KR20230044423A - 라파티닙 입자 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230044423A
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조셉 파씽
마크 윌리암스
마이클 발테조르
게레 디제레가
아란자 바레다 아바르카
쉘비 클라크
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Abstract

본 개시는 적어도 95 중량%의 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자로서, 입자가 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는, 입자를 제공한다. 본 개시는 또한 라파티닙 입자를 제조하는 방법으로서, (a) 아세톤 및 DCM으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 또는 이들의 조합물, 및 라파티닙을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액(i)을 노즐 입구에 도입하고, 압축된 유체(ii)를 용기의 입구 내로 도입하는 단계; (b) 용액을 노즐 오리피스를 통해서 가압 가능한 챔버 내로 통과시켜 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키되, 노즐 오리피스가 초음파 에너지 공급원으로부터 2 mm 내지 20 mm에 위치되고, 초음파 에너지 공급원이 통과 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 초음파 에너지를 생성시키고, 노즐 오리피스가 20 μm 내지 125 μm의 직경을 갖도록 하여, 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키는 단계; (c) 분무된 액적을 압축된 유체와 접촉시켜 분무된 액적으로부터 용매를 고갈시키는 단계;를 포함하며, 상기 단계(a), (b), 및 (c)가 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되는, 방법을 제공한다.

Description

라파티닙 입자 및 이의 용도
본원은 본원에서 그 전체가 참조로 통합되는 2020년 7월 23일자 출원된 미국 가특허 출원 일련번호 제63/055788호의 우선권을 주장한다.
용해율은 약물 흡수 및 생체이용성의 비율 및 범위를 결정하는데 있어서 중요한 파라미터이다. 불량한 수용성 및 불량한 생체내 용해는 많은 약물의 생체내 생체이용성에 대한 제한 인자이다. 따라서, 시험관내 용해율은 약물 개발에서 중요한 요소로서 인식되고, 난용성 약물의 용해율을 증가시키기 위한 방법 및 조성물이 요구되고 있다.
일 양태에서, 본 개시는 적어도 95 중량%의 라파티닙(lapatinib), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 입자를 포함한 조성물로서, 입자가 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 가지며 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포에 의한 평균 입자 크기를 갖는 조성물을 제공한다. 다양한 구체예에서, 입자는 적어도 15 m2/g 또는 적어도 18 m2/g의 SSA를 갖는다. 다른 구체예에서, 입자는 10 m2/g 내지 50 m2/g, 15 m2/g 내지 50 m2/g, 또는 18 m2/g 내지 50 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 입자는 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포(volume distribution)의 평균 입자 크기(mean particle size)를 갖는다. 일 구체예에서, 입자는 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 입자는 비코팅되고, 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제한다. 일 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 추가로 포함하는 현탁액을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다. 추가의 구체예에서,
(a) 입자는, 탭핑(tapped)되거나 태핑되지 않은 상태에서, 약 0.005 g/cm3 내지 약 0.100 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.075 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.050 g/cm3, 또는 약 0.015 g/cm3 내지 약 0.040 g/cm3의 평균 벌크 밀도를 갖고/갖거나;
(b) 입자는, 탭핑되거나 태핑되지 않은 상태에서, 약 0.100 g/cm3, 0.090 g/cm3, 0.080 g/cm3, 0.070 g/cm3, 0.060 g/cm3, 0.050 g/cm3, 0.040 g/cm3, 또는 0.030 g/cm3 미만의 평균 벌크 밀도를 갖는다.
일 구체예에서, 라파티닙의 약제학적으로 허용되는 염은 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는, 종양을 치료하기에 효과적인 양의 본 개시의 구체예의 조성물을 종양을 앓고 있는 대상체에 투여함을 포함하는, 종양을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구체예에서, 종양은 가슴 종양(breast tumor), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 폐 암종(lung carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 위장관간질 종양(gastrointestinal tumor), 또는 신장 세포 종양(renal cell tumor)이다. 다른 구체예에서, 종양은 가슴 종양이고, 가슴 종양은 인간 표피 성장 인자 2(human epidermal growth factor 2: HER2)을 과발현하는 진행성 또는 전이성 가슴 종양, 또는 HER2 수용체를 과발현하는 호르몬 수용체 양성 전이성 가슴 종양이다. 추가의 구체예에서, 방법은 카페시타빈(capecitabine) 및/또는 레트로졸을 대상체에 투여함을 추가로 포함한다. 다른 구체예에서, 대상체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폐경후 여성 인간 대상체를 포함한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 여성 인간 대상체를 포함한 인간 대상체이다. 일 구체예에서, 조성물은 종양내 주사, 종양 주변 주사, 복강내 주사에 의해서 투여되거나, 유방 지방체(mammary fat pad) 내로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 라파티닙 입자를 제조하는 방법으로서,
(a) 아세톤 및 DCM으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 또는 이들의 조합물, 및 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액(i)을 노즐 입구에 도입하고, 압축된 유체(ii)를 가압 가능한 챔버(pressurizable chamber)를 한정하는 용기의 입구 내로 도입하는 단계;
(b) 용액을 노즐 오리피스(nozzle orifice)를 통해서 가압 가능한 챔버 내로 통과시켜 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키되, 노즐 오리피스가 출력 스트림 내에 위치된 초음파 에너지 공급원으로부터 2 mm 내지 20 mm에 위치되고, 초음파 에너지 공급원이 통과 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 초음파 에너지를 생성시키고, 노즐 오리피스가 20 μm 내지 125 μm의 직경을 갖도록 하여, 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키는 단계;
(c) 분무된 액적을 압축된 유체와 접촉시켜 분무된 액적으로부터 용매를 고갈시켜서 적어도 95% 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물 입자를 생성시키되, 그러한 입자가 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖도록 하여, 화합물 입자를 생성시키는 단계;를 포함하며,
상기 단계(a), (b), 및 (c)가 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 방법은,
(d) 단계(c)에서 생산된 화합물 입자를 항-용매(anti-solvent)와 접촉시켜 화합물 입자로부터 용매를 추가로 고갈시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기에서, 단계(d)는 항-용매에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행된다.
일 구체예에서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5 mL/min 내지 약 30 mL/min의 범위를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 초음파 에너지 공급원은 초음파 혼(sonic horn), 초음파 프로브, 또는 초음파 플레이트 중 하나를 포함한다. 추가의 구체예에서, 초음파 에너지 공급원은 약 18 kHz 내지 약 22 kHz, 또는 약 20 kHz의 주파수를 갖는다. 일 구체예에서, 상기 방법은,
(e) 가압 가능한 챔버의 출구를 통해서 복수의 입자를 수용하는 단계; 및
(f) 수집 장치에서 복수의 입자를 수집하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 압축된 유체는 초임계 이산화탄소이다. 추가의 구체예에서, 항-용매는 초임계 이산화탄소이다. 다양한 구체예에서, 용매는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 용매는 아세톤을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 31.1℃ 내지 약 60℃, 및 약 1071 psi 내지 약 1800 psi에서 수행된다. 추가의 구체예에서, 입자는 적어도 15 m2/g 또는 적어도 18 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 본 개시는 본 개시의 어떠한 구체예의 방법에 의해서 제조된 화합물 입자를 제공한다.
도 1(A-D). 주사 전자 현미경 사진 (A) 원료 라파티닙 2500X, (B) 원료 라파티닙 5000X, (C) 용매로서 아세톤을 사용하여 처리된 라파티닙 10,000X, (D) 용매로서 아세톤을 사용하여 처리된 라파티닙 20,000X.
도 2(A-B) 주사 전자 현미경 사진 (A) 용매로서 DCM을 사용하여 처리된 라파티닙 2500X, (B) 용매로서 DCM을 사용하여 처리된 라파티닙 20,000X.
도 3. 라파티닙 원료와 비교한 아세톤 및 DCM으로부터의 분말 X-선 회절 패턴.
도 4. SCP 라파티닙의 비정질 형태의 결정상 형태로의 전환을 나타내는 14일 실온 안정성 연구로부터의 분말 X-선 회절 패턴.
도 5. SCP 라파티닙의 증가된 표면적으로 인한 용해에서의 큰 차이를 나타내는 50 rpm 및 37℃에서의 pH=7, 50% EtOH-Water 중의 라파티닙의 용해.
인용된 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에서 참조로 통합된다. 본원에서 사용된 단수 형태는, 문맥에서 달리 명확히 나타내지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 본 개시의 어떠한 양태의 모든 구체예는, 문맥에서 달리 명확히 나타내지 않는 한, 조합으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 열거된 값의 +/- 5%를 의미한다.
일 양태에서, 본 개시는 적어도 95 중량%의 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서, 그러한 입자는 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는다.
본원에서 사용된 "라파티닙"은, 염기, 산, 및 중성 상태를 포함한, 라파티닙의 어떠한 이온화 상태를 포함한다.
라파티닙의 구조
Figure pct00001
라파티닙의 화학명:
N-(3-클로로-4-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}페닐)-6-[5-({[2-(메틸설포닐)에틸]아미노}메틸)-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민.
"라파티닙"은 추가의 부형제를 포함하지 않는 라파티닙의 입자를 나타낸다. 라파티닙 입자는, 라파티닙과 적어도 하나의 첨가된 부형제를 함유하는 입자인, "라파티닙를 함유하는 입자"와는 다르다. 본 개시의 라파티닙 입자는 폴리머, 왁스 또는 단백질 부형제를 배제하며, 고체 부형제 내에 매립되거나, 함유되거나, 동봉되거나, 캡슐화되지 않는다. 그러나, 본 개시의 라파티닙 입자는 라파티닙의 제조 동안에 전형적으로 발견되는 불순물 및 부산물을 함유할 수 있다. 그렇기는 하지만, 라파티닙 입자는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하여, 라파티닙 입자가 실질적으로 순수한 라파티닙 또는 라파티닙의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지거나 이를 필수로 하여 이루어짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "비표면적"은, Brunauer-Emmett-Teller ("BET") 등온선(즉: BET SSA)에 의해서 측정되는 바와 같은, 라파티닙의 단위 당 라파티닙 입자의 전체 표면적이다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 이해되는 바와 같이, SSA는 그램 기준으로 측정되고, 조성물 중의 응집된 및 비-응집된 라파티닙 입자를 고려한다. BET 비표면적 시험 절차는 United States Pharmaceopeia 및 European Pharmaceopeia 둘 모두에서 포함된 보충 방법(compendial method)이다. 라파티닙 입자는 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는다. 다양한 추가의 구체예에서, 라파티닙 입자는 적어도 11 m2/g, 12 m2/g, 13 m2/g, 14 m2/g, 15 m2/g, 16 m2/g, 17 m2/g, 18 m2/g, 또는 19 m2/g의 SSA를 갖는다. 추가의 구체예에서, 라파티닙 입자는 10 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 12 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 15 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 17.5 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 18 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 20 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 17.5 m2/g 내지 약 45 m2/g, 약 17.5 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 17.5 m2/g 내지 약 35 m2/g, 약 17.5 m2/g 내지 약 30 m2/g, 또는 약 17.5 m2/g 내지 약 25 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 50 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 45 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 35 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 30 m2/g, 또는 약 19 m2/g 내지 약 25 m2/g의 SSA를 갖는다.
다양한 구체예에서, 입자는, 탭핑되거나 탭핑되지 않은 상태에서, 약 0.005 g/cm3 내지 약 0.100 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.075 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.050 g/cm3, 또는 약 0.015 g/cm3 내지 약 0.040 g/cm3의 평균 벌크 밀도를 갖는다. 다양한 다른 구체예에서, 입자는, 탭핑되거나 탭핑되지 않은 상태에서, 약 0.100 g/cm3, 0.090 g/cm3, 0.080 g/cm3, 0.070 g/cm3, 0.060 g/cm3, 0.050 g/cm3, 0.040 g/cm3, 또는 0.030 g/cm3 미만의 평균 벌크 밀도를 갖는다.
본원에서 사용된 표현, 입자의 벌크 밀도(탭핑되지 않음)는 탭핑되지 않은 분말 샘플의 질량 대 체적(미립자간 공극 체적을 포함함)의 비율이다.
본원에서 사용된 표현, 입자의 탭 밀도는, 추가 체적 변화가 거의 관찰되지 않을 때까지, 샘플을 함유하는 눈금 매겨진 실린더를 기계적으로 탭핑(tapping)함으로써 얻어진다.
라파티닙 입자는 직경이 약 0.7 마이크론 내지 약 8 마이크론의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 구체예에서, 라파티닙 입자는 직경이 약 1 마이크론 내지 약 8 마이크론, 또는 직경이 약 1.5 마이크론 내지 약 7 마이크론의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는다. 라파티닙 입자는 전신 순환에 의해서 종양으로부터 배출될 듯하지 않으며 약물의 향상된 가용화 및 방출을 제공하기 위한 높은 비표면적으로부터 여전히 이익을 얻는 크기 범위에 있다.
이들 다양한 구체예 중 어떠한 구체예에서, 라파티닙 입자는, 예를 들어, 라파티닙 입자 당 적어도 5 X 10-15 그램의 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 라파티닙 입자 당 약 1 X 10-8 내지 약 5 X 10-15 그램의 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 입자는 코팅되지 않으며, 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제한다.
추가의 구체예에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 추가로 포함하는 현탁액을 포함한다. 본 개시의 현탁액은 라파티닙 입자 및 액체 담체를 포함한다. 액체 담체는 수성 또는 비수성일 수 있다. 라파티닙 입자가 첨가된 부형제를 포함하지 않는 경우에도, 현탁액의 액체 담체는 물 및 임으로 완충제, 긴장성 조정제(tonicity adjusting agent), 보존제, 완화제(demulcent), 점도 개질제(viscosity modifier), 삼투압제(osmotic agent), 계면활성제, 항산화제, 알칼리화제, 산성화제, 소포제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 현탁액은 라파티닙 입자, 물, 완충제 및 염을 포함할 수 있다. 그것은 임의로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 현탁액은 물, 물에 현탁된 라파티닙 입자 및 완충제를 필수로 하여 이루어지거나, 이로 이루어진다. 현탁액은 삼투성 염(osmotic salt)을 추가로 함유할 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들어 및 제한 없이, 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트, 아세틸화된 mono글리세라이드, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 및 폴록사머(poloxamer)를 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 긴장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 긴장성 조정제는, 예를 들어 및 제한 없이, 하나 이상의 무기 염, 전해질, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 소듐 포스페이트, 포타슘 포스페이트, 소듐, 포타슘 설페이트, 소듐 및 포타슘 바이카르보네이트 및 알칼리 토금속 염, 예컨대, 알칼리 토금속 무기 염, 예를 들어, 칼슘 염, 및 마그네슘 염, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
복강내 (IP) 투여에 특히 적합한 일 구체예에서, 현탁액은 IP 공동의 유체(들)과 관련하여 고삼투성(고장성(hypertonic)), 저삼투성(저장성(hypotonic)) 또는 등삼투성(등장성)이도록 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 현탁액은 IP 공동의 유체와 관련하여 등장성일 수 있다. 그러한 일 구체예에서, 현탁액의 오스몰 농도(osmolality)는 약 200 내지 약 380, 약 240 내지 약 340, 약 280 내지 약 300 또는 약 290 mOsm/kg의 범위일 수 있다.
현탁액은 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는, 예를 들어 및 제한 없이, 이염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트, 시트르산, 소듐 시트레이트 염산, 소듐 하이드록사이드, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 비스(2-하이드록시에틸)이미노트리스-(하이드록시메틸)메탄, 및 소듐 하이드러겐 카르보네이트 및 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 그 밖의 것들을 포함한다. 완충제는 pH를 복강내 사용에 바람직한 범위로 조정하기 위해서 일반적으로 사용된다. 일반적으로는, 대략 5 내지 9, 5 내지 8, 6 내지 7.4, 6.5 내지 7.5, 또는 6.9 내지 7.4의 pH가 요망된다.
현탁액은 하나 이상의 완화제를 포함할 수 있다. 완화제는 점막, 예컨대, 복막과 그 안에 있는 장기를 감싸는 막 상에 진정 필름(soothing film)을 형성시키는 작용제이다. 완화제는 경미한 통증 및 염증을 완화시킬 수 있고, 때로는, 점막 보호제로 일컬어진다. 적합한 완화제는 약 0.2 내지 약 2.5 %의 범위의 셀룰로오스 유도체, 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스; 약 0.01%의 젤라틴; 약 0.05 내지 약 1%의 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 및 프로필렌 글리콜을 포함한, 약 0.05 내지 약 1%의 폴리올; 약 0.1 내지 약 4%의 폴리비닐 알코올; 약 0.1 내지 약 2%의 포비돈; 및 본원에서 기재된 또 다른 폴리머 완호제와 함께 사용되는 때의 약 0.1%의 덱스트란 70을 포함한다.
현탁액은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 알칼리화제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "알칼리화제"는 알칼리성 매질을 제공하기 위해서 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은, 예를 들어 및 제한 없이, 암모늄 용액, 암모늄 카르보네이트, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 및 소듐 하이드록사이드 및 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 그 밖의 것들을 포함한다.
현탁액은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 산성화제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "산성화제"는 산성 매질을 제공하기 위해서 사용되는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 그러한 화합물은, 예를 들어 및 제한 없이, 아세트산, 아미노산, 시트르산, 질산, 푸마르산 및 그 밖의 알파 하이드록시산, 염산, 아스코르브산, 및 질산과 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 그 밖의 것들을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "소포제"는 전체 조성물의 표면 상에 형성되는 발포의 양을 방지하거나 감소시키는 화합물 또는 화합물들을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 소포제는, 예를 들어 및 제한 없이, 디메티콘, SIMETHICONE®, 옥토시놀 및 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 그 밖의 것들을 포함한다.
현탁액은 현탁액을 증가시키거나 감소시키는 하나 이상의 점도 개질제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 개질제는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 삼투압제, 예컨대, 복막 투석을 위해서 사용되는 것들을 포함할 수 있다. 적합한 삼투압제는 아이코덱스트린(글루코오스 폴리머), 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 및 완충제로서 또한 사용되는 염을 포함한다.
본원에서 사용된 표현, 라파티닙의 "약제학적으로 허용되는 염"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 및 알레르기 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 적당하게, 그리고 이들의 의도된 사용에 효과적일 뿐만 아니라, 가능한 경우, 라파티닙의 쌍성 이온성 형태(zwitterionic form)이다. 용어 "염"은 라파티닙의 비교적 비-독성, 무기 및 유기 산부가염을 나타낸다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 및 마그네슘 등을 기반으로 하는 양이온 뿐만 아니라, 비-독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 이로 한정되는 것은 아니지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 및 에틸아민 등을 포함한 아민 양이온을 포함할 수 있다(See, for example, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 which is incorporated herein by reference.). 일 구체예에서, 라파티닙의 약제학적으로 허용되는 염은 라파티닙 말레이트를 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 의도된 사용을 위한 담당 의사에 의해서 적합한 것으로 여겨지는 투여량으로 현탁액(즉, 약제학적으로 허용되는 담체 및 어떠한 그 밖의 성분과 함께) 중의 라파티닙의 투여형을 포함한다. 어떠한 적합한 투여형은 다양함 비-제한 구체예에서 사용될 수 있고, 투여형은 일일 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 50 mg/체중kg을 제공하기에 충분하다. 다양한 추가의 구체예에서, 투여형은 일일 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 45 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 40 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 35 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 30 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 25 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 20 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 15 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 10 mg/체중kg, 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 5 mg/체중kg, 또는 약 0.01 mg/체중kg 내지 약 1 mg/체중kg을 제공하기에 충분하다. 현탁액은 그대로 투여되거나, 투여 전에, 희석제로, 예를 들어, 완충제 및 하나 이상의 그 밖의 부형제를 임의로 포함하는 주사용 염수로 희석될 수 있다. 예를 들어, 현탁액 대 희석제의 체적 비율은 1:1 내지 1:100 (v/v)의 범위 또는 그 밖의 적합한 비율일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 종양을 치료하기에 유효량의 본 개시의 어떠한 구체예 또는 구체예들의 조합의 조성물 또는 현탁액을 대상체에 투여함을 포함하여, 종양을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본 개시의 라파티닙 입자의 증가된 비표면적은 현재 이용 가능한 라파티닙에 비해서 입자의 용해율의 유의한 증가를 생성시킨다. 이는, 예를 들어, 종양 치료에서 본 개시의 입자의 사용에 대한 유의한 개선을 제공한다. 더욱이, 일부 구체예에서, 본 개시의 방법은 투여 빈도 및 라파티닙의 부작용을 감소시킬 수 있다. 비-제한 예로서, 직접적인 종양내 주사에 의해서 투여된 라파티닙 투여량은 경구 투여에 비해서 실질적으로 더 적을 수 있으며, 투여 빈도가 더 적을 수 있고, 부작용이 또한 더 적을 것으로 예상될 수 있는데, 그 이유는 전신 농도가 크게 감소할 수 있기 때문이다.
본원에서 사용된 용어 "종양"은 양성 종양, 악성 전 종양(pre-malignant tumor), 전이되지 않은 악성 종양, 및 전이된 악성 종양을 포함한다.
본 개시의 방법은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 가슴 종양(breast tumor), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 폐 암종(lung carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 위장관간질 종양(gastrointestinal tumor), 또는 신장 세포 종양(renal cell tumor)을 포함한, 라파티닙 치료에 민감한 종양을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 종양은 가슴 종양이고, 가슴 종양은 인간 표피 성장 인자 2(HER2)를 과발현하는 진행성 또는 전이성 가슴 종양, 또는 HER2 수용체를 과발현하는 호르몬 수용체 양성 전이성 가슴 종양이다. 또 다른 구체예에서, 방법은 카페시타빈(capecitabine) 및/또는 레트로졸을 대상체에 투여함을 추가로 포함한다.
대상체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인간, 영장류, 개, 고양이, 말, 양 등을 포함한, 종양을 앓고 있는 어떠한 적합한 대상체일 수 있다. 일 구체예에서, 대상체는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폐경후 여성 인간 대상체를 포함한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 여성 인간 대상체를 포함하는 인간 대상체이다.
본원에서 사용된 용어 "치료한다" 또는 "치료하는"은 (a) 질병의 중증도를 감소시킴; (b) 치료되는 질병(들)에 특징인 증상의 발생을 제한하거나 방지함; (c) 치료되는 질병(들)에 특징인 증상의 악화를 억제함; (d) 이전에 질병(들)을 앓은 환자에서의 질병(들)의 재발을 제한하거나 방지함; 및 (e) 질병(들)에 대한 이전의 증상이었던 환자에서의 증상의 재발을 제한하거나 방지함 중 하나 이상을 달성함을 의미한다.
이들 사용에 효과적인 양은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 라파티닙의 본질(특이적 활성 등), 투여 경로, 질병의 단계 및 중증도, 대상체의 체중 및 일반적인 건강 상태, 및 처방 의사의 판단을 포함한, 인자들에 좌우된다. 실제로 투여되는 본 개시의 현탁액의 조성물의 양은, 상기 관련 환경을 고려하여, 의사에 의해서 결정될 것임이 이해될 것이다. 한 가지 비-제한 구체예에서, 효과적인 양은 일일 0.01 mg/체중kg 내지 약 50 mg/체중kg을 제공하는 양이다.
조성물은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 경구, 폐, 복강내, 종양내, 종양 주변, 피하 주사, 근육내 주사를 포함한, 어떠한 적합한 경로를 통해서 투여될 수 있거나, 유방 지방체에 투여될 수 있거나, 주어진 대상체에 대한 모든 인자를 고려하여 담당 의료인에 의해서 가장 적절한 것으로 여겨지는 어떠한 그 밖의 주사 형태를 통해서 투여될 수 있다.
투여 기간은 조성물 또는 현탁액으로의 라파티닙 입자의 투여량이 투여되는 동안의 기간이다. 투여 기간은 단일 기간일 수 있으며, 그 동안에, 전체 투여량이 투여되거나, 그것이 둘 이상의 기간으로 분할될 수 있으며, 그 각각 동안에 투여량의 일부가 투여된다.
투여 후 기간은 앞선 투여 기간의 완료 후부터 시작하여 후속 투여 기간의 시작 후에 끝나는 기간이다. 투여 후 기간의 지속 시간은 라파티닙에 대한 환자의 임상 반응에 따라서 다양할 수 있다. 현탁액은 투여 후 기간 동안에 투여되지 않는다. 투여 후 기간은 적어도 적어도 7 일, 적어도 14 일, 적어도 21 일, 적어도 28 일, 적어도 35 일, 적어도 60 일 또는 적어도 90 일 또는 그 초과일 수 있다. 투여 후 기간은 환자에 대해서 일정하게 유지될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 투여 후 기간이 환자에 대해서 이용될 수 있다.
투여 사이클은 투여 기간 및 투여 후 기간을 포함한다. 따라서, 투여 사이클의 지속 시간은 투여 기간과 투여 후 기간의 합일 수 있다. 투여 사이클은 환자에 대해서 일정하게 유지될 수 있거나, 둘 이상의 상이한 투여 사이클이 환자에 대해서 이용될 수 있다.
일 구체예에서, 투여는 한번 초과로 수행되고, 각각의 투여는 적어도 21일까지 시간적으로 분리된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화합물 입자를 제조하는 방법으로서,
(a) 아세톤 및 DCM으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 또는 이들의 조합물, 및 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액(i)을 노즐 입구에 도입하고, 압축된 유체(ii)를 가압 가능한 챔버를 한정하는 용기의 입구 내로 도입하는 단계;
(b) 용액을 노즐 오리피스를 통해서 가압 가능한 챔버 내로 통과시켜 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키되, 노즐 오리피스가 출력 스트림 내에 위치된 초음파 에너지 공급원으로부터 2 mm 내지 20 mm에 위치되고, 초음파 에너지 공급원이 통과 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 초음파 에너지를 생성시키고, 노즐 오리피스가 20 μm 내지 125 μm의 직경을 갖도록 하여, 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키는 단계;
(c) 분무된 액적을 압축된 유체와 접촉시켜 분무된 액적으로부터 용매를 고갈시켜서 적어도 95% 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물 입자를 생성시키되, 그러한 입자가 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖도록 하여, 화합물 입자를 생성시키는 단계;를 포함하며,
상기 단계(a), (b), 및 (c)가 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되는 방법을 제공한다.
상기 방법은 용매에 용해된 용질의 출력 스트림에 직접적으로 위치된 초음파 에너지 공급원을 이용한다. 이로 한정되는 것은 아니지만, 초음파 혼, 초음파 프로브, 또는 초음파 플레이트를 포함한 본 개시의 방법과 상용 가능한, 초음파 에너지의 어떠한 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 다양한 구체예에서, 노즐 오리피스는 초음파 에너지 공급원으로부터 약 2 mm 내지 약 20 mm, 약 2 mm 내지 약 18 mm, 약 2 mm 내지 약 16 mm, 약 2 mm 내지 약 14 mm, 약 2 mm 내지 약 12 mm, 약 2 mm 내지 약 10 mm, 약 2 mm 내지 약 8 mm, 약 2 mm 내지 약 6 mm, 약 2 mm 내지 약 4 mm, 약 4 mm 내지 약 20 mm, 약 4 mm 내지 약 18 mm, 약 4 mm 내지 약 16 mm, 약 4 mm 내지 약 14 mm, 약 4 mm 내지 약 12 mm, 약 4 mm 내지 약 10 mm, 약 4 mm 내지 약 8 mm, 약 4 mm 내지 약 6 mm, 약 6 mm 내지 약 20 mm, 약 6 mm 내지 약 18 mm, 약 6 mm 내지 약 16 mm, 약 6 mm 내지 약 14 mm, 약 6 mm 내지 약 12 mm, 약 6 mm 내지 약 10 mm, 약 6 mm 내지 약 8 mm, 약 8 mm 내지 약 20 mm, 약 8 mm 내지 약 18 mm, 약 8 mm 내지 약 16 mm, 약 8 mm 내지 약 14 mm, 약 8 mm 내지 약 12 mm, 약 8 mm 내지 약 10 mm, 약 10 mm 내지 약 20 mm, 약 10 mm 내지 약 18 mm, 약 10 mm 내지 약 16 mm, 약 10 mm 내지 약 14 mm, 약 10 mm 내지 약 12 mm, 약 12 mm 내지 약 20 mm, 약 12 mm 내지 약 18 mm, 약 12 mm 내지 약 16 mm, 약 12 mm 내지 약 14 mm, 약 14 mm 내지 약 20 mm, 약 14 mm 내지 약 18 mm, 약 14 mm 내지 약 16 mm, 약 16 mm 내지 약 20 mm, 약 16 mm 내지 약 18 mm, 내지 약 18 mm 내지 약 20 mm 사이에 위치된다. 추가의 구체예에서, WO2016/197091호의 어떠한 구체예의 노즐 어셈블리가 사용될 수 있다.
이로 한정되는 것은 아니지만, 초음파 혼, 초음파 프로브, 또는 초음파 플레이트를 포함한 본 개시의 방법과 상용 가능한, 초음파 에너지의 어떠한 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 다양한 추가의 구체예에서, 초음파 에너지 공급원은 초음파 에너지 공급원을 사용하여 생성될 수 있는 전체 파워의 약 10% 내지 약 100% 사이의 진폭을 갖는 초음파 에너지를 생성시킨다. 본원에서의 교시내용을 고려하여, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 사용되는 특이적 전체 파워 출력을 갖는 적절한 초음파 에너지 공급원을 결정할 수 있다. 일 구체예에서, 초음파 에너지 공급원은 약 500 내지 약 900 와트; 다양한 추가의 구체예에서, 약 600 내지 약 800 와트, 약 650 내지 750 와트, 또는 약 700 와트의 전체 파워 출력을 갖는다.
다양한 추가의 구체예에서, 초음파 에너지 공급원은 초음파 에너지 공급원을 사용하여 생성시킬 수 있는 전체 파워의 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 100%, 약 70% 내지 약 100%, 약 80% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 약 100%의 파워 출력을 갖는 초음파 에너지를 생성시킨다.
본원에서의 교시내용을 고려하여, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 초음파 에너지 공급원 상에서 사용하고자 하는 적절한 주파수를 결정할 수 있다. 일 구체예에서, 초음파 에너지 공급원 상의 약 18 내지 약 22 kHz의 주파수가 사용된다. 다양한 다른 구체예에서, 초음파 에너지 공급원 상의 약 19 내지 약 21 kHz, 약 19.5 내지 약 20.5 kHz의 주파수 또는 약 20 kHz의 주파수가 사용된다.
다양한 추가의 구체예에서, 노즐 오리피스는 약 20 μm 내지 약 125 μm, 약 20 μm 내지 약 115 μm, 약 20 μm 내지 약 100 μm, 약 20 μm 내지 약 90 μm, 약 20 μm 내지 약 80 μm, 약 20 μm 내지 약 70 μm, 약 20 μm 내지 약 60 μm, 약 20 μm 내지 약 50 μm, 약 20 μm 내지 약 40 μm, 약 20 μm 내지 약 30 μm, 약 30 μm 내지 약 125 μm, 약 30 μm 내지 약 115 μm, 약 30 μm 내지 약 100 μm, 약 30 μm 내지 약 90 μm, 약 30 μm 내지 약 80 μm, 약 30 μm 내지 약 70 μm, 약 30 μm 내지 약 60 μm, 약 30 μm 내지 약 50 μm, 약 30 μm 내지 약 40 μm, 약 40 μm 내지 약 125 μm, 약 40 μm 내지 약 115 μm, 약 40 μm 내지 약 100 μm, 약 40 μm 내지 약 90 μm, 약 40 μm 내지 약 80 μm, 약 40 μm 내지 약 70 μm, 약 40 μm 내지 약 60 μm, 약 40 μm 내지 약 50 μm, 약 50 μm 내지 약 125 μm, 약 50 μm 내지 약 115 μm, 약 50 μm 내지 약 100 μm, 약 50 μm 내지 약 90 μm, 약 50 μm 내지 약 80 μm, 약 50 μm 내지 약 70 μm, 약 50 μm 내지 약 60 μm, 약 60 μm 내지 약 125 μm, 약 60 μm 내지 약 115 μm, 약 60 μm 내지 약 100 μm, 약 60 μm 내지 약 90 μm, 약 60 μm 내지 약 80 μm, 약 60 μm 내지 약 70 μm, 약 70 μm 내지 약 125 μm, 약 70 μm 내지 약 115 μm, 약 70 μm 내지 약 100 μm, 약 70 μm 내지 약 90 μm, 약 70 μm 내지 약 80 μm, 약 80 μm 내지 약 125 μm, 약 80 μm 내지 약 115 μm, 약 80 μm 내지 약 100 μm, 약 80 μm 내지 약 90 μm, 약 90 μm 내지 약 125 μm, 약 90 μm 내지 약 115 μm, 약 90 μm 내지 약 100 μm, 약 100 μm 내지 약 125 μm, 약 100 μm 내지 약 115 μm, 약 115 μm 내지 약 125 μm, 약 20 μm, 30 μm, 40 μm, 50 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 100 μm, 115 μm, 또는 약 120 μm의 직경을 갖는다. 노즐은 방법에서 사용되는 용매 및 압축된 유체 둘 모두에 불활성이다.
용매는 아세톤, DCM, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 용매는 전체 용액의 적어도 약 80 중량%, 85 중량%, 또는 90 중량%를 포함할 것이다.
압축된 유체는 사용된 조건 하에 초임계 유체를 형성시킬 수 있고, 입자를 형성하는 용질은 압축된 유체에 난용성이거나 불용성이다. 본 기술분야에서의 통상의 기술자에게는 공지된 바와 같이, 초임계 유체는 뚜렷한 액체 및 기체 상이 존재하지 않는 그것의 임계점 초과의 온도 및 압력에 있는 어떠한 물질이다. 본 개시의 방법의 단계 (a), (b), 및 (c)는 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되어, 압축된 유체가 이들 처리 단계 동안에 초임계 유체로서 존재하게 한다.
압축된 유체는 입자 내의 원치않는 성분들을 제거하기 위한 용매로서 작용하거나 그것을 제거하기 위해서 사용될 수 있다. 어떠한 적합한 압축된 유체가 본 개시의 방법에서 사용될 수 있으며; 예시적인 그러한 압축된 유체는 미국특허 제5833891호 및 제5874029호에 개시되어 있다. 한 가지 비-제한 구체예에서, 적합한 초임계 유체-형성 압축된 유체 및/또는 항-용매는 이산화탄소, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 아산화질소, 제논, 육플루오르화황(sulfur hexafluoride) 및 트리플루오로메탄을 포함할 수 있다. 추가의 용매 고갈을 야기시키기 위해서 단계(d)에서 열거한 항-용매는 상기 정의된 바와 같은 압축된 유체이고, 단계(a-c)에서 사용된 압축된 유체와 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 일 구체예에서, 단계(d)에서 사용된 항-용매는 단계(a-c)에서 사용된 압축된 유체와 동일하다. 바람직한 구체예에서, 압축된 유체 및 항-용매는 둘 모두 초임계 이산화탄소이다.
모든 경우에, 압축된 유체 및 항-용매는 용매와 실질적으로 혼화 가능해야 하는 반면에, 침전되는 화합물은 압축된 유체에 실질적으로 불용성이어야 하고, 즉, 선택된 용매/압축된 유체 접촉 조건에 있는 화합물은 압축된 유체 또는 항-용매에 5 중량% 이하로 가용성이어야 하고, 바람직하게는 기본적으로는 완전히 불용성이다.
본 개시의 방법에서 사용되는 초임계 조건은 전형적으로는 초임계 유체의 임계 온도의 1X 내지 약 1.4X, 또는 1X 내지 약 1.2X의 범위 및 압축된 유체에 대한 초임계 압력의 1X 내지 약 7X, 또는 1X 내지 약 2X의 범위에 있다.
주어진 압축된 유체 또는 항-용매에 대한 임계 온도 및 압력을 측정하는 것은 본 기술분야에서의 통상의 기술자의 수준 내에 있다. 일 구체예에서, 압축된 유체 및 항-용매는 둘 모두 초임계 이산화탄소이고, 임계 온도는 적어도 31.1℃ 및 최대 약 60℃이고, 임계 압력은 적어도 1071 psi 및 최대 약 1800 psi이다. 또 다른 구체예에서, 압축된 유체 및 항-용매는 둘 모두 초임계 이산화탄소이고, 임계 온도는 적어도 35℃ 및 최대 약 55℃이고, 임계 압력은 적어도 1070 psi 및 최대 약 1500 psi이다. 특정의 임계 온도 및 압력이 처리 동안에 상이한 단계에서 상이할 수 있다는 것이 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 이해될 것이다.
이로 한정되는 것은 아니지만, WO2016/197091호 또는 미국특허 제5,833,891호 및 제5,874,029호에 개시된 것들을 포함한, 어떠한 적합한 가압 가능한 챔버가 사용될 수 있다. 유사하게, 분무된 액적을 압축된 유체와 접촉시켜 액적으로부터 용매의 고갈을 야기시키고; 액적을 항-용매와 접촉시켜 액적으로부터 용매의 추가의 고갈을 야기시켜서 화합물의 입자를 생성시키는 단계들은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 미국특허 제5,833,891호 및 제5,874,029호에 개시된 것들을 포함한 어떠한 적합한 조건 하에 수행될 수 있다.
유량은 출력을 최적화시키기에 가능한 한 높게 그러나 노즐 오리피스를 포함한 장비에 대한 압력 한계 미만으로 조절될 수 있다. 일 구체예에서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5 mL/min 내지 약 30 mL/min의 범위를 갖는다. 다양한 추가의 구체예에서, 유량은 약 0.5 mL/min 내지 약 25 mL/min, 0.5 mL/min 내지 약 20 mL/min, 0.5 mL/min 내지 약 15 mL/min, 0.5 mL/min 내지 약 10 mL/min, 0.5 mL/min 내지 약 4 mL/min, 약 1 mL/min 내지 약 30 mL/min, 약 1 mL/min 내지 약 25 mL/min, 약 1 mL/min 내지 약 20 mL/min, 1 mL/min 내지 약 15 mL/min, 약 1 mL/min 내지 약 10 mL/min, 약 2 mL/min 내지 약 30 mL/min, 약 2 mL/min 내지 약 25 mL/min, 약 2 mL/min 내지 약 20 mL/min, 약 2 mL/min 내지 약 15 mL/min, 또는 약 2 mL/min 내지 약 10 mL/min이다. 유량에 주어지는 약물의 용액은 어떠한 적합한 농도, 예컨대, 약 1 mg/ml 내지 약 80 mg/ml일 수 있다.
일 구체예에서, 방법은 가압 가능한 챔버의 출구를 통해서 복수의 입자를 수용하고; WO2016/197091호에 개시된 바와 같이, 복수의 입자를 수집 장치에 수집함을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 본 개시의 어떠한 구체예 또는 구체예들의 조합의 방법에 의해서 제조된 화합물 입자를 제공한다.
실시예
라파티닙 유리 염기(FB)를 Accel Pharmtech 또는 BOC Sciences로부터 얻었다. 재료를 온도 및 습도 모니터링되는 캐비넷에서 저장하여 빛으로부터 보호하였다.
한 가지 특정의 예시적인 방법에서, 12 mg/ml의 라파티닙의 용액을 아세톤으로 제조하였다. 노즐 및 초음파 프로브를 가압 가능한 챔버에 대략 9 mm 떨어져 위치시켰다. 대략 20 nm 구멍을 갖는 스테인리스 스틸 메쉬 필터를 가압 가능한 챔버에 부착시켜 침전된 라파티닙 나노입자를 수집하였다. 초임계 이산화탄소를 제조 장비의 가압 가능한 챔버에 넣고 약 38℃에서의 대략 1200 psi 및 시간 당 4 내지 12 kg의 유량이 되게 하였다. 초음파 프로브를 20 kHz의 주파수에서 최대 출력의 60%의 진폭으로 조절하였다. 라파티닙을 함유하는 아세톤 용액을 대략 25 분 동안 2 mL/분의 유량으로 노즐을 통해서 펌핑하였다. 이어서, 침전된 라파티닙 입자를, 혼합물이 스테인리스 스틸 메쉬 필터를 통해서 펌핑됨에 따라서, 초임계 이산화탄소로부터 수집하였다. 라파티닙의 나노입자를 함유하는 필터를 개방하고, 생성되는 생성물을 필터로부터 수집하였다.
또 다른 특정의 예시적인 방법에서, 6 mg/ml의 라파티닙의 용액을 디클로로메탄에 용해시켰다. 노즐 및 초음파 프로브를 가압 가능한 챔버에 대략 9 mm 떨어져 위치시켰다. 대략 20 nm 구멍을 갖는 소성된 스테인리스 스틸 메쉬 필터를 가압 가능한 챔버에 부착시켜 침전된 라파티닙 입자를 수집하였다. 초임계 이산화탄소를 제조 장비의 가압 가능한 챔버에 넣고, 약 37℃에서의 대략 1200 psi 및 시간 당 4 내지 12 kg의 유량이 되게 하였다. 초음파 프로브를 20 kHz의 주파수에서 최대 출력의 60%의 진폭으로 조절하였다. 라파티닙을 함유하는 디클로로메탄 용액을 대략 50 분 동안 2 mL/분의 유량으로 노즐을 통해서 펌핑하였다. 이어서, 침전된 라파티닙 입자를, 혼합물이 스테인리스 스틸 메쉬 필터를 통해서 펌핑됨에 따라서, 초임계 이산화탄소로부터 수집하였다. 라파티닙의 나노입자를 함유하는 필터를 개방하고, 생성되는 생성물을 필터로부터 수집하였다.
실현 가능성 연구
라파티닙 유리 염기를 초임계 유체 이산화탄소(scCO2) 및 다양한 유기 용매 중의 용해도에 대해서 평가하였다. 3 개의 침전 가동(대략 600 내지 700 mg)을 상기 제공된 예에 따라서 RC612B 침전 유닛 상에서 수행하였다. 용매는 3 개의 침전의 각각의 그룹 사이에서 변형된 단일 변수이었다. 침전물을 레이저 회절에 의해서 분석하여 PSD를 측정하였고, BET 소프토메트리(BET sorptometry)에 의해서 분석하여 SSA를 측정하였고, SEM에 의해서 분석하여 습성(habit)을 측정하였고, PSD 및 SSA를 지지하게 하였고, PXRD에 의해서 분석하여 결정상/비정질 형태를 측정하였다.
PSD 분석은 제조자의 지시에 따라서 Aero S™ 분산 유닛을 사용한 Malvern Mastersizer™ 3000 상에서 수행되었다.
SSA 측정 분석은 제조자의 지시에 따라서 Porous Materials, Inc., Automated BET Sorptometer BET-202A 상에서 수행되었다.
PXRD 분석은 Siemens D 5000 X 선 회절계 상에서 수행되었다. PXRD는 제조자의 지시에 따라서 단계 당 0.02 2θ 도/초의 속도에서 5 내지 35 2θ 도 및 1초 스케닝하였다. 데이터는 도 3 및 도 4에 도시되어 있다.
SEM은 Hitachi 8130 SEM 상에서 수행되었다. SEM 현미경 사진은 도 1 및 도 2에서 찾아볼 수 있다.
라파티닙을 세 가지 용매, 아세톤, 헥사플루오로 이소프로판올(hexafluoro isopropanol: HFIP), 및 디클로로메탄(DCM)으로부터 침전시켰다. SC1909-1 및 SC1909-3(아세톤 및 DCM) 가동은 >78% 수율을 유도하였지만; SC1909-2(HFIP) 가동은 ~31%를 생성시켰다. 이러한 낮은 수율은 scCO2에 의한 이원 용해도 효과를 발생시키는 HFIP 중의 라파티닙의 높은 용해도에 기인될 수 있다. 침전 후에, 생성되는 재료를 분석 시험 섹션에서 개괄된 기술을 이용하여 분석하였다.
초기 실현 가능한 연구를 수행한 후에, 라파티닙을 스케일 업(scale up), 7 그램 가동에서 9.9 mg/mL으로 아세톤으로부터 침전시켰다. 스케일 업 가동으로부터의 침전물을 레이저 회절에 의해서 분석하여 PSD를 측정하였고, SEM에 의해서 분석하여 PSD 데이터를 지지되게 하고 습성(habit)을 측정하였고, PXRD에 의해서 분석하여 결정상/비정질 형태, 및 벌크/탭핑된 B/T 밀도를 측정하였다.
또한 이들 재료를 미처리된/원료와의 비교를 위해서 용해에 대해서 사용하였다. 또한, 샘플을 채취하여 세 개의 시점(T0을 배제함): T1d, T7d, 및 T14d에 대해서 개방 및 폐쇄 용기로 단기 용해도 연구(14일)에 위치시켰다. PXRD 및 외관 시험을 각각의 시점에서 수행하였다.
두 가지의 상이한 분말 패턴이 라파티닙의 PXRD에 의한 분석 동안에 관찰되었다(도 3). 첫 번째 패턴은 결정상이었던 원료이었고, 두 번째 패턴은 동일한 비정질 상을 나타내는 모든 용매로부터의 처리된 재료이었다. 비정질 분말은 매우 흔히 불안정하고 결정상 형태로 전환된다. PSRD에 의해서 모니터링된 14일 안정성 연구를 실온에서 수행하였고, 이는 7일 후에 비정질 분말의 결정상 형태로의 전환을 나타냈다. 결과는 도 4에 도시되어 있다. 전환 시간이 짧고 후속 특성화 시험은 입자가 제조된 때부터 7일 초과에서 수행되었기 때문에, 용해 시험은 SCP 라파티닙의 결정상 형태에 대해서 수행되었다.
입자 크기 분포 결과는 표 1에 나타내어져 있다.
표 1. 라파티닙
Figure pct00002
연구는 용매로서 아세톤 및 DCM을 사용하여 생산된 라파티닙 입자가 유의하게 증가된 비표면적을 가짐을 나타낸다.
용해도 연구
FDA 용해 방법 평가
용해 방법을 라파티닙의 고체 경구 투여형에 대해서 FDA 승인된 방법을 이용하여 평가하였고, 상이한 비표면적을 갖는 재료들 사이에 차이를 나타내지 않았다. 이들 방법은 라파티닙의 용해도가 비교적 높은 산성 매질에서 수행되었다. 산성 pH 매질 중의 더 높은 용해도 때문에, 원료 및 SCP 라파티닙과 비교하여 매우 작은 차이가 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음).
라파티닙은 종양간 전달을 통해서 투여될 수 있기 때문에, 중성 pH에서의 차별되는 용해 방법의 개발이 요구되었다. 약물의 잠재적인 종양내 전달과 관련하여, 중성 pH (6.8 내지 7.4)에서의 차별되는 용해 방법의 개발이 추구되었다. 유기 용매의 첨가를 이용하여 중성 pH에서의 화합물의 용해도를 증가시켰다. 용해도 연구는 이하 조건에서 수행되었다:
· 25/75, 50/50, 및 75/25 (v/v)의 메탄올/물 비율
· 25/75, 50/50, 및 75/25 (v/v)의 에탄올/물 비율
용해도를 쉐이크-플라스크 방법(shake-flask method)을 이용하여 측정하였다. 약물을 이중으로 제조된 각각의 용액에 과량으로 첨가하였다. 바이알을 20 내지 25℃에서 24 시간 동안 기계적인 쉐이커(mechanical shaker) 상에 올려놓았다. 쉐이킹 후에, 용액을 제거하고 0.2 μm PTFE 주사기 필터를 통해서 여과하고, UV/가시광선 분광광도계에 의해서 분석하였다.
라파티닙에 대한 유기 용매 개질제 용해도의 결과는 표 2에 나타내어져 있다. 용매 둘 모두의 경우에, 라파티닙은 농도 의존적 용해도를 나타냈다. 전체 용해도는 더 낮은 농도의 에탄올에 의해서 약간 더 높았다.
Figure pct00003
용해 시험을 위해서 선택된 매질은 50 rpm의 패들 속도(paddle speed), pH=7에서의 37℃와 함께 500 mL의 50% 에탄올-물이었다. 싱크 조건(sink condition)과 부합되게 하기 위해서, 25 mg의 약물을 각각의 용기에 직접적으로 첨가하였다. 두 개의 용기는 42.67 m2/g의 비표면적 측정치를 갖는 처리된 재료를 함유하였고, 두 개의 용기는 1.60 m2/g의 비표면적 측정치를 갖는 미처리된 재료를 함유하였다. 시점은 5, 10, 20, 30, 45, 60, 및 90 분으로 취하였다. 각각의 시점에서, 5-mL 분취액을 취하여 즉각적으로 0.45 μm PTFE 주사기 필터로 여과하였고, 첫번째 1-mL의 여액을 버렸다. 이어서, 용액을 260 nm의 파장에서 UV/가시광선 분광광도계에 의해서 분석하였다. 용해 프로파일(dissolution profile)은 도 5에 나타내어져 있고, 본 개시의 라파티닙 입자가 미처리된 라파티닙에 비해서 크게 개선된 용해도를 나타냄을 나타내고 있다.

Claims (28)

  1. 적어도 95 중량%의 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한 입자를 포함하는 조성물로서, 입자가 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    입자가 적어도 15 m2/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    입자가 적어도 18 m2/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 10 m2/g 내지 50 m2/g, 15 m2/g 내지 50 m2/g, 또는 18 m2/g 내지 50 m2/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 약 1 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 라파티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 포함하는, 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 코팅되지 않으며, 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제하는, 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 추가로 포함하는 현탁액을 포함하는, 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는, 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 입자가, 탭핑(tapped)되거나 태핑되지 않은 상태에서, 약 0.005 g/cm3 내지 약 0.100 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.075 g/cm3, 약 0.010 g/cm3 내지 약 0.050 g/cm3, 또는 약 0.015 g/cm3 내지 약 0.040 g/cm3의 평균 벌크 밀도를 갖고/갖거나;
    (b) 입자가, 탭핑되거나 태핑되지 않은 상태에서, 약 0.100 g/cm3, 0.090 g/cm3, 0.080 g/cm3, 0.070 g/cm3, 0.060 g/cm3, 0.050 g/cm3, 0.040 g/cm3, 또는 0.030 g/cm3 미만의 평균 벌크 밀도를 갖는, 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    라파티닙의 약제학적으로 허용되는 염이 라파티닙 디토실레이트 모노하이드레이트를 포함하는, 조성물.
  12. 종양을 치료하기에 효과적인 양의 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 조성물을 종양을 앓고 있는 대상체에 투여함을 포함하여, 종양을 치료하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서,
    종양이 가슴 종양(breast tumor), 췌장 암종(pancreatic carcinoma), 전립선 암종(prostate carcinoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 폐 암종(lung carcinoma), 난소 암종(ovarian carcinoma), 위장관간질 종양(gastrointestinal tumor), 또는 신장 세포 종양(renal cell tumor)인, 방법.
  14. 청구항 13에 있어서,
    종양이 가슴 종양이고, 가슴 종양이 인간 표피 성장 인자 2(human epidermal growth factor 2: HER2)를 과발현하는 진행성 또는 전이성 가슴 종양, 또는 HER2 수용체를 과발현하는 호르몬 수용체 양성 전이성 가슴 종양인, 방법.
  15. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
    방법이 카페시타빈(capecitabine) 및/또는 레트로졸(letrozole)을 대상체에 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  16. 청구항 12 내지 청구항 15 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폐경후 여성 인간 대상체를 포함한, 이로 한정되는 것은 아니지만, 여성 인간 대상체를 포함하는 인간 대상체인, 방법.
  17. 청구항 12 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물이 종양내 주사, 종양 주변 주사, 복강내 주사에 의해서 또는 유방 지방체(mammary fat pad) 내로 투여되는, 방법.
  18. 라파티닙 입자를 제조하는 방법으로서,
    (a) 아세톤 및 DCM으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 또는 이들의 조합물, 및 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 적어도 하나의 용질을 포함하는 용액(i)을 노즐 입구에 도입하고, 압축된 유체(ii)를 가압 가능한 챔버(pressurizable chamber)를 한정하는 용기의 입구 내로 도입하는 단계;
    (b) 용액을 노즐 오리피스(nozzle orifice)를 통해서 가압 가능한 챔버 내로 통과시켜 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키되, 노즐 오리피스가 출력 스트림 내에 위치된 초음파 에너지 공급원(sonic energy source)으로부터 2 mm 내지 20 mm에 위치되고, 초음파 에너지 공급원이 통과 동안 10% 내지 100%의 진폭을 갖는 초음파 에너지를 생성시키고, 노즐 오리피스가 20 μm 내지 125 μm의 직경을 갖도록 하여, 분무된 점적의 출력 스트림을 생성시키는 단계;
    (c) 분무된 액적을 압축된 유체와 접촉시켜 분무된 액적으로부터 용매를 고갈시켜서 적어도 95% 라파티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물 입자를 생성시키되, 그러한 입자가 적어도 10 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖고 약 0.7 μm 내지 약 8 μm의 체적 분포의 평균 입자 크기를 갖도록 하여, 화합물 입자를 생성시키는 단계;를 포함하며,
    상기 단계(a), (b), 및 (c)가 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되는, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    (d) 단계(c)에서 생산된 화합물 입자를 항-용매(anti-solvent)와 접촉시켜 화합물 입자로부터 용매를 추가로 고갈시키는 단계를 추가로 포함하며, 여기에서, 단계(d)는 항-용매에 대한 초임계 온도 및 압력 하에 수행되는, 방법.
  20. 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서,
    노즐을 통한 용액의 유량이 약 0.5 mL/min 내지 약 30 mL/min의 범위를 갖는, 방법.
  21. 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    초음파 에너지 공급원이 초음파 혼(sonic horn), 초음파 프로브, 또는 초음파 플레이트 중 하나를 포함하는, 방법.
  22. 청구항 18 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    초음파 에너지 공급원이 약 18 kHz 내지 약 22 kHz, 또는 약 20 kHz의 주파수를 갖는, 방법.
  23. 청구항 18 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    (e) 가압 가능한 챔버의 출구를 통해서 복수의 입자를 수용하는 단계; 및
    (f) 복수의 입자를 수집 장치에 수집하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 청구항 18 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    압축된 유체가 초임계 이산화탄소인, 방법.
  25. 청구항 19 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    항-용매가 초임계 이산화탄소인, 방법.
  26. 청구항 18 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    방법이 31.1℃ 내지 약 60℃ 및 약 1071 psi 내지 약 1800 psi에서 수행되는, 방법.
  27. 청구항 18 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    입자가 적어도 15 m2/g 또는 적어도 18 m2/g의 SSA를 갖는, 방법.
  28. 청구항 18 내지 청구항 27 중 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 화합물 입자.
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