KR20230048502A - ｛2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐｝-아세트산의 염 또는 공결정 및 그의 용도 - Google Patents

｛2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐｝-아세트산의 염 또는 공결정 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

{2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산("화합물 1")의 나트륨, 피페라진, 및 하이드로클로라이드 염 또는 공결정이 본원에 제공된다.

Description

｛2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐｝-아세트산의 염 또는 공결정 및 그의 용도
본 개시내용은 a) {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산("화합물 1" 또는 "API")의 염 또는 공결정; b) 화합물 1의 염 또는 공결정의 결정형; c) 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물; 및 d) 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 당뇨병의 유형 및 다른 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
글루코키나제("GK")는 글루코스 항상성의 핵심 조절자이며 생리학적 글루코스 센서로서 작용하여, 글루코스 농도의 변화와 동시에 그의 형태, 활성 및/또는 세포내 위치를 변화시킨다. GK는 혈당 제어를 위한 좋은 선택으로 만드는 두 가지 구별되는 특징을 갖는다. 첫째, 그의 발현은 주로 글루코스 감지가 필요한 조직(주로 간 및 췌장 β 세포)으로 제한된다. 둘째, GK는 혈청 글루코스 수준의 변화를 감지하고 간 글루코스 대사의 변화를 조절하여 간 글루코스 생산(HGP)과 글루코스 소비 사이의 균형을 조절할 수 있고, 베타 세포에 의한 인슐린 분비의 변화를 조절할 수 있다. 당뇨병 치료를 위한 GK 활성화의 개념은 매력적인데, 현재 시판 중인 항당뇨 요법의 작용과 완전히 구별되는 메커니즘에 의해 1형 및 2형 당뇨병의 동물 모델에서 혈당증을 정상화하는 데 효과적이고 안전한 것으로 입증되었기 때문이다.
GK의 여러 소분자 활성제가 임상 개발되었지만, 이들의 초기 치료 약속은 저혈당증의 발생, 증가된 트리글리세라이드(TG)의 농도, 및 시간 경과에 따른 효능의 손실에 의해 방해받았다. 이러한 부작용(AE)은 진행 중인 β 세포 활성화와 관련이 있었다.
화합물 1은 혈당 제어를 개선하고 저혈당증, 이상지질혈증, 또는 치료적 관련 용량에서 간에서 글리코겐 및 TG의 병리학적 증가를 유도하지 않을 수 있는 경구용 소분자 간 선택적 글루코키나제 활성제이다. 화합물 1은 유사한 적대적 효과를 유발하지 않는다. (Vella et al., Science Translational Medicine 16 Jan 2019).
GK 활성제인 모든 화합물이 유용한 치료제가 될 최상의 잠재력을 제공하는 특징을 갖는 것은 아니다. 이러한 특징 중 일부는 GK에서의 높은 친화력, GK 불활성화의 지속시간, 경구 생체이용률, 조직 분포, 및 안정성(예컨대, 제제화하거나 또는 결정화하는 능력, 저장 수명)을 포함한다. 유리한 특징은 개선된 안전성, 내약성, 효능, 치료 지수, 환자 순응도, 비용 효율성, 제조 용이성 등을 야기할 수 있다.
또한, 주어진 화합물의 염 또는 공결정은 용해도 및 해리, 진밀도(true density), 융점, 결정 모양, 압축 거동, 유동 특성, 및/또는 고체 상태 안정성과 같은 하나 이상의 물리적 특성과 관련하여 서로 상이할 수 있다. 이러한 차이는 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제제화 및 제품 제조에 중요), 및 용해 속도(생체이용률을 결정하는 데 중요한 요소)와 같은 실제 매개변수에 영향을 미친다. 미국 특허 제7,598,391호는 유리산으로서 화합물 1을 개시하고 있지만, 시험관내 및 생체내에서 GK 활성을 활성화시키는 데 유용하고 대규모 제조 및 제제화에 적합한 특성을 갖는 추가적인 약물 형태가 필요하다. 화합물 1의 새로운 염 또는 공결정 형태 및 화합물 1의 새로운 염 또는 공결정 형태를 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염 또는 공결정을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염 또는 공결정의 결정형을 제공한다. 일 양태에서, 화합물 1의 염 또는 공결정은 무수, 수화물, 또는 용매화물이다.
일 양태에서, 본 개시내용은
화학식 (I)의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산인 성분 (a)
Figure pct00001
; 및
나트륨, 피페라진, 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 (b)
를 포함하는 염 또는 공결정을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 나트륨임을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (a) 및 성분 (b) 나트륨의 몰비가 약 1:1임을 제공한다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형이다.
일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 1358.3 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1649.0 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 형태 A이다.
일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는다. 일 양태에서, 나트륨 염의 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 피페라진임을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 성분 (a) 및 성분 (b) 피페라진의 몰비가 약 2:1임을 제공한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은
a) 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형;
b) 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형; 및
c) 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 226℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 13C NMR을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 수화물이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 형태 B이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 형태 C이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 형태 D이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 성분 (a) 및 성분 (b) 피페라진의 몰비가 약 1:1임을 제공한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 형태 E이다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는다. 일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 하이드로클로라이드임을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (a) 및 성분 (b) 하이드로클로라이드의 몰비가 약 1:1임을 제공한다.
일 양태에서, 화학식 1의 하이드로클로라이드 염은 4.6 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형이다.
일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 1119.0 ± 2.0, 1540.2 ± 2.0, 및 1667.5 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 형태 F이다.
일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는다. 일 양태에서, 하이드로클로라이드 염의 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병의 유형 또는 다른 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 본원에 논의된 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 당뇨병의 유형은 1형 당뇨병이다. 일부 양태에서, 당뇨병의 유형은 2형 당뇨병이다.
일 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여된다. 일 양태에서, 약학 조성물은 정제로서 투여된다.
일 양태에서, 환자는 최대 약 2000 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 매일 투여받는다.
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정을 제조하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병의 유형 또는 다른 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 약학 조성물의 용도를 제공한다. 일 양태에서, 상기 용도는 1형 당뇨병을 치료하기 위한 것이다. 일 양태에서, 상기 용도는 2형 당뇨병을 치료하기 위한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병의 유형 또는 다른 장애를 치료하기 위한 방법에서의 용도를 위한 본원에 개시된 약학 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 상기 용도는 1형 당뇨병을 치료하기 위한 것이다. 일 양태에서, 상기 용도는 2형 당뇨병을 치료하기 위한 것이다.
도 1은 화합물 1의 나트륨 염인 형태 A에 상응하는 분말 X선 회절 패턴("XRPD")이다.
도 2는 화합물 1의 나트륨 염인 형태 A에 상응하는 열중량측정 분석 온도기록도("TGA")이다.
도 3은 화합물 1의 나트륨 염인 형태 A에 상응하는 시차 주사 열량측정 온도기록도("DSC")이다.
도 4는 화합물 1의 나트륨 염인 형태 A의 적외선 스펙트럼("IR")이다.
도 5는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 B에 상응하는 XRPD이다.
도 6은 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 B에 상응하는 TGA이다.
도 7은 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 B에 상응하는 DSC이다.
도 8은 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 B에 상응하는 탄소-13 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼(13C NMR)이다.
도 9는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 C에 상응하는 XRPD이다.
도 10는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 C에 상응하는 TGA이다.
도 11은 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 C에 상응하는 DSC이다.
도 12는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 D에 상응하는 XRPD이다.
도 13은 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 E에 상응하는 XRPD이다.
도 14는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 E에 상응하는 TGA이다.
도 15는 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정인 형태 E에 상응하는 DSC이다.
도 16은 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 또는 공결정인 형태 F에 상응하는 XRPD이다.
도 17은 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 또는 공결정인 형태 F에 상응하는 TGA이다.
도 18은 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 또는 공결정인 형태 F에 상응하는 DSC이다.
도 19는 화합물 1의 나트륨 염인 형태 F의 IR이다.
I. 정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기에 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의료 화학, 및 약리학에서의 실험실 절차는 잘 알려져 있고 당업계에서 일반적으로 사용되는 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 용어 "a"(또는 "an") 뿐만 아니라 용어 "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 용어 "a" 또는 "an"은 "단일"을 의미한다. 다른 양태에서, 용어 "a" 또는 "an"은 "둘 이상" 또는 "다중"을 포함한다.
또한, 본원에서 사용되는 "및/또는"은 다른 것을 갖거나 갖지 않는 2개의 지정된 특징 또는 성분 각각의 특정한 개시로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 하기 양태 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
용어 "화합물 1"은 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산의 화합물을 지칭한다.
용어 "대상체"는 비제한적으로 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 또는 마우스를 포함하는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 포유동물 대상체, 예컨대 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키거나 없애는 것; 또는 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)을 완화 또는 근절시키는 것을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 투여시 치료될 장애, 질환, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발달을 예방하거나 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상의가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "약학적으로 허용가능한 희석제"는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 일 구현예에서, 각각의 성분은 약학적 제제의 다른 성분과 양립가능하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약학적으로 허용가능"하다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004 (본원에 참조로 포함됨)]을 참조한다.
용어 "공결정(co-crystal)"은 본원에 개시된 화합물 및 비공유 상호작용을 통해 연결된 하나 이상의 비이온화된 공결정 형성제의 분자 복합체를 의미한다. 일 양태에서, 본원에 개시된 공결정은 화합물 1의 비이온화된 형태(예컨대, 화합물 1 유리산) 및 하나 이상의 비이온화된 공결정 형성제를 포함할 수 있으며, 여기서 비이온화된 화합물 1 및 공결정 형성제(들)는 비공유 상호작용을 통해 연결된다. 일 양태에서, 본원에 개시된 공결정은 화합물 1의 이온화된 형태(예컨대, 화합물 1의 염) 및 하나 이상의 비이온화된 공결정 형성제를 포함할 수 있으며, 여기서 이온화된 화합물 1 및 공결정 형성제(들)는 비공유 상호작용을 통해 연결된다. 공결정은 추가로 무수, 용매화된 또는 수화된 형태로 존재할 수 있다. 특정 경우에, 공결정은 모 형태(즉, 유리 분자, 양쪽성이온 등) 또는 모 화합물의 염과 비교하여 개선된 특성을 가질 수 있다. 개선된 특성은 증가된 용해도, 증가된 용해, 증가된 생체이용률, 증가된 용량 반응, 감소된 흡습성, 일반적으로 무정형 화합물의 결정형, 염이 되기 어렵거나 염이 될 수 없는 화합물의 결정형, 감소된 형태 다양성, 보다 바람직한 형태 등일 수 있다.
용어 "공결정 형성제(co-crystal former)" 또는 "공동 형성제(co-former)"는 화합물 1 또는 본원에 개시된 임의의 다른 화합물과 관련하여 본원에 개시된 염기 또는 산을 지칭한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 의존하는 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3, 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 또는 0.05% 이내를 의미한다.
용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 병태, 장애, 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 이의 개시를 지연시키거나, 또는 이를 완화시키기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 대상체에게 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체일 수 있다.
용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 용매가 에탄올을 포함하는 경우, 화합물은 에탄올 용매화물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "다형(polymorph)"은 특정 결정 패킹 배열에서 화합물 또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 결정형을 지칭한다. 모든 다형은 동일한 원소 조성을 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "결정질"은 구조 단위의 규칙적인 배열로 구성되는 고체 상태 형태를 지칭한다. 동일한 화합물, 또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 상이한 결정형들은 고체 상태의 분자의 상이한 패킹으로부터 발생하며, 이는 상이한 결정 대칭 및/또는 단위 셀 파라미터를 초래한다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 녹는점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23 rd ed., 1843-1844 (1995)(본원에 참조로 포함됨)]을 참조한다.
결정형은 가장 일반적으로 X선 분말 회절(XRPD)을 특징으로 한다. 반사의 XRPD 패턴(전형적으로 도 2-세타로 표현되는 피크)은 일반적으로 특정 결정형의 지문으로 간주된다. XRPD 피크의 상대적 강도는 특히 샘플 제조 기술, 결정 크기 분포, 필터, 샘플 장착 절차, 및 사용된 특정 기기에 따라 크게 달라질 수 있다. 일부 경우에, 기기의 유형이나 설정에 따라 새로운 피크가 관찰될 수 있거나 기존 피크가 사라질 수 있다. 일부 경우에, 기기의 유형이나 설정, 기기의 감도, 측정 조건, 및/또는 결정형의 순도에 따라, XRPD 패턴에서의 임의의 특정 피크가 단일항(singlet), 이중항(doublet), 삼중항(triplet), 사중항(quartet), 또는 다중항(multiplet)으로 나타날 수 있다. 일부 경우에, XRPD에서의 임의의 특정 피크는, 예컨대 숄더(shoulder)를 갖는 대칭 모양 또는 비대칭 모양으로 나타날 수 있다. 또한, 기기 변동 및 다른 요인이 2-세타 값에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변동을 이해하는 숙련된 기술자는 XRPD를 사용하는 것뿐만 아니라 다른 공지된 물리화학적 기술을 사용하여 특정 결정형의 정의하는 특징 또는 특성을 구별하거나 확인할 수 있다.
화합물에 적용되는 용어 "무수물"은 화합물이 결정 격자 내에 구조적 물을 함유하지 않는 고체 상태를 지칭한다.
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다" 및 "포함하는"은 이들이 배타적이 아니라 포괄적으로 해석되어야 하며 출원인이 하기 청구범위를 포함하여 이 특허를 해석함에 있어서 이들 단어 각각이 그렇게 해석되는 것을 의도한다는 근거와 명확한 이해에 따라 사용된다.
본원에 개시된 모든 구현예에 대해, 피크 위치 재현성은 도-2θ(XRPD), ppm(13C 고체 상태 NMR), 및 cm-1(IR)의 값과 연관된다. 따라서, 본원에 개시된 모든 피크는 개시된 값 ± 각 분석 기술과 연관된 피크 위치 재현성을 갖는다는 것을 이해할 것이다. XRPD 피크 위치 재현성은 도-2θ로 표현된 ±0.2이다. 13C NMR 피크 위치 재현성은 ±0.2 ppm이다. IR 피크 위치 재현성은 ±2 cm-1이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우, 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함하고 복수형 용어는 단수형을 포함한다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 다른 참고문헌은 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 모든 목적을 위해 전체가 참조로 포함된다.
II. 염 또는 공결정
일 양태에서, 본 개시내용은 화합물 1의 염 또는 공결정을 제공한다.
일 양태에서, 화합물 1의 염 또는 공결정은 결정형이다. 일 양태에서, 화합물 1의 염 또는 공결정은 무수, 수화물, 또는 용매화물이다. 수화물은, 예를 들어 반수화물(hemihydrate), 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물, 및 세스퀴수화물(sesquihydrate)를 포함한다.
일 양태에서, 화합물 1의 염 또는 공결정은
화학식 (I)의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산인 성분 (a)
Figure pct00002
; 및
나트륨, 피페라진, 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 (b)를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 나트륨임을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (a) 및 성분 (b) 나트륨의 몰비가 약 1:1임을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 피페라진임을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (a) 및 성분 (b) 피페라진의 몰비가 약 2:1 또는 약 1:1임을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (b)가 하이드로클로라이드임을 제공한다. 일 양태에서, 본 개시내용은 염 또는 공결정의 성분 (a) 및 성분 (b) 하이드로클로라이드의 몰비가 약 1:1임을 제공한다.
III. 염 또는 공결정의 결정형
A. 화합물 1 나트륨 염
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 약 1:1의 화합물 1 및 나트륨의 몰비를 갖는 결정형이다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 약 50℃ 및 약 150℃ 사이에서 약 3.6 중량%의 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 216℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 1에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 1
Figure pct00003
Figure pct00004
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 1358.3 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1649.0 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 1307.4 ± 2.0, 1358.3 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1649.0 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 표 2에서의 하기 IR 피크를 특징으로 한다.
표 2
Figure pct00005
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 IR 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 하기 특징 (I-i)-(I-iv) 중 적어도 2개를 특징으로 한다:
(I-i) 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(I-ii) 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;
(I-iii) 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 또는
(I-iv) 표 2에 열거된 바와 같은 피크를 갖는 IR 패턴.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 38 mg/mL 초과의 수용해도를 갖는다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 형태 A이다.
일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 화합물 1의 나트륨 염은 결정질이며 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
B. 화합물 1 피페라진 염 또는 공결정
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 약 2:1의 화합물 1 및 피페라진의 몰비를 갖는 결정형이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은
a) 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형;
b) 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형; 및
c) 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 16.2 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 약 40℃ 및 약 150℃ 사이에서 약 9.5% 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 226℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 3에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 3
Figure pct00006
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 13C NMR을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 하기 특징 (I-i)-(I-iv) 중 적어도 2개를 특징으로 한다:
(I-i) 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(I-ii) 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;
(I-iii) 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 또는
(I-iv) 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 13C NMR.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 수화물이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 형태 B이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 약 38℃ 및 약 100℃ 사이에서 약 0.9 중량%의 제1 중량 손실 및 약 100℃ 및 약 160℃ 사이에서 약 2.1 중량%의 제2 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 214℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 4에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 4
Figure pct00007
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 하기 특징 (I-i)-(I-iii) 중 적어도 2개를 특징으로 한다:
(I-i) 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(I-ii) 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 또는
(I-iii) 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 형태 C이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및 21.8 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 5에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 5
Figure pct00008
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염은 결정질이며 형태 D이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 약 1:1의 화합물 1 및 피페라진의 몰비를 갖는 결정형이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 약 45℃ 및 약 150℃ 사이에서 약 11.2% 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 피페라진 염 또는 공결정의 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 221℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 6에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 6
Figure pct00009
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 하기 특징 (I-i)-(I-iii) 중 적어도 2개를 특징으로 한다:
(I-i) 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(I-ii) 도 12에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일; 또는
(I-iii) 도 13에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 형태 E이다.
일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 화합물 1의 피페라진 염 또는 공결정은 결정질이며 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
C. 화합물 1 하이드로클로라이드 염
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 약 1:1의 화합물 1 및 하이드로클로라이드의 몰비를 갖는 결정형이다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 4.6 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 4.6 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 약 40℃ 및 약 120℃ 사이에서 약 3.2 중량%의 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 약 120℃ 및 약 165℃ 사이에서 약 5.5 중량%의 중량 손실을 나타내는 TGA 프로파일을 갖는다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 100℃에서 개시되는 흡열 피크 및 약 138℃에서 개시되는 발열을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 도 2θ 및 상대적 강도로 표현된 표 7에서의 하기 XRPD 패턴을 특징으로 한다:
표 7
Figure pct00010
Figure pct00011
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 하이드로클로라이드이며 1119.0 ± 2.0, 1540.2 ± 2.0, 및 1667.5 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 1119.0 ± 2.0, 1540.2 ± 2.0, 1573.5 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1667.5 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 한다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 표 8에서의 하기 IR 피크를 특징으로 한다.
표 8
Figure pct00012
Figure pct00013
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 IR 패턴을 특징으로 한다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 하기 특징 (I-i)-(I-v) 중 적어도 2개를 특징으로 한다:
(I-i) 4.6 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴;
(I-ii) 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일;
(I-iii) 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일; 또는
(I-iv) 표 8에 열거된 바와 같은 피크를 갖는 IR 패턴.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 형태 F이다.
일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 실질적으로 다른 다형 형태가 없다. 일 양태에서, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 결정질이며 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 다형 순도를 갖는다.
일 양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정은 유리산으로서 화합물 1의 결정형의 검출가능한 양을 포함한다. 일 양태에서, 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정은 유리산으로서 화합물 1의 결정형의 검출가능한 양을 포함하며, 여기서 유리산은 결정형이다.
III. 약학 조성물
일 양태에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 약학 조성물은 화합물 1의 염 또는 공결정의 결정형을 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 무수, 수화물, 또는 용매화물인 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다.
화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정을 포함하는 약학 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 분산성 분말 또는 과립, 또는 경질 또는 연질 캡슐일 수 있다. 경구 용도를 위한 조성물은 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
일 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 100 mg 내지 약 1400 mg, 약 100 mg 내지 약 1300 mg, 약 100 mg 내지 약 1200 mg, 약 100 mg 내지 약 1100 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 900 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 150 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정 중 하나 이상을 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 또는 약 1500 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정 중 하나 이상을 포함한다.
일부 양태에서, 약학 조성물은 경구 정제이다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 0.1 mg 내지 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 100 mg 내지 약 800 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 50 mg 내지 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 800 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 300 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다. 일부 양태에서, 경구 정제는 약 200 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 포함한다.
V. 치료 방법
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 당뇨병의 유형을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 방법은 본원에 개시된 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정의 치료적 유효량을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 환자는 1형 당뇨병을 갖는다. 일 양태에서, 환자는 2형 당뇨병을 갖는다.
일부 양태에서, 환자는 인슐린 요법으로 치료받고 있다. 일부 양태에서, 인슐린 요법은 연속적인 인슐린 주입이다. 일부 양태에서, 인슐린 요법은 연속적인 피하 인슐린 주입이다. 일부 양태에서, 인슐린 요법은 인슐린의 다중 일일 용량이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코키나제 결핍 매개 병태 또는 질환, 또는 글루코키나제 활성의 증가로부터 이익을 얻는 병태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 치료하기 위한, 혈당 강하를 위한, 고혈당증을 치료하기 위한, 저혈당증을 치료하기 위한, 내당능 손상(IGT)을 치료하기 위한, 증후군 X를 치료하기 위한, 공복 혈당 장애(IFG)를 치료하기 위한, 내당능 장애(IGT)이 2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위한, 비인슐린 요구 2형 당뇨병이 인슐린 요구 2형 당뇨병으로 진행하는 것을 지연시키기 위한, 이상지질혈증을 치료하기 위한, 고지혈증을 치료하기 위한, 고혈압을 치료하기 위한, 음식 섭취를 감소시키기 위한, 식욕 조절을 위한, 비만 치료를 위한, 섭식 행동을 조절하기 위한, 또는 엔테로인크레틴(enteroincretin) 분비를 향상시키기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 베타 세포 질량 및 기능의 보존 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 췌도 이식을 받은 대상체에서 베타 세포 질량 및 기능을 보존 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 간 이식을 받는 대상체에서 간 기능 및/또는 생존을 개선하는 방법을 제공한다. 추가 양태에서, 투여는 이식 전, 동안 또는 후에, 또는 이들의 임의의 조합으로 일어난다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 또는 약학 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 당뇨병성 케톤산증을 예방하거나 당뇨병성 케톤산증 사건의 발생을 감소시키는 방법을 제공한다.
치료될 병태, 장애, 또는 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 경구, 비경구(예컨대, 근육내, 복강내, 정맥내 또는 동맥내(예컨대, 카테터를 통해), ICV, 수조내(intracisternal) 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 및/또는 국소(예컨대, 경피 또는 국소) 투여 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 각 투여 경로에 적절한 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 혼합물과 함께 적합한 투여 단위로 함께 제제화될 수 있다. 일 양태에서, 약학 조성물은 경구 투여된다.
경구 투여를 위해, 본원에 제공된 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체, 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태는, 비제한적으로 정제, 캡슐, 환제, 트로키, 로젠지, 패스틸(pastille), 카셰(cachet), 펠렛, 약용 츄잉 검, 과립, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 용액, 유화액, 현탁액(예컨대, 수성 또는 오일 현탁액), 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르, 시럽, 볼루스, 연약, 또는 페이스트를 포함한다. 일 양태에서, 약학 조성물은 정제로서 투여된다.
용량은 하루에 적절한 간격으로 투여되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 이상의 하위용량의 형태일 수 있다. 용량 또는 하위용량은 투여량 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 300 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 800 mg의 화합물 1을 함유하는 용량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량 또는 하위용량은 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg, 또는 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 하나 이상의 염 또는 공결정을 함유하는 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 환자는 약 2000 mg, 약 1500 mg, 약 1000 mg, 약 800 mg, 약 500 mg, 약 300 mg, or 약 100 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정 중 하나 이상을 1일 1회 투여받는다.
일 양태에서, 환자는 100 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 200 mg 내지 약 1500 mg, 약 300 mg 내지 약 1500 mg, 약 400 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 800 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정 중 하나 이상을 1일 1회 투여받는다.
일부 양태에서, 환자는 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 100 mg 내지 약 800 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 50 mg 내지 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 매일 투여받는다. 일부 구현예에서, 환자는 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg, 약 1150 mg, 약 1200 mg, 약 1250 mg, 약 1300 mg, 약 1350 mg, 약 1400 mg, 약 1450 mg, 약 1500 mg, 약 1550 mg, 약 1600 mg, 약 1650 mg, 약 1700 mg, 약 1750 mg, 약 1800 mg, 약 1850 mg, 약 1900 mg, 약 1950 mg, 또는 약 2000 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 800 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 400 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 300 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 200 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다. 일부 양태에서, 환자는 약 100 mg의 본원에 개시된 화합물 1의 염 또는 공결정을 1일 1회 투여받는다.
실시예
A. 약어와 두문자어
i. 분석 기술
Figure pct00014
ii. 용매 및 시약
Figure pct00015
iii. 기타
Figure pct00016
B. 일반적인 실험 방법
i. 빠른 증발
화합물 1 및 지정된 게스트를 함유하는 용액을 깨끗한 유리 바이알에서 선택된 용매에서 제조하고, 개방된 바이알로부터 주변 온도에서 증발되도록 하였다.
ii. 진공 여과
현탁액을 물 흡인기를 사용하여 0.45 μm 나일론 필터 멤브레인에서 진공 여과하였다.
iii. 상대 습도(RH) 스트레스
뚜껑이 열린 깨끗한 유리 바이알에 고체를 넣어 지정된 고체를 94% RH 조건에 노출시키고, 바이알을 구멍이 뚫린 Al 호일로 덮고 KNO3의 포화 용액에 의해 유지된 제어된 RH 조건에서 밀봉된 병 안에 넣었다. 밀봉된 병을 주변 온도에서 유지시켰다.
C. 기기 기술
i. X선 분말 회절(XRPD)
방법 a: 전달 기하학
XRPD 패턴을 Optix 긴 미세 초점 광원을 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 또는 PANalytical Empyrean 회절계로 수집하였다. Cu Kα X선 방사선을 표본을 통과하여 검출기에 집중시키기 위해 타원형(elliptically graded) 다층박막 거울을 사용하였다. 분석에 앞서, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si(111) 피크의 관찰된 위치가 NIST 인증 위치와 일치하는지 확인하였다. 샘플의 시편을 3 μm 두께의 필름 사이에 끼우고 전달 기하학에서 분석하였다. 빔 스톱(beam-stop), 짧은 산란방지 연장(short antiscatter extension), 및 산란방지 나이프 에지(antiscatter knife-edge)를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿(soller slit)을 사용하여 축방향 분기(axial divergence)로부터의 확장을 최소화하였다. 시편으로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치 민감성 검출기(X'Celerator) 및 데이터 수집기 소프트웨어 v. 5.5를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
방법 b: 반사
XRPD 패턴을 긴 미세 초점 광원 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집하였다. 회절계는 대칭 브라그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하학을 사용하여 구성되었다. 분석에 앞서, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하여 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST 인증된 위치와 일치하는지 검증하였다. 샘플의 시편을 실리콘 제로 배경 기판에 중심을 둔 얇은 원형 층으로 제조하였다. 산란방지 슬릿(SS)을 사용하여 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절 빔에 대한 솔러 슬릿을 사용하여 축방향 분기로부터의 확장을 최소화하였다. 샘플로부터 240 mm에 위치한 스캐닝 위치 감지 검출기(X'Celerator) 및 데이터 수집기 소프트웨어 v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다.
ii. TGA/DSC 조합 분석
TGA/DSC 조합 분석을 Mettler Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 및 엔탈피 조정을 인듐, 주석, 및 아연을 사용하여 수행한 다음, 인듐으로 검증하였다. 균형을 칼슘 옥살레이트로 검증하였다. 샘플을 알루미늄 팬에 넣었다. 팬을 밀봉하고, 뚜껑을 뚫은 다음, TG 용광로에 삽입하였다. 샘플 팬으로 구성된 계량된 알루미늄 팬을 기준 플랫폼 위에 두었다. 용광로를 질소 하에서 가열하였다.
iii. 시차 주사 열량계
DSC를 Mettler-Toledo DSC3+ 시차 주사 열량계를 사용하여 수행하였다. TOPEM®은 등온 또는 경사 온도를 상이한 지속 시간의 무작위 온도 펄스의 시계열과 중첩시킨다. 타우 래그 조정(tau lag adjustment)을 인듐, 주석 및 아연으로 수행한다. 온도와 엔탈피를 옥탄, 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석 및 아연으로 조정한다. 그런 다음, 조정을 옥탄, 페닐 살리실레이트, 인듐, 주석, 및 아연으로 검증한다. 샘플을 밀폐된 DSC 팬에 넣고, 중량을 정확히 기록하였다. 팬 뚜껑을 뚫은 다음, DSC 셀에 삽입하였다. 샘플 팬으로서 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준면에 두었다. 데이터를 10℃/분의 가열 속도로 -30℃부터 140℃까지 수집하였다.
iv. 핫 스테이지 현미경 검사(HSM)
핫 스테이지 현미경 검사를 SPOT Insight™ 컬러 디지털 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경에 장착된 Linkam 핫 스테이지(FTIR 600)를 사용하여 수행하였다. 온도 보정을 USP 융점 표준물질을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 유리 위에 두고, 두 번째 커버 유리를 샘플 위에 두었다. 스테이지가 가열됨에 따라, 각 샘플을 교차 편광판과 1차 적색 보상기가 있는 20x 대물렌즈, 0.40 NA 또는 10x 대물렌즈, 0.22 NA를 사용하여 시각적으로 관찰하였다. 이미지를 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)를 사용하여 캡처하였다.
v. 동적 증기 수착(DVS)
수분 수착/탈착 데이터를 표면 측정 시스템 DVS 인트린직 기기 상에서 수집하였다. 샘플은 분석 전에 건조되지 않았다. 수착 및 탈착 데이터를 10% RH 증분으로 5%부터 95% RH까지의 범위에 걸쳐 수집하였다. 분석에 사용된 평형 기준은 5분 내에 0.0100% 중량 변화 미만이었고, 최대 평형 시간은 3시간이었다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대해 수정되지 않았다.
vi. 적외선 분광법(IR)
Ever-Glo 중/원 IR 광원, 브롬화칼륨(KBr) 빔분할기, 및 중수소화된 트리글리신 설페이트(DTGS) 검출기가 장착된 Nicolet 6700 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet)를 사용하여 IR 스펙트럼을 획득하였다. NIST SRM 1921b(폴리스티렌)를 사용하여 파장 검증을 수행하였다. 게르마늄(Ge) 결정이 장착된 감쇠된 전 반사(ATR) 액세서리(Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech)를 데이터 수집에 사용하였다. 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 분해능에서 수집된 256개의 공동 추가 스캔을 나타낸다. 깨끗한 Ge 결정으로 배경 데이터 세트를 획득하였다. 서로에 대한 이들 두 데이터 세트의 비율을 취함으로써 로그 1/R( R = 반사율) 스펙트럼을 수득하였다.
vii. 이온 크로마토그래피
다중 음이온 및 다중 양이온을 정량화할 수 있는 검증되지 않은 IC 기술을 사용하여 화합물 1의 샘플을 나트륨 함량(양이온)에 대해 분석하였다. Sigma-Aldrich 다원소 양이온 표준물질(Cation Part No. 89316, 10.0 mg/kg)을 1000 μg/L의 작업 농도까지 물로 10배 희석하였다. 작업 표준물질을 사용하여 과학적 판단을 기반으로 시스템 적합성을 확립하였다.
IC 분석을 Dionex ICS-5000+ 시리즈 이온 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다. ICS-5000+는 자동샘플러를 공유하는 2개의 크로마토그래피 시스템으로 구성된다. 음이온 검출에 사용된 시스템은 구배 펌프, 용리액 생성기 모듈, 전도도 검출기, 및 서프레서(AERS 500 4mm)가 장착되었다. 샘플 루프 대신에 Dionex UTAC-ULP1 5x23mm 농축기 컬럼이 설치되었다. Dionex IonPac™ AG19 4x50mm 가드 컬럼 및 Dionex IonPac™ AS19 4x250mm 분석 컬럼이 설치되었다. 양이온 검출에 사용된 시스템은 등용매 펌프, 용리액 생성기 모듈, 전도도 검출기, 및 서프레서(CERS 500 4mm)가 장착되었다. 샘플 루프 대신에 Dionex TCC-UP1 농축기 컬럼이 설치되었다. Dionex IonPac™ CG12A-5μm 3x30mm 가드 컬럼 및 Dionex IonPac™ CS12A-5μm 3x150mm 분석 컬럼이 설치되었다.
물(18.2 MΩ, ELGA Purelab Flex 2로부터 분배됨)을 용리액 저장소를 채우고, 표준물질을 준비하고, 및 자동샘플러를 플러쉬하는 데 사용하였다. DMSO를 샘플 준비 및 관련 블랭크 주입에 사용하였다.
viii. 용액 양성자 핵 자기 공명 분광법(1H NMR)
용액 양성자 NMR 스펙트럼을 중수소화된 DMSO를 사용한 Avance 600 MHz NMR 분광계로 획득하였다.
ix. 고체 상태 탄소 핵 자기 공명 분광법(13C 고체 상태 NMR)
Agilent DD2-400 분광계(Larmor frequencies: 13C = 100.549 MHz, 1H = 399.819 MHz)에서 고체 상태 13C 교차 편광 매직 각 스피닝(CP/MAS) NMR 스펙트럼을 획득하였다. 샘플을 4 mm PENCIL 유형 지르코니아에 채우고 매직 각에서 12 kHz로 회전시켰다. 스펙트럼을 획득 시간 동안 위상 변조된(SPINAL-64) 고출력 1H 디커플링, 5 ms의 경사 진폭 교차 편광 접촉 시간, 30 ms 획득 시간, 스캔간 15초 지연, 2678개의 데이터 포인트를 갖는 45 kHz의 스펙트럼 폭, 및 400개의 동시 추가 스캔으로 주변 온도에서 획득하였다. 자유 유도 붕괴(free induction decay, FID)를 2678개의 포인트 및 10 Hz의 지수 라인 확장 계수를 갖는 VnmrJ 3.2A 소프트웨어를 사용하여 처리하여 신호 대 잡음비를 개선하였다. FID의 처음 3개의 데이터 포인트를 VNMR 선형 예측 알고리즘을 사용하여 역 예측하여 평평한 기저선을 생성하였다. 스펙트럼 피크의 화학적 이동은 176.5 ppm에서 글리신의 카르보닐 탄소 공명을 외부적으로 참조하였다.
D. 실험
실시예 1: 화합물 1 나트륨 형태 A의 제조
화합물 1(62.3 mg) 및 나트륨 벤조에이트(22.3 mg, 1:1.1, API:Na+, mol/mol)를 디옥산(15 mL)과 함께 20 mL 유리 신틸레이션 바이알에 넣었다. 샘플을 8일 동안 주변 조건에서 교반하여 흐릿한 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 2-8℃의 주변 미만 조건에서 유지시켜 동결시켰다. 10일 후, 샘플을 주변 온도로 가온시킨 다음 주변 조건에서 추가로 하루 동안 교반하여, 나일론 멤브레인 필터(0.45 μm 공극 크기)로 진공 여과하여 분리된 백색 현탁액을 생성하였다. 고체는 편광 현미경 하에서 복굴절과 소멸을 나타내는 바늘로 구성된 백색 분말이다.
실시예 2a: 화합물 1 피페라진 형태 B의 제조
피페라진(15.8 mg) 및 아세토니트릴(1 mL)을 2 드램 유리 바이알에 넣고 혼합물을 투명한 용액으로 간단히 초음파 처리하였다. 이 용액을 화합물 1(80.7 mg, 1:1 API:피페라진, mol/mol)을 함유하는 20 mL 유리 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 추가 아세토니트릴(6 mL)을 샘플에 첨가하여 백색 고체를 갖는 흐린 슬러리를 생성하였다. 샘플을 주변 조건에서 하루 동안 교반한 후, 추가 아세토니트릴(7 mL)을 첨가하고, 샘플을 ~2분 동안 볼텍싱한 다음, 추가 5일 동안 주변 조건에서 교반하였다. 샘플을 실험 동안 빛으로부터 보호하였다. 고체를 종이 필터로 진공 여과하여 분리하였다. 생성된 고체는 편광 현미경 하에서 복굴절과 소멸을 나타내는 황백색 고체의 응집체를 갖는 백색 플레이크이다.
실시예 2b: 화합물 1 피페라진 형태 B의 제조
피페라진(69.4 mg)을 아세토니트릴(3 mL)에 용해한 다음, 추가 아세토니트릴(3 mL)과 함께 2 드램 바이알에서 화합물 1(82.3 mg, 과량의 피페라진 비율)에 첨가하였다. 현탁액을 간단히 초음파 처리하고, 주변 조건에서 2일 동안 교반하여, 걸쭉한 백색 페이스트를 생성하였다. 고체를 나일론 멤브레인 필터(0.45 μm 공극 크기)로 진공 여과하여 분리하고 임의의 양의 새로운 아세토니트릴로 세척하였다. 고체는 백색이며 편광 현미경 하에서 복굴절과 소멸을 나타낸다.
실시예 3a: 화합물 1 피페라진 형태 C의 제조
피페라진(16.3 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고 용액을 화합물 1(77.8 mg, 1:1.1 API:피페라진, mol/mol)을 함유하는 2 드램 유리 바이알에 첨가하였다. 주변 조건에서 ~30초 동안 교반한 후, 샘플은 투명한 용액이 되었다. 헵탄(5 mL)을 용액에 첨가하여 희색 고체를 침전시켰다. 생성된 백색 현탁액을 주변 조건에서 3일 동안 교반시키고, 고체를 나일론 멤브레인 필터(0.45 μm 공극 크기)를 사용하여 진공 여과에 의해 분리하여, 편광 현미경 하에서 복굴절과 소멸을 나타내는 정적 백색 고체를 생성하였다.
실시예 3b: 화합물 1 피페라진 형태 C의 제조
피페라진(10.3 mg)을 디클로로메탄(2.5 mL)에 용해시키고, 용액을 화합물 1(100.6 mg, 2:1.1 API:피페라진, mol/mol)을 함유하는 2 드램 바이알로 옮겨, ~1분 후 투명한 용액을 생성하였다. 용액을 주변 조건에서 ~25분 동안 교반하고, 헵탄(6.5 mL)을 첨가하여 즉시 점성 백색 고체를 형성하였다. 샘플은 진탕시 균일하고 걸쭉한 백색 현탁액이 되었고, 3일 동안 교반하였다. 그런 다음, 샘플을 원심분리하고, 액체를 따라내어, 습윤 백색 고체를 생성하였다.
실시예 3c: 화합물 1 피페라진 형태 C의 제조
피페라진(9.5 mg)을 아세톤(5 mL)에 용해시켰다. 용액을 화합물 1(102.5 mg, 2:1 API:피페라진, mol/mol)을 함유하는 2 드램 유리 바이알로 옮기고, 샘플을 주변 조건에서 24시간 동안 교반하였다. 생성된 걸쭉한 백색 현탁액을 원심분리하고, 샘플로부터 액체를 따라내어, 백색 고체를 생성하였다.
실시예 4: 화합물 1 피페라진 형태 D의 제조
고체를 진공 오븐에서 실온에서 1일 동안 건조시켜 피페라진 형태 B로부터 화합물 1 피페라진 형태 D를 생성하였다.
실시예 5: 화합물 1 피페라진 형태 E의 제조
피페라진(67.9 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해시키고, 용액을 TPP399(80.0 mg, 과량의 피페라진 비율)를 함유하는 20 ml 유리 신틸레이션 바이알로 옮겼다. 투명한 용액이 즉시 얻어졌으며, 여기에 헵탄(7.5 ml)을 첨가하여 유백색 현탁액을 생성하였다. 현탁액을 주변 조건에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 나일론 멤브레인 필터(0.45 μm 공극 크기)를 사용한 진공 여과에 의해 분리하고 임의의 양의 아세토니트릴로 세척하여, 편광 현미경 하에서 복굴절과 소멸을 나타내는 백색 분말을 생성하였다.
실시예 6: 화합물 1 하이드로클로라이드 형태 F의 제조
표 12
Figure pct00017
본 발명의 다양한 구현예는 본 발명의 다양한 목적을 달성하기 위해 설명되었다. 이들 구현예는 단지 본 발명의 원리를 설명하기 위한 것임을 인식해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이의 많은 변형 및 각색이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (78)

  1. 하기 화학식 (I)의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산인 성분 (a)
    Figure pct00018
    ; 및
    나트륨, 피페라진, 및 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분 (b)
    를 포함하는 염 또는 공결정.
  2. 제1항에 있어서, 성분 (b)는 나트륨인 염 또는 공결정.
  3. 제2항에 있어서, 성분 (a)와 성분 (b)의 몰비는 약 1:1인 염 또는 공결정.
  4. 제3항에 있어서, 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형인 염 또는 공결정.
  5. 제4항에 있어서, 결정형은 4.4 ± 0.2, 9.4 ± 0.2, 10.1 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 17.4 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 216℃ ± 2℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 하는 것인 결정형.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 1358.3 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1649.0 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 1307.4 ± 2.0, 1358.3 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1649.0 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  13. 제4항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 형태 A인 결정형.
  14. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태를 갖지 않는 것인 결정형.
  15. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  16. 제4항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  17. 제1항에 있어서, 성분 (b)는 피페라진인 염 또는 공결정.
  18. 제17항에 있어서, 성분 (a)와 성분 (b)의 몰비는 약 2:1인 것인 염 또는 공결정.
  19. 제18항에 있어서,
    a) 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형;
    b) 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형; 및
    c) 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정형인 염 또는 공결정.
  20. 제19항에 있어서, 결정형은 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 14.9 ± 0.2 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  21. 제20항에 있어서, 결정형은 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 및 16.2 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 226℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 하는 것인 결정형.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 7에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 8에 나타낸 바와 같은 13C NMR을 특징으로 하는 것인 결정형.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 수화물인 결정형.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 형태 B인 결정형.
  29. 제19항에 있어서, 결정형은 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  30. 제29항에 있어서, 결정형은 5.1 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.9 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 19.6 ± 0.2, 및 20.5 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 9에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 10에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 214℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 하는 것인 결정형.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 11에 나타낸 바와 같은 DSC 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 형태 C인 결정형.
  36. 제19항에 있어서, 결정형은 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 및 19.9 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형.
  37. 제35항에 있어서, 결정형은 5.5 ± 0.2, 16.7 ± 0.2, 19.9 ± 0.2, 및 21.8 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 12에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)와 성분 (b)의 몰비는 약 1:1인 염 또는 공결정.
  40. 제19항에 있어서, 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형인 염 또는 공결정.
  41. 제40항에 있어서, 결정형은 4.9 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 및 18.3 ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 13에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 14에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  44. 제40항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 221℃에서 개시되는 흡열 피크를 특징으로 하는 것인 결정형.
  45. 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 15에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  46. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 형태 E인 결정형.
  47. 제19항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태를 갖지 않는 것인 결정형.
  48. 제19항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  49. 제19항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  50. 제1항에 있어서, 성분 (b)는 하이드로클로라이드인 염 또는 공결정.
  51. 제50항에 있어서, 성분 (a)와 성분 (b)의 몰비는 약 1:1인 염 또는 공결정.
  52. 제51항에 있어서, 4.6 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 결정형인 염 또는 공결정.
  53. 제52항에 있어서, 결정형은 4.6 ± 0.2, 15.2 ± 0.2, 7.2° ± 0.2, 및 17.7° ± 0.2도 2세타에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 16에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 17에 나타낸 바와 같은 TGA 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  56. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 DSC에 의해 결정된 바와 같이 약 100℃에서 개시되는 흡열 피크 및 약 138℃에서 개시되는 발열을 특징으로 하는 것인 결정형.
  57. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 18에 나타낸 바와 같은 DSC 프로파일을 특징으로 하는 것인 결정형.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 1119.0 ± 2.0, 1540.2 ± 2.0, 및 1667.5 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 1119.0 ± 2.0, 1540.2 ± 2.0, 1573.5 ± 2.0, 1606.1 ± 2.0, 및 1667.5 ± 2.0 cm-1에서 피크를 갖는 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  60. 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 19에 나타낸 바와 같은 IR 패턴을 특징으로 하는 것인 결정형.
  61. 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 형태 F인 결정형.
  62. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 실질적으로 다른 다형 형태를 갖지 않는 것인 결정형.
  63. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 90%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  64. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 적어도 99%의 다형 순도를 갖는 것인 결정형.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항의 염 또는 공결정 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  66. 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제65항의 약학적으로 허용가능한 제제를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 유형을 치료하는 방법.
  67. 제66항에 있어서, 당뇨병의 유형은 1형 당뇨병인 방법.
  68. 제66항에 있어서, 당뇨병의 유형은 2형 당뇨병인 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여되는 것인 방법.
  70. 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 정제로서 투여되는 것인 방법.
  71. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 최대 약 2000 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  72. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  73. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  74. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 800 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  75. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 800 mg 미만의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  76. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 500 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  77. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 300 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
  78. 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 약 100 mg의 {2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐}-아세트산을 1일 1회 투여받는 것인 방법.
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