응하는 화합물(최종 농도 20μM)의 수용액에 상이한 농도의 서팩틴을 첨가하였으며, 피측정 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5, 1:1 및 1:0.2였다. 상응하는 화합물(최종 농도 20μM)의 메탄올 용액을 양성 대조군으로 사용하였다. 테스트 용액은 5분간 진탕하고, 검은색 96-웰 플레이트에 첨가하였으며, 각각의 실험 웰에 50ul 테스트 용액을 첨가하였다. 그 후 형광 이미징 기기를 사용하여 이미징을 수행하였다. 촬영 조건은 Ex=745nm, Em=820nm이었다. 각각의 웰의 ROR(Region of Interest) 값을 정량 계산하였다.
결과는 도 9에 도시된 바와 같았다. 결과에 따르면, (1) 메탄올 용액에 비해, 수용액 중 화합물은 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 발생시킬 수 있었으며, 화합물과 서팩틴의 몰비가 1:0.2로 낮아진 경우라도, 형광 소광 효과는 여전히 현저하였다. (2) 화합물 4, 5, 7의 형광 소광 효과는 화합물 1, 2, 3보다 우수하였으며, 그 중 화합물 1의 형광 소광 효과가 가장 나빴다.
실시예 5: 화합물 1 내지 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴(Surfactin)이 상이한 비율로 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼 테스트.
상응하는 화합물(최종 농도 20μM)의 수용액에 상이한 농도의 서팩틴을 첨가하였으며, 피측정 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5, 1:1 및 1:0.2였다. 상응하는 화합물(최종 농도 20μM)의 메탄올 용액을 양성 대조군으로 사용하였다. 테스트 용액은 5분간 진탕하고, 형광 분광광도계를 사용해 그 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm)을 검출하였다.
화합물 1 내지 8의 실험 결과는 각각 도 10 내지 17에 도시된 바와 같았다.
결과에 따르면, 메탄올 용액에 비해, 화합물 1은 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서(화합물 1과 서팩틴 몰비는 1:5) 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하면, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되었다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 2는 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서(화합물 2와 서팩틴 몰비는 1:5) 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하면, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되었다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 3은 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서(화합물 3과 서팩틴 몰비는 1:5) 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며, 서팩틴 용량이 감소하면, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되었다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 4는 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하였을 때, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되지 않았다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 5는 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하였을 때, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되지 않았다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 6은 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하였을 때, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되지 않았다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 7은 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하였을 때, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되지 않았다. 메탄올 용액에 비해, 화합물 8은 수용액 중 화합물이 서팩틴의 작용 하에서 현저한 형광 소광 현상을 나타낼 수 있었으며; 서팩틴 용량이 감소하였을 때, 형광 소광 효과가 현저하게 저하되지 않았다.
실시예 6: 화합물 4와 다양한 계면 활성제가 혼합된 후의 형광 방출 스펙트럼 테스트.
화합물 4(최종 농도 20μM)의 수용액에 상이한 계면 활성제를 첨가하였으며, 피측정 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:1이었다. 또한, 화합물(최종 농도 20μM)의 메탄올 용액을 양성 대조군으로 사용하였다. 테스트 용액은 5분간 진탕하고, 형광 분광광도계를 사용하여 그 형광 방출 스펙트럼(Ex=730nm, Em=760 내지 960nm)을 검출하였다.
실험 결과는 도 18에 도시된 바와 같았다. 도 18에서, 각각의 곡선은 위에서 아래 순서대로 도데실트리메틸암모늄 클로라이드(5), 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 트리블록 공중합체(P123, 4), 폴리옥시에틸렌 피마자유(Kolliphor, 3), 인간 혈청 알부민(2), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(6), 도데실 황산나트륨(7), 도데실 벤젠술폰산나트륨(8) 및 서팩틴(1)을 나타내며, 여기에서, 7, 8 및 1은 기본적으로 겹친다.
결과에 따르면, 인간 혈청 알부민, 비이온성 계면 활성제(Kolliphor, P123) 및 양이온성 계면 활성제(도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 아이오다이드)와 화합물 4는 수용액에서 혼합된 후 그 형광 신호 강도가 저하될 수 있으나, 용액은 여전히 형광 신호가 나타났다. 음이온성 계면 활성제(서팩틴, 도데실 황산나트륨, 도데실 벤젠술폰산나트륨)와 화합물 4는 수용액에서 혼합된 후 형광 소광 효과를 나타낼 수 있었으며, 그 용액은 기본적으로 형광 신호가 없었다.
실시예 7: 화합물 4, 5, 7이 수용액에서 서팩틴(Surfactin)과 몰비 1:5로 혼합된 후의 미세 형태 테스트.
상응하는 화합물(최종 농도 20μM)의 수용액에 서팩틴(최종 농도 100μM)을 첨가하였으며, 피측정 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5이다. 테스트 용액은 5분간 진탕하고, 투과 전자 현미경(Transmission Electron Microscope, TEM)을 사용하여 그 미세 형태를 검출하였다.
실험 결과는 도 19에 도시된 바와 같았다. 결과에 따르면, 화합물 4, 5, 7은 수용액에서 서팩틴(Surfactin)과 몰비 1:5로 혼합된 후 입경이 50 내지 100nm인 입자를 형성할 수 있었다.
실시예 8: 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델에서 화합물 1 내지 8의 근적외선 이미징.
약 5주령의 암컷 누드 마우스를 주문하고, 장벽 환경에서 1주일 적응시킨 후 피하 신장 투명 세포암 종양 세포 786o를 접종하였으며, 구체적인 위치는 우측 하지 상부였다(3×106/마리, 200μl PBS 용액에 현탁시킴). 종양 부피가 50 내지 150mm3 크기(약 12 내지 22일)에 도달하면, 누드 마우스를 각각의 실험군에 3마리씩 임의의 그룹으로 나누고, 마우스를 해부하고, 종양 조직을 해부하여 취하였다.
서팩틴의 수용액에 각각 화합물 1 내지 8을 첨가하였으며, 서팩틴의 최종 농도는 100μM이고, 각각의 화합물의 최종 농도는 20μM였다(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5).
종양 조직을 상기 액체에 침지시켰다. 규정된 시간 후 형광 이미징 기기를 사용하여 이미징을 수행하였다.
화합물 1 내지 8의 실험 결과는 각각 도 20 내지 27에 도시된 바와 같았다. 도 20 내지 27에 도시된 바와 같이, 종양 조직 ROI 값 정량 분석의 결과에 따르면, (1) 종양 조직은 화합물 1, 2, 3, 8의 섭취와 침지 시간에 대해 현저한 양의 상관관계를 나타내지 않았으므로, 화합물 1, 2, 3, 8의 실험군에 대해, 종양 조직 근적외선 이미징의 원인은 종양 표적 인식이 아니라, 조직의 화합물에 대한 비특이적 흡착이 더 많은 것으로 나타났다. (2) 종양 조직은 화합물 5, 7의 섭취에 대해 침지 시간에 따라 증가하며, 일정한 양의 상관관계를 나타냈고, 종양 조직 근적외선 이미징의 원인은 화합물의 종양 조직에 대한 표적성 인식이었다. 그러나 종양 조직의 화합물에 대한 섭취량은 비교적 적었다. (3) 종양 조직은 화합물 4, 6의 섭취에 대해 침지 시간에 따라 증가하며, 현저한 양의 상관관계를 나타냈고, 종양 조직 근적외선 이미징의 원인은 화합물의 종양 조직에 대한 표적성 인식이었다. 종양 조직의 화합물에 대한 섭취량은 비교적 많았다. 따라서, 화합물 4와 6은 가장 바람직한 종양 조직 이미징 효과를 나타냈다.
실시예 9: 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델에서 화합물 4, 6의 근적외선 이미징.
실시예 8에 따른 방법을 채택하여 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델을 구축한 후, 해당 마우스 모델을 사용하여 종양 조직에서 화합물 4, 6(수용액, 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)의 근적외선 이미징을 검출하였다.
화합물 4와 6의 실험 결과는 각각 도 28 및 29에 도시된 바와 같았다. 도 28 및 29에 도시된 바와 같이, 종양 조직 ROI 값 정량 분석 결과에 따르면, 마우스 피하 이종이식 유방암 종양 모델에서, 종양 조직은 마찬가지로 화합물 4, 6의 섭취에 대해 침지 시간에 따라 증가하며, 현저한 양의 상관관계를 나타냈고, 종양 조직의 화합물에 대한 섭취량은 비교적 많았다.
실시예 10: 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델에서, 과량 경쟁 하에서 화합물 4의 근적외선 이미징.
실시예 8에 따른 방법을 채택하여 마우스 피하 이종이식 신장 투명 세포암 종양 모델을 구축한 후, 해당 마우스 모델을 사용하여 종양 조직에서 화합물 4(수용액, 화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5이며, 최종 농도가 1mM인 브로모슬포프탈레인(Bromosulfophthalein)(50당량)을 첨가)의 근적외선 이미징을 검출하였다.
실험 결과는 도 30에 도시된 바와 같았다. 브로모슬포프탈레인은 이미 보고된 유기 음이온 수송체(organic anion transporting polypeptides, OATPs)의 억제제이다. 실험 결과에 따르면, 과량의 브로모슬포프탈레인을 사용하면 종양 조직의 화합물 4에 대한 섭취를 효과적으로 줄일 수 있었다. 따라서 화합물 4 및 본 발명의 다른 화합물의 종양 조직에 대한 표적성 인식은 유기 음이온 수송체에 의해 구현되는 것으로 추론할 수 있었다.
실시예 11: 마우스 원발성 장암 종양 모델에서 화합물 1 내지 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)의 근적외선 이미징.
마우스 원발성 장암 종양 모델의 구축: APCmin/+마우스 모델, 부모 세대 C57BL/6J-APC min/+마우스와 C57BL/6J wt 마우스는 동일한 케이지에서 번식시키고, 자손 세대 유전자형을 검출하고 자손 세대 C57BL/6J-APC min/+마우스(발병 마우스)를 선별하였다. 20주차에 자손 세대 C57BL/6J-APC min/+ 마우스를 희생시켰다. 마우스를 해부하고, 발병된 결장 조직을 해부하여, 결장을 세로로 절개하여 후속 시험을 수행하였다.
서팩틴의 수용액에 화합물 1 내지 8을 첨가하였으며, 서팩틴의 최종 농도는 100μM이고, 화합물의 최종 농도는 20μM였다(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5).
마우스의 발병된 결장 조직은 상기 액체에 침지시켰다. 12분 후 형광 이미징 기기를 사용하여 이미징을 수행하였다.
화합물 1 내지 8의 실험 결과는 각각 도 31 내지 38에 도시된 바와 같았다.
실험 결과에 따르면, 짧은 시간의 침지 접촉을 통해, 화합물 1, 2, 3과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)은 마우스 원발성 장암 종양 모델 중 종양 병변 조직에 대해 인식 효과를 나타냈다. 화합물 4, 5, 6과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)은 마우스 원발성 장암 종양 모델 중 종양 병변 조직에 대해 높은 특이성 인식을 가졌다. 종양 병변 조직의 형광 세기는 정상 장 조직보다 현저하게 높았으며, 우수한 신호 대 잡음비를 가졌고, 이미징 결과를 명확하게 판별할 수 있었다. 화합물 4와 화합물 6의 이미징 효과가 가장 우수하였다. 화합물 7과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)은 마우스 원발성 장암 종양 모델 중 종양 병변 조직에 대해 인식 효과를 가졌다. 화합물 8과 음이온성 계면 활성제 서팩틴 혼합액(화합물과 서팩틴의 몰비는 1:5)은 마우스 원발성 장암 종양 모델 중 종양 병변 조직에 대해 기본적으로 인식 효과를 가지지 않았다. 종양 병변 조직과 정상 장 조직의 형광 신호는 모두 비교적 약하였으며, 그 이미징 결과의 신호 대 잡음비가 매우 떨어져, 이미징 효과가 현저하지 않았다.
Claims (20)
- 조영제로서,
하기 화학식(I)로 표시되는 화합물 및 음이온성 계면 활성제를 포함하고:
화학식 (I)
상기 화학식(I)에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고;
Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기인, 조영제. - 제1항에 있어서,
기-(CH2)n1-L-R22는 기-(CH2)n2-R21과 동일하며,
모두 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 모두 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고; 및/또는
R1 내지 R8은 모두 수소인 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며,
기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 크고; 바람직하게는, R22는 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬로부터 선택되고, R21은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-6 알킬이고; 및/또는
R1 내지 R8은 모두 수소이고; 및/또는
L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O)2-로부터 선택되고, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타내고; 바람직하게는, L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, T1은 바람직하게는 NH 또는 O인 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며,
기-(CH2)n1-L-R22는 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고;
기-(CH2)n2-R21은 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH 및 -NH2로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C1-6알킬이고, 바람직하게는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고,
기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧고; 바람직하게는 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 -COOH에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧고; 보다 바람직하게는, 기-(CH2)n1-L-R22는 -COOH에 의해 치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21은 비치환된 C1-6 알킬이고, 기-(CH2)n2-R21의 탄소 사슬 길이는 기-(CH2)n1-L-R22의 탄소 사슬 길이보다 짧고; 및
R1 내지 R8은 모두 수소인 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
R1 내지 R8은 수소이고;
L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, T1은 NH 또는 O으로부터 선택되고;
n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고;
기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고; 및
R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I) 화합물은 하기 화학식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 표시되는 구조를 갖고;
화학식(Ia)
화학식(Ib)
화학식(Ic)
각각의 화학식에서, n1, n2, L, R21 및 R22는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항과 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택되고; 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H인 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조영제. - 제1항에 있어서,
상기 화학식(I) 화합물은 하기 화합물 중 하나 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조영제:
,
,
,
,
,
및
.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 음이온성 계면 활성제는 카르복실산염, 술폰산염, 황산에스테르염, 인산에스테르염 및 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제로부터 선택되고, 바람직하게는 술폰산염류 또는 리포펩티드류 음이온성 계면 활성제이고, 보다 바람직하게는 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및/또는 도데실 벤젠술폰산나트륨이고; 및/또는
상기 화학식(I) 화합물과 상기 음이온성 계면 활성제의 몰비는 1:(20 내지 0.1)의 범위 내에 있고, 바람직하게는 1:(10 내지 0.1) 또는 1:(5 내지 0.2)이고; 및/또는
상기 조영제에서, 상기 화학식(I) 화합물의 최종 농도는 1 내지 100μM의 범위 내에 있고, 바람직하게는 5 내지 50μM 또는 10 내지 30μM이고; 및/또는
상기 조영제 용액의 입경은 10 내지 200nm이고, 바람직하게는 30 내지 150nm이고, 보다 바람직하게는 50 내지 100nm이고; 및/또는
상기 조영제는 용액 형태 또는 동결건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는, 조영제. - 검출 키트로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I) 화합물 및 음이온성 계면 활성제를 포함하고; 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 제9항과 같고;
바람직하게는, 상기 검출 키트는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 조영제를 포함하는, 검출 키트. - 하기와 같이 정의되는 화학식(I') 화합물로서,
화학식(I')
상기 화학식(I')에서,
X-는 음이온이고;
R1 내지 R8은 각각 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴이거나; 또는, R1과 R2, R2와 R3 또는 R3과 R4는 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고, R5와 R6, R6과 R7 또는 R7과 R8은 각각 이들과 연결된 탄소 원자와 함께, 임의 치환된 3 내지 8원 탄소 고리, 6 내지 14원 아릴 고리, 5 내지 14원 헤테로아릴 고리 또는 5 내지 14원 헤테로 고리를 형성하고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, -SO3N(Ra)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬이고; Ra는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬이고;
n1 및 n2는 각각 독립적으로 0 내지 12의 정수로부터 선택되고, 바람직하게는 0 내지 6의 정수로부터 선택되고; 및
L은 결합, 또는 링커기고;
기-(CH2)n1-L-R22와 기-(CH2)n2-R21은 상이하며, 기-(CH2)n1-L-R22의 입체 장해는 -(CH2)n2-R21기의 입체 장해보다 큰, 화합물. - 제11항에 있어서,
R1 내지 R8은 모두 수소이고; 및/또는
L은 *-T1-C(O)-, *-C(O)-T1-, *-S(O)2-T2- 및 *-T2-S(O)2-로부터 선택되고, T1은 NH, O, S로부터 선택되고, T2는 O, NH 및 S로부터 선택되고, *는 -(CH2)n1-과 연결되는 위치를 나타내고; 바람직하게는, L은 *-T1-C(O)- 및 *-C(O)-T1-로부터 선택되고, T1은 NH 및 O로부터 선택되고; 및/또는
R22는 임의 치환된 C3-15 시클로알킬, 임의 치환된 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬, 임의 치환된 6 내지 14원 아릴, 임의 치환된 6 내지 14원 아랄킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 및 임의 치환된 5 내지 14원 헤테로시클릴 C1-6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R22는 할로겐, C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알콕시 및 할로겐화 C1-6 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고; 보다 바람직하게는, R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 및/또는
R21은 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 바람직하게는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2 또는 C1-6 알콕시이고, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제11항에 있어서,
R1 내지 R8은 수소이고;
L은 *-T1-C(O)- 또는 *-C(O)-T1-이고, T1은 NH, O 및 S로부터 선택되고, n1 및 n2는 각각 1 내지 6의 정수이고;
기-(CH2)n2-R21은 C1-6 알킬이고;
R22는 -NR'R''에 의해 임의 치환된 C6-14 아릴 또는 C3-15 시클로알킬 C1-6 알킬이고, R'은 C1-4 알킬 및 C1-6 알콕시카르보닐로부터 선택되고, R''는 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 음이온은 F-, Cl-, Br-, I-, NO3 -, SO4 2-, PO4 3-, HPO4 2-, H2PO4 -, CO3 2-, HCO3 -, SO3 2-, HSO3 -, CH3COO- 및 CH3SO3 -으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 화학식(I') 화합물은 하기 화학식(Ia'), (Ib') 또는 (Ic')로 표시되는 구조를 갖고;
화학식(Ia')
화학식(Ib')
화학식(Ic')
각각의 화학식에서, X-, n1, n2, L, R21 및 R22는 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항과 같고;
R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, -SO3, -COOH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 아실, -NH2, C1-6 알콕시, C3-10 시클로알킬, C6-14 아릴, C5-14 헤테로아릴 및 C3-10 헤테로시클릴로부터 선택되고, 바람직하게는, R9 내지 R20은 각각 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 모두 H인 것을 특징으로 하는, 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 화학식(I') 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물:
,
,
및
.
- 조영제로서,
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I') 화합물 및 임의의 음이온성 계면 활성제를 포함하고; 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 제9항과 같은, 조영제. - 검출 키트로서,
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I') 화합물 및 임의의 음이온성 계면 활성제를 포함하고; 바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 제9항과 같고; 바람직하게는, 상기 검출 키트는 제17항에 따른 조영제를 포함하는, 검출 키트. - 종양 조영제 제조에서 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I') 화합물 및 임의의 음이온성 계면 활성제의 응용; 종양 조영제 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)로 표시되는 화합물 및 음이온성 계면 활성제의 응용으로서,
바람직하게는, 상기 음이온성 계면 활성제는 제9항과 같은, 응용. - 조영제 또는 상기 조영제를 포함하는 검출 키트로서,
상기 조영제는 하기 화합물 4 및/또는 화합물 6 및 음이온성 계면 활성제를 포함하고:
,
상기 서팩틴 또는 도데실 황산나트륨은 서팩틴, 도데실 황산나트륨 및 도데실 벤젠술폰산나트륨 중 하나 이상으로부터 선택되고, 상기 조영제 중 상기 화합물 4, 상기 화합물 6, 또는 상기 화합물 4 및 화합물 6과 상기 음이온성 계면 활성제의 몰비는 1:(20 내지 0.1)의 범위 내에 있고, 바람직하게는 1:(10 내지 0.1) 또는 1:(5 내지 0.2)이고;
바람직하게는, 상기 조영제는 용액 형태 또는 동결건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는, 조영제 또는 상기 조영제를 포함하는, 검출 키트.
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