KR20230044359A - liquid composition - Google Patents

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요시타카 후쿠시마
이사오 노마
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 유효 성분인 옥시코돈의 쓴맛을 마스킹함으로써 복용하기 쉽고, 안정성도 높은 경구용 액제의 제공을 과제로 한다. 본 발명은, 옥시코돈을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물로서, 첨가제에 의해 쓴맛이 마스킹됨과 아울러, pH를 소정의 범위 내로 조정함으로써, 유연 물질의 생성이 억제된 안정성이 높은 액제 조성물을 제공한다.An object of the present invention is to provide an oral liquid preparation that is easy to take and has high stability by masking the bitter taste of oxycodone, an active ingredient. The present invention provides a highly stable liquid composition containing oxycodone as an active ingredient, in which bitterness is masked by an additive and production of analogs is suppressed by adjusting the pH within a predetermined range.

Description

액제 조성물liquid composition

본 발명은 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물(이하, 이들을 총괄하여 「옥시코돈」이라고 하는 경우가 있음)을 유효 성분으로서 함유하는 경구용의 액제 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 옥시코돈의 쓴맛이 마스킹된 경구용의 액제 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an oral liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof (hereinafter, collectively referred to as "oxycodone") as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to an oral liquid composition in which the bitter taste of oxycodone is masked.

쓴맛의 강한 유효 성분을 함유하는 경구 제제는, 정제 등의 고형 제제에서 조차 입안에서 쓴맛이 나옴으로써 기피된다. 그러한 유효 성분을 경구용의 액제로 개발하면, 마시기 쉬운 점에서 환자에게 큰 메리트가 있는 반면, 쓴맛이 고형 제제의 경우 이상으로 강하게 느껴지는 디메리트가 있기 때문에, 어떠한 수단으로 쓴맛을 마스킹하는 방법을 발견하지 않으면 제품 개발은 어렵다는 과제가 있다. 그 때문에, 정제로서 이미 개발되어 있는 쓴맛이 강한 유효 성분에 대해서, 굳이 액제를 개발하려고 하는 기운은 높지 않다는 것이 실정이었다.Oral preparations containing active ingredients with a strong bitter taste are avoided because a bitter taste appears in the mouth even in solid preparations such as tablets. If such an active ingredient is developed as an oral liquid formulation, there is a great advantage to the patient in that it is easy to drink, but there is a disadvantage in that the bitter taste is felt more strongly than in the case of solid formulations. If not, product development is difficult. Therefore, the reality was that there was not a strong desire to develop a liquid preparation for active ingredients with strong bitter taste that had already been developed as tablets.

예를 들면, 문헌 1에는 강한 쓴맛을 갖는 쓴맛 성분을 함유하는 경구 투여용 액제에 있어서, 쓴맛 성분에 당 알코올, 산미료 및 글루탐산염의 3종류의 성분을 조합시킴으로써, 쓴맛이 억제되고 또한 경구 투여 후도 구강 내에 불쾌한 맛이 남지 않는 액제가 되는 것이 기재되어 있다. 그러나, 문헌 1의 쓴맛 성분은 옥시코돈은 아니다. 또한, 그 쓴맛 마스킹 기술은, 추후에 설명하는 본 발명에 있어서의 3종류 또는 그 이상의 감미제 등의 첨가제를 사용하는 쓴맛 마스킹 기술과는 하등 상이한 것이다.For example, in Document 1, in a liquid formulation for oral administration containing a bitter component having a strong bitter taste, by combining the bitter component with three components of sugar alcohol, acidulant, and glutamate, the bitter taste is suppressed and even after oral administration. It is described that it becomes a liquid preparation that does not leave an unpleasant taste in the oral cavity. However, the bitter component in Document 1 is not oxycodone. In addition, the bitterness masking technique is completely different from the bitterness masking technique using additives such as three or more types of sweeteners in the present invention described later.

한편, 본 발명의 과정에 있어서는, 옥시코돈의 쓴맛을 감미제 등의 첨가제를 사용하여 마스킹한 액제 조성물을 제제화하려고 하면, 상기 액제 조성물의 pH가 낮아져, 옥시코돈과 당 알코올의 반응 등에 의한 옥시코돈의 함량 저하와 유연 물질의 생성이라는 문제가 생겼다. 이 제제의 안정성을 담보할 수 없다는 문제를 해결하려고 액제 조성물의 pH를 높게 하면, 이번에은 쓴맛 마스킹 효과를 얻을 수 없게 된다는 문제가 생겨, 이율 배반의 과제가 있는 것이 판명되었다.On the other hand, in the process of the present invention, when trying to formulate a liquid composition in which the bitter taste of oxycodone is masked using an additive such as a sweetener, the pH of the liquid composition is lowered, resulting in a decrease in the content of oxycodone due to a reaction between oxycodone and sugar alcohol, and the like. The problem of generation of related substances arose. When the pH of the liquid composition is increased to solve the problem that the stability of the formulation cannot be guaranteed, the problem arises that the bitter taste masking effect cannot be obtained this time, and it has been found that there is a problem of antinomy.

유연 물질의 생성을 억제하는 기술로서는, 예를 들면 문헌 2에는, 아미노스테로이드계 근육 이완약을 함유하는 주사제용 의약조성물의 제조 방법에 있어서, 아미노 스테로이드계 근이완제를 수성 용매에 첨가하기 전에, pH 조정제를 수성 용매에 미리 첨가함으로써, 상기 의약 조성물의 제조 시에 있어서의 유연 물질의 생성을 억제할 수 있는 것이 개시되어 있다. 그렇지만, 이 문헌 2의 주사용 조성물의 유효 성분은 옥시코돈은 아니다. 그리고, 상기 방법이, 유효 성분이 옥시코돈인 액제에 적용할 수 있는지의 여부, 적용할 수 있다고 한 경우, pH를 구체적으로 어떠한 범위로 조정할 수 있는지의 여부에 대해서는 하등 기재되어 있지 않다.As a technique for suppressing the production of analogs, for example, in Document 2, in the method for producing a pharmaceutical composition for injection containing an aminosteroid muscle relaxant, a pH adjuster is used before adding the amino steroid muscle relaxant to an aqueous solvent. It is disclosed that by adding in advance to an aqueous solvent, the production of analogs can be suppressed during the preparation of the pharmaceutical composition. However, the active ingredient of the injectable composition of this document 2 is not oxycodone. In addition, it is not described at all whether or not the above method can be applied to a liquid formulation in which the active ingredient is oxycodone, and if applicable, whether or not the pH can be specifically adjusted within what range.

일본 특허 공개 2000-204036호 공보Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-204036 일본 특허 공개 2016-121073호 공보Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-121073

본 발명은, 유효 성분인 옥시코돈의 쓴맛이 마스킹된 경구용의 액제 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명은, 유효 성분의 유연 물질 생성이 억제된 액제 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다.An object of the present invention is to provide an oral liquid composition in which the bitter taste of oxycodone, an active ingredient, is masked. Another object of the present invention is to provide a liquid composition in which production of analogs of active ingredients is suppressed.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 적어도 3종류의 소정의 첨가제를 첨가함으로써, 유효 성분인 옥시코돈의 쓴맛이 적절하게 마스킹된 액제 조성물을 얻을 수 있는 것을 발견했다. 그리고, 유효 성분의 유연 물질 생성을 억제하기 위해서는, 상기 액제 조성물의 pH를 소정의 범위로 조정하는 것이 유효하며, 이것에 의해, 쓴맛이 마스킹됨과 아울러, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어, 안정성이 담보된 액제 조성물을 얻을 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors have found that a liquid composition in which the bitterness of oxycodone as an active ingredient is appropriately masked can be obtained by adding at least three types of predetermined additives. In addition, in order to suppress the formation of related substances in the active ingredient, it is effective to adjust the pH of the liquid composition within a predetermined range, thereby masking the bitter taste and suppressing the formation of related substances, thereby improving stability. It was found that this secured liquid preparation composition could be obtained, and the present invention was completed.

즉, 본 발명은, 하기 (1)∼(28)에 관한 것이지만, 이들에 한정되는 것은 아니고, 실질적으로 동일 수단으로 동일 목적을 달성하는 것은 본 발명에 포함된다.That is, although the present invention relates to the following (1) to (28), it is not limited thereto, and achieving the same object by substantially the same means is included in the present invention.

(1) 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물로서, 상기 유효 성분의 쓴맛이 마스킹되어 있는 것을 특징으로 하는 액제 조성물.(1) A liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, characterized in that the bitterness of the active ingredient is masked.

(2) 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물이, 액제 조성물 100중량%에 대하여, 0.01∼1중량% 함유되어 있는 상기 (1)에 기재된 액제 조성물.(2) The liquid composition according to (1) above, wherein 0.01 to 1% by weight of oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is contained with respect to 100% by weight of the liquid composition.

(3) 첨가제로서, 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 적어도 3종이 함유되어 있는 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 액제 조성물.(3) The liquid composition according to (1) or (2) above, which contains at least three additives selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol, and L-glutamic acid.

(4) 아세설팜칼륨이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼0.1중량% 함유되어 있는 상기 (3)에 기재된 액제 조성물.(4) The liquid composition according to (3) above, wherein 0.01 to 0.1% by weight of acesulfame potassium is contained with respect to 100% by weight of the liquid composition.

(5) 크실리톨이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.5∼15중량% 함유되어 있는 상기 (3) 또는 (4)에 기재된 액제 조성물.(5) The liquid composition according to (3) or (4) above, wherein xylitol is contained in an amount of 0.5 to 15% by weight based on 100% by weight of the liquid composition.

(6) D-소르비톨이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 1∼20중량% 함유되어 있는 상기 (3)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(6) The liquid composition according to any one of (3) to (5), wherein D-sorbitol is contained in an amount of 1 to 20% by weight based on 100% by weight of the liquid composition.

(7) L-글루탐산이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼1중량% 함유되어 있는 상기 (3)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(7) The liquid composition according to any one of (3) to (6), wherein 0.01 to 1% by weight of L-glutamic acid is contained with respect to 100% by weight of the liquid preparation composition.

(8) 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산으로부터 선택되는 적어도 3종이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.1∼40중량% 함유되어 있는 상기 (3)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(8) Among the above (3) to (7), 0.1 to 40% by weight of at least three selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol or L-glutamic acid is contained with respect to 100% by weight of the liquid preparation composition. The liquid composition according to any one.

(9) 첨가제로서, 구연산 수화물 및/또는 구연산 나트륨 수화물이 더 함유되어 있는 상기 (3)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(9) The liquid composition according to any one of (3) to (8) above, further containing citric acid hydrate and/or sodium citrate hydrate as an additive.

(10) 구연산 수화물 또는 구연산 나트륨 수화물이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼1중량% 함유되어 있는 상기 (9)에 기재된 액제 조성물.(10) The liquid composition according to (9) above, wherein 0.01 to 1% by weight of citric acid hydrate or sodium citrate hydrate is contained with respect to 100% by weight of the liquid composition.

(11) 첨가제로서, 벤조산 나트륨 및/또는 파라옥시벤조산 에틸이 더 함유되어 있는 상기 (3)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(11) The liquid composition according to any one of (3) to (10) above, further containing sodium benzoate and/or ethyl paraoxybenzoate as an additive.

(12) 벤조산 나트륨이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼0.5중량% 함유되어 있는 상기 (11)에 기재된 액제 조성물.(12) The liquid composition according to (11) above, wherein sodium benzoate is contained in an amount of 0.005 to 0.5% by weight based on 100% by weight of the liquid composition.

(13) 파라옥시벤조산 에틸이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.0005∼0.05중량% 함유되어 있는 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 조성물.(13) The composition according to (11) or (12) above, wherein 0.0005 to 0.05% by weight of ethyl paraoxybenzoate is contained with respect to 100% by weight of the liquid preparation composition.

(14) 첨가제로서, 염화나트륨이 더 함유되어 있는 상기 (3)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(14) The liquid composition according to any one of (3) to (13) above, further containing sodium chloride as an additive.

(15) 염화나트륨이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼1중량% 함유되어 있는 상기 (14)에 기재된 액제 조성물.(15) The liquid composition according to (14) above, wherein 0.005 to 1% by weight of sodium chloride is contained with respect to 100% by weight of the liquid preparation composition.

(16) 첨가제로서, 프로필렌글리콜이 더 함유되어 있는 상기 (3)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(16) The liquid composition according to any one of (3) to (15) above, further containing propylene glycol as an additive.

(17) 프로필렌글리콜이, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼1중량% 함유되어 있는 상기 (16)에 기재된 액제 조성물.(17) The liquid composition according to (16) above, wherein 0.005 to 1% by weight of propylene glycol is contained with respect to 100% by weight of the liquid preparation composition.

(18) pH가 3.3∼4.8인 상기 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(18) The liquid composition according to any one of (1) to (17), wherein the pH is 3.3 to 4.8.

(19) 상기 유효 성분으로부터의 경시적인 유연 물질의 생성이, 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우, 허용되는 규준 이하로 억제된 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(19) The liquid formulation according to any one of (1) to (18), in which the generation of related substances from the active ingredient over time is suppressed to below the acceptable standard when a drug stability test stipulated by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted. composition.

(20) 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.2% 이하인 (19)에 기재된 액제 조성물.(20) The liquid composition according to (19), wherein the ratio of the amount of each related substance to the amount of the active ingredient is 0.2% or less, respectively, when a qualitative test for pharmaceuticals prescribed by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted.

(21) 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.15% 이하인 (19)에 기재된 액제 조성물.(21) The liquid composition according to (19), wherein the ratio of the amount of each related substance to the amount of the active ingredient is 0.15% or less, respectively, when a pharmaceutical stability test prescribed by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted.

(22) 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.1% 이하인 (19)에 기재된 액제 조성물.(22) The liquid composition according to (19), wherein the ratio of the amount of each related substance to the amount of the active ingredient is 0.1% or less, respectively, when a pharmaceutical stability test prescribed by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted.

(23) 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 유연 물질의 총량의 비율이 0.6% 이하인 상기 (19)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 액제 조성물.(23) The liquid formulation according to any one of (19) to (22) above, wherein the ratio of the total amount of related substances to the amount of the active ingredient is 0.6% or less when the pharmaceutical stability test stipulated by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted. composition.

(24) 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물의 pH를 3.3∼4.8로 조정함으로써, 상기 액제 조성물 중의 유연 물질의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 상기 액제 조성물의 안정화 방법.(24) By adjusting the pH of a liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient to 3.3 to 4.8, production of analogs in the liquid composition is suppressed. , A method for stabilizing the liquid composition.

(25) 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.2% 이하인 상기 (24)에 기재된 안정화 방법.(25) The stabilization method according to (24) above, wherein the ratio of the amount of each analog to the amount of the active ingredient is 0.2% or less, respectively.

(26) 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.15% 이하인 상기 (24)에 기재된 안정화 방법.(26) The stabilization method according to (24) above, wherein a ratio of the amount of each analog to the amount of the active ingredient is 0.15% or less, respectively.

(27) 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.1% 이하인 상기 (24)에 기재된 안정화 방법.(27) The stabilization method according to (24) above, wherein the ratio of the amount of each analog to the amount of the active ingredient is 0.1% or less, respectively.

(28) 상기 유효 성분의 양에 대한 유연 물질의 총량의 비율이, 0.6% 이하인 상기 (24)∼(27) 중 어느 하나에 기재된 안정화 방법.(28) The stabilization method according to any one of (24) to (27) above, wherein the ratio of the total amount of related substances to the amount of the active ingredient is 0.6% or less.

본 발명 액제 조성물은, 암 동통을 갖는 환자에 있어서 유효 성분인 옥시코돈의 쓴맛이 저감된 복용하기 쉬운 경구용 액제이며, 매우 유용성이 높다. 또한, 경시적인 유연 물질의 생성이 억제되어 안정성이 높기 때문에, 연 단위의 품질 담보가 요구되는 의약으로서의 조건도 충분히 만족시키는 것이다.The liquid composition of the present invention is an easy-to-take oral liquid preparation in which the bitterness of oxycodone, an active ingredient, is reduced for patients with cancer pain, and is extremely useful. In addition, since the generation of related substances over time is suppressed and the stability is high, it satisfies the condition as a medicine requiring annual quality assurance.

본 발명은, 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물로서, 상기 유효 성분의 쓴맛이 마스킹되어 있는 것이다. 그 마스킹은 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 적어도 3종의 첨가제를 함유함으로써 이루어진다. 또한, 본 발명 액제 조성물은 그 pH를 3.3∼4.8로 조정함으로써, 유연 물질의 생성이 억제된 안정성이 높은 것으로 할 수 있다.The present invention is a liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, wherein the bitterness of the active ingredient is masked. The masking is performed by containing at least three additives selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol and L-glutamic acid. In addition, by adjusting the pH of the liquid composition of the present invention to 3.3 to 4.8, the production of related substances can be suppressed and the stability high.

본 발명 액제 조성물은 유효 성분으로서 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 함유한다. 옥시코돈은, 1996년의 WHO 방식 암 동통 치료법에 있어서는, 3단계 중의 3단계째에서 사용되는 강오피오이드의 일종이며, 약품으로서 의료상의 유용성을 가지고 있다. 옥시코돈은 프리체 이외에, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한없이 사용할 수 있고, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염이나, 아세트산, 주석산염, 유산염, 구연산염, 푸말산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캄퍼술폰산염 등의 유기산염, 알기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등의 아미노산염, 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것은, 암 동통 진통약으로서 시판되고 널리 임상적으로 사용되고 있는 옥시코돈염산염이다. 또한, 옥시코돈의 입체이성체나 수화물, 용매화물도 본 발명 액제 조성물의 유효 성분으로 될 수 있는 것에 포함된다.The liquid composition of the present invention contains oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. Oxycodone is a type of strong opioid used in the third stage of the three stages in the 1996 WHO method of cancer pain treatment, and has medical usefulness as a drug. Oxycodone can be used without particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt other than the free form. , organic acid salts such as citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, naphthalenesulfonate and camphorsulfonate, amino acid salts such as alginate, asparaginate and glutamate, sodium metal salts such as salts, potassium salts and cesium salts; and the like. Particularly preferred is oxycodone hydrochloride, which is commercially available and widely used clinically as an analgesic for cancer pain. In addition, stereoisomers, hydrates, and solvates of oxycodone are also included as active ingredients of the liquid composition of the present invention.

본 발명 액제 조성물 중의 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물의 함유량은 특별히 제한되는 것은 아니고, 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 옥시코돈염산염 또는 옥시코돈염산염 수화물의 경우는, 본 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼1중량%, 바람직하게는 0.03∼0.8중량%, 보다 바람직하게는 0.05∼0.6중량%로 할 수 있다.The content of oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof in the liquid composition of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected. For example, in the case of oxycodone hydrochloride or oxycodone hydrochloride hydrate, it can be 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 0.8% by weight, more preferably 0.05 to 0.6% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. .

본 발명 액제 조성물의 특징은 유효 성분인 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물의 쓴맛이 마스킹되어 있다는 것이다. 그것을 위해서는, 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 적어도 3종의 첨가제를 첨가하는 것이 한 방법이다. 또한, 본 발명 액제 조성물에는 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물 등의 pH 조정제로 한 첨가제가 조합되어 함유되어 있어도 좋다. 이것에 의해, 본 발명 액제 조성물은 쓴맛이 저감되는 상에 안정성이 담보된다는 장점을 겸비할 수 있다. 이하에 본 발명 액제 조성물에 첨가되는 첨가제와 그 함유량에 대해서 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.A characteristic of the liquid composition of the present invention is that the bitterness of oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, which is an active ingredient, is masked. For that purpose, adding at least three additives selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol or L-glutamic acid is one method. Further, the liquid composition of the present invention may contain additives such as citric acid hydrate and sodium citrate hydrate in combination with a pH adjuster. As a result, the liquid composition of the present invention can have the advantage that stability is ensured in a phase in which bitterness is reduced. Although the additives added to the liquid composition of the present invention and their contents are described in detail below, the present invention is not limited thereto.

본 발명 액제 조성물의 첨가제로서 사용될 수 있는 감미제로서는, 정제 백당, 아스파르탐, 사카린 Na 수화물, D-만니톨, D-소르비톨, 덱스트린, 에리스리톨, 수크랄로오스, 크실리톨, 분말 환원 맥아당수사탕, 타우마틴, 아세설팜칼륨, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다. 이들 중, 아세설팜칼륨, 크실리톨 및 D-소르비톨의 조합이 바람직하다. 아세설팜칼륨의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼0.1중량%, 바람직하게는 0.03∼0.09중량%, 보다 바람직하게는 0.04∼0.08중량%, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.07중량%로 할 수 있다. 크실리톨의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.5∼15중량%, 바람직하게는 1∼10중량%, 보다 바람직하게는 2∼8중량%, 더욱 바람직하게는 3∼6중량%로 할 수 있다. D-소르비톨의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 1∼20중량%, 바람직하게는 2∼15중량%, 보다 바람직하게는 4∼12중량%, 더욱 바람직하게는 6∼10중량%로 할 수 있다. 이들 감미제에 추가하여, 교미제(矯味劑)인 Ｌ-글루탐산을 첨가해도 좋고, L-글루탐산의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼1중량%, 바람직하게는 0.03∼0.3중량%, 보다 바람직하게는 0.05∼0.2중량%, 더욱 바람직하게는 0.07∼0.15중량%로 할 수 있다. 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 3종의 첨가제의 합계 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.1∼40중량%, 바람직하게는 0.5∼30중량%, 보다 바람직하게는 1∼25중량%, 더욱 바람직하게는 1∼20중량%로 할 수 있다.Examples of sweeteners that can be used as additives in the liquid composition of the present invention include refined white sugar, aspartame, saccharin Na hydrate, D-mannitol, D-sorbitol, dextrin, erythritol, sucralose, xylitol, powdered reduced maltose cane sugar , thaumatin, acesulfame potassium, or combinations thereof. Among these, a combination of acesulfame potassium, xylitol and D-sorbitol is preferred. The content of acesulfame potassium is 0.01 to 0.1% by weight, preferably 0.03 to 0.09% by weight, more preferably 0.04 to 0.08% by weight, still more preferably 0.05 to 0.07% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. can do. The content of xylitol is 0.5 to 15% by weight, preferably 1 to 10% by weight, more preferably 2 to 8% by weight, still more preferably 3 to 6% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. can The content of D-sorbitol is 1 to 20% by weight, preferably 2 to 15% by weight, more preferably 4 to 12% by weight, still more preferably 6 to 10% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. can In addition to these sweeteners, L-glutamic acid as a flavoring agent may be added. The content of L-glutamic acid is 0.01 to 1% by weight, preferably 0.03 to 0.3% by weight, based on 100% by weight of the liquid composition. More preferably, it can be 0.05 to 0.2% by weight, and still more preferably 0.07 to 0.15% by weight. The total content of the three additives selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol or L-glutamic acid is 0.1 to 40% by weight, preferably 0.5 to 30% by weight, based on 100% by weight of the liquid composition. It is more preferably 1 to 25% by weight, and even more preferably 1 to 20% by weight.

본 발명 액제 조성물의 첨가제로서 사용될 수 있는 보존제로서는, 벤조산, 벤조산 나트륨, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 프로필, 소르브산, 소르브산 칼륨, 에리소르브산, 데히드로아세트산 나트륨, 에데트산 나트륨, 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 팔미트산 아스코르빌, 프로피온산, 프로피온산 나트륨, 갈산 프로필, 토코페롤 또는 이들의 조합 등을 들 수 있지만, 바람직한 예로서는 벤조산 나트륨 및/또는 파라옥시벤조산 에틸을 들 수 있다. 벤조산 나트륨의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼0.5중량%, 바람직하게는 0.008∼0.1중량%, 보다 바람직하게는 0.01∼0.08중량%, 더욱 바람직하게는 0.02∼0.06중량%로 할 수 있다. 파라옥시벤조산 에틸의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.0005∼0.05중량%, 바람직하게는 0.0008∼0.01중량%, 보다 바람직하게는 0.001∼0.005중량%, 더욱 바람직하게는 0.0015∼0.005중량%로 할 수 있다. 벤조산 나트륨 및 파라옥시벤조산 에틸의 합계 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼0.5중량%, 바람직하게는 0.008∼0.1중량%, 보다 바람직하게는 0.01∼0.08중량%, 더욱 바람직하게는 0.02∼0.06중량%로 할 수 있다.Preservatives that can be used as additives of the liquid composition of the present invention include benzoic acid, sodium benzoate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, sorbic acid, potassium sorbate, erythorbic acid, sodium dehydroacetate, ede Sodium benzoate, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbyl palmitate, propionic acid, sodium propionate, propyl gallate, tocopherol, or combinations thereof, and the like; preferred examples include sodium benzoate and/or ethyl paraoxybenzoate. there is. The content of sodium benzoate can be 0.005 to 0.5% by weight, preferably 0.008 to 0.1% by weight, more preferably 0.01 to 0.08% by weight, still more preferably 0.02 to 0.06% by weight, based on 100% by weight of the liquid composition. there is. The content of ethyl paraoxybenzoate is 0.0005 to 0.05% by weight, preferably 0.0008 to 0.01% by weight, more preferably 0.001 to 0.005% by weight, still more preferably 0.0015 to 0.005% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. can do. The total content of sodium benzoate and ethyl paraoxybenzoate is 0.005 to 0.5% by weight, preferably 0.008 to 0.1% by weight, more preferably 0.01 to 0.08% by weight, and still more preferably 0.02 to 0.02% by weight based on 100% by weight of the liquid formulation. It can be 0.06% by weight.

본 발명 액제 조성물의 첨가물로서 사용될 수 있는 교미제로서는 DL-말산, 염화나트륨, 구연산, 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물, 글리시리진산, 글리시리진산 디칼륨, 글리시리진산 모노암모늄, L-글루탐산, L-글루탐산 나트륨, 글리신, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있지만, 바람직한 예로서는 염화나트륨을 들 수 있다. 염화나트륨의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼1중량%, 바람직하게는 0.01∼0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.03∼0.3중량%, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량%로 할 수 있다.Examples of the corrigent that can be used as an additive for the liquid composition of the present invention include DL-malic acid, sodium chloride, citric acid, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, glycyrrhizic acid, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, Glycine, or a combination thereof, etc. are mentioned, but sodium chloride is mentioned as a preferable example. The content of sodium chloride can be 0.005 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.5% by weight, more preferably 0.03 to 0.3% by weight, still more preferably 0.05 to 0.2% by weight with respect to 100% by weight of the liquid composition. .

본 발명 액제 조성물의 첨가물로서 사용될 수 있는 pH 조정제로서는 희염산, 인산, 인산수소 나트륨 수화물, 아세트산, 아세트산 나트륨 수화물, 락트산, 주석산, 말산, 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있지만, 바람직한 예로서는 주석산, 말산, 구연산 수화물, 구연산 나트륨 수화물을 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는 구연산 수화물 및/또는 구연산 나트륨 수화물을 들 수 있다. 구연산 수화물 또는 구연산 나트륨 수화물의 함유량은, 각각 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.01∼1중량%, 바람직하게는 0.05∼0.8중량%, 보다 바람직하게는 0.1∼0.6중량%, 더욱 바람직하게는 0.2∼0.4중량%로 할 수 있다. 또한, 구연산 수화물 또는 구연산 나트륨 수화물은 교미제로서의 작용도 겸비하기 때문에, 본 발명 액제 조성물에 있어서는 양방의 용도에 사용되고 있다.Examples of the pH adjuster that can be used as an additive for the liquid composition of the present invention include dilute hydrochloric acid, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate hydrate, acetic acid, sodium acetate hydrate, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, or combinations thereof. , Preferred examples include tartaric acid, malic acid, citric acid hydrate, and sodium citrate hydrate, and more preferable examples include citric acid hydrate and/or sodium citrate hydrate. The content of citric acid hydrate or sodium citrate hydrate is 0.01 to 1% by weight, preferably 0.05 to 0.8% by weight, more preferably 0.1 to 0.6% by weight, and still more preferably 0.2 to 0.4% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. It can be in weight percent. In addition, since citric acid hydrate or sodium citrate hydrate also functions as a flavoring agent, it is used for both purposes in the liquid composition of the present invention.

본 발명 액제 조성물의 첨가물로서 사용될 수 있는 용해 보조제로서는 마크로골, 글리세린, 포비돈, 시클로덱스트린, 프로필렌글리콜, 또는 이들의 조합 등을 사용할 수 있지만, 바람직한 예로서는 프로필렌글리콜을 들 수 있다. 프로필렌글리콜의 함유량은, 액제 조성물 100중량%에 대하여 0.005∼1중량%, 바람직하게는 0.01∼0.5중량%, 보다 바람직하게는 0.03∼0.3중량%, 더욱 바람직하게는 0.05∼0.2중량%로 할 수 있다.Macrogol, glycerin, povidone, cyclodextrin, propylene glycol, or a combination thereof can be used as a solubilizing agent that can be used as an additive for the liquid composition of the present invention, but propylene glycol is a preferred example. The content of propylene glycol is 0.005 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.5% by weight, more preferably 0.03 to 0.3% by weight, and still more preferably 0.05 to 0.2% by weight based on 100% by weight of the liquid composition. there is.

본 발명 액제 조성물의 pH는 첨가제의 종류나 함유량에 의해 조정될 수 있는 것이지만, 바람직하게는 3.3∼4.8, 보다 바람직하게는 3.5∼4.5, 더욱 바람직하게는 3.8∼4.2로 할 수 있다. 상기 범위의 pH로 조정함으로써, 본 발명 액제 조성물의 쓴맛 마스킹 및 안정성을 담보할 수 있다.The pH of the liquid composition of the present invention can be adjusted depending on the type and content of additives, but is preferably 3.3 to 4.8, more preferably 3.5 to 4.5, still more preferably 3.8 to 4.2. By adjusting the pH to the above range, it is possible to ensure masking bitterness and stability of the liquid composition of the present invention.

본 발명 액제 조성물은, 상기 이외에, 발명의 효과에 지장의 없는 한, 일반적으로 의약 제제의 제조에 사용되는 여러가지의 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 이러한 첨가제로서, 예를 들면 상기에 예시한 것 이외에, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 점조화제, 현탁화제, 향료, 착색제 등을 들 수 있고, 목적에 따라서 적당히 선택하여 첨가할 수 있다.In addition to the above, the liquid composition of the present invention may contain various additives generally used in the manufacture of pharmaceutical preparations, as long as the effects of the invention are not hindered. Examples of such additives include, for example, stabilizers, surfactants, solubilizers, thickening agents, suspending agents, flavoring agents, coloring agents, etc., in addition to those exemplified above, and may be appropriately selected and added according to the purpose.

실시예Example

이어서, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것에 하등 한정되는 것은 아니다.Next, the present invention will be specifically described by way of examples, but the present invention is not limited thereto at all.

실시예 1Example 1

본 발명 액제 조성물의 처방의 일례로서, 표 1에 나타냈다. 하기 제조 방법에 따라서 표 1에 나타내는 조성으로 이루어지는 옥시코돈염산염 수화물을 함유하는 액제 조성물을 제조했다.As an example of the formulation of the liquid composition of the present invention, Table 1 shows. A liquid composition containing oxycodone hydrochloride hydrate having the composition shown in Table 1 was prepared according to the following production method.

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 표 1에 근거하여, 처방 4의 본 발명 액제 조성물의 제조 방법의 일례를 하기에 나타낸다.Based on the above Table 1, an example of the method for producing the liquid composition of the present invention of formulation 4 is shown below.

제17개정 일본 약국방, 경구 액제의 항에 따라서, 가온한 정제수에 구연산 수화물 15.50mg, 구연산 나트륨 수화물 12.292mg, 아세설팜칼륨 3.25mg, 염화나트륨 5.00mg, 벤조산 나트륨 2.00mg, 파라옥시벤조산 에틸 0.15mg, 프로필렌글리콜 5.00mg, 크실리톨 250.00mg 및 D-소르비톨액(70% 용액) 621.50mg을 순차 첨가 용해하고, 실온까지 냉각했다.According to the section of the 17th revised Japanese Pharmacopoeia, Oral Liquid, 15.50 mg of citric acid monohydrate, 12.292 mg of sodium citrate monohydrate, 3.25 mg of acesulfame potassium, 5.00 mg of sodium chloride, 2.00 mg of sodium benzoate, 0.15 mg of ethyl paraoxybenzoate in warm purified water , 5.00 mg of propylene glycol, 250.00 mg of xylitol, and 621.50 mg of D-sorbitol solution (70% solution) were sequentially added to dissolve and cooled to room temperature.

무수물로서 20mg에 상당하는 양의 옥시코돈염산염 수화물 23.07mg을 첨가하고, 실온에서 교반하면서 완전히 용해했다. 정제수를 첨가하여 전량 5.25g(5mL 상당)으로 했다. 필요에 따라서, pH 조정제를 첨가하여, 소정의 pH로 조정했다.23.07 mg of oxycodone hydrochloride hydrate in an amount corresponding to 20 mg as an anhydride was added and completely dissolved while stirring at room temperature. Purified water was added to make the total amount 5.25 g (equivalent to 5 mL). If necessary, a pH adjuster was added to adjust the pH to a predetermined level.

또한, 옥시코돈염산염은 마약이기 때문에 그 사용이 제한되고 있고, 상기 성분을 포함하는 제제에 있어서 미각 관능 시험을 용이하게 실시할 수 없다. 그 때문에, 시험예(1) 및 (2)에서 사용하는 처방 A∼F에 대해서는, 동등한 쓴맛을 보이는 양의 덱스트로메토르판 브롬화수소산염 수화물 또는 키니네황산염 이수화물을 옥시코돈염산염 수화물로 치환하여, 실시예 1과 마찬가지로 제제를 제조하고, 하기 시험예(1) 및 (2)에 있어서의 미각 관능 시험을 행했다.In addition, since oxycodone hydrochloride is a narcotic, its use is limited, and a taste sensory test cannot be easily performed on a formulation containing the above ingredient. Therefore, in the formulations A to F used in Test Examples (1) and (2), dextromethorphan hydrobromide hydrate or quinine sulfate dihydrate in an amount showing equivalent bitterness was substituted with oxycodone hydrochloride hydrate, Formulations were prepared in the same manner as in Example 1, and taste sensory tests were conducted in Test Examples (1) and (2) below.

시험예(1): 미각 관능 시험Test Example (1): Taste sensory test

랜덤으로 선택한 남녀 21명을 패널리스트로서 미각 관능 시험을 실시했다. 표 2에 나타내는 처방 A, B 및 C의 액제 조성물에 대해서, 「시용시」와 「뒷맛」으로 나누고, 표 3의 평가 기준에 따라서 「쓴맛」, 「단맛」 및 「신맛」의 평가를 행했다. 또한, 「시용시」란 「입에 담았을 때」를 의미한다. 시험 순서는 (1) 미리 시험 검체마다에 물(20∼30mL)로 3회 가글한다. (2) 규정량(5mL)의 시험 검체를 약 5초간(10초 이내) 입에 담아 맛을 평가하고, 즉시 토해낸다. (3) 재차 물(20∼30mL)로 3회 가글을 행한다. (4) 뒷맛을 평가한다. (5) 최후에, 3종류 중에서 약의 맛으로서 바람직한 액제를 선정했다. 또한, 덱스트로메토르판 브롬화수소산 수화물 2mg의 쓴맛은 옥시코돈염산염 수화물 23.07mg(무수물로서 20mg)의 쓴맛에 상당하는 것을 사전의 미각 센서를 사용한 시험 및 미각 관능 시험으로 추정했다. 표 4에 평가 결과의 일례를 나타낸다.A taste sensory test was conducted with 21 randomly selected men and women as panelists. The liquid compositions of formulations A, B, and C shown in Table 2 were divided into "at the time of application" and "aftertaste", and "bitter", "sweet" and "sour" were evaluated according to the evaluation criteria in Table 3. In addition, "at the time of application" means "when put in the mouth". The test procedure is (1) gargle 3 times with water (20-30mL) for each test sample in advance. (2) Put the specified amount (5mL) of the test sample in the mouth for about 5 seconds (within 10 seconds), evaluate the taste, and immediately spit it out. (3) Gargle again with water (20 to 30 mL) 3 times. (4) Evaluate the aftertaste. (5) Finally, a liquid formulation suitable for the taste of the medicine was selected from among the three types. In addition, the bitterness of 2 mg of dextromethorphan hydrobromic acid hydrate was estimated to be equivalent to that of 23.07 mg of oxycodone hydrochloride hydrate (20 mg as an anhydrous form) in a prior test using a taste sensor and a taste sensory test. Table 4 shows an example of the evaluation results.

Figure pct00002
Figure pct00002

Figure pct00003
Figure pct00003

Figure pct00004
Figure pct00004

표 4로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 조성물(처방 A 및 B)은 미각 관능 시험에 있어서, 쓴맛 마스킹이 된 바람직한 액제인 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 4, the compositions of the present invention (formulations A and B) were found to be preferable liquid preparations masking bitterness in the taste sensory test.

시험예(2): 미각 관능 시험Test Example (2): Taste sensory test

랜덤으로 선택한 남녀 21명을 패널리스트로서 미각 관능 시험을 실시했다. 표 5에 나타내는 처방 D, E 및 F의 액제 조성물에 대해서, 시험예(1)의 시험 순서 및 평가 기준과 마찬가지로 행했다. 또한, 키니네황산염 이수화물 0.75mg의 쓴맛은 옥시코돈염산염 수화물 23.07mg(무수물로서 20mg)의 쓴맛에 상당하는 것을 사전의 미각 센서를 사용한 시험 및 미각 관능 시험으로 추정했다. 표 6에 평가 결과의 1 예를 나타낸다.A taste sensory test was conducted with 21 randomly selected men and women as panelists. The liquid compositions of formulations D, E and F shown in Table 5 were carried out in the same manner as in the test procedure and evaluation criteria of Test Example (1). In addition, it was estimated that the bitter taste of 0.75 mg of quinine sulfate dihydrate was equivalent to that of 23.07 mg of oxycodone hydrochloride hydrate (20 mg as an anhydrous substance) in a prior test using a taste sensor and a taste sensory test. Table 6 shows an example of evaluation results.

Figure pct00005
Figure pct00005

Figure pct00006
Figure pct00006

표 6으로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 조성물(처방 E 및 F)은 미각 관능 시험에 있어서, 쓴맛 마스킹된 바람직한 액제인 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 6, the compositions of the present invention (formulations E and F) were shown to be preferred liquid preparations masked by bitter taste in the taste sensory test.

본 발명 조성물은 일본국에 있어서는 의약품으로서 개발된 것이지만, 후생 노동성이 정하는 의약품의 보존 안정성에 대해서는 다른 옥시코돈 즉방 제제와 동등 레벨의 허용되는 규준을 클리어할 필요가 있다. 그 때문에, 본 발명 조성물의 보존 안정성에 의한 각종의 시험을 행했으므로, 그 결과를 이하에 나타낸다.Although the composition of the present invention has been developed as a pharmaceutical in Japan, it is necessary to clear the accepted standard equivalent to that of other oxycodone immediate-release preparations for the storage stability of pharmaceuticals set by the Ministry of Health, Labor and Welfare. Therefore, since various tests by the storage stability of the composition of this invention were done, the result is shown below.

시험예(3): 안정성 평가 시험Test Example (3): Stability evaluation test

표 7에 나타내는 처방 G, H 및 I의 액제 조성물(옥시코돈염산염 농도 4.0mg/mL)을 실시예 1과 마찬가지로 제조했다. 각 처방의 액제 조성물에 대해서, 80℃ 보존, 6일간(25℃ 보존, 5.5년에 상당)의 조건으로 안정성 평가 시험을 행했다. 평가 항목으로서, 옥시코돈염산염 수화물의 함량, pH, 유연 물질의 총수 및 유연 물질의 총량에 대해서, 하기 시험 방법에 의해 측정했다.Liquid compositions (oxycodone hydrochloride concentration: 4.0 mg/mL) of formulations G, H and I shown in Table 7 were prepared in the same manner as in Example 1. A stability evaluation test was conducted on the liquid composition of each formulation under conditions of storage at 80°C for 6 days (storage at 25°C, equivalent to 5.5 years). As evaluation items, the content of oxycodone hydrochloride hydrate, pH, total number of related substances and total amount of related substances were measured by the following test methods.

〔옥시코돈염산염 함량의 측정 방법〕[Method for measuring oxycodone hydrochloride content]

고속 액체 크로마토그래피(내부 표준법, 아이소크라틱 조건)에 의해 측정했다. 옥시코돈염산염 함량에 대해서는, 각 처방의 액제 조성물 중의 개시시의 옥시코돈염산염에 대한 안정성 시험 후의 옥시코돈염산염의 비율(%)로 나타냈다.It was measured by high-performance liquid chromatography (internal standard method, isocratic conditions). Regarding the content of oxycodone hydrochloride, it was expressed as a ratio (%) of oxycodone hydrochloride after the stability test to oxycodone hydrochloride at the time of initiation in the liquid composition of each prescription.

〔유연 물질의 총량 및 유연 물질의 개수의 측정 방법〕[Method for Measuring Total Amount of Related Substances and Number of Related Substances]

유연 물질의 양은 고속 액체 크로마토그래피(절대 검량선법, 그라디언트 조건)에 의해 측정했다. 각 유연 물질의 양은 시료 용액의 크로마토그램의 피크 면적을 표준 용액의 옥시코돈의 피크 면적과 비교하여 산출했다. 또한, 표준 용액은 시료 용액을 125배로 희석한 것을 사용했다. 유연 물질 총량은, 액제 조성물 중의 옥시코돈염산염의 양에 대한 각 유연 물질의 양의 비율(%)로 나타낸 각 유연 물질의 양의 합을 산출하고, 액제 조성물 중의 옥시코돈염산염의 양에 대한 전체 유연 물질의 양의 비율(%)로서 나타냈다. 또한, 후술하는 시험예(4)∼(7)에 있어서 산출하는 각 유연 물질의 함량도, 마찬가지로, 액제 조성물 중의 옥시코돈염산염의 양에 대한 각 유연 물질의 양의 비율(%)로서 나타냈다. 또한, 각 시료 용액의 크로마토그램에 있어서 검출된 유연 물질의 피크의 수를 계측하여, 유연 물질 총수로 했다.The amount of analogs was measured by high-performance liquid chromatography (absolute calibration curve method, gradient conditions). The amount of each analog was calculated by comparing the peak area of the chromatogram of the sample solution with the peak area of oxycodone in the standard solution. In addition, as the standard solution, a sample solution diluted 125 times was used. The total amount of analogs is calculated by calculating the sum of the amounts of each analog expressed as a ratio (%) of the amount of each analog to the amount of oxycodone hydrochloride in the liquid composition, and Expressed as a positive ratio (%). Similarly, the content of each analog calculated in Test Examples (4) to (7) described later is expressed as a ratio (%) of the amount of each analog to the amount of oxycodone hydrochloride in the liquid composition. In addition, the number of peaks of analogs detected in the chromatogram of each sample solution was counted and set as the total number of analogs.

Figure pct00007
Figure pct00007

Figure pct00008
Figure pct00008

결과의 일례로서, 표 9에 옥시코돈염산염 수화물의 함량 및 pH를 나타내고, 표 10에 유연 물질 총수 및 유연 물질 총량을 나타낸다.As an example of the results, Table 9 shows the content and pH of oxycodone hydrochloride hydrate, and Table 10 shows the total number of related substances and the total amount of related substances.

Figure pct00009
Figure pct00009

표 8 및 9로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 액제 조성물(처방 H 및 I)은 안정성 평가 시험에 있어서 pH가 안정하고 있으며, 옥시코돈염산염 수화물의 함량 저하와, 유연 물질 총수 및 유연 물질 총량의 증가의 양방이 억제되어 있는 것이 나타내어졌다.As is clear from Tables 8 and 9, the liquid composition of the present invention (prescriptions H and I) has stable pH in the stability evaluation test, and both the decrease in the content of oxycodone hydrochloride hydrate and the increase in the total number and total amount of related substances It was shown that this was suppressed.

시험예(4): 가혹 시험Test Example (4): Severe Test

표 1에 나타낸 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물에 대해서, 60℃, 2개월(60℃ 보존 1개월은 25℃ 보존 4.2년에 상당)의 조건으로 가혹 시험을 행하고, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량을 시험예(3)와 마찬가지로 측정했다. 결과의 일례를 표 10에 나타낸다. 표 10에 있어서, 각 유연 물질 함량의 란의 1개의 컬럼에 복수의 수치가 기재되어 있는 것은, 다른 종류의 복수의 유연 물질이 검출된 것을 나타내고, 예를 들면 1개의 컬럼에 3개의 유연 물질 함량의 기재가 있는 경우는 3종류의 유연 물질이 검출된 것을 나타낸다. 후술하는 표 11 및 12에 있어서도 마찬가지이다.For the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 shown in Table 1, a severe test was conducted under conditions of 60 ° C. for 2 months (1 month of storage at 60 ° C. corresponds to 4.2 years of storage at 25 ° C.), respectively. The analog content and the total amount of analogs were measured in the same manner as in Test Example (3). An example of the result is shown in Table 10. In Table 10, a plurality of numerical values written in one column of each analog content column indicates that a plurality of analogs of different types were detected, for example, three analog contents in one column The case where there is a description indicates that three types of analogs were detected. The same applies to Tables 11 and 12 described later.

Figure pct00010
Figure pct00010

표 10으로부터 명백한 바와 같이, 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물은 상기 가혹 시험에 있어서, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어, 그 결과 유연 물질의 수, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량 모두가 억제되어 있는 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 10, the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 were able to suppress the production of related substances in the above-mentioned severe test, and as a result, the number of related substances, the content of each related substance and It was shown that all of the total amounts of related substances were suppressed.

시험예(5): 가속 시험Test example (5): accelerated test

표 1에 나타낸 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물에 대해서, 40℃, 75% RH, 10개월의 가속 시험을 행하고, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량을 시험예(3)와 마찬가지로 측정했다. 결과의 일례를 표 11에 나타낸다.For the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 shown in Table 1, an accelerated test was conducted at 40°C, 75% RH, and 10 months, and the related substance content and total amount of related substances were measured in Test Example (3). measured in the same way as An example of the result is shown in Table 11.

Figure pct00011
Figure pct00011

표 11로부터 명백한 바와 같이, 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물은 상기 가속 시험에 있어서, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어, 그 결과 유연 물질의 수, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량 모두가 억제되어 있는 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 11, the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 were able to inhibit the production of related substances in the accelerated test, and as a result, the number of related substances, the content of each related substance, and It was shown that all of the total amounts of related substances were suppressed.

시험예(6): 장기 보존 시험Test Example (6): long-term preservation test

표 1에 나타낸 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물에 대해서, 25℃, 60% RH, 36개월의 조건으로 장기 보존 시험을 행하고, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량을 시험예(3)와 마찬가지로 측정했다. 결과의 일례를 표 12에 나타낸다.For the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 shown in Table 1, a long-term storage test was conducted under conditions of 25°C, 60% RH, and 36 months, and the related substance content and total amount of related substances were measured in Test Examples Measured in the same way as in (3). An example of the result is shown in Table 12.

Figure pct00012
Figure pct00012

표 12로부터 명백한 바와 같이, 처방 1, 처방 2, 처방 3 및 처방 4의 액제 조성물은 상기 장기 보존 시험에 있어서, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어, 그 결과 유연 물질의 수, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량 모두가 억제되어 있는 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 12, the liquid compositions of Formula 1, Formula 2, Formula 3, and Formula 4 were able to inhibit the production of related substances in the long-term storage test, and as a result, the number of related substances and the content of each related substance were reduced. and the total amount of analogs were all suppressed.

시험예(7): 안정성 평가 시험Test Example (7): Stability evaluation test

표 13에 나타내는 처방 5∼16의 액제 조성물(옥시코돈염산염 농도 4.0mg/mL)을 실시예 1과 마찬가지로 제조했다. 각 처방의 액제 조성물에 대해서, 80℃ 보존, 6일간(25℃ 보존, 5.5년에 상당)의 조건으로 안정성 평가 시험을 행하고, 유연 물질 총수 및 유연 물질의 총량을 시험예(3)와 마찬가지로 측정했다. 결과의 일례를 표 14에 나타낸다.Liquid compositions (oxycodone hydrochloride concentration: 4.0 mg/mL) of formulations 5 to 16 shown in Table 13 were prepared in the same manner as in Example 1. For the liquid composition of each formulation, a stability evaluation test was conducted under conditions of storage at 80°C for 6 days (storage at 25°C, equivalent to 5.5 years), and the total number of related substances and the total amount of related substances were measured in the same manner as in Test Example (3). did. An example of the result is shown in Table 14.

Figure pct00013
Figure pct00013

Figure pct00014
Figure pct00014

표 14로부터 명백한 바와 같이, 상기 안정성 평가 시험에 있어서, 액제 조성물의 소정 범위 내의 pH의 상승에 의존하여, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어, 그 결과 유연 물질의 수, 각 유연 물질 함량 및 유연 물질 총량 모두가 억제되어 있는 것이 나타내어졌다.As is clear from Table 14, in the above stability evaluation test, depending on the increase in pH within a predetermined range of the liquid composition, the formation of related substances can be suppressed, and as a result, the number of related substances, the content of each related substance, and the related substance It was shown that all of the total amounts of substances were suppressed.

시험예(8): 맛 인식 장치에 의한 쓴맛 마스킹의 평가Test Example (8): Evaluation of bitter taste masking by taste recognition device

맛 인식 장치(TS-5000Z, Intelligent Sensor Technology, Inc.제)의 미각 센서를 사용하여, CPA(Change of membrane Potential caused by Adsorption) 측정법에 의해 쓴맛 마스킹 효과에 대한 pH의 영향에 대해서 평가했다. 미각 센서는, 정미 물질과 정전 상호작용이나 소수성 상호작용함으로써 생긴 지방질막의 막전위의 변화를 센서 출력으로서 검지한다. 미각 센서를 사용한 쓴맛의 측정 방법의 일례는 이하와 같다. 최초에, 미각 센서를 기준액이라고 불리는 용액에 담그고 막전위 Vr을 얻는다. 이어서, 피험액을 미각 센서에 담그고 막전위 Vs를 얻는다. 여기에서 얻어지는 막전위 변화(Vs-Vr)는 1번째의 센서 출력 「상대값」이라고 불리며, 신맛이나 짠맛 등의 처음맛에 상당한다. 그 후, 미각 센서를 기준액으로 공세척한 후, 재차 기준액에 미각 센서를 담그고 막전위 Vr'를 얻는다. 여기에서 얻어지는 막전위 변화(Vr'-Vr)는 2번째의 센서 출력 「CPA값」이라고 불리며, 쓴맛이나 떫은맛 등의 뒷맛에 상당한다.Using the taste sensor of the taste recognition device (TS-5000Z, manufactured by Intelligent Sensor Technology, Inc.), the effect of pH on the bitter taste masking effect was evaluated by CPA (Change of membrane potential caused by adsorption) measurement method. The taste sensor detects, as a sensor output, a change in the membrane potential of a lipid membrane caused by an electrostatic or hydrophobic interaction with the rice substance. An example of a method for measuring bitterness using a taste sensor is as follows. Initially, the taste sensor is immersed in a solution called standard solution and the membrane potential Vr is obtained. Subsequently, the test liquid is immersed in the taste sensor to obtain the membrane potential Vs. The membrane potential change (Vs-Vr) obtained here is called the first sensor output "relative value" and corresponds to an initial taste such as sour or salty taste. Thereafter, after the taste sensor is co-washed with the standard solution, the taste sensor is immersed in the standard solution again to obtain the membrane potential Vr'. The membrane potential change (Vr'-Vr) obtained here is called the second sensor output "CPA value" and corresponds to an aftertaste such as bitterness or astringency.

그러나, 옥시코돈염산염의 CPA값은 측정이 곤란하기 때문에, CPA값의 측정이 가능한 쓴맛 표준 물질(키니네황산염)을 사용하여, 옥시코돈염산염을 함유하는 액제 조성물의 CPA값을 추정했다. 즉, 우선 옥시코돈염산염 및 키니네황산염의 상대값을 측정하고, 양자의 상대값으로부터 동등한 쓴맛을 보인다고 추정되는 양자의 농도를 결정했다. 그 결과로부터, 소망의 농도의 옥시코돈염산염으로 동등한 쓴맛을 보인다고 추정되는 농도의 키니네황산염을 함유하는 처방에 대해서, CPA값을 측정하여 쓴맛의 추정값을 산출했다.However, since it is difficult to measure the CPA value of oxycodone hydrochloride, the CPA value of the liquid composition containing oxycodone hydrochloride was estimated using a bitterness standard (quinine sulfate) capable of measuring the CPA value. That is, first, the relative values of oxycodone hydrochloride and quinine sulfate were measured, and the concentrations of both, which were estimated to exhibit equivalent bitterness, were determined from the relative values of both. From the results, the CPA value was measured for a formulation containing quinine sulfate at a concentration estimated to exhibit bitterness equivalent to that of oxycodone hydrochloride at a desired concentration, and an estimated value of bitterness was calculated.

(1) 옥시코돈염산염 및 키니네황산염의 상대값의 측정(1) Measurement of relative values of oxycodone hydrochloride and quinine sulfate

맛 인식 장치(TS-5000Z, Intelligent Sensor Technology, Inc.제)의 쓴맛 센서(BT0 센서)를 사용하여, 옥시코돈염산염 및 키니네황산염의 상대값(mV)을 측정했다. 양자의 상대값의 결과로부터, 표 15에 나타내는 바와 같이, 1.0mg/mL, 2.0mg/mL 및 4.0mg/mL의 옥시코돈염산염과 동등한 쓴맛을 보이는 키니네황산염 이수화물의 농도는, 각각 0.037mg/mL, 0.058mg/mL 및 0.094mg/mL인 것이 확인되었다.The relative values (mV) of oxycodone hydrochloride and quinine sulfate were measured using a bitter taste sensor (BT0 sensor) of a taste recognition device (TS-5000Z, manufactured by Intelligent Sensor Technology, Inc.). From the results of the relative values of both, as shown in Table 15, the concentrations of quinine sulfate dihydrate exhibiting bitterness equivalent to that of oxycodone hydrochloride at 1.0 mg/mL, 2.0 mg/mL and 4.0 mg/mL were 0.037 mg/mL, respectively. It was confirmed that they were 0.058 mg/mL and 0.094 mg/mL.

Figure pct00015
Figure pct00015

(2) 각 처방의 CPA값의 측정(2) Measurement of CPA value of each prescription

상기 (1)의 결과로부터, 4.0mg/mL의 옥시코돈염산염과 동등한 쓴맛을 보이는 다고 한 키니네황산염 이수화물 0.094mg/mL을 함유하는 표 16의 처방 X∼Z에 대해서, 맛 인식 장치(TS-5000Z, Intelligent Sensor Technology, Inc.제)의 쓴맛 센서(BT0 센서)를 사용하여, 각각의 액제 조성물의 CPA값(mV)을 측정하고, 쓴맛의 추정값(CPA값×0.3)을 산출했다. 결과의 일례를 표 17에 나타낸다.From the results of (1) above, for formulations X to Z in Table 16 containing 0.094 mg/mL of quinine sulfate dihydrate, which is said to have a bitter taste equivalent to that of 4.0 mg/mL of oxycodone hydrochloride, a taste recognition device (TS-5000Z , Intelligent Sensor Technology, Inc.) bitterness sensor (BT0 sensor) was used to measure the CPA value (mV) of each liquid composition, and the estimated bitterness value (CPA value × 0.3) was calculated. An example of the result is shown in Table 17.

Figure pct00016
Figure pct00016

Figure pct00017
Figure pct00017

표 17로부터 명백한 바와 같이, 상기 쓴맛 센서에서의 마스킹 평가 시험에 있어서, 액제 조성물의 pH의 저하에 의존하여, 쓴맛의 마스킹 효과가 높아지는 것을 나타내었다. 또한, 본 쓴맛 센서에서의 마스킹 평가 시험의 결과에 대해서는, 별도 실시한 관능 시험의 결과와의 상관성이 확인되었다.As is clear from Table 17, in the masking evaluation test for the bitter taste sensor, it was shown that the bitter taste masking effect increased depending on the decrease in pH of the liquid composition. In addition, the results of the masking evaluation test in this bitter taste sensor were confirmed to have a correlation with the results of a sensory test conducted separately.

상술한 바와 같이, 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 본 발명 액제 조성물은, 첨가제로서 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 적어도 3종의 첨가제를 함유시킴으로써 쓴맛이 적절하게 마스킹된다. 또한, 본 발명 액제 조성물의 pH를 3.3∼4.8의 범위로 조정함으로써, 유연 물질의 생성을 억제할 수 있어 안정성이 담보된다. 이러한 본 발명 액제 조성물은, 각종 암 환자의 동통 치료제로서 유용성이 높은 것이다.As described above, the liquid composition of the present invention containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient contains acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol or L-glutamic acid as an additive. Bitterness is appropriately masked by incorporating at least three selected additives. In addition, by adjusting the pH of the liquid composition of the present invention in the range of 3.3 to 4.8, the production of analogs can be suppressed and stability is ensured. Such a liquid composition of the present invention is highly useful as a pain treatment agent for various cancer patients.

Claims (13)

옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물로서, 상기 유효 성분의 쓴맛이 마스킹되어 있는 것을 특징으로 하는 액제 조성물.A liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient, wherein the bitter taste of the active ingredient is masked. 제 1 항에 있어서,
첨가제로서, 아세설팜칼륨, 크실리톨, D-소르비톨 또는 L-글루탐산 중에서 선택되는 적어도 3종이 함유되어 있는 액제 조성물.According to claim 1,
A liquid composition containing at least three additives selected from acesulfame potassium, xylitol, D-sorbitol, and L-glutamic acid. 제 2 항에 있어서,
첨가제로서, 구연산 수화물 및/또는 구연산 나트륨 수화물이 더 함유되어 있는 액제 조성물.According to claim 2,
A liquid composition further containing citric acid hydrate and/or sodium citrate hydrate as an additive. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
첨가제로서, 벤조산 나트륨 및/또는 파라옥시벤조산 에틸이 더 함유되어 있는 액제 조성물.According to claim 2 or 3,
A liquid composition further containing sodium benzoate and/or ethyl paraoxybenzoate as an additive. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
첨가제로서, 염화나트륨이 더 함유되어 있는 액제 조성물.According to any one of claims 2 to 4,
A liquid composition further containing sodium chloride as an additive. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
첨가제로서, 프로필렌글리콜이 더 함유되어 있는 액제 조성물.According to any one of claims 2 to 5,
A liquid composition further containing propylene glycol as an additive. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
pH가 3.3∼4.8인 액제 조성물.According to any one of claims 1 to 6,
A liquid composition having a pH of 3.3 to 4.8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효 성분으로부터의 경시적인 유연 물질의 생성이, 일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우, 허용되는 규준 이하로 억제된 액제 조성물.According to any one of claims 1 to 7,
A liquid composition in which the formation of related substances over time from the active ingredient is suppressed to below acceptable standards when a drug stability test prescribed by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan is conducted. 제 8 항에 있어서,
일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.2% 이하인 액제 조성물.According to claim 8,
A liquid composition in which the ratio of the amount of each related substance to the amount of the active ingredient is 0.2% or less, respectively, in the case of carrying out a drug stability test stipulated by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
일본국 후생 노동성이 정하는 의약품의 안정성 시험을 실시한 경우에 있어서의 상기 유효 성분의 양에 대한 유연 물질의 총량의 비율이 0.6% 이하인 액제 조성물.According to claim 8 or 9,
A liquid composition in which the ratio of the total amount of related substances to the amount of the active ingredient is 0.6% or less in the case of carrying out a drug stability test stipulated by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan. 옥시코돈, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 그것들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 액제 조성물의 pH를 3.3∼4.8로 조정함으로써, 상기 액제 조성물 중의 유연 물질의 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 상기 액제 조성물의 안정화 방법.The liquid preparation characterized by suppressing the production of analogs in the liquid preparation composition by adjusting the pH of the liquid composition containing oxycodone, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient to 3.3 to 4.8. A method for stabilizing the composition. 제 11 항에 있어서,
상기 유효 성분의 양에 대한 개개의 유연 물질의 양의 비율이, 각각 0.2% 이하인 안정화 방법.According to claim 11,
A stabilization method wherein the ratio of the amount of each related substance to the amount of the active ingredient is 0.2% or less, respectively. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
상기 유효 성분의 양에 대한 유연 물질의 총량의 비율이, 0.6% 이하인 안정화 방법.According to claim 11 or 12,
A stabilization method wherein the ratio of the total amount of analogs to the amount of the active ingredient is 0.6% or less.
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